JP2020506179A - Ｃｒａｃチャネル阻害剤組成物 - Google Patents

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Abstract

ＣＲＡＣチャネル阻害剤を含む、エマルジョンおよびナノ懸濁液などの医薬組成物が本明細書で提供される。さらに、そのような医薬組成物を投与することによって、膵臓炎、ウイルス感染、脳卒中、外傷性脳損傷、線維症、炎症、および自己免疫疾患を処置する方法も本明細書で提供される。【選択図】図１

Description

相互参照
本出願は、２０１７年１月２６日に出願された米国特許出願第６２／４５１，０２０号の利益を主張し、該出願は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
カルシウムは、細胞の機能および生存に重大な役割を果たす。例えば、カルシウムは、細胞へのおよび細胞内のシグナルの伝達における重要な要素である。増殖因子、神経伝達物質、ホルモン、および様々な他のシグナル分子に対する細胞の反応は、カルシウム依存性のプロセスを介して始められる。
事実上、すべての細胞タイプは、細胞機能を調節するために、または特異反応を引き起こすために、いくつかの方法で細胞質Ｃａ２＋シグナルの生成に左右される。サイトゾルＣａ２＋シグナルは、収縮および分泌などの短期的な反応から細胞の成長および増殖のより長期的な調節まで及ぶ幅広い細胞機能を制御する。通常、これらのシグナルは、小胞体（ＥＲ）などの、細胞内貯蔵からのＣａ２＋の放出、および原形質膜にわたるＣａ２＋の流入のいくつかの組み合わせに関係している。一例では、細胞活性化は、Ｇタンパク質機構を介してホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）に結合される、表面膜受容体に結合するアゴニストから始まる。ＰＬＣ活性化は、イノシトール１，４，５−三リン酸塩（ＩＰ３）の生成につながり、これは順にＩＰ３受容体を活性化して、ＥＲからのＣａ２＋の放出を引き起こす。ＥＲ Ｃａ２＋の低下は、その後、原形質膜のストア感受性カルシウム（ＳＯＣ）チャネルを活性化するようにシグナルを伝達する。 ストア感受性カルシウム（ＳＯＣ）流入は、限定されないが、細胞内Ｃａ２＋貯蔵（Ｐｕｔｎｅｙ ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ， ７５， １９９−２０１， １９９３）、酵素活性の活性化（Ｆａｇａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７５：２６５３０−２６５３７， ２０００）、遺伝子転写（Ｌｅｗｉｓ， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １９：４９７−５２１， ２００１）、細胞増殖（Ｎｕｎｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ５７１．１， ５７−７３， ２００６）、およびサイトカインの放出（Ｗｉｎｓｌｏｗ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５：２９９−３０７， ２００３）などの、そのような多様な機能を制御する、細胞生理におけるプロセスである。いくつかの非興奮性細胞、例えば、血液細胞、免疫細胞、造血細胞、Ｔリンパ球、およびマスト細胞において、ＳＯＣ流入が、ＳＯＣチャネルの一種である、カルシウム放出依存性カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルを介して生じる。
ＣＲＡＣチャネル阻害剤を含む医薬組成物と、そのような医薬組成物を用いてヒトなどの哺乳動物の膵臓炎、ウイルス感染、脳卒中、外傷性脳損傷、線維症、炎症、および自己免疫疾患を処置する方法とに関連する実施形態が本明細書で提供される。
Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、均質の液体、エマルジョン、ナノ懸濁液、あるいは再構成のための粉末として製剤される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は注入に適している。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは、遊離塩基として存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は結晶である。いくつかの実施形態において、結晶性のＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは、以下の特性の少なくとも１つを有する結晶形態Ａである：（ａ）図１に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（ｂ）約１３．８° ２シータ、約１４．２° ２シータ、約１６．８° ２シータ、約１９．２° ２シータ、約１９．７° ２シータ、約２１．１° ２シータ、約２２．５° ２シータ、約２２．７° ２シータ、約２６．５° ２シータ、約２７．５° ２シータにおいて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（ｃ）図２に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラム；あるいは、（ｄ）約１５６．６ °Ｃでピークを迎える吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム。いくつかの実施形態において、医薬組成物はエマルジョンとして製剤される。いくつかの実施形態では、エマルジョンは注入に適している。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、レシチン、大豆油（ＳＢＯ）、中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）、コレステロール、ビタミンＥコハク酸塩（ＶＥＳ）、スクロース、グリセリン、ＥＤＴＡ−Ｎａ２、および、これらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は以下を含む：（ｉ）Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド；（ｉｉ）レシチン；（ｉｉｉ） 中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）；（ｉｖ）グリセリン；および、（ｖ）水。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは、約０．１ｍｇ／ｍＬから約４．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは、約１．８ｍｇ／ｍＬ未満の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは、約１．６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは、約０．１％から約１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは、約０．１％から約０．３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、レシチンは卵レシチンを含む。いくつかの実施形態では、レシチンは、約５％から約１５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、レシチンは約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）は約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）は約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、グリセリンは約１％から約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、グリセリンは約２．２５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、医薬組成物はさらにＥＤＴＡ−Ｎａ２を含む。いくつかの実施形態では、ＥＤＴＡＮａ２は約０．００１％から約０．０１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ＥＤＴＡＮａ２は約０．００５％の濃度で存在する。いくつか実施形態において、医薬組成物は約４〜約９のｐＨを有する。いくつか実施形態において、医薬組成物は約６〜約８のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約７のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、ｐＨは、ＨＣｌまたはＮａＯＨを添加することにより調節される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、以下の特性の少なくとも１つを有する、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド結晶形態Ｂをほとんど含まない：（ａ）図４に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（ｂ）約１４．２° ２シータ、約１７．１° ２シータ、約２１．５° ２シータ、約２５．４° ２シータ、約２６．５° ２シータ、および、約２６．９° ２シータにおいて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（ｃ）図５に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラム；あるいは、（ｄ）約５４．３°Ｃと約１５５．９°Ｃでピークを迎える吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも３ヶ月間、約５±３℃で安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも６ヶ月間、約５±３℃で安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１２ヶ月間、約５±３℃で安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも３ヶ月間、約２５±３℃で安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも６ヶ月間、約２５±３℃で安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１２ヶ月間、約２５±３℃で安定している。いくつかの実施形態において、医薬組成物は再構成のための粉末として製剤される。いくつかの実施形態において、医薬組成物はいったん水性担体で再構成された後の注射に適している。いくつかの実施形態において、水性担体は、水、生理食塩水、水中の５％のデキストロース、食塩水中の５％のデキストロース、および、これらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、医薬組成物はいったん再構成されるとナノ懸濁液の形態である。いくつかの実施形態において、ナノ懸濁液はナノ粒子を含む。いくつかの実施形態において、各ナノ粒子は、約５０ｎｍ〜約５００ｎｍの平均直径を有する。いくつかの実施形態において、各ナノ粒子は、約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍの平均直径を有する。いくつかの実施形態において、各ナノ粒子は、約１００ｎｍの平均直径を有する。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デオキシコール酸ナトリウム、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は凍結保護物質をさらに含む。いくつかの実施形態において、凍結保護物質は、スクロース、スクロース／マンニトール、トレハロース、トレハロース／マンニトール、およびこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は以下を含む：（ｉ）Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド；（ｉｉ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；（ｉｉｉ）デオキシコール酸ナトリウム；および、（ｉｖ）スクロース。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは、いったん再構成されると、約１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは、一端再構成されると、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、ポリビニルピロリドンは約０．１％から約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は約０．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、デオキシコール酸ナトリウム塩は約０．１％から約１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、デオキシコール酸ナトリウム塩は約０．１２５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、スクロースは約１％から約２０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、スクロースは約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつか実施形態において、医薬組成物は、いったん再構成されると、約４〜約９のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、いったん再構成されると、約７のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、いったん再構成されると、少なくとも３ヶ月間、約５±３℃で安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、いったん再構成されると、少なくとも６ヶ月間、約５±３℃で安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、いったん再構成されると、少なくとも１２ヶ月間、約５±３℃で安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、いったん再構成されると、少なくとも３ヶ月間、約２５±３℃で安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、いったん再構成されると、少なくとも６ヶ月間、約２５±３℃で安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、いったん再構成されると、少なくとも１２ヶ月間、約２５±３℃で安定している。
