CN107998084A - 一种兰索拉唑冻干粉及其制备方法 - Google Patents

一种兰索拉唑冻干粉及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种兰索拉唑冻干粉及其制备方法，属于药物制剂技术领域，由兰索拉唑、葡甲胺、甘露醇、精氨酸和氢氧化钠制成，其中，兰索拉唑︰（葡甲胺+精氨酸）︰甘露醇质量比为（2‑4）︰（1‑2）︰（5‑6），葡甲胺和精氨酸质量比为（30‑80）︰1。本发明制备的冻干粉成型性好，复溶性能好，不会出现可见异物及不溶性微粒，复溶后溶液稳定性时间长，可达24小时以上。现有技术中，兰索拉唑冻干粉的预冻温度都在‑45℃甚至更低，本发明在‑35℃就可以实现本技术方案的发明目的，生产工艺节约能源，对生产设备的性能要求相对较低。

Description

一种兰索拉唑冻干粉及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种兰索拉唑冻干粉及其制备方法。
背景技术
兰索拉唑为质子泵抑制剂(PPIs)，通过作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，使壁细胞的H+ 不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少。兰索拉唑的结构特点是在侧链中导入氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其生物利用度较奥美拉唑提高了30%以上，而对幽门螺杆菌的抑菌活性比奥美拉唑提高了4倍。兰索拉唑临床用于各种类型的腐蚀性食道炎治疗，包括反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡。兰索拉唑注射剂仅在患者不适用口服给药的情况下使用。
兰索拉唑水溶性比较差，对pH环境比较敏感，冻干剂复溶后容易产生可见异物，不溶性微粒，而这些不溶性微粒进入血液后可引起栓塞、静脉炎、肉芽肿、过敏反应等，临床应用风险较高，对患者用药安全性造成很大的威胁。 因此，目前市售产品都配有专用的过滤器。国内外同类产品在使用说明书中都明确标注：本品静滴使用时配有孔径为1.2μm的过滤器，以便去除输液过程中可能产生的沉淀物。这些沉淀物有可能引起小血管栓塞而产生严重后果。
文献CN101874789A通过加入聚乙二醇解决了溶出度和复溶的问题，但是聚乙二醇容易产生溶血现象，增加了不良反应的风险；文献CN105878193A通过选用羟乙基淀粉为赋形剂，乙酰胺为助溶剂解决了溶液稳定性的稳定，但是羟乙基淀粉具有肾损害等风险。2013年，欧盟、美国、加拿大等国外药品管理部门就含羟乙基淀粉类药品引起肾损伤及死亡率增高风险陆续发布了多项风险控制措施。2014 年 2 月，国家食品药品监督管理总局针对羟乙基淀粉安全性问题再次进行了分析和评估，评估认为含羟乙基淀粉类药品在特定健康条件的患者中存在着死亡率升高、肾损害及过量出血等风险。因此，国家食品药品监督管理总局提醒关注含羟乙基淀粉类药品安全风险。兰索拉唑冻干粉针在临床上的适应症为：用于口服疗法不适用的伴有出血的十二指肠溃疡，因此羟乙基淀粉用于兰索拉唑冻干制剂是有过量出血等的安全风险。另外，文献文献CN102908322A公开了羟丙基β-环糊精用于右旋兰索拉唑钠（右旋兰索拉唑钠为本发明所述兰索拉唑光学异构体的钠盐）的冻干制剂，羟丙基β-环糊精是近年来出现的一种新型辅料，由于该辅料对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，因而国内对其使用有快速增加的趋势。但是文献报道该辅料有一定的肾毒性，也有其致癌性的文献报道，到目前为止我们对其安全性了解的并不深入，而且可能存在的更严重的毒副作用尚不为我们所知，因而其使用应慎重选择。
