CN111374952B - 阿卡波糖药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及阿卡波糖药物组合物及其制备方法。所述药物组合物包含阿卡波糖、填充剂和润滑剂，还任选地包含助流剂，所述药物组合物采用一步制粒工艺制备。本发明用水或低浓度乙醇溶液做润湿剂，避免了使用高浓度乙醇溶液为润湿剂的危险性；实现了制粒和干燥两步变成一步，省去了转料的麻烦；将二氧化硅分散到润湿剂中以喷雾方式加入到物料中或使用硅化微晶纤维素，解决二氧化硅直接加入易引起静电聚集和溶出RSD大的问题，保证质量更均匀。

Description

阿卡波糖药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，更具体地说是阿卡波糖药物组合物及其制备方法。
背景技术
阿卡波糖(acarbose，商品名拜糖平/拜糖苹)，化学名为O-4,6-双脱氧-4[[(1S,4R,5S,6S)4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)-2-环己烯]氨基]-(-D-吡喃葡糖基(1→4)-O-)-D-吡喃葡糖基(1→4)-D-吡喃葡萄糖，结构式如式I所示。阿卡波糖是由德国拜耳公司研制开发的第一个用于临床的α-葡萄糖苷酶抑制剂，于1990年在德国上市，1994年在我国上市销售，其可用于治疗胰岛素依赖型或非依赖型的糖尿病，也可与其他口服降糖药或胰岛素联合应用，由于其几乎不经肠道吸收，所以全身不良反应少，仅表现为轻至中度的局部胃肠道不适，可提高患者对治疗的依从性。目前临床上使用的阿卡波糖为片剂与胶囊剂，片剂的服用方法为餐前或餐中与前几口食物一同咀嚼服用。
Figure BDA0001929081470000011
目前阿卡波糖药物组合物的常用制备方法包括湿法制粒工艺、直压工艺和干法制粒工艺，其中传统湿法制粒工艺，通常用高浓度乙醇溶液作为润湿剂制粒，存在易燃易爆的危险，用水做润湿剂时，阿卡波糖遇水发粘，容易聚团，以致工艺难以控制，获得的药片外观差、溶出释放偏慢；直压工艺，要求原辅料的流动性足够好，否则极易获得质量不均匀的产品，导致硬度不稳定，且溶出的RSD较大；干法制粒工艺需要专门的设备，制备效率低。
发明内容
本发明提供了一种阿卡波糖药物组合物及其制备方法，本发明出人意料地发现，用一步制粒方法得到的阿卡波糖药物组合物具有多个方面优良的药学性质，本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种阿卡波糖药物组合物，所述药物组合物包含以下重量份的组分：阿卡波糖5～90份、填充剂10～90份、润滑剂0.1～5份和助流剂0～5份，所述药物组合物通过一步制粒方法制备。
如本发明第一方面任一项的阿卡波糖药物组合物，所述药物组合物的剂型选自片剂、胶囊剂或颗粒剂。
如本发明第一方面任一项的阿卡波糖药物组合物，所述填充剂选自淀粉，微晶纤维素，硅化微晶纤维素，单水乳糖、无水乳糖，无水磷酸氢钙，磷酸钙，硫酸钙，碳酸钙，糊精，预胶化淀粉，部分预胶化淀粉，甘露醇中的一种或多种。在一个实施方案中，所述填充剂为微晶纤维素和淀粉的组合。在另一个实施方案中，所述填充剂为硅化微晶纤维素与淀粉的组合。
如本发明第一方面任一项的阿卡波糖药物组合物，所述润滑剂选自硬脂酸镁，硬脂富马酸钠，硬脂酸，硬脂酸钙，滑石粉中的一种或多种。在一个实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。
如本发明第一方面任一项的阿卡波糖药物组合物，所述助流剂为二氧化硅。
如本发明第一方面任一项的阿卡波糖药物组合物，所述药物组合物包含以下重量份的组分：阿卡波糖5～90份，淀粉10～60份，微晶纤维素10～60份，二氧化硅0.5～5份，硬脂酸镁0.1～5份；优选地，所述药物组合物包含以下重量份的组分：阿卡波糖30～40份，淀粉25～35份，微晶纤维素25～35份，二氧化硅0.5～5份，硬脂酸镁0.1～5份。
如本发明第一方面任一项的阿卡波糖药物组合物，所述药物组合物包含以下重量份的组分：阿卡波糖5～90份，淀粉10～60份，硅化微晶纤维素10～60份，硬脂酸镁0.1～5份；优选地，所述药物组合物包含以下重量份的组分：阿卡波糖30～40份，淀粉25～35份，硅化微晶纤维素25～35份，硬脂酸镁0.1～5份。
