CN105078914B - 左羟丙哌嗪包合物分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种左羟丙哌嗪包合物分散片及其制备方法。本发明先将左羟丙哌嗪成包合物，然后再制备成分散片，将包合与分散技术合二为一，发挥两方面的优点。通过用环糊精对左羟丙哌嗪进行包合，再配合特定种类与用量的辅料来制备分散片，解决了其苦味的问题，达到掩盖其苦味的作用，并能够显著提高分散片的制剂效果，加快崩解速度。该配方制备的左羟丙哌嗪分散片能够在短时间内释放完毕，配方合理，掩盖左羟丙哌嗪分散片的苦味，改善患者服用左羟丙哌嗪分散片口感，提高药物的依从性；且制备工艺简单易行，操作性强，工艺稳定，提高了该药品的生物利用度和疗效。

Description

左羟丙哌嗪包合物分散片及其制备方法

技术领域

本申请涉及一种药学领域，具体是一种左羟丙哌嗪包合物分散片及其制备方法。

背景技术

在国内，由于人口密集、吸烟人口多，以及环境污染等因素，近年的发病率及病死率均居高不下。因此呼吸系统疾病药物的开发也成为药物研究的一个重要部分。

左羟丙哌嗪是一种外周性镇咳药，英文名是Levodroproplzine，白色晶体，mp98-100℃，适用于急性上呼吸道感染和急性支气管炎引起的干咳和持续性咳嗽，其镇咳效果与同剂量的中枢性强效镇咳药可待因等相当，但不良反应较少，几乎没有中枢镇静作用，对心血管和呼吸系统没有明显副作用，无药物依赖性，并且耐药性很高，是一种高效安全的镇咳药物。但左羟丙哌嗪有着极强的苦味，会给患者的吞咽带来困难，顺应性较差。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种左羟丙哌嗪包合物分散片及其制备方法，它能克服现有左羟丙哌嗪制剂口感差的缺点，使其苦味明显降低，并且生产工艺简单，成本低廉，以克服现有技术的不足。

本发明使这样实现的：左羟丙哌嗪包合物分散片，以左羟丙哌嗪为活性成分，包合材料为β-环糊精，左羟丙哌嗪与包合材料的摩尔比为1:1；按质量百分比计算，包括89.6%的左羟丙哌嗪-β-环糊精，6%-14%的崩解剂，0.2-0.5% 的润滑剂，填充剂为成型辅料补足100%。

所述的崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙甲纤维素或者羧甲基纤维素钠；填充剂为微晶纤维素；润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。

左羟丙哌嗪包合物分散片的制备方法，包括如下步骤：

1）以水为溶剂，将左羟丙哌嗪与β- 环糊精按照1:1的摩尔比进行反应，反应温度为60-70℃，保持搅拌，反应时间25-40min，获得反应溶液；将所得反应溶液冷藏24h后抽滤获得反应沉淀物，并用无水乙醇洗涤反应沉淀物，从反应沉淀物中分离出包合物，将包合物置于烘箱干燥，干燥温度为45-55℃，干燥时间为40-80min，获得干燥的左羟丙哌嗪-β-环糊精包合物；

2）将左羟丙哌嗪β-环糊精包合物过80目筛，其他辅料过100目筛备用；将左羟丙哌嗪β-环糊精包合物与填充剂用体积百分比为50%乙醇作为润湿剂制备软材，24目筛制粒，50℃常压干燥1 h，20目筛整粒，按上述质量百分比加入润滑剂、崩解剂及填充剂，11mm直径冲模压片、10-15kg压片，获得片重为0.45g/片，每片含左羟丙哌嗪60mg的左羟丙哌嗪包合物分散片。

分散片作为一种新型固体制剂，生产工艺简单、成本低。与普通片剂相比，分散片具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、服用方便等特点。

环糊精-药物包合物有以下特点：它们借 vander Waals 力形成包合物后，溶解度增大，稳定性提高，可防止挥发性成分挥发，提高药物生物利用度、液体药物粉末化与防挥发、掩盖药物的不良臭味、降低刺激性和毒副作用、调节释药速率、提高药物稳定性。

