KR102459416B1 - 포스네투피탄트의 생리학적으로 균형잡힌 주사가능 제제 - Google Patents

포스네투피탄트의 생리학적으로 균형잡힌 주사가능 제제 Download PDF

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Abstract

효과적이고 화학적으로 안정하고 안전성과 효능이 생리학적으로 균형잡힌, 포스네투피탄트 및 그의 제약상 허용되는 염의 주사가능 투여량 및 제제가 제공된다.

Description

포스네투피탄트의 생리학적으로 균형잡힌 주사가능 제제
본 발명은, 효과적이고 화학적으로 안정하고 안전성과 효능이 생리학적으로 균형잡힌, 포스네투피탄트 및 그의 제약상 허용되는 염의 동결건조 및 액체 주사가능 투여량 및 제제에 관한 것이다.
포스네투피탄트는, 화학요법 유도된 메스꺼움 및 구토의 치료를 위한, 헬신 헬쓰케어 에스에이(Helsinn Healthcare SA, 스위스 루가노/파찰로)에 의해 개발된 뉴로킨닌-1 ("NK-1") 길항제이다. 포스네투피탄트의 활성 모이어티, 네투피탄트는, 300 mg의 네투피탄트 및 0.5 mg의 팔로노세트론 HCl로서의 팔로노세트론을 함유하는 경구 투여 캡슐인 아킨제오(Akynzeo)®로서 미국에서 승인되어 있다.
포스네투피탄트는 화학적으로 4-(5-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N,2-디메틸프로판아미도)-4-(o-톨릴)피리딘-2-일)-1-메틸-1-((포스포노옥시)메틸) 피페라진-1-윰으로서 공지되어 있다. 화합물은 그의 산성/유리 염기 형태로 하기 화학 구조를 갖는다.
Figure 112018120500629-pct00001
화합물의 그의 유리 염기 형태에서의 분자량은 688.6 g/mol이다. 클로라이드 히드로클로라이드 염의 분자량은 761.53 g/mol이다.
포스네투피탄트의 제조 방법은 WO 2013/082102에 기재되어 있다. WO 2013/082102에 따르면, 화합물은 부분적으로, 그의 활성 모이어티 (네투피탄트)가 유리 염기로서 투여될 때 나타나는 주사 부위 문제를 해결하기 위해 개발되었다. WO 2013/082102에 따르면, "포스네투피탄트의 단일 정맥내 용량을, 분자의 네투피탄트 성분의 중량을 기준으로 하여, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 75 mg 내지 약 125 mg, 또는 약 100 mg의 투여량으로 정맥내 투여한다". 바람직한 정맥내 제제에서, 포스네투피탄트는 보고에 따르면, 또한 활성 모이어티의 중량을 기준으로 하여, 약 10 mg/mL의 농도로 존재한다.
임상적 및 상업적 분포에서의 사용을 위해 포스네투피탄트의 새로운 정맥내 용량 및 제제가 필요하다. 그러나, 제제 개발은 포스네투피탄트의 분해 및 일부 용해도 문제에 의해 복잡화된다. WO 2013/082102의 표 1에서 보고된 바와 같이, 화합물의 분해가 상당할 수 있다.
포스네투피탄트의 개발은 또한, 모 분자 (네투피탄트)와 관련된 생체이용률 문제에 의해 복잡화된다. 아킨제오®에 대한 FDA-승인된 처방 정보에 보고된 바와 같이, "10 mg으로부터 300 mg으로의 용량 증가시 전신 노출에서 용량-비례적인 것 초과의 증가가 존재하며, 300 mg으로부터 450 mg으로의 용량 증가시 전신 노출에서 용량-비례적 증가가 존재한다".
추가의 문제는, 포스네투피탄트 (네투피탄트에 비해서는 보다 가용성이지만)가 제조, 저장 및/또는 고체 형태로부터 물 중에서의 재구성 동안 용액 중의 생성물을 유지하기 위해 계면활성제 (예를 들어 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레에이트 등)와 같은 특별한 첨가제를 취하는 중간 정도로 가용성인 것으로 남아있으며; 또한 이들 작용제의 사용은, 규제 안전성 권고사항에 따라 잠재적으로 유해한 것으로 바람직하게는 피해야 한다는 점에서 발생한다. 추가로, 본 발명자들은, 본 발명에 이르는 개발 연구 동안, 포스네투피탄트 용액의 용해도가 작은 환경적 변화 (예를 들어, 농도, 온도, pH, 첨가제 예컨대 완충제, 킬레이팅제의 존재 등)의 함수로서 불규칙하게, 또한 예측할 수 없게 변한다는 것을 예상외로 발견하였고; 본 발명자들은 또한, 포스네투피탄트의 용해도 거동이 보다 덜 가용성인 활성 모이어티 (네투피탄트) 및/또는 보다 덜 가용성인 분해 생성물로의 그의 자발적 부분 전환에 의해 복잡화되고, 이러한 생성물의 용해도는 포스네투피탄트의 용해도를 최적화하는 것들과 상이한 기준에 반응할 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 포스네투피탄트의 전체 용해도는 제제의 상이한 성분들의 상이한 용해도의 상호작용의 결과이다.
따라서, 본 발명의 목적은, 메스꺼움, 구토, 및 화학요법 유도된 메스꺼움 및 구토를 포함한, NK1 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 주사 용량의 포스네투피탄트를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 개선된 안정성, 용해도, 보다 낮은 분해, 및 개선된 생리적 용인성을 갖는 포스네투피탄트의 주사가능 제제를 제공하는 것이다.
또한 또 다른 목적은, 포스네투피탄트의 주사가능 제제의 제조 방법, 및 이러한 제제를 NK-1 수용체에 의해 조절되는 질환의 치료에 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
또한 추가의 목적은, 글루코스 및 염수와 같은 전형적인 주사 매질과 재구성시 안정하고 가용성으로 남아있는 제제를 제공하는 것이다.
또한 추가의 목적은, 용액으로서 제제화 및/또는 저장시; 또는 고체 형태로 제제화 및/또는 저장시; 또는 글루코스 및 염수와 같은 전형적인 주사 매질과의 고체로부터의 재구성시, 안정하고 가용성으로 남아있는 제제를 제공하는 것이다.
추가의 목적은, 최종 제제를 분해에 대해 보호하는 포스네투피탄트 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 저장 안정하고 원치않는 주사 부위 반응을 일으키지 않는 포스네투피탄트의 동결건조 및 액체 주사가능 제제를 최초로 가능하게 하는 여러 중요한 발견을 이루었다. 제제 중의 네투피탄트 및 포스네투피탄트 농도를 주의깊게 평형화하고, 최종 용액에 대한 적절한 pH 또는 적절한 pH 조정제를 선택함으로써, 연장된 기간 동안 안정하게 남아있고 주사 부위 반응을 일으키지 않는 우수한 제제가 얻어진다.