如本发明第一方面任一项的阿卡波糖药物组合物，其采用中国药典(2015版第四部)溶出度和释放度测定法(通则0931第二法桨法)转速50rpm，以水900ml为溶出介质检测。
进一步地，本发明第二方面提供了本发明第一方面所述的阿卡波糖药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
分别称量阿卡波糖、填充剂和润滑剂，任选地称量助流剂；
2)将步骤1)中称量好的阿卡波糖和填充剂在流化床料锅内混合预热，待排风温度升至35～55℃时，用喷液对所述阿卡波糖和填充剂的混合物进行喷雾，干燥，得到干颗粒；所述喷液为含有或不含有助流剂的润湿剂；
3)向步骤2)所得干颗粒加入润滑剂，混合；
4)将步骤3)所得混合物制备成片剂、胶囊剂或颗粒剂。
如本发明第二方面任一项的制备方法，优选地，所述步骤2)中排风温度为35～45℃。
如本发明第二方面任一项的制备方法，所述步骤2)中润湿剂选自水或质量百分数不大于50％的乙醇溶液。
如本发明第二方面任一项的制备方法，所述步骤2)中流化床料锅的进风温度为40～80℃；优选地，所述进风温度为40～60℃。
如本发明第二方面任一项的制备方法，所述步骤2)中喷液速度为3～20rpm，喷液浓度为10％～70％，优选地，所述喷液速度为3～12rpm，喷液浓度为20％～50％。
如本发明第二方面任一项的制备方法，所述步骤2)中干燥时间为20～60min；优选地，所述干燥时间为20～40min。
如本发明第二方面任一项的制备方法，所述步骤3)中混合时间为2～20min；优选地，所述混合时间为2～12min。
如本发明第二方面任一项的制备方法，所述步骤4)中片剂的硬度为5～15kg；优选地，所述片剂的硬度为9～15kg。
进一步地，本发明第三方面提供了本发明的阿卡波糖药物组合物用于治疗糖尿病的用途。
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望再次对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明中如未另外说明，涉及的浓度百分数为质量百分数。
术语“一步制粒”又称流化床制粒，是在热空气的作用下，使物料粉末保持流化状态的同时，喷入润湿剂，使粉末结聚成颗粒的方法。它将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥三个步骤在密闭容器内一次完成。本发明中润湿剂为水或质量百分数不大于50％的乙醇溶液。
术语“相对标准偏差(relative standard deviation；RSD)”又叫标准偏差系数、变异系数、变动系数等，由标准偏差除以相应的平均值乘100％所得值，可在检验检测工作中分析结果的精密度。
术语“溶出度(dissolution rate)”系指药物从片剂、胶囊剂等固体剂型中在规定介质中的溶出速度和程度，是考察制剂内在质量指标之一。
术语“rpm”为round per minute的缩写，系指每分钟转多少转，用于表征机械转子的转速。
术语“min”为minute的缩写，系指分钟。
术语“高浓度乙醇溶液”系指质量百分数大于50％的乙醇溶液。
术语“低浓度乙醇溶液”系指质量百分数不大于50％的乙醇溶液。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：1)本发明将一步制粒工艺应用到阿卡波糖药物组合物制备上，制粒疏松均匀，能实现制粒工艺要求，解决了湿法制粒工艺用水做润湿剂制备不易控制，同时避免了采用高浓度乙醇溶液易导致易燃易爆炸风险；2)将一步制粒工艺应用到阿卡波糖药物组合物制备上，实现了制粒和干燥两步变成一步，省去湿法制粒工艺中转料的麻烦；3)二氧化硅分散到润湿剂中以喷雾方式加入到物料中或使用硅化微晶纤维素，解决二氧化硅直接加入辅料易引起静电聚集和溶出RSD大的问题，保证质量更均匀，同时避免因二氧化硅飞扬被操作者吸入导致矽肺痛风险；4)本发明制备得到的阿卡波糖药物组合物，相比于湿法制粒，获得的制剂外观好，无凹凸感，溶出释放快；相比直压工艺，溶出度的RSD较小，硬度更稳定，外观良好，质量均匀。
附图说明
图1为实验例1中一步制粒工艺制备的片剂的外观图
