CN103381272A

CN103381272A - 一种通过环糊精包合来改善左羟丙哌嗪口感的方法

Info

Publication number: CN103381272A
Application number: CN2012101336472A
Authority: CN
Inventors: 王慧娟; 郭东贵; 周英; 左文娟
Original assignee: Guizhou University
Current assignee: Guizhou University
Priority date: 2012-05-03
Filing date: 2012-05-03
Publication date: 2013-11-06

Abstract

本发明公开了一种通过环糊精包合来改善左羟丙哌嗪口感的方法，取左羟丙哌嗪，加入环糊精或环糊精衍生物，制成左羟丙哌嗪包合物，以环糊精或其衍生物为载体，将左羟丙哌嗪包合于环糊精或其衍生物的空腔中，在服药时，左羟丙哌嗪不接触患者的口腔，使患者感觉不到左羟丙哌嗪的异味和苦味，从而有效改善左羟丙哌嗪的口感，提高患者的顺应性，并且制成固体分散体后并不影响左羟丙哌嗪的疗效，可有效提高左羟丙哌嗪在临床上的应用。

Description

一种通过环糊精包合来改善左羟丙哌嗪口感的方法

技术领域

本发明涉及镇咳药物技术领域，特别是涉及一种通过环糊精包合来改善左羟丙哌嗪口感的方法。

背景技术

左羟丙哌嗪的英文名是Levodroproplzine，白色晶体，mp98-100℃，分子式：

Figure 2012101336472100002DEST_PATH_IMAGE002

易溶于醇类，二氯甲烷等有机溶剂，可用丙酮重结晶，难溶于水。左羟丙哌嗪为一种新型的手性镇咳药物，它通过对气管、支气管中的C-纤维的选择性抑制并对支气管平滑肌的松弛而产生镇咳效果。与现有镇咳药物相比，本品具有选择性高、疗效好、副作用小等特点，国家医药管理局在“九五”及2010医药科技发展规划将其列为推荐开发的品种。但左羟丙哌嗪本身具有特殊的异味和苦味，一般情况下很难去除这些异味和苦味，导致产品的口感极差，目前市场上的左羟丙哌嗪制剂都没有很好的解决左羟丙哌嗪口感差的问题，这在一定程度上影响了左羟丙哌嗪的临床应用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有左羟丙哌嗪制剂口感差的缺陷，提供一种通过环糊精包合来改善左羟丙哌嗪口感的方法，该方法不影响左羟丙哌嗪的疗效，能有效去除左羟丙哌嗪的特殊异味和苦味，降低刺激性，改善口感，提高患者的顺应性。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：

本发明通过环糊精包合来改善左羟丙哌嗪口感的方法：取左羟丙哌嗪，加入环糊精或环糊精衍生物，制成左羟丙哌嗪包合物。

上述通过环糊精包合来改善左羟丙哌嗪口感的方法中，所用的环糊精或环糊精衍生物为ɑ-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精或葡糖基-β-环糊精。优选的，环糊精或环糊精衍生物为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精或葡糖基-β-环糊精。

在前述方法中，左羟丙哌嗪包合物的制备方法为饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法或超声法。优选采用饱和水溶液法制备。

上述饱和水溶液法为：所述饱和水溶液法为将左羟丙哌嗪溶解于无水乙醇中，然后缓缓加入到环糊精或环糊精衍生物的饱和水溶液中，40-80℃恒温搅拌0.5-2h，所得混合溶液冷藏，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥，即得左羟丙哌嗪包合物。

优选的，前述饱和水溶液法为：将左羟丙哌嗪溶解于无水乙醇中，然后缓缓加入到环糊精或环糊精衍生物的饱和水溶液中，70℃恒温搅拌1.5h，所得混合溶液冷藏，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥，即得左羟丙哌嗪包合物。

前述通过环糊精包合来改善左羟丙哌嗪口感的方法中，左羟丙哌嗪与环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为0.1-5，优选摩尔比为0.5-2，最佳摩尔比为1。

将上述技术方案中得到的左羟丙哌嗪包合物按常规制剂工艺制成各种左羟丙哌嗪制剂。可用于制备滴丸、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、干混悬剂、气雾剂、喷雾剂或液体制剂等制剂中。

发明人经过实验筛选出了上述技术方案，对通过左羟丙哌嗪包合物来改善左羟丙哌嗪口感的方法进行了研究。

左羟丙哌嗪口感改善方法研究中首先进行了口感评价方法的制订，本研究采用感官评价法进行口感评价，即通过对其嗅味（“－”：无臭；“±”：微臭；“＋”：臭；“＋＋”：极臭）和口感（“－”：无味；“±”：微苦；“＋”：苦；“＋＋”：极苦）进行综合评价。具体评价方法如表1：