发明人经过研究发现，本发明中的特定配比的辅料时能够显著提高分散片的制剂效果，加快崩解速度，而且能显著的掩盖原有苦味。

发明人做了大量的实验以探索本发明的技术方案，具体如下：

一、崩解剂种类、用量及加入方法的筛选，

实验方法：

辅料充分干燥，将分别通过80目筛的左羟丙哌嗪β-环糊精包合物，过100目筛的其他辅料按表处方量称取，加粘合剂制软材，过24目筛，50 °C常压干燥1 h，20目筛整粒，按比例外加硬脂酸镁，11mm冲模压片、10-15kg压片。观察片剂外观并测量崩解时限，结果见表1、2、3。

根据表中结果，同组较优处方分别为R_4、R_7、R₁₁，选用外加10%的L-HPC。

二、润滑剂种类、用量的筛选，

辅料充分干燥，将分别通过80目筛的左羟丙哌嗪β-环糊精包合物，过100目筛的其他辅料按表处方量称取，加粘合剂制软材，过24目筛，50 °C常压干燥1 h，20目筛整粒，按比例外加硬脂酸镁或滑石粉或两者联用，11mm直径冲模压片、10-15kg压片。观察片剂外观并测量崩解时限，结果见表4、5。

根据表中结果，同组较优处方分别为R_13、R₁₈，选用处方量0.4%的硬脂酸镁为分散片润滑剂。

三、润湿剂种类筛选，

辅料充分干燥，将分别通过80目筛的左羟丙哌嗪-β-环糊精包合物，过100目筛的其他辅料按处方R₁₈相同量称取，加不同粘合剂制软材，过24目筛，50 °C常压干燥1 h，20目筛整粒，考察制粒情况和颗粒情况，结果见表6。

根据表中结果，选用50%乙醇为润湿剂制软材。

四、处方进一步优化，

为保证每片左羟丙哌嗪含量约60mg，按照上述优化后的处方计算得到片重为0.5g，制得的分散片较大，服用不便，故考虑不使用填充剂MCC，比较处方有无MCC对分散片崩解时限和外观的影响，见表7。

结果显示处方中去掉MCC后外观仍较光洁，崩解时限也相差不大，故处方不添加填充剂MCC。

五、制粒粒度选择，

按处方R₂₁制备软材，本品分别采用16、24、40目筛湿法制粒，压片，测定崩解时限，结果表明，制粒粒度对崩解时间有一定影响。在制粒过程中，过40目筛颗粒太细，细粉过多，所制得的颗粒流动性差，而过16目筛制得的颗粒较大，造成片重差异大，故本实验选择24目筛制粒，20目筛整粒，结果见表8。

六、片剂硬度选择，

将最终优化出的处方压制成不同硬度的分散片，同一批取3片进行硬度测试取平均值。考察硬度对崩解时间及外观的影响，结果见表9。

由结果可知，不同硬度的分散片对崩解时间影响较大，分散片硬度小于5kg时，硬度大于15kg时，崩解时间延长，片剂较疏松，硬度在10-15kg时，其崩解时间较短且外观光滑平整，故本实验在压片时控制其硬度在10-15kg之间。

优选地，分散片的处方为 （ 按质量百分比计算）：

左羟丙哌嗪-β-环糊精包合物 89.6% ，

L-HPC 10%，

硬脂酸镁 0.4%，

左羟丙哌嗪包合物分散片制备方法：左羟丙哌嗪β-环糊精包合物过80目筛，其他辅料过100目筛备用。将左羟丙哌嗪β-环糊精包合物用50%乙醇作为润湿剂制备软材，24目筛制粒，50 °C常压干燥1 h，20目筛整粒，按比例外加硬脂酸镁和L-HPC，11mm直径冲模压片、10-15kg压力压片，即得。（片重0.45g/片，每片约含左羟丙哌嗪60mg），

包合物制备工艺流程如图1所示：分散片制备工艺流程如图2所示。

由于采用了以上技术方案，与现有技术相比，本发明先将左羟丙哌嗪成包合物，然后再制备成分散片，将包合与分散技术合二为一，发挥两方面的优点。通过用环糊精对左羟丙哌嗪进行包合，再配合特定种类与用量的辅料来制备分散片，解决了其苦味的问题，达到掩盖其苦味的作用，并能够显著提高分散片的制剂效果，加快崩解速度。该配方制备的左羟丙哌嗪分散片能够在短时间内释放完毕， 配方合理， 掩盖左羟丙哌嗪分散片的苦味，改善患者服用左羟丙哌嗪分散片口感，提高药物的依从性；且制备工艺简单易行，操作性强，工艺稳定，提高了该药品的生物利用度和疗效。