图2为实验例3中一步制粒工艺制备的片剂的外观图
图3为对比例1中湿法制粒工艺制备的片剂的外观图
图4为对比例3中直压工艺制备的片剂的外观图
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的说明。需要注意的是，这些实施例不构成对本发明保护范围的限制。
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容。但这些实施例不构成对本发明保护范围的限制。
制剂实施例
实施例1：一步制粒工艺制备阿卡波糖片
原辅料 单片处方量/mg 实验用量/g
阿卡波糖 50 100
淀粉 43.95 87.9
微晶纤维素 43.95 87.9
二氧化硅 1.4 2.8
硬脂酸镁 0.7 1.4
合计 140 280
制法：1)分别称量阿卡波糖、淀粉、微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁；2)将步骤1)中称量好的阿卡波糖、淀粉和微晶纤维素倒入流化床料锅内，开启加热、进风进行混合预热，进风温度40～42℃，待排风温度升至35～37℃时，将二氧化硅在搅拌条件下分散到水中制备成喷液对流化床料锅内的物料进行喷雾，喷液速度为10～12rpm，浓度为10％～12％，喷雾结束后，干燥物料20min，停止干燥，得到干颗粒；3)向步骤2)所得干颗粒加入硬脂酸镁，料斗混合机内混合，混合时间为12min；4)将步骤3)所得混合物在压片机上压片，冲头为直径7mm圆冲，硬度控制在5～9kg。
实施例2一步制粒工艺制备阿卡波糖片
原辅料 单片处方量/mg 实验用量/g
阿卡波糖 100 100
淀粉 87.9 87.9
微晶纤维素 87.9 87.9
二氧化硅 2.8 2.8
硬脂酸镁 1.4 1.4
合计 280 280
制法：1)分别称量阿卡波糖、淀粉、微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁；2)将步骤1)中称量好的阿卡波糖、淀粉和微晶纤维素倒入流化床料锅内，开启加热、进风进行混合预热，进风温度78～80℃，待排风温度升至53～55℃时，将二氧化硅在搅拌条件下分散到水中制备成喷液对流化床料锅内的物料进行喷雾，喷液速度为18～20rpm，浓度为68％～70％，喷雾结束后，干燥物料60min，停止干燥，得到干颗粒；3)向步骤2)所得干颗粒加入硬脂酸镁，料斗混合机内混合，混合时间为20min；4)压片：将步骤3)所得混合物在压片机上压片，冲头为直径9mm圆冲，硬度控制在9～15kg。
实施例3一步制粒工艺制备阿卡波糖片
原辅料 单片处方量/mg 实验用量/g
阿卡波糖 50 100
淀粉 43.25 86.5
硅化微晶纤维素 46.05 92.1
硬脂酸镁 0.7 1.4
合计 140 280
制法：1)分别称量阿卡波糖、淀粉、硅化微晶纤维素和硬脂酸镁；2)将步骤1)中称量好的阿卡波糖、淀粉和硅化微晶纤维素倒入多功能流化床料锅内，开启加热、进风进行混合预热，进风温度60～62℃，待排风温度升至43～45℃时，用水作为喷液对多功能流化床料锅内的物料进行喷雾，喷液速度为10～12rpm，喷雾结束后，干燥物料40min，停止干燥，得到干颗粒；3)向步骤2)所得干颗粒加入硬脂酸镁，料斗混合机内混合，混合时间为2min；4)将步骤3)所得混合物在压片机上压片，冲头为直径7mm圆冲，硬度控制在5～9kg。
实施例4一步制粒工艺制备阿卡波糖片
原辅料 单片处方量/mg 实验用量/g
阿卡波糖 100 100
淀粉 86.5 86.5
硅化微晶纤维素 92.1 92.1
硬脂酸镁 1.4 1.4
合计 280 280
制法：1)分别称量阿卡波糖、淀粉、硅化微晶纤维素和硬脂酸镁；2)将步骤1)中称量好的阿卡波糖、淀粉和硅化微晶纤维素倒入多功能流化床料锅内，开启加热、进风进行混合预热，进风温度78～80℃，待排风温度升至53～55℃时，用水作为喷液对多功能流化床锅料内的物料进行喷雾，喷液速度为3～5rpm，喷雾结束后，干燥物料40min，停止干燥，得到干颗粒；3)向步骤2)所得干颗粒加入硬脂酸镁，料斗混合机内混合，混合时间为12min；4)：将步骤3)所得混合物在压片机上压片，冲头为直径9mm圆冲，硬度控制在9～15kg。