さらに、本明細書に開示される医薬組成物を個体に投与する工程を含む、個体の膵臓炎を処置する方法が本明細書で開示される。さらに、本明細書に開示される医薬組成物を個体に投与する工程を含む、個体の特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法が本明細書で開示される。さらに、本明細書に開示される医薬組成物を個体に投与する工程を含む、個体の脳卒中または外傷性脳損傷を処置する方法が本明細書で開示される。
本発明の新規な特徴はとりわけ添付の請求項で説明される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。
Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。 Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド形態ＡのＴＧＡとＤＳＣの曲線を示す。 Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド形態ＡのＤＶＳを示す。 形態Ａと比較した、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。 形態Ａと比較した、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド形態ＢのＤＳＣ曲線を示す。 形態Ａと比較した、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。 形態Ａと比較した、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド形態ＣのＤＳＣ曲線を示す。 形態Ａと比較した、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド形態ＤのＸＲＰＤパターンを示す。 形態Ａと比較した、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド形態ＤのＤＳＣ曲線を示す。 Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドエマルジョンの製造の製造プロセスのフローチャートを示す。
ＣＲＡＣチャネル阻害剤および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、均質の液体、エマルジョン、ナノ懸濁液、あるいは再構成のための粉末として製剤される。いくつかの実施形態において、医薬組成物はエマルジョンとして製剤される。いくつかの実施形態において、医薬組成物はナノ懸濁液として製剤される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は再構成のための粉末として製剤される。いくつかの実施形態において、再構成のための粉末はナノ懸濁液を形成するために水性担体と再構成される。いくつかの実施形態において、ＣＲＡＣチャネル阻害剤は、以下の構造：
を有する化合物Ａ、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＲＡＣチャネル阻害剤は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＲＡＣチャネル阻害剤は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド遊離塩基である。いくつかの実施形態において、ＣＲＡＣチャネル阻害剤は、結晶性のＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＲＡＣチャネル阻害剤は、結晶性のＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド遊離塩基である。
以下の特性の少なくとも１つを有する、結晶性のＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド遊離塩基形態Ａを含む医薬組成物が本明細書に記載される：
（ａ）図１に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）約１３．８° ２シータ、約１４．２° ２シータ、約１６．８° ２シータ、約１９．２° ２シータ、約１９．７° ２シータ、約２１．１° ２シータ、約２２．５° ２シータ、約２２．７° ２シータ、約２６．５° ２シータ、約２７．５° ２シータにおいて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図２に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラム；あるいは、
（ｄ）約１５６．６ °Ｃでピークを迎える吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム。
以下の特性の少なくとも１つを有する、結晶性のＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド遊離塩基形態Ｂを含む医薬組成物が本明細書に記載される：
（ａ）図４に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）約１４．２° ２シータ、約１７．１° ２シータ、約２１．５° ２シータ、約２５．４° ２シータ、約２６．５° ２シータ、および、約２６．９° ２シータにおいて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図５に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラム；あるいは、
（ｄ）約５４．３°Ｃと約１５５．９°Ｃでピークを迎える吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム。
以下の特性の少なくとも１つを有する、結晶性のＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド遊離塩基形態Ｃを含む医薬組成物が本明細書に記載される：
（ａ）図６に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）約１４．１° ２シータ、約１７．１° ２シータ、約１９．６° ２シータ、約２１．４° ２シータ、約２２．５° ２シータ、約２５．４° ２シータ、約２５．９° ２シータ、および、約３４．３° ２シータにおいて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図７に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラム；あるいは、
（ｄ）約８２．４°Ｃと約１０４．６°Ｃでピークを迎える吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム。
以下の特性の少なくとも１つを有する、結晶性のＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド遊離塩基形態Ｄを含む医薬組成物が本明細書に記載される：
（ａ）図８に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）約１３．９° ２シータ、約１４．４° ２シータ、約１９．０° ２シータ、約１９．２° ２シータ、約１９．６° ２シータ、約２０．０° ２シータ、約２２．８° ２シータ、約２５．３° ２シータ、約２６．４° ２シータ、および約３０．４° ２シータにおいて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図９に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラム；あるいは、
（ｄ）約１００．５°Ｃと約１５５．７°Ｃでピークを迎える吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム。
結晶形態Ｂ、結晶形態Ｃ、結晶形態Ｄあるいは、これらの任意の組み合わせを実質的に含まない、結晶性のＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド遊離塩基Ａを含む医薬組成物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、結晶性のＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド遊離塩基形態Ａを含む医薬組成物は、結晶形態Ｂを実質的に含まない。いくつかの実施形態において、結晶性のＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド遊離塩基形態Ａを含む医薬組成物は、結晶形態Ｃを実質的に含まない。いくつかの実施形態において、結晶性のＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド遊離塩基形態Ａを含む医薬組成物は、結晶形態Ｄを実質的に含まない。
エマルジョン
医薬組成物はエマルジョン形態で本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、エマルジョンは２つの不混和相：水相と油相を含む。いくつかの実施形態において、エマルジョンは、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは、遊離塩基の形態である。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは結晶である。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド遊離塩基は結晶形態Ａである。いくつかの実施形態において、エマルジョン結晶形態Ｂをは実質的に含まない。いくつかの実施形態において、エマルジョンは注入に適している。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩はエマルジョンに完全に溶解する。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、乳化剤、油、張性調整剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｄｊｕｓｔｏｒ）、キレート化剤、ｐＨ調整剤、およびこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、レシチン、大豆油（ＳＢＯ）、中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）、コレステロール、ビタミンＥコハク酸塩（ＶＥＳ）、スクロース、グリセリン、ＥＤＴＡ−Ｎａ２、および、これらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、エマルジョンは、レシチン、大豆油（ＳＢＯ）、中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）、コレステロール、ビタミンＥコハク酸塩（ＶＥＳ）、スクロース、グリセリン、ＥＤＴＡ−Ｎａ２、または、これらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、レシチンは卵レシチンを含む。いくつかの実施形態では、レシチンはダイズレシチンを含む。いくつかの実施形態において、エマルジョンは、ＮａＯＨ、ＨＣｌ、およびこれらの任意の組み合わせから選択されるｐＨ調整剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、エマルジョンは水をさらに含む。
ＣＲＡＣチャネル阻害剤
