TW202345842A - Ｐｒｏｔａｃ化合物之醫藥組合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)，其為藉由操縱泛素-蛋白酶體系統(UPS)特異性地消除目標蛋白之異雙官能降解劑。本發明提供醫藥組合物，其包括PROTAC、親水性聚合物、界面活性劑及視情況選用之酸及吸附劑之混合物。本發明亦描述用於製備及使用該等醫藥組合物之方法。在一個態樣中，本文揭示一種包含PROTAC之非晶形固態分散體。

Description

PROTAC化合物之醫藥組合物及其用途
本發明屬於醫藥領域，且特定言之，係關於醫藥組合物，及其製備方法及用途。
蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)為藉由操縱泛素-蛋白酶體系統(UPS)特異性地消除目標蛋白之異雙官能降解劑。此模式已成為一種使用小分子抑制劑來擊毀典型目標及迄今為止被歸類為「不可成藥」的疾病相關蛋白的正交方法。然而，PROTAC歸因於其較高分子量(MW)及較大暴露極性表面積(PSA)而通常受較差細胞滲透性影響。
ARV-110，一種靶向雄激素受體(AR)之PROTAC®蛋白降解劑。ARV-110由Arvinas研發用於潛在地治療患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)且在現有療法上已有所進展之男性。其分子量為812.29，且其計算log P為約4.18。其極難溶解於水溶液中且據報導在臨床研究中其應與食物一起服用。
ARV-471，一種靶向雌激素受體(ER)之PROTAC®蛋白降解劑。ARV-471由Arvinas研發用於潛在地治療患有局部晚期或轉移性雌激素受體(ER)陽性/人類表皮生長因子受體2(HER2)陰性(ER+/HER2-)乳癌之女性。其分子量為723.92，且其計算log P為約4-6。其極難溶解於水溶液中且據報導在臨床研究中其應與食物一起服用。
較差水溶性及極低口服吸收率為研發RPOTAC分子用於活體內應用之瓶頸。此外，幾乎所有PROTAC分子之生物可用度受食物效應(food effect)影響。顯著需要如下PROTAC組合物，其具有改良的口服生物可用度、准許投與較低劑量、減少由攝食量引起之吸收變化且減少活體內個體間吸收變化。
本文揭示一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含a)非晶形固態分散體(ASD)，該非晶形固態分散體包含：i)蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；ii)界面活性劑；iii)親水性聚合物；iv)視情況選用之酸；及v)視情況選用之吸附劑，其中該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽、該界面活性劑、該親水性聚合物及視情況選用之酸存在於呈非晶態的ASD中；及b)視情況選用之醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，當生物可用度是在向禁食狀態下之個體經口投與之後以曲線下總面積(AUC)或最大血漿濃度(C max)量測時，該醫藥組合物展現的該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與包含該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽但不為ASD之一部分的對應組合物之生物可用度相比為至少2倍。在一些實施例中，當生物可用度是在向禁食狀態下之個體經口投與之後以曲線下總面積(AUC)或最大血漿濃度(C max)量測時，該醫藥組合物展現的該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與包含該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽但不為ASD之一部分的對應組合物之生物可用度相比為至少3倍、4倍或5倍。在一些實施例中，當生物可用度是在向攝食狀態下之個體經口投與之後以曲線下總面積(AUC)或最大血漿濃度(C max)量測時，該醫藥組合物展現的該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與包含該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽但不為ASD之一部分的對應組合物之生物可用度相比為至少1.5倍。在一些實施例中，當生物可用度是在向攝食狀態下之個體經口投與之後以曲線下總面積(AUC)或最大血漿濃度(C max)量測時，該醫藥組合物展現的該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與包含該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽但不為ASD之一部分的對應組合物之生物可用度相比為至少2倍、2.5倍或3倍。在一些實施例中，PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與包含PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽但不為ASD之一部分的對應組合物之生物可用度相比為至少5倍。在一些實施例中，PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽的生物可用度與包含PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽但不為ASD之一部分的對應組合物的生物可用度相比為至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，對應組合物包含呈非晶態之PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，對應組合物包含呈結晶形式之PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，當該生物可用度是在向個體經口投與之後以曲線下總面積(AUC)或最大血漿濃度(C max)量測時，該醫藥組合物在向攝食狀態下之個體經口投與時展現的該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與禁食狀態相比變化不超過100%、50%、25%。在一些實施例中，生物可用度係在禁食狀態或攝食狀態下之狗模型中量測。在一些實施例中，醫藥組合物呈錠劑形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈膠囊形式。在一些實施例中，PROTAC化合物由式(I)之結構表示：A-L-B，其中i) A為E3泛素接合酶結合部分；ii) L為連接子；及iii) B為結合至目標蛋白之部分，其中該目標蛋白可由E3泛素接合酶降解。在一些實施例中，B為雄激素受體(AR)結合部分。在一些實施例中，B為雌激素受體結合部分。在一些實施例中，PROTAC化合物為雄激素受體PROTAC降解劑。在一些實施例中，雄激素受體PROTAC降解劑為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽或對映異構物。在一些實施例中，雄激素受體PROTAC降解劑由 之結構或其醫藥學上可接受之鹽或對映異構物表示。在一些實施例中，PROTAC化合物為雌激素受體PROTAC降解劑。在一些實施例中，雌激素受體PROTAC降解劑為ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽或對映異構物。在一些實施例中，雌激素受體PROTAC降解劑由 之結構或其醫藥學上可接受之鹽或對映異構物表示。在一些實施例中，PROTAC化合物在辛醇-水中之log P為至少2.0。在一些實施例中，PROTAC化合物在辛醇-水中之log P為至少2.0、至少2.5、至少3、至少3.5、至少4、至少4.5或至少5。在一些實施例中，PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約10重量%至30重量%之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，界面活性劑以約25 mg至約250 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，界面活性劑以約10重量%至60重量%之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，界面活性劑以約15重量%至55重量%之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，界面活性劑包含非離子界面活性劑、陰離子界面活性劑、磷脂或其任何組合。在一些實施例中，界面活性劑包含生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)、聚乙二醇及聚丙二醇之嵌段共聚物、聚山梨醇酯、卵磷脂、聚乙二醇蓖麻油、氫化蓖麻油、脫水山梨糖醇酯油酸酯、十二烷基硫酸鈉(SDS)、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合。在一些實施例中，界面活性劑包含生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物以約10 mg至約500 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，親水性聚合物以約1重量%至約80重量%之量存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，親水性聚合物以約15重量%至約50重量%之量存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，親水性聚合物為乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(PVA)、寡醣、多醣、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC或羥丙甲纖維素)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚環氧乙烷、羥丙基β環糊精(HP-β-CD)、磺基丁醚-β-環糊精、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚乙烯己內醯胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)或其組合。在一些實施例中，聚甲基丙烯酸酯包含Eudragit。在一些實施例中，親水性聚合物為乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、PEG、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚乙烯己內醯胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。在一些實施例中，非晶形固態分散體包含酸。在一些實施例中，酸為有機酸。在一些實施例中，酸為無機酸。在一些實施例中，酸係選自由以下組成之群：酒石酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、甲磺酸、乙磺酸、羥乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸、硫酸及磷酸。在一些實施例中，酸為酒石酸、檸檬酸或丁二酸。在一些實施例中，PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽與親水性聚合物之重量比為約10:1至約1:10。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，該吸附劑係選自由以下組成之群：二氧化矽、活性碳、矽酸鎂鋁、矽藻土、微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)、滑石、交聯普維酮(crosslinked povidone)、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉以及糖或糖醇，諸如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、環糊精及麥芽糊精。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，吸附劑以約10重量%至約35重量%之量存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，非晶形固態分散體之粒徑之D50值為1 µm至1000 µm。在一些實施例中，D50值為約1 µm至約150 µm (例如，10 µm至15 µm)。在一些實施例中，非晶形固態分散體進一步包含抗氧化劑(例如維生素E)。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或賦形劑不含有機酸。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或賦形劑包含不存在於非晶形固態分散體中之外部酸。在一些實施例中，該醫藥組合物在5±3℃下穩定儲存至少1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或24個月之時段，其中儲存穩定的醫藥組合物在該時段結束時保留至少90 wt%之該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該醫藥組合物在25±2℃下穩定儲存至少2週、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或24個月之時段，其中儲存穩定的醫藥組合物在該時段結束時保留至少90 wt%之該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該醫藥組合物在40±2℃下穩定儲存至少2週、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月或24個月之時段，其中儲存穩定的醫藥組合物在該時段結束時保留至少90 wt%之該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含a)非晶形固態分散體，該非晶形固態分散體包含：(i)呈約5重量%至約50重量%之該ASD之量的ARV-110、ARV-471、CFT7455、AC0682、ARV-766、BGB-16673、DT2216、FHD-609、GT20029、HP518、HSK29116、KT-474、NX-2127、NX-5948、AC0176、BRD4-CHAMP、KT-413或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)呈約1重量%至約60重量%之該ASD之量的界面活性劑，其中該界面活性劑包含生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)、卵磷脂、聚乙二醇及聚丙二醇之嵌段共聚物、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合；(iii)呈約5重量%至約70重量%之該ASD之量的親水性聚合物，其中親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、PEG、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚乙烯己內醯胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、羥丙基β環糊精(HP-β-CD)、磺基丁醚-β-環糊精或其組合；及(iv)視情況選用之呈約1重量%至約50重量%之該ASD之量的酸；及b)視情況選用之醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含a)非晶形固態分散體，該非晶形固態分散體包含：(i)包含以下之非晶形固態分散體：呈約5重量%至約50重量%之該ASD之量的ARV-110、ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)呈約1重量%至約50重量%之該ASD之量的界面活性劑，其中該界面活性劑包含生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)、卵磷脂、聚乙二醇及聚丙二醇之嵌段共聚物、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合；(iii)呈約5重量%至約70重量%之該ASD之量的親水性聚合物，其中親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、PEG、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚乙烯己內醯胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或羥丙基β環糊精(HP-β-CD)、磺基丁醚-β-環糊精或其組合；及(iv)視情況選用之呈約1重量%至約50重量%之該ASD之量的酸，其中該酸包含酒石酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、甲磺酸、乙磺酸、羥乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸、硫酸、磷酸或其組合；及b)視情況選用之醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽與界面活性劑的重量比為約1:0.5至約1:6、約1:0.8至約1:5或約1:1至約1:3。在一些實施例中，PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽與親水性聚合物的重量比為約1:0.5至約1:6、約1:0.8至約1:5或約1:1至約1:3。在一些實施例中，ASD包含呈約10重量%至約40重量%之該ASD之量的ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽；呈約5重量%至約60重量%之該ASD之量的界面活性劑，其中界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合；呈約10重量%至約60重量%之該ASD之量的親水性聚合物，其中該親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、PEG、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚乙烯己內醯胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或HPMCAS或其組合；及視情況選用之呈約5重量%至約40重量%之該ASD之量的酸，其中該酸為酒石酸或檸檬酸。在一些實施例中，ASD包含呈約15重量%至約35重量%之該ASD之量的ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽；呈約10重量%至約50重量%之該ASD之量的界面活性劑，其中該界面活性劑為TPGS或卵磷脂；呈約10重量%至約50重量%之該ASD之量的親水性聚合物，其中該親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、PEG、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚乙烯己內醯胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或HPMCAS；及視情況選用之呈約10重量%至約35重量%之該ASD之量的酸，其中該酸為酒石酸或檸檬酸。在一些實施例中，ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽呈約10重量%至約40重量%之該ASD之量；界面活性劑呈約5重量%至約60重量%之該ASD之量，其中該界面活性劑為TPGS或卵磷脂；親水性聚合物呈約10重量%至約60重量%之該ASD之量，其中該親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、PEG、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚乙烯己內醯胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或HPMCAS；且視情況選用之酸呈約5重量%至約40重量%之該ASD之量，其中該酸為酒石酸或丁二酸。在一些實施例中，ASD包含呈約15重量%至約35重量%之該ASD之量的ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽；呈約10重量%至約50重量%之該ASD之量的界面活性劑，其中該界面活性劑為TPGS或卵磷脂；呈約10重量%至約50重量%之該ASD之量的親水性聚合物，其中該親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、PEG、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚乙烯己內醯胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或HPMCAS；及視情況選用之呈約10重量%至約35重量%之該ASD之量的酸，其中該酸為酒石酸或丁二酸。在一些實施例中，將醫藥組合物調配成單位劑型。在一些實施例中，單位劑型包含30至300 mg之PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽；10至500 mg之界面活性劑；10至500 mg之親水性聚合物；視情況選用之呈1至500 mg之量的酸；及視情況選用之呈1至500 mg之量的吸附劑；以及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本文揭示一種非晶形固態分散體，其中該非晶形固態分散體包含(i)蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(ii)界面活性劑、(iii)親水性聚合物、(iv)視情況選用之酸及v.視情況選用之吸附劑，其中該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽、該界面活性劑、該親水性聚合物及該視情況選用之酸存在於呈非晶態的ASD中。在一些實施例中，PROTAC化合物為ARV-110或ARV-471。
本文揭示一種治療疾病或病況之方法，其包含向有需要之個體投與本文所描述之醫藥組合物或非晶形固態分散體。在一些實施例中，醫藥組合物與食物一起或不與食物一起投與。在一些實施例中，個體處於禁食狀態。在一些實施例中，個體處於攝食狀態。在一些實施例中，疾病或病況為癌症。在一些情況下，癌症為前列腺癌或乳癌。
本文揭示一種使個體之細胞中之目標蛋白泛素化或降解該目標蛋白之方法，其包含向個體投與本文所描述之醫藥組合物或非晶形固態分散體。
本文揭示一種用於製備非晶形固態分散體之方法，該方法包含以下步驟：a)合併(i)蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(ii)界面活性劑、(iii)親水性聚合物、(iv)視情況選用之添加劑及(v)溶劑，由此產生液體混合物或溶液；及b)自該混合物移除該溶劑，由此產生非晶形固態分散體。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2022年3月25日申請之專利申請案第PCT/CN2022/083105號及2023年3月01日申請之第PCT/CN/2023/079057號之權益，該等申請案之揭示內容以引用的方式併入本文中。 參考文獻併入
本說明書中所提及之所有公開案及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其引用的程度如各單獨的公開案或專利申請案經特定及單獨地指示以引用之方式併入一般。
本發明大體上係關於包含適用作緩解、減輕或消除有需要之個體之一或多種病況的治療劑之醫藥活性劑的組合物，如本文中進一步所描述。具體言之，本文中描述醫藥組合物、其製造方法及用途，其中醫藥組合物包含呈組合形式的PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑，使得該PROTAC與單獨的PROTAC相比具有改良的生物可用度。在一些實施例中，PROTAC、親水性聚合物、一或多種界面活性劑及視情況選用之酸在非晶形固態分散體中。包含非晶形固態分散體(其包含PROTAC)及適合的賦形劑或載劑之本發明醫藥組合物提供比此類PROTAC之結晶形式或其他習知劑型更佳的生物可用度及減少的食物效應。在一些實施例中，PROTAC之習知劑型包括包含呈結晶形式之PROTAC的劑型。在一些實施例中，PROTAC之習知劑型包括包含呈非晶態之PROTAC但不為ASD之一部分的劑型。在一些實施例中，習知劑型包含呈結晶形式之PROTAC。在一些實施例中，習知劑型包含呈非晶態之PROTAC。在一些實施例中，習知劑型包含填充於膠囊中之PROTAC化合物。在一些實施例中，習知劑型不包含ASD。在一些實施例中，ASD包含PROTAC、界面活性劑(例如卵磷脂或TPGS)及親水性聚合物。 定義
除非另外指示，否則上文及下文所使用之通用術語在本發明之上下文內較佳具有以下含義：
除非明確陳述或自上下文顯而易見，否則如本文所用，關於數字或數字範圍之術語「約」應理解為意謂所陳述之數字及其數字+/-10%，或低於針對範圍列出之值的下限之10%及高於該等值的上限之10%。
除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「界面活性劑」包括提及一或多種特定界面活性劑，提及「抗氧化劑」包括提及添加劑中之一或多者。
如本文所用，術語「個體」係指哺乳動物(例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴、黑猩猩或狒狒)。
如本文所用之「AUC」或「AUC inf」係指自時間零外推至無窮大的血漿藥物濃度與時間曲線下面積。如本文所用之「AUC last」係指自給藥時間至最後可量測濃度之時間的曲線下面積。如本文所用之「C max」係指在血管外給與藥物之後血漿中觀測到之最高藥物濃度。如本文所用之「T max」係指在投與藥物之後達到最大血漿濃度時的時間。在一些情況下，AUC、AUC inf或C max可用於量測本文所述之API (例如PROTAC)之生物可用度。在一些情況下，API在多種口服組合物(例如本文所述之ASD組合物)中之生物可用度之改良或差異可藉由AUC、AUC inf或C max評估。在一些情況下，在攝食條件或禁食條件下之個體中評估API之生物可用度。在一些情況下，API之絕對生物可用度經由i.v.注射實現之API血漿濃度量測。
在本文中使用「D10」、「D50」及「D90」描述粒度分佈。如本文所用之「D10」係指如下直徑，即總質量之百分之十的粒子小於該直徑且百分之九十大於該直徑。如本文所用之「D50」係指中值直徑，其中總質量之百分之五十的粒子大於該直徑且50%小於該直徑。「D90」定義如下直徑，其中質量分佈的百分之九十具有更小粒徑且百分之十具有更大粒徑。
在一些實施例中，包括誤差帶。術語「總誤差帶」在本文中用以規定包括在95%信賴等級下計算之取樣及樣品製備的所有來源。實例為：D50 100 µm，且總誤差帶尺寸為+/-5%。有時使用其他統計來描述粒度分佈。最常見計算係標準偏差及方差。標準偏差(St Dev.)。標準偏差規格定義如下直徑，其中總群體之大致68.27%處於+/-1 St Dev內，且95.45%處於+/-2 St Dev內。
「有效量」、「足夠量」可互換地使用，且係指足以達成預期目的或目標之物質的量。
當與本文所描述之醫藥組合物結合使用時，「治療有效量」為足以在有需要之個體中產生治療結果之一或多種醫藥活性劑之量。
當與本文所描述之醫藥組合物結合使用時，「治療等效物」係指等效於治療有效量之醫藥活性劑之游離鹼或醇的某一量或數量之醫藥活性劑之醫藥學上可接受之鹽或酯。
字首「較低」表示具有至多且包括最多7個、特別是至多且包括最多4個碳原子之基團，所討論之基團為具有單個或多個分支之直鏈或分支鏈。
「胺基」係指-NH 2基團。
「氰基」係指-CN基團。
「硝基」係指-NO 2基團。
「甲氧基」係指-O-Me基團。
「氧雜」係指-O-基團。
「側氧基」係指=O基團。
「硫酮基」係指=S基團。
「亞胺基」係指=N-H基團。
「肟基」係指=N-OH基團。
「肼基」係指=N-NH 2基團。
「羥基(Hydroxy)」或「羥基(hydroxyl)」係指-OH基團。
「羥胺基」係指-NH-OH基團。
「醯基」係指經取代或未經取代之烷基羰基、經取代或未經取代之烯基羰基、經取代或未經取代之炔基羰基、經取代或未經取代之環烷基羰基、經取代或未經取代之雜環烷基羰基、經取代或未經取代之芳基羰基、經取代或未經取代之雜芳基羰基、醯胺或酯，其中羰基之羰基原子為連接點。除非本說明書中另外特定陳述，否則烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、環烷基羰基、醯胺基或酯基視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。
「醯基-磺醯胺」係指其中羰基之碳原子鍵結至磺醯胺基團之單價基團。例示性醯基-磺醯胺包括-C(O)NR aS(O) 2R a、-C(O)NR aS(O) 2N(R a) 2、-NR aS(O) 2C(O)R a、-NR aS(O) 2C(O)N(R a) 2、-C(O)NR aS(O) 2C(O)N(R a) 2、-NR aS(O) 2NR aC(O)N(R a) 2、-C(O)NR aS(O) 2NR aC(O)N(R a) 2及-C(O)S(O) 2N(R a) 2，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「烷基」係指視情況經取代之直鏈或視情況經取代之分支鏈飽和烴單價基團。烷基可具有一至約二十個碳原子、一至約十個碳原子或一至六個碳原子。實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基及己基，以及更長的烷基，諸如庚基、辛基及其類似基團。無論何時出現在本文中，諸如「C 1-C 6烷基」之數值範圍意謂烷基由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，儘管本定義亦涵蓋沒有指定數字範圍之術語「烷基」的出現。在一些實施例中，烷基係C 1-C 10烷基、C 1-C 9烷基、C 1-C 8烷基、C 1-C 7烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 5烷基、C 1-C 4烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 2烷基或C 1烷基。除非本說明書中另外特定陳述，否則烷基視情況經以下取代：例如，側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2、-NO 2或-C≡CH取代。在一些實施例中，烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素取代。
「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵之視情況經取代之直鏈或視情況經取代之分支鏈烴單價基團。在一些實施例中，烯基具有二至約十個碳原子或二至約六個碳原子。基團可繞雙鍵呈順式或反式組態，且應理解為包括兩種異構物。實例包括但不限於乙烯基(-CH=CH 2)、1-丙烯基(-CH 2CH=CH 2)、異丙烯基[-C(CH 3)=CH 2]、丁烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。數值範圍每當其出現在本文中，諸如「C 2-C 6烯基」，意謂烯基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，儘管本發明定義亦涵蓋術語「烯基」之存在，其中未指定數值範圍。在一些實施例中，烯基為C 2-C 10烯基、C 2-C 9烯基、C 2-C 8烯基、C 2-C 7烯基、C 2-C 6烯基、C 2-C 5烯基、C 2-C 4烯基、C 2-C 3烯基或C 2烯基。除非本說明書中另外特定陳述，否則烯基視情況例如經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，烯基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烯基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素取代。
「炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵之視情況經取代之直鏈或視情況經取代之分支鏈烴單價基團。在一些實施例中，炔基具有二至約十個碳原子，更佳二至約六個碳原子。實例包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及其類似基團。數值範圍每當其出現在本文中，諸如「C 2-C 6炔基」，意謂炔基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，儘管本發明定義亦涵蓋術語「炔基」之存在，其中未指定數值範圍。在一些實施例中，炔基係C 2-C 10炔基、C 2-C 9炔基、C 2-C 8炔基、C 2-C 7炔基、C 2-C 6炔基、C 2-C 5炔基、C 2-C 4炔基、C 2-C 3炔基或C 2炔基。除非本說明書中另外特別陳述，否則炔基視情況經以下取代：例如，側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，炔基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，炔基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素取代。
「伸烷基」係指直鏈或分支鏈二價烴鏈。除非說明書中另有特定說明，否則伸烷基可視情況例如經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，伸烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2。在一些實施例中，伸烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素取代。在一些實施例中，伸烷基為-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-。在一些實施例中，伸烷基為-CH 2-。在一些實施例中，伸烷基為-CH 2CH 2-。在一些實施例中，伸烷基為-CH 2CH 2CH 2-。
「烷胺基」係指式-N(R a) 2之基團，其中R a為如所定義之烷基，或兩個R a與氮原子一起可形成經取代或未經取代之C 2-C 7雜環烷基環，諸如： 。除非本說明書中另外特定陳述，否則烷胺基可視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烷胺基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷胺基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷胺基視情況經鹵素取代。
「烷氧基」係指式-OR a之基團，其中R a係所定義之烷基。除非本說明書中另外特別陳述，否則烷氧基可視情況例如經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，烷氧基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素取代。
「胺基烷基」係指經一或多個胺取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個胺取代。在一些實施例中，烷基經一、二或三個胺取代。羥烷基包括例如胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基或胺基戊基。在一些實施例中，羥烷基為胺基甲基。
「芳基」係指衍生自烴環系統之基團，其包含至少一個芳環。在一些實施例中，芳基包含氫及6至30個碳原子。芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，芳基經由芳環原子鍵結)或橋接環系統。在一些實施例中，芳基為6至10員芳基。在一些實施例中，芳基為6員芳基。芳基包括(但不限於)衍生自以下之烴環系統的芳基：伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、、丙二烯合茀、茀、茚烷、茚、萘、萉、菲、七曜烯、芘及聯伸三苯。在一些實施例中，芳基為苯基。除非本說明書中另外特定陳述，否則芳基可視情況例如經鹵素、胺基、烷胺基、胺基烷基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、-S(O) 2NH-C 1-C 6烷基及其類似基團取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2、-NO 2、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHCH 3、-S(O) 2NHCH 2CH 3、-S(O) 2NHCH(CH 3) 2、-S(O) 2N(CH 3) 2或-S(O) 2NHC(CH 3) 3取代。在一些實施例中，芳基視情況經以下取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素取代。在一些實施例中，芳基經烷基、烯基、炔基、鹵烷基或雜烷基取代，其中各烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基獨立地未經取代或經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。
「環烷基」係指穩定、部分或完全飽和、單環或多環碳環，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，環烷基經由非芳環原子鍵結)、橋聯或螺環系統。代表性環烷基包括但不限於具有三至十五個碳原子(C 3-C 15環烷基)、三至十個碳原子(C 3-C 10環烷基)、三至八個碳原子(C 3-C 8環烷基)、三至六個碳原子(C 3-C 6環烷基)、三至五個碳原子(C 3-C 5環烷基)或三至四個碳原子(C 3-C 4環烷基)的環烷基。在一些實施例中，環烷基係3至6員環烷基。在一些實施例中，環烷基為5員至6員環烷基。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基或碳環包括例如金剛烷基、降𦯉基、十氫萘基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順十氫萘、反十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基。部分飽和環烷基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。除非本說明書中另外特定陳述，否則環烷基視情況經以下取代：例如，側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，環烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe。在一些實施例中，環烷基視情況經鹵素取代。
如本文所用之術語「碳環」係指飽和、不飽和或芳環，其中環之各原子為碳原子。碳環包括3員至10員單環、6員至12員雙環及6員至12員橋接環。雙環碳環之各環可選自飽和、不飽和及芳環。在一例示性實施例中，芳環(例如苯基)可稠合至飽和或不飽和環，例如環己烷、環戊烷或環己烯。在價數准許之情況下，雙環碳環包括飽和雙環、不飽和雙環及芳族雙環之任何組合。雙環碳環包括環尺寸之任何組合，諸如4-5稠環系統、5-5稠環系統、5-6稠環系統、6-6稠環系統、5-7稠環系統、6-7稠環系統、5-8稠環系統及6-8稠環系統。例示性碳環包括環戊基、環己基、環己烯基、金剛烷基、苯基、二氫茚基及萘基。術語「不飽和碳環」係指具有至少一個不飽和度且排除芳族碳環之碳環。不飽和碳環之實例包括環己二烯、環己烯及環戊烯。如本文所用之術語「飽和環烷基」係指飽和碳環。例示性飽和環烷基環包括環丙基、環己基及降冰片烷。碳環可視情況經一或多個取代基，諸如本文所描述之彼等取代基取代。
在複數形式用於化合物、鹽及其類似者時，此亦意謂單個化合物、鹽或類似者。
任何不對稱碳原子可以(R)-組態、(S)-組態或(R,S)-組態存在，較佳以(R)-組態或(S)-組態存在。因此，化合物可以異構物之混合物形式或以純異構物形式存在，較佳以對映異構物-純非對映異構物形式存在。
本發明亦關於式(I)化合物之可能的互變異構物。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素為氟基或氯基。在一些實施例中，鹵素為氟。
「雜芳基」係指包含碳原子及一或多個選自由氮、氧、磷及硫組成之群的環雜原子及至少一個芳環的環系統基團。在一些實施例中，雜芳基為5員至14員環系統基團，其包含一至十三個碳原子、一至六個選自由氮、氧、磷及硫組成之群的雜原子。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，雜芳基經由芳環原子鍵結)或橋聯環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜芳基為5員至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5至6員雜芳基。實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二㗁呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并間二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚𠯤基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮呯基、㗁唑基、環氧乙烷基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、1-苯基-1H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、酞𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基及噻吩基(thiophenyl) (亦即，噻吩基(thienyl))。除非本說明書中另有特定說明，否則雜芳基視情況例如經以下取代：鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及類似基團。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經以下取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素取代。
「雜環基」、「雜環(heterocycle)」或「雜環(heterocyclic)」係指包含二至十二個碳原子及一至六個選自氮、氧及硫之雜原子的穩定的3員至18員飽和、不飽和或芳環基團。除非本說明書中另外特定陳述，否則雜環基為單環、雙環、三環或四環環系統，其視情況包括稠合、橋接或螺環接環系統。雜環基中之雜原子視情況經氧化。若存在一或多個氮原子則其視情況四級銨化。雜環基可為部分或完全飽和的。雜環基經由任何環原子連接至分子之其餘部分。該等雜環基之實例包括但不限於二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基及1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。除非本說明書中另外特定陳述，否則術語「雜環基」意欲包括如上文所定義之視情況經一或多個選自以下之取代基取代的雜環基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-CN、-R b-O-R e-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，各R b獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R e為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外指示，否則以上取代基中之各者未經取代。 活性醫藥成分 ( API )
本發明係關於醫藥組合物及其投與方法及用途、包含有包含API、親水性聚合物、界面活性劑之非晶形固態分散體的組合物。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，API為PROTAC。蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)通常具有較差水溶性及較低口服吸收率，即使在PROTAC化合物呈非晶形式的情況下。歸因於此等特性，極難以研發出在較低劑量下具有良好口服生物可用度且由攝食量引起之吸收變化減少的PROTAC組合物。與習知劑型相比，本文中所描述之醫藥組合物展現顯著改良之PROTAC口服生物可用度。在一些實施例中，用於PROTAC之醫藥組合物為非晶形固態分散體(ASD)。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑包含磷脂。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽或對映異構物。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽或對映異構物。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。在一些實施例中，PROTAC之習知劑型包括包含呈結晶形式之PROTAC的劑型。在一些實施例中，PROTAC之習知劑型包括包含呈非晶態之PROTAC但不為ASD之一部分的劑型。在一些實施例中，習知劑型不包含ASD。在一些實施例中，ASD包含PROTAC、界面活性劑(例如卵磷脂或TPGS)及親水性聚合物。
在一些實施例中，固態分散體為固態溶液，其中API (或API鹽)及親水性聚合物分別充當溶質及溶劑。固態分散體視組合物及樣品處理歷史可形成多種結構。當API裝載量低於親水性聚合物中API之平衡溶解度時，藥物以分子形式分散於聚合物基質內且形成熱力學上穩定、均勻的溶液。通常僅在極低API裝載量及/或高溫下可獲得均勻的溶液。對於較高裝載量，混合物變成過飽和溶液且藥物沈澱出。此可產生結晶API粒子於親水性聚合物基質中之分散體，其中藥物濃度對應於其在該溫度下之平衡溶解度。替代地，由於API結晶可為緩慢過程，所以可形成中間介穩定結構，其中非晶形API聚集體分散於含有呈非結晶非晶態之API的親水性聚合物基質中。相比於結晶API，此類非晶形固態分散體可提供優異的溶解特性。
本文所描述之非晶形固態分散體可包含API、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。在一些實施例中，本文所描述之非晶形固態分散體為均勻的非晶形固態分散體。在一些實施例中，在溶劑中混合且加熱非晶形分散體之組分，且移除溶劑以形成非晶形固態分散體。在一些實施例中，溶劑為水。在一些實施例中，溶劑為極性有機溶劑。在一些實施例中，溶劑係非極性有機溶劑。在一些實施例中，溶劑係選自水、正丁醇、正丙醇、異丙醇、甲酸、硝基甲烷、乙醇、甲醇、乙酸、N-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲基甲醯胺、乙腈、二甲亞碸、二氯甲烷(DCM)、丙酮、四氫呋喃(THF)及其任何組合。在一些實施例中，溶劑係選自水、正丁醇、正丙醇、異丙醇、甲酸、硝基甲烷、乙醇、甲醇、乙酸及其任何組合。在一些實施例中，溶劑係選自水、甲醇、乙醇及異丙醇。在一些實施例中，溶劑係選自二氯甲烷、甲醇、THF及丙酮。在一些實施例中，溶劑係選自此等溶劑之混合物。
本文所描述之非晶形固態分散體可包含API、親水性聚合物、界面活性劑及視情況選用之吸附劑。在一些實施例中，在加熱或不加熱下將非晶形分散體之組分，諸如API、親水性聚合物及界面活性劑混合且溶解於溶劑中以形成溶液。在一些實施例中，進一步將吸附劑添加至溶液中，形成均勻懸浮液，且移除溶劑以形成非晶形固態分散體。在一些實施例中，將溶液噴灑至吸附劑且移除溶劑以形成非晶形固態分散體。在一些實施例中，吸附劑係選自二氧化矽(亦稱為矽石)、鋁偏矽酸鎂(Neusilin)、微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)、滑石、交聯普維酮、羧甲基纖維素鈉、羧基甲基澱粉鈉、糖及糖醇。在一些實施例中，糖及糖醇包含山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、環糊精及麥芽糊精。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。 PROTAC 化合物
本文所述之各種實施例係針對包含有效量之活性醫藥劑(API)之組合物。「活性醫藥劑」、「API」、「藥物」、「醫藥活性劑」、「生物活性劑」、「治療劑」及「活性劑」及其類似者可互換地使用，且係指諸如化合物、複合物或PROTAC之物質，其在以有效量投與時對身體具有可量測之有益生理作用，諸如治療疾病或病症之療效。此外，應理解，當此等術語被使用時，或當特定活性劑藉由名稱或類別而被明確識別出時，此類敍述意欲包括活性劑本身以及其醫藥學上可接受之藥理學活性衍生物，或與其顯著相關的化合物，包括(但不限於)鹽、醫藥學上可接受之鹽、N-氧化物、前藥、活性代謝物、異構物、片段、類似物、溶劑合物水合物、放射性同位素等。
如本文中所提及之分配係數(P)為平衡時化合物在兩種不可混溶溶劑相之間的濃度比。最通常地，一種溶劑為水，且另一種溶劑具有疏水性，通常為1-辛醇。該比率之對數為log P，如以下所示(通常親脂相為分子且親水相為分母)。
log P為親脂性或疏水性之量度。疏水性影響藥物吸收率、生物可用度、疏水性藥物受體相互作用、分子之代謝及毒性。親水性化合物可溶於水(「親水(water-loving)」)及極性溶劑中。親脂性化合物較不溶於水(「疏水(water-fearing)」或疏水性的)及極性溶劑中，但更溶於有機溶劑中。因此： 低親水性=高親脂性=高log P=較差水溶性=較差吸收率。 高親水性=低親脂性=低log P=良好水溶性=良好吸收率。