注射剂直接进入患者血液循环系统，注射剂中辅料选择不当可能会产生安全性隐患，因而注射剂中的辅料选择应慎重，应选择惰性的、安全性较好的、满足药用或注射用要求的辅料。另外，注射剂需要一定范围的pH值才能确保其有效性、安全性及稳定性，特别是含有对酸碱不稳定的成分时，不能过酸或过碱，甚至要求pH值要维持在一个波动极小的范围内，否则可能引起药物不稳定、注射部位局部组织刺激疼痛或坏死等情况。
目前兰索拉唑冻干粉的配方和工艺都没有很好的解决产品复溶后可见异物和不溶性微粒等问题，在临床使用上会对患者的安全性造成很大的威胁。
发明内容
本发明的目的在于提供一种兰索拉唑冻干粉及其制备方法。
基于上述目的，本发明采取如下技术方案：
一种兰索拉唑冻干粉，由兰索拉唑、葡甲胺、甘露醇、精氨酸和氢氧化钠制成，其中，兰索拉唑︰（葡甲胺+精氨酸）︰甘露醇质量比为（2-4）︰（1-2）︰（5-6），葡甲胺和精氨酸质量比为（30-80）︰1。
较好地，兰索拉唑︰（葡甲胺+精氨酸）︰甘露醇质量比为3︰1︰6, 葡甲胺和精氨酸质量比为50︰1。其中葡甲胺和精氨酸为稳定剂，防止溶液的pH值降低，甘露醇为赋形剂，氢氧化钠为pH调节剂。
上述兰索拉唑冻干粉的制备方法，包括如下步骤：（1）将注射用水冷却至35℃以下备用；
（2）向配药罐中加入60%-80%配制体积的注射用水，再加入处方量的兰索拉唑和兰索拉唑1~1.2倍质量的氢氧化钠，搅拌使完全溶解；
（3）加入处方量甘露醇、葡甲胺和精氨酸，搅拌溶解；调节pH值在11.1～11.4，加注射用水至全量；
（4）加入0.08%~0.1%（w/v）药用活性炭于上述药液中，搅拌10~20分钟，过滤脱炭；
（5）将料液依次用5um、0.22μm、0.22μm滤膜过滤；
（6）灌装、加半塞；
（7）冷冻干燥完成后即得所述兰索拉唑冻干粉。
进一步地，所述冷冻干燥的具体过程如下：
（a）将步骤（6）中分装好的半成品，放入冻干箱搁板上，关闭冻干箱门；
（b）预冻：将冻干箱在1个小时内匀速降温至-35℃±2℃，然后在-35℃±2℃保持3小时；
（c）一次干燥：冷凝器准备时间20分钟，设定冻干箱真空0.150mbar，搁板温度2小时内匀速升高到-15℃，在-15℃保持5小时，搁板温度在10小时内匀速升高到5℃并在5℃保持1小时；
（d）二次干燥：先将搁板在4小时内匀速升温至25~28℃，再在25~28℃保持3小时，样品温度应低于28℃；
（e）真空压塞后得所述兰索拉唑冻干粉。
较好地，步骤（3）中调节pH用的是1wt%氢氧化钠溶液。
本发明的有益效果：
本发明配方中的辅料均具有理化性质惰性、安全性好、满足注射用要求等的基本特性，因注射剂直接进入患者血液循环系统，因此注射剂的辅料种类和用量选择都尤为重要。
本发明制备的冻干粉成型性好，复溶性能好，不会出现可见异物及不溶性微粒，复溶后溶液稳定性时间长，可达24小时以上。
现有技术中，兰索拉唑冻干粉的预冻温度都在-45℃甚至更低，本发明在-35℃就可以实现本技术方案的发明目的，生产工艺节约能源，对生产设备的性能要求相对较低。
具体实施方式
以下实施例将对本发明做出更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1
一种兰索拉唑冻干粉（1000支冻干粉针），组成如下：
上述兰索拉唑冻干粉制备方法：
（1）冻干溶液配制
将注射用水冷却至35℃以下备用；
向配药罐中加入60%配制体积的注射用水，再加入处方量的兰索拉唑和33g的氢氧化钠，搅拌使完全溶解；
加入处方量甘露醇，葡甲胺，精氨酸，搅拌溶解；用1wt%氢氧化钠溶液调节样品pH值为11.1～11.4，加注射用水至全量；
加入0.09%（w/v）药用活性炭于上述药液中，搅拌15分钟，过滤脱炭；
将料液依次用5um、0.22μm、0.22μm滤膜过滤；
灌装、加半塞。
（2）冻干