制剂对比例
对比例1湿法制粒工艺制备阿卡波糖片
原辅料 单片处方量/mg 实验用量/g
阿卡波糖 50 125.0
淀粉 45 112.5
微晶纤维素 44 110
二氧化硅 0.3 0.75
硬脂酸镁 0.7 1.75
合计 140 350
制法：1)分别称量阿卡波糖、淀粉、微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁；2)先取12.5g淀粉制成10％淀粉浆，将微晶纤维素、剩余淀粉、阿卡波糖依次倒入湿法混合制粒机料锅里，开启搅拌和切刀，转速分别为400rpm，800rpm，进风搅拌混合2min，然后搅拌条件下缓慢加入配好的淀粉浆，继续搅拌2～3min；然后停机出料，20目筛网整粒。整粒后倒入多功能流化床干燥，进风温度50～60℃，干燥20min，出料，干燥完毕；开始整粒，30目筛网整粒，整粒完毕；加入二氧化硅再过二次30目筛网；然后加入硬脂酸镁总混，设备为料斗混合机，转速15rpm，时间5min；3)加入硬脂酸镁混合，混合时间5min；4)压片机直径7mm圆冲，硬度控制5～13kg。
对比例2湿法制粒工艺制备阿卡波糖片
原辅料 单片处方量/mg 实验用量/g
阿卡波糖 100 125
淀粉 120 150
微晶纤维素 57.2 71.5
二氧化硅 1.4 1.75
硬脂酸镁 1.4 1.75
合计 280 350
制法：参照对比例1进行，不同之处是步骤2)中取13.3g淀粉制备成淀粉浆；步骤4)中压片机是直径9mm圆冲。
对比例3直压工艺制备阿卡波糖片
原辅料 单片处方量/mg 实验用量/g
阿卡波糖 50 200
预胶化淀粉 45 112.5
微晶纤维素 44 110
二氧化硅 0.3 0.75
硬脂酸镁 0.7 1.75
合计 140 350
制法：1)分别称量阿卡波糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁；2)将微晶纤维素、预胶化淀粉、阿卡波糖、二氧化硅依次倒入湿法混合制粒机料锅里，开启搅拌和切刀，转速分别为300rpm，500rpm，进风搅拌混合5min，然后停机出料，30目筛网整粒；3)加入硬脂酸镁混合，设备为料斗混合机，混合时间5min；4)压片机直径7mm圆冲，硬度控制5～13kg。
对比例4直压工艺制备
原辅料 单片处方量/mg 实验用量/g
阿卡波糖 100 125
预胶化淀粉 67 83.75
微晶纤维素 110 137.5
二氧化硅 1.6 2
硬脂酸镁 1.4 1.75
合计 280 350
制法：参照对比例3进行，不同之处是步骤4)中的压片机是9mm圆冲。
制剂性质的测试试验例
试验例1：外观检测
取实施例1、实施例3、对比例1及对比例3制备的片剂观察其外观，所述四个实施例制备的片剂外观见附图1，2，3，4。比较可知，通过一步制粒方法制备的片剂外观好，无凹凸感。
试验例2：溶出度检测
对实施例1～4与对比例1～4制备的阿卡波糖片剂进行溶出度检测，检测方法：
取样品12片，按照中国药典(2015版第四部)溶出度和释放度测定法(通则0931第二法桨法)，以水为溶出介质，37℃，转速为50rpm，900ml介质，依法操作，50mg规格于10、15、20min取样检测，100mg规格于10、15、30和60min取样检测。取溶液5ml(同时补加同体积同温度的介质)，用0.45um微孔滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。其中溶出度检测使用的设备为溶出仪。溶出样品采用液相检测，方法参考中国药典2015版第二部阿卡波糖片溶出含量检测。检测结果见表1和表2：
表1实施例1，3及对比例1，3制备的阿卡波糖片的溶出比较
Figure BDA0001929081470000081
Figure BDA0001929081470000091
表2实施例2，4及对比例2，4制备的阿卡波糖片的溶出比较
Figure BDA0001929081470000092
由表1和表2可以看出，采用一步制粒方法制备的阿卡波糖片剂，相比于湿法制粒，克服了溶出释放慢的缺点；相比于直压工艺，溶出的RSD较小，压片时硬度更稳定，产品质量更均匀。
试验例3：硬度检测