１つの態様において、本明細書に記載されるエマルジョンは、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、エマルジョン中で約０．１ｍｇ／ｍＬから約４．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、エマルジョン中で約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．１ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．３ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．７ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約１．９ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．１ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．３ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．７ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約２．９ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約３．１ｍｇ／ｍＬ、約３．２ｍｇ／ｍＬ、約３．３ｍｇ／ｍＬ、約３．４ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約３．６ｍｇ／ｍＬ、約３．７ｍｇ／ｍＬ、約３．８ｍｇ／ｍＬ、約３．９ｍｇ／ｍＬ、または約４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、エマルジョン中で約０．１ｍｇ／ｍＬから約３．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、エマルジョン中で約０．１ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、エマルジョン中で約１．０ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、エマルジョン中で約１．０ｍｇ／ｍＬから約１．８ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、エマルジョン中で約１．０ｍｇ／ｍＬから約１．６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、エマルジョン中で約１．８ｍｇ／ｍＬ未満の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、エマルジョン中で約１．６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、結晶形態Ｂの沈殿を防ぐために、エマルジョン中で約１．８ｍｇ／ｍＬ未満の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、エマルジョン中で約０．１％から約１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、エマルジョン中で約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、あるいは約１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、エマルジョン中で約０．１％から約０．３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、エマルジョン中で約０．１％から約０．２５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、エマルジョン中で約０．１％から約０．１８％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、エマルジョン中で約０．１％から約０．１６％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
油
１つの態様では、本明細書に記載されるエマルジョンは油を含む。エマルジョン中の油は、任意の医薬品グレードの油、好ましくはトリグリセリド、例えば、限定されないが、大豆油（ＳＢＯ）、サフラワー種子油、オリーブ油、綿実油、ひまわり油、魚油（ω−３脂肪酸イコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む）、ヒマシ油、ゴマ油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）、およびこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、油は中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）である。いくつかの実施形態において、油は大豆油（ＳＢＯ）である。いくつかの実施形態において、油はエマルジョン中に約１％から約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、油は、エマルジョン中に約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、あるいは約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、油はエマルジョン中に約１％から約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、油はエマルジョン中に約５％から約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、油はエマルジョン中に約３％から約７％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、油はエマルジョン中に約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、油は中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）であり、エマルジョン中で約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
乳化剤
１つの態様では、本明細書に記載されるエマルジョンは乳化剤を含む。いくつかの実施形態において、合体（ｃｏａｌｅｓｃｅｎｃｅ）のプロセスは油と水溶媒に加えて、乳化剤の添加によって減らされる。いくつかの実施形態において、乳化剤は表面活性であり、表面張力を約１０ダイン／ｃｍ以下に減らす。いくつかの実施形態において、乳化剤は、合体を防ぐために、凝縮された非接着性の膜として分散した滴剤のまわりですぐに吸収される。いくつかの実施形態において、相互反発が生じるように、乳化剤は液滴に適切な電位を与える。いくつかの実施形態において、乳化剤はエマルジョンの粘度を増大させる。典型的な乳化剤は、限定されないが、ラウリン酸カリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレン硫酸塩、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ラウリルジメチルベンジル塩化アンモニウム、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロクサマー）、ラノリンアルコール、アカシア、ゼラチン、レシチン、コレステロール、およびこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、乳化剤はレシチンである。レシチンは、両親媒性の動物と植物の組織で生じる黄色−褐色の脂肪物質の任意の群を指定する属名であり、これらは水と脂肪物質の両方を引きつける（したがって、親水性と親油性の両方である）。レシチンは通常、コリン、グリセロール、または他の脂肪酸、通常は、糖脂質またはトリグリセリドを有するリン酸から構成されたリン脂質である。レシチン中のグリセロリン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、およびホスファチジン酸を含む。いくつかの実施形態では、レシチンは卵レシチンを含む。いくつかの実施形態では、レシチンはダイズレシチンを含む。いくつかの実施形態において、乳化剤はエマルジョン中に約５％から約１５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、乳化剤は、エマルジョン中に約５％、約５．５％、６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１０．５％、約１１％、約１１．５％、約１２％、約１２．５％、約１３％、約１３．５％、約１４％、約１４．５％、あるいは約１５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、乳化剤はエマルジョン中に約５％から約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、乳化剤はエマルジョン中に約１０％から約１５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、乳化剤はエマルジョン中に約８％から約１２％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、乳化剤はエマルジョン中に約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、乳化剤はレシチンであり、エマルジョン中に約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
張性調整剤
１つの態様では、本明細書に記載されるエマルジョンは張性調整剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるエマルジョンは等張性である。張性調整剤は、限定されないが、デキストロース、グリセリン、スクロース、マンニトール、塩化カリウム、塩化ナトリウム、およびこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、張性調整剤はグリセリンである。いくつかの実施形態では、張性調整剤はスクロースである。いくつかの実施形態において、張性調整剤はエマルジョン中に約１％から約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、張性調整剤は、エマルジョン中に約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、あるいは約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、張性調整剤はエマルジョン中に約１％から約２．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、張性調整剤はエマルジョン中に約２．５％から約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、張性調整剤はエマルジョン中に約２％から約４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、張性調整剤はエマルジョン中に約２．２５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、張性調整剤はグリセリンであり、エマルジョン中に約２．２５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
キレート化剤
１つの態様では、本明細書に記載されるエマルジョンはキレート化剤を含む。いくつかの実施形態では、キレート化剤はＥＤＴＡである。いくつかの実施形態では、キレート化剤はＥＤＴＡ−Ｎａ２である。いくつかの実施形態において、張性調整剤はエマルジョン中に約０．００１％から約０．０１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、キレート化剤は、エマルジョン中に約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００４％、約０．００５％、約０．００６％、約０．００７％、約０．００８％、約０．００９％、あるいは約０．０１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、キレート化剤はエマルジョン中に約０．００１％から約０．００５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、キレート化剤はエマルジョン中に約０．００５％から約０．０１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、キレート化剤はエマルジョン中に約０．００５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、キレート化剤はエマルジョン中に約０．００５５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、キレート化剤はＥＤＴＡ−Ｎａ２であり、エマルジョン中に約０．００５５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
追加の賦形剤