따라서, 제1 주요 실시양태에서, 본 발명은, (a) 95 내지 99.99 중량부의 포스네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 0.01 내지 5 중량부의 네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (c) 상기 평형화된 비율을 유지하기 위한 pH 조정 수단을 포함하는, 액체 용액 또는 동결건조 분말로서의, 평형화된 비율의 포스네투피탄트 및 네투피탄트의 제약상 안정한 주사가능 제제를 제공한다. 제제가, 대략 11.8 mg/ml의 포스네투피탄트 농도 (포스네투피탄트 유리 염기의 중량을 기준으로 함)로, 수성 액체 용액 중에서 존재하는 경우, 상기 포스네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염은 바람직하게는 상기 제제 중에 완전히 용해된다. pH 조정 수단은, 결과 pH (최종 제제에서 바람직하게는 7 내지 10), 또는 pH 조정에 사용되는 작용제 (바람직하게는 산성화제로서 염산 및 알칼리화제로서 수산화나트륨)에 의해 특성화될 수 있다.
또 다른 주요 실시양태에서, 본 발명은, (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 2.3 내지 30 mg/mL의 포스네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 임의로, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 5 내지 30 μg/mL의 팔로노세트론 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 수산화나트륨; (d) 에데트산이나트륨; (e) 임의로 염산; (f) 만니톨; 및 (g) 충분량의 물을 포함하는 주사가능 액체 용액을 제공한다.
또 다른 주요 실시양태에서, 본 발명은, 적합한 부피로 재구성시, (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 2.3 내지 30 mg/mL의 포스네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (b) 임의로, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 5 내지 50 μg/mL의 팔로노세트론 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 수산화나트륨; (d) 에데트산이나트륨; (e) 임의로 염산; 및 (f) 만니톨을 포함하는, 주사가능 동결건조 분말을 제공한다.
다른 실시양태는, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 대략 235 mg의 포스네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염 (포스네투피탄트의 클로라이드 히드로클로라이드 염의 경우, 260 mg 중량의 염에 상응함)을 포함하는, 포스네투피탄트의 단일 단위 용량 주사가능 제제 (액체 또는 동결건조 분말)를 제공한다. 또한 추가의 실시양태는, 포스네투피탄트의 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 대략 235 mg의 포스네투피탄트, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 정맥내 용량을 투여하는 것에 의한, 구토 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서의 구토 치료 방법을 제공한다.
또한 다른 실시양태는, 안정하고 안전하고 효과적인 제제를 제공하기 위한 제제의 제조 방법을 제공한다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 본 발명은, (a) 포스네투피탄트의 클로라이드 히드로클로라이드 염을 염기성 pH에서 물 중에서 수산화나트륨과 혼합하여 용액을 형성하고; (b) 1종 이상의 산성 pH 조정제를 첨가하여 용액의 pH를 감소시키고; (c) 임의로 용액을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 포스네투피탄트의 액체 주사가능 제제의 제조 방법을 제공한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 1종 이상의 산성 pH 조정제는 에데트산이나트륨 및/또는 염산을 포함한다.
본 발명의 추가의 이점은 하기 설명에 부분적으로 기재되고, 부분적으로 설명으로부터 명백해지거나, 또는 본 발명의 실행에 의해 알게 될 수 있다. 본 발명의 이점은 첨부된 청구범위에 구체적으로 기재된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다. 상기 일반적 설명 및 하기 상세한 설명 둘 다 단지 예시적 및 설명적인 것이며, 청구되는 바와 같은 본 발명을 제한하는 것은 아님을 이해하여야 한다.
본 명세서에 포함되고 그의 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 여러 실시양태를 예시하는 것이며, 설명과 함께 본 발명의 원리를 명백히 하도록 제공된다.
도 1 및 2는, 실시예 4에 보다 상세히 기재되는 바와 같은, 본 발명의 제제의 대표적 제조 방법을 도시한 것이다.
용어의 정의 및 사용
본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 공개문헌이 참조된다. 본원에서 이들 공개문헌의 개시내용은 본 발명이 속하는 기술분야의 상태를 보다 충분히 설명하기 위해 그 전문이 본 출원에 참조로 포함된다. 개시된 참조문헌은 또한, 참조문헌이 의존되어 있는 문장에서 논의되는 이들에 함유된 자료에 대해 개별적으로 및 구체적으로 본원에 참조로 포함된다.
명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 영문에서 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 달리 명백히 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "제약학적 부형제"는 본원에 개시된 제제 및 방법에서의 사용을 위한 1종 이상의 제약학적 부형제를 지칭한다.
범위의 상한과 별도로 범위의 하한을 특정함으로써 범위가 주어지는 경우, 범위는 하한 변수 중 임의의 하나를 수학적으로 가능한 상한 변수 중 임의의 하나와 선택적으로 조합함으로써 정의될 수 있음을 이해할 것이다.
본원에서 사용시 용어 "약"은, 제조 변동 및 시간-유도된 생성물 분해로 인한 생성물 강도 차이와 같은, 제약 산업에서 허용되고 제약 생성물에 내재하는 변동성을 보상할 것이다. 하나의 실시양태에서, 상기 용어는, 제약 실무에서 평가되는 생성물이 언급된 강도와 제약상 등가인 또는 생물학상 등가인 것으로 고려될 수 있게 하는 임의의 변동을 허용한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용어는 언급된 제제의 강도 또는 농도의 5% 내의 임의의 변동을 허용한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는" 및 "치료"는, 질환, 병적 상태, 또는 장애 (총체적으로 "장애")를 치유하거나, 개선하거나, 안정화시키거나, 또는 예방하고자 하는 환자의 의료적 관리를 지칭한다. 이 용어는 능동적 치료, 즉, 특정적으로 장애의 개선을 지향하는 치료를 포함하고, 또한 인과적 치료, 즉, 관련 장애의 원인의 제거를 지향하는 치료를 포함한다. 추가로, 이 용어는 일시적인 치료, 즉, 장애의 치유보다는 증상의 경감을 위해 디자인된 치료; 예방적 치료, 즉, 장애의 발달을 최소화하거나 부분적으로 또는 완전히 억제하는 것을 지향하는 치료; 및 지지적 치료, 즉, 장애의 개선을 지향하는 또 다른 특정 요법을 보충하기 위해 사용되는 치료를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료 유효량"은, 요망되는 생물학적 반응을 끌어내기에 충분한 양을 지칭한다. 치료 유효량 또는 용량은 환자의 연령, 성별 및 체중, 및 환자의 현재의 의료적 상태에 따라 달라질 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용에 추가로 이들 및 다른 요인에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다.
"제약상 허용되는"은, 일반적으로 안전하고, 비-독성이고, 생물학적으로나 다른 방식으로 바람직하지 않은 것이 아닌 제약 조성물 제조에 있어서 유용한 것을 의미하며, 인간 제약 용도 뿐만 아니라 수의과 용도에 대해 허용가능한 것을 포함한다. "제약상 허용되는 염"은, 상기에 정의된 바와 같이 제약상 허용되는, 또한 요망되는 약리 활성을 갖는 염을 의미한다.