分配係數可以實驗方式量測或經由計算估計。已開發出各種用於計算(或預測) log P之方法，其通常藉由將計算log P值與實驗量測log P值擬合用於訓練數千個分子(主要類藥物)集來實現。log P計算被視為極穩定的且準確處理許多有機分子。舉例而言，超過50%分子log P經預測誤差小於0.25，而超過80%之誤差小於0.5。小於3.5%之結構經預測誤差大於1.0。為了與量測log P區分，有時將計算log P書寫為clog P。除非另外指示，否則如本文所用之「log P」係指實驗log P值。
在一些實施例中，API為親脂性的。若API之log P或計算log P為2.0或更高，則將其視為具有親脂性。2.0或更高之log P表示API在親脂性溶劑中之溶解度為水中的100倍或更高。在一些實施例中，API不溶於極性溶劑中。在一些實施例中，API不可溶於水性介質中。在一些實施例中，API不溶於水。
在一些實施例中，PROTAC之log P為至少2.0、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7.0。
在一些實施例中，本文所述之PROTAC具有低溶解度。在一些實施例中，PROTAC在約25℃下在水中之溶解度小於10 mg/mL。在一些實施例中，PROTAC在約25℃下在水中之溶解度為至多1 mg/mL。在一些實施例中，PROTAC在約25℃下在水中之溶解度小於1 mg/mL。在一些實施例中，PROTAC在約25℃下在水中之溶解度小於0.5 mg/mL。在一些實施例中，PROTAC在約25℃下在水中之溶解度小於0.1 mg/mL。在一些實施例中，PROTAC在約25℃下在水中之溶解度小於0.01 mg/mL。
在一些實施例中，本文所述之API為異雙官能小分子。在一些實施例中，異雙官能小分子為PROTAC。在一些實施例中，PROTAC包含第一活性域。在一些實施例中，異雙官能小分子包含第二活性域。異雙官能小分子包含連接子。在一些實施例中，連接子結合第一活性域及第二活性域。在一些實施例中，第一活性域及第二活性域經共價連接。在一些實施例中，第一活性域接合E3泛素接合酶。在一些實施例中，第二活性域結合至目標蛋白。在一些實施例中，意欲使目標蛋白降解。
在一些實施例中，PROTAC藉由誘導選擇性胞內蛋白水解來起作用。在一些實施例中，PROTAC使目標蛋白與E3接合酶結合在一起。在一些實施例中，PROTAC募集E3接合酶及目標蛋白。在一些實施例中，藉由PROTAC進行之此類募集引起目標蛋白經由蛋白酶體發生泛素化及後續降解。在一些實施例中，PROTAC藉由「操縱(hijacking)」細胞之泛素-蛋白酶體系統(UPS)實現目標蛋白降解。在一些實施例中，E1接合酶活化泛素且使泛素與E2接合酶結合。在一些實施例中，E2接合酶隨後與E3接合酶形成複合物。在一些實施例中，E3接合酶藉由使泛素共價連接至相關蛋白質來靶向相關蛋白質。在一些實施例中，在形成泛素鏈之後，相關蛋白質由26S蛋白酶體識別出且被其降解。在一些實施例中，PROTAC藉由將目標蛋白緊鄰E3接合酶放置來利用UPS細胞系統，催化目標蛋白之降解。在一些實施例中，PROTAC具有催化機制，其使得PROTAC自身在目標蛋白降解之後能夠再循環。如本文所用，術語「PROTAC」及「PROTAC化合物」可互換地使用。
例示性PROTAC包括但不限於表1中列舉的PROTAC。在一些實施例中，API為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為ARV-110。在一些實施例中，API為ARV-110之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為PROTAC。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，非晶形固態分散體包括PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。 表1
名稱 IUPAC/ 化學名 / 化學結構 計算 log P
ARV-110 5.8 1
ARV-471 6.4 2
CFT7455 --   
AC0682 --   
ARV-766   
BGB-16673 --   
DT2216 12.8 2
FHD-609 --   
GT20029 --   
HP518 --   
HSK29116 --   
KT-474 --   
NX-2127 --   
NX-5948 --   
AC0176 --   
BRD4-CHAMP --   
KT-413 --   
1Heimbach, T.等人; Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling to Supplement ARV-110 Pharmacokinetics and Confirm Dose Selection in Pediatric Patients; Journal of Pharmaceutical Sciences 108 (2019) 2191-2198 2計算源-由XLogP3 3.0 (PubChem發佈2021.05.07)計算，列於www.pubchem.ncbi.nlm.nih.gov上
酸解離常數Ka (或酸度常數)為酸或鹼在溶液(通常為水)中之強度的量度。其為化學解離酸與鹼的平衡常數。在水溶液中，酸解離之平衡書寫為： 其中HA為會解離成A -(酸之共軛鹼)之酸及氫離子(其與水分子組合以生成水合氫離子H 3O +)。解離常數亦可在移除H 2O的情況下書寫為：
鹼之共軛酸的解離之平衡書寫為： 其中BH +(鹼之共軛酸)解離成B (游離鹼)及氫離子，該氫離子與水分子組合以形成水合氫離子H 3O +。 解離常數亦可在移除H 2O的情況下書寫為：
K a之對數值(pK a)更通常用於表示酸，酸或鹼之共軛酸之強/弱： pK a= - log 10(K a) pK a值愈正，解離程度愈小，且酸性愈弱。一般而言，對於酸： pK a=-2至12  →弱酸(極少或僅僅部分在水中解離) pKa＜-2         →強酸(完全或大部分在水中解離) 而對於鹼： pK a＜12        →弱鹼(極少或僅僅部分在水中解離) pKa≥12        →強鹼(完全或大部分在水中解離)
在一些實施例中，API為弱鹼。
在一些實施例中，API包含弱鹼官能基。
在一些實施例中，API之pKa等於或大於3.0。在一些實施例中，API之pKa等於或大於3.5。在一些實施例中，API之pKa等於或大於4.0。在一些實施例中，API之pKa等於或大於4.5。在一些實施例中，API之pKa等於或大於5.0。
在一些實施例中，API以游離鹼形式存在。在一些實施例中，API以醫藥學上可接受之鹽形式存在。如本文所用，醫藥學上可接受之鹽包括但不限於金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽及鋰鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽；有機胺鹽，諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己胺鹽、N,N'-二苯甲基乙二胺鹽及其類似鹽；無機鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽及其類似鹽；有機酸鹽，諸如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽及其類似鹽；磺酸鹽，諸如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及其類似鹽；及胺基酸鹽，諸如精胺酸鹽、天冬醯胺鹽、麩胺酸鹽及其類似鹽。在一些實施例中，API為PROTAC。在一些實施例中，API為表1中列舉之PROTAC。在一些實施例中，API為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽或酯。在一些實施例中，API為ARV-110。在一些實施例中，API為ARV-110之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為PROTAC。在一些實施例中，PROTAC為PROTAC。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，將PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑調配成非晶形固態分散體。在一些實施例中，非晶形固態分散體包括PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。 例示性 PROTAC 化合物包括 ARV - 110 及 ARV - 471 及其類似物
本文描述一種包含有包含API之非晶形固態分散體的醫藥組合物。在一些實施例中，API為PROTAC。在一些實施例中，API為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為ARV-110。在一些實施例中，API為ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為ARV-471。
在一些實施例中，API為PROTAC。在一些實施例中，PROTAC為式(I)化合物， A-L-B  式(I)  其中  (i) A為E3泛素接合酶結合部分；  (ii) L為連接子；及  (iii) B為結合至目標蛋白之部分，其中該目標蛋白可由E3泛素接合酶降解。
在一些實施例中，A為E3泛素接合酶結合部分。在一些實施例中，E3泛素接合酶結合部分為小分子。在一些實施例中，E3泛素接合酶結合部分靶向E3泛素接合酶。在一些實施例中，E3泛素接合酶係選自逢希伯-林道(Von Hippel-Lindau，VLM)、cereblon蛋白(CLM)、小鼠雙微體同源物2 (MLM)及IAP (ILM)。在一些實施例中，E3泛素接合酶係VLM。在一些實施例中，E3泛素接合酶為CLM。在一些實施例中，E3泛素接合酶為MLM。在一些實施例中，E3泛素接合酶為ILM。在一些實施例中，CLM係選自由以下組成之群：沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)、其類似物、其電子等排體或其衍生物。
在一些實施例中，CLM具有由式(A)表示之化學結構： 式(A) 其中： W係選自由CH 2、CHR、C=O、SO 2、NH及N-烷基組成之群； 各X獨立地選自由O、S及H 2組成之群； Z係選自由O、S及H 2組成之群； G獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基(直鏈、分支鏈，視情況經取代)、OH、R'OCOOR、R'OCONRR''、CH、視情況經R'取代之C 1-C 6雜環基及視情況經R'取代之苯甲基； Q 1、Q 2、Q 3及Q 4獨立地為連接至R n或氮原子之碳原子； A係選自基團H、C 1-C 6烷基(直鏈、分支鏈，視情況經取代)、環烷基、Cl及F； R包含-CONR'R''、-OR'、-NR'R''、-SR'、-SO,R'、-SO,NR'R''、-CR'R''-、-CR'NR'R''-、(-CR'OO),R''、C 1-C 6芳基、-C 1-C 6雜芳基、C 1-C 6烷基(直鏈、分支鏈，視情況經取代)、C 1-C 6環烷基、C 1-C 6雜環基、-P(O)(OR")R''、-P(O)R'R''、-OP(O)(OR")R''、-OP(O)R'R''、-Cl、-F、-Br、-I、-CF;、-CN、-NR'SO,NR'R''、-NR'CONR'R''、-CONR'COR''、-NR'C(=N-CN)NR'R''、-C(=N-CN)NR'R''、-NR'C(=N-CN)R''、-NR'C(=C-NO)NR'R''、-SO,NR'COR''、-NO 2、-COR'、-C(C=N-OR")R''、-CR'=CR'R''、-CCR'、-S(C=O)(C=N-R")R''、-SF 5及-OCF 3； R'及R''獨立地選自由以下組成之群：鍵、H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6環烷基、C 1-C 6芳基、C 1-C 6雜芳基、鹵素、-C(=O)R及C 1-C 6雜環基； 表示可具有立體特異性((R)或(S))或非立體特異性之鍵；及 R n包含官能基、鍵或原子，其中n為4-10之整數，且其中一個R n為將Q 1、Q 2、Q 3或Q 4中之一者共價連接至連接子(L)之鍵，且任何其他R n視情況選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6環烷基、C 1-C 6芳基、C 1-C 6雜芳基、鹵素及C 1-C 6雜環基。
在一些實施例中，CLM具有由式(A)表示之化學結構，其中W係選自由CH 2、C=O及NH組成之群； 各X獨立地選自由O及S組成之群； Z係選自由O及S組成之群； G獨立地選自由H、C 1-C 3烷基(直鏈、分支鏈，視情況經取代)、OH組成之群； Q 1、Q 2、Q 3及Q 4獨立地為連接至R n之碳原子； A係選自基團H、C 1-C 3烷基(直鏈或分支鏈)、Cl及F； 表示可具有立體特異性((R)或(S))或非立體特異性之鍵；及 R n包含官能基、鍵或原子，其中n為4-10之整數，且其中一個R n為將Q 1、Q 2、Q 3或Q 4中之一者共價連接至連接子(L)之鍵，且任何其他R n視情況選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基及鹵素。
在一些實施例中，CLM具有由式(A)表示之化學結構，其中W係選自由CH 2及C=O組成之群； 各X為O； Z為O； G為H； Q 1、Q 2、Q 3及Q 4獨立地為連接至R n之碳原子； A為H； 表示可具有立體特異性((R)或(S))或非立體特異性之鍵；及 R n包含官能基、鍵或原子，其中n為4，且各R n連接至Q 1、Q 2、Q 3或Q 4中之一者，其中一個R n為將Q 2或Q 3共價連接至連接子(L)之鍵，且任何其他R n視情況選自由H及F組成之群。
在一些實施例中，CLM具有由式(A)表示之化學結構，其中W為C=O；各X為O；Z為O；G為H；Q 1、Q 2、Q 3及Q 4獨立地為連接至R n之碳原子；A為H； 表示可具有立體特異性((R)或(S))或非立體特異性之鍵；及 R n包含官能基、鍵或原子，其中n為4，且各R n連接至Q 1、Q 2、Q 3或Q 4中之一者，且其中一個R n為將Q 3共價連接至連接子(L)之鍵，一個R n為連接至Q 2之F，且任何其他R n為H。
在一些實施例中，CLM具有由式(A)表示之化學結構，其中W為CH 2；各X為O；Z為O；G為H；Q 1、Q 2、Q 3及Q 4獨立地為連接至R n之碳原子；A為H； 表示可具有立體特異性((R)或(S))或非立體特異性之鍵；及 R n包含官能基、鍵或原子，其中n為4且各R n連接至Q 1、Q 2、Q 3或Q 4中之一者，且其中一個R n為將Q 2共價連接至連接子(L)之鍵，且任何其他R n為H。
在一些實施例中，CLM具有由 表示之化學結構
在一些實施例中，CLM具有由 表示之化學結構
在一些實施例中，L為連接子。在一些實施例中，連接子為鍵。在一些實施例中，連接子為連接A與B之化學連接部分。
在一些實施例中，L係選自：
； ；
； ；
； ；
； ； ；
； ； ；
其中m=1或2，n=0、1； 其中 或 指示與A或B之連接點。
在一些實施例中，L係選自： 其中m=1或2，n=0、1； 其中 或 指示與A或B之連接點。
在一些實施例中，L係選自： ，其中 指示與A或B之連接點。
在一些實施例中，L為： ，其中 指示與A或B之連接點。
在一些實施例中，L為 ，其中L以 之次序連接式(I)中之基團A及B。
在一些實施例中，B為雄激素受體(AR)結合部分。在一些實施例中，PROTAC為AR PROTAC降解劑。在一些實施例中，B為雌激素受體(ER)結合部分。在一些實施例中，PROTAC為ER PROTAC降解劑。
在一些實施例中，AR結合部分由式(B1)之結構表示： 其中 Y 3、Y 4、Y 5各自獨立地為鍵、O、C=O、NR、CR'、CHR'、雜芳基或芳基； 指示與連接基團L之連接點； R'各自獨立地為H或C 1 - 6烷基(直鏈、分支鏈，視情況經1或多個鹵基、C 1 - 6烷氧基、C 1 - 6環或C 1 - 6雜環基取代)； R Q3係H、鹵基、羥基、硝基、CN，C=CH、C 1 - 6烷基(直鏈、分支鏈，視情況經1或多個鹵素、C 1 - 6烷氧基取代)、C 1 - 6烷氧基(直鏈、分支鏈，視情況經1或多個鹵基取代)、C 1 - 6烯基、C 1 - 6炔基或CF 3； R Q2為H、鹵素、C 1 - 6烷基(直鏈、分支鏈，視情況經1或多個鹵基或C4烷氧基取代)，或R Q2及R Q3與其所連接之原子一起形成含有0-2個雜原子之3-8員環系統；及 各X 1、X 2、X 3及X 4獨立地為N或CR'。
在一些實施例中，AR結合部分由式(B1)之結構表示： 其中 R Q3係H、鹵素、羥基、硝基、CN，C=CH、C 1 - 3烷基、C 1 - 3烯基、C 1 - 3炔基或CF 3； Y 3、Y 4、Y 5各自獨立地為O、C=O、NR'； 指示與連接基團L之連接點； R'各自獨立地為H或C 1 - 3烷基(直鏈、分支鏈，視情況經1或多個鹵素、C 1 - 3烷氧基、C 1 - 6環或C 1 - 6雜環基取代)； R Q2為H或鹵素，及 各X獨立地為N或CH。
在一些實施例中，AR結合部分由式(B1)之結構表示： 其中 R Q3為H、鹵素、CN或CF 3； Y 3、Y 4、Y 5各自獨立地為O、C=O、NH； 指示與連接基團L之連接點； R Q2為鹵素； X 1及X 2為N；及 X 1及X 2為CH。
在一些實施例中，AR結合部分由式(B1)之結構表示： 其中 R Q3為CN； Y 3為O； Y 4為NH； Y 5為C=O； 指示與連接基團L之連接點；R Q2為Cl；X 1及X 2為N；且X 1及X 2為CH。
在一些實施例中，AR結合部分由 之結構表示，其中 指示與連接基團L之連接點。
在一些實施例中，AR結合部分由 之結構表示，其中 指示與連接基團L之連接點，其中L為 。
在一些實施例中，ER結合部分由式(B2)之結構表示： 式(B2) 其中 各X獨立地為CH或N； 指示與連接基團L之連接點； 各R 1獨立地為H、OH、鹵素、烷氧基、甲氧基、乙氧基、O(CO)R'，其中取代可為單取代、雙取代或三取代，且R'為烷基或具有1至6個碳之環烷基或芳基； 各R 2獨立地為H、鹵素、CN、CF、直鏈或分支鏈烷基、烷氧基、甲氧基、乙氧基，其中取代可為單取代或雙取代； 各R 3獨立地為H、鹵素，其中取代可為單取代或雙取代。
在一些實施例中，ER結合部分由式(B2)之結構表示： 其中 各X獨立地為CH； 指示與連接基團L之連接點； 各R 1獨立地為H、OH或鹵素； 各R 2獨立地為H、鹵素、CN或CF； 各R 3獨立地為H或鹵素。
在一些實施例中，ER結合部分由式(B2)之結構表示： 其中 各X獨立地為CH； 指示與連接基團L之連接點； 各R 1獨立地為H或OH； 各R 2為H； 各R 3為H。
在一些實施例中，ER結合部分由式(B2)之結構表示： 其中 各X獨立地為CH； 指示與連接基團L之連接點； 各R 1獨立地為H或OH，其中一個R 1為OH； 各R 2獨立地為H； 各R 3獨立地為H。
在一些實施例中，ER結合部分由 之結構表示，其中 指示與連接基團L之連接點。
在一些實施例中，ER結合部分由 之結構表示，其中 指示與連接基團L之連接點，其中L為 。
在一些實施例中，式(I)化合物之鹽例如作為酸加成鹽(例如，用有機酸或無機酸)，例如醫藥學上可接受之鹽由具有鹼氮原子之式I化合物形成。適合無機酸為例如氫鹵酸(諸如鹽酸)、硫酸或磷酸。適合有機酸為例如羧酸、膦酸、磺酸或胺磺酸、乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二酸、乙醇酸、乳酸、反丁烯二酸、丁二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、胺基酸(諸如麩胺酸或天冬胺酸)、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、甲基順丁烯二酸、環己羧酸、金剛羧酸、苯甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-甲基苯磺酸、3-甲基苯磺酸或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二基硫酸、N-環己基胺磺酸、N-甲基胺磺酸、N-乙基胺磺酸或N-丙基胺磺酸或其他有機質子酸(諸如抗壞血酸)。
在帶負電基團，諸如羧基或磺酸基存在下，亦可用以下形成鹽：鹼，例如金屬或銨鹽，諸如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽；或用氨或適合之有機胺的銨鹽，諸如三級單胺，例如三乙胺或三(2-羥乙基)胺；或雜環鹼，例如N-乙基-哌啶或N,N'-二甲基哌𠯤。
當鹼基及酸基存在於同一分子中時，式I化合物亦可形成內鹽。
出於分離或純化目的，亦有可能使用醫藥學上不可接受之鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。就治療用途而言，僅使用醫藥學上可接受之鹽或游離化合物(適當時呈醫藥製劑形式)，且因此醫藥學上可接受之鹽或游離化合物較佳。
在一些實施例中，PROTAC為AR PROTAC降解劑。在一些實施例中，PROTAC具有作為AR結合部分之B基團。在一些實施例中，AR PROTAC降解劑為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，ARV-110化合物為N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-6-(4-((4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-S-基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)嗒𠯤-3-甲醯胺。在一些實施例中，ARV-110化合物由以下之結構表示：
在一些實施例中，PROTAC為ER PROTAC降解劑。在一些實施例中，PROTAC具有作為ER結合部分之B基團。在一些實施例中，ER PROTAC降解劑為ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。在一些實施例中，ARV-471化合物為(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌𠯤-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮。在一些實施例中，ARV-471化合物由以下之結構表示： 。
在一些實施例中，API為本文所述之PROTAC化合物的醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽包括酒石酸氫鹽、酒石酸氫鹽水合物、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸氫鹽半五水合物、五氟丙酸鹽、氫溴酸鹽、半乳糖二酸鹽、油酸鹽、二元磷酸鹽、一元磷酸鹽、乙酸鹽三水合物、雙(七氟丁酸鹽)、雙(五氟奧羅丙酸鹽)、雙(吡啶甲酸鹽)、雙(三氟乙酸鹽)、氯水合物及硫酸鹽五水合物。其他代表性醫藥學上可接受之鹽包括例如水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、乙二胺四乙酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、菲那酸鹽(fiunarate)、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥磷灰石(hydroxyapat)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。水合物為醫藥學上可接受之鹽之另一實例。
在一些實施例中，API在約6-8之pH下具有低溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-8之間的溶液中具有小於10 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-8之間的溶液中具有小於1.0 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-8之間的溶液中具有小於0.5 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-8之間的溶液中具有小於0.1 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-8之間的溶液中具有小於0.05 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-8之間的溶液中具有小於0.04 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-8之間的溶液中具有小於0.03 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-8之間的溶液中具有小於0.02 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-8之間的溶液中具有小於0.01 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-8之間的溶液中具有小於0.001 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在約4-8之pH下具有低溶解度。在一些實施例中，API在pH在約4-8之間的溶液中具有小於10 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約4-8之間的溶液中具有小於1.0 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約4-8之間的溶液中具有小於0.5 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約4-8之間的溶液中具有小於0.1 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約4-8之間的溶液中具有小於0.05 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約4-8之間的溶液中具有小於0.04 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約4-8之間的溶液中具有小於0.03 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約4-8之間的溶液中具有小於0.02 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約4-8之間的溶液中具有小於0.01 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約4-8之間的溶液中具有小於0.001 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在約6-10之pH下具有低溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-10之間的溶液中具有小於10 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-10之間的溶液中具有小於1.0 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-10之間的溶液中具有小於0.5 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-10之間的溶液中具有小於0.1 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-10之間的溶液中具有小於0.05 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-10之間的溶液中具有小於0.04 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-10之間的溶液中具有小於0.03 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-10之間的溶液中具有小於0.02 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-10之間的溶液中具有小於0.01 mg/ml之溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-10之間的溶液中具有小於0.001 mg/ml之溶解度。
在一些實施例中，API為PROTAC。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為ARV-110或ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，非晶形固態分散體包括PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。
在一些實施例中，本文所描述之非晶形固態分散體及/或醫藥組合物不含有機酸。在一些實施例中，非晶形固態分散體及/或醫藥組合物不含任何酸。
在一些實施例中，包含有包含PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)之ASD的醫藥組合物具有可接受之儲存穩定性。在一些實施例中，醫藥組合物在40℃/75% RH下穩定儲存至少6個月，其中儲存穩定的醫藥組合物在儲存時段結束時具有少於0.5%之任何雜質。在一些實施例中，醫藥組合物在25℃/60% RH下穩定儲存至少2週、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月或24個月，其中儲存穩定的醫藥組合物在儲存時段結束時具有少於0.5%之任何雜質。 在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含PROTAC或其鹽，諸如ARV-110或ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽)、界面活性劑及非離子或離子親水性聚合物。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)或其醫藥學上可接受之鹽以約10 mg至約500 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)或其醫藥學上可接受之鹽以約20 mg至約200 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)或其醫藥學上可接受之鹽以約25 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg或約200 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，界面活性劑以約10 mg至約500 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，界面活性劑以約20 mg至約200 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，親水性聚合物以約10 mg至約500 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，親水性聚合物以約20 mg至約200 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，親水性聚合物為非離子聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為離子聚合物，諸如磺基丁醚-β-環糊精。在一些實施例中，親水性聚合物為共聚普維酮(copovidone) (VA64)。在一些實施例中，親水性聚合物為腸溶性聚合物。在一些實施例中，腸溶性聚合物為聚甲基丙烯酸酯(例如以商品名Eudragit出售)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、HPMCAS、鄰苯二甲酸纖維素羥丙基甲醚、羥丙基甲基纖維素苯-1,2-二甲酸酯、鄰苯二甲酸2-羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(hypromellosi phthalas)、Mantrocel HP-55、鄰苯二甲酸甲基羥丙基纖維素或Soluplus。在一些實施例中，親水性聚合物包含PEG、聚甲基丙烯酸酯(例如以商品名Eudragit出售)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚乙烯己內醯胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如以商品名Soluplus出售)。在一些實施例中，親水性聚合物為乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)或其醫藥學上可接受之鹽與親水性聚合物之重量比為約1:1至約1:10。在一些實施例中，PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)或其醫藥學上可接受之鹽與親水性聚合物之重量比為約10:1至約8:1、約10:1至約6:1、約10:1至約4:1、約10:1至約2:1、約10:1至約1:1、約10:1至約1:2、約10:1至約1:4、約10:1至約1:6、約10:1至約1:8、約10:1至約1:10、約8:1至約6:1、約8:1至約4:1、約8:1至約2:1、約8:1至約1:1、約8:1至約1:2、約8:1至約1:4、約8:1至約1:6、約8:1至約1:8、約8:1至約1:10、約6:1至約4:1、約6:1至約2:1、約6:1至約1:1、約6:1至約1:2、約6:1至約1:4、約6:1至約1:6、約6:1至約1:8、約6:1至約1:10、約4:1至約2:1、約4:1至約1:1、約4:1至約1:2、約4:1至約1:4、約4:1至約1:6、約4:1至約1:8、約4:1至約1:10、約2:1至約1:1、約2:1至約1:2、約2:1至約1:4、約2:1至約1:6、約2:1至約1:8、約2:1至約1:10、約1:1至約1:2、約1:1至約1:4、約1:1至約1:6、約1:1至約1:8、約1:1至約1:10、約1:2至約1:4、約1:2至約1:6、約1:2至約1:8、約1:2至約1:10、約1:4至約1:6、約1:4至約1:8、約1:4至約1:10、約1:6至約1:8、約1:6至約1:10或約1:8至約1:10。在一些實施例中，PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)或其醫藥學上可接受之鹽與親水性聚合物之重量比為約10:1、約8:1、約6:1、約4:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:4、約1:6、約1:8或約1:10。在一些實施例中，PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)或其醫藥學上可接受之鹽與親水性聚合物之重量比為至少約10:1、約8:1、約6:1、約4:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:4、約1:6或約1:8。在一些實施例中，PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)或其醫藥學上可接受之鹽與親水性聚合物之重量比為至多約8:1、約6:1、約4:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:4、約1:6、約1:8或約1:10。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，本文所述之醫藥組合物的生物可用度比包含結晶形式之PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)或不存在於ASD中之非晶形PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)的對應參考組合物之生物可用度更優異。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC量測時，醫藥組合物展現之生物可用度與包含結晶形式之PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)或不存在於ASD中之非晶形PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)的對應參考組合物之生物可用度相比為至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，醫藥組合物展現之生物可用度與包含結晶形式之PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)或不存在於ASD中之非晶形PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)的對應參考組合物之生物可用度相比為至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC量測時，醫藥組合物展現之生物可用度與不存在於包含非晶形PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)的ASD膠囊中之非晶形PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)之生物可用度相比為至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，醫藥組合物展現之生物可用度與不存在於包含非晶形PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)的ASD膠囊中之非晶形PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)之生物可用度相比為至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現的生物可用度比不存在於ASD中之非晶形PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)之生物可用度高約1.1倍至約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比不存在於ASD中之非晶形PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)之生物可用度高約1.1倍至約2倍、約1.1倍至約3倍、約1.1倍至約4倍、約1.1倍至約5倍、約1.1倍至約6倍、約1.1倍至約7倍、約1.1倍至約8倍、約1.1倍至約10倍、約1.5倍至約2倍、約1.5倍至約3倍、約1.5倍至約4倍、約1.5倍至約5倍、約1.5倍至約6倍、約1.5倍至約7倍、約1.5倍至約8倍、約1.5倍至約10倍、約2倍至約4倍、約2倍至約5倍、約2倍至約6倍、約2倍至約7倍、約2倍至約8倍、約2倍至約10倍、約3倍至約4倍、約3倍至約5倍、約3倍至約6倍、約3倍至約7倍、約3倍至約8倍、約3倍至約10倍、約4倍至約5倍、約4倍至約6倍、約4倍至約7倍、約4倍至約8倍、約4倍至約10倍、約5倍至約6倍、約5倍至約7倍、約5倍至約8倍、約5倍至約10倍、約6倍至約7倍、約6倍至約8倍、約6倍至約10倍、約7倍至約8倍、約7倍至約10倍或約8倍至約10倍。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC或C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現的生物可用度比本文所述之不存在於ASD中之非晶形PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)之生物可用度高至少約1.1倍、約1.3倍、約1.5倍、約1.8倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍或約8倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現的生物可用度比不存在於ASD中之非晶形PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)之生物可用度高至少約2倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現的生物可用度比不存在於ASD中之非晶形PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)之生物可用度高至少約4倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現的生物可用度比不存在於ASD中之非晶形PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)之生物可用度高至多約1.3倍、約1.5倍、約1.8倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍或約10倍。在一些實施例中，生物可用度係在禁食狀態下之狗模型中量測。在一些實施例中，生物可用度係在攝食狀態下之狗模型中量測。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC量測時，醫藥組合物在攝食狀態下經口投與時之生物可用度與在禁食狀態下投與相比變化不超過100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、15%或10%。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，醫藥組合物在攝食狀態下經口投與時之生物可用度與在禁食狀態下投與相比變化不超過100% 90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、15%或10%。在一些實施例中，醫藥組合物在攝食狀態下經口投與時之生物可用度與在禁食狀態下投與相比變化不超過100%。在一些實施例中，醫藥組合物在攝食狀態下經口投與時之生物可用度與在禁食狀態下投與相比變化不超過90%。在一些實施例中，醫藥組合物在攝食狀態下經口投與時之生物可用度與在禁食狀態下投與相比變化不超過80%。在一些實施例中，醫藥組合物在攝食狀態下經口投與時之生物可用度與在禁食狀態下投與相比變化不超過70%。在一些實施例中，醫藥組合物在攝食狀態下經口投與時之生物可用度與在禁食狀態下投與相比變化不超過50%。在一些實施例中，醫藥組合物在攝食狀態下經口投與時之生物可用度與在禁食狀態下投與相比變化不超過50%。在一些實施例中，醫藥組合物在攝食狀態下經口投與時之生物可用度與在禁食狀態下投與相比變化不超過40%。在一些實施例中，醫藥組合物在攝食狀態下經口投與時之生物可用度與在禁食狀態下投與相比變化不超過20%。在一些實施例中，醫藥組合物在攝食狀態下經口投與時之生物可用度與在禁食狀態下投與相比變化不超過10%。在一些實施例中，在狗模型中量測生物可用度。在一些實施例中，狗模型為米格魯犬。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，與以其中PROTAC呈結晶形式之劑型包含PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽的對應組合物之生物可用度相比，醫藥組合物展現的PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度為至少1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍。在一些實施例中，與以其中PROTAC呈非晶形式但不為ASD之一部分的劑型包含PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽的對應組合物之生物可用度相比，醫藥組合物展現的PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度為至少1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍。在一些實施例中，與包含呈習知劑型的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽(諸如呈結晶形式的PROTAC或呈非晶形式但不為ASD之一部分的PROTAC)之對應組合物的生物可用度相比，醫藥組合物展現的PROTAC化合物(例如ARV-110或ARV-471)或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度為至少2倍。在一些實施例中，生物可用度在向禁食狀態下之個體經口投與之後以AUC或最大血漿濃度(C max)量測。在一些實施例中，與包含呈習知劑型、呈非晶形式(例如不為ASD之一部分)之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽的對應組合物之生物可用度相比，醫藥組合物展現的PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度為至少3倍、4倍或5倍。在一些實施例中，生物可用度在向禁食狀態下之個體經口投與之後以AUC或最大血漿濃度(C max)量測。在一些實施例中，PROTAC之習知劑型包括包含呈結晶形式之PROTAC的劑型。在一些實施例中，PROTAC之習知劑型包括包含呈非晶態之PROTAC但不為ASD之一部分的劑型。在一些實施例中，習知劑型不包含ASD。在一些實施例中，習知劑型包含填充於膠囊中之PROTAC化合物。在一些實施例中，與包含呈習知劑型的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽(諸如呈結晶形式的PROTAC或呈非晶形式但不為ASD之一部分的PROTAC)之對應組合物的生物可用度相比，醫藥組合物展現的PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度為至少1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍。在一些實施例中，與包含呈習知劑型的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽(諸如呈結晶形式的PROTAC或呈非晶形式但不為ASD之一部分的PROTAC)之對應組合物的生物可用度相比，醫藥組合物展現的PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度為至少6倍。在一些實施例中，生物可用度在向禁食狀態下之個體經口投與之後以最大血漿濃度(C max)量測。在一些實施例中，個體包含狗。在一些實施例中，個體包含六隻米格魯犬。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC last或 Cmax量測時，本文所述之醫藥組合物展現的生物可用度為包含PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)之對應參考組合物(諸如結晶形式或呈非晶形式但不為ASD之一部分的PROTAC)之生物可用度的約100%至約1500%、120%至約1000%、125%至約500%、約130%至約450%、140%至約400%或約150%至約300%，其中對應參考醫藥組合物不包含非晶形固態分散體。在一些實施例中，參考組合物係醫藥組合物之劑量的至少約1.1倍。在一些實施例中，參考組合物係醫藥組合物之劑量的至少約1.1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍或約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物包含ASD，該ASD包含PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，參考組合物包含PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其中參考組合物不包含ASD。在一些實施例中，參考組合物包含呈非晶形式但不為ASD之一部分的PROTAC (例如ARV-110或ARV-471)。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測。在一些實施例中，生物可用度係在攝食條件下量測。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，PROTAC化合物(例如ARV-110或ARV-471)之鹽例如作為酸加成鹽(例如用有機酸或無機酸)，例如醫藥學上可接受之鹽由具有鹼氮原子之ARV-110化合物形成。適合無機酸為例如氫鹵酸(諸如鹽酸)、硫酸或磷酸。適合有機酸為例如羧酸、膦酸、磺酸或胺磺酸、乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二酸、乙醇酸、乳酸、反丁烯二酸、丁二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、胺基酸(諸如麩胺酸或天冬胺酸)、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、甲基順丁烯二酸、環己羧酸、金剛羧酸、苯甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-甲基苯磺酸、3-甲基苯磺酸或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二基硫酸、N-環己基胺磺酸、N-甲基胺磺酸、N-乙基胺磺酸或N-丙基胺磺酸或其他有機質子酸(諸如抗壞血酸)。
在帶負電基團，諸如羧基或磺酸基存在下，亦可用以下形成鹽：鹼，例如金屬或銨鹽，諸如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽；或用氨或適合之有機胺的銨鹽，諸如三級單胺，例如三乙胺或三(2-羥乙基)胺；或雜環鹼，例如N-乙基-哌啶或N,N'-二甲基哌𠯤。
當同一分子中存在鹼基及酸基時，PROTAC化合物亦可形成內鹽。