いくつかの実施形態において、エマルジョンはさらに、共溶媒あるいは他の溶解性エンハンサー、防腐剤（例示的な防腐剤は、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ＢＨＡ、ＢＨＴ、クエン酸、エリソルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、パラベン（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、およびその塩など）、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、バニリンなどを含む）、抗酸化剤、安定剤、ｐＨ調整剤（ＮａＯＨまたはＨＣｌ）、懸濁化剤、甘味料、およびこれらの任意の組み合わせとしての高分子を含む。これらのさらなる賦形剤は、機能と、本明細書に記載される医薬組成物との適合性とに基づいて選択され、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）； Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， （Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ １９７５）； Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ： Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ １９８０）； ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）で見られることもあり、当該文献は賦形剤やエマルジョン製剤に関するものであるため、参照により本明細書に組み込まれる。
エマルジョンのｐＨ
１つの態様において、本明細書に記載されるエマルジョンのｐＨは、１つ以上のｐＨ調整剤で調整される。ｐＨ調整剤の非限定的な例は、限定されないが、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）と塩酸（ＨＣｌ）を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるエマルジョンのｐＨは、約４乃至約９である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるエマルジョンのｐＨは、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、または約９である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるエマルジョンのｐＨは、約６乃至約８である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるエマルジョンのｐＨは、約６乃至約７である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるエマルジョンのｐＨは、約７乃至約８である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるエマルジョンのｐＨは、約７である。
平均液滴サイズ
１つの態様において、エマルジョンは、１つの液体（分散相）が他の（連続的）相で分散した微視的な液滴の形態をしている２つの不混和液（有機「油」と水）の混合物である。いくつかの実施形態では、平均液滴サイズは約１００から約５００ｎｍである。いくつかの実施形態では、平均液滴サイズは、約１００ｎｍ、約１５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約３００ｎｍ、約３５０ｎｍ、約４００ｎｍ、約４５０ｎｍ、または約５００ｎｍである。いくつかの実施形態では、平均液滴サイズは、２００ｎｍ未満である。
エマルジョンの安定性
化学的安定性
本明細書に記載されるＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドエマルジョンは、冷却条件、周囲条件、および、促進条件を含む様々な貯蔵条件で安定している。いくつかの実施形態において、本明細書で使用されるような安定したＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドエマルジョンは、当初の（Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド）の約８０％以上を有するエマルジョンを指す。いくつかの実施形態において、本明細書で使用されるような安定したＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドエマルジョンは、所定の保存期間の終わりに約４％（ｗ／ｗ）以下の総関連物質を有するエマルジョンを指す。関連物質の割合は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの量に対する関連物質の量から計算される。安定性はＨＰＬＣまたは他の既知の試験方法により査定される。いくつかの実施形態において、安定したＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドエマルジョンは、約４％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）、約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）あるいは約０．１％（ｗ／ｗ）の総関連物質を含む。さらに他の実施形態では、安定したＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドエマルジョンは約４％（ｗ／ｗ）の総関連物質を含む。さらに他の実施形態では、安定したＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドエマルジョンは約３％（ｗ／ｗ）の総関連物質を含む。さらに他の実施形態では、安定したＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドエマルジョンは約２％（ｗ／ｗ）の総関連物質を含む。さらに他の実施形態では、安定したＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドエマルジョンは約１％（ｗ／ｗ）の総関連物質を含む。冷却条件（５±３°Ｃ）および周囲条件において、本明細書に記載されるＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドエマルジョンは、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、または少なくとも３６ヶ月の間、安定している。促進条件下では、本明細書に記載されるＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドエマルジョンは、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、少なくとも１１ヶ月、または少なくとも１２ヶ月の間、安定している。
物理安定性
エマルジョンの物理安定性は３つの主要な現象に関連している：
（１）クリーミングあるいは沈降：
クリーミングは、連続相に対する分散した液滴の上方移動である。逆のプロセスである沈降は粒子の降下である。任意のエマルジョンでは、１つのプロセスあるいは他方が、分散した相と連続相の密度に依存して、行われる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるエマルジョンは、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、または少なくとも３６ヶ月の間、いかなるクリーミングも示さない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるエマルジョンは、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、または少なくとも３６ヶ月の間、いかなる沈降も示さない。
（２）凝集および合体：
凝集（あるいは軟凝集（ｆｌｏｃｃｕｌａｔｉｏｎ））は、分散した液滴が集合するが縮合しないプロセスである。合体は、液滴が完全に縮合され、これが液滴の数の減少と、２つの不混和相の最終的な分離とを引き起こす、プロセスである。凝集は合体に先行するが、合体は必ずしも凝集に続いて起こるわけではない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるエマルジョンは、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、または少なくとも３６ヶ月の間、いかなる凝集も示さない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるエマルジョンは、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、または少なくとも３６ヶ月の間、いかなる合体も示さない。
（３）転化：
エマルジョンは、Ｏ／Ｗ（水中油）エマルジョンからＷ／Ｏ（油中水）エマルジョンになり、逆もまた同様であるとき、転化すると言われる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるエマルジョンは、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、または少なくとも３６ヶ月の間、いかなる転化の兆候も示さない。
再構成／ナノ懸濁液のための粉末
再構成のための粉末の形態の医薬組成物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、再構成のための粉末はナノ懸濁液を形成するために水性担体と再構成される。いくつかの実施形態において、ナノ懸濁液はナノ粒子を含む。いくつかの実施形態において、水性担体は、水、生理食塩水、水中の５％のデキストロース、食塩水中の５％のデキストロース、および、これらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、水性担体は水である。いくつかの実施形態において、再構成のための粉末は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは、遊離塩基の形態である。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは結晶である。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド遊離塩基は結晶形態Ａである。いくつかの実施形態において、ナノ懸濁液は結晶形態Ｂを実質的に含まない。いくつかの実施形態において、ナノ懸濁液は注入に適している。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は安定化剤である。いくつかの実施形態において、活性化剤は界面活性剤または高分子界面活性剤である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デオキシコール酸ナトリウム、およびこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、再構成のための粉末はさらに凍結保護物質を含む。いくつかの実施形態において、凍結保護物質は、スクロース、スクロース／マンニトール、トレハロース、トレハロース／マンニトール、およびこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、凍結保護系はスクロースである。
ＣＲＡＣチャネル阻害剤
１つの態様において、本明細書に記載される再構成のための粉末は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、いったん再構成されると、ナノ懸濁液中に約１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、いったん再構成されると、ナノ懸濁液中に、約１ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、あるいは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、いったん再構成されると、ナノ懸濁液中に約１ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、いったん再構成されると、ナノ懸濁液中に約５０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、いったん再構成されると、ナノ懸濁液中に約３０ｍｇ／ｍＬから約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、いったん再構成されると、ナノ懸濁液中に約４０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、いったん再構成されると、ナノ懸濁液中に約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
安定化剤