활성 성분의 중량이 활성 성분의 유리 염기 또는 염의 언급 없이 주어지는 경우, 중량은 유리 염기의 중량 또는 전체 염의 중량을 지칭할 수 있음을 이해할 것이다. 유사한 방식으로, 분자가 수화물로서 존재할 수 있고, 분자의 중량이 주어지는 경우, 중량은 수화물의 중량 또는 수화에 대한 물이 없는 분자의 중량을 지칭할 수 있음을 이해할 것이다.
"에데트산이나트륨"은 무수 에데트산이나트륨 또는 그의 임의의 수화된 형태를 지칭한다.
용어 "액체 제제" 또는 "액체 용액" 또는 "주사가능 용액", 또는 유사한 중요성의 용어는, 포스네투피탄트 주사가능 용액과 관련하여 사용시, 정맥내 주사에 적합한 포스네투피탄트의 임의의 액체 제제를 지칭한다. 용액은 액체로서 제조되고, 그 자체로 패키징될 수 있거나, 또는 이는 동결건조가 의도되는 제제, 또는 물 중에서 재구성되는 동결건조 제제일 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 용어 "농도"는 본원에서, 용액의 부피 중에 존재하는 생성물의 양을 의미하며; 농도 값이 동결건조 분말에 대해 주어지는 경우, 농도 값은 적합한 재구성 부피의 물과의 분말의 재구성에 기초하는 것으로 의도되며, 즉, 동결건조 분말은, 분말이 재구성 부피 중에 용해되었을 때 주어진 농도 값을 제공하는 양으로 주어진 생성물을 함유하며; 적합한 재구성 부피는 전형적으로 1 내지 30 mL, 바람직하게는 3 내지 25 mL, 보다 바람직하게는 8 내지 22 mL, 예컨대 19-21 mL 또는 9-11 mL의 범위, 예를 들어 10±1 mL 또는 20±1 mL일 수 있고; 다른 전형적 재구성 부피는 10-30 mL, 또는 15-25 ml, 또는 약 20 mL이다.
"네투피탄트"는 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N,2-디메틸-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(o-톨릴) 피리딘-3-일)프로판아미드를 지칭한다. 화합물은 579 g/mol의 분자량, 및 하기 화학 구조를 갖는다.
Figure 112018120500629-pct00002
포스네투피탄트는 4-(5-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N,2-디메틸프로판아미도)-4-(o-톨릴)피리딘-2-일)-1-메틸-1-((포스포노옥시)메틸) 피페라진-1-윰 (또한 본원에서 p-Netu, 08-PNET 또는 API로서 언급됨)을 지칭한다. 화합물은 하기 화학 구조를 갖는다.
Figure 112018120500629-pct00003
"팔로노세트론"은 (3aS)-2-[(S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1-옥소1H벤즈[de]이소퀴놀린을 지칭한다. 히드로클로라이드 염은 하기 화학 구조를 갖는다.
Figure 112018120500629-pct00004
주요 실시양태의 논의
본 발명은, 물리학적 및 수학적으로 가능한 임의의 방식으로 조합되어 추가의 주요 실시양태를 생성할 수 있는 여러 주요 실시양태에 기초하여 정의될 수 있다.
제1 주요 실시양태에서, 본 발명은, (a) 95 내지 99.99 중량부의 포스네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 0.01 내지 5 중량부의 네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (c) 상기 생리학적으로 균형잡힌 비율을 유지하기 위한 pH 조정 수단을 포함하며; 여기서, 제제가 액체 제제인 경우, 상기 포스네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염이 상기 제제 중에 완전히 용해되는 것인, 평형화된 비율의 포스네투피탄트 및 네투피탄트의 제약상 안정한 주사가능 제제를 제공한다.
또 다른 주요 실시양태에서, 본 발명은, (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 2.3 내지 30 mg/mL의 포스네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (b) 임의로, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 5 내지 30 μg/mL의 팔로노세트론 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 수산화나트륨; (d) 에데트산이나트륨; (e) 임의로 염산; (f) 만니톨; 및 (g) 충분량의 물을 포함하는, 포스네투피탄트의 액체 주사가능 제제를 제공한다.
또 다른 주요 실시양태는, (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 2.3 내지 30 mg/mL의 포스네투피탄트의 클로라이드 히드로클로라이드 염; (b) 임의로, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 5 내지 50 μg/mL의 팔로노세트론 히드로클로라이드; (c) 0.05 내지 0.9 mg/mL의 에데트산이나트륨 (무수 형태를 기준으로 함); (d) 10 내지 100 mg/mL의 만니톨; (e) pH 7.0-10.0까지의 NaOH 및 임의로 충분량의 HCl; 및 (f) 충분량의 물을 포함하는, 포스네투피탄트의 액체 주사가능 제제를 제공한다.
또 다른 주요 실시양태는, 적합한 부피로 물 중에서 재구성시, (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 2.3 내지 30 mg/mL의 포스네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (b) 임의로, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 5 내지 30 μg/mL의 팔로노세트론 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 수산화나트륨; (d) 에데트산이나트륨; (e) 임의로 염산; (f) 만니톨을 포함하는, 포스네투피탄트의 동결건조 분말 주사가능 제제를 제공한다.
또한 또 다른 주요 실시양태는, 적합한 부피로 물 중에서 재구성시, (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 2.3 내지 30 mg/mL의 포스네투피탄트의 클로라이드 히드로클로라이드 염; (b) 임의로, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 5 내지 50 μg/mL의 팔로노세트론 히드로클로라이드; (c) 0.1 내지 2.0 mg/mL의 에데트산이나트륨 (무수 형태를 기준으로 함); (d) 10 내지 100 mg/mL의 만니톨; 및 (e) pH 7.0-10.0까지의 NaOH 및 임의로 충분량의 HCl을 포함하는, 포스네투피탄트의 동결건조 분말 주사가능 제제를 제공한다.
또 다른 주요 실시양태에서, 본 발명은, (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 100 내지 600 mg의 포스네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 임의로, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 100 내지 300 μg의 팔로노세트론 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 포스네투피탄트의 단일 투여를 위한 밀봉된 무-보존제 바이알을 제공한다. 바이알 내의 제제는 액체 용액 또는 동결건조 분말일 수 있다. 포스네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 특히 바람직한 양은, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 235 mg이다. 역으로, 본 발명은, 포스네투피탄트의 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 대략 235 mg의 포스네투피탄트, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 대략 235 mg의 포스네투피탄트, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 정맥내 용량을 투여하는 것에 의한 구토 치료 방법을 제공한다.
또 다른 주요 실시양태에서, 본 발명은, (a) 포스네투피탄트의 클로라이드 히드로클로라이드 염을 염기성 pH에서 물 중에서 수산화나트륨과 혼합하여 용액을 형성하고; (b) 1종 이상의 산성 pH 조정제를 첨가하여 용액의 pH를, 바람직하게는 여전히 7 초과의 pH로 감소시키고; (c) 임의로 용액을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하고, 임의로 동결건조가 이어지는 것을 포함하는, 포스네투피탄트의 주사가능 제제의 제조 방법을 제공한다.