表1 左羟丙哌嗪口感评价方法

评价等级	嗅味	口感
			优	-	-
良	±	-/±
			中	±/＋	±
差	＋	＋
			极差	＋＋	＋/＋＋

一、左羟丙哌嗪包合物的制备方法

1、饱和水溶液法

将1摩尔份左羟丙哌嗪溶解于无水乙醇中，然后缓缓加入到1摩尔份的环糊精（α、β和γ）或其衍生物（甲基-β-CD、乙基-β-CD、羟丙基-β-CD、羟乙基-β-CD和葡糖基-β-CD）的饱和溶液中，恒温搅拌。所得混合溶液冷藏12h，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥，得到左羟丙哌嗪包合物，口感如表2所示。

表2 左羟丙哌嗪包合物结果评价

载体材料	口感
		环糊精（α、β和γ）	优
环糊精衍生物	优

2、研磨法

取1摩尔份环糊精或其衍生物加入3倍重量的蒸馏水，研匀，然后加入1摩尔份左羟丙哌嗪无水乙醇溶液，充分研磨成糊状，低温干燥后，用无水乙醇洗涤，干燥，得左羟丙哌嗪包合物，口感结果亦如表2所示。

3、冷冻干燥法、喷雾干燥法和超声法等

取一定量的左羟丙哌嗪和适量的环糊精或其衍生物，分别以冷冻干燥法、喷雾干燥法或超声法等制得的左羟丙哌嗪包合物均能达到掩味效果。

二、饱和水溶液法制备包合物条件研究

1、温度的选择

取同摩尔量的左羟丙哌嗪和环糊精或其衍生物5份，用饱和水溶液法分别于40℃、50℃、60℃、70℃和80℃下搅拌1h，得左羟丙哌嗪包合物，干燥，称重。分别称取包合物各16mg于25ml容量瓶中，加流动相适量，超声，使左羟丙哌嗪溶出，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，于238nm处测定。求得不同温度下左羟丙哌嗪的包合效果，结果如表3所示。

表3 不同温度的包合物的数据

温度(℃)	包合物质量（g）	包合物中药品含量（g）	包合率（%）	收率（%）
					40	8.40	0.94	55.3	86.6
50	8.14	1.20	70.6	83.9
					60	8.50	1.07	75.3	87.6
70	8.70	1.11	65.3	89.7
					80	8.80	1.26	74.1	90.7

2、搅拌时间的选择

取同摩尔量的左羟丙哌嗪和环糊精或其衍生物4份，用饱和水溶液法于60℃下分别搅拌0.5h、1.0h、1.5h、2.0h ，得左羟丙哌嗪包合物，干燥，称重。分别称取包合物各16mg于25ml容量瓶中，加流动相适量，超声，使左羟丙哌嗪溶出，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，于238nm处测定。求得不同温度下左羟丙哌嗪的包合效果，结果如表4所示。

表4 不同搅拌时间的包合物的数据

搅拌时间（h）	包合物质量（g）	包合物中药品含量（g）	包合率（%）	收率（%）
					0.5	8.5	0.86	50.6	87.6
1.0	8.8	1.15	67.6	90.7
					1.5	9.1	1.02	60.0	93.8
2.0	9.3	1.12	65.9	95.9

3、摩尔比的选择

分别取摩尔比为1:1、1:2、2:1、1:3和3:1的左羟丙哌嗪和环糊精或其衍生物5份，用饱和水溶液法于60℃搅拌1.0h，得左羟丙哌嗪包合物，干燥，称重。分别称取包合物各16mg于25ml容量瓶中，加流动相适量，超声，使左羟丙哌嗪溶出，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，于238nm处测定。求得不同温度下左羟丙哌嗪的包合效果，结果如表5所示。

表5 不同摩尔比的包合物的数据

摩尔比	包合物质量（g）	包合物中药品含量（g）	包合率（%）	收率（%）
					1:1	8.5	1.14	67.1	90.7
1:2	4.2	0.61	35.9	73.7
					2:1	7.4	0.76	89.4	83.8
1:3	2.4	0.33	60.0	55.2
					3:1	6.2	0.39	22.9	72.5

5、包合物制备条件优化

在单因素实验的基础上，可知正交的实验温度为50℃、60℃、70℃，搅拌时间为1.0h、1.5h、2.0h，摩尔比为1:1、1:2、2:1。每个因素三个水平。考察指标为包合率与收率。

表6 正交实验因素水平表

Figure 2012101336472100002DEST_PATH_IMAGE004

分别称取九组包合物各0.016g于25ml容量瓶中，加适量流动相溶解，超声，用流动相稀释至刻度，摇匀，过滤，于238nm处测定，计算含量。进行正交试验，结果表7。

表7 L₉（3³）及结果

Figure 2012101336472100002DEST_PATH_IMAGE006

由正交实验可知包合物最佳制备条件为：温度T=70℃，搅拌时间为1.5h，摩尔比为1:1。

6、含量测定

对用上述包合物制备方法制得的左羟丙哌嗪包合物利用高效液相法进行含量测定，测定方法和结果如下：

色谱条件色谱柱：十八烷基键合反相硅胶为填充介质，柱温为25℃；流动相：甲醇-0.05mol/l二乙胺（20：80，用磷酸调节PH至3）；流速为1ml/min；检测波长：238nm；进样量20ul。理论塔板数不低于3000。