将（1）中分装好的半成品，放入冻干箱搁板上，关闭冻干箱门；
①预冻（降温阶段和降温保持阶段）：设定搁板用时1h温度匀速自20～25℃降到-35℃±2℃，然后-35℃±2℃保持3小时；
②一次干燥：冷凝器准备时间20分钟，设定冻干箱真空0.150mbar，搁板温度由-35℃匀速升高到-15℃，用时2小时，在-15℃保持5小时，搁板温度由-15℃匀速升高到5℃，用时10小时，在5℃保持1小时；
③二次干燥：先用4h将搁板温度匀速升到25～28℃，再在25～28℃保持3小时，样品温度应低于28℃；
真空压塞后得所述兰索拉唑冻干粉。
实施例2
一种兰索拉唑冻干粉（1000支冻干粉针），组成如下：
上述兰索拉唑冻干粉制备方法：
（1）冻干溶液配制
将注射用水冷却至35℃以下备用；
向配药罐中加入80%配制体积的注射用水，再加入处方量的兰索拉唑和33g氢氧化钠，搅拌使完全溶解；
加入处方量甘露醇，葡甲胺，精氨酸，搅拌溶解；用1%氢氧化钠溶液调节样品pH值为11.1～11.4，加注射用水至全量；
加入0.09%（w/v）药用活性炭于上述药液中，搅拌15分钟，过滤脱炭；
将料液依次用5um、0.22μm、0.22μm滤膜过滤；
灌装、加半塞。
（2）冻干
将（1）中分装好的半成品，放入冻干箱搁板上，关闭冻干箱门；
①预冻（降温阶段和降温保持阶段）：设定搁板用时1h温度匀速自20～25℃降到-35℃±2℃，然后-35℃±2℃保持3小时；
②一次干燥：冷凝器准备时间20分钟，设定冻干箱真空0.150mbar，搁板温度由-35℃匀速升高到-15℃，用时2小时，在-15℃保持5小时，搁板温度由-15℃匀速升高到5℃，用时10小时，在5℃保持1小时；
③二次干燥：先用4h将搁板温度匀速升到25～28℃，保持3小时，样品温度应低于28℃。；
真空压塞后即得所述兰索拉唑冻干粉。
实施例3
一种兰索拉唑冻干粉（1000支冻干粉针），组成如下：
上述兰索拉唑冻干粉制备方法：
（1）冻干溶液配制
将注射用水冷却至35℃以下备用；
向配药罐中加入70%配制体积的注射用水，再加入处方量的兰索拉唑和33g氢氧化钠，搅拌使完全溶解；
加入处方量甘露醇，葡甲胺，精氨酸，搅拌溶解；用1%氢氧化钠溶液调节样品pH值为11.1～11.4，加注射用水至全量；
加入0.09%（w/v）药用活性炭于上述药液中，搅拌15分钟，过滤脱炭；
将料液先后用5um、0.22μm、0.22μm滤膜过滤。
灌装、加半塞。
（2）冻干
将（1）中分装好的半成品，放入冻干箱搁板上，关闭冻干箱门；
①预冻（降温阶段和降温保持阶段）：设定搁板用时1h温度匀速自20～25℃降到-35℃±2℃，然后-35℃±2℃保持3小时；
②一次干燥：冷凝器准备时间20分钟，设定冻干箱真空0.150mbar，搁板温度由-35℃匀速升高到-15℃，用时2小时，在-15℃保持5小时，搁板温度由-15℃匀速升高到5℃，用时10小时，在5℃保持1小时；
③二次干燥：先用4h将搁板温度匀速升到25～28℃，再在25～28℃保持3小时，样品温度应低于28℃；
真空压塞后即得所述兰索拉唑冻干粉。
对比例（均为1000支），在实施例1-3的处方基础上仅去除稳定剂精氨酸：
对比例1-3的制备方法分别同以上实施例1-3。
参考《中国药典》2015版相关规定进行结果测定：
上述实施例和对比例样品生产后即进行检测，试验结果如下：
从上述结果可知，实施例1-3和对比例1-3样品在0月上述检测项目均合格。
继续进行其他试验研究
配伍稳定性：参考注射用兰索拉唑冻干粉说明书中的临床使用浓度，将本品溶解于100ml的0.9%氯化钠注射液中，考察25℃时溶液稳定性。
从上述表格可以看出，对比例1-3溶液稳定性只能持续四个小时左右，并且溶液pH变化比较快。实施例1-3冻干粉复溶后的溶液稳定性至少可以维持24个小时，并且溶液pH值几乎无变化，因此本发明的技术方案很好的解决了现有技术中存在的问题。