제제 하위실시양태의 논의
본 발명은 추가로, 임의의 주요 실시양태를 변형할 수 있는 다양한 하위실시양태를 참조로 하여 이해될 수 있다. 이들 하위실시양태는, 수학적 및 물리학적 둘 다로 가능한 임의의 방식으로 조합되어 추가의 하위실시양태를 생성할 수 있고, 이는 또한 임의의 주요 실시양태를 변형할 수 있다. 예를 들어, 하기에 주어진 제제의 임의의 측면을 사용하여 주요 실시양태의 액체 용액, 또는 주요 실시양태의 동결건조 분말을 추가로 정의할 수 있다. 바람직한 액체 및 동결건조 제제가 상이하다면, 이들 차이는 하위실시양태에서 구체적으로 언급될 것이다.
임의의 상기 실시양태에서, 포스네투피탄트는 바람직하게는 클로라이드 히드로클로라이드 염으로서 존재한다. 그러나, 포스네투피탄트는 또한 유리 염기 또는 임의의 다른 제약상 허용되는 염으로서 제제 중에 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 또한, 염은 액체 매질 중에서 이온/반대이온 쌍으로 해리될 수 있고, 또한 산업 관례에 따라 본원에서 그 용어가 사용되는 바와 같이 여전히 "염"을 구성할 수 있음이 이해될 것이다.
다양한 하위실시양태는 또한, 용액 중의 포스네투피탄트의 농도에 기초하여 정의될 수 있다. 하나의 하위실시양태에서, 용액 중의 포스네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 4.5 내지 27 mg/mL이다. 다른 하위실시양태에서, 용액 중의 포스네투피탄트의 농도는, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 6 내지 26 mg/mL, 8 내지 20 mg/mL, 또는 10 내지 15 mg/mL의 범위이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 20 ml의 제제가 단일 사용 바이알 내에 함유되는 경우, 제제는 대략 11.76 mg/mL의 포스네투피탄트 (유리 염기의 중량을 기준으로 함) 또는 13 mg/mL의 포스네투피탄트 (클로라이드 히드로클로라이드 염의 중량을 기준으로 함)를 포함한다. 제제가 동결건조 분말인 경우, 상기 농도는 바람직하게는 물 중에서의 재구성 부피 20 mL를 기준으로 한다.
다양한 하위실시양태는 또한, 제제 중의 네투피탄트 대 포스네투피탄트의 비율에 기초하여 정의될 수 있다. 네투피탄트 및 포스네투피탄트는 바람직하게는 0.01:99.99 (0.01 중량부의 네투피탄트 및 99.99 중량부의 포스네투피탄트) 초과의 중량비로 존재한다. 네투피탄트 대 포스네투피탄트의 중량비는 바람직하게는 5:95, 4:96, 3:97, 2:98, 1:99, 또는 0.5:99.5 미만이다.
다른 하위실시양태는 제제의 pH에 기초하여 정의될 수 있다. 모든 본 발명의 제제는 전형적으로 7 내지 10 범위의 pH를 갖는다. 상세한 실시양태에서, pH 간격은 > 7.0 내지 10.0의 범위이다. 하나의 바람직한 pH 간격은 8.5 내지 9.5이다. 추가의 하위범위, 즉 > 7.0 내지 7.5 또는 7.5 내지 8.0, 또는 8.0 내지 8.5, 또는 8.5 내지 9.0, 또는 9.0 내지 9.5, 또는 9.5 내지 10, 및 이들 종점의 조합이 또한 고려된다.
다른 하위실시양태는 "pH 조정 수단"으로서 사용되는 산성화제 및 알칼리화제의 조합에 기초하여 정의될 수 있다. 포스네투피탄트를 용해시키기에 충분히 높은 pH를 보장하기 위해 pH 조정 수단 중에서 적어도 1종의 알칼리화제가 존재하여야 하지만, 그러나 이는 포스네투피탄트가 본원에 기재된 중량비를 벗어나 네투피탄트로 가수분해되거나, 또는 다른 원치않는 분해가 일어날 정도로 높지는 않아야 한다.
특히 바람직한 pH 조정 수단은 수산화나트륨이지만, 암모니아, 수산화칼슘, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 중탄산칼륨, 시트르산칼륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 이수화물, 디메글루민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 및 트리에탄올아민을 포함한 다른 알칼리화제가 사용될 수 있다. 임의의 이들 알칼리화제는, 포스네투피탄트의 그의 표적 농도까지의 첨가 후 대략 11 내지 14 (바람직하게는 12)의 pH를 부여하기에 적절한 농도로 사용되어야 한다. 11.76 mg/mL의 포스네투피탄트 제제 (유리 염기의 중량을 기준으로 함)에서, 그의 용해를 위해 사용되는 수산화나트륨 농도는 전형적으로 1.5 내지 3.0 mg/mL, 2.0 내지 2.5 mg/mL의 범위, 또는 약 2.18 mg/mL일 것이다.
pH 조정 수단은 또한, 제조 공정 동안 포스네투피탄트가 완전히 가용화된 후 용액의 pH를 감소시키기 위해, 또한 저장 동안 제제를 안정화시키기 위해, 1종 이상의 산성화제를 포함할 수 있다. 예시적 산성화제는, 아디프산, 염화암모늄, 시트르산 일수화물, 빙초산, 염산, 락트산, 인산, 프로피온산, 황산, 타르타르산, 뿐만 아니라 에데트산 및 그의 다양한 염을 포함한다.
하나의 실시양태에서, pH 조정 수단은 염산을 포함하고, 이는 필요한 경우, 포스네투피탄트 및 수산화나트륨이 조합된 후 pH를 7 내지 10 범위 내로 조정하기에 충분한 양으로 존재한다. 따라서, 첨가된 염산의 최종 양은 전형적으로 용액 300 리터 당 0.5 내지 3.0 리터 또는 1.0 내지 2.0 리터 또는 약 1.5 리터 (1.0 M 기준)일 것이다.
하나의 실시양태에서, pH 조정 수단은 단지 알칼리화제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, pH 조정 수단은 알칼리화제 및 산성화제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, pH 조정 수단은 알칼리화제 및 2종의 산성화제를 포함한다.
pH 조정 수단의 상기 언급된 양은 본원에서, pH를 요구되는 pH 값으로 조정하기 위해 제제의 제조 동안 사용되는 양으로서 의도되며; pH 조정은 이러한 목적상 사용되는 산성/염기성 시약의 소비를 포함하기 때문에 이들 양은 최종 조성물 중에 존재하는 것들에 반드시 상응하지는 않는다.
다른 하위실시양태는 제제 중의 에데트산이나트륨의 농도에 기초할 수 있다. 이 성분은 놀랍게도, p-Netu에서 네투피탄트로의 가수분해 전환, 뿐만 아니라 그의 제조 후 및/또는 저장 동안 용액 중의 원치않는 유백색의 형성을 방지하는 데 있어 효과적인 것으로 나타났고; 이는 유리하게, 포스네투피탄트 및/또는 관련 부산물의 침전 위험 없이 중성 (환자에게 투여가능한 제제에 대해 특별히 인식되는 특성)에 비교적 가까운 최종 pH에서 포스네투피탄트를 제제화하는 것을 가능하게 하였다.