本明細書に記載されるナノ懸濁液は、溶液中のナノ粒子の凝集を防ぐことにより、および大きな粒子、例えば、＞１μｍの寸法の粒子の形成を防ぐか最小限に抑えることにより、ナノ懸濁液を安定させるために安定化剤を含む。そのような安定化剤の例は当業者には周知である。いくつかの実施形態において、安定化剤は界面活性剤、界面活性剤高分子、あるいはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、安定化剤は水溶性である。本発明のナノ懸濁液で使用される適切な界面活性剤は、限定されないが、ポリソルベート界面活性剤、ポロクサマー界面活性剤、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＯＳＳ）、デオキシコール酸ナトリウム、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む。典型的なポリソルベート界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ ８０（登録商標）である。典型的なポロクサマー界面活性剤はポロクサマー１８８およびポロクサマー２２８を含む。ポリビニルピロリドン（ポビドンまたはＰＶＰとしても知られている）は、Ｎ−ビニルピロリドンの単量体から作られた水溶性高分子である。適切な界面活性剤高分子はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。ＰＶＰはしばしば、平均分子量を特徴づけるＫ値の点から定義され、例えば、ポビドンＫ １２、ポビドンＫ １７、ポビドンＫ ２５、ポビドンＫ ３０、およびポビドンＫ ９０である。ＰＶＰは、プラスドン Ｃ−１５（登録商標）、コリドン １２ＰＦ（登録商標）、コリドン １７ＰＦ（登録商標）、およびコリドン ３０（登録商標）を含む、様々な商標名下で入手可能である。１つの実施形態では、ＰＶＰは、約２，０００Ｄａから約５，０００Ｄａ；約６０００Ｄａから約１２０００Ｄａ；約２５０００Ｄａから約４００００Ｄａ；約４１，０００Ｄａから約６５，０００Ｄａ、あるいは約１，０００，０００Ｄａから約１，５００，０００Ｄａなどの、約２，０００Ｄａから１，５００，０００Ｄａの平均分子量を有する。適切に、ＰＶＰは（コリドン １２に対応する）約２，０００Ｄａから約３０００Ｄａの平均分子量を有する。
１つの態様では、本明細書に記載される再構成のための粉末は安定化剤を含む。いくつかの実施形態において、安定化剤はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であり、再構成のための粉末において約０．１％から約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、再構成のための粉末において約０．１、％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、あるいは約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、再構成のための粉末において約０．１％から約２．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、再構成のための粉末において約０．１％から約０．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、再構成のの粉末においてから約０．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
１つの態様では、本明細書に記載される再構成のための粉末は第２の安定化剤を含む。いくつかの実施形態において、第２の安定化剤はデオキシコール酸ナトリウムであり、再構成のための粉末において約０．１％から約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、デオキシコール酸ナトリウムは、再構成のための粉末において約０．１％、約０．２％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、あるいは約１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、デオキシコール酸ナトリウムは、再構成のための粉末において約０．１％から約０．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、デオキシコール酸ナトリウムは、再構成のための粉末において約０．１％から約０．２％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、デオキシコール酸ナトリウム塩は、再構成のの粉末においてから約０．１２５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
凍結保護物質
１つの態様では、本明細書に記載される再構成のための粉末は凍結保護物質を含む。いくつかの実施形態において、再構成のための粉末はナノ粒子を含む。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、液体培地で、および、凍結乾燥などの乾燥方法で調製される。乾燥形態は、水性担体中で再構成される場合、そのもとの粒径を達成するために再度分散する。いくつかの実施形態において、乾燥したナノ粒子の再分散性は、凍結乾燥プロセスのパラメータに依存する。いくつかの実施形態において、乾燥したナノ粒子の再分散性は、凍結保護物質の使用に依存する。典型的な凍結保護物質は、限定されないが、スクロース、ラクトース、マンニトール、トレハロース、スクロース／マンニトール、トレハロース／マンニトール、ポリエチレングリコール、および、これらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、凍結保護はスクロースである。いくつかの実施形態において、凍結保護物質は、再構成のための粉末において約１％から約２０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、凍結保護物質は、再構成のための粉末において、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、凍結保護物質は、再構成のための粉末において約１％から約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、凍結保護物質は、再構成のための粉末において約１０％から約２０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、凍結保護物質は、再構成のための粉末において約８％から約１２％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、凍結保護物質塩は、再構成のための粉末において約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
追加の賦形剤
いくつかの実施形態において、再構成のための粉末はさらに、防腐剤（例示的な防腐剤は、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ＢＨＡ、ＢＨＴ、クエン酸、エリソルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、パラベン（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、およびその塩など）、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、バニリンなどを含む）、抗酸化剤、滑剤、崩壊剤、安定剤、甘味料、およびこれらの任意の組み合わせを含む。これらのさらなる賦形剤は、機能と、本明細書に記載される医薬組成物との適合性とに基づいて選択され、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）； Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， （Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ １９７５）； Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ： Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ １９８０）； ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）で見られることもあり、当該文献は賦形剤や再構成のための粉末またはナノ懸濁液製剤に関するものであるため、参照により本明細書に組み込まれる。
ナノ懸濁液のｐＨ
１つの態様において、再構成のための粉末は水性担体で再構成される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるナノ懸濁液のｐＨは、約４乃至約９である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるナノ懸濁液のｐＨは、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、または約９である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるナノ懸濁液のｐＨは、約６乃至約８である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるナノ懸濁液のｐＨは、約６乃至約７である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるナノ懸濁液のｐＨは、約７乃至約８である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるナノ懸濁液のｐＨは、約７である。
ナノ粒子サイズ
１つの態様において、再構成のための粉末およびナノ懸濁液はナノ粒子を含む。いくつかの実施形態では、平均ナノ粒子径は約５０ｎｍから約５００ｎｍである。いくつかの実施形態では、平均液滴サイズは、約１００ｎｍ、約１５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約３００ｎｍ、約３５０ｎｍ、約４００ｎｍ、約４５０ｎｍ、または約５００ｎｍである。いくつかの実施形態では、平均液滴サイズは、２００ｎｍ未満である。
再構成のための粉末の安定性
本明細書に記載される再構成のためのＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド粉末は、冷却条件、周囲条件、および、促進条件を含む様々な貯蔵条件で安定している。いくつかの実施形態において、本明細書で使用されるような再構成のための安定したＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド粉末は、当初の（Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド）量の約８０％以上を有する再構成のための粉末を指す。いくつかの実施形態において、本明細書で使用されるような再構成のための安定したＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド粉末は、所定の保存期間の終わりに約４％（ｗ／ｗ）以下の総関連物質を有する再構成のための粉末を指す。関連物質の割合は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの量に対する関連物質の量から計算される。安定性はＨＰＬＣまたは他の既知の試験方法により査定される。いくつかの実施形態において、再構成のための安定したＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド粉末は、約４％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）、約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）、あるいは約０．１％（ｗ／ｗ）の総関連物質を含む。さらに他の実施形態では、再構成のための安定したＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド粉末は約４％（ｗ／ｗ）の総関連物質を含む。さらに他の実施形態では、再構成のための安定したＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド粉末は約３％（ｗ／ｗ）の総関連物質を含む。さらに他の実施形態では、再構成のための安定したＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド粉末は約２％（ｗ／ｗ）の総関連物質を含む。さらに他の実施形態では、再構成のための安定したＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド粉末は約１％（ｗ／ｗ）の総関連物質を含む。冷却条件（５±３°Ｃ）および周囲条件において、本明細書に記載される再構成のためのＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド粉末は、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、または少なくとも３６ヶ月の間、安定している。促進条件下では、本明細書に記載される再構成のためのＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド粉末は、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、少なくとも１１ヶ月、または少なくとも１２ヶ月の間、安定している。
ナノ懸濁液の安定性