Claims (5)

1.一种兰索拉唑冻干粉，其特征在于，由兰索拉唑、葡甲胺、甘露醇、精氨酸和氢氧化钠制成，其中，兰索拉唑︰（葡甲胺+精氨酸）︰甘露醇质量比为（2-4）︰（1-2）︰（5-6），葡甲胺和精氨酸质量比为（30-80）︰1。
2.根据权利要求1所述的兰索拉唑冻干粉，其特征在于，兰索拉唑︰（葡甲胺+精氨酸）︰甘露醇质量比为3︰1︰6，葡甲胺和精氨酸质量比为50︰1。
3.根据权利要求1或2所述的兰索拉唑冻干粉的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将注射用水冷却至35℃以下备用；
（2）向配药罐中加入60%-80%配制体积的注射用水，再加入处方量的兰索拉唑和兰索拉唑1~1.2倍质量的氢氧化钠，搅拌使完全溶解；
（3）加入处方量甘露醇、葡甲胺和精氨酸，搅拌溶解；调节pH值为11.1～11.4，加注射用水至全量；
（4）加入0.08%~0.1%（w/v）药用活性炭于上述药液中，搅拌10~20分钟，过滤脱炭；
（5）将料液依次用5um、0.22μm、0.22μm滤膜过滤；
（6）灌装、加半塞；
（7）冷冻干燥完成后即得所述兰索拉唑冻干粉。
4.根据权利要求3所述的兰索拉唑冻干粉的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥的具体过程如下：
（a）将步骤（6）中分装好的半成品，放入冻干箱搁板上，关闭冻干箱门；
（b）预冻：将冻干箱在1个小时内匀速降温至-35℃±2℃，然后在-35℃±2℃保持3小时；
（c）一次干燥：冷凝器准备时间20分钟，设定冻干箱真空0.150mbar，搁板温度2小时内匀速升高到-15℃，在-15℃保持5小时，搁板温度在10小时内匀速升高到5℃并在5℃保持1小时；
（d）二次干燥：先将搁板在4小时内匀速升温至25~28℃，再在25~28℃保持3小时，样品温度应低于28℃；
（e）真空压塞后得所述兰索拉唑冻干粉。
5.根据权利要求3所述的兰索拉唑冻干粉的制备方法，其特征在于，步骤（3）中调节pH用的是1wt%氢氧化钠溶液。
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刘昔平等: "注射用兰索拉唑冻干工艺研究", 《科技创业月刊》 *

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CN107998084B (zh) 2020-10-20

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