附图说明，

附图1为本发明的包合物制备工艺流程图；

附图2为本发明的分散片制备工艺流程图。

具体实施方式，

实施例1：左羟丙哌嗪包合物分散片，

左羟丙哌嗪包合物:β-环糊精的摩尔比为1:1；

分散片的处方为（按质量百分比计算）：

左羟丙哌嗪-β-环糊精包合物 4g

L-HPC 0.5g

硬脂酸镁 0.02g

微晶纤维素0.48g

制备方法：

1）按照下列方法制备左羟丙哌嗪包合物：采用水为溶剂，将左羟丙哌嗪与β- 环糊精按照1:1的摩尔比进行反应，反应温度为65℃，保持搅拌，反应时间30min，获得反应溶液；将所得反应溶液冷藏24h后抽滤获得反应沉淀物，并用无水乙醇洗涤反应沉淀物，从反应沉淀物中分离出包合物，将包合物置于烘箱干燥，干燥温度为50℃，干燥时间为60min，获得干燥的左羟丙哌嗪-β-环糊精包合物；

2）将左羟丙哌嗪-β-环糊精包合物过80目筛，其他辅料过100目筛备用；按照处方量左羟丙哌嗪-β-环糊精包合物和微晶纤维素用50%乙醇作为润湿剂制备软材，24目筛制粒，50 °C常压干燥1 h，20目筛整粒，按处方量外加硬脂酸镁和L-HPC，11mm直径冲模、10-15kg压力压片，即得，药物规格为片重0.45g/片，每片含左羟丙哌嗪60mg。

实施例2：

左羟丙哌嗪包合物:β-环糊精的摩尔比为1:1；

分散片的处方为（按重量计）：

左羟丙哌嗪-β-环糊精包合物 16.12g

L-HPC 1.8g

硬脂酸镁 0.08g

制备方法同实施例1。

实施例3：

左羟丙哌嗪包合物:β-环糊精为1:1

分散片的处方为（按重量计）：

左羟丙哌嗪-β-环糊精包合物 322.4g

L-HPC 36g

硬脂酸镁1.6g

制备方法同实施例1。

以上实施例制备的产品，经调查，其苦味显著降低。

Claims (1)

1.一种左羟丙哌嗪包合物分散片的制备方法，其特征在于：以左羟丙哌嗪为活性成分，包合材料为β-环糊精，左羟丙哌嗪与包合材料的摩尔比为1:1；按质量百分比计算，包括89.6%的左羟丙哌嗪-β-环糊精，6%-14%的崩解剂，0.2-0.5% 的润滑剂，填充剂为成型辅料补足100%；所述的崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素或者羧甲基纤维素钠；填充剂为微晶纤维素；润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉；制备过程包括如下步骤：

1）以水为溶剂，将左羟丙哌嗪与β- 环糊精按照1:1的摩尔比进行反应，反应温度为60-70℃，保持搅拌，反应时间25-40min，获得反应溶液；将所得反应溶液冷藏24h后抽滤获得反应沉淀物，并用无水乙醇洗涤反应沉淀物，从反应沉淀物中分离出包合物，将包合物置于烘箱干燥，干燥温度为45-55℃，干燥时间为40-80min，获得干燥的左羟丙哌嗪-β-环糊精包合物；

2）将左羟丙哌嗪β-环糊精包合物过80目筛，其他辅料过100目筛备用；将左羟丙哌嗪β-环糊精包合物与填充剂用体积百分比为50%乙醇作为润湿剂制备软材，24目筛制粒，50℃常压干燥1 h，20目筛整粒，按上述质量百分比加入润滑剂、崩解剂，11mm直径冲模压片、10-15kg压片，获得片重为0.45g/片，每片含左羟丙哌嗪60mg的左羟丙哌嗪包合物分散片。