本明細書に記載されるＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドナノ懸濁液は、冷却条件、周囲条件、および、促進条件を含む様々な貯蔵条件で安定している。いくつかの実施形態において、本明細書で使用されるような安定したＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドナノ懸濁液は、当初の（Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド）量の約８０％以上を有するナノ懸濁液を指す。いくつかの実施形態において、本明細書で使用されるような安定したＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドナノ懸濁液は、所定の保存期間の終わりに約４％（ｗ／ｗ）以下の総関連物質を有するナノ懸濁液を指す。関連物質の割合は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの量に対する関連物質の量から計算される。安定性はＨＰＬＣまたは他の既知の試験方法により査定される。いくつかの実施形態において、安定したＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドナノ懸濁液は、約４％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）、約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）あるいは約０．１％（ｗ／ｗ）の総関連物質を含む。さらに他の実施形態では、安定したＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドナノ懸濁液は約４％（ｗ／ｗ）の総関連物質を含む。さらに他の実施形態では、安定したＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドナノ懸濁液は約３％（ｗ／ｗ）の総関連物質を含む。さらに他の実施形態では、安定したＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドナノ懸濁液は約２％（ｗ／ｗ）の総関連物質を含む。さらに他の実施形態では、安定したＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドナノ懸濁液は約１％（ｗ／ｗ）の総関連物質を含む。冷却条件（５±３°Ｃ）および周囲条件において、本明細書に記載されるＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドナノ懸濁液は、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、または少なくとも３６ヶ月の間、安定している。促進条件下では、本明細書に記載されるＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドナノ懸濁液は、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、少なくとも１１ヶ月、または少なくとも１２ヶ月の間、安定している。
方法
被験体への本明細書に記載される医薬組成物の投与を含む治療方法が本明細書で提供される。
膵臓炎の症状を改善または予防するために細胞内のカルシウムを調節するための医薬組成物が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、膵炎は急性膵炎である。いくつかの実施形態において、膵炎は慢性膵炎である。
ウイルス疾患の症状を改善または予防するために細胞内のカルシウムを調節するための医薬組成物が、本明細書に記載されている。いくつかの態様では、ウイルス性疾患は出血熱ウイルスである。いくつかの実施形態において、出血熱ウイルスは、アレナウィルス、フィロウィルス、ブンヤウイルス、フラビウィルス、ラブドウィルス、またはその組み合わせである。出血熱ウイルスは、非限定的な例として、エボラウイルス、マールブルグウィルス、ラッサウイルス、フニンウィルス、ロタウイルス、西ナイルウイルス、ジカウイルス、コクサッキーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、エプスタイン−バーウイルスを含む。
Ｔｈ１７により誘発された疾患の症状を改善または予防するために細胞内のカルシウムを調節するための医薬組成物が、本明細書に記載されている。いくつかの態様において、Ｔｈ１７により誘発された疾患は炎症性疾患である。更なる態様において、Ｔｈ１７により誘発された疾患は自己免疫障害である。
線維症を改善または予防するために細胞内のカルシウムを調節するための医薬組成物が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、線維症は肺線維症である。いくつかの実施形態において、肺線維症は特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。いくつかの実施形態では、肺線維症は膵嚢胞性線維症である。いくつかの実施形態では、線維症は肝線維症を含む。いくつかの実施形態では、肝線維症は肝硬変である。いくつかの実施形態において、線維症は、心房線維症、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、グリア性瘢痕、関節線維症、クローン病、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、縦隔線維症、骨髄繊維症、ペロニー病、腎性全身性線維症、進行性塊状線維症、後腹膜線維症、あるいは強皮症／全身性硬化症である。
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を改善または予防するために細胞内のカルシウムを調節するための医薬組成物が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。
脳卒中を改善または予防するために細胞内のカルシウムを調節するための医薬組成物が、本明細書に記載されている。
外傷性脳損傷を改善または予防するために細胞内のカルシウムを調節するための医薬組成物が、本明細書に記載されている。
投与量パラメータ
１つの態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、本明細書に記載される疾患および疾病の処置のために使用される。加えて、そのような処置を必要とする被験体における本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、上記被験体への治療上有効な量の本明細書に記載される医薬組成物の投与を含む。
本明細書に記載される医薬組成物の投与量は任意の適切な方法によって決定される。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンアミドの最大耐量（ＭＴＤ）および最大反応量（ＭＲＤ）は、確立された動物とヒトの実験プロトコルによって決定される。いくつかの実施形態において、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンアミドの毒性と治療効果は、限定されないが、ＬＤ５０（集団の５０％に対する致死量）、およびＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な量）を決定するためという目的を含む細胞培養または実験動物での標準的な医薬手順によって決定される。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表され得る。細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトで使用される一連の投与量を製剤するのに使用可能である。こうした化合物の投与量は好ましくは、最小限の毒性を備えるＥＤ５０を含む一連の循環濃度内に位置する。投与量は、使用された剤形と利用された投与経路に依存してこの範囲内で変動することがある。最大反応量または最大耐用量のパーセントとして表わされる負荷的な相対用量は、プロトコルを介して容易に得られる。他の実施形態では、医薬組成物は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンアミドのための最大耐量（ＭＴＤ）で提供される。他の実施形態では、投与された医薬組成物の量は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンアミドについての最大耐量（ＭＴＤ）の約１０％から約９０％、ＭＴＤの約２５％から約７５％、あるいはＭＴＤの約５０％である。特別の実施形態では、投与された医薬組成物の量は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドに対するＭＴＤの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％以上、または、そこから導き出せる任意の範囲である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇに及ぶ投与量で提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約８．５ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約９．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０．５ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１１．５ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１３．５ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１４．５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５．５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１６．５ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１７．５ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１８．５ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約１９．５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０．５ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２１．５ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２２．５ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２３．５ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２４．５ｍｇ／ｋｇ、または、約２５ｍｇ／ｋｇの投与量で提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約３．５ｍｇ／ｋｇに及ぶ投与量で提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇに及ぶ投与量で提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇに及ぶ投与量で提供される。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬから約４ｍｇ／ｍＬの量のＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドを含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、約１．８ｍｇ／ｍＬ未満の量のＮ（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドを含む。他の実施形態において、医薬組成物は、約１．６ｍｇ／ｍＬの量のＮ（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの量のＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドを含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、約４０ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬの量のＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドを含む。他の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬの量のＮ（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドを含む。
本明細書に記載される任意の医薬組成物の投与は任意の適切な投与スケジュールに従う。特定の実施形態では、医薬組成物は、各２１日のサイクルの１日目と８日目に投与される。他の実施形態では、医薬組成物は、各２８日のサイクルの１、８、および１５日目に投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、週１回または週２回投与される。他の実施形態では、医薬組成物は、週３回、週４回、週５回、週６回、または週７回投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１日１回、１日２回、または２日に１回投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、３日に１回、４日に１回、５日に１回、または６日に１回投与される。１つのスケジュールは他の並行療法を用いるスケジュールを考慮して別のスケジュールよりも好ましいことことがある。組成物の投与量は保持されることもあれば、例えば、許容し難い副作用が観察されたため、変更されることもある。本明細書に記載される治療の様々な実施形態において、投薬スケジュールは、例えば、疾患進行または許容し難い副作用がないときなど、随意に繰り返される。