出於分離或純化目的，亦有可能使用醫藥學上不可接受之鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。就治療用途而言，僅使用醫藥學上可接受之鹽或游離化合物(適當時呈醫藥製劑形式)，且因此醫藥學上可接受之鹽或游離化合物較佳。 非晶形固態分散體
本發明係關於包含非晶形固態分散體之醫藥組合物、其所描述之醫藥組合物之製備方法、藉由投與其治療疾病或病況之方法。在一些實施例中，包含非晶形固態分散體之醫藥組合物進一步包含PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，醫藥組合物視情況包含吸附劑、酸或兩者。
在一個態樣中，本文揭示非晶形固態分散體，其中該非晶形固態分散體包含：a) PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽，其中該PROTAC在辛醇-水中之log P等於或大於2.0；b)界面活性劑，其中該界面活性劑係選自聚合界面活性劑及磷脂；c)親水性聚合物；d)視情況選用之吸附劑；及視情況選用之酸。
在一些實施例中，PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽為PROTAC。在一些實施例中，PROTAC由式(I)之結構表示： A-L-B 式(I) 其中 -  A為E3泛素接合酶結合部分； -  L為連接子；及 -  B為結合至目標蛋白之部分，其中該目標蛋白可由E3泛素接合酶降解。 在一些實施例中，B為AR結合部分。在一些實施例中，B為ER結合部分。在一些實施例中，PROTAC化合物為AR PROTAC降解劑。在一些實施例中，AR PROTAC降解劑為ARV-110，其中該化合物由 之結構或醫藥學上可接受之鹽或其對映異構物表示。
在一些實施例中，PROTAC化合物為ER PROTAC降解劑。在一些實施例中，雌激素受體PROTAC降解劑為ARV-471，其中該化合物由以下之結構表示： 。
在一些實施例中，PROTAC係選自ARV-110、ARV-471、CFT7455、AC0682、ARV-766、BGB-16673、DT2216、FHD-609、GT20029、HP518、HSK29116、KT-474、NX-2127、NX-5948、AC0176、BRD4-CHAMP或KT-413、其對應游離鹼及其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC係選自表1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽以固體計以約5 wt%至約70 wt%之量存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，界面活性劑包含一或多種界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑係選自磷脂、卵磷脂、聚山梨醇酯、TPGS、Kolliphor系列(RH40)、脫水山梨糖醇酯油酸酯、SDS、Solutol及Soluplus或其組合。在一些實施例中，界面活性劑包含一或多種磷脂。在一些實施例中，界面活性劑包含以下中之一或多者：磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇、磷脂醯絲胺酸、縮醛磷脂、鞘磷脂及磷脂酸。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑以約5 wt%至約70 wt%之量存在於非晶形固態分散體中。
在一些實施例中，PROTAC以約5%至約60%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，PROTAC以約15%至約50%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，PROTAC以約15%至約30%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，PROTAC以約15%至約25%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，PROTAC以約20%至約30%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，PROTAC以約5%至約10%、約5%至約15%、約5%至約20%、約5%至約25%、約5%至約30%、約5%至約35%、約5%至約40%、約5%至約45%、約5%至約50%、約5%至約55%、約5%至約60%、約10%至約15%、約10%至約20%、約10%至約25%、約10%至約30%、約10%至約35%、約10%至約40%、約10%至約45%、約10%至約50%、約10%至約55%、約10%至約60%、約15%至約20%、約15%至約25%、約15%至約30%、約15%至約35%、約15%至約40%、約15%至約45%、約15%至約50%、約15%至約55%、約15%至約60%、約20%至約25%、約20%至約30%、約20%至約35%、約20%至約40%、約20%至約45%、約20%至約50%、約20%至約55%、約20%至約60%、約25%至約30%、約25%至約35%、約25%至約40%、約25%至約45%、約25%至約50%、約25%至約55%、約25%至約60%、約30%至約35%、約30%至約40%、約30%至約45%、約30%至約50%、約30%至約55%、約30%至約60%、約35%至約40%、約35%至約45%、約35%至約50%、約35%至約55%、約35%至約60%、約40%至約45%、約40%至約50%、約40%至約55%、約40%至約60%、約45%至約50%、約45%至約55%、約45%至約60%、約50%至約55%、約50%至約60%或約55%至約60%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，PROTAC以約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或約60%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，PROTAC以至少約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%或約55%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，PROTAC以至多約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或約60%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，PROTAC以約15%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，PROTAC以約20%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，PROTAC以約25%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，PROTAC以約30%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，本文所述之ASD包含一或多種界面活性劑。在一些實施例中，一或多種界面活性劑包含卵磷脂、聚乙二醇及聚丙二醇之嵌段共聚物、TGPS、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合。在一些實施例中，一或多種界面活性劑包含卵磷脂及TPGS。在一些實施例中，一或多種界面活性劑包含卵磷脂。在一些實施例中，一或多種界面活性劑包含TPGS。在一些實施例中，一或多種界面活性劑以約5重量%至約60重量%之ASD之量存在。在一些實施例中，界面活性劑以約15重量%至約50重量%之ASD之量存在。在一些實施例中，界面活性劑以約20重量%至約40重量%之ASD之量存在。
在一些實施例中，本文所述之ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為非離子的。在一些實施例中，親水性聚合物為腸溶性的。在一些實施例中，親水性聚合物為陰離子的。在一些實施例中，親水性聚合物為陽離子的。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含有包含親水性聚合物之ASD，其中親水性聚合物為聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、HPMCP、VA64或HPMCAS。在一些實施例中，親水性聚合物以約1重量%至約80重量%之ASD之量存在。在一些實施例中，親水性聚合物以約10重量%至約70重量%之ASD之量存在。在一些實施例中，親水性聚合物以約15重量%至約60重量%之ASD之量存在。在一些實施例中，親水性聚合物以約20重量%至約50重量%之ASD之量存在。在一些實施例中，親水性聚合物以約25重量%至約45重量%之ASD之量存在。
在一些實施例中，本文所述之ASD視情況包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，吸附劑以約1重量%至約40重量%之ASD之量存在。在一些實施例中，吸附劑以約10重量%至約30重量%之ASD之量存在。在一些實施例中，吸附劑以約15重量%至約25重量%之ASD之量存在。
在一些實施例中，本文所述之ASD視情況包含酸。在一些實施例中，酸為有機酸。在一些實施例中，有機酸係酒石酸。在一些實施例中，有機酸以約1重量%至約40重量%之ASD之量存在。在一些實施例中，有機酸以約10重量%至約30重量%之ASD之量存在。在一些實施例中，有機酸以約15重量%至約25重量%之ASD之量存在。
在一些實施例中，本文所述之ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑係選自二氧化矽、活性碳、矽酸鎂鋁、矽藻土、微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)、滑石、交聯普維酮(povidone)、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉以及糖或糖醇，諸如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、環糊精及麥芽糊精。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，吸附劑以約5 wt%至約80 wt%之量存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，非晶形固態分散體之平均粒徑為1 µm至1000 µm。在一些實施例中，就粒徑而言，非晶形固態分散體之平均粒度為約10 µm至約150 µm。
在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，固態分散體為固態溶液，其中PROTAC (或其PROTAC鹽)及親水性聚合物分別充當溶質及溶劑。固態分散體視組合物及樣品處理歷史可形成多種結構。當PROTAC裝載量低於親水性聚合物中PROTAC之平衡溶解度時，藥物以分子形式分散於聚合物基質內且形成熱力學上穩定、均勻的溶液。通常僅在極低PROTAC裝載量及/或高溫下可獲得均勻的溶液。對於較高裝載量，混合物變成過飽和溶液且藥物沈澱出。此可產生結晶PROTAC粒子於親水性聚合物基質中之分散體，其中藥物濃度對應於其在該溫度下之平衡溶解度。替代地，由於PROTAC結晶可為緩慢過程，所以可形成中間介穩定結構，其中非晶形PROTAC聚集體分散於含有呈非結晶非晶態之PROTAC之親水性聚合物基質中。相比於結晶PROTAC，此類非晶形固態分散體可提供優異的溶解特性。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體包含PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。在一些實施例中，本文所描述之非晶形固態分散體為均勻的非晶形固態分散體。在一些實施例中，在溶劑中混合且加熱非晶形分散體之組分，且移除溶劑以形成非晶形固態分散體。在一些實施例中，溶劑為水。在一些實施例中，溶劑為極性有機溶劑。在一些實施例中，溶劑係非極性有機溶劑。在一些實施例中，溶劑係選自水、正丁醇、正丙醇、異丙醇、甲酸、硝基甲烷、乙醇、甲醇、乙酸、N-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲基甲醯胺、乙腈、二甲亞碸、二氯甲烷(DCM)、丙酮、四氫呋喃(THF)及其任何組合。在一些實施例中，溶劑係選自水、正丁醇、正丙醇、異丙醇、甲酸、硝基甲烷、乙醇、甲醇、乙酸及其任何組合。在一些實施例中，溶劑係選自水、甲醇、乙醇及異丙醇。在一些實施例中，溶劑係選自二氯甲烷、甲醇、THF及丙酮。在一些實施例中，溶劑係選自此等溶劑之混合物。
在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體包含PROTAC、親水性聚合物、界面活性劑及視情況選用之吸附劑。在一些實施例中，在加熱或不加熱之情況下，將非晶形分散體之組分，諸如PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑混合且溶解於溶劑中以形成溶液。在一些實施例中，進一步將吸附劑添加至溶液中，形成均勻懸浮液，且移除溶劑以形成非晶形固態分散體。在一些實施例中，將溶液噴灑至吸附劑且移除溶劑以形成非晶形固態分散體。在一些實施例中，吸附劑係選自二氧化矽(亦稱為矽石)、鋁偏矽酸鎂(Neusilin)、微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)、滑石、交聯普維酮、羧甲基纖維素鈉、羧基甲基澱粉鈉、糖及糖醇。在一些實施例中，糖及糖醇包含山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、環糊精及麥芽糊精。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。
在一些實施例中，當向攝食狀態下之個體經口投與時，ASD展現的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽的生物可用度與禁食狀態相比變化不超過約5%至約60%。在一些實施例中，當向攝食狀態下之個體經口投與時，ASD展現的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽的生物可用度與禁食狀態相比變化不超過約25%至約100%。在一些實施例中，當向攝食狀態下之個體經口投與時，ASD展現的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與禁食狀態相比變化不超過約5%至約10%、約5%至約15%、約5%至約20%、約5%至約25%、約5%至約30%、約5%至約35%、約5%至約40%、約5%至約50%、約5%至約60%、約10%至約15%、約10%至約20%、約10%至約25%、約10%至約30%、約10%至約35%、約10%至約40%、約10%至約50%、約10%至約60%、約15%至約20%、約15%至約25%、約15%至約30%、約15%至約35%、約15%至約40%、約15%至約50%、約15%至約60%、約20%至約25%、約20%至約30%、約20%至約35%、約20%至約40%、約20%至約50%、約20%至約60%、約25%至約30%、約25%至約35%、約25%至約40%、約25%至約50%、約25%至約60%、約30%至約35%、約30%至約40%、約30%至約50%、約30%至約60%、約35%至約40%、約35%至約50%、約35%至約60%、約40%至約50%、約40%至約60%、約50%至約60%、約55%至約65%、約60%至約70%、約65%至約80%、約75%至約90%、約80%至約100%或約90%至約100%。在一些實施例中，當向攝食狀態下之個體經口投與時，ASD展現的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與禁食狀態相比變化不超過約至多約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約50%或約60%。在一些實施例中，PROTAC為選自表1之PROTAC。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
非晶形固態分散體之形成可使ASD具有某一粒度。在一些實施例中，ASD之粒度為約1 nm至1 mm。在一些實施例中，ASD之粒度為約0.01至1000微米。在一些實施例中，ASD之粒度為約0.01微米至約1,000微米。在一些實施例中，ASD之粒度為至少約0.01微米。在一些實施例中，ASD之粒度為至多約1,000微米。在一些實施例中，ASD之粒度為約1微米至約50微米。在一些實施例中，ASD之粒度為至少約1微米。在一些實施例中，ASD之粒度為至多約50微米。在一些實施例中，ASD之粒度為約10微米至約15微米。在一些實施例中，ASD之粒度為約1微米至約3微米、約1微米至約7微米、約1微米至約10微米、約1微米至約13微米、約1微米至約17微米、約1微米至約20微米、約1微米至約23微米、約1微米至約27微米、約1微米至約30微米、約1微米至約40微米、約1微米至約50微米、約10微米至約13微米、約10微米至約17微米、約10微米至約20微米、約10微米至約23微米、約10微米至約27微米、約10微米至約30微米、約10微米至約40微米、約10微米至約50微米、約20微米至約27微米、約20微米至約30微米、約20微米至約40微米、約20微米至約50微米、約30微米至約40微米、約30微米至約50微米或約40微米至約50微米。在一些實施例中，ASD之粒度為約1微米至約100微米。在一些實施例中，ASD之粒度為至少約1微米。在一些實施例中，ASD之粒度為約0.1、1、3、5、7、10、13、17、20、23、25、27、30、33、35、37、40、43、45、47、50、60、70、80、90或100微米或更小。在一些實施例中，ASD之粒度為約20微米或更小。
在一些實施例中，獲得非晶形固態分散體粒度之分佈。在一些實施例中，術語D10、D50及/或D90用以描述粒度分佈。在一些實施例中，ASD之D90粒度等於或小於約1,000 μm、950 μm、900 μm、800 μm、700 μm、600 μm、500 μm、400 μm、300 μm、200 μm、100 μm、75 μm、65 μm、50 μm、25 μm、20 μm、15 μm或10 μm。在一些實施例中，ASD之D50粒度等於或小於約500 μm、400 μm、300 μm、200 μm、100 μm、50 μm、35 μm、25 μm、20 μm、15 μm、10 μm或5 μm。在一些實施例中，ASD之D10粒度等於或小於約200 μm、100 μm、50 μm、45 μm、40 μm、35 μm、30 μm、25 μm、20 μm、15 μm、10 μm、9 μm、8 μm、7 μm、6 μm、5 μm、4 μm、3 μm、2 μm或1 μm。
在一些實施例中，獲得非晶形固態分散體粒度之分佈。在一些實施例中，術語D10、D50及/或D90用以描述粒度分佈。在一些實施例中，ASD之D90粒度為約10 μm至約1,000 μm。在一些實施例中，ASD之D90粒度為約10 μm至約20 μm、約10 μm至約30 μm、約10 μm至約50 μm、約10 μm至約100 μm、約10 μm至約150 μm、約10 μm至約200 μm、約10 μm至約500 μm、約10 μm至約750 μm、約10 μm至約1,000 μm、約20 μm至約30 μm、約20 μm至約50 μm、約20 μm至約100 μm、約20 μm至約150 μm、約20 μm至約200 μm、約50 μm至約100 μm、約100 μm至約1,000 μm、約500 μm至約1,000 μm或約750 μm至約1,000 μm。在一些實施例中，D90粒度為至少約10 μm、約20 μm、約30 μm、約50 μm、約100 μm、約150 μm、約200 μm、約500 μm或約750 μm。在一些實施例中，D90粒度為至多約15 μm。在一些實施例中，D90粒度為至多約10 μm、15 μm、20 μm、約30 μm、約50 μm、約100 μm、約150 μm、約200 μm、約500 μm或約1,000 μm。
在一些實施例中，獲得非晶形固態分散體粒度之分佈。在一些實施例中，術語D10、D50及/或D90用以描述粒度分佈。在一些實施例中，ASD之D50值為約1 μm至約100 μm。在一些實施例中，ASD之D50值為約10 μm至約15 μm。在一些實施例中，D50粒度為約5 μm至約10 μm、約5 μm至約15 μm、約5 μm至約20 μm、約5 μm至約25 μm、約5 μm至約30 μm、約5 μm至約40 μm、約5 μm至約50 μm、約5 μm至約60 μm、約5 μm至約75 μm、約5 μm至約100 μm、約10 μm至約15 μm、約10 μm至約20 μm、約10 μm至約25 μm、約10 μm至約30 μm、約10 μm至約40 μm、約10 μm至約50 μm、約10 μm至約60 μm、約10 μm至約75 μm、約10 μm至約100 μm、約15 μm至約20 μm、約15 μm至約25 μm、約15 μm至約30 μm、約15 μm至約40 μm、約15 μm至約50 μm、約15 μm至約60 μm、約15 μm至約75 μm、約15 μm至約100 μm、約20 μm至約25 μm、約20 μm至約30 μm、約20 μm至約40 μm、約20 μm至約50 μm、約20 μm至約60 μm、約20 μm至約75 μm、約20 μm至約100 μm、約25 μm至約30 μm、約25 μm至約40 μm、約25 μm至約50 μm、約25 μm至約60 μm、約25 μm至約75 μm、約25 μm至約100 μm、約30 μm至約40 μm、約30 μm至約50 μm、約30 μm至約60 μm、約30 μm至約75 μm、約50 μm至約100 μm或約75 μm至約100 μm。在一些實施例中，D50粒度為約5 μm、約10 μm、約15 μm、約20 μm、約25 μm、約30 μm、約40 μm、約50 μm、約60 μm、約75 μm或約100 μm。在一些實施例中，D50粒度為至少約0.5 μm、5 μm、約10 μm、約15 μm或約20 μm。在一些實施例中，D50粒度為至多約10 μm、約15 μm、約20 μm、約25 μm、約30 μm、約40 μm、約50 μm、約60 μm、約75 μm或約100 μm。
在一些實施例中，獲得非晶形固態分散體粒度之分佈。在一些實施例中，術語D10、D50及/或D90用以描述粒度分佈。在一些實施例中，ASD之D10值為約0.1 μm至約50 μm。在一些實施例中，D10粒度為約0.1 μm至約1 μm、約0.1 μm至約2 μm、約0.1 μm至約3 μm、約0.1 μm至約4 μm、約0.1 μm至約5 μm、約0.1 μm至約7 μm、約0.1 μm至約10 μm、約0.1 μm至約20 μm、約0.1 μm至約30 μm、約0.1 μm至約40 μm、約0.1 μm至約50 μm、約1 μm至約2 μm、約1 μm至約3 μm、約1 μm至約4 μm、約1 μm至約5 μm、約1 μm至約7 μm、約1 μm至約10 μm、約1 μm至約20 μm或1 μm至約50 μm。在一些實施例中，D10粒度為約0.1 μm、約1 μm、約2 μm、約3 μm、約4 μm、約5 μm、約7 μm、約10 μm、約20 μm、約30 μm、約40 μm或約50 μm。在一些實施例中，D10粒度為至少約0.1 μm、約1 μm、約2 μm、約3 μm、約4 μm、約5 μm、約7 μm、約10 μm、約20 μm、約30 μm或約40 μm。在一些實施例中，D10粒度為至多約1 μm、約2 μm、約3 μm、約4 μm、約5 μm、約7 μm、約10 μm、約20 μm、約30 μm、約40 μm或約50 μm。
在一些實施例中，本文所述之ASD包含表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，ASD包含ARV-110或ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，非晶形固態分散體包括PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。
在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑係選自聚合非離子界面活性劑及磷脂。在一些實施例中，界面活性劑係聚合非離子界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑包含聚乙二醇及聚丙二醇之嵌段共聚物。在一些實施例中，聚合非離子界面活性劑之數目平均分子量為約7000 Da至約10,000 Da。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體包含界面活性劑TPGS。在一些實施例中，本文所描述之非晶形固態分散體包含界面活性劑，該界面活性劑包含一或多種磷脂，諸如卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑包含以下中之一或多者：磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇、磷脂醯絲胺酸、縮醛磷脂、鞘磷脂及磷脂酸。在一些實施例中，一或多種磷脂包含大於50重量%、60重量%、70重量%、80重量%或90重量%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑以固體計以約5 wt%至約70 wt%之量存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，界面活性劑以固體計以約20 wt%至約60 wt%之量存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，界面活性劑以固體計以約10 wt%至約30 wt%之量存在於非晶形固態分散體中。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含i)表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽；ii)界面活性劑；iii)親水性聚合物；及iv)視情況選用之酸。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。在一些實施例中，ASD包含i)表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽；ii)界面活性劑，其中該界面活性劑包含生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)、卵磷脂、聚乙二醇及聚丙二醇之嵌段共聚物、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合；iii)親水性聚合物，其中該親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、磺基丁醚-β-環糊精、羥丙基β環糊精(HP-β-CD)或其組合；及iv)視情況選用之酸。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。在一些實施例中，ASD包含i)呈約5重量%至約50重量%之ASD之量的表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽；ii)呈約1重量%至約60重量%之ASD之量的界面活性劑，其中界面活性劑包含生育酚丁二酸酯(TPGS)、卵磷脂、聚乙二醇及聚丙二醇之嵌段共聚物、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合；iii)呈約5重量%至約70重量%之ASD之量的親水性聚合物，其中親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、磺基丁醚-β-環糊精、羥丙基β環糊精(HP-β-CD)或其組合；及iv)呈約1重量%至約50重量%之ASD之量的視情況選用之酸。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，本發明之ASD包含i)呈約5重量%至約50重量%之ASD之量的ARV-110、ARV-471、CFT7455、AC0682、ARV-766、BGB-16673、DT2216、FHD-609、GT20029、HP518、HSK29116、KT-474、NX-2127、NX-5948、AC0176、BRD4-CHAMP或KT-413或其醫藥學上可接受之鹽；ii)呈約1重量%至約60重量%之ASD之量的界面活性劑，其中界面活性劑包含生育酚丁二酸酯(TPGS)、卵磷脂、聚乙二醇及聚丙二醇之嵌段共聚物、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合；iii)呈約5重量%至約70重量%之ASD之量的親水性聚合物，其中親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、羥丙基β環糊精(HP-β-CD)、磺基丁醚-β-環糊精或其組合；及iv)呈約1重量%至約50重量%之ASD之量的視情況選用之酸。
在一些實施例中，本發明之ASD包含i)呈約5重量%至約50重量%之ASD之量的ARV-110或ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽；ii)呈約1重量%至約60重量%之ASD之量的界面活性劑，其中界面活性劑包含生育酚丁二酸酯(TPGS)、卵磷脂、聚乙二醇及聚丙二醇之嵌段共聚物、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合；iii)呈約5重量%至約70重量%之ASD之量的親水性聚合物，其中親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、磺基丁醚-β-環糊精或羥丙基β環糊精(HP-β-CD)；及iv)呈約1重量%至約50重量%之ASD之量的視情況選用之酸，其中該酸包含酒石酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、甲磺酸、乙磺酸、羥乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸、硫酸、磷酸或其組合。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)或其醫藥學上可接受之鹽、界面活性劑、親水性聚合物、視情況選用之吸附劑及視情況選用之有機酸。在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，ASD包含酸。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂或TPGS或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物或HPMCAS或其組合。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，酸為酒石酸或檸檬酸或其組合。在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含呈約10重量%至約40重量%之ASD之量的PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)。在一些實施例中，ASD包含呈約5重量%至約60重量%之ASD之量的界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含呈約10重量%至約60重量%之ASD之量的親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物或HPMCAS或其組合。在一些實施例中，ASD包含呈約5重量%至40重量%之ASD之量的酸。在一些實施例中，酸為酒石酸或檸檬酸或其組合。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含呈約15重量%至約35重量%之ASD之量的PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)。在一些實施例中，ASD包含呈約10重量%至約55重量%之ASD之量的界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含呈約10重量%至約50重量%之ASD之量的親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物或HPMCAS或其組合。在一些實施例中，ASD包含呈約10重量%至35重量%之ASD之量的酸。在一些實施例中，酸為酒石酸或檸檬酸或其組合。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含呈約25重量%之ASD之量的PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)。在一些實施例中，ASD包含呈約25重量%之ASD之量的界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含呈約25重量%之ASD之量的親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為VA64或HPMCAS。在一些實施例中，ASD包含呈約25重量%之ASD之量的酸。在一些實施例中，酸為酒石酸。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含呈約20重量%之ASD之量的PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)。在一些實施例中，ASD包含呈約40重量%之ASD之量的界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑係卵磷脂或磷脂。在一些實施例中，ASD包含呈約40重量%之ASD之量的親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，本文所述之ASD的生物可用度優於包含結晶PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)或不存在於ASD中之非晶形PROTAC的對應參考組合物之生物可用度。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC量測時，ASD展現之生物可用度與包含結晶PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)或不存在於ASD中之非晶形PROTAC的對應組合物之生物可用度相比為至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，ASD展現之生物可用度與包含結晶PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)或不存在於ASD中之非晶形PROTAC的對應組合物之生物可用度相比為至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC量測時，ASD展現之生物可用度與結晶PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)或不存在於包含ARV-110的ASD膠囊中之非晶形PROTAC之生物可用度相比為至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，ASD展現的生物可用度與不存在於包含ARV-110的ASD膠囊中之ARV-110之生物可用度相比為至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，ASD展現的生物可用度比結晶PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)或不存在於ASD中之非晶形PROTAC高約1.1倍至約10倍。在一些實施例中，ASD展現之生物可用度比結晶PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)或不存在於ASD中之非晶形PROTAC之生物可用度高約1.1倍至約2倍、約1.1倍至約3倍、約1.1倍至約4倍、約1.1倍至約5倍、約1.1倍至約6倍、約1.1倍至約7倍、約1.1倍至約8倍、約1.1倍至約10倍、約1.5倍至約2倍、約1.5倍至約3倍、約1.5倍至約4倍、約1.5倍至約5倍、約1.5倍至約6倍、約1.5倍至約7倍、約1.5倍至約8倍、約1.5倍至約10倍、約2倍至約4倍、約2倍至約5倍、約2倍至約6倍、約2倍至約7倍、約2倍至約8倍、約2倍至約10倍、約5倍至約10倍或約8倍至約10倍。在一些情況下，不存在於包含PROTAC之ASD膠囊中之PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)呈非晶態。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，與包含呈習知劑型(諸如呈結晶形式或呈非晶態但不為ASD之一部分)的PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之對應組合物的生物可用度相比，ASD展現的PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度為至少2倍。在一些實施例中，生物可用度在向禁食狀態下之個體經口投與之後以AUC或最大血漿濃度(C max)量測。在一些實施例中，與包含呈習知劑型(例如呈結晶形式或呈非晶態但不為ASD之一部分)的PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的對應組合物之生物可用度相比，ASD展現的PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度為至少3倍、4倍或5倍。在一些實施例中，生物可用度在向禁食狀態下之個體經口投與之後以AUC或最大血漿濃度(C max)量測。在一些實施例中，與包含呈習知劑型(諸如呈結晶形式或呈非晶態但不為ASD之一部分)的PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之對應組合物的生物可用度相比，ASD展現的PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度為至少6倍。在一些實施例中，生物可用度在向禁食狀態下之個體經口投與之後以最大血漿濃度(C max)量測。在一些實施例中，個體包含狗。在一些實施例中，個體包含六隻米格魯犬。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC last或C max量測時，本文所述之ASD展現的生物可用度為包含PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)之對應參考組合物之生物可用度之約100%至約1500%、120%至約1000%、125%至約500%、約130%至約450%、140%至約400%或約150%至約300%，其中對應參考醫藥組合物不包含非晶形固態分散體。在一些實施例中，參考組合物係醫藥組合物之劑量的約1.1倍至約10倍。在一些實施例中，參考組合物係醫藥組合物之劑量的至少約1.1倍至約2倍、約1.1倍至約5倍、約1.1倍至約10倍、約1.5倍至約2倍、約2倍至約5倍、約2倍至約10倍、約2.5倍至約3倍或約5倍至約10倍。在一些實施例中，參考組合物係醫藥組合物之劑量的至少約1.1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍或約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物包含ASD，該ASD包含PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，參考組合物包含PROTAC (例如ARV-110及ARV-471)游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其中參考組合物不包含ASD。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測。在一些實施例中，生物可用度係在攝食條件下量測。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。 界面活性 劑
在一個態樣中，本文揭示包含非晶形固態分散體(ASD)之醫藥組合物，該非晶形固態分散體包含PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，ASD包含PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。界面活性劑可存在於呈非晶態的ASD中。在一些實施例中，PROTAC為表1之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，界面活性劑為包含疏水性基團(通常為烴鏈)及親水性基團之化合物或化合物之混合物。其可進行一或多種作用，包括溶解增強劑、生物可用度增強劑、穩定性增強劑、抗氧化劑及乳化劑。在此項技術中，界面活性劑之其他術語包括乳化劑、乳化試劑、表面活性劑、潤濕劑、懸浮劑及其類似者。界面活性劑之實例包括(但不限於)磷脂、卵磷脂、kolliphor系列(rh40)、脫水山梨糖醇油酸酯、SDS、Solutol、Soluplus、脂肪酸之蔗糖酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙二醇40氫化蓖麻、聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯油、peg-40蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙二醇、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚山梨醇酯、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚桂醇arlasolve、泊洛沙姆(poloxamer)、labrafil、labrasol、tween 80、生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS或維生素E TPGS)及其類似者。在一些實施例中，界面活性劑為基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)。在一些實施例中，界面活性劑係生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110、ARV-471、CFT7455、AC0682、ARV-766、BGB-16673、DT2216、FHD-609、GT20029、HP518、HSK29116、KT-474、NX-2127、NX-5948、AC0176、BRD4-CHAMP或KT-413。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110、ARV-471、CFT7455、AC0682、ARV-766、BGB-16673、DT2216、FHD-609、GT20029、HP518、HSK29116、KT-474、NX-2127、NX-5948、AC0176、BRD4-CHAMP或KT-413之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC之計算log P或log P為至少2.0。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，將PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑調配成非晶形固態分散體。在一些實施例中，將PROTAC、親水性聚合物、界面活性劑及視情況選用之酸調配成非晶形固態分散體。在一些實施例中，將PROTAC、親水性聚合物、界面活性劑及酸調配成非晶形固態分散體。
本發明中所用之界面活性劑可為一或多種非離子界面活性劑、一或多種離子界面活性劑或其混合物。在一些實施例中，非離子界面活性劑在其頭部中無帶電基團。例示性非離子界面活性劑包括但不限於脂肪醇、鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇及油醇。例示性非離子界面活性劑包括但不限於聚乙二醇烷基醚(諸如辛乙二醇單十二烷基醚、聚氧甘油酯(諸如以商品名Labrasol出售之辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯或PEG-8辛酸/癸酸甘油酯)、戊乙二醇單十二烷基醚)、聚丙二醇烷基醚、葡糖苷烷基醚(諸如癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷、辛基葡糖苷)、聚乙二醇辛基苯基醚(諸如Triton X-100)、聚乙二醇烷基苯基醚(諸如壬苯醇醚-9)、甘油烷基酯(諸如月桂酸甘油酯)、聚氧乙二醇脫水山梨糖醇烷基酯(諸如聚山梨醇酯)、脫水山梨糖醇烷基酯(諸如Span)、椰油醯胺MEA、椰油醯胺DEA、十二烷基二甲胺氧化物、聚乙二醇及聚丙二醇之嵌段共聚物(諸如泊洛沙姆)、聚乙氧基化牛脂胺(POEA)及生育酚聚乙二醇丁二酸酯(亦即，TPGS或維生素E TPGS)。在一些實施例中，界面活性劑係生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯。在一些實施例中，非離子界面活性劑包含脂肪醇、鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇及油醇中之一或多者。例示性非離子界面活性劑包括但不限於聚乙二醇烷基醚(諸如辛乙二醇單十二烷基醚、戊乙二醇單十二烷基醚)、聚丙二醇烷基醚、葡糖苷烷基醚(諸如癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷、辛基葡糖苷)、聚乙二醇辛基苯基醚(諸如Triton X-100)、聚乙二醇烷基苯基醚(諸如壬苯醇醚-9)、甘油烷基酯(諸如月桂酸甘油酯)、聚氧乙二醇脫水山梨糖醇烷基酯(諸如聚山梨醇酯)、脫水山梨糖醇烷基酯(諸如Span)、椰油醯胺MEA、椰油醯胺DEA、十二烷基二甲胺氧化物、聚乙二醇及聚丙二醇之嵌段共聚物(諸如泊洛沙姆)、聚乙氧基化牛脂胺(POEA)及生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS或維生素E TPGS)。在一些實施例中，界面活性劑係生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯。
在一些實施例中，非離子界面活性劑包含維生素E TPGS、聚乙二醇及聚丙二醇之嵌段共聚物或其任何組合。在一些實施例中，界面活性劑包含另外兩個重複單元，諸如聚氧伸烷基單元。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧甘油酯(諸如辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯或PEG-8辛酸/癸酸甘油酯)。在一些實施例中，界面活性劑為包含聚乙二醇之非離子界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為聚乙二醇及聚丙二醇之嵌段共聚物。在一些實施例中，ASD包含兩種界面活性劑。在一些實施例中，ASD包含兩種或更多種界面活性劑。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其中界面活性劑係卵磷脂。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其中界面活性劑為TPGS。在一些實施例中，ASD包含一或多種界面活性劑，其中界面活性劑包含卵磷脂及TPGS。
在一些實施例中，離子界面活性劑在其頭部中具有帶電基團。在一些實施例中，離子界面活性劑具有陰離子頭基團或陽離子頭基團。在一些實施例中，例示性離子界面活性劑包括月桂基硫酸鈉(SLS)、十二烷基硫酸鈉、油酸鈣、三乙醇胺油酸酯、多庫酯鈉、氯化苯甲烴銨及氯化十六烷基吡錠。在一些實施例中，醫藥組合物或非晶形固態分散體包含SLS。在一些實施例中，界面活性劑為一或多種非離子界面活性劑與一或多種離子界面活性劑之混合物。在一些實施例中，界面活性劑包含SLS及TPGS。
在一些實施例中，非離子界面活性劑之數目平均分子量為約1000至約100,000 Da、約2000至約20,000 Da、約4000至約15,000 Da、約6000至約12,000 Da或約7000至約10,000 Da。在一些實施例中，非離子界面活性劑之數目平均分子量為約7000 Da至約10,000 Da。在一些實施例中，非離子界面活性劑之乙二醇含量為約30 wt%至約99 wt%、約50 wt%至約95 wt%、約60 wt%至約95 wt%、約75 wt%至約90 wt%或約80 wt%至約85 wt%。在一些實施例中，非離子界面活性劑之乙二醇含量為約80 wt%至約85 wt%。
在一些實施例中，界面活性劑係選自脂肪酸、磷脂、鞘脂、醣脂質(saccharolipid)、聚酮化合物、固醇脂質、異戊烯醇脂質及其類似物。在一些實施例中，磷脂由連接磷酸酯基及兩種脂肪酸之甘油構成。此項技術中磷脂之其他術語包括甘油磷脂、磷酸甘油酯、二醯基甘油酯及其類似物。磷酸酯基可不經改質(亦即在以下結構中R=H)或藉由連接改質(亦即在以下結構中R≠H)成簡單有機分子，諸如(但不限於)膽鹼、乙醇胺或絲胺酸。磷脂可藉由烴鏈之一或多者上之取代經進一步改質。 磷脂