对实施例1～4与对比例1～4制备的阿卡波糖片进行硬度检测，硬度检测采用硬度仪。检测结果见表3和4：
表3：实施例1，3及对比例1，3制备的阿卡波糖片的硬度比较
Figure BDA0001929081470000093
表4：实施例2，4及对比例2，4制备的阿卡波糖片的硬度比较
Figure BDA0001929081470000094
由表3和表4可以看出，相比于湿法制粒与直压工艺制备的片剂，一步制粒压片时硬度更稳定，也同时验证了试验例2中采用一步制粒方法制备的片剂溶出度RSD较小。
本发明已经通过上述实施例进行了说明，但应当理解的是，上述实施例只是用于举例和说明的目的，而非意在将本发明限制于所描述的实施例范围内。此外本领域技术人员可以理解的是，本发明并不局限于上述实施例，根据本发明的教导还可以做出更多的变型和修改，这些变型和修改均落在本发明所要求保护的范围以内。本发明的保护范围由附属的权利要求书及其等效范围所界定。

Claims (14)

1.一种阿卡波糖药物组合物，包含以下重量份的组分：阿卡波糖5～90份、填充剂10～90份、润滑剂0.1～5份和助流剂0～5份，所述药物组合物通过一步制粒方法制备，在制备过程中使用水或质量百分数不大于50％的乙醇溶液作为润湿剂；
其中，所述填充剂选自淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、单水乳糖、无水乳糖、无水磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙、糊精、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、甘露醇中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉中的一种或多种；所述助流剂为二氧化硅。
2.如权利要求1所述的阿卡波糖组合物，所述药物组合物的剂型选自片剂、胶囊剂或颗粒剂。
3.如权利要求2所述的阿卡波糖药物组合物，所述药物组合物包含以下重量份的组分：阿卡波糖5～90份，淀粉10～60份，微晶纤维素10～60份，二氧化硅0.5～5份，硬脂酸镁0.1～5份。
4.如权利要求2所述的阿卡波糖药物组合物，所述药物组合物包含以下重量份的组分：阿卡波糖30～40份，淀粉25～35份，微晶纤维素25～35份，二氧化硅0.5～5份，硬脂酸镁0.1～5份。
5.如权利要求2所述的阿卡波糖药物组合物，所述药物组合物包含以下重量份的组分：阿卡波糖5～90份，淀粉10～60份，硅化微晶纤维素10～60份，硬脂酸镁0.1～5份。
6.如权利要求2所述的阿卡波糖药物组合物，所述药物组合物包含以下重量份的组分：阿卡波糖30～40份，淀粉25～35份，硅化微晶纤维素25～35份，硬脂酸镁0.1～5份。
7.制备权利要求1～6任一项的阿卡波糖药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
1)分别称量阿卡波糖、填充剂和润滑剂，任选地称量助流剂；
2)将步骤1)中称量好的阿卡波糖和填充剂在流化床料锅内混合预热，待排风温度升至35～55℃时，用喷液对所述阿卡波糖和填充剂的混合物进行喷雾，干燥，得到干颗粒；所述喷液为含有或不含有助流剂的润湿剂；
3)向步骤2)所得干颗粒加入润滑剂，混合；
4)将步骤3)所得混合物进一步制备成片剂、胶囊剂或颗粒剂。
8.如权利要求7所述的制备方法，所述步骤2)中润湿剂选自水或质量百分数不大于50％的乙醇溶液。
9.如权利要求7所述的制备方法，所述步骤2)中流化床料锅的进风温度为40～80℃。
10.如权利要求7所述的制备方法，所述步骤2)中喷液速度为3～20rpm，喷液浓度为10％～70％。
11.如权利要求7所述的制备方法，所述步骤2)中干燥时间为20～60min。
12.如权利要求7所述的制备方法，所述步骤3)中混合时间为2～20min。
13.如权利要求7所述的制备方法，所述步骤4)中片剂硬度为5～15kg。
14.如权利要求1-7中任一项所述的阿卡波糖药物组合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
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