액체 제제 중에 존재하는 경우, 에데트산이나트륨의 농도는 바람직하게는, 무수 형태를 기준으로 하여, 0.05 내지 0.9 mg/mL, 0.1 내지 0.25 mg/mL, 또는 0.125 내지 0.2 mg/mL의 범위이다. 바람직한 농도는, 무수 형태를 기준으로 하여, 0.14 mg/mL (또는 이수화물 형태를 기준으로 하여, 0.16 mg/mL)이고; 에데트산이나트륨의 또 다른 바람직한 농도는, 무수 형태를 기준으로 하여, 0.29 mg/mL (또는 이수화물 형태를 기준으로 하여, 0.32 mg/mL)이고; 대안적으로, 바람직한 농도는, 무수 형태를 기준으로 하여, 0.16 mg/mL (또는 이수화물 형태를 기준으로 하여, 0.18 mg/mL)이고; 에데트산이나트륨의 또 다른 바람직한 농도는, 무수 형태를 기준으로 하여, 0.32 mg/mL (또는 이수화물 형태를 기준으로 하여, 0.35 mg/mL)이다.
동결건조 제제 중에 존재하는 경우, 에데트산이나트륨의 농도는 바람직하게는, 무수 형태를 기준으로 하여, 0.1 내지 2.0 mg/mL, 0.2 내지 0.5 mg/mL, 또는 0.25 내지 0.4 mg/mL의 범위이고; 바람직한 농도는, 무수 형태를 기준으로 하여, 0.29 mg/mL 또는 0.32 mg/mL이다.
제제는 또한 팔로노세트론 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또한 바람직한 실시양태에서는 팔로노세트론 히드로클로라이드를 포함한다. 팔로노세트론의 농도는 바람직하게는, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 1 내지 100 μg/mL, 2 내지 50 μg/mL, 5 내지 50 μg/mL, 5 내지 30 μg/mL, 또는 10 내지 20 μg/mL의 범위이다. 팔로노세트론은 가장 바람직하게는 팔로노세트론 히드로클로라이드로서 존재하고, 가장 바람직하게는, 히드로클로라이드 염의 중량을 기준으로 하여, 대략 14.04 μg/mL의 농도로 존재한다. 제제가 동결건조 분말인 경우, 상기 농도는, 이전에 기재된 바와 같이, 물 중에서의 적합한 재구성 부피를 기준으로 한 것이며, 전형적으로 10-30 mL, 또는 15-25 ml, 또는 약 20 mL이다.
또 다른 실시양태에서, 팔로노세트론의 농도는 네투피탄트의 농도에 비례한다. 따라서, 특히 바람직한 실시양태에서, 제제는 260 mg의 포스네투피탄트의 클로라이드 히드로클로라이드 염 당, 0.28 μg의 팔로노세트론 히드로클로라이드를 포함한다. 다른 실시양태에서, 제제는 200 내지 450 mg의 포스네투피탄트의 클로라이드 히드로클로라이드 염 당, 0.10 내지 1.0 μg 또는 0.25 내지 0.75 μg의 팔로노세트론 히드로클로라이드 (유리 염기의 중량을 기준으로 함)를 포함한다.
또한 추가의 하위실시양태는 제제 중에 존재할 수 있는, 또한 제제가 동결건조된 경우에는 항상 존재하는 벌킹제에 기초하여 정의될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 벌킹제는 만니톨, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 락토스, 셀룰로스, 또는 글리신을 포함한다. 바람직한 벌킹제는 만니톨이고, 이는 바람직하게는 10 내지 100 mg/mL, 20 내지 70 mg/mL, 또는 30 내지 50 mg/mL, 가장 바람직하게는 38 mg/mL의 농도로 존재한다. 제제가 동결건조 분말인 경우, 이 농도는, 이전에 기재된 바와 같이, 물 중에서의 적합한 재구성 부피를 기준으로 한 것이며, 전형적으로 10-30 mL, 또는 15-25 ml, 또는 약 20 mL이다. 벌킹제는 또한 바람직하게는 장성(tonicity) 작용제로서 기능하고, 바람직하게는 제제를 등장성으로 만들기에 충분한 양으로 존재한다.
제제는 바람직하게는, 성분들이 조합되어 주사를 위해 물 중에 용해되어 있는 수계 제제이다. 제제는 또한 동결건조 분말로서 존재할 수 있다. 어느 쪽 제제든 바람직하게는 등장성이다. 동결건조 제제는 바람직하게는, 물이 제제로부터 냉동-건조되어 있는 것을 제외하고는, 수성 제제와 동일한 활성 및 불활성 부형제를 동일한 상대적 농도로 갖고; 변형물에서, 동결건조 제제 중에 존재하는 에데트산이나트륨의 양은 수성 제제에서 사용되는 양보다 더 높다 (전형적으로 2배임).
제제는 바람직하게는 단일 사용 용기, 예컨대 바이알, 특히 무-보존제 바이알 (그러나, 특히 다중-사용 바이알 내에 패키징되는 경우에는 보존제가 존재할 수 있음) 내에 존재한다. 제제 및 그의 용기는 또한, 패키징 동안 및 패키징 후, 바람직하게는 멸균 상태이다. 제제 및 용기는 무균 멸균되거나 또는 최종 멸균될 수 있다.
고정 용량 용기 내에 존재하는 경우, 제제는 또한, 존재하는 포스네투피탄트의 양에 의해 특성화될 수 있다. 따라서, 다양한 하위실시양태에서, 단일 사용 고정 용량 용기는 약 100 내지 약 500 mg, 약 150 내지 약 350 mg, 또는 약 200 내지 약 300 mg의 포스네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유할 것이다. 가장 바람직하게는, 단일 사용 용기는, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 대략 235 mg의 포스네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 대략 260 mg의 포스네투피탄트의 클로라이드 히드로클로라이드 염을 함유할 것이다.
치료 방법
다른 하위실시양태는, NK-1 수용체에 의해 조절되는 질환의 치료를 위한 임의의 상기 제제의 용도에 관한 것이다. 특히 바람직한 용도는, 특히 화학요법과 관련된 메스꺼움 또는 구토 (즉, 화학요법 유도된 메스꺼움 및 구토)의 치료를 위한 것이다. 문헌 [The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195 (1999)]에는, 선택적 NK-1 수용체 길항제에 의한 시스플라틴-유도된 구토의 감소가 기재되어 있다.
다른 용도가 또한 가능하다. 예를 들어, NK-1 수용체에 대한 천연 발생 리간드, 포유류 타키키닌 물질 P의 중심 및 주변 작용은, 편두통, 류마티스성 관절염, 천식, 및 염증성 장 질환을 포함한 많은 염증성 병태, 뿐만 아니라 파킨슨 병과 같은 중추 신경계 (CNS) 장애 (Neurosci. Res., 1996, 7,187-214), 불안증 (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) 및 우울증 (Science, 1998,281, 1640-1645)의 조절과 관련되어 왔다. 통증, 두통, 특히 편두통, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 모르핀 금단의 쇠약, 심혈관 변화, 부종, 예컨대 열 손상에 의해 초래된 부종, 만성 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 천식/기관지 과다반응 및 알레르기 비염을 포함한 다른 호흡기 질환, 궤양성 대장염 및 크론병을 포함한 소화관의 염증성 질환, 안구 손상 및 안구 염증성 질환에서의 타키키닌 수용체 길항제의 유용성에 대한 증거가 또한 알려졌다 ("Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13,23-93, 1993). 물질 P가 관련되는 병태의 다른 예는, 중추 신경계의 장애, 예컨대 불안증, 우울증 및 정신병을 포함한다. WO 95/16679, WO 95/18124 및 WO 95/23798을 참조한다.