在一個態樣中，本文所描述之醫藥組合物包含有包含界面活性劑的ASD，該界面活性劑為磷脂。在一些實施例中，磷脂係選自甘油磷脂、鞘脂及/或磷脂衍生物。在一些實施例中，甘油磷脂包括(但不限於)磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯甘油、二磷脂醯甘油、磷脂醯肌醇及其混合物。根據本發明之磷脂衍生物包括(但不限於)二油醯基磷脂醯膽鹼、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼、二(十五醯基)磷脂醯膽鹼、二月桂醯基磷脂醯膽鹼、二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、二花生四烯醯基磷脂醯膽鹼(diarachidonyiphosphatidylcholine，DAPC)、二油醯基磷脂醯乙醇胺、二棕櫚醯基磷脂醯乙醇胺(DPPE)及二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(DSPE)、二硬脂醯基磷脂醯甘油(disteraoylphosphatidylglycerol，DSPG)、磷脂醯肌醇、二棕櫚醯基磷脂酸(DPPA)、二硬脂醯基磷脂酸(DSPA)及其類似物以及其混合物。在一些實施例中，磷脂包含至少40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%或95重量%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，磷脂包含大於80%磷脂醯膽鹼。
在一些實施例中，磷脂以約25 mg至約200 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，磷脂以約50 mg至150 mg之量存在。在一些實施例中，磷脂佔醫藥組合物之總重量之2.5%-20%。在一些實施例中，磷脂佔醫藥組合物之總重量之5%-17%。在一些實施例中，磷脂包含大於80%磷脂醯膽鹼。
在一些實施例中，磷脂醯膽鹼為其中膽鹼基團(Me 3N +-CH 2-CH 2-O-)連接至磷酸酯基的磷脂。 磷脂醯膽鹼
在一些實施例中，ASD包含磷脂醯膽鹼。磷脂醯膽鹼之非限制性實例為1-油醯基-2-棕櫚醯基-磷脂醯膽鹼，如下所示：
在一些實施例中，界面活性劑係卵磷脂。卵磷脂之USP 40定義為「一種丙酮不可溶磷脂之複雜混合物，其主要由磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇及磷脂酸組成，在自粗植物油來源分離時，與各種量之其他物質，諸如三酸甘油酯、脂肪酸及碳水化合物一起存在」。在一些實施例中，卵磷脂為磷脂之混合物。在一些實施例中，卵磷脂包含磷脂，包括磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇及磷脂酸之混合物。在一些實施例中，卵磷脂包含磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇、磷脂醯絲胺酸及磷脂酸之混合物。卵磷脂可自各種來源分離，包括(但不限於)蛋、大豆、牛奶、海洋來源、菜籽、棉籽及向日葵。在一些實施例中，用於所揭示之非晶形固態分散體及/或醫藥組合物中之卵磷脂自蛋黃分離。卵磷脂可為E322。卵磷脂可為蛋卵磷脂。卵磷脂可係LSC 5050。卵磷脂可以係LSC 6040。卵磷脂可為混合大豆磷脂。卵磷脂(lecithin)可為蛋黃卵磷脂(ovolecithin)。卵磷脂可為Phosal 53 MCT。卵磷脂可為磷脂(Phospholipon) 100 H。卵磷脂可為ProKote LSC。卵磷脂可為大豆卵磷脂。卵磷脂可為大豆磷脂。卵磷脂可為Sternpur。卵磷脂可為植物卵磷脂。卵磷脂可為1,2-二醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有超過25%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有超過50%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有超過60%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有超過70%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂係來自大豆提取物(例如CAS [8030-76-0])。在一些實施例中，卵磷脂包含蛋黃卵磷脂(例如CAS [93685-90-6])。
在一些實施例中，卵磷脂含有約10%至約95%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有約15%至約80%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有約20%至約75%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有約25%至約70%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有約30%至約65%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有約35%至約60%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有約40%至約55%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有約10%、約15%、約20%、約21%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約69%、約70%、約75%、約85%、約90%磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有約69%磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有約21%磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有約1%至約55%、約1%至約50%、約2%至約40%、約3%至約36%、約5%至約35%、約10%至約30%、約15%至約25%之磷脂醯乙醇胺。在一些實施例中，卵磷脂含有約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約22%、約24%、約26%、約29%、約30%、約35%、約36%、約40%、約45%、約50%或約55%磷脂醯乙醇胺。在一些實施例中，卵磷脂含有約21%磷脂醯膽鹼、約22%磷脂醯乙醇胺及約19%磷脂醯肌醇。在一些實施例中，卵磷脂含有約69%磷脂醯膽鹼及約24%磷脂醯乙醇胺。在一些實施例中，卵磷脂係蛋黃卵磷脂。在一些實施例中，在一些實施例中，磷脂醯膽鹼來自蛋來源。在一些實施例中，磷脂醯膽鹼來自或大豆來源。
在一些實施例中，界面活性劑為磷脂。在一些實施例中，磷脂為磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，磷脂為包含磷脂醯膽鹼之混合物。在一些實施例中，界面活性劑係卵磷脂。在一些實施例中，卵磷脂為磷脂之混合物。在一些實施例中，卵磷脂由磷脂醯膽鹼構成。在一些實施例中，卵磷脂含有超過25%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有超過80%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，磷脂醯膽鹼來自蛋來源。在一些實施例中，磷脂醯膽鹼來自或大豆來源。
在一些實施例中，界面活性劑以約10%至約70%之重量百分比存在於本文所述之ASD中。在一些實施例中，界面活性劑以約10%至約60%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，界面活性劑以約10%至約50%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，界面活性劑以約15%至約45%之重量百分比存在於ASD中。在一些實施例中，界面活性劑以約20%至約40%之重量百分比存在於ASD中。在一些實施例中，界面活性劑以約20%至約30%之重量百分比存在於ASD中。在一些實施例中，界面活性劑以約30%至約40%之重量百分比存在於ASD中。在一些實施例中，界面活性劑以約10%至約15%、約10%至約20%、約10%至約25%、約10%至約30%、約10%至約35%、約10%至約40%、約10%至約45%、約10%至約50%、約15%至約20%、約15%至約25%、約15%至約30%、約15%至約35%、約15%至約40%、約15%至約45%、約15%至約50%、約20%至約25%、約20%至約30%、約20%至約35%、約20%至約40%、約20%至約45%、約20%至約50%、約25%至約30%、約25%至約35%、約25%至約40%、約25%至約45%、約25%至約50%、約30%至約35%、約30%至約40%、約30%至約45%、約30%至約50%、約35%至約40%、約35%至約45%、約35%至約50%、約40%至約45%、約40%至約50%、約45%至約50%、約50%至約60%或約60%至約70%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，界面活性劑以約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%或約70%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，界面活性劑以至少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%或約45%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，界面活性劑以至多約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，界面活性劑以約20%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，界面活性劑以約25%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，界面活性劑以40%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，界面活性劑係TPGS。在一些實施例中，界面活性劑係卵磷脂。
在一些實施例中，界面活性劑以約5 mg至約5,000 mg之量存在於本文所述之ASD中。在一些實施例中，界面活性劑以約5 mg至約10 mg、約5 mg至約20 mg、約5 mg至約30 mg、約5 mg至約50 mg、約5 mg至約80 mg、約5 mg至約100 mg、約5 mg至約150 mg、約5 mg至約200 mg、約5 mg至約300 mg、約5 mg至約500 mg、約5 mg至約5,000 mg、約10 mg至約20 mg、約10 mg至約30 mg、約10 mg至約50 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約100 mg、約10 mg至約150 mg、約10 mg至約200 mg、約10 mg至約300 mg、約10 mg至約500 mg、約10 mg至約5,000 mg、約20 mg至約30 mg、約20 mg至約50 mg、約20 mg至約80 mg、約20 mg至約100 mg、約20 mg至約150 mg、約20 mg至約200 mg、約20 mg至約300 mg、約20 mg至約500 mg、約20 mg至約5,000 mg、約30 mg至約50 mg、約30 mg至約80 mg、約30 mg至約100 mg、約30 mg至約150 mg、約30 mg至約200 mg、約30 mg至約300 mg、約30 mg至約500 mg、約30 mg至約5,000 mg、約50 mg至約80 mg、約50 mg至約100 mg、約50 mg至約150 mg、約50 mg至約200 mg、約50 mg至約300 mg、約50 mg至約500 mg、約50 mg至約5,000 mg、約80 mg至約100 mg、約80 mg至約150 mg、約80 mg至約200 mg、約80 mg至約300 mg、約80 mg至約500 mg、約80 mg至約5,000 mg、約100 mg至約150 mg、約100 mg至約200 mg、約100 mg至約300 mg、約100 mg至約500 mg、約100 mg至約5,000 mg、約150 mg至約200 mg、約150 mg至約300 mg、約150 mg至約500 mg、約150 mg至約5,000 mg、約200 mg至約300 mg、約200 mg至約500 mg、約200 mg至約5,000 mg、約300 mg至約500 mg、約300 mg至約5,000 mg或約500 mg至約5,000 mg之量存在於ASD中。在一些實施例中，界面活性劑以約5 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約50 mg、約80 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約500 mg或約5,000 mg之量存在於ASD中。在一些實施例中，界面活性劑以至少約5 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約50 mg、約80 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg或約500 mg之量存在於ASD中。在一些實施例中，界面活性劑以至多約10 mg、約20 mg、約30 mg、約50 mg、約80 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約500 mg或約5,000 mg之量存在於ASD中。在一些實施例中，界面活性劑為磷脂或包含磷脂。在一些實施例中，磷脂為卵磷脂或包含卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑係TPGS。在一些實施例中，界面活性劑係卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS及卵磷脂。在一些實施例中，將ASD調配成單位劑型，諸如膠囊或錠劑。在一些實施例中，界面活性劑以10 mg至500 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，界面活性劑以20 mg至300 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，界面活性劑以30 mg至100 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，界面活性劑以40 mg至80 mg之量存在於醫藥組合物中。
在一些實施例中，界面活性劑(諸如TPGS、SLS、卵磷脂或其組合)以不低於5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、75 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、125 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、175 mg、180 mg、190 mg、200 mg、225 mg或250 mg之量存在於ASD中。在一些實施例中，卵磷脂以約5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、75 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、125 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、175 mg、180 mg、190 mg、200 mg、225 mg或250 mg之量存在於本文所揭示之非晶形固態分散體或醫藥組合物中。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110、ARV-471、CFT7455、AC0682、ARV-766、BGB-16673、DT2216、FHD-609、GT20029、HP518、HSK29116、KT-474、NX-2127、NX-5948、AC0176、BRD4-CHAMP或KT-413。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110、ARV-471、CFT7455、AC0682、ARV-766、BGB-16673、DT2216、FHD-609、GT20029、HP518、HSK29116、KT-474、NX-2127、NX-5948、AC0176、BRD4-CHAMP或KT-413之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，非晶形固態分散體包括PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑，諸如維生素E。
在一些實施例中，PROTAC與界面活性劑之重量比為約2:1至約1:10。在一些實施例中，PROTAC與界面活性劑之重量比為約1:0.5至約1:6。在一些實施例中，PROTAC與界面活性劑之重量比為約1:0.8至約1:5。在一些實施例中，PROTAC與界面活性劑之重量比為約1:0.8至約1:3。在一些實施例中，PROTAC與界面活性劑之重量比為約1:1至約1:3。在一些實施例中，PROTAC與界面活性劑之重量比為約1:0.8至約1:2.8。在一些實施例中，PROTAC與界面活性劑之重量比為約1:0.8至約1:2.5。在一些實施例中，PROTAC與界面活性劑之重量比為約1:1至約1:2.5。在一些實施例中，PROTAC與界面活性劑之重量比為約1:1至約1:2。在一些實施例中，PROTAC與界面活性劑之重量比為約1:1至約1:1.5。在一些實施例中，PROTAC與界面活性劑之重量比為約1:1至約1:4。在一些實施例中，PROTAC與界面活性劑之重量比為約1:1至約1:3.5。在一些實施例中，界面活性劑係TPGS。在一些實施例中，界面活性劑係卵磷脂。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，界面活性劑佔本文所述醫藥組合物之總重量之0.1%-60%。在一些實施例中，界面活性劑佔本文所述醫藥組合物之總重量之0.1%-50%。在一些實施例中，醫藥組合物為非晶形固態分散體。在一些實施例中，界面活性劑佔組合物之總重量之1%-40%。在一些實施例中，界面活性劑佔組合物之總重量之1%-30%。在一些實施例中，組合物為醫藥組合物。在一些實施例中，界面活性劑佔組合物之總重量之5%-20%。在一些實施例中，界面活性劑佔組合物之總重量之10%-17%。在一些實施例中，界面活性劑佔組合物之總重量之約15%。在一些實施例中，界面活性劑佔組合物之總重量之約16%。在一些實施例中，界面活性劑佔組合物之總重量之約17%。在一些實施例中，界面活性劑佔組合物之總重量之約15-30%。在一些實施例中，界面活性劑佔組合物之總重量之約10-35%。在一些實施例中，界面活性劑佔組合物之總重量之約20-40%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，界面活性劑為磷脂。在一些實施例中，親水性聚合物與界面活性劑(例如卵磷脂或TPGS)之重量比大於0.75。在一些實施例中，親水性聚合物與界面活性劑(例如卵磷脂或TPGS)之重量比大於1.0。在一些實施例中，親水性聚合物與界面活性劑(例如卵磷脂或TPGS)之重量比大於1.1。在一些實施例中，親水性聚合物與界面活性劑(例如卵磷脂或TPGS)之重量比大於1.2。在一些實施例中，親水性聚合物與界面活性劑(例如卵磷脂或TPGS)之重量比大於1.3。在一些實施例中，親水性聚合物與界面活性劑(例如卵磷脂或TPGS)之重量比大於1.4。在一些實施例中，親水性聚合物與界面活性劑(例如卵磷脂或TPGS)之重量比大於1.5。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包括PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑或泊洛沙姆。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括PROTAC、親水性聚合物及卵磷脂。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括PROTAC、親水性聚合物及卵磷脂。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括PROTAC、離子親水性聚合物及卵磷脂。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110、ARV-471、CFT7455、AC0682、ARV-766、BGB-16673、DT2216、FHD-609、GT20029、HP518、HSK29116、KT-474、NX-2127、NX-5948、AC0176、BRD4-CHAMP或KT-413。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110、ARV-471、CFT7455、AC0682、ARV-766、BGB-16673、DT2216、FHD-609、GT20029、HP518、HSK29116、KT-474、NX-2127、NX-5948、AC0176、BRD4-CHAMP或KT-413之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，非晶形固態分散體包括PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑(例如維生素E)。 親水性聚合物
在一個態樣中，本文描述包含ASD之醫藥組合物，該ASD包含PROTAC、親水性聚合物、界面活性劑及視情況選用之吸附劑。親水性聚合物可存在於呈非晶態的ASD中。在一些實施例中，PROTAC為表1之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110、ARV-471、CFT7455、AC0682、ARV-766、BGB-16673、DT2216、FHD-609、GT20029、HP518、HSK29116、KT-474、NX-2127、NX-5948、AC0176、BRD4-CHAMP或KT-413。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110、ARV-471、CFT7455、AC0682、ARV-766、BGB-16673、DT2216、FHD-609、GT20029、HP518、HSK29116、KT-474、NX-2127、NX-5948、AC0176、BRD4-CHAMP或KT-413之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含有包含親水性聚合物之ASD。在一些實施例中，親水性聚合物包含以下中之至少一者：聚乙烯吡咯啶酮(普維酮或PVP)、乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚普維酮)、磺基丁醚-β-環糊精、寡醣、多醣、HEC、HPC、PEO、HP-β-CD、PEG、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚甲基丙烯酸酯(例如以商品名Eudragit出售)、HPMC、PVP、聚乙烯聚吡咯啶酮(PVPP)、乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物或Kollidon VA64 (VA64)、PVA、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、HPMCP、磺基丁醚-β-環糊精及基於聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG，亦稱為Soluplus ®)。在一些實施例中，PVP包含PVP K30。在一些實施例中，HMPC包含HPMC E5及HMPC E50。在一些實施例中，親水性聚合物為磺基丁醚-β-環糊精。在一些實施例中，親水性聚合物為非離子聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為離子聚合物，例如磺基丁醚-β-環糊精。在一些實施例中，親水性聚合物包含共聚普維酮。在一些實施例中，親水性聚合物包含普維酮。在一些實施例中，親水性聚合物包含磺基丁醚-β-環糊精。在一些實施例中，HPMCAS為HPMCAS-LF。在一些實施例中，親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物或Kollidon VA64 (VA64)。在一些實施例中，親水性聚合物為乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)，諸如HPMCAS-LS。在一些實施例中，親水性聚合物為聚甲基丙烯酸酯，諸如Eudragit。在一些實施例中，親水性聚合物為鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)。
在一些實施例中，本文所描述之非晶形固態分散體包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為非離子聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為離子聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為陽離子聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為陰離子聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物包含聚乙烯醇(PVA)、寡醣、多醣、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC或羥丙甲纖維素)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG亦稱為Soluplus ®)、聚環氧乙烷、羥丙基β環糊精(HP-β-CD)或其組合。在一些實施例中，非離子親水性聚合物為HPMC、PVP、HP-β-CD或PVA。在一些實施例中，親水性聚合物為腸溶性聚合物。在一些實施例中，腸溶性聚合物包含甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素或鄰苯二甲酸乙酸纖維素。在一些實施例中，腸溶性聚合物在低pH下保持不離子化且保持不可溶。在一些實施例中，腸溶性聚合物包含聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、HPMCAS或Soluplus。在一些實施例中，聚甲基丙烯酸酯包含Eudragit。在一些實施例中，聚甲基丙烯酸酯包含銨基甲基丙烯酸酯共聚物(A型)、銨基甲基丙烯酸酯共聚物(B型)、鹼性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)分散體(30%)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)、聚丙烯酸酯分散體(30%)、聚(甲基丙烯酸丁酯，(2-二甲胺基乙基)甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯) 1:2:1、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯) 2:1、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯) 1:1、聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯) 1:1、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯) 1:2、聚(丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸) 7:3:1、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基銨乙酯氯化物) 1:2:0.2或聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基銨乙酯氯化物) 1:2:0.1。在一些情況下，腸溶性聚合物包含鄰苯二甲酸纖維素羥丙基甲醚；HPMCP；羥丙基甲基纖維素苯-1,2-二甲酸酯；鄰苯二甲酸2-羥丙基甲基纖維素；鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(hypromellosi phthalas)；Mantrocel HP-55；或鄰苯二甲酸甲基羥丙基纖維素。
在一些實施例中，親水性聚合物以約5%至約90%之重量百分比存在於本文所述之ASD中。在一些實施例中，親水性聚合物以約5%至約70%之量存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，親水性聚合物以約15%至約50%之量存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，親水性聚合物以約20%至約30%之量存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，親水性聚合物以約25%至約40%之量存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，親水性聚合物以約5%至約10%、約5%至約20%、約5%至約30%、約5%至約40%、約5%至約50%、約5%至約60%、約5%至約70%、約5%至約80%、約5%至約90%、約10%至約20%、約10%至約30%、約10%至約40%、約10%至約50%、約10%至約60%、約10%至約70%、約10%至約80%、約10%至約90%、約20%至約30%、約20%至約40%、約20%至約50%、約20%至約60%、約20%至約70%、約20%至約80%、約20%至約90%、約30%至約40%、約30%至約50%、約30%至約60%、約30%至約70%、約30%至約80%、約30%至約90%、約40%至約50%、約40%至約60%、約40%至約70%、約40%至約80%、約40%至約90%、約50%至約60%、約50%至約70%、約50%至約80%、約50%至約90%、約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、約70%至約80%、約70%至約90%或約80%至約90%之重量百分比存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素HMPC。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮VA64。在一些實施例中，親水性聚合物包含乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。在一些實施例中，親水性聚合物包含HPMCP。在一些實施例中，親水性聚合物包含聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)。在一些實施例中，親水性聚合物包含聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇。在一些實施例中，ASD包含兩種或更多種親水性聚合物。在一些實施例中，兩種或更多種親水性聚合物係選自共聚普維酮、HPMCAS及HPMC。
在一些實施例中，PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽與親水性聚合物之重量比為約10:1至約1:10。在一些實施例中，親水性聚合物係選自PVA、寡醣、多醣、PVP、HPMC、HEC、HPC、PEO、HP-β-CD、HPMCAS、PEG、HPMCP、Eudragit及Soluplus或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物為非離子的。在一些實施例中，親水性聚合物包含聚乙烯醇(PVA)、寡醣、多醣、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC或羥丙甲纖維素)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚環氧乙烷、羥丙基β環糊精(HP-β-CD)、磺基丁醚-β-環糊精、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、PVP、HP-β-CD、PVA、HPMCAS或PCL-PVAc-PEG。在一些實施例中，親水性聚合物以固體計以約5 wt%至約70 wt%之量存在存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽與親水性聚合物之重量比為約10:1至約1:10。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，將ASD調配成單位劑型，諸如膠囊或錠劑。在一些實施例中，親水性聚合物以約10 mg至約6,000 mg之量存在於ASD中。在一些實施例中，親水性聚合物以約10 mg至約500 mg之量存在於ASD中。在一些實施例中，親水性聚合物以約20 mg至約300 mg之量存在於ASD中。在一些實施例中，親水性聚合物以約25 mg至約100 mg之量存在於ASD中。在一些實施例中，親水性聚合物以約30 mg至約80 mg之量存在於ASD中。在一些實施例中，親水性聚合物以約10 mg至約50 mg、約10 mg至約100 mg、約10 mg至約150 mg、約10 mg至約200 mg、約10 mg至約300 mg、約10 mg至約500 mg、約10 mg至約800 mg、約10 mg至約1,000 mg、約10 mg至約2,000 mg、約10 mg至約4,000 mg、約10 mg至約6,000 mg、約50 mg至約100 mg、約50 mg至約150 mg、約50 mg至約200 mg、約50 mg至約300 mg、約50 mg至約500 mg、約50 mg至約800 mg、約50 mg至約1,000 mg、約50 mg至約2,000 mg、約50 mg至約4,000 mg、約50 mg至約6,000 mg、約100 mg至約150 mg、約100 mg至約200 mg、約100 mg至約300 mg、約100 mg至約500 mg、約100 mg至約800 mg、約100 mg至約1,000 mg、約100 mg至約2,000 mg、約100 mg至約4,000 mg、約100 mg至約6,000 mg、約150 mg至約200 mg、約150 mg至約300 mg、約150 mg至約500 mg、約150 mg至約800 mg、約150 mg至約1,000 mg、約150 mg至約2,000 mg、約150 mg至約4,000 mg、約150 mg至約6,000 mg、約200 mg至約300 mg、約200 mg至約500 mg、約200 mg至約800 mg、約200 mg至約1,000 mg、約200 mg至約2,000 mg、約200 mg至約4,000 mg、約200 mg至約6,000 mg、約300 mg至約500 mg、約300 mg至約800 mg、約300 mg至約1,000 mg、約300 mg至約2,000 mg、約300 mg至約4,000 mg、約300 mg至約6,000 mg、約500 mg至約800 mg、約500 mg至約1,000 mg、約500 mg至約2,000 mg、約500 mg至約4,000 mg、約500 mg至約6,000 mg、約800 mg至約1,000 mg、約800 mg至約2,000 mg、約800 mg至約4,000 mg、約800 mg至約6,000 mg、約1,000 mg至約2,000 mg、約1,000 mg至約4,000 mg、約1,000 mg至約6,000 mg、約2,000 mg至約4,000 mg、約2,000 mg至約6,000 mg或約4,000 mg至約6,000 mg之量存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，親水性聚合物以約10 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約500 mg、約800 mg、約1,000 mg、約2,000 mg、約4,000 mg或約6,000 mg之量存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，親水性聚合物以至少約10 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約500 mg、約800 mg、約1,000 mg、約2,000 mg或約4,000 mg之量存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，親水性聚合物以至多約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約500 mg、約800 mg、約1,000 mg、約2,000 mg、約4,000 mg或約6,000 mg之量存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素HMPC。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮K30。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮(諸如VA64)。在一些實施例中，親水性聚合物包含乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。在一些實施例中，親水性聚合物包含HPMCP。在一些實施例中，親水性聚合物包含聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)。在一些實施例中，親水性聚合物包含聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮HPMC。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮HPMC E5。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮HPMC E50。
在一些實施例中，提供一種包含約1 mg至約500 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約10 mg至約400 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約25 mg至約200 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約150 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約75 mg至約125 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約75 mg至約100 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約100 mg至約125 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素HMPC。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮，諸如VA64。在一些實施例中，親水性聚合物包含乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。在一些實施例中，親水性聚合物包含HPMCP。在一些實施例中，親水性聚合物包含聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)。在一些實施例中，親水性聚合物包含聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇。在一些實施例中，ASD包含兩種或更多種親水性聚合物。在一些實施例中，兩種或更多種親水性聚合物係選自共聚普維酮、HPMCAS及HPMC。
在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約150 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約55 mg至約150 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約60 mg至約150 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約65 mg至約150 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約70 mg至約150 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約75 mg至約150 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約80 mg至約150 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約85 mg至約150 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約90 mg至約150 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約95 mg至約150 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約100 mg至約150 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約105 mg至約150 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約110 mg至約150 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約115 mg至約150 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約120 mg至約150 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約125 mg至約150 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約130 mg至約150 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約135 mg至約150 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約140 mg至約150 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約145 mg至約150 mg之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素HMPC。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素HMPC。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮VA64。在一些實施例中，親水性聚合物包含乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。在一些實施例中，親水性聚合物包含HPMCP。在一些實施例中，親水性聚合物包含聚甲基丙烯酸酯。在一些實施例中，聚甲基丙烯酸酯包含Eudragit。在一些實施例中，親水性聚合物包含聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇。在一些實施例中，ASD包含兩種或更多種親水性聚合物。在一些實施例中，兩種或更多種親水性聚合物係選自共聚普維酮、HPMCAS及HPMC。
在一些實施例中，親水性聚合物佔組合物之總重量之約5%。在一些實施例中，親水性聚合物佔組合物之總重量之約10%。在一些實施例中，親水性聚合物佔組合物之總重量之約15%。在一些實施例中，親水性聚合物佔組合物之總重量之約20%。在一些實施例中，親水性聚合物佔組合物之總重量之約25%。在一些實施例中，親水性聚合物佔組合物之總重量之約30%。在一些實施例中，親水性聚合物佔組合物之總重量之約40%。在一些實施例中，親水性聚合物佔組合物之總重量之約50%。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素HMPC。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮VA64。在一些實施例中，親水性聚合物包含乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。在一些實施例中，親水性聚合物包含HPMCP。在一些實施例中，親水性聚合物包含聚甲基丙烯酸酯。在一些實施例中，聚甲基丙烯酸酯包含Eudragit。在一些實施例中，親水性聚合物包含聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇。在一些實施例中，ASD包含兩種或更多種親水性聚合物。在一些實施例中，兩種或更多種親水性聚合物係選自共聚普維酮、HPMCAS及HPMC。
在一些實施例中，提供一種包含約0.1重量%至約99重量%之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約0.1重量%至約80重量%之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約0.1重量%至約60重量%之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約0.1重量%至約40重量%之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約0.1重量%至約20重量%之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約0.1重量%至約10重量%之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約0.1重量%至約1重量%之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約20重量%至約99重量%之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約20重量%至約80重量%之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約20重量%至約60重量%之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約20重量%至約40重量%之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約30重量%至約99重量%之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約30重量%至約80重量%之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約30重量%至約60重量%之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約30重量%至約40重量%之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約40重量%至約99重量%之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約40重量%至約80重量%之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約40重量%至約60重量%之親水性聚合物的醫藥組合物。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，組合物為本文所述之非晶形固態分散體。在一些實施例中，組合物為本文所述之醫藥組合物。
在一些實施例中，醫藥組合物包含非晶形固態分散體。在一些實施例中，非晶形固態分散體包含約1%至約90%之重量百分比之親水性聚合物。在一些實施例中，非晶形固態分散體包含約1%至約80%之重量百分比之親水性聚合物。在一些實施例中，非晶形固態分散體包含約10%至約60%之重量百分比之親水性聚合物。在一些實施例中，非晶形固態分散體包含約20%至約50%之重量百分比之親水性聚合物。在一些實施例中，非晶形固態分散體包含約20%至約40%之重量百分比之親水性聚合物。在一些實施例中，非晶形固態分散體包含約1%、約10%、約20%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約80%或約90%之重量百分比之親水性聚合物。在一些實施例中，非晶形固態分散體包含至少約1%、約10%、約20%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%或約80%之重量百分比之親水性聚合物。在一些實施例中，非晶形固態分散體包含至多約10%、約20%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約80%或約90%之重量百分比之親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素HMPC。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮，諸如VA64。在一些實施例中，親水性聚合物包含乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。在一些實施例中，親水性聚合物包含HPMCP。在一些實施例中，親水性聚合物包含聚甲基丙烯酸酯。在一些實施例中，聚甲基丙烯酸酯包含Eudragit。在一些實施例中，親水性聚合物包含聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇。在一些實施例中，ASD包含兩種或更多種親水性聚合物。在一些實施例中，兩種或更多種親水性聚合物係選自共聚普維酮、HPMCAS及HPMC。 酸