试验方法精密称取左羟丙哌嗪包合物适量（约相当于左羟丙哌嗪0.04mg）,置25ml容量瓶中，加流动相适量，超声溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的微孔滤膜过滤，取续滤液，即得供试品溶液。同时配制空白辅料溶液，对照品溶液，进行测定。结果如图1至图3。

与现有技术相比，本发明以环糊精或其衍生物为载体，将左羟丙哌嗪包合于环糊精或其衍生物的空腔中，在服药时，左羟丙哌嗪不接触患者的口腔，使患者感觉不到左羟丙哌嗪的异味和苦味，从而有效改善左羟丙哌嗪的口感，提高患者的顺应性，并且制成固体分散体后并不影响左羟丙哌嗪的疗效，可有效提高左羟丙哌嗪在临床上的应用。

附图说明

图1是左羟丙哌嗪对照品色谱图；

图2是空白辅料色谱图；

图3是左羟丙哌嗪包合物色谱图。

具体实施方式

实施例1：将左羟丙哌嗪0.1-5摩尔份溶解于无水乙醇中，然后缓缓加入到含有1摩尔份β-环糊精的饱和溶液中，70℃恒温搅拌1.5h，所得混合溶液冷藏12h，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥，即得左羟丙哌嗪包合物。

实施例2：将1摩尔份的羟丙基-β-环糊精用3质量倍的蒸馏水研匀后，加入0.5-2摩尔份左羟丙哌嗪的无水乙醇溶解，充分研磨成糊状，低温干燥后，用无水乙醇洗涤，干燥，即得左羟丙哌嗪包合物。

实施例3：取1摩尔左羟丙哌嗪，加入乙醇溶液，备用，将1摩尔羟丙基-β-环糊精用适量的60℃热蒸馏水溶解，加入左羟丙哌嗪乙醇溶液，混合搅拌0.5h，冰箱冷冻后在冷冻干燥，用无水乙醇洗涤干净，干燥，即得左羟丙哌嗪包合物。

实施例4：取1摩尔左羟丙哌嗪，加入乙醇溶液，备用，将0.1-5摩尔的α-环糊精用适量的60℃热蒸馏水溶解，加入左羟丙哌嗪乙醇溶液，混合搅拌0.5h，以恒定的速度喷入喷雾干燥机中，干燥，即得左羟丙哌嗪包合物。

Claims

1.一种通过环糊精包合来改善左羟丙哌嗪口感的方法，其特征在于：取左羟丙哌嗪，加入环糊精或环糊精衍生物，制成左羟丙哌嗪包合物。

2.按照权利要求1所述通过环糊精包合来改善左羟丙哌嗪口感的方法，其特征在于：所述环糊精或环糊精衍生物为ɑ-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精或葡糖基-β-环糊精。

3.按照权利要求2所述通过环糊精包合来改善左羟丙哌嗪口感的方法，其特征在于：所述环糊精或环糊精衍生物为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精或葡糖基-β-环糊精。

4.按照权利要求1所述通过环糊精包合来改善左羟丙哌嗪口感的方法，其特征在于：所述左羟丙哌嗪包合物的制备方法为饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法或超声法。

5.按照权利要求4所述通过环糊精包合来改善左羟丙哌嗪口感的方法，其特征在于：所述左羟丙哌嗪包合物的制备方法为饱和水溶液法。

6.按照权利要求5所述通过环糊精包合来改善左羟丙哌嗪口感的方法，其特征在于：所述饱和水溶液法为将左羟丙哌嗪溶解于无水乙醇中，然后缓缓加入到环糊精或环糊精衍生物的饱和水溶液中，40-80℃恒温搅拌0.5-2h，所得混合溶液冷藏，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥，即得左羟丙哌嗪包合物。

7.按照权利要求6所述通过环糊精包合来改善左羟丙哌嗪口感的方法，其特征在于：将左羟丙哌嗪溶解于无水乙醇中，然后缓缓加入到环糊精或环糊精衍生物的饱和水溶液中，70℃恒温搅拌1.5h，所得混合溶液冷藏，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥，即得左羟丙哌嗪包合物。

8.按照权利要求1所述通过环糊精包合来改善左羟丙哌嗪口感的方法，其特征在于：左羟丙哌嗪与环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为0.1-5。

9.按照权利要求8所述通过环糊精包合来改善左羟丙哌嗪口感的方法，其特征在于：左羟丙哌嗪与环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为0.5-2。

10.按照权利要求9所述通过环糊精包合来改善左羟丙哌嗪口感的方法，其特征在于：左羟丙哌嗪与环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为1。