따라서, 다양한 하위실시양태에서, 본 발명은, 치료 유효 용량의 임의의 상기 제제 또는 투여 단위를 투여하는 것에 의한, 물질-P 활성의 조절 방법, 또는 물질-P 활성에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다. 치료 유효 용량은 바람직하게는 100 내지 500 mg의 포스네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 바람직하게는 200 내지 300 mg의 포스네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 치료 유효 용량은, 염의 중량을 기준으로 하여, 정맥내 투여되는, 260 mg의 포스네투피탄트의 클로라이드 히드로클로라이드 염을 포함한다. 이들 방법에 의해 치료가능한 바람직한 질환은 메스꺼움, 구토 및 화학요법 유도된 메스꺼움 및 구토를 포함한다.
투여 전에, 제제를 바람직하게는 30분 주입을 제공하기 위한 주입 용액과 재구성한다. 적합한 주입 용액은, 예를 들어, 5% 글루코스 및 0.9% NaCl을 포함한다. 주입액 중에서 재구성되는 경우, 포스네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 최종 농도는 바람직하게는 0.5 내지 13.0 mg/mL, 또는 2.0 내지 8.0 mg/mL이 범위일 것이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 주입 용액 중에서의 농도는, 포스네투피탄트의 클로라이드 히드로클로라이드 염의 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 대략 5.2 mg/mL이다.
실시예
하기 실시예에서는, 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력하였지만, 일부 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 하기 실시예는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본원에서 청구되는 방법이 어떻게 수행되고 평가되는지에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시된 것이며, 본 발명을 순수하게 예시하는 것으로 의도되고, 본 발명자들이 이들의 발명으로서 간주하는 범위를 제한하도록 의도되지는 않는다. P-Netu (또는 API 또는 08-PNET)는 포스네투피탄트의 클로라이드 히드로클로라이드 염을 지칭한다. 에데트산이나트륨 ("EDTA") 양은 이수화물의 중량을 기준으로 하여 기재된다. 14-netu는 네투피탄트를 지칭한다. Palo는 팔로노세트론 HCl을 지칭하며, 농도는 유리 염기를 기준으로 하여 기재된다.
실시예 1. 네투피탄트 농도의 효과
p-Netu의 수용액 중에서의 네투피탄트의 최대 허용가능한 농도 (그 초과에서는 허용 불가능한 침전이 나타남)를 결정하기 위해 연구를 수행하였다. p-Netu 용해도가 7.0 미만의 산성 pH 값에서는 물 중에서 현저히 떨어진다는 것을 나타내는 p-Netu 용해도 연구, 및 높은 pH 값은 p-Netu의 그의 모 분자로의 가수분해에 기여할 것이라는 화학적 교시에 기초하여, 본 실시예에서는 7.8의 용액 pH를 선택하였다. p-Netu를 13 mg/mL의 농도 및 7.8의 pH로 제제화하였다. 결과를 표 1에 기재하였다.
표 1
Figure 112018120500629-pct00005
이들 연구에 기초하여, 13 mg/mL p-Netu 용액 중에서의 인식가능한 침전에 대한 한계로서 2.5-3%의 네투피탄트 농도가 결정되었다 (최대 비율 대략 1:50 netu:p-Netu).
실시예 2. 제제 개발 연구
액체 용액으로서의, 또한 동결건조 후의 많은 개발 제제를 제조하고 시험하였다. 이들 연구는 하기 예비 경향을 확립하였다:
· API 농도 증가는 보다 분해된 동결건조 생성물을 초래함.
· 모액은 상응하는 냉동 건조 생성물에 비해 더 안정함; 이는 가수분해성 분해에 대해 취약한 생성물에 있어서 놀라운 것임.
· 완충제, 특히 포스페이트의 존재는 보다 많은 가수분해를 일으킴.
· 네투피탄트의 보다 낮은 초기 농도는 분해를 방지하지 않음.
실시예 3. 요인적 제제 연구
실시예 2의 예비 결과에 기초하여, pH 8.5-9.5에서, API 농도, 에데트산이나트륨 및 PVP 및 트윈(Tween) 80 (계면활성제로서)의 영향을 조사하기 위해 요인적 제제 연구를 수행하였다. 제제를 표 2a 및 2b에 기재하였다.
표 2a
Figure 112018120500629-pct00006
표 2b
Figure 112018120500629-pct00007
용액을 40℃ 및 75% RH에서, 또한 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1개월 동안 평가하였다. 30일 후 40℃에서의 모든 용액은 투명하였고, 실온에서 이들 중 약 절반은 맑았다. 결과를 표 2c에 나타내었다.
표 2c
Figure 112018120500629-pct00008
추가의 실험은, EDTA의 존재가, 용액 중의 그의 농도에 비례하여, p-Netu의 14-Netu로의 전환을 감소시켰음을 보여주었고, 이는 전체 시험 기간 전반에 걸쳐 투명하게 남아있는 용액의 안정화에 상응하는 것이다.
실시예 4. 예시적 제제
이전 실시예에 기재된 연구에 기초한 예시적 동결건조 및 액체 제제를 하기 표 3a 내지 3c에 나타내었고; 이들 표에서 EDTA의 양은 그의 이수화된 이나트륨 염을 기준으로 한 것이다.
표 3a (동결건조 제제)
Figure 112018120500629-pct00009
* 13 mg의 p-Netu는 11.8 mg의 포스네투피탄트 유리 염기에 상응함 (비율 1.106:1)
** 14.04 μg의 팔로노세트론 HCl은 12.5 μg의 팔로노세트론 유리 염기에 상응함 (비율 1.123:1)
표 3b (액체 주사가능 제제)
Figure 112018120500629-pct00010
* 273 mg의 p-Netu는 246.8 mg의 포스네투피탄트 유리 염기에 상응함 (비율 1.106:1)
** 294.84 μg의 팔로노세트론 HCl은 262.5 μg의 팔로노세트론 유리 염기에 상응함 (비율 1.123:1)
*** 라벨링된 양: 260.0 mg의 포스네투피탄트 및 0.250 mg의 팔로노세트론 유리 염기
표 3c (액체 주사가능 제제)
Figure 112018120500629-pct00011
* 267.8 mg의 p-Netu는 242.1 mg의 포스네투피탄트 유리 염기에 상응함 (비율 1.106:1)
** 289.22 μg의 팔로노세트론 HCl은 257.5 μg의 팔로노세트론 유리 염기에 상응함 (비율 1.123:1)
*** 라벨링된 양: 260.0 mg의 포스네투피탄트 및 0.250 mg의 팔로노세트론 유리 염기
3종의 추가의 제제를 제조하였고 (제1 제제는 동결건조 제제이며, 제2 및 제3 제제는 액체 주사가능 제제임), 이들의 조성은 각각 표 3a, 3b 및 3c에 기재된 것들과 동일하되, 유일한 차이는 EDTA 이나트륨 염의 중량 (즉, 각각 0.32, 0.32 및 0.16 mg/mL)이 무수 생성물 (즉, 그의 비-수화된 형태의 EDTA 이나트륨 염)의 중량이라는 것이었으며, 이들 제제 각각은 본 발명의 추가의 실시양태를 대표하는 것이다.