投与
注入可能な医薬組成物として製剤された医薬組成物が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるエマルジョンは注入可能なエマルジョンとして製剤される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるナノ懸濁液は注入可能なナノ懸濁液として製剤される。いくつかの実施形態では、注入可能な医薬組成物は、静脈内投与に適している。いくつかの実施形態において、注入可能な医薬組成物は筋肉内投与に適している。特定の実施形態において、本明細書中に記載される医薬組成物は、予防的なおよび／または治療的な処置のために投与される。特定の治療適用では、医薬組成物は、ある疾患を治療するか、あるいはその症状を少なくとも部分的に止めるか、改善するのに十分な量で、その疾患にすでに苦しんでいる患者に投与される。この使用に効果的な量は疾患の重症度；以前の治療；患者の健康状態、体重、および、医薬組成物に対する反応；ならびに、処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、随意に、限定されないが、用量漸増臨床試験を含む方法によって決定される。
予防的な適用において、本明細書に記載される医薬組成物は、特定の疾患の影響を受け易いか、さもなければそのリスクのある患者に投与される。このような量は、”予防に有効な量または用量”であると定義される。この用途では、正確な量は、また、患者の健康状態、体重などによって変わる。患者に使用されるとき、この用途に有効な量は、特定の疾患を進行させるリスクまたはその疾患を進行させやすいこと、以前の治療、患者の健康状態、および医薬組成物に対する反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。
患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、医師の裁量によって、本明細書に記載される医薬組成物は、患者の疾患の症状を改善、あるいはさもなくば制御または制限するために、慢性的に、つまり、患者の生存時間全体を含む長時間にわたって、投与される。他の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物の投与は疾患の完全なまたは部分的な反応が生じるまで続く。
患者の状態が改善される特定の実施形態において、投与されている本明細書に記載される医薬組成物の投与量は、一時的に減らされるか、一定時間のあいだ一時的に停止される（すなわち、休薬期間）場合もある。具体的な実施形態において、休薬期間の長さは、ほんの一例ではあるが、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、および３６５日を含む、２日から１年までの間である。休薬期間中の投与量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、１０％−１００％である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は慢性的に投与される。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、連続的な投与量で投与され、すなわち、被験体に毎日投与される。他のいくつかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、断続的に投与される（例えば、製剤が投与されないか、または量を少なくして投与される期間を含む、休薬期間）。
そうした量に相当する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患または疾病およびその重症度、ならびに、処置を必要とする被験体または宿主の独自性（例えば、体重）などの因子に依存して変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の薬剤、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、その状況を取り巻く特定の環境に従って当該技術分野で認識されたやり方で決定され得る。しかしながら、一般的に、成人の処置に用いられる投与量は、典型的には、１日当たり約０．０２乃至約５０００ｍｇの範囲であり、実施形態によっては、１日当たり約１乃至１５００ｍｇの範囲である。所望の投与量は都合よく、単回用量で提示されるか、あるいは、同時に（または短時間で）、あるいは、適切な間隔で、例えば、１日当たり２、３、または４回以上の下位用量として投与される分割投与量として提示されることもある。
特定の用語
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書に記載されるものに類似または同等である任意の方法は本明細書に記載される実施形態の実施または試験において使用され得るが、特定の好ましい方法、装置、および材料がここに記載される。
本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の規定をしていない限り、複数の言及を含む。故に、例えば、「賦形剤」に対する言及は、当業者などに知られている１つ以上の賦形剤およびその同等物に対する言及である。
用語「約」は、ある値が、その値を決定するために利用されているデバイスまたは方法に関する誤差の標準レベルを含むことを示すために使用される。いくつかの実施形態において、誤差のレベルは１０％である。
請求項中の用語「または」の使用は、代替物のみを指すように明確に意図されない限り、あるいは、その代替物が相互に排他的でない限り、「および／または」を意味するように使用されるが、本開示は、代替物のみあるいは「および／または」を指す定義を支持する。
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」は、無制限の連結動詞である。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」など、これら動詞の１以上の形態または時制も、無制限である。例えば、１以上の工程を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」、または「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」方法は、それら１以上の工程のみを持つことに限定されず、他の列挙していない工程も包含する。
「随意の」または「随意に」とは、後に記載される構造、事象、または状況が生じるかもしれないし、生じないかもしれないこと、およびその記載が事象が生じる例と生じない例とを含むことを意味するように解釈され得る。
本明細書で使用されるように、用語「治療薬」は、患者の望ましくない疾病または疾患を処置する、撲滅する、回復させる、予防する、または改善するために利用される薬剤を意味する。
「投与する（Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、治療薬と併用して使用されるとき、治療薬を標的組織内部または標的組織に直接など、全身的または局所的に投与すること、あるいは治療薬が、標的とされる組織に肯定的に影響を与えるように、患者に治療薬を投与することを意味する。したがって、本明細書で使用されるように、用語「投与する」とは、化合物Ａ製剤と併用して使用されるときに、限定されないが、化合物Ａ製剤を標的組織または標的組織内部に提供すること、治療薬が標的組織または細胞に到達するように、例えば、経口投与によって、化合物Ａ製剤を患者に全身的に提供することを含む。製剤を「投与する」ことは、注射、局所投与、および経口投与によって、または他の方法によって、単独であるいは、他の既知の技術と組み合わせて、達成されてもよい。
本明細書に使用されるような用語「動物」は、限定されないが、ヒト、および野生動物、家庭内動物、ならびに家畜などのヒト以外の脊椎動物を含む。本明細書で使用されるように、用語「患者」、「被験体」、および「個体」は、本明細書に記載されるような特定の疾病が生じる可能性がある生体を含むように意図されている。例としては、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびそのトランスジェニック種が挙げられる。好ましい実施形態では、患者は霊長類である。特定の実施形態では、霊長類または被験体はヒトである。特定の例において、ヒトは大人である。特定の例において、ヒトは子供である。被験体の他の例としては、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウシなどの実験動物が挙げられる。
「薬学的に許容可能な」によって、担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことが意味されている。
用語「医薬組成物」とは、本明細書で使用されるように、少なくとも１つの活性成分を含む組成物を指し、それによって組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）において指定された効果的な結果のための調査に適用可能である。当業者は、活性成分が職人の必要性に基づいた所望の効果的な結果を有しているか否かを決定するのに適切な技術を理解し認識するであろう。
本明細書で使用されるような、「治療上有効な量」または「有効な量」は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生物学的反応または医薬的反応を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指し、これは、以下の１つ以上を含む：（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、疾病、または障害の傾向はあるが、疾患の病状または総体的症状をまだ経験していないか、示していない個体において、疾患、疾病、または障害を予防すること；（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、疾病または障害の病状または総体的症状を経験しているか、または示している個体において、疾患、疾病または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または総体的症状のさらなる進行を止めること）、および（３）疾患を回復させること；例えば、疾患、疾病または障害の病状または総体的症状を経験しているか、または示している個体において、疾患、疾病または障害を回復させること（すなわち、病状および／または総体的症状を撤回させること）。
本明細書で提供されるような用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、あるいは「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、実施形態によっては、両方の治療的処置を指し、他の実施形態では、予防的または防止的手段を指し、ここで、目的は、望ましくない生理学的疾病、障害、あるいは疾患を予防または低下（減少）させるか、あるいは有益なまたは望ましい臨床結果を得ることである。本明細書に記載される目的のために、有益な、または望ましい臨床結果としては、限定されないが、症状の緩和；疾病、障害、あるいは疾患の程度の減少；疾病、障害、あるいは疾患の状態の安定化（つまり、悪化しないこと）；疾病、障害、あるいは疾患の発症を遅らせること、または進行を遅らせること；疾病、障害、あるいは疾患状態の改善；および、検出可能であれ検出不可能であれ、または疾病、障害、あるいは疾患の亢進であれ改善であれ、緩解（部分的でも全体でも）。処置は過剰なレベルの副作用のない臨床的に有意な反応を誘発することを含む。処置はさらに、処置を受けない場合の予想される生存時間と比較して、生存時間を延ばすことを含む。処置の予防的な利点は、疾病の予防、疾病の進行を遅らせること、疾病の安定化、あるいは疾病の発生率の低下を含む。本明細書で使用されるように、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、あるいは「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、実施形態によっては、予防を含む。
用語「担体」は、本明細書で使用されるように、細胞または組織への化合物の取り込みを促す比較的無毒な化合物または薬剤を指す。いくつかの実施形態において、担体は水性の担体である。
用語「希釈剤」は、送達の前に所望の化合物を希釈するために使用される化合物を指す。希釈剤はまた、より安定した環境を提供できるので、化合物を安定させるために用いられることもある。（ｐＨの制御または維持をもたらし得る）緩衝液中に溶解した塩は、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩溶液を含む当該技術分野の希釈剤として利用される。
用語「促進条件」とは、周囲条件のレベルを超える温度および／または相対湿度（ＲＨ）（例えば、２５±３℃；５５±１０％ ＲＨ）を含む。いくつかの例では、促進条件は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、または約６０℃である。他の例において、促進条件は、約６５％ ＲＨ、約７０％ ＲＨ、約７５％ ＲＨ、または約８０％ ＲＨである。さらなる例において、促進条件は周囲湿度で約４０℃または６０℃である。またさらなる例において、促進条件は７５±５％ ＲＨの湿度で約４０℃である。