在一些實施例中，非晶形固態分散體另外包含無機酸或有機酸。無機酸或有機酸可存在於呈非晶態的ASD中。在一些實施例中，有機酸係選自由以下組成之群：酒石酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、甲磺酸、乙磺酸、羥乙磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸。在一些實施例中，無機酸係選自由鹽酸、硫酸及磷酸組成之群。在一些實施例中，PROTAC為表1之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文描述包含API及一或多種酸之非晶形固態分散體。本文亦描述一種包含API及一或多種酸之醫藥組合物。在一些實施例中，非晶形固態分散體包含API、一或多種酸及親水性高分子量材料。在一些實施例中，API至少部分質子化。在一些實施例中，API為PROTAC (例如表1之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，本文所揭示之非晶形固態分散體及/或醫藥組合物包含一或多種有機酸。在一些實施例中，一或多種有機酸包含以下中之一或多者：乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、苯磺酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲磺酸、氟化酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、脂族磺酸(例如甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羥乙基磺酸、2-巰基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸)、芳族磺酸(例如苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸)及尿酸。在一些實施例中，一或多種有機酸包含甲磺酸、酒石酸或兩者。在一些實施例中，一或多種有機酸包含甲磺酸及酒石酸。在一些實施例中，一或多種有機酸不包括乙酸。
在一些實施例中，有機酸或無機酸以約1重量%至約60重量%存在於ASD中。在一些實施例中，有機酸或無機酸以約5重量%至約50重量%存在於ASD中。在一些實施例中，有機酸或無機酸以約10重量%至約40重量%存在於ASD中。在一些實施例中，有機酸或無機酸以約15重量%至約30重量%存在於ASD中。在一些實施例中，有機酸或無機酸以約15重量%至約25重量%存在於ASD中。在一些實施例中，有機酸或無機酸以約20重量%至約30重量%存在於ASD中。在一些實施例中，有機酸或無機酸以約1重量%至約5重量%、約1重量%至約10重量%、約1重量%至約15重量%、約1重量%至約20重量%、約1重量%至約25重量%、約1重量%至約30重量%、約1重量%至約35重量%、約1重量%至約40重量%、約1重量%至約50重量%、約1重量%至約60重量%、約5重量%至約10重量%、約5重量%至約15重量%、約5重量%至約20重量%、約5重量%至約25重量%、約5重量%至約30重量%、約5重量%至約35重量%、約5重量%至約40重量%、約5重量%至約50重量%、約5重量%至約60重量%、約10重量%至約15重量%、約10重量%至約20重量%、約10重量%至約25重量%、約10重量%至約30重量%、約10重量%至約35重量%、約10重量%至約40重量%、約10重量%至約50重量%、約10重量%至約60重量%、約15重量%至約20重量%、約15重量%至約25重量%、約15重量%至約30重量%、約15重量%至約35重量%、約15重量%至約40重量%、約15重量%至約50重量%、約15重量%至約60重量%、約20重量%至約25重量%、約20重量%至約30重量%、約20重量%至約35重量%、約20重量%至約40重量%、約20重量%至約50重量%、約20重量%至約60重量%、約25重量%至約30重量%、約25重量%至約35重量%、約25重量%至約40重量%、約25重量%至約50重量%、約25重量%至約60重量%、約30重量%至約35重量%、約30重量%至約40重量%、約30重量%至約50重量%、約30重量%至約60重量%、約35重量%至約40重量%、約35重量%至約50重量%、約35重量%至約60重量%、約40重量%至約50重量%、約40重量%至約60重量%或約50重量%至約60重量%存在於ASD中。在一些實施例中，有機酸或無機酸以約1重量%、約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%、約50重量%或約60重量%存在於ASD中。在一些實施例中，有機酸或無機酸以至少約1重量%、約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%或約50重量%存在於ASD中。在一些實施例中，有機酸或無機酸以至多約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%、約50重量%或約60重量%存在於ASD中。在一些實施例中，有機酸或無機酸存在於醫藥組合物中且不存在於ASD中。在一些實施例中，有機酸為蘋果酸。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。在一些實施例中，有機酸係酒石酸。在一些實施例中，有機酸為丁二酸。
在一些實施例中，一或多種有機酸以約0.1重量%至約99重量%之總組合物之量存在於非晶形固態分散體及/或醫藥組合物中。在一些實施例中，一或多種有機酸以約1重量%至約80重量%、約1重量%至約60重量%、約1重量%至約50重量%、約1重量%至約25重量%、約1重量%至約10重量%、約1重量%至約5重量%、約10重量%至約80重量%、約10重量%至約60重量%、約10重量%至約50重量%、約20重量%至約80重量%、約20重量%至約60重量%、約20重量%至約50重量%、約30重量%至約80重量%、約30重量%至約60重量%、約30重量%至約50重量%或約30重量%至約40重量%之總組合物之量存在於非晶形固態分散體及/或醫藥組合物中。在一些實施例中，一或多種有機酸以約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、約40重量%、約41重量%、約42重量%、約43重量%、約44重量%或約45%之總組合物之量存在於非晶形固態分散體及/或醫藥組合物中。在一些實施例中，一或多種有機酸包含酒石酸。在一些實施例中，一或多種有機酸包含甲磺酸。在一些實施例中，一或多種有機酸以約1.0 mg至約1000 mg，包括但不限於約5.0 mg、10.0 mg、15.0 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265 mg、270 mg、275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、295 mg、300 mg、305 mg、310 mg、315 mg、320 mg、325 mg、330 mg、335 mg、340 mg、345 mg或350 mg之量存在於非晶形固態分散體及/或醫藥組合物中。在一些實施例中，一或多種有機酸以1 mg至500 mg之量存在於非晶形固態分散體及/或醫藥組合物中。在一些實施例中，一或多種有機酸以約10 mg至約400 mg、20 mg至約300 mg、約25 mg至約200 mg、約50 mg至約150 mg、約75 mg至約125 mg、約75 mg至約100 mg、約100 mg至約125 mg、約1 mg至約200 mg或約50 mg至約200 mg之量存在。在一些實施例中，一或多種有機酸以25 mg至250 mg之量存在。在一些實施例中，一或多種有機酸以150 mg至250 mg之量存在。在一些實施例中，一或多種有機酸以150 mg至200 mg之量存在。在一些實施例中，一或多種有機酸以50 mg至200 mg之量存在。在一些實施例中，將非晶形固態分散體及/或醫藥組合物調配成單位劑型，諸如膠囊或錠劑。在一些實施例中，有機酸以1 mg至500 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，有機酸以10 mg至300 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，有機酸以30 mg至100 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，有機酸以30 mg至80 mg之量存在於醫藥組合物中。
在一些實施例中，一或多種有機酸以與API大於0.5:1、大於1:1、大於1.5:1、大於2:1、大於2.5:1或大於3:1之莫耳比存在。在一些實施例中，一或多種有機酸以與API約0.5:1至約1:1、約0.5:1至約1.5:1、約0.5:1至約2:1、約0.5:1至約2.5:1、約0.5:1至約3:1、約1:1至約1.5:1、約1:1至約2:1、約1:1至約2.5:1、約1:1至約3:1、約1.5:1至約2:1、約1.5:1至約2.5:1、約1.5:1至約3:1、約2:1至約2.5:1、約2:1至約3:1或約2.5:1至約3:1之莫耳比存在。在一些實施例中，一或多種有機酸包含酒石酸及甲磺酸。
在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體包含API、一或多種酸及親水性高分子量材料。在一些實施例中，一或多種酸包含第一酸及第二酸。在一些實施例中，第一酸與API之莫耳比為約0.1:1至約10:1、約0.5:1至約5:1、約0.5:1至約3:1、約0.5:1至約1:1、約0.5:1至約1.5:1、約0.5:1至約2:1、約0.5:1至約2.5:1、約0.5:1至約3:1、約1:1至約1.5:1、約1:1至約2:1、約1:1至約2.5:1、約1:1至約3:1、約1.5:1至約2:1、約1.5:1至約2.5:1、約1.5:1至約3:1、約2:1至約2.5:1、約2:1至約3:1或約2.5:1至約3:1。在一些實施例中，第二酸與API之莫耳比以與API約0.1:1至約10:1、約1:1至約8:1、約2:1至約7:1、約4:1至約7:1、約0.5:1至約3:1、約0.5:1至約1:1、約0.5:1至約1.5:1、約0.5:1至約2:1、約0.5:1至約2.5:1、約0.5:1至約3:1、約1:1至約1.5:1、約1:1至約2:1、約1:1至約2.5:1、約1:1至約3:1、約1.5:1至約2:1、約1.5:1至約2.5:1、約1.5:1至約3:1、約2:1至約2.5:1、約2:1至約3:1或約2.5:1至約3:1之莫耳比存在。在一些實施例中，第二酸與API之質量比以與API約0.1:1至約10:1、約0.2:1至約5:1、約0.5:1至約3:1、約0.2:1至約1.2:1、約0.4:1至約1:1、約0.5:1至約1:1、約0.5:1至約1.5:1、約0.5:1至約2:1、約0.5:1至約2.5:1、約0.5:1至約3:1、約1:1至約1.5:1、約1:1至約2:1、約1:1至約2.5:1、約1:1至約3:1、約1.5:1至約2:1、約1.5:1至約2.5:1、約1.5:1至約3:1、約2:1至約2.5:1、約2:1至約3:1或約2.5:1至約3:1之莫耳比存在。在一些實施例中，第一酸與API之莫耳比為約0.1:1至1.5:1。在一些實施例中，第一酸為無機酸。在一些實施例中，第一酸為有機酸。
在一些實施例中，第二酸與API之質量比為約0.05:1至約20:1、約0.5:1至約10:1、約0.5:1至約1:1、約0.5:1至約1.5:1、約0.5:1至約2:1、約0.5:1至約2.5:1、約0.5:1至約3:1、約1:1至約1.5:1、約1:1至約2:1、約1:1至約2.5:1、約1:1至約3:1、約1.5:1至約2:1、約1.5:1至約2.5:1、約1.5:1至約3:1、約2:1至約2.5:1、約2:1至約3:1或約2.5:1至約3:1。在一些實施例中，第二酸與API之質量比為約0.5:1至約10:1。在一些實施例中，第一酸為無機酸。在一些實施例中，第一酸為有機酸。
在一些實施例中，本文所揭示之非晶形固態分散體及/或醫藥組合物包含一或多種無機酸。在一些實施例中，一或多種無機酸包含鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸及磷酸中之一或多者。在一些實施例中，一或多種無機酸包含鹽酸。在一些實施例中，無機酸經完全電離。在一些實施例中，無機酸經部分電離。在一些實施例中，部分電離係指1%或更多無機酸經電離之平衡。
在一些實施例中，一或多種無機酸以約0.1重量%至約99重量%之總組合物之量存在於非晶形固態分散體及/或醫藥組合物中。在一些實施例中，一或多種無機酸以約0.1重量%至約80重量%、1重量%至約80重量%、約1重量%至約60重量%、約1重量%至約50重量%、約10重量%至約80重量%、約10重量%至約60重量%、約10重量%至約50重量%、約20重量%至約80重量%、約20重量%至約60重量%、約20重量%至約50重量%、約30重量%至約80重量%、約30重量%至約60重量%、約30重量%至約50重量%或約30重量%至約40重量%之總組合物之量存在於非晶形固態分散體及/或醫藥組合物中。在一些實施例中，一或多種無機酸以約0.1重量%、約0.5重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%或約45重量%之總組合物之量存在於非晶形固態分散體及/或醫藥組合物中。在一些實施例中，一或多種無機酸包含鹽酸。在一些實施例中，一或多種無機酸以約1.0 mg至約1000 mg，包括但不限於約1.0 mg、2.0 mg、3.0 mg、4.0 mg、5.0 mg、10.0 mg、15.0 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265 mg、270 mg、275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、295 mg、300 mg、305 mg、310 mg、315 mg、320 mg、325 mg、330 mg、335 mg、340 mg、345 mg或350 mg之量存在於非晶形固態分散體及/或醫藥組合物中。在一些實施例中，一或多種無機酸以約0.1 mg至約100 mg、約1 mg至約50 mg、約2 mg至約20 mg、約5 mg至約15 mg、約7 mg至約25 mg、約7 mg至約20 mg或約10 mg至約18 mg之量存在。在一些實施例中，將非晶形固態分散體及/或醫藥組合物調配成單位劑型，諸如膠囊或錠劑。在一些實施例中，無機酸以1 mg至500 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，無機酸以10 mg至300 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，無機酸以30 mg至100 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，無機酸以30 mg至80 mg之量存在於醫藥組合物中。
在一些實施例中，本文所揭示之非晶形固態分散體包含第一酸及第二酸。在一些實施例中，第二酸與第一酸之莫耳比為約0.05:1至約20:1。在一些實施例中，第二酸與第一酸之莫耳比為約0.5:1至約10:1。在一些實施例中，第二酸與第一酸之莫耳比為約1:1至約4:1。在一些實施例中，第二酸與第一酸之莫耳比為約2:1。在一些實施例中，API與第一酸之莫耳比為約0.1:1至約10:1。在一些實施例中，API與第一酸之莫耳比為約0.2:1至約5:1或約0.5:1至約2:1。在一些實施例中，API與第一酸之莫耳比為約1:1。在一些實施例中，API與第二酸之莫耳比為約0.05:1至約20:1。在一些實施例中，API與第二酸之莫耳比為約0.1:1至約5:1或約0.2:1至約1:1。在一些實施例中，API與第二酸之莫耳比為約0.5:1。 吸附劑
在一個態樣中，本文所揭示之醫藥組合物包含ASD，該ASD包含PROTAC、親水性聚合物、界面活性劑及視情況選用之吸附劑。吸附劑可存在於呈非晶態的ASD中。在一些實施例中，吸附劑存在於呈非晶態的ASD中。在一些實施例中，吸附劑不存在於呈非晶態的ASD中，且非晶形組合物被吸附至吸附劑上。在一些實施例中，PROTAC為表1之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，ASD視情況包含吸附劑。在一些實施例中，ASD視情況包含一或多種吸附劑。
許多吸附劑為固體、多孔或超多孔吸附材料。其在其結構內包含諸多微孔或奈米孔，產生極大表面積，例如大於500 m 2/g。例示性吸附劑包括(但不限於)二氧化矽、活性碳、矽酸鎂鋁、矽藻土、微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)、滑石、交聯普維酮、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉以及糖或糖醇(諸如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、環糊精及麥芽糊精)。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。
在一些實施例中，吸附劑，諸如二氧化矽，以約1重量%至約70重量%存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以約1重量%至約5重量%、約1重量%至約10重量%、約1重量%至約20重量%、約1重量%至約30重量%、約1重量%至約40重量%、約1重量%至約50重量%、約1重量%至約60重量%、約1重量%至約70重量%、約5重量%至約10重量%、約5重量%至約20重量%、約5重量%至約30重量%、約5重量%至約40重量%、約5重量%至約50重量%、約5重量%至約60重量%、約5重量%至約70重量%、約10重量%至約20重量%、約10重量%至約30重量%、約10重量%至約40重量%、約10重量%至約50重量%、約10重量%至約60重量%、約10重量%至約70重量%、約20重量%至約30重量%、約20重量%至約40重量%、約20重量%至約50重量%、約20重量%至約60重量%、約20重量%至約70重量%、約30重量%至約40重量%、約30重量%至約50重量%、約30重量%至約60重量%、約30重量%至約70重量%、約40重量%至約50重量%、約40重量%至約60重量%、約40重量%至約70重量%、約50重量%至約60重量%、約50重量%至約70重量%或約60重量%至約70重量%存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以約5重量%至約40重量%存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以約10重量%至約35重量%存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以約15重量%至約30重量%存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以約1重量%、約5重量%、約10重量%、約20重量%、約30重量%、約40重量%、約50重量%、約60重量%或約70重量%存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以至少約1重量%、約5重量%、約10重量%、約20重量%、約30重量%、約40重量%、約50重量%或約60重量%存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以至多約5重量%、約10重量%、約20重量%、約30重量%、約40重量%、約50重量%、約60重量%或約70重量%存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，吸附劑以約1 mg至約5,000 mg之量存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以約1 mg至約5 mg、約1 mg至約10 mg、約1 mg至約20 mg、約1 mg至約30 mg、約1 mg至約50 mg、約1 mg至約100 mg、約1 mg至約200 mg、約1 mg至約500 mg、約1 mg至約1,000 mg、約1 mg至約3,000 mg、約1 mg至約5,000 mg、約5 mg至約10 mg、約5 mg至約20 mg、約5 mg至約30 mg、約5 mg至約50 mg、約5 mg至約100 mg、約5 mg至約200 mg、約5 mg至約500 mg、約5 mg至約1,000 mg、約5 mg至約3,000 mg、約5 mg至約5,000 mg、約10 mg至約20 mg、約10 mg至約30 mg、約10 mg至約50 mg、約10 mg至約100 mg、約10 mg至約200 mg、約10 mg至約500 mg、約10 mg至約1,000 mg、約10 mg至約3,000 mg、約10 mg至約5,000 mg、約20 mg至約30 mg、約20 mg至約50 mg、約20 mg至約100 mg、約20 mg至約200 mg、約20 mg至約500 mg、約20 mg至約1,000 mg、約20 mg至約3,000 mg、約20 mg至約5,000 mg、約30 mg至約50 mg、約30 mg至約100 mg、約30 mg至約200 mg、約30 mg至約500 mg、約30 mg至約1,000 mg、約30 mg至約3,000 mg、約30 mg至約5,000 mg、約50 mg至約100 mg、約50 mg至約200 mg、約50 mg至約500 mg、約50 mg至約1,000 mg、約50 mg至約3,000 mg、約50 mg至約5,000 mg、約100 mg至約200 mg、約100 mg至約500 mg、約100 mg至約1,000 mg、約100 mg至約3,000 mg、約100 mg至約5,000 mg、約200 mg至約500 mg、約200 mg至約1,000 mg、約200 mg至約3,000 mg、約200 mg至約5,000 mg、約500 mg至約1,000 mg、約500 mg至約3,000 mg、約500 mg至約5,000 mg、約1,000 mg至約3,000 mg、約1,000 mg至約5,000 mg或約3,000 mg至約5,000 mg之量存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以約1 mg、約5 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約500 mg、約1,000 mg、約3,000 mg或約5,000 mg之量存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以至少約1 mg、約5 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約500 mg、約1,000 mg或約3,000 mg之量存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以至多約5 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約500 mg、約1,000 mg、約3,000 mg或約5,000 mg之量存在於ASD中。在一些實施例中，將ASD調配成單位劑型，諸如膠囊或錠劑。在一些實施例中，吸附劑以1 mg至500 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，吸附劑以10 mg至300 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，吸附劑以30 mg至100 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，吸附劑以30 mg至80 mg之量存在於醫藥組合物中。
在一些實施例中，吸附劑存在於ASD中。在一些實施例中，本文所述之吸附劑粉末具有1-1000 nm之D50值。在一些實施例中，吸附劑之D50值為約0.01至1000 nm。在一些實施例中，吸附劑的D50值為約0.01 nm至約1,000 nm。在一些實施例中，吸附劑之D50值為至少約0.01 nm。在一些實施例中，吸附劑之D50值為至多約1,000 nm。在一些實施例中，吸附劑的D50值為約1 nm至約500 nm。在一些實施例中，吸附劑之D50值為至少約1 nm。在一些實施例中，吸附劑之D50值為至多約500 nm。在一些實施例中，吸附劑的D50值為約1 nm至約300 nm、約1 nm至約700 nm、約1 nm至約100 nm、約1 nm至約130 nm、約1 nm至約170 nm、約1 nm至約200 nm、約1 nm至約230 nm、約1 nm至約270 nm、約1 nm至約30 nm、約1 nm至約400 nm、約1 nm至約500 nm、約10 nm至約130 nm、約10 nm至約170 nm、約100 nm至約200 nm、約100 nm至約230 nm、約100 nm至約270 nm、約100 nm至約300 nm、約100 nm至約400 nm、約100 nm至約500 nm、約200 nm至約270 nm、約200 nm至約300 nm、約200 nm至約400 nm、約200 nm至約500 nm、約300 nm至約400 nm、約300 nm至約500 nm或約400 nm至約500 nm。在一些實施例中，吸附劑的D50值為約1 nm至約100 nm。在一些實施例中，吸附劑之D50值為至少約1 nm。在一些實施例中，吸附劑之D50值為約0.1、1、30、50、70、100、130、170、200、230、250、270、300、330、350、370、400、430、450、470、500、600、700、800、900或1000 nm或更小。在一些實施例中，吸附劑係平均直徑為1-1000 nm之二氧化矽粉末。在一些實施例中，二氧化矽之D50值為約0.01至1000 nm。在一些實施例中，二氧化矽之D50值為約0.01 nm至約1,000 nm。在一些實施例中，二氧化矽之D50值為約1 nm至約100 nm。在一些實施例中，二氧化矽之D50值為至少約1 nm。在一些實施例中，二氧化矽之D50值為約0.1、1、30、50、70、100、130、170、200、230、250、270、300、330、350、370、400、430、450、470、500、600、700、800、900或1000 nm或更小。
在一些實施例中，ASD包含吸附劑，其中吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，二氧化矽存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，非晶形固態分散體經粒化且併入具有額外顆粒添加劑之醫藥組合物中。在一些實施例中，二氧化矽作為額外顆粒添加劑存在於非晶形固態分散體外部。在一些實施例中，二氧化矽存在於非晶形固態分散體中以及作為額外顆粒添加劑。 PROTAC 醫藥組合物
本文揭示包含API之醫藥組合物。在一些實施例中，API以至少10 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、75 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、125 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、175 mg、180 mg、190 mg或200 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，API以約10 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、75 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、125 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、175 mg、180 mg、190 mg或200 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，API以不超過1000 mg、750 mg、500 mg、400 mg、300 mg、250 mg、225 mg、200 mg、175 mg、150 mg、125 mg、100 mg、90 mg、80 mg、75 mg、60 mg、55 mg或50 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，API為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為PROTAC。在一些實施例中，API為ARV-110。在一些實施例中，API為ARV-471。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，醫藥組合物包含非晶形固態分散體，該非晶形固態分散體包括PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。
本文揭示包含PROTAC，例如表1之PROTAC化合物之醫藥組合物。在一些實施例中，將醫藥組合物調配成單位劑型，諸如錠劑或膠囊。在一些實施例中，PROTAC以10 mg至1000 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，PROTAC以20 mg至500 mg之量存在。在一些實施例中，PROTAC以20 mg至400 mg之量存在。在一些實施例中，PROTAC以30 mg至300 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，PROTAC以20 mg至300 mg之量存在。在一些實施例中，PROTAC以25 mg至250 mg之量存在。在一些實施例中，PROTAC以30 mg至200 mg之量存在。在一些實施例中，PROTAC以約50 mg、約100 mg或約150 mg之量存在。在一些實施例中，PROTAC以50 mg、100 mg或150 mg之量存在。在一些實施例中，PROTAC以50 mg之量存在。在一些實施例中，PROTAC以60 mg之量存在。在一些實施例中，PROTAC以100 mg之量存在。在一些實施例中，PROTAC以150 mg之量存在。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為PROTAC。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，非晶形固態分散體包括PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。
在一些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含以約1.0 mg至約1000 mg之劑量存在的PROTAC。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，非晶形固態分散體包括PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。
在一些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含以約1.0 mg至約1000 mg之劑量存在的ARV-110或ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含非晶形固態分散體，該非晶形固態分散體包括ARV-110或ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。
在一些實施例中，提供一種包含約1 mg至約500 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約10 mg至約400 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約25 mg至約200 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約150 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約75 mg至約125 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約75 mg至約100 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約100 mg至約125 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，非晶形固態分散體包括PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。
在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約150 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約55 mg至約150 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約60 mg至約150 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約65 mg至約150 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約70 mg至約150 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約75 mg至約150 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約80 mg至約150 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約85 mg至約150 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約90 mg至約150 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約95 mg至約150 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約100 mg至約150 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約105 mg至約150 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約110 mg至約150 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約115 mg至約150 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約120 mg至約150 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約125 mg至約150 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約130 mg至約150 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約135 mg至約150 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約140 mg至約150 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約145 mg至約150 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約1 mg至約50 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約5 mg至約40 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約10 mg至約30 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約5 mg至約25 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約25 mg至約50 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約20 mg至約40 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約10 mg至約25 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約5 mg至約20 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約1 mg至約10 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約1 mg至約20 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，非晶形固態分散體包括PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。
在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約145 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約140 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約135 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約130 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約125 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約120 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約115 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約110 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約105 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約100 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約95 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約90 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約85 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約80 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約75 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約70 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約65 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約60 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約50 mg至約55 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約25 mg至約50 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約40 mg至約80 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約75 mg至約125 mg之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含呈約25 mg至約200 mg之量之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，非晶形固態分散體包括PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。
在一些實施例中，PROTAC佔組合物之總重量之約5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%或50%。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，非晶形固態分散體包括PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。
在一些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含約0.1重量%至約99重量%(或其間的任何數值及範圍)之PROTAC。在一些實施例中，提供一種包含約0.1重量%至約80重量%之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約0.1重量%至約60重量%之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約0.1重量%至約40重量%之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約0.1重量%至約20重量%之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約0.1重量%至約10重量%之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約0.1重量%至約1重量%之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約20重量%至約99重量%之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約20重量%至約80重量%之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約20重量%至約60重量%之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約20重量%至約40重量%之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約30重量%至約99重量%之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約30重量%至約80重量%之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約30重量%至約60重量%之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約30重量%至約40重量%之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約40重量%至約99重量%之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約40重量%至約80重量%之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約40重量%至約60重量%之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約5重量%至約70重量%之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含約5%至約35%之重量百分比之PROTAC的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含重量百分比為以下之PROTAC的醫藥組合物：約5%至約10%、約5%至約15%、約5%至約18%、約5%至約19%、約5%至約20%、約5%至約21%、約5%至約22%、約5%至約24%、約5%至約25%、約5%至約30%、約5%至約35%、約10%至約15%、約10%至約18%、約10%至約19%、約10%至約20%、約10%至約21%、約10%至約22%、約10%至約24%、約10%至約25%、約10%至約30%、約10%至約35%、約15%至約18%、約15%至約19%、約15%至約20%、約15%至約21%、約15%至約22%、約15%至約24%、約15%至約25%、約15%至約30%、約15%至約35%、約18%至約19%、約18%至約20%、約18%至約21%、約18%至約22%、約18%至約24%、約18%至約25%、約18%至約30%、約18%至約35%、約19%至約20%、約19%至約21%、約19%至約22%、約19%至約24%、約19%至約25%、約19%至約30%、約19%至約35%、約20%至約21%、約20%至約22%、約20%至約24%、約20%至約25%、約20%至約30%、約20%至約35%、約21%至約22%、約21%至約24%、約21%至約25%、約21%至約30%、約21%至約35%、約22%至約24%、約22%至約25%、約22%至約30%、約22%至約35%、約24%至約25%、約24%至約30%、約24%至約35%、約25%至約30%、約25%至約35%或約30%至約35%。在一些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含約5%、約10%、約15%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約24%、約25%、約30%或約35%之重量百分比之PROTAC。在一些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含至少約5%、約10%、約15%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約24%、約25%或約30%之重量百分比之PROTAC。在一些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含至多約10%、約15%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約24%、約25%、約30%或約35%之重量百分比之PROTAC。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，非晶形固態分散體包括PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。
在一個態樣中，本文揭示一種包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及ASD的醫藥組合物，該ASD包含i)表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽、ii)一或多種界面活性劑、iii)親水性聚合物及iv)視情況選用之酸。
在一些實施例中，ASD包含i)表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽；ii)一或多種界面活性劑，其中該一或多種界面活性劑包含生育酚丁二酸酯(TPGS)、卵磷脂、聚乙二醇及聚丙二醇之嵌段共聚物、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合；iii)親水性聚合物，其中該親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、磺基丁醚-β-環糊精、羥丙基β環糊精(HP-β-CD)或其組合；及iv)酸。
在一些實施例中，ASD包含i)呈約5重量%至約50重量%之ASD之量的表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽；ii)呈約1重量%至約50重量%之ASD之量的一或多種界面活性劑，其中該一或多種界面活性劑包含生育酚丁二酸酯(TPGS)、卵磷脂、聚乙二醇及聚丙二醇之嵌段共聚物、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合；iii)呈約5重量%至約70重量%之ASD之量的親水性聚合物，其中親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、磺基丁醚-β-環糊精、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、羥丙基β環糊精(HP-β-CD)或其組合；及iv)呈約1重量%至約50重量%之ASD之量的酸。
在一些實施例中，ASD包含i)呈約5重量%至約50重量%之ASD之量的ARV-110、ARV-471、CFT7455、AC0682、ARV-766、BGB-16673、DT2216、FHD-609、GT20029、HP518、HSK29116、KT-474、NX-2127、NX-5948、AC0176、BRD4-CHAMP、KT-413或其醫藥學上可接受之鹽；ii)呈約1重量%至約60重量%之ASD之量的一或多種界面活性劑，其中該一或多種界面活性劑包含生育酚丁二酸酯(TPGS)、卵磷脂、聚乙二醇及聚丙二醇之嵌段共聚物、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合；iii)呈約5重量%至約70重量%之ASD之量的親水性聚合物，其中親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCAS、羥丙基β環糊精(HP-β-CD)或其組合；及iv)呈約1重量%至約50重量%之ASD之量的酸。