실시예 5. 제조 프로토콜
실시예 4에 기재된 제제의 제조를 위한 프로토콜을 하기에 기재하고, 도 1 및 2에 도시하였다. 2개의 325 리터 탱크를 사용하여 용액 제조를 수행한다. 배합 용기의 혼합 시스템은 자기 교반 시스템으로 이루어진다. 이 시스템에는, 탱크의 저부에 배치되어 회전 자계에 의해 이동하는 프로펠러-형상 혼합 헤드가 장착된다. 제조 단계는 하기와 같다:
1. 배합 용기에 WFI (20 ± 5℃에서)를 40 ± 1 kg의 질량까지 로딩한다.
2. 654 g의 고체 NaOH를 배합 용기에 첨가한다.
3. NaOH의 용해 후, 배합 용기에 WFI (20 ± 5℃에서)를 183 kg ± 1 kg (최종 부피의 대략 60%)의 질량까지 로딩한다.
4. 용액을 10분 동안 혼합한다. 배합 용기 내의 용액의 pH를 대략 13 (pH 범위: 11-14)의 표적 pH까지 상승시킨다.
5. p-Netu를 배합 탱크 내에 서서히 첨가한다.
6. 실온 (22 ± 5℃)에서 pH를 검사한다. p-Netu의 첨가는 pH를 감소시키는 경향이 있기 때문에, 일정량의 NaOH 0.5 M을 사용하여 범위 9-13 내의 pH 값 (표적 pH는 12)에 도달하도록 수동 적정을 수행할 수 있다.
7. p-Netu의 용해 후, 실온 (22 ± 1℃)에서 pH를 검사하고, 필요한 경우 범위 9-13 (표적 점은 12)으로 조정한다.
8. 96 g의 EDTA 이나트륨 염 이수화물을 배합 탱크에 첨가하고, 용액을 완전히 용해될 때까지 교반한다.
9. EDTA 첨가 후, 실온 (24 ± 1℃)에서 pH를 검사하고, 필요한 경우 HCl (0.1 및 1.0 M) 또는 NaOH 0.5 M으로 9.00 ± 0.50으로 조정한다.
10. 11.4 kg의 만니톨을 배합 탱크에 첨가한다.
11. 분배 영역에서 칭량된 팔로노세트론 HCl을, p-Netu-Palo 콤보 용액 제조실 내에서, 490 g의 WFI를 사용하여 유리 비커 내에서 가용화시킨다.
12. 팔로노세트론 HCl 용액을 배합 탱크 내에 첨가한다.
13. 팔로노세트론 HCl 첨가 후, 다시 실온 (24℃±1)에서 pH를 검사하고, 필요한 경우 HCl (0.1 및 1.0 M) 또는 NaOH 0.5 M으로 9.00 ± 0.50으로 조정한다.
14. 결국, RT에서 탱크 내에 WFI를 로딩함으로써 최종 QS 중량이 달성된다.
15. p-Netu-Palo 조합 용액을 WFI에 의해 최종 부피 (300 L → 305.7 kg)로 만든다.
표준 동결건조 사이클을 사용하여 동결건조를 수행한다. 간단히, 동결건조 사이클을 바닥이 없는 트레이를 사용하여 33 m2 BOC 에드워즈(Edwards) 냉동-건조기에서 수행한다. 부분 스토퍼링된 바이알을 5 ± 3℃에서 BOC 에드워즈 33" 냉동 건조기 내에 로딩한다. 각각의 트레이에 47개의 바이알을 로딩하고, 각각의 선반에는 30개의 바닥이 없는 트레이를 로딩한다. 건조가 완료되면, 멸균 여과 질소를 멸균 0.22 마이크로미터 필터를 통해 챔버 내에 주입한다. 바이알을 챔버 내에서 자동 스토퍼링하고, 언로딩하고, 이어서 층류 트롤리에 의해 캡핑 기계로 수송하고, 여기서 바이알을 턴테이블 상에서 로딩한다 (이것이 캡핑 기계에 공급함).
실시예 6. 안정성 시험
실시예 4에 기재된 바와 같은 동결건조 및 액체 제제를 안정성에 대해 시험하고, 결과를 하기 표 4a, 4b 및 4c에 기재하였다.
표 4a
(실시예 4의 동결건조 제제, 표 3a)
Figure 112018120500629-pct00012
표 4b
(실시예 4의 동결건조 제제, 표 3b)
Figure 112018120500629-pct00013
표 4c
(실시예 4의 동결건조 제제, 표 3c)
Figure 112018120500629-pct00014
다른 실시양태
본 발명의 다른 실시양태는 본원에 개시된 본 발명의 명세서 및 실행을 고려하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 고려되며, 본 발명의 진정한 범위 및 취지는 하기 청구범위에 의해 나타나도록 의도된다.

Claims (25)

  1. a) 포스네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    b) 수산화나트륨;
    c) 에데트산이나트륨; 및
    d) 만니톨
    을 포함하는, 액체인 또는 동결건조된, 포스네투피탄트의 주사가능 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 포스네투피탄트 염이 포스네투피탄트의 클로라이드 히드로클로라이드 염인 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수산화나트륨 및 염산을 포함하는 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 7.0 내지 10의 pH를 갖는 제제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 8.5 내지 9.5의 pH를 갖는 제제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 등장성인 제제.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 팔로노세트론 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 제제.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 2.3 내지 30 mg/mL의 포스네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    b) 수산화나트륨;
    c) 에데트산이나트륨; 및
    d) 만니톨
    을 포함하는, 수용액으로서의 제제.
  9. 제8항에 있어서, 하기 중 1종 이상을 추가로 포함하는 제제:
    유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 5 내지 50 μg/mL의 팔로노세트론 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 염산.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    a) 2.3 내지 30 mg/mL의 포스네투피탄트의 클로라이드 히드로클로라이드 염;
    b) 수산화나트륨;
    c) 0.05 내지 0.9 mg/mL의 에데트산이나트륨; 및
    d) 10 내지 100 mg/mL의 만니톨
    을 포함하는 제제.