本明細書で言及される公開物、特許、および特許出願はすべて、あたかも個々の公開物、特許あるいは特許出願がそれぞれ参照により組み込まれるように具体的かつ個々に指示されるかのような同じ程度、参照により本明細書に組み込まれる。
実施例１：遊離塩基Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの多形スクリーニング
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
１２ウェルの自動サンプルステージを用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ ＥｍｐｙｒｅａｎＸ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）を使用した。使用される典型的なＸＲＰＤパラメータを表１に列挙する。
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
機器：ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡ Ｑ２００／２０００ ＤＳＣ
方法：パンを圧着した状態で、パージガスとしてＮ２を使用して１０°Ｃ／ｍｉｎの加熱速度で室温から所望の温度まで上げる熱重量分析（ＴＧＡ）
機器：ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡ Ｑ５００／Ｑ５０００ ＴＧＡ
方法：パージガスとしてＮ２を使用して１０°Ｃ／ｍｉｎの加熱速度で室温から所望の温度まで上げる
できるだけ多くの結晶形態を発見するために、多形スクリーニングにおいて様々な結晶化あるいは固体遷移方法を使用した。用いられた方法は、低速蒸発、低速冷却、高分子誘導結晶化、スラリー変換、抗溶媒添加、超音波処理誘導結晶化、および熱冷却を含む表２に要約される。
低速蒸発
低速蒸発実験は１２の異なる溶媒系で実施された。約８ｍｇのＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド形態Ａを各ＨＰＬＣガラスバイアル中の０．１−１．６ｍＬ溶媒に溶かした。視覚的に透明な溶液を、乾燥するまで周囲温度での低速蒸発にさらした。得られた固形物をＸＲＰＤ分析のために単離した。表３にまとめられた結果は形態Ａだけが得られたことを示す。
低速冷却
低速冷却実験は１８の異なる溶媒系で実施された。約８ｍｇのＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド形態Ａを５０°Ｃの０．５ｍＬの対応する溶媒に懸濁し、０．５時間、平衡状態に置いた。その後、得られた懸濁液を、５０°Ｃでシリンジとナイロン薄膜（０．４５μｍの孔径）を使って濾過した。濾液を採取し、０．１°Ｃ／ｍｉｎの速度で５０°Ｃから５°Ｃまで冷やした。沈澱反応が観察されなかった場合、溶液を周囲温度で蒸発させて沈澱反応を引き起こした。固形物をＸＲＰＤ分析のために単離して、表４にまとめられた結果は形態Ａだけが得られたことを示す。
高分子誘導結晶化
高分子誘導結晶化実験は９の異なる溶媒系で実施された。約８ｍｇのＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド形態Ａを、各ＨＰＬＣガラスバイアル中の０．１−１．５ｍＬの溶媒に溶かした。約１．０ｍｇの高分子（１．０の質量比でＰＶＡ、ＰＶＣ、ＰＶＡＣ、ＰＶＰ、ＨＰＭＣ、およびＭＣを含む６つの高分子の混合物）を、視覚的に透明な溶液へ加えた。すべてのサンプルを、乾燥するまで周囲温度でゆっくり蒸発させた。得られた固形物をＸＲＰＤ分析のために単離した。以下の表５にまとめられた結果は、形態Ａおよび２つの潜在的に新しい結晶形態（形態Ｂおよび数式Ｃ）が得られたことを示す。
スラリー変換
スラリー変換実験は３４の条件下で行われた。約８ｍｇのＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド形態Ａを、０．５ｍＬの各溶媒中で懸濁させた。懸濁液を３日間、周囲温度あるいは５０°Ｃで撹拌した後、固形物をＸＲＰＤ分析のために単離した。懸濁液がスラリー上で透明な溶液へ変わったら、透明な溶液を周囲温度での低速蒸発にさらした。表６と表７にまとめられた結果は、形態Ａおよび潜在的に新しい結晶形態である形態Ｄが得られたことを示す。
抗溶媒追加
抗溶媒追加実験が１６の条件下で行われた。約１５ｍｇのＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド形態Ａを０．１−３．０ｍＬの各溶媒に溶かして透明な溶液を得た。３．０−１８．０ｍＬの各溶媒を周囲温度で上記の透明な溶液に液滴で加えた。沈殿物をＸＲＰＤ分析のために単離した。低速蒸発実験は透明な溶液のために行われた。表８にまとめられた結果は形態Ａだけが得られたことを示唆している。
超音波処理誘導結晶化
超音波処理誘導結晶化実験は７つの異なる溶媒系で実施された。約１５ｍｇのＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドＡを、各ＨＰＬＣガラスバイアル中の０．３ｍＬの溶媒に懸濁させた。すべてのサンプルを周囲温度で０．５時間、超音波で処理した。得られた固形物をＸＲＰＤ分析のために単離した。以下の表９にまとめられた結果は形態Ａだけが得られたことを示す。
熱冷却
低速冷却実験は１１の異なる溶媒系で実施された。約１５ｍｇのＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド形態Ａを、０．５ｍＬの溶媒中で懸濁させた。サンプルを、温度制御した生化学物質インキュベータで維持し、約９時間磁気撹拌機で１０００ｒ／ｍｉｎの速度でスラリー化した。熱冷却サイクルを以下のようにプログラムした：１）約３０分で５０°Ｃに上げて、約３０分間５０°Ｃで平衡状態を保つ；２）４５０分で５°Ｃまで冷やし、約３０分間５°Ｃで平衡状態を保つ；３）沈殿物を分析する前に熱冷却サイクル３回繰り返す。低速蒸発実験は透明な溶液について行われた。以下の表１０にまとめられた結果は形態Ａだけが得られたことを示唆している。
徹底的なスラリー実験
徹底的なスラリー実験は様々な水分活性で２２の条件で行われた。約２０ｍｇのＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドＡを、０．５ｍＬの各溶媒中で懸濁させた。懸濁液を２２日間、周囲温度あるいは５０°Ｃで撹拌した後、固形物をＸＲＰＤ分析のために単離した。表１１と表１２にまとめられた結果は形態Ａだけが得られたことを示す。
実施例１Ａ：新しい結晶形態のキャラクタリゼーション
４つの結晶形態（形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、および形態Ｄ）を、表１３にまとめられるように得た。
形態Ａのキャラクタリゼーション
図１に示されるＸＲＰＤパターンは、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド遊離塩基形態Ａが高結晶であることを示す。図２に表示されるように、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、それぞれ、１５６．６°Ｃ（開始温度）の急な融点と最大で１５０°Ｃの１．０％の体重減少をそれぞれ示す。図３のＤＶＳ等温式プロットは、形態Ａが吸湿性ではなく、水取り込みレベルが８０％のＲＨで＜０．０３％であることを示している。形態Ａの結晶サイズは数μｍ〜約５０μｍの範囲である。
Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド形態Ａの溶解度
Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド遊離塩基形態Ａの溶解度を、室温で２０の溶媒中で判定した。これらの実験は、３−ｍＬガラスバイアル中へ約２ｍｇのサンプルを追加することによって行われた。その後、固形物が溶けるまで、または、２ｍＬの全容量に到達するまで、表１４の溶媒をバイアル中へ５０μＬずつ加えた。多形スクリーニングにおける溶媒の選択をガイドするために、溶解度の評価が用いられた。Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド遊離塩基形態Ａは、ＭｅＯＨ、酢酸、アセトニトリル、アセトン、ＭＩＢＫ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＤＣＭ、トルエン、およびＤＭＡｃ（＞１８．０ｍｇ／ｍＬ）中に溶解可能であり、その一方で、それはヘプタンとＨ２Ｏ（＜１．３ｍｇ／ｍＬ）中では不溶性である。
形態Ｂのキャラクタリゼーション
形態Ｂは、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１９／１，ｖ／ｖ）中の高分子誘導結晶化から得られた。図４中の形態ＢのＸＲＰＤパターンは、形態Ａと比較してわずかな違いを示している。形態Ｂ（図５）のＤＳＣ曲線は、１５５．９°Ｃ（開始温度）で溶ける前に、脱水／脱溶媒和に起因する５４．３°Ｃ（開始温度）での吸熱を提示している。
形態Ｃのキャラクタリゼーション
形態Ｃは、ＭｅＯＨ／アセトン／Ｈ２Ｏ（１／１／１，ｖ／ｖ／ｖ）中の高分子誘導結晶化から得られた。図６中の形態ＣのＸＲＰＤパターンは、形態Ａと比較してわずかな違いを示している。図７の形態ＣのＤＳＣ曲線は、１５５．９°Ｃ（開始温度）で溶ける前に、脱水／脱溶媒和に起因する８２．４°Ｃ１０４．６°Ｃ（ピーク温度）での２回の吸熱を提示している。
形態Ｄのキャラクタリゼーション
形態Ｄは、３日間５０°ＣでＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．８５／０．１５，ｖ／ｖ）中でスラリー化した後の溶液蒸発から得られた。図８中の形態ＤのＸＲＰＤパターンは、形態Ａと比較してわずかな違いを示している。図９の形態ＤのＤＳＣ曲線は、１５５．９°Ｃ（開始温度）で溶ける前に、脱水／脱溶媒和に起因する１００．５°Ｃ（開始温度）での吸熱を提示している。
実施例２：当初の懸濁液製剤
レシチン、大豆油（ＳＢＯ）、あるいは中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）を含む様々な鋳型組成物、グリセリンあるいはスクロース（非イオン性等張化剤）、脱イオン水中のエデト酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ、キレート化剤）を使用して、１０の組成物を調製した。化合物Ａ（形態Ａ）を加え、撹拌することで、周囲の室温で溶解度平衡に到達させた。製剤をそれぞれ以下の工程で調製した：化合物Ａ（５ｍｇ）を各鋳型ビヒクルに分散させた。製剤をその後、室温で＞２４時間均質化して、その後、分析（ＨＰＬＣ）のためにサンプルを０．４５μｍフィルターに通した。試験組成物と分析は表１５に示される：
結論：化合物Ａの溶解度は、≧１０％の卵レシチンを含むエマルジョン組成物中で≧２．４ｍｇ／ｍＬであった。エマルジョン組成物は、レシチン≧１５％のときに、粘着性であった。
実施例３：製剤Ｆ−９（小スケール）の安定性
製剤を約１．２ｇのスケールで調製した。組成物は表１６に示される。
手順：化合物Ａ（形態Ａ）は、プラスチックチューブにＭＣＴ／卵／レシチン／スクロース／ＥＤＴＡを含むＦ−９ビヒクルに追加された。その製剤を、均質で完全な薬物溶解が行われるまで混合した。エマルジョンを０．２μｍメンブランフィルターによって殺菌した。サンプルを２週間、安定性評価のために、２−８°Ｃと２５°Ｃに置いた。ＨＰＬＣによる外観、ｐＨ、化合物Ａアッセイ、および純度、平均液滴サイズ、ならびに、脂質注入可能なエマルジョン（ＵＳＰ＜７２９＞）中の小球粒度分布について、サンプルを試験し、その結果を表１７に示す。
結論：化合物Ａは２−８°Ｃと２５°Ｃで２週間後に外観とＨＰＬＣアッセイで変化がなかった。
実施例４：製剤Ｆ−９（大スケール）の安定性
製剤を約１００ｇのスケールで調製した。組成物は表１８に示される。
手順：化合物Ａ（形態Ａ）を、容器中の卵レシチン、ＭＣＴ、ＥＤＴＡ、スクロース、およびＳＷＦＩに加えた。均質になるまで混合物を混合し、ｐＨをＮａＯＨ／ＨＣｌでｐＨ〜８まで調整した。液滴サイズが＜１２０ｎｍになるまで粗いエマルジョンを高圧で均質化し、その後、０．２μｍのメンブランフィルターによって殺菌した。最終的なエマルジョンを無菌のガラスバイアル中に充填し、血清栓で閉じ、０、１５、および３０日目にサンプリングして２−８°Ｃと２５°Ｃでの安定性評価のために圧着密封した。ＨＰＬＣによる外観、ｐＨ、化合物Ａアッセイ、および純度、平均液滴サイズ、ならびに、脂質注入可能なエマルジョン（ＵＳＰ＜７２９＞）中の小球粒度分布について、エマルジョンを試験し、その結果を表１９にまとめた。
結論：０．２％の化合物Ａエマルジョン（Ｆ−９Ａ）は、２−８°Ｃおよび２５°Ｃで３ヶ月後に外観とＨＰＬＣアッセイ、ＰＦＡＴ５と平均の液滴サイズにおいて変わらなかった。脂肪球粒度分布の分析、ＰＦＡＴ５（ＵＳＰ ＜７２９＞ 方法ＩＩ）はエマルジョン物理安定性を評価するために使用された。ＰＦＡＴ５受け入れ基準はせいぜい０．０５％であった。
実施例５：エマルジョンの最適化
３６以上のエマルジョン組成物を調製して、化合物Ａ≧２．５ｍｇ／ｍＬ製剤について、最適な油、リン脂質、濃度、比率、ｐＨ…を合理的に定義する。製剤は、表２０−２５に示された組成物に従って、化合物Ａ（形態Ａ）、卵レシチン（Ｅ−８０）、中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）、グリセリンＵＳＰ、エデト酸二ナトリウム二水和物ＵＳＰ（ＥＤＴＡ）、ＮａＯＨ（