在一些實施例中，ASD包含i)呈約5重量%至約50重量%之ASD之量的ARV-110、ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽；ii)呈約1重量%至約50重量%之ASD之量的一或多種界面活性劑，其中該一或多種界面活性劑包含生育酚丁二酸酯(TPGS)、卵磷脂、聚乙二醇及聚丙二醇之嵌段共聚物、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合；iii)呈約5重量%至約70重量%之ASD之量的親水性聚合物，其中親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCAS或羥丙基β環糊精(HP-β-CD)；及iv)呈約1重量%至約50重量%之ASD之量的酸，其中該酸包含酒石酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、甲磺酸、乙磺酸、羥乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸、硫酸、磷酸或其組合。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，本文所述之醫藥組合物的生物可用度優於包含結晶PROTAC或不存在於ASD中之PROTAC的對應參考組合物之生物可用度。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC量測時，醫藥組合物展現之生物可用度與包含結晶PROTAC或不存在於ASD中之PROTAC的對應組合物之生物可用度相比為至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，醫藥組合物展現之生物可用度與包含結晶PROTAC或不存在於ASD中之PROTAC的對應組合物之生物可用度相比為至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC量測時，醫藥組合物展現的生物可用度與不存在於包含ARV-110的ASD膠囊中之PROTAC之生物可用度相比為至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，醫藥組合物展現的生物可用度與不存在於包含ARV-110的ASD膠囊中之PROTAC之生物可用度相比為至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現的生物可用度比不存在於ASD中之PROTAC的生物可用度高約1.1倍至約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現的生物可用度比不存在於ASD中之PROTAC之生物可用度高約1.1倍至約2倍、約1.1倍至約3倍、約1.1倍至約4倍、約1.1倍至約5倍、約1.1倍至約6倍、約1.1倍至約7倍、約1.1倍至約8倍、約1.1倍至約10倍、約1.5倍至約2倍、約1.5倍至約3倍、約1.5倍至約4倍、約1.5倍至約5倍、約1.5倍至約6倍、約1.5倍至約7倍、約1.5倍至約8倍、約1.5倍至約10倍、約2倍至約4倍、約2倍至約5倍、約2倍至約6倍、約2倍至約7倍、約2倍至約8倍、約2倍至約10倍、約3倍至約4倍、約3倍至約5倍、約3倍至約6倍、約3倍至約7倍、約3倍至約8倍、約3倍至約10倍、約4倍至約5倍、約4倍至約6倍、約4倍至約7倍、約4倍至約8倍、約4倍至約10倍、約5倍至約6倍、約5倍至約7倍、約5倍至約8倍、約5倍至約10倍、約6倍至約7倍、約6倍至約8倍、約6倍至約10倍、約7倍至約8倍、約7倍至約10倍或約8倍至約10倍。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC或C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現的生物可用度比不存在於ASD中之PROTAC的生物可用度高至少約1.1倍、約1.3倍、約1.5倍、約1.8倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍或約8倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現的生物可用度不存在於ASD中之PROTAC的生物可用度高至少約2倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現的生物可用度比不存在於ASD中之PROTAC的生物可用度高至少約4倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現的生物可用度比不存在於ASD中之PROTAC之生物可用度高至多約1.3倍、約1.5倍、約1.8倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍或約10倍。在一些實施例中，生物可用度係在禁食狀態下之狗模型中量測。在一些實施例中，生物可用度係在攝食狀態下之狗模型中量測。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC量測時，醫藥組合物在攝食狀態下經口投與時之生物可用度與在禁食狀態下投與相比變化不超過100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、15%或10%。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，醫藥組合物在攝食狀態下經口投與時之生物可用度與在禁食狀態下投與相比變化不超過100% 90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、15%或10%。在一些實施例中，醫藥組合物在攝食狀態下經口投與時之生物可用度與在禁食狀態下投與相比變化不超過100%。在一些實施例中，醫藥組合物在攝食狀態下經口投與時之生物可用度與在禁食狀態下投與相比變化不超過90%。在一些實施例中，醫藥組合物在攝食狀態下經口投與時之生物可用度與在禁食狀態下投與相比變化不超過80%。在一些實施例中，醫藥組合物在攝食狀態下經口投與時之生物可用度與在禁食狀態下投與相比變化不超過70%。在一些實施例中，醫藥組合物在攝食狀態下經口投與時之生物可用度與在禁食狀態下投與相比變化不超過60%。在一些實施例中，醫藥組合物在攝食狀態下經口投與時之生物可用度與在禁食狀態下投與相比變化不超過50%。在一些實施例中，醫藥組合物在攝食狀態下經口投與時之生物可用度與在禁食狀態下投與相比變化不超過40%。在一些實施例中，醫藥組合物在攝食狀態下經口投與時之生物可用度與在禁食狀態下投與相比變化不超過20%。在一些實施例中，在狗模型中量測生物可用度。在一些實施例中，狗模型為米格魯犬。
在一些實施例中，該醫藥組合物展現該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度，當該生物可用度在向禁食狀態下之個體經口投與之後以AUC或最大血漿濃度(C max)量測時，其與包含呈習知劑型(諸如結晶形式)的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之對應組合物的生物可用度相比為至少2倍。在一些實施例中，該醫藥組合物展現該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度，當該生物可用度在向禁食狀態下之個體經口投與之後以AUC或最大血漿濃度(C max)量測時，其與包含呈習知劑型(諸如結晶形式)的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之對應組合物的生物可用度相比為至少3倍、4倍或5倍。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，當該生物可用度是在向攝食狀態下之個體經口投與之後以曲線下總面積(AUC)或最大血漿濃度(Cmax)量測時，該醫藥組合物展現的該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與包含呈習知劑型的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之對應組合物的生物可用度相比為至少1.5倍。如技術方案1至3中任一項之醫藥組合物，其中當生物可用度是在向攝食狀態下之個體經口投與之後以曲線下總面積(AUC)或最大血漿濃度(C max)量測時，該醫藥組合物展現的該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與包含呈習知劑型的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽的對應組合物之生物可用度相比為至少2倍、2.5倍或3倍。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，當生物可用度是在向禁食狀態下之個體經口投與之後以AUC或最大血漿濃度(C max)量測時，該醫藥組合物展現的該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與包含呈習知劑型的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之對應組合物的生物可用度相比為至少5倍。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，與包含呈習知劑型的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之對應組合物的生物可用度相比，醫藥組合物展現的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽的生物可用度為至少5倍。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，與包含呈習知劑型的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之對應組合物的生物可用度相比，醫藥組合物展現的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽的生物可用度為至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，當向攝食狀態下之個體經口投與時，醫藥組合物展現的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽的生物可用度與禁食狀態相比變化不超過約5%至約60%。在一些實施例中，當向攝食狀態下之個體經口投與時，醫藥組合物展現的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽的生物可用度與禁食狀態相比變化不超過約25%至約100%。在一些實施例中，當向攝食狀態下之個體經口投與時，醫藥組合物展現的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與禁食狀態相比變化不超過約5%至約10%、約5%至約15%、約5%至約20%、約5%至約25%、約5%至約30%、約5%至約35%、約5%至約40%、約5%至約50%、約5%至約60%、約10%至約15%、約10%至約20%、約10%至約25%、約10%至約30%、約10%至約35%、約10%至約40%、約10%至約50%、約10%至約60%、約15%至約20%、約15%至約25%、約15%至約30%、約15%至約35%、約15%至約40%、約15%至約50%、約15%至約60%、約20%至約25%、約20%至約30%、約20%至約35%、約20%至約40%、約20%至約50%、約20%至約60%、約25%至約30%、約25%至約35%、約25%至約40%、約25%至約50%、約25%至約60%、約30%至約35%、約30%至約40%、約30%至約50%、約30%至約60%、約35%至約40%、約35%至約50%、約35%至約60%、約40%至約50%、約40%至約60%、約50%至約60%、約55%至約65%、約60%至約70%、約65%至約80%、約75%至約90%、約80%至約100%或約90%至約100%。在一些實施例中，醫藥組合物展現的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度變化不超過約至多約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約50%或約60%。在一些實施例中，PROTAC為選自表1之PROTAC。
在一些實施例中，當生物可用度是在經口投與之後以AUC或C max量測時，該醫藥組合物在向攝食狀態下之個體經口投與時展現的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與禁食狀態相比變化不超過50%。在一些實施例中，PROTAC為選自表1之PROTAC。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，當該生物可用度是在經口投與之後以AUC或C max量測時，該醫藥組合物在向攝食狀態下之個體經口投與時展現的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與禁食狀態相比變化不超過25%。在一些實施例中，PROTAC為選自表1之PROTAC。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，當該生物可用度是在經口投與之後以AUC或C max量測時，該醫藥組合物在向攝食狀態下之個體經口投與時展現的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與禁食狀態相比變化不超過10%。在一些實施例中，PROTAC為選自表1之PROTAC。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物展現的生物可用度當在經口投與之後以AUC last或C max量測時為包含PROTAC之對應參考組合物之生物可用度的約100%至約1500%、120%至約1000%、125%至約500%、約130%至約450%、140%至約400%或約150%至約300%，其中對應參考醫藥組合物不包含非晶形固態分散體。在一些實施例中，參考組合物係醫藥組合物之劑量的至少約1.1倍。在一些實施例中，參考組合物係醫藥組合物之劑量的至少約1.1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍或約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物包含ASD，該ASD包含PROTAC游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，參考組合物包含PROTAC游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其中參考組合物不包含ASD。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測。在一些實施例中，生物可用度係在攝食條件下量測。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，本文所描述之組合物之生物可用度使用狗模型測定。在一些實施例中，本文所描述之組合物之生物可用度根據實例1中所描述之條件測定。在一些實施例中，本文所描述之組合物之生物可用度係在人類中測定。
在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物在5±3℃下穩定儲存至少1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或24個月之時段，其中儲存穩定的醫藥組合物在該時段結束時保留至少90 wt%之PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物在25±2℃下穩定儲存至少2週、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或24個月之時段，其中儲存穩定的醫藥組合物在該時段結束時保留至少90 wt%之PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物在25±2℃下穩定儲存至少12個月之時段，其中儲存穩定的醫藥組合物在該時段結束時保留至少90 wt%之PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物在40±2℃下穩定儲存至少2週、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月或24個月之時段，其中儲存穩定的醫藥組合物在該時段結束時保留至少90 wt%之PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物在5±3℃下穩定儲存至少1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或24個月之時段，其中儲存穩定的醫藥組合物在該時段結束時含有至多0.5 wt%總雜質。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物在25±2℃下穩定儲存至少2週、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或24個月之時段，其中儲存穩定的醫藥組合物在該時段結束時含有至多0.5 wt%總雜質。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物在25±2℃下穩定儲存至少12個月的時段，其中儲存穩定的醫藥組合物在該時段結束時含有至多0.5 wt%總雜質。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物在40±2℃下穩定儲存至少2週、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月或24個月之時段，其中儲存穩定的醫藥組合物在該時段結束時含有至多0.5 wt%總雜質。
在一個態樣中，本文揭示包含ASD之醫藥組合物，該ASD包含API、界面活性劑、親水性聚合物、視情況酸及視情況選用之吸附劑。在一個態樣中，本文揭示包含ASD之醫藥組合物，其中ASD包含API。在一些實施例中，API為PROTAC。在一些實施例中，PROTAC為選自表1之PROTAC。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，本文描述非晶形固態分散體，其包含諸如ARV-110之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，非晶形固態分散體之特徵在於提供非晶形粉末X射線繞射圖案。在一些實施例中，ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽以固體計以約5 wt%至約70 wt%之量存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽以固體計以約10 wt%至約50 wt%之量存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽以固體計以約20 wt%至約40 wt%之量存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽以固體計以約10 wt%至約30 wt%之量存在於非晶形固態分散體中。
在一些實施例中，ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽與界面活性劑之重量比為約10:1至約1:10，或其間之任何範圍。在一些實施例中，ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽與界面活性劑之重量比為約5:1至約1:4。在一些實施例中，ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽與界面活性劑之重量比為約2:1至約1:2。在一些實施例中，ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽與界面活性劑之重量比為約1:1至約1:2。在一些實施例中，ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽與界面活性劑之重量比為約1:1至約1:1.5。在一些實施例中，ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽與界面活性劑之重量比為約0.5:1至約1:3。在一些實施例中，ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽與界面活性劑之重量比為約1:1至約1:3。
在一些實施例中，本文描述非晶形固態分散體，其包含諸如ARV-471之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，非晶形固態分散體之特徵在於提供非晶形粉末X射線繞射圖案。在一些實施例中，ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽以固體計以約5 wt%至約70 wt%之量存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽以固體計以約10 wt%至約50 wt%之量存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽以固體計以約20 wt%至約40 wt%之量存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽以固體計以約10 wt%至約30 wt%之量存在於非晶形固態分散體中。
在一些實施例中，ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽與界面活性劑之重量比為約10:1至約1:10，或其間的任何範圍。在一些實施例中，ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽與界面活性劑之重量比為約5:1至約1:4。在一些實施例中，ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽與界面活性劑之重量比為約2:1至約1:2。在一些實施例中，ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽與界面活性劑之重量比為約1:1至約1:2。在一些實施例中，ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽與界面活性劑之重量比為約1:1至約1:1.5。在一些實施例中，ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽與界面活性劑之重量比為約0.5:1至約1:3。在一些實施例中，ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽與界面活性劑之重量比為約1:1至約1:3。
在一些實施例中，ASD包含呈約3重量%至約60重量%之ASD之量的PROTAC。在一些實施例中，ASD包含呈約10重量%至約50重量%之ASD之量的PROTAC。在一些實施例中，ASD包含呈約15重量%至約35重量%之ASD之量的PROTAC。在一些實施例中，ASD包含呈約20重量%至約30重量%之ASD之量的PROTAC。在一些實施例中，ASD包含呈約25重量%之ASD之量的PROTAC。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，本文所述之ASD包含呈約10重量%至約40重量%之ASD之量的ARV-110。在一些實施例中，ASD包含呈約5重量%至約40重量%之ASD之量的界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑係TPGS。在一些實施例中，ASD包含呈約10重量%至約60重量%之ASD之量的非離子親水性聚合物。在一些實施例中，非離子親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物。在一些實施例中，ASD包含呈約5重量%至40重量%之ASD之量的酸。在一些實施例中，酸為酒石酸。
在一些實施例中，本文所述之ASD包含呈約10重量%至約40重量%之ASD之量的ARV-110。在一些實施例中，ASD包含呈約5重量%至約60重量%之ASD之量的界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑係生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含呈約10重量%至約60重量%之ASD之量的親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、PEG、聚甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚乙烯己內醯胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或其組合。在一些實施例中，聚甲基丙烯酸酯包含Eudragit。在一些實施例中，ASD包含呈約5重量%至40重量%之ASD之量的酸。在一些實施例中，酸為酒石酸或檸檬酸或其組合。
在一些實施例中，本文所述之ASD包含呈約15重量%至約35重量%之ASD之量的ARV-110。在一些實施例中，ASD包含呈約10重量%至約50重量%之ASD之量的界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含呈約10重量%至約50重量%之ASD之量的親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、PEG、聚甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚乙烯己內醯胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或HPMCAS或其組合。在一些實施例中，聚甲基丙烯酸酯包含Eudragit。在一些實施例中，ASD包含呈約10重量%至35重量%之ASD之量的酸。在一些實施例中，酸為酒石酸或檸檬酸或其組合。
在一些實施例中，ASD包含呈約25重量%之ASD之量的ARV-110。在一些實施例中，ASD包含呈約25重量%之ASD之量的界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS，一種呈約25重量%之ASD之量的非離子親水性聚合物。在一些實施例中，非離子親水性聚合物係共聚普維酮(諸如VA64)。在一些實施例中，ASD包含呈約25重量%之ASD之量的酸。在一些實施例中，酸為酒石酸。
在一些實施例中，本文所述之ASD包含呈約20重量%之ASD之量的ARV-110。在一些實施例中，ASD包含呈約40重量%之ASD之量的界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為卵磷脂及呈約40重量%之ASD之量的親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。
在一些實施例中，本文所述之ASD包含呈約20重量%之ASD之量的ARV-110。在一些實施例中，ASD包含有包含TPGS及卵磷脂的界面活性劑。在一些實施例中，TPGS以約20重量%之ASD之量存在且卵磷脂以約20重量%之ASD之量存在。在一些實施例中，ASD包含呈約20重量%之ASD之量的親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為共聚普維酮(諸如VA64)。在一些實施例中，ASD包含呈約20重量%之ASD之量的酸。在一些實施例中，酸為檸檬酸。
在一些實施例中，本文所述之ASD包含呈約25重量%之ASD之量的ARV-110。在一些實施例中，ASD包含有包含TPGS及卵磷脂的界面活性劑。在一些實施例中，TPGS以約25重量%之ASD之量存在，且卵磷脂以約25重量%之ASD之量存在，且親水性聚合物以約25重量%之ASD之量存在。在一些實施例中，親水性聚合物為乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。
在一些實施例中，本文所述之ASD包含呈約10重量%至約40重量%之ASD之量的ARV-471。在一些實施例中，ASD包含呈約5重量%至約60重量%之ASD之量的界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含呈約10重量%至約60重量%之ASD之量的親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、PEG、聚甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚乙烯己內醯胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或HPMCAS或其組合。在一些實施例中，聚甲基丙烯酸酯包含Eudragit。在一些實施例中，ASD包含呈約5重量%至40重量%之ASD之量的酸。在一些實施例中，酸為酒石酸或丁二酸或其組合。
在一些實施例中，本文所述之ASD包含呈約15重量%至約45重量%之ASD之量的ARV-471。在一些實施例中，ASD包含呈約10重量%至約50重量%之ASD之量的界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含呈約10重量%至約50重量%之ASD之量的親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、PEG、聚甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚乙烯己內醯胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(諸如共聚普維酮)或HPMCAS或其組合。在一些實施例中，聚甲基丙烯酸酯包含Eudragit。在一些實施例中，ASD包含呈約10重量%至35重量%之ASD之量的酸。在一些實施例中，酸為酒石酸或丁二酸或其組合。
在一些實施例中，本文所述之ASD包含呈約20至約40重量%之ASD之量的ARV-471。在一些實施例中，ARV-471之量為ASD之約25重量%至約40重量%。在一些實施例中，ARV-471之量為ASD之約20重量%至約30重量%。在一些實施例中，ASD包含呈約15至約45重量%之ASD之量的界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約25重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約20重量%至約30重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，界面活性劑係卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑為磷脂。在一些實施例中，ASD包含呈約15至約45重量%之ASD之量的親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約25重量%至約40重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約20重量%至約30重量%。在一些實施例中，親水性聚合物係HPMCAS或共聚普維酮(諸如VA64)或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMCAS。在一些實施例中，ASD包含呈約15至約45重量%之ASD之量的酸。在一些實施例中，酸之量為ASD之約25重量%至約40重量%。在一些實施例中，酸之量為ASD之約20重量%至約30重量%。在一些實施例中，酸為酒石酸、檸檬酸或丁二酸或其組合。在一些實施例中，酸為酒石酸。
在一些實施例中，ASD包含呈約40 mg至約250 mg之量的PROTAC。在一些實施例中，ASD包含呈約40 mg至約250 mg之量的界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含呈約10重量%至約40重量%之ASD之量的PROTAC。在一些實施例中，ASD包含呈約5重量%至約60重量%之ASD之量的界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含呈約10重量%至約60重量%之ASD之量的親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、PEG、聚甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚乙烯己內醯胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或HPMCAS或其組合。在一些實施例中，聚甲基丙烯酸酯包含Eudragit。在一些實施例中，ASD包含呈約5重量%至40重量%之ASD之量的酸。在一些實施例中，酸包含酒石酸、丁二酸或檸檬酸或其組合。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，本文所述之ASD包含呈約15重量%至約35重量%之ASD之量的PROTAC。在一些實施例中，ASD包含呈約10重量%至約50重量%之ASD之量的界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含呈約10重量%至約50重量%之ASD之量的親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、PEG、聚甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚乙烯己內醯胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或HPMCAS或其組合。在一些實施例中，聚甲基丙烯酸酯包含Eudragit。在一些實施例中，ASD包含呈約10重量%至35重量%之ASD之量的酸。在一些實施例中，酸包含酒石酸、丁二酸或檸檬酸或其組合。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，本文所述之ASD，ASD包含呈約25重量%之ASD之量的PROTAC、呈約25重量%之ASD之量的一或多種界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含呈約25重量%之ASD之量的親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為VA64或HPMCAS。在一些實施例中，ASD包含呈約25重量%之ASD之量的酸。在一些實施例中，酸包含酒石酸、丁二酸或檸檬酸或其組合。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，本文所述之ASD包含呈約40 mg至約250 mg之量的親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、PEG、聚甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚乙烯己內醯胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或HPMCAS或其組合。在一些實施例中，聚甲基丙烯酸酯包含Eudragit。在一些實施例中，ASD包含呈約40 mg至約250 mg之量的酸。在一些實施例中，酸包含酒石酸、丁二酸或檸檬酸或其組合。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471。
在一些實施例中，本文所述之ASD，ASD包含呈約60 mg至約150 mg之量的PROTAC，例如ARV-110或ARV-471。在一些實施例中，ASD包含呈約60 mg至約150 mg之量的界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含呈約60 mg至約150 mg之量的親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、PEG、聚甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚乙烯己內醯胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或HPMCAS或其組合。在一些實施例中，聚甲基丙烯酸酯包含Eudragit。在一些實施例中，ASD包含呈約60 mg至約150 mg之量的酸。在一些實施例中，酸包含酒石酸、丁二酸或檸檬酸或其組合。
在一些實施例中，本文所述之ASD包含呈約50 mg至100 mg之量的PROTAC，例如ARV-110或ARV-471。在一些實施例中，ASD包含呈約50 mg至100 mg之量的界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含呈約50 mg至100 mg之量的親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物或HPMCAS或其組合。在一些實施例中，ASD包含呈50 mg至約100 mg之量的酸。在一些實施例中，酸包含酒石酸、丁二酸或檸檬酸或其組合。 其他添加劑
在一個態樣中，本文所述之醫藥組合物包含非晶形固態分散體(ASD)，該ASD包含PROTAC、親水性聚合物、界面活性劑、視情況選用之吸附劑及視情況選用之額外一種添加劑或多種添加劑。在一些實施例中，PROTAC為表1之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些情況下，本文所述之醫藥組合物包含ASD及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些情況下，醫藥學上可接受之載劑或賦形劑包含添加劑。在一些情況下，醫藥學上可接受之載劑或賦形劑不含有機酸。在一些情況下，醫藥學上可接受之載劑或賦形劑包含不存在於非晶形固態分散體中之外部酸。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之一或多種有機酸或無機酸作為內部添加劑且因此作為固態分散體之一部分包括在內。在一些實施例中，醫藥學上可接受之一或多種有機酸或無機酸作為非ASD之一部分的外部添加劑包括在內。在一些實施例中，醫藥學上可接受之一或多種有機酸或無機酸包括於醫藥組合物中。醫藥學上可接受之有機酸係選自由以下組成之群：酒石酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、脂族磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、羥乙磺酸等)及芳族磺酸(例如苯磺酸、對甲苯磺酸等)，且醫藥學上可接受之無機酸係選自由以下組成之群：鹽酸、硫酸、磷酸及其類似物。
在一些實施例中，外部酸為包含酸粒子及中性鹽層之表面改質酸。在一些實施例中，中性鹽層由醫藥學上可接受之鹼與粉末狀或顆粒狀酸之間的反應形成。在一些實施例中，表面改質酸為粉末狀或顆粒狀的。在一些實施例中，外部酸為表面改質有機酸。在一些實施例中，外部酸為選自由以下組成之群的表面改質酸：酒石酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、順丁烯二酸、苯磺酸及對甲苯磺酸。在一些實施例中，外部酸為選自由以下組成之群的表面改質酸：酒石酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸及順丁烯二酸。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼係選自碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、離胺酸、精胺酸及組胺酸。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼為碳酸鈉。
在一些實施例中，外部酸的量為約1 mg至約5,000 mg。在一些實施例中，外部酸以約1 mg至約5 mg、約1 mg至約50 mg、約1 mg至約100 mg、約1 mg至約500 mg、約1 mg至約1,000 mg、約1 mg至約3,000 mg、約1 mg至約5,000 mg、約10 mg至約50 mg、約10 mg至約100 mg、約10 mg至約1,000 mg、約10 mg至約3,000 mg、約10 mg至約5,000 mg、約20 mg至約50 mg、約20 mg至約100 mg、約20 mg至約200 mg、約50 mg至約100 mg、約50 mg至約200 mg、約50 mg至約500 mg或約100 mg至約200 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，外部酸存在於醫藥組合物中且不存在於ASD中。在一些實施例中，外部酸為蘋果酸。在一些實施例中，外部酸為檸檬酸。在一些實施例中，外部酸為酒石酸。在一些實施例中，外部酸為丁二酸。
在一些實施例中，外部酸以約1重量%至約60重量%存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，外部酸以約5重量%至約35重量%存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，外部酸以約1重量%至約5重量%、約1重量%至約10重量%、約1重量%至約15重量%、約1重量%至約20重量%、約1重量%至約25重量%、約1重量%至約30重量%、約1重量%至約35重量%、約1重量%至約40重量%、約1重量%至約50重量%、約1重量%至約60重量%、約5重量%至約10重量%、約5重量%至約15重量%、約5重量%至約20重量%、約5重量%至約25重量%、約5重量%至約30重量%、約5重量%至約35重量%、約5重量%至約40重量%、約5重量%至約50重量%、約5重量%至約60重量%、約10重量%至約15重量%、約10重量%至約20重量%、約10重量%至約25重量%、約10重量%至約30重量%、約10重量%至約35重量%、約10重量%至約40重量%、約10重量%至約50重量%、約10重量%至約60重量%、約15重量%至約20重量%、約15重量%至約25重量%、約15重量%至約30重量%、約15重量%至約35重量%、約15重量%至約40重量%、約15重量%至約50重量%、約15重量%至約60重量%、約20重量%至約25重量%、約20重量%至約30重量%、約20重量%至約35重量%、約20重量%至約40重量%、約20重量%至約50重量%、約20重量%至約60重量%、約25重量%至約30重量%、約25重量%至約35重量%、約25重量%至約40重量%、約25重量%至約50重量%、約25重量%至約60重量%、約30重量%至約35重量%、約30重量%至約40重量%、約30重量%至約50重量%、約30重量%至約60重量%、約35重量%至約40重量%、約35重量%至約50重量%、約35重量%至約60重量%、約40重量%至約50重量%、約40重量%至約60重量%或約50重量%至約60重量%存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，外部酸以約1重量%、約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%、約50重量%或約60重量%之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，外部酸以至少約1重量%、約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%或約50重量%之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，外部酸以至多約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%、約50重量%或約60重量%之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，外部酸存在於醫藥組合物中且不存在於ASD中。在一些實施例中，外部酸為蘋果酸。在一些實施例中，外部酸為檸檬酸。在一些實施例中，外部酸為酒石酸。
本文所描述之醫藥組合物包含一或多種防腐劑。ASD包含一或多種防腐劑。防腐劑可包括抗菌劑、抗氧化劑及增強無菌性之試劑。例示性防腐劑包括抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯、檸檬酸、EDTA及其鹽、異抗壞血酸、反丁烯二酸、蘋果酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、對羥基苯甲酸酯(諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯及其鹽)、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸鉀、香草醛及其類似物。在一些實施例中，本文所述之非晶形固態分散體組合物或醫藥組合物包含抗氧化劑。在一些實施例中，抗氧化劑包含α-生育酚乙酸酯、丙酮亞硫酸氫鈉、乙醯半胱胺酸、抗壞血酸、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、BHA、BHT、半胱胺酸、半胱胺酸鹽酸鹽、d-α-生育酚(天然或合成)、二硫蘇糖醇、單硫代甘油、正二氫愈創酸、沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲或生育酚。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含ASD，該ASD包含PROTAC、親水性聚合物、界面活性劑、視情況選用之吸附劑及視情況選用之額外一種添加劑或多種添加劑。在一些實施例中，抗氧化劑或抗氧化劑之混合物作為內部添加劑，因此作為固態分散體之一部分包括在內。在一些實施例中，抗氧化劑或抗氧化劑之混合物作為外部添加劑包括在內。例示性抗氧化劑包括但不限於維生素E、BHT、BHA、五倍子酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、4羥甲基-2,6-二-三級丁基苯酚及生育酚。
在一些實施例中，抗氧化劑以約0.0001重量%至約15重量%存在於ASD中。在一些實施例中，抗氧化劑以約0.0001重量%至約0.1重量%、約0.0001重量%至約1重量%、約0.0001重量%至約2重量%、約0.01重量%至約1重量%、約0.01重量%至約2重量%、約0.01重量%至約10重量%、約1重量%至約2重量%、約1重量%至約5重量%、約1重量%至約7重量%、約1重量%至約10重量%、約1重量%至約15重量%、約2重量%至約10重量%、約2重量%至約15重量%、約5重量%至約10重量%、約5重量%至約15重量%或約10重量%至約15重量%存在於ASD中。在一些實施例中，抗氧化劑以至少約0.0001重量%、約0.001重量%、約0.01重量%、約0.1重量%、約1重量%、約2重量%、約5重量%、約7重量%或約10重量%存在於ASD中。在一些實施例中，抗氧化劑以至多約0.001重量%、約0.01重量%、約0.1重量%、約1重量%、約2重量%、約5重量%、約7重量%、約10重量%或約15重量%存在於ASD中。
在一些實施例中，抗氧化劑以約0.0001重量%至約15重量%存在於本文所述之醫藥組合物中。在一些實施例中，抗氧化劑以約0.0001重量%至約0.1重量%、約0.0001重量%至約1重量%、約0.001重量%至約0.1重量%、約0.001重量%至約1重量%、約0.01重量%至約10重量%、約0.1重量%至約1重量%、約0.1重量%至約2重量%、約0.1重量%至約5重量%、約0.1重量%至約10重量%、約1重量%至約2重量%、約1重量%至約5重量%、約1重量%至約10重量%、約1重量%至約15重量%、約2重量%至約5重量%、約2重量%至約10重量%、約5重量%至約7重量%、約5重量%至約10重量%或約1重量%至約15重量%存在於本文所述之醫藥組合物中。在一些實施例中，抗氧化劑以至少約0.0001重量%、約0.001重量%、約0.01重量%、約0.1重量%、約1重量%、約2重量%或約5重量%之量存在於本文所述之醫藥組合物中。在一些實施例中，抗氧化劑以至多約0.001重量%、約0.01重量%、約0.1重量%、約1重量%、約2重量%、約5重量%、約7重量%、約10重量%或約15重量%之量存在於本文所述之醫藥組合物中。在一些實施例中，抗氧化劑存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，抗氧化劑存在於醫藥組合物中但不存在於ASD中。
以上不同添加劑可單獨或一起使用。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含滑動劑。在一些實施例中，滑動劑為二氧化矽粉末。在一些實施例中，二氧化矽存在於非晶形固態分散體中。在一些實施例中，二氧化矽不存在於非晶形固態分散體中，但包括於醫藥組合物中。在一些實施例中，二氧化矽存在於非晶形固態分散體中以及作為非晶形固態分散體外部的醫藥組合物之組分。
在一些實施例中，ASD包含PROTAC。在一些實施例中，PROTAC之計算log P或log P為至少2.0。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110、ARV-471、CFT7455、AC0682、ARV-766、BGB-16673、DT2216、FHD-609、GT20029、HP518、HSK29116、KT-474、NX-2127、NX-5948、AC0176、BRD4-CHAMP或KT-413或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110、ARV-471、CFT7455、AC0682、ARV-766、BGB-16673、DT2216、FHD-609、GT20029、HP518、HSK29116、KT-474、NX-2127、NX-5948、AC0176、BRD4-CHAMP或KT-413。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110、ARV-471、CFT7455、AC0682、ARV-766、BGB-16673、DT2216、FHD-609、GT20029、HP518、HSK29116、KT-474、NX-2127、NX-5948、AC0176、BRD4-CHAMP或KT-413之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，包括習知與ASD混合之其他添加劑。在一些實施例中，習知與醫藥組合物混合之其他添加劑包括在內但不存在於ASD中。此類添加劑為此項技術中所熟知。添加劑包括(但不限於)抗黏劑(防黏劑、滑動劑、流動促進劑、潤滑劑) (例如滑石、硬脂酸鎂、煙霧狀二氧化矽(Carbosil、Aerosil)、微粉化二氧化矽(Syloid編號FP 244，Grace U.S.A.)、聚乙二醇、界面活性劑、蠟、硬脂酸、硬脂酸鹽、硬脂酸衍生物、澱粉、氫化植物油、苯甲酸鈉、乙酸鈉、二氧化矽、白胺酸、PEG-4000及月桂基硫酸鎂)；抗凝劑(例如乙醯化單甘油酯)；消泡劑(例如長鏈醇及聚矽氧衍生物)；抗氧化劑(例如BHT、BHA、五倍子酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、4羥甲基-2,6-二-三級丁基苯酚、生育酚等)；黏合劑(黏著劑)，亦即經由粒子黏合賦予粉末狀材料黏合特性之試劑(例如基質黏合劑(乾燥澱粉、乾糖)、膜黏合劑(澱粉糊、纖維素、膨潤土、蔗糖))；化學黏合劑(例如聚合纖維素衍生物，諸如羧甲基纖維素等；糖漿；玉米糖漿；水溶性多醣(例如阿拉伯膠、黃蓍膠、瓜爾膠、海藻酸鹽等)；明膠；明膠水解產物；瓊脂；蔗糖；右旋糖；非纖維素黏合劑(例如PEG、預膠凝化澱粉、山梨糖醇、葡萄糖等)；緩衝劑(bufferant)，其中酸為醫藥學上可接受之酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸、乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、鏈烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸等)，且其中鹼為醫藥學上可接受之鹼(例如胺基酸、胺基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、矽酸鎂鋁、合成矽酸鋁、合成水滑石、氫氧化鎂鋁、二異丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇胺，或乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸及尿酸之醫藥學上可接受之鹽；螯合劑(例如EDTA及EDTA鹽)；凝結劑(例如海藻酸鹽)；著色劑或遮光劑(opaquant) (例如二氧化鈦、食品染料、色澱、天然植物著色劑、氧化鐵、矽酸鹽、硫酸鹽、氫氧化鎂及氫氧化鋁)；冷卻劑(例如鹵化烴(例如三氯乙烷、三氯乙烯、二氯甲烷、氟三氯甲烷)、二乙醚及液氮)；低溫保護劑(例如海藻糖、磷酸鹽、檸檬酸、酒石酸、明膠、聚葡萄糖、甘露糖醇等)；稀釋劑或填充劑(例如乳糖、甘露糖醇、滑石、硬脂酸鎂、氯化鈉、氯化鉀、檸檬酸、噴霧乾燥乳糖、水解澱粉、可直接壓縮澱粉、微晶纖維素、纖維素材料、山梨糖醇、蔗糖、蔗糖類材料、硫酸鈣、磷酸氫二鈣及右旋糖；崩解劑或超崩解劑(例如交聯羧甲纖維素鈉、澱粉、澱粉衍生物、黏土、樹膠、纖維素、纖維素衍生物、海藻酸鹽、羥基乙酸澱粉鈉及微晶纖維素)；氫鍵結試劑(例如氧化鎂)；調味劑或減敏劑(例如噴霧乾燥調味劑、精油及乙基香草醛)；離子交換樹脂(例如苯乙烯/二乙烯苯共聚物及四級銨化合物)；塑化劑(例如聚乙二醇、檸檬酸酯(例如檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、檸檬酸乙醯基三丁酯)、乙醯化單甘油酯、甘油、三乙酸甘油酯、丙二醇、鄰苯二甲酸酯(例如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯)、蓖麻油、山梨糖醇及癸二酸二丁酯(dibutyl seccate))；防腐劑(例如抗壞血酸、硼酸、山梨酸、苯甲酸及其鹽、對羥基苯甲酸酯、酚、苯甲醇及四級銨化合物)；溶劑(例如醇、酮、酯、氯化烴及水)；甜味劑，包括天然甜味劑(例如麥芽糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘油及糊精)及人工甜味劑(例如阿斯巴甜糖、糖精及糖精鹽)及增稠劑(黏度調節劑、增稠劑) (例如糖、纖維素材料、聚合物及海藻酸鹽)。
添加劑亦可為諸如蛋白質(例如膠原蛋白、明膠、玉米蛋白、麩質、貽貝蛋白質、脂蛋白)；碳水化合物(例如海藻酸鹽、角叉菜膠、纖維素衍生物、果膠、澱粉、聚葡萄胺糖)；樹膠(例如三仙膠、阿拉伯膠)；鯨蠟、天然蠟或合成蠟、巴西棕櫚蠟(carnuaba wax)；脂肪酸(例如硬脂酸、羥基硬脂酸)；脂肪醇；糖；蟲膠，諸如基於糖(例如乳糖、蔗糖、右旋糖)或澱粉之蟲膠；多醣類聚合物(例如麥芽糊精及麥芽糊精衍生物、葡萄糖結合劑、環糊精及環糊精衍生物)；纖維素類聚合物(例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙酸纖維素、硝酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸纖維素、苯偏三酸酯、羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素)；無機物(例如磷酸二鈣、羥磷灰石(hydroxyapitite)、磷酸三鈣、滑石及二氧化鈦)；多元醇(例如甘露醇、木糖醇及山梨糖醇聚乙二醇酯)；及聚合物(例如海藻酸鹽、聚(丙交酯-共-乙交酯) (poly(lactide coglycolide))、明膠、交聯明膠及瓊脂-瓊脂)。在一些實施例中，蛋白質包含諸如麩胺酸、天冬胺酸之胺基酸或甘胺酸、丙胺酸或絲胺酸之酸性鹽。
在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，其中醫藥學上可接受之載劑或賦形劑不為ASD之一部分。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或賦形劑不含有機酸。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或賦形劑不含無機酸。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或賦形劑不含酸。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或賦形劑包含不存在於非晶形固態分散體中之外部酸。
在一些實施例中，外部酸為表面改質酸。在一些實施例中，表面改質酸包含粉末狀或顆粒狀酸，其具有至少部分塗佈粉末狀或顆粒狀酸之外部的中性鹽層。在一些實施例中，表面改質酸包含選自酒石酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、順丁烯二酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、麩胺酸、天冬胺酸之粉末狀或顆粒狀酸以及甘胺酸、丙胺酸或絲胺酸之酸性鹽。在一些實施例中，表面改質酸包含選自酒石酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸及蘋果酸之粉末狀或顆粒狀酸。在一些實施例中，表面改質酸包含選自酒石酸之粉末狀或顆粒狀酸。
在一些實施例中，中性鹽層降低酸與組合物之其他組分(諸如活性成分)的反應性。在一些實施例中，PROTAC在酸存在下展示改良之溶解度。在一些實施例中，具有表面改質酸之醫藥組合物提供增加之溶解度同時保持活性成分之穩定性。
在一些實施例中，表面改質酸係藉由使鹼性溶液與酸粒子(例如粉末狀或顆粒狀酸)反應以在酸之表面上形成中性鹽層來製備。在一些實施例中，中性鹽層包含來自酸之陰離子及來自鹼之陽離子。在一些實施例中，鹼性溶液包含醫藥學上可接受之鹼。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼係選自碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、離胺酸、精胺酸及組胺酸。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼為碳酸鹽鹼。
在一些實施例中，表面改質酸係藉由使鹼性溶液與粉末狀或顆粒狀酸反應以在酸之表面上形成中性鹽層來製備。在一些實施例中，醫藥組合物中之鹼性溶液之濃度為約1重量%至約30重量%。在一些實施例中，醫藥組合物中之鹼性溶液之濃度為約5重量%至約15重量%。在一些實施例中，醫藥組合物中之鹼性溶液之濃度為約1重量%至約5重量%、約1重量%至約10重量%、約1重量%至約12.5重量%、約1重量%至約15重量%、約1重量%至約20重量%、約1重量%至約25重量%、約1重量%至約30重量%、約2.5重量%至約10重量%、約2.5重量%至約15重量%、約2.5重量%至約20重量%、約2.5重量%至約30重量%、約5重量%至約7.5重量%、約5重量%至約10重量%、約5重量%至約20重量%、約5重量%至約25重量%、約10重量%至約15重量%、約10重量%至約20重量%、約10重量%至約25重量%、約10重量%至約30重量%、約12.5重量%至約15重量%、約12.5重量%至約20重量%、約12.5重量%至約25重量%、約12.5重量%至約30重量%、約15重量%至約20重量%、約15重量%至約25重量%、約15重量%至約30重量%或約25重量%至約30重量%。在一些實施例中，醫藥組合物中之鹼性溶液之濃度為至多約2.5重量%、約5重量%、約7.5重量%、約10重量%、約12.5重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%或約30重量%。在一些實施例中，鹼與酸之重量比為約1%至約20%。在一些實施例中，鹼與酸之重量比為約1%至約5%、約1%至約10%、約1%至約15%、約1%至約20%、約2%至約20%、約5%至約10%、約5%至約15%、約5%至約20%、約10%至約15%、約10%至約20%或約15%至約20%。在一些實施例中，醫藥組合物中鹼與酸之重量比為至少約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%或約15%。在一些實施例中，鹼與酸之重量比為至多約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%或約20%。
在一例示性實施例中，表面改質酒石酸係藉由使碳酸鈉之鹼性溶液與粉末狀酒石酸反應以在酒石酸上形成中性鹽層來製備。在一些實施例中，碳酸鈉水溶液以約5-30%之濃度調配。碳酸鈉之量與酒石酸之重量比為約1-10%。第二，將經調配之碳酸鈉水溶液添加至粒度為約40至60目之酒石酸粉粒中。在攪拌之後，將酒石酸粉粒在乾燥烘箱或流化床中乾燥，得到經改質之酒石酸粉粒。 經口劑型
本發明醫藥組合物可採取以下形式：溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、丸粒、膠囊、含有液體之膠囊、散劑、栓劑、乳液、懸浮液或適用於使用之任何其他形式。較佳醫藥組合物經調配用於經口遞送。在一些實施例中，醫藥學上可接受之媒劑為膠囊。膠囊可為硬膠囊或軟膠囊，由明膠製成之推入配合式膠囊(push-fit capsule)以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之密封軟膠囊。在一些實施例中，膠囊含有約1000 mg之醫藥組合物。在一些實施例中，膠囊含有小於1000 mg之醫藥組合物。膠囊可為任何尺寸的。標準尺寸之實例包括(但不限於)表2中列舉之尺寸(#000、#00、#0、#1、#2、#3、#4及#5)。在一些實施例中，醫藥組合物呈填充至硬膠囊中之液體的劑型。在一些實施例中，醫藥組合物呈填充至軟膠囊中之液體的劑型。在一些實施例中，醫藥組合物呈錠劑之劑型。在一些實施例中，醫藥組合物包含非晶形固態分散體。在一些實施例中，醫藥組合物包含呈錠劑之劑型之非晶形固態分散體。在一些實施例中，醫藥組合物呈多層錠劑之劑型。在一些實施例中，錠劑具有一個、兩個、三個、四個或更多個層。在一些實施例中，錠劑具有內部核心及外部核心。 表 2
尺寸 體積(mL) 鎖定長度(mm) 外部直徑(mm)
000 1.37 26.1 9.9
00 0.91 23.3 8.5
0 0.68 21.7 7.6
1 0.50 19.4 6.9
2 0.37 18.0 6.3
3 0.30 15.9 5.8
4 0.21 14.3 5.3
參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第1658-1659頁(Alfonso Gennaro編, Mack Publishing Company, Easton Pa., 第18版, 1990)，其以引用之方式併入。在一些實施例中，本文所使用之膠囊具有#00或#0之尺寸。 投藥方法
投與本文所述之醫藥組合物以用於治療或預防疾病。當用於治療或預防疾病或病症時，醫藥組合物單獨或與其他藥劑組合投與或施加。醫藥組合物亦可單獨投與或與其他醫藥活性劑組合施加。本文提供治療及預防方法，其藉由向需要此類治療之個體投與治療有效量之本發明之醫藥組合物來進行。在一些實施例中，個體為動物，例如哺乳動物，諸如人類。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括ASD，其包含PROTAC、親水性聚合物、界面活性劑、視情況選用之吸附劑及視情況選用之有機酸或無機酸。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，將PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑調配為非晶形固態分散體。
在一些實施例中，醫藥組合物經口投與。在一些實施例中，醫藥組合物以經口液體、半液體或半固體劑型投與。在一些實施例中，醫藥組合物以固體口服劑型投與。在一些實施例中，醫藥組合物以液體口服劑型投與。在一些實施例中，醫藥組合物係以以下形式投與：丸劑、錠劑、咀嚼錠劑、特殊錠劑、頰內錠劑、舌下錠劑、口服崩解錠劑、膠囊、凝膠膠囊、凝膠軟膠囊、凝膠硬膠囊、特殊膠囊、頰內膠囊、舌下膠囊、口服崩解膠囊、散劑、顆粒、晶體或口服分散膜。在一些實施例中，醫藥組合物以液體或膠囊形式投與。在一些實施例中，醫藥組合物係以凝膠軟膠囊形式投與。在一些實施例中，醫藥組合物以凝膠硬膠囊形式投與。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配以用於經口投與。在一些實施例中，醫藥組合物經調配以供每日一次給藥。在一些實施例中，醫藥組合物經調配以供每日兩次給藥。
在一些實施例中，用比包含相同結晶PROTAC或不在ASD中之PROTAC的參考組合物低的PROTAC配量來調配包含ASD之醫藥組合物。在一些實施例中，用比包含相同結晶PROTAC或不在ASD中之PROTAC的參考組合物低至少5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%或70%的PROTAC配量來調配包含ASD之醫藥組合物。在一些實施例中，用比包含相同結晶PROTAC或不在ASD中之PROTAC的參考組合物低約10%至約50%的PROTAC配量來調配包含ASD之醫藥組合物。在一些實施例中，用比包含相同結晶PROTAC或不在ASD中之PROTAC的參考組合物低25%的PROTAC配量來調配包含ASD之醫藥組合物。在一些實施例中，用比包含相同結晶PROTAC或不在ASD中之PROTAC的參考組合物低50%的PROTAC配量來調配包含ASD之醫藥組合物。在一些實施例中，用比包含相同結晶PROTAC或不在ASD中之PROTAC的參考組合物低90%的PROTAC配量來調配包含ASD之醫藥組合物。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。 病況
在一個態樣中，本文所述之醫藥組合物或ASD可用於藉由向有需要之個體投與該等醫藥組合物或ASD來治療疾病或病況。在一些實施例中，疾病或病況為癌症。在一些實施例中，疾病或病況為精神病症。本文所述之醫藥組合物或ASD亦可用於使個體之細胞中之目標蛋白泛素化或降解該目標蛋白，其包含向個體投與。
在一些實施例中，醫藥組合物可用於抑制需要抑制此類酪胺酸激酶之個體中之一或多種酪胺酸激酶。在一些實施例中，個體患有與酪胺酸激酶有關之疾病或病況。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，將PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑調配成非晶形固態分散體。
在一個態樣中，本文描述一種治療個體之疾病或病況的方法。該疾病或病況可為癌症。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物可用於治療或預防癌症。在一些實施例中，醫藥組合物可用於治療或預防前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、膀胱癌、胰臟癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脫髮、痤瘡、多毛症、卵巢囊腫、多囊性卵巢病、早熟症、脊髓延髓肌肉萎縮或年齡相關之黃斑部變性。在一些實施例中，醫藥組合物可用於治療或預防前列腺癌。在一些實施例中，該等醫藥組合物可用於治療或預防以下中之一或多者：白血病、費城染色體(Philadelphia chromosome) (Ph+)陽性慢性骨髓白血病、腸胃基質腫瘤、帕金森氏症(Parkinson's disease)、去勢抵抗性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌、去勢復發性前列腺癌、高危去勢敏感性前列腺癌、轉移性高危去勢敏感性前列腺癌、激素抗性前列腺癌、激素難治性前列腺癌、雄激素非依賴型前列腺癌、雄激素剝奪抵抗性前列腺癌、雄激素去除抵抗性前列腺癌、雄激素耗乏非依賴型前列腺癌、抗雄激素復發性前列腺癌、已接受含有多烯紫杉醇(docetaxel)之先前化學療法的患者之轉移性去勢抵抗性前列腺癌、新診斷出的高危轉移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)、在雄激素剝奪療法失敗之後尚未臨床指定化學療法的無症狀、輕度症狀患者之轉移性去勢抵抗性前列腺癌、在基於多烯紫杉醇之化學療法方案期間或之後其疾病已有所進展的患者之轉移性去勢抵抗性前列腺癌。在一些實施例中，醫藥組合物用於治療新診斷出的患有費城染色體陽性慢性骨髓白血病(Ph+ CML)處於慢性期的成年患者。在一些實施例中，醫藥組合物用於治療患有新診斷出的費城染色體陽性(Ph+)慢性骨髓白血病(CML)處於慢性期(CP)的兒童。在一些實施例中，醫藥組合物用於治療對包括伊馬替尼(imatinib)的先前療法具有抗性或不耐受之成年患者之慢性期(CP)及加速期(AP)Ph+ CML。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包括PROTAC、親水性聚合物及磷脂或泊洛沙姆。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括PROTAC、親水性聚合物及卵磷脂。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括PROTAC、親水性聚合物及卵磷脂。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，將PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑調配成非晶形固態分散體。
在一些實施例中，個體為成年人。在一些實施例中，個體為兒童。在一些實施例中，個體為至少一歲。在一些實施例中，個體小於一歲。在一些實施例中，個體為1至12歲。在一些實施例中，個體為1至18歲。在一些實施例中，個體為12至18歲。在一些實施例中，個體為至少18歲。在一些實施例中，個體為至少24歲。在一些實施例中，個體為1至90歲。在一個態樣中，本文描述一種抑制一或多種酪胺酸激酶之方法。
在一些實施例中，該醫藥組合物用於治療選自由以下組成之群的癌症：乳癌、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、腎上腺皮質癌、AIDS相關癌症、AIDS相關淋巴瘤、肛門癌、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦瘤(諸如小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、幕上原始神經外胚層腫瘤、視覺路徑及丘腦下神經膠質瘤)、支氣管腺瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、原發灶不明癌、中樞神經系統淋巴瘤、小腦星形細胞瘤、子宮頸癌、兒童癌症、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生病、大腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、促結締組織增生性小型圓形細胞腫瘤、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、生殖細胞腫瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道基質腫瘤、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟病、肝細胞(肝臟)癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞癌、卡堡氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、喉癌、唇及口腔癌、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌(諸如非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、淋巴瘤、白血病、巨球蛋白血症、骨骼之惡性纖維組織細胞瘤/骨肉瘤、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、間皮瘤、隱匿原發性轉移性鱗狀頸癌、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、骨髓發育不良症候群、骨髓白血病、鼻腔及副鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤/骨骼之惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、胰臟癌、胰島細胞胰臟癌、副鼻竇及鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、松果體星形細胞瘤、松果體胚組織瘤、垂體腺瘤、胸膜肺母細胞瘤、漿細胞瘤形成、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及輸尿管移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮膚癌、梅克爾細胞(merkel cell)皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、T細胞淋巴瘤、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲狀腺癌、滋養細胞腫瘤(妊娠)、原發部位未知之癌症、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)及威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)。在一些實施例中，疾病或病況與酪胺酸激酶相關。
在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物可用於與至少一種其他治療劑之組合療法中。該醫藥組合物及該治療劑可以累加方式或更佳地以協同方式起作用。在一些實施例中，醫藥組合物與另一治療劑之投與係同時投與。在一些實施例中，醫藥組合物在投與另一治療劑之前或之後投與。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包括PROTAC、親水性聚合物及磷脂或泊洛沙姆。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括PROTAC、親水性聚合物及卵磷脂。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括PROTAC、親水性聚合物及卵磷脂。在一些實施例中，PROTAC為表1中列舉之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC具有2.0或更高的log P。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，將PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑調配成非晶形固態分散體。 ARV-110
在一些實施例中，使用包含ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD治療癌症。在一些實施例中，該癌症包含實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為前列腺癌症。在一些實施例中，前列腺癌為轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
在一些實施例中，使用包含ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD抑制AR，其包含向有需要之個體投與醫藥組合物或ASD。
在一些實施例中，將包含ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽的本文所描述之醫藥組合物或ASD與免疫治療劑或化學治療劑組合投與個體。在一些實施例中，個體對現有療法已有所進展。在一些實施例中，個體為成年人。在一些實施例中，個體為男性。 ARV-471
在一些實施例中，使用包含ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD治療癌症。在一些實施例中，該癌症包含實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為乳癌。在一些實施例中，乳癌為雌激素受體(ER)+/人類表皮生長因子受體2 (HER2)-乳癌。在一些實施例中，乳癌為局部晚期或轉移性ER+/HER2-乳癌。
在一些實施例中，使用包含ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD抑制ER，其包含向有需要之個體投與醫藥組合物或ASD。
在一些實施例中，將包含ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽的本文所描述之醫藥組合物或ASD與免疫治療劑或化學治療劑組合投與個體。在一些實施例中，個體對現有療法已有所進展。在一些實施例中，個體為成年人。在一些實施例中，個體為女性。 製造方法
本文揭示一種用於製備非晶形固態分散體之方法，該方法包含以下步驟：(a)合併(i) API或其醫藥學上可接受之鹽(其中該API為PROTAC)、(ii)一或多種界面活性劑(例如聚合非離子界面活性劑及磷脂)、(iii)親水性聚合物(例如非離子親水性聚合物或離子親水性聚合物)、(iv)視情況選用之一種吸附劑或多種吸附劑、(v)視情況選用之其他額外添加劑及(vi)溶劑或溶劑混合物，由此產生液體混合物(溶液或懸浮液)；及(b)自該混合物移除全部或一部分溶劑，由此產生非晶形固態分散體。在一些實施例中，溶劑係選自有機溶劑及水。在一些實施例中，有機溶劑為乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或甲醇、正丁醇、正丙醇、異丙醇、甲酸、硝基甲烷、乙醇、乙酸、N-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃(THF)、乙酸甲酯、二甲基甲醯胺、乙腈、二甲亞碸、二氯甲烷(DCM)、丙酮及其任何組合。在一些實施例中，溶劑為醇。在一些實施例中，醇為乙醇。在一些實施例中，溶劑係選自二氯甲烷、甲醇、四氫呋喃及丙酮。在一些實施例中，溶劑係選自此等溶劑之混合物。在一些實施例中，合併包含將PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽、界面活性劑、非離子或離子親水性聚合物及視情況選用之吸附劑及/或額外添加劑溶解於溶劑中。在一些實施例中，使吸附劑懸浮於溶劑中。在一些實施例中，移除溶劑包含真空乾燥、噴霧乾燥或旋轉蒸發。在一些實施例中，PROTAC為表1之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-110或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PROTAC為ARV-471或其醫藥學上可接受之鹽。
本文揭示一種用於製備非晶形固態分散體之方法，其包含以下步驟：(a)合併(i)活性醫藥成分或其醫藥學上可接受之鹽、(ii)一或多種界面活性劑(例如聚合非離子界面活性劑及磷脂)、(iii)親水性聚合物(例如非離子或離子親水性聚合物)、(iv)視情況選用之一種吸附劑或多種吸附劑及(v)視情況選用之其他額外添加劑(諸如酸)。在一些實施例中，API、界面活性劑及親水性聚合物可藉由此項技術中之任何適合方法合併。在一些實施例中，API、界面活性劑及親水性聚合物藉由熔融擠出(諸如熱熔擠出或HME)合併。在一些實施例中，用於製備非晶形固態分散體之方法包含以下步驟：(a)合併(i) PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽、(ii)一或多種界面活性劑(例如聚合非離子界面活性劑及磷脂)、(iii)親水性聚合物(例如非離子或離子親水性聚合物)、(iv)視情況選用之其他額外添加劑及(v)溶劑或溶劑混合物，以產生液體混合物或溶液；(b)將該液體混合物或溶液噴灑至一種吸附劑或多種吸附劑上；及(c)自該液體混合物或溶液移除全部或一部分溶劑以產生非晶形固態分散體。在一些實施例中，溶劑係選自有機溶劑及水。在一些實施例中，有機溶劑為乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或甲醇、正丁醇、正丙醇、異丙醇、甲酸、硝基甲烷、乙醇、乙酸、N-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃、乙酸甲酯、二甲基甲醯胺、乙腈、二甲亞碸、二氯甲烷(DCM)、丙酮及其任何組合。在一些實施例中，溶劑為醇。在一些實施例中，醇為乙醇。在一些實施例中，溶劑係選自二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇及丙酮。在一些實施例中，溶劑為二㗁烷。在一些實施例中，溶劑為甲基乙基酮。在一些實施例中，溶劑為氯仿。在一些實施例中，溶劑係選自此等溶劑之混合物。在一些實施例中，合併包含將PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽、界面活性劑、非離子或離子親水性聚合物及視情況選用之額外添加劑溶解於溶劑中。在一些實施例中，非晶形固態分散體藉由流化床噴灑及乾燥製程產生。在一些實施例中，非晶形固態分散體藉由旋轉蒸發產生。在一些實施例中，使吸附劑懸浮於溶劑中。在一些實施例中，移除溶劑包含真空乾燥、噴霧乾燥、旋轉蒸發或流化床乾燥。在一些實施例中，API為表1之API或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物為選自 表 6之溶劑或溶劑混合物。 表 6.適合於製造ASD之例示性溶劑或溶劑混合物.
溶劑或溶劑混合物 體積比(V/V)
甲醇 -
水 -
DCM -
乙酸乙酯 -
二㗁烷 -
甲基乙基酮 -
四氫呋喃 -
氯仿 -
乙腈 -
乙醇 -
丙酮 -
水/甲醇 5/5至4/6
甲醇/甲基乙基酮 7/3至6/4
乙醇/乙腈 3/7至4/6
異丙醇/DCM 3/7至5/5
二氯甲烷(DCM)/甲醇 7/3至5/5
丙酮/水 5/5至8/2
甲基乙基酮/氯仿 5/5至4/6
二㗁烷/甲醇 7/3至5/5
甲醇/氯仿 7/3至6/4
乙腈/DCM 3/7至4/6
四氫呋喃/乙腈 2/8至3/7
乙酸乙酯/DCM 5/5至4/6
氯仿/水 3/7至4/6
乙腈/甲醇 3/7至5/5
在例示性製造工作流程中，藉由首先在室溫下在溶劑(例如選自 表 6之溶劑或溶劑混合物)或水中添加PROTAC、親水性聚合物、界面活性劑及視情況選用之一種添加劑或多種添加劑或將其加熱形成澄清溶液來形成非晶形固態分散體。隨後將澄清溶液噴霧乾燥或真空乾燥以形成非晶形固態分散體。另外，藉由首先在室溫下在溶劑(例如選自 表 6之溶劑或溶劑混合物)中添加PROTAC、親水性聚合物、界面活性劑及視情況選用之一種添加劑或多種添加劑或將其加熱形成澄清溶液來形成非晶形固態分散體。在室溫下進一步添加吸附劑或吸附劑之混合物，或將其加熱以形成均勻懸浮液。隨後將均勻懸浮液噴霧乾燥或真空乾燥以形成非晶形固態分散體。在形成非晶形固態分散體之後，將非晶形固態分散體與調配物中所使用之其他添加劑及賦形劑混合。隨後將混合物壓製成錠劑或裝載至膠囊中。
在例示性製造工作流程中，藉由首先在室溫下，視情況在攪拌下，將PROTAC分散在溶劑(例如選自 表 6之溶劑或溶劑混合物)或水中，或將其加熱形成澄清溶液來形成非晶形固態分散體。接著，將親水性聚合物、界面活性劑及視情況選用之一種添加劑添或多種添加劑添加於溶液中。視情況，在室溫下將吸附劑或吸附劑之混合物進一步添加至溶液中，或將其加熱以形成均勻懸浮液。接著將溶液或懸浮液噴霧乾燥以形成非晶形固態分散體。隨後將均勻懸浮液噴霧乾燥以形成非晶形固態分散體。在形成非晶形固態分散體之後，將非晶形固態分散體與調配物中所使用之其他添加劑及賦形劑混合。隨後將混合物壓製成錠劑或裝載至膠囊中。
典型噴霧乾燥器包含三個腔室，乾燥室、旋風室及樣品收集室。在噴霧乾燥過程期間，噴霧乾燥分散固體收集於樣品收集室中。然而，固體亦可駐存在乾燥室及旋風室之表面上，因此造成較低產率(樣品收集腔室中之固體量較低)。在一些實施例中，包含PROTAC、親水性聚合物及界面活性劑的非晶形固態分散體具有較低產率。當將吸附劑併入至此等非晶形固態分散體中時，可顯著增加產率。在一些實施例中，相較於不具有吸附劑之固態分散體，具有吸附劑之非晶形固態分散體之產率增加至少10%。為清楚起見，術語百分比意謂產率之絕對差值。舉例而言，若不具有吸附劑之非晶形固態分散體之產率為10%且具有吸附劑之非晶形固態分散體之產率為20%，則增加之產率為此等兩個產率之差值，亦即10%。在一些實施例中，相較於不具有吸附劑之固態分散體，具有吸附劑之非晶形固態分散體之產率增加至少20%。在一些實施例中，相較於不具有吸附劑之固態分散體，具有吸附劑之非晶形固態分散體之產率增加至少30%。在一些實施例中，相較於不具有吸附劑之固態分散體，具有吸附劑之非晶形固態分散體之產率增加至少40%。在一些實施例中，相較於不具有吸附劑之固態分散體，具有吸附劑之非晶形固態分散體之產率增加至少50%。在一些實施例中，相較於不具有吸附劑之固態分散體，具有吸附劑之非晶形固態分散體之產率增加至少60%。在一些實施例中，相較於不具有吸附劑之固態分散體，具有吸附劑之非晶形固態分散體之產率增加至少70%。在一些實施例中，相較於不具有吸附劑之固態分散體，具有吸附劑之非晶形固態分散體之產率增加至少80%。在一些實施例中，相較於不具有吸附劑之固態分散體，具有吸附劑之非晶形固態分散體之產率增加至少90%。 實例
提供以下實例以進一步說明本發明之一些實施例，但並不意欲限制本發明之範疇；應理解，根據其例示性性質，可替代地使用熟習此項技術者已知之其他程序、方法或技術。 實例 1 . PROTAC - ARV - 110 調配物及在米格魯犬中之 PK 研究 .
此實例根據本發明之一些實施例說明改良PROTAC-ARV-110之口服吸收率及減少或去除其食物效應的方法。
蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)為藉由操縱泛素-蛋白酶體系統(UPS)特異性地消除目標蛋白之異雙官能降解劑。此模式已成為一種使用小分子抑制劑來擊毀典型目標及迄今為止被歸類為「不可成藥」的疾病相關蛋白的正交方法。然而，PROTAC歸因於其較高分子量(MW)及較大暴露極性表面積(PSA)而通常受較差細胞滲透性影響。ARV-110，一種靶向雄激素受體(AR)之PROTAC®蛋白質降解劑，由Arvinas研發用於潛在地治療患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)且在現有療法上已有所進展之男性。其分子量為812.29且其log P為約4.18。其極難溶解於水溶液中且報導顯示其應與食物一起服用。
製備一種如 表 3A中所描述之ARV-110調配物(批號P210803)。 表 3A . ARV - 110 ASD 調配物批號 P210803
批號 成分 P210803 描述
ARV-110 100 mg PROTAC
酒石酸 100 mg 酸
VA64 100 mg 聚合物
TPGS 100 mg 界面活性劑
藉由真空乾燥製備非晶形固態分散體。簡言之，在攪拌下將所有成分分散於混合有機溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 6中列舉之任何混合有機溶劑)中以形成澄清溶液。且接著將溶液置放於真空乾燥烘箱中。將參數設定成40℃且低於0.05-0.1 mPa。在1小時之後或在移除有機溶劑之後，收集粒子且將其填充至膠囊中。
使用D2-Phasher (Bruker)設備且用以下參數：發電機，30.0 kV/10.0 mA；偵測器，Lynxeye；波長，Cu Ka1(1.54060)；掃描模式，連續快速PSD；掃描範圍，4-40度；步長，0.01度；時間/步，0.5 s；樣品台轉速，15 r/min，對單獨的API (ARV-110)及ASD調配物批號P210803進行XRPD測試。結果( 圖 1 及圖 2)表明ARV-110 API及ARV-110組合物批號P210803之ASD粒子均呈非晶態。
ARV-110仍處於臨床研究階段。為量測絕對口服生物可用度，製備僅用於在禁食條件下經口投與的填充有ARV-110 API之膠囊。將API溶解於DMA與Solutol混合溶液中以用於注射。在兩個給藥組中測試三隻米格魯犬，一個組用於經口投與，每隻狗50 mg劑量，且另一組用於注射投與，每隻狗5 mg劑量。在研究期間，在投與之前允許狗自由飲水且對其禁食12小時，在藥物投與之後4小時給與所有狗食物。將50 ml水一起投與給各狗。
在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8、10、24 h。藉由LC-MS/MS方法分析ARV-110血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非房室模型計算各狗之藥物動力學參數C max、AUC last及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同給藥預處理下之活體內吸收率。
表 3B中所示之結果包括兩個給藥組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。 圖 3亦展示對狗模型中之活性醫藥成分(API) ARV-110在ARV-110以5 mg API之劑量經靜脈內(i.v.)遞送或不作為ASD調配物之一部分以50 mg API之劑量經口給與(全部在禁食條件下)時之血漿濃度之比較。結果指示，儘管ARV-110 API為非晶形，但其在禁食條件下仍具有較差吸收率。ARV-110之絕對生物可用度為約6.0%。 表 3B . 在 狗模型中經由 I . V . 遞送或口服遞送之 ARV - 110 API 之藥物動力學參數
ARV-110 API之研究設計 C max AUC last AUC inf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
I.V.注射(5mg) 在禁食條件下 平均值 575.0 587.7 866.3
CV(%) 32.7% 22.3% 16.8%
API口服(50mg) 在禁食條件下 平均值 10.7 161.8 278.8
CV(%) 14.8% 19.2% 6.0%
隨後，製備用ARV-110 API填充之膠囊以比較吾等ASD調配物之吸收優點。各膠囊含有45 mg ARV-110 API。在三隻米格魯犬中在兩個不同給藥預處理(用或不用高脂肪食物)下經口測試膠囊。在研究期間，對於禁食條件之給藥預處理，在投與之前允許狗自由飲水且對其禁食12小時，在藥物投與之後4小時給與所有狗食物。將50 ml水一起投與給各狗。對於攝食條件之給藥預處理，所有狗在給藥之前30分鐘給與高脂肪食物。
在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24、48、72 h。藉由LC-MS/MS方法分析ARV-110血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非房室模型計算各狗之藥物動力學參數C max、AUC last及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同給藥預處理下之活體內吸收率。
表 3C中所示之結果包括兩個給藥組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。 圖 4亦展示對狗模型中API (ARV-110)在攝食條件下及在禁食條件下在ARV-110不為ASD調配物之一部分的情況下以45 mg API之劑量經口給與時之血漿濃度之比較。結果指示顯著食物效應。ARV-110 API在禁食條件下具有較差吸收率，且高脂肪食物可顯著增加口服吸收率。與禁食條件相比，高脂肪攝食條件可使口服吸收率增強約6倍。 表 3C 在 狗模型中在禁食及攝食條件下經口遞送之 ARV - 110 API 之藥物動力學參數
ARV-110 API之研究設計 C max AUC last AUC inf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
API膠囊(45mg) 在禁食條件下 平均值 7.6 218.1 278.0
CV(%) 30.3% 58.1% 57.2%
API膠囊(45mg) 在攝食狀態下 平均值 56.5 1412.9 1553.3
CV(%) 43.9% 36.6% 36.2%
最後，在每組三隻米格魯犬中在兩個不同給藥預處理(用或不用高脂肪食物)下經口測試ARV110 ASD膠囊(批號P210803，各膠囊具有45 mg ARV-110)。在研究期間，對於禁食條件之給藥預處理，在投與之前允許狗自由飲水且對其禁食12小時，在藥物投與之後4小時給與所有狗食物。將50 ml水一起投與給各狗。對於攝食條件之給藥預處理，所有狗在給藥之前30分鐘給與高脂肪食物。
在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12及24 h。藉由LC-MS/MS方法分析ARV-110濃度。使用軟體WinNonlin之非房室模型計算各狗之藥物動力學參數C max、AUC last及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同給藥預處理下之活體內吸收率。
表 3D中所示之結果包括兩個給藥組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。 圖 5展示對狗模型中API (ARV-110)在具有ARV-110之ASD組合物批號P210803以45 mg API之劑量在攝食條件下及在禁食條件下經口給與時之血漿濃度之比較。結果指示ASD膠囊的吸收率改良顯著且在禁食與攝食條件之間的暴露量非常接近。 表 3D . 在 狗模型中在禁食及攝食條件下 ARV - 110 ASD 組合物之藥物動力學參數
ASD膠囊批號P210803之研究設計 C max AUC last AUC inf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
ASD膠囊(45mg API) 在禁食條件下 平均值 50.9 676.3 1179.1
CV(%) 31.3% 18.7% 9.2%
ASD膠囊(45mg API) 在攝食條件下 平均值 56.5 773.7 2066.5
CV(%) 8.2% 35.8% 63.6%
實例 2 . 額外 ARV - 110 調配物 .
此實例根據本發明之一些實施例說明改良PROTAC-ARV-110之口服吸收率及減少或去除其食物效應的方法。
製備如 表 4A中所述之額外ARV-110調配物。 表 4A . P220622 - 1 、 P220622 - 2 、 P220802 - 1 、 110 - A 、 110 - B 之 ARV - 110 ASD 調配物
描述 批號 成分 P220622-1 P220622-2 P220802-1 110-A 110-B
API ARV-110 (wt %) 25 20 20 20 25
酸 酒石酸(wt %) 25 - - - -
檸檬酸(wt %) - - - 20 -
聚合物 VA64 (wt %) 25 - - 20 -
HPMCAS-LF (wt %) - 40 40 - 25
界面活性劑 VE-TPGS (wt %) 25 - - 20 25
卵磷脂(wt %) - 40 40 20 25
製備方法 噴霧乾燥 噴霧乾燥 噴霧乾燥 噴霧乾燥 噴霧乾燥
非晶形固態分散體可藉由真空乾燥製備。簡言之，在攪拌下將所有成分分散於溶劑或混合溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 6中列舉之任何溶劑或混合溶劑)中以形成澄清溶液。隨後將溶液置放於真空乾燥烘箱中。將參數設定成40℃且低於0.05-0.1 mPa。在移除有機溶劑之後，收集粒子且將其填充至膠囊中。
非晶形固態分散體可藉由噴霧乾燥方法製備。簡言之，在攪拌下將API分散於溶劑或混合溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 6中列舉之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成澄清溶液。且隨後將其他成分溶解於完成的溶液中。經由閃蒸霧化將溶液引入噴霧乾燥器(SD-06AG, Labplant, UK)中。如下設定參數：進料速率4.0-8.0 rpm，入口溫度50-100℃，出口溫度30-80℃及霧化壓力0-4.0巴。收集粒子且將其填充至膠囊中。 實例 3 . 在狗模型中對額外 ARV - 110 調配物進行 PK 研究 .
此實例根據本發明之一些實施例說明改良PROTAC-ARV-110之口服吸收率及減少或去除其食物效應的方法。
為了研究ARV-110之口服吸收率，進行雙向交叉或三向交叉設計。將六隻米格魯犬分成兩組或三組。各組以各種劑量投與不同的包含API之調配物或單獨的API之膠囊來比較此類調配物中之API吸收率以及禁食或攝食條件下API吸收率之任何差異。將總計50 mL水一起投與給各狗。為量測絕對生物可用度，亦進行包含API之溶液的i.v.注射。用於i.v.注射之API溶液係藉由溶解於DMA與Solutol混合溶液中來製備。
在禁食條件下，在投與之前允許狗自由飲水且對其禁食12小時，且接著在藥物投與之後4小時給與食物。
在攝食條件下，根據在2019年2月26日發佈之名稱為「在IND及NDA臨床藥理學考慮因素中評定食物對藥物之影響(Assessing the effects of food on drug in INDs and NDAs-Clinical pharmacology considerations)」的FDA指導，在投與前30分鐘向狗飼餵高脂肪食物。
在藥物投與之後的不同時間點自各組動物獲取血液樣品。藉由LC-MS/MS方法分析血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非房室模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUC last及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同給藥預處理下之活體內吸收率。
進行六隻狗三向交叉研究，評估米格魯犬中ARV-110 ASD在攝食條件下之口服生物可用度。有三個研究組，ARV-110 API在攝食條件下投與，ASD組合物批號P220622-1在攝食條件下投與，且ASD組合物批號P220622-2在攝食條件下投與，各組含有2隻狗。分別將ARV-110 API粉末、來自批號P220622-1之ASD組合物及來自批號P220622-2之ASD組合物填充於膠囊中。對於各組，在攝食條件下，藉由經口投與以每隻狗50 mg API之劑量給與膠囊。 表 4B中所示之結果包括三個給藥組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。 圖 6展示對狗模型中API (ARV-110)在ARV-110之兩種ASD組合物(批號P220622-1及P220622-2)及單獨的API在攝食條件下以50 mg API之劑量經口給與之後的血漿濃度之比較。在攝食條件下，ASD組合物批號P220622-2展示與ASD組合物批號P220622-1及ARV-110 API相比吸收率顯著改良。在攝食條件下，ASD組合物批號P220622-1展示與ARV-110 API無差異。結果指示調配物內之不同界面活性劑及聚合物可影響口服吸收率。 表 4B . 狗模型中在攝食條件下 ARV - 110 API 及 ASD 組合物之藥物動力學參數
PK參數 C max(ng/mL) AUC last(h*ng/mL) AUC inf(h*ng/mL)
API (ARV-110) 50mg 在攝食條件下 平均值 80.33 2571 2998
CV(%) 21.6 45.4 47.7
ASD (P220622-1) 50 mg API 在攝食條件下 平均值 89.64 2697 3277
CV(%) 78 87.5 85.5
ASD (P220622-2) 50 mg API 在攝食條件下 平均值 239.1 7100 8038
CV(%) 37.2 50.8 53.5
進行六隻狗三向交叉研究，評估ARV-110 ASD劑量遞增在米格魯犬中在攝食條件下之口服生物可用度。有三個研究組，ASD組合物批號P220802-1在攝食條件下分別以50 mg API、100 mg API及200 mg API之劑量投與，各組含有2隻狗。將ASD組合物批號P220802-1填充於膠囊中。對於各組，藉由經口投與分別以每隻狗50 mg API、100 mg API及200 mg API之劑量給與膠囊。 表 4C中所示之結果包括三個給藥組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。 圖 7亦展示對狗模型中API (ARV-110)在具有ARV-110之ASD組合物(批號P220802-1)以50 mg API、100 mg API及200 mg API之劑量經口給與(全部在攝食條件下)時之血漿濃度之比較。用AUC計算之藥物動力學結果展示ASD (P220802-1)之劑量增加的良好線性，此意謂此調配物實現ARV-110口服生物可用度之較好增強。 表 4C . 在 狗模型中在攝食條件下 ARV - 110 ASD 劑量遞增之藥物動力學參數
PK參數 C max(ng/mL) AUC last(h*ng/mL) AUC inf(h*ng/mL)
ASD (P220802-1) 50 mg API 在攝食條件下 平均值 397.0 10570 12100
CV(%) 39.4 36.6 33.7
ASD (P220802-1) 100 mg API 在攝食條件下 平均值 575.3 17450 20850
CV(%) 33.3 32.7 34.8
ASD (P220802-1) 200 mg API 在攝食條件下 平均值 673.7 22200 26260
CV(%) 45.4 38.9 39.5
實例 4 . 額外 ARV - 471 調配物 .
此實例根據本發明之一些實施例說明改良PROTAC-ARV-471之口服吸收率及減少或去除其食物效應的方法。
ARV-471，一種靶向雌激素受體(ER)之PROTAC®蛋白降解劑。ARV-471由Arvinas研發用於潛在地治療患有局部晚期或轉移性雌激素受體(ER)陽性/人類表皮生長因子受體2(HER2)陰性(ER+/HER2-)乳癌之女性。其分子量為723.92，且其計算log P為約4-6。其極難溶解於水溶液中且據報導在臨床研究中其應與食物一起服用。
製備如 表 5A中所述之ARV-471調配物。 表 5A . ARV - 471 ASD 調配物批號 P211222 、 P220215 - 1 、 P220215 - 2 、 P220419 - 1 、 P220525 - 1 、 471 - A 、 471 - B
描述 批號 成分 P211222 P220215-1 P220215-2 P220419-1 P220525-1 471-A 471-B
API ARV-471 (wt %) 25 20 20 20 20 25 20
酸 酒石酸(wt %) 25 - - - - - -
丁二酸(wt %) - - - - - - 20
聚合物 VA64 (wt %) - - - - - - 20
HPMCAS-LF (wt %) 25 40 40 40 40 25 -
界面活性劑 VE-TPGS (wt %) 25 - 40 - - 25 20
卵磷脂(wt %) - 40 - 40 40 25 20
製備方法 真空乾燥 噴霧乾燥 噴霧乾燥 噴霧乾燥 噴霧乾燥 噴霧乾燥 噴霧乾燥
非晶形固態分散體可藉由真空乾燥製備。簡言之，在攪拌下將所有成分分散於溶劑或混合溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 6中列舉之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成澄清溶液。隨後將溶液置放於真空乾燥烘箱中。將參數設定成40℃且低於0.05-0.1 mPa。在移除有機溶劑之後，收集粒子且將其填充至膠囊中。
非晶形固態分散體可藉由噴霧乾燥方法製備。簡言之，在攪拌下將API分散於溶劑或混合溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 6中列舉之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成澄清溶液。且隨後將其他成分溶解於完成的溶液中。經由閃蒸霧化將溶液引入噴霧乾燥器(SD-06AG, Labplant, UK)中。如下設定參數：進料速率4.0-8.0 rpm，入口溫度50-100℃，出口溫度30-80℃及霧化壓力0-4.0巴。收集粒子且將其填充至膠囊中。
使用D2-Phasher (Bruker)設備且用以下參數：發電機，30.0 kV/10.0 mA；偵測器，Lynxeye；波長，Cu Ka1(1.54060)；掃描模式，連續快速PSD；掃描範圍，4-40度；步長，0.01度；時間/步，0.5 s；樣品台轉速，15 r/min，對單獨的API (ARV-471)及/或ASD組合物批號P220215-1進行XRPD測試。結果( 圖 8 及圖 9)表明ARV-471 API及ASD粒子均呈非晶態。 實例 5 . 在狗模型中對 ARV - 471 調配物進行 PK 研究 .
此實例根據本發明之一些實施例說明改良PROTAC-ARV-471之口服吸收率及減少或去除其食物效應的方法。
為了研究ARV-471之口服吸收率，進行與實例3中所述相同的研究設計及程序。
進行三隻狗雙向交叉研究，評估米格魯犬中ARV-471 API在禁食及攝食條件下之口服生物可用度。進行三隻狗研究，在禁食條件下在i.v.注射之後量測ARV-471 API生物可用度。使各膠囊填充有60 mg API粉末且製備6 mg/小瓶API溶液。根據兩種研究之設計向各狗投與含有API溶液的一個膠囊或一個小瓶。 表 5B中所示之結果包括三個給藥組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。 圖 10亦展示對狗模型中活性醫藥成分(API) ARV-471在ARV-471在禁食條件下以6 mg API之劑量經靜脈內(i.v.)遞送或在禁食及攝食條件下以60 mg API之劑量經口給與時之血漿濃度之比較。結果指示，雖然ARV-471 API為非晶形，但其在禁食條件下仍具有較差吸收率。ARV-471 API之絕對生物可用度為約7%，且高脂肪食物可使口服吸收率增強2倍。
表 5B . 在狗模型中在禁食及攝食條件下之 ARV - 471 API 口服生物可用度及在 i . v . 之後的絕對生物可用度之藥物動力學參數
PK參數 C max(ng/mL) AUC last(h*ng/mL) AUC inf(h*ng/mL)
ARV-471 i.v. 6 mg 在禁食條件下 平均值 609.0 3121 3215
CV(%) 17.6 6.5 6.6
ARV-471 口服60 mg 在禁食條件下 平均值 200 2359 2482
CV(%) 2.9 3.0 3.1
ARV-471 口服60 mg 在攝食條件下 平均值 427.9 5020 5227
CV(%) 6.6 11.4 12.1
進行六隻狗三向交叉研究，評估ARV-471 API及ASD組合物在米格魯犬中在攝食條件下之口服生物可用度。有三個研究組，ARV-471 API在攝食條件下投與，ASD組合物批號P220215-1在攝食條件下投與，且ASD組合物批號P220215-2在攝食條件下投與，各組含有2隻狗。分別用API粉末、來自批號P220215-1之ASD組合物及來自批號P220215-2之ASD組合物填充膠囊。對於各組，在攝食條件下，藉由經口投與以每隻狗60 mg API之劑量給與膠囊。 表 5C中所示之結果包括三個給藥組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。 圖 11亦展示對狗模型中API (ARV-471)在具有ARV-471之兩種ASD組合物(批號P220215-1及P220215-2)及單獨的API在攝食條件下以60 mg API之劑量經口給與之後的血漿濃度之比較。在攝食條件下，ASD組合物P220215-1展示與ASD組合物P220215-2及API相比吸收率顯著改良。結果指示調配物中之界面活性劑可顯著影響API口服吸收率。 表 5C . 在狗模型中在攝食條件下 ARV - 471 API 及 ASD 組合物之藥物動力學參數
PK參數 C max(ng/mL) AUC last(h*ng/mL) AUC inf(h*ng/mL)
API 60 mg 在攝食條件下 平均值 380.6 5596 5840
CV(%) 22.0 23.7 23.6
ASD組合物P220215-1 60 mg API 在攝食條件下 平均值 902.4 12590 12970
CV(%) 22.4 21.2 20.8
API組合物P220215-2 60 mg API 在攝食條件下 平均值 369.5 6444 6933
CV(%) 22.2 6.5 8.1
進行六隻狗雙向交叉研究，評估米格魯犬中ARV-471 ASD在禁食及攝食條件下之口服生物可用度。有兩個研究組，ASD組合物批號P220215-1在禁食條件下且在攝食條件下經口投與，各組含有2隻狗。將來自批號之ASD組合物P220215-1填充於膠囊中。對於各組，藉由經口投與以每隻狗60 mg API之劑量給與膠囊。 表 5D中所示之結果包括兩個給藥組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。 圖 12展示對狗模型中API (ARV-471)在ARV-471之ASD組合物(批號P220215-1)在攝食條件下及在禁食條件下以60 mg API之劑量經口給與之後的血漿濃度之比較。結果指示在禁食與攝食條件之間的藥物動力學概況非常接近，此意謂ASD組合物批號P220215-1在禁食條件下具有顯著改良的口服吸收率。 表 5D . 在狗模式中在禁食及攝食條件下 ARV - 471 ASD 組合物之藥物動力學參數
PK參數 C max(ng/mL) AUC last(h*ng/mL) AUC inf(h*ng/mL)
ASD組合物P220215-1 在禁食條件下 60 mg API 平均值 894.1 9720 9924
CV(%) 36.0 5.3 5.3
ASD組合物P220215-1 在攝食條件下 60 mg API 平均值 832.8 12420 12740
CV(%) 5.6 18.9 17.2
進行六隻狗三向交叉研究，評估ARV-471 ASD劑量遞增在米格魯犬中在禁食及攝食條件下之口服生物可用度。有三個研究組，ASD組合物批號P220419-1在禁食條件下以100 mg API、150 mg API及200 mg API之劑量經口投與，各組含有2隻狗。將來自批號P220419-1之ASD組合物填充於膠囊中，且各膠囊含有50 mg API。對於各組，藉由經口投與以每隻狗100 mg API、150 mg API及200 mg API之劑量給與膠囊。 表 5E中所示之結果包括三個給藥組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。 圖 13展示對狗模型中API (ARV-471)在具有ARV-471之ASD組合物(批號P220419-1)以100 mg API (2個膠囊)、150 mg API (3個膠囊)及200 mg API (4個膠囊)之劑量經口給與(全部在禁食條件下)時之血漿濃度之比較。藉由AUC計算之藥物動力學結果展示ASD組合物批號P220419-1之劑量遞增的良好線性，此意謂此調配物在ARV-471之口服吸收率方面具有良好改良。 表 5E . 在狗模式中在禁食及攝食條件下 ARV - 471 ASD 組合物之藥物動力學參數
PK參數 C max(ng/mL) AUC last(h*ng/mL) AUC inf(h*ng/mL)
ASD組合物P220419-1 在禁食條件下 100 mg API 平均值 1045 14210 14720
CV(%) 48.9 58.9 58.4
ASD組合物P220419-1 在禁食條件下 50 mg API 平均值 1317 17890 18450
CV(%) 51.2 74.8 74.7
ASD組合物P220419-1 在禁食條件下 200 mg API 平均值 1656 22100 22640
CV(%) 58.7 71 71.1
進行六隻狗雙向交叉研究，評估ARV-471 API劑量遞增在米格魯犬中在禁食及攝食條件下之口服生物可用度。有兩個研究組，ARV-471 API在禁食條件下及在攝食條件下經口投與。將200 mg ARV-471 API填充於各膠囊中。對於各組，藉由經口投與以每隻狗200 mg API之劑量給與膠囊。 表 5F中所示之結果包括兩個給藥組之藥物動力學參數之幾何平均值以及差異係數(CV)。 圖 14展示對狗模型中API (ARV-471)在單獨的API在攝食及禁食條件下以200 mg之高劑量經口給與時的血漿濃度之比較。結果指示甚至以200 mg的高劑量ARV-471 API，其與低劑量API相比仍具有類似的食物效應，且相較於禁食條件下之口服吸收率，高脂肪食物使口服吸收率增強2倍。 表 5F . 在狗模式中在禁食及攝食條件下高劑量 ARV - 471 API 之藥物動力學參數
PK參數 C max(ng/mL) AUC last(h*ng/mL) AUC inf(h*ng/mL)
API ARV-471 在禁食條件下 200 mg 平均值 414.7 7138 7649
CV(%) 50.5 51.5 50.8
API ARV-471 在攝食條件下 200 mg 平均值 860.2 14670 15600
CV(%) 51.5 33.7 31.2
進行六隻狗雙向交叉研究，評估米格魯犬中ARV-471 ASD在禁食及攝食條件下之口服生物可用度。有兩個研究組，ARV-471 ASD組合物批號P220525-1在禁食條件下且在攝食條件下經口投與。將200 mg ASD組合物批號P220525-1填充於各膠囊中。對於各組，藉由經口投與以每隻狗200 mg API之劑量給與膠囊。 表 5G中所示之結果包括兩個給藥組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。 圖 15展示對狗模型中API (ARV-471)在ARV-471之ASD組合物(批號P220525-1)在攝食條件下及在禁食條件下以200 mg API之高劑量經口給與時之血漿濃度之比較。在禁食及攝食條件下ASD組合物批號P220525-1之AUC及C max顯著高於API。然而，此每個膠囊200 mg API之調配物仍然展示一些食物效應。 表 5G . 在狗模式中在禁食及攝食條件下 ASD 組合物批號 P220525 - 1 之藥物動力學參數
PK參數 C max(ng/mL) AUC last(h*ng/mL) AUC inf(h*ng/mL)
ASD組合物批號P220525-1 在禁食條件下 200 mg API 平均值 1717 24030 25050
CV(%) 45.4 36.2 35.3
ASD組合物批號P220525-1 在攝食條件下 200 mg API 平均值 2317 42480 44590
CV(%) 33.4 19.6 19.4
應瞭解，在常見用法中上文列舉之組分之間存在相當大的重疊，因為給定組分通常由本領域中之不同從業者進行不同分類，或通常用於若干不同功能中之任一者，或可取決於組合物中之含量而具有不同功能。因此，以上列舉之組分應僅視為例示性的且不限制可包括於本發明之組合物中之組分類型。
本發明之新穎特徵在隨附申請專利範圍中特定闡述。將參考闡述利用本發明原理之例示性實施例及其附圖的以下詳細描述來獲得對本發明之特徵及優點的較佳理解：
圖 1展示ARV-110調配物批號P210803之非晶形固態分散體(ASD)之X射線粉末繞射研究。
圖 2展示ARV-110之粒子之X射線粉末繞射研究。
圖 3展示對狗模型中活性醫藥成分(API) ARV-110在ARV-110以5 mg API之劑量經靜脈內(i.v.)遞送或以50 mg API之劑量經口給與(全部在禁食條件下)時之血漿濃度之比較。
圖 4展示對狗模型中API (ARV-110)在攝食及禁食條件下在ARV-110不為ASD調配物之一部分的情況下以45 mg API之劑量經口給與時之血漿濃度之比較。
圖 5展示對狗模型中API (ARV-110)在具有ARV-110之ASD組合物批號P210803在攝食及禁食條件下以45 mg API之劑量經口給與時之血漿濃度之比較。
圖 6展示對狗模型中API (ARV-110)在具有ARV-110之兩種ASD組合物(批號P220622-1及P220622-2)及單獨的API在攝食條件下以50 mg API之劑量經口給與時之血漿濃度之比較。
圖 7展示對狗模型中API (ARV-110)在具有ARV-110之ASD組合物(批號P220802-1)以50 mg API、100 mg API及200 mg API之劑量經口給與(全部在攝食條件下)時之血漿濃度之比較。
圖 8展示ARV-471組合物批號P220215-1之ASD的X射線粉末繞射研究。
圖 9展示ARV-471之粒子之X射線粉末繞射研究。
圖 10展示對狗模型中活性醫藥成分(API) ARV-471在ARV-471在禁食條件下以6 mg API之劑量經靜脈內(i.v.)遞送或在禁食及攝食條件下以60 mg API之劑量經口給與時之血漿濃度之比較。
圖 11展示對狗模型中API (ARV-471)在具有ARV-471之兩種ASD組合物(批號P220215-1及P220215-2)及單獨的API在攝食條件下以60 mg API之劑量經口給與時之血漿濃度之比較。
圖 12展示對狗模型中API (ARV-471)在具有ARV-471之ASD組合物(批號P220215-1)在攝食條件下及在禁食條件下以60 mg API之劑量經口給與時之血漿濃度之比較。
圖 13展示對狗模型中API (ARV-471)在具有ARV-471之ASD組合物(批號P220419-1)以100 mg API、150 mg API及200 mg API之劑量經口給與(全部在禁食條件下)時之血漿濃度之比較。
圖 14展示對狗模型中API (ARV-471)在單獨的API在攝食及禁食條件下以200 mg之高劑量經口給與時之血漿濃度之比較。
圖 15展示對狗模型中API (ARV-471)在具有ARV-471之ASD組合物(批號P220525-1)在攝食條件下及在禁食條件下以200 mg API之高劑量經口給與時之血漿濃度之比較。

Claims (106)

  1. 一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含， a)非晶形固態分散體(ASD)，其包含： 蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 界面活性劑； 親水性聚合物； 視情況選用之酸；及 視情況選用之吸附劑； 其中該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽、該界面活性劑、該親水性聚合物及該視情況選用之酸存在於呈非晶態的該ASD中；及 b)視情況選用之醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中當生物可用度是在向禁食狀態下之個體經口投與之後以曲線下總面積(AUC)或最大血漿濃度(C max)量測時，該醫藥組合物展現的該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與包含該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽但不為ASD之一部分的對應組合物之生物可用度相比為至少2倍。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中當生物可用度是在向禁食狀態下之個體經口投與之後以曲線下總面積(AUC)或最大血漿濃度(C max)量測時，該醫藥組合物展現的該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與包含該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽但不為ASD之一部分的對應組合物之生物可用度相比為至少3倍、4倍或5倍。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中當生物可用度是在向攝食狀態下之個體經口投與之後以曲線下總面積(AUC)或最大血漿濃度(C max)量測時，該醫藥組合物展現的該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與包含該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽但不為ASD之一部分的對應組合物之生物可用度相比為至少1.5倍。
  5. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中當生物可用度是在向攝食狀態下之個體經口投與之後以曲線下總面積(AUC)或最大血漿濃度(C max)量測時，該醫藥組合物展現的該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與包含該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽但不為ASD之一部分的對應組合物之生物可用度相比為至少2倍、2.5倍或3倍。
  6. 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其中該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該生物可用度與包含該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽但不為ASD之一部分的對應組合物之生物可用度相比為至少5倍。
  7. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該生物可用度與包含該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽但不為ASD之一部分的對應組合物之生物可用度相比為至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。
  8. 如請求項2至7中任一項之醫藥組合物，其中該對應組合物包含呈結晶形式或非晶態之該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至8中任一項之醫藥組合物，其中當生物可用度是在向個體經口投與之後以曲線下總面積(AUC)或最大血漿濃度(C max)量測時，該醫藥組合物在向攝食狀態下之該個體經口投與時展現的該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與禁食狀態相比變化不超過100%。
  10. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合物，其中當向攝食狀態下之個體經口投與時，該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該生物可用度與禁食狀態相比變化不超過50%。
  11. 如請求項1至10中任一項之醫藥組合物，其中當向攝食狀態下之個體經口投與時，該PROTAC化合物之該生物可用度與禁食狀態相比變化不超過25%。
  12. 如請求項2至11中任一項之醫藥組合物，其中該生物可用度係在禁食狀態或攝食狀態下之狗模型中量測。
  13. 如請求項1至12中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物呈錠劑形式。
  14. 如請求項1至12中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物呈膠囊形式。
  15. 如請求項1至14中任一項之醫藥組合物，其中該PROTAC化合物由式(I)結構表示： A-L-B 式(I) 其中 A為E3泛素接合酶結合部分； L為連接子；及 B為結合至目標蛋白之部分，其中該目標蛋白可由E3泛素接合酶降解。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其中B為雄激素受體(AR)結合部分。
  17. 如請求項15之醫藥組合物，其中B為雌激素受體結合部分。
  18. 如請求項1至16中任一項之醫藥組合物，其中該PROTAC化合物為雄激素受體PROTAC降解劑。
  19. 如請求項1至15或17中任一項之醫藥組合物，其中該PROTAC化合物為雌激素受體PROTAC降解劑。
  20. 如請求項1至19中任一項之醫藥組合物，其中該PROTAC化合物在辛醇-水中之log P為至少2.0。
  21. 如請求項1至19中任一項之醫藥組合物，其中該PROTAC化合物在辛醇-水中之log P為至少2.0、至少2.5、至少3、至少3.5、至少4、至少4.5或至少5。
  22. 如請求項1至21中任一項之醫藥組合物，其中該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約10重量%至30重量%之量存在於該醫藥組合物中。
  23. 如請求項1至22中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑以約25 mg至約250 mg之量存在於該醫藥組合物中。
  24. 如請求項1至23中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑以約10重量%至60重量%之量存在於該醫藥組合物中。
  25. 如請求項1至24中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑以約15重量%至55重量%之量存在於該醫藥組合物中。
  26. 如請求項1至25中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑包含非離子界面活性劑、陰離子界面活性劑、磷脂或其任何組合。
  27. 如請求項1至26中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑包含生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)、聚乙二醇及聚丙二醇之嵌段共聚物、聚山梨醇酯、卵磷脂、聚乙二醇蓖麻油、氫化蓖麻油、脫水山梨糖醇油酸酯、十二烷基硫酸鈉(SDS)、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合。
  28. 如請求項1至26中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑包含生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)或卵磷脂或其組合。
  29. 如請求項1至28中任一項之醫藥組合物，其中該親水性聚合物以約10 mg至約500 mg之量存在於該醫藥組合物中。
  30. 如請求項1至29中任一項之醫藥組合物，其中該親水性聚合物以約1重量%至約80重量%之量存在於該非晶形固態分散體中。
  31. 如請求項1至29中任一項之醫藥組合物，其中該親水性聚合物以約15重量%至約50重量%之量存在於該非晶形固態分散體中。
  32. 如請求項1至31中任一項之醫藥組合物，其中該親水性聚合物為乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(PVA)、寡醣、多醣、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC或羥丙甲纖維素)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚環氧乙烷、羥丙基β環糊精(HP-β-CD)、磺基丁醚-β-環糊精、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)或其組合。
  33. 如請求項1至31中任一項之醫藥組合物，其中該親水性聚合物為乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、PEG、聚甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇或乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。
  34. 如請求項1至33中任一項之醫藥組合物，其中該非晶形固態分散體包含酸。
  35. 如請求項34之醫藥組合物，其中該酸為有機酸。
  36. 如請求項34之醫藥組合物，其中該酸為無機酸。
  37. 如請求項34至36中任一項之非晶形固態分散體，其中該酸係選自由以下組成之群：酒石酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、甲磺酸、乙磺酸、羥乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸、硫酸及磷酸。
  38. 如請求項34至36中任一項之非晶形固態分散體，其中該酸為酒石酸、檸檬酸或丁二酸。
  39. 如請求項1至38中任一項之非晶形固態分散體，其中該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該親水性聚合物之重量比為約10:1至約1:10。
  40. 如請求項1至39中任一項之醫藥組合物，其中該ASD包含吸附劑。
  41. 如請求項40之醫藥組合物，其中該吸附劑係選自由以下組成之群：二氧化矽、活性碳、矽酸鎂鋁、矽藻土、微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)、滑石、交聯普維酮(crosslinked povidone)、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉以及糖或糖醇，諸如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、環糊精及麥芽糊精。
  42. 如請求項40之醫藥組合物，其中該吸附劑為二氧化矽。
  43. 如請求項40至42中任一項之醫藥組合物，其中該吸附劑以約10至約35重量%之量存在於該非晶形固態分散體中。
  44. 如請求項1至43中任一項之醫藥組合物，其中該非晶形固態分散體之粒徑之D50值為1 µm至1000 µm。
  45. 如請求項44之醫藥組合物，其中該D50值為約1 µm至約150 µm (例如，10 µm至15 µm)。
  46. 如請求項1至45中任一項之醫藥組合物，其中該非晶形固態分散體進一步包含抗氧化劑(例如維生素E)。
  47. 如請求項1至46中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之載劑或賦形劑不含有機酸。
  48. 如請求項1至46中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之載劑或賦形劑包含不存在於該非晶形固態分散體中之外部酸。
  49. 如請求項1至48中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在5±3℃下穩定儲存至少1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或24個月之時段，其中儲存穩定的醫藥組合物在該時段結束時保留至少90 wt%之該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  50. 如請求項1至48中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在25±2℃下穩定儲存至少2週、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或24個月之時段，其中儲存穩定的醫藥組合物在該時段結束時保留至少90 wt%之該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  51. 如請求項1至48中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在40±2℃下穩定儲存至少2週、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月或24個月之時段，其中儲存穩定的醫藥組合物在該時段結束時保留至少90 wt%之該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  52. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含： a)非晶形固態分散體，其包含： 呈約5重量%至約50重量%之該ASD之量的該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 呈約1重量%至約50重量%之該ASD之量的該界面活性劑，其中該界面活性劑包含生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)、卵磷脂、聚乙二醇及聚丙二醇之嵌段共聚物、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合； 呈約5重量%至約70重量%之該ASD之量的該親水性聚合物，其中該親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、聚甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇、羥丙基β環糊精(HP-β-CD)、磺基丁醚-β-環糊精或其組合；及 視情況選用之呈約1重量%至約50重量%之該ASD之量的酸；及 b)視情況選用之醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  53. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含： a)非晶形固態分散體，其包含： 呈約5重量%至約50重量%之該ASD之量的ARV-110、ARV-471、CFT7455、AC0682、ARV-766、BGB-16673、DT2216、FHD-609、GT20029、HP518、HSK29116、KT-474、NX-2127、NX-5948、AC0176、BRD4-CHAMP、KT-413或其醫藥學上可接受之鹽； 呈約1重量%至約50重量%之該ASD之量的該界面活性劑，其中該界面活性劑包含生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)、卵磷脂、聚乙二醇及聚丙二醇之嵌段共聚物、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合； 呈約5重量%至約70重量%之該ASD之量的該親水性聚合物，其中該親水性聚合物包含乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、聚甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇、羥丙基β環糊精(HP-β-CD)或磺基丁醚-β-環糊精；及 視情況選用之呈約1重量%至約50重量%之該ASD之量的酸，其中該酸包含酒石酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、甲磺酸、乙磺酸、羥乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸、硫酸、磷酸或其組合；及 b)視情況選用之醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  54. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該界面活性劑之重量比為約1:0.5至約1:6、約1:0.8至約1:5或約1:1至約1:3。
  55. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該親水性聚合物之重量比為約1:0.5至約1:6、約1:0.8至約1:5或約1:1至約1:3。
  56. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係以單位劑型調配。
  57. 如請求項56之醫藥組合物，其中該單位劑型包含： 30至300 mg之該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 10至500 mg之該界面活性劑； 10至500 mg之該親水性聚合物； 視情況選用之呈1至500 mg之量的酸；及 視情況選用之呈1至500 mg之量的吸附劑； 視情況選用之醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  58. 一種非晶形固態分散體，其中該非晶形固態分散體包含， 蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 界面活性劑； 親水性聚合物； 視情況選用之酸；及 視情況選用之吸附劑， 其中該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽、該界面活性劑、該親水性聚合物及該視情況選用之酸存在於呈非晶態的該ASD中。
  59. 如請求項58之非晶形固態分散體，其中當生物可用度是在向禁食狀態下之個體經口投與之後以曲線下總面積(AUC)或最大血漿濃度(C max)量測時，該非晶形固態分散體展現的該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與包含該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽但不為ASD之一部分的對應組合物之生物可用度相比為至少2倍。
  60. 如請求項58或59之非晶形固態分散體，其中當生物可用度是在向禁食狀態下之個體經口投與之後以曲線下總面積(AUC)或最大血漿濃度(C max)量測時，該非晶形固態分散體展現的該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與包含該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽但不為ASD之一部分的對應組合物之生物可用度相比為至少3倍、4倍或5倍。
  61. 如請求項58至60中任一項之非晶形固態分散體，其中當生物可用度是在向攝食狀態下之個體經口投與之後以曲線下總面積(AUC)或最大血漿濃度(C max)量測時，該非晶形固態分散體展現的該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與包含該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽但不為ASD之一部分的對應組合物之生物可用度相比為至少1.5倍。
  62. 如請求項58至60中任一項之非晶形固態分散體，其中當生物可用度是在向攝食狀態下之個體經口投與之後以曲線下總面積(AUC)或最大血漿濃度(C max)量測時，該醫藥組合物展現的該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與包含該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽但不為ASD之一部分的對應組合物之生物可用度相比為至少2倍、2.5倍或3倍。
  63. 如請求項58至62中任一項之非晶形固態分散體，其中該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該生物可用度與包含該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽但不為ASD之一部分的對應組合物之生物可用度相比為至少5倍。
  64. 如請求項58至62中任一項之非晶形固態分散體，其中該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該生物可用度與包含該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽但不為ASD之一部分的對應組合物之生物可用度相比為至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。
  65. 如請求項58至64中任一項之醫藥組合物，其中該對應組合物包含呈結晶形式或非晶態之該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  66. 如請求項58至65中任一項之非晶形固態分散體，其中當生物可用度是在向個體經口投與之後以曲線下總面積(AUC)或最大血漿濃度(C max)量測時，該非晶形固態分散體在向攝食狀態下之該個體經口投與時展現的PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用度與禁食狀態相比變化不超過100%。
  67. 如請求項58至66中任一項之非晶形固態分散體，其中當向攝食狀態下之個體經口投與時，該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該生物可用度與禁食狀態相比變化不超過50%。
  68. 如請求項58至66中任一項之非晶形固態分散體，其中當向攝食狀態下之個體經口投與時，該PROTAC化合物之該生物可用度與禁食狀態相比變化不超過25%。
  69. 如請求項58至68中任一項之非晶形固態分散體，其中該生物可用度係在禁食狀態或攝食狀態下之狗模型中量測。
  70. 如請求項58至69中任一項之非晶形固態分散體，其中該PROTAC化合物由式(I)之結構表示： A-L-B 式(I) 其中 A為E3泛素接合酶結合部分； L為連接子；及 B為結合至目標蛋白之部分，其中該目標蛋白可由E3泛素接合酶降解。
  71. 如請求項70之非晶形固態分散體，其中B為雄激素受體結合部分。
  72. 如請求項70之非晶形固態分散體，其中B為雌激素受體結合部分。
  73. 如請求項58至71中任一項之非晶形固態分散體，其中該PROTAC化合物為雄激素受體PROTAC降解劑。
  74. 如請求項58至70或72中任一項之非晶形固態分散體，其中該PROTAC化合物為雌激素受體PROTAC降解劑。
  75. 如請求項58至74中任一項之非晶形固態分散體，其中該PROTAC化合物在辛醇-水中之log P為至少2.0。
  76. 如請求項58至75中任一項之非晶形固態分散體，其中該界面活性劑以約10重量%至60重量%之量存在於該非晶形固態分散體中。
  77. 如請求項58至76中任一項之非晶形固態分散體，其中該界面活性劑包含非離子界面活性劑、陰離子界面活性劑、磷脂或其任何組合。
  78. 如請求項58至77中任一項之非晶形固態分散體，其中該界面活性劑包含生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)、聚乙二醇及聚丙二醇之嵌段共聚物、聚山梨醇酯、卵磷脂、聚乙二醇蓖麻油、氫化蓖麻油、脫水山梨糖醇油酸酯、十二烷基硫酸鈉(SDS)、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合。
  79. 如請求項58至78中任一項之非晶形固態分散體，其中該親水性聚合物以約10 mg至約500 mg之量存在於該非晶形固態分散體中。
  80. 如請求項58至79中任一項之非晶形固態分散體，其中該親水性聚合物以約1重量%至約80重量%之量存在於該非晶形固態分散體中。
  81. 如請求項58至80中任一項之非晶形固態分散體，其中該親水性聚合物為乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(PVA)、寡醣、多醣、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC或羥丙甲纖維素)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、聚環氧乙烷、羥丙基β環糊精(HP-β-CD)、磺基丁醚-β-環糊精、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)或其組合。
  82. 如請求項58至81中任一項之非晶形固態分散體，其中該非晶形固態分散體另外包含酸。
  83. 如請求項82之非晶形固態分散體，其中該酸為有機酸。
  84. 如請求項82之非晶形固態分散體，其中該酸為無機酸。
  85. 如請求項82至84中任一項之非晶形固態分散體，其中該酸係選自由以下組成之群：酒石酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、甲磺酸、乙磺酸、羥乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸、硫酸及磷酸。
  86. 如請求項58至85中任一項之非晶形固態分散體，其中該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該親水性聚合物之重量比為約10:1至約1:10、約1:0.5至約1:6、約1:0.8至約1:5或約1:1至約1:3。
  87. 如請求項58至86中任一項之非晶形固態分散體，其中該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該界面活性劑之重量比為約10:1至約1:10、約1:0.5至約1:6、約1:0.8至約1:5或約1:1至約1:3。
  88. 如請求項58至87中任一項之非晶形固態分散體，其進一步包含吸附劑。
  89. 如請求項88之非晶形固態分散體，其中該吸附劑係選自：二氧化矽、活性碳、矽酸鎂鋁、矽藻土、微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)、滑石、交聯普維酮、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉以及糖或糖醇，諸如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、環糊精及麥芽糊精。
  90. 如請求項58至89中任一項之非晶形固態分散體，其中該吸附劑以約10至約35重量%之量存在於該非晶形固態分散體中。
  91. 如請求項58至90中任一項之非晶形固態分散體，其中該非晶形固態分散體進一步包含抗氧化劑(例如維生素E)。
  92. 如請求項58至91中任一項之非晶形固態分散體，其中該非晶形固態分散體之粒徑之D50值為1 µm至1000 µm。
  93. 如請求項92之非晶形固態分散體，其中就粒徑而言，該非晶形固態分散體之粒度之D50值為約1 µm至約150 µm。
  94. 一種治療疾病或病況之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項1至93中任一項之醫藥組合物或非晶形固態分散體。
  95. 一種使個體之細胞中之目標蛋白泛素化或降解該目標蛋白之方法，其包含向個體投與如請求項1至93中任一項之醫藥組合物或非晶形固態分散體。
  96. 如請求項94或95之方法，其中該醫藥組合物與食物一起或不與食物一起投與。
  97. 如請求項94或95之方法，其中該個體處於禁食狀態。
  98. 如請求項94或95之方法，其中該個體處於攝食狀態。
  99. 如請求項94或96至98中任一項之方法，其中該疾病或病況為癌症。
  100. 如請求項99之方法，其中該癌症為前列腺癌或乳癌。
  101. 一種用於製備非晶形固態分散體之方法，其包含以下步驟： a)合併(i)蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(ii)界面活性劑、(iii)親水性聚合物、(iv)視情況選用之添加劑及(v)溶劑， 由此產生液體混合物或溶液，及 b)自該混合物移除該溶劑，由此產生非晶形固態分散體。
  102. 如請求項101之方法，其中該溶劑為有機溶劑或有機溶劑之混合物。
  103. 如請求項101之方法，其中該溶劑為醇或含有醇。
  104. 如請求項101至103中任一項之方法，其中該合併包含將該PROTAC化合物或其醫藥學上可接受之鹽、該界面活性劑及該親水性聚合物溶解於該溶劑中。
  105. 如請求項101至104中任一項之方法，其中該移除包含真空乾燥、噴霧乾燥或旋轉蒸發。
  106. 如請求項101至104中任一項之方法，其中該移除包含將該溶液噴灑至吸附劑上且在流化床設備中乾燥。
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