  11. 제10항에 있어서, 하기 중 1종 이상을 추가로 포함하는 제제:
    유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 5 내지 50 μg/mL의 팔로노세트론 히드로클로라이드, 및 pH 7.0 내지 10.0까지의 충분량의 HCl.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    a) 5 내지 30 mg/mL의 포스네투피탄트의 클로라이드 히드로클로라이드 염;
    b) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 5 내지 50 μg/mL의 팔로노세트론 히드로클로라이드;
    c) 수산화나트륨;
    d) 0.05 내지 0.9 mg/mL의 에데트산이나트륨;
    e) pH 7.0-10.0까지의 충분량의 HCl;
    f) 10 내지 100 mg/mL의 만니톨
    을 포함하는 제제.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    a) 약 13.0 mg/mL의 포스네투피탄트의 클로라이드 히드로클로라이드 염;
    b) 약 14.04 μg/mL의 팔로노세트론 히드로클로라이드;
    c) 수산화나트륨;
    d) 약 0.16 mg/mL의 에데트산이나트륨;
    e) pH 7 내지 10까지의 충분량의 HCl;
    f) 약 38 mg/mL의 만니톨
    을 포함하는 제제로서, '약'은 주어진 값의 ± 5% 범위를 포함하는 것인 제제.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    a) 약 26.0 mg/mL의 포스네투피탄트의 클로라이드 히드로클로라이드 염;
    b) 약 28.08 μg/mL의 팔로노세트론 히드로클로라이드;
    c) 수산화나트륨;
    d) 약 0.32 mg/mL의 에데트산이나트륨;
    e) pH 7 내지 10까지의 충분량의 HCl;
    f) 약 25 mg/mL의 만니톨
    을 포함하는 제제로서, '약'은 주어진 값의 ± 5% 범위를 포함하는 것인 제제.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    a) 약 13 mg/mL의 포스네투피탄트의 클로라이드 히드로클로라이드 염;
    b) 약 14.04 μg/mL의 팔로노세트론 히드로클로라이드;
    c) 수산화나트륨;
    d) 약 0.16 mg/mL의 에데트산이나트륨;
    e) pH 8.5-9.5까지의 충분량의 HCl;
    f) 약 38 mg/mL의 만니톨
    을 포함하는 제제로서, '약'은 주어진 값의 ± 5% 범위를 포함하는 것인 제제.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    적합한 물 부피 중에서의 재구성을 기준으로 하여,
    a) 2.3 내지 30 mg/mL의 포스네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    b) 수산화나트륨;
    c) 0.1 내지 2.0 mg/mL의 에데트산이나트륨;
    d) 10 내지 100 mg/mL의 만니톨
    을 포함하는, 동결건조 형태의 제제.
  17. 제16항에 있어서, 하기 중 1종 이상을 추가로 포함하는 제제:
    유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 5 내지 50 μg/mL의 팔로노세트론 히드로클로라이드, 및 pH 7.0 내지 10.0까지의 충분량의 HCl.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    적합한 물 부피 중에서의 재구성을 기준으로 하여,
    a) 2.3 내지 30 mg/mL의 포스네투피탄트의 클로라이드 히드로클로라이드 염;
    b) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 5 내지 50 μg/mL의 팔로노세트론 히드로클로라이드;
    c) 수산화나트륨;
    d) 0.1 내지 2.0 mg/mL의 에데트산이나트륨;
    e) 10 내지 100 mg/mL의 만니톨;
    f) pH 7.0-10.0까지의 충분량의 HCl
    을 포함하는 제제.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    20 mL의 물 부피 중에서의 재구성을 기준으로 하여,
    a) 약 13.0 mg/mL의 포스네투피탄트의 클로라이드 히드로클로라이드 염;
    b) 염의 중량을 기준으로 하여, 약 14.04 μg/mL의 팔로노세트론 히드로클로라이드;
    c) 수산화나트륨;
    d) 약 0.32 mg/mL의 에데트산이나트륨;
    e) 약 38 mg/mL의 만니톨
    을 포함하는 제제로서, '약'은 주어진 값의 ± 5% 범위를 포함하는 것인 제제.
  20. 제19항에 있어서, 8.5 내지 9.5까지의 충분량의 HCl을 추가로 포함하는 제제.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, 0.9 중량%의 염수 또는 5 중량%의 글루코스를 추가로 포함하는 제제.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 밀봉된 멸균 바이알 내의 제제.
  23. 제2항에 있어서, 260 mg의 포스네투피탄트의 클로라이드 히드로클로라이드 염을 포함하는 제제.
  24. a) 포스네투피탄트의 클로라이드 히드로클로라이드 염을 염기성 pH에서 물 중에서 수산화나트륨과 혼합하여 용액을 형성하고;
    b) 1종 이상의 산성 pH 조정제를 첨가하여 용액의 pH를 염기성 pH로 감소시키고;
    c) 용액을 에데트산이나트륨, 만니톨과 혼합하는 것
    을 포함하는, 제2항의 제제를 제조하는 방법.
  25. 제1항 또는 제2항에 있어서, 구토 치료를 필요로 하는 대상체에서의 구토 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 제제.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11654154B2 (en) 2019-01-29 2023-05-23 Navinta Iii Inc Process for preparing injectable Fosaprepitant Dimeglumine compositions having improved storage stability
WO2023182388A1 (ja) * 2022-03-23 2023-09-28 大鵬薬品工業株式会社 ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の安定化製剤およびその製造方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060167072A1 (en) * 2004-01-30 2006-07-27 Helsinn Healthcare Sa Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1462450B1 (en) 1993-12-29 2007-06-13 MERCK SHARP & DOHME LTD. Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
JO2735B1 (en) * 2003-01-30 2013-09-15 هيلسين هيلث كير أس ايه. Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone
US20100048607A1 (en) * 2008-08-25 2010-02-25 Chandrashekhar Kocherlakota Formulations comprising palonosetron
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
SI2866797T1 (sl) * 2012-07-06 2020-08-31 Pharmathen S.A. Stabilni injekcijski farmacevtski sestavek antagonista neurokinin 1 receptorja in postopek za njegovo pripravo

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060167072A1 (en) * 2004-01-30 2006-07-27 Helsinn Healthcare Sa Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron

Also Published As

Publication number Publication date
US20170348335A1 (en) 2017-12-07
DK3435980T3 (da) 2020-02-24
EA201892837A1 (ru) 2019-06-28
CN109310627A (zh) 2019-02-05
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UA122285C2 (uk) 2020-10-12
RS59852B1 (sr) 2020-02-28
AU2017276588A1 (en) 2018-11-22
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EA036605B1 (ru) 2020-11-27
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BR112018074655A2 (pt) 2019-03-06
IL263126B (en) 2021-04-29
UY37273A (es) 2018-01-31
CY1122755T1 (el) 2021-03-12
JP7223084B2 (ja) 2023-02-15
US20200206249A1 (en) 2020-07-02
JP6936817B2 (ja) 2021-09-22
US20230172953A1 (en) 2023-06-08
ZA201807932B (en) 2019-08-28
ES2771226T3 (es) 2020-07-06
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WO2017211663A1 (en) 2017-12-14
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SG11201809708PA (en) 2018-11-29
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CL2018003338A1 (es) 2019-02-22
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MD3435980T2 (ro) 2020-03-31
CN109310627B (zh) 2021-12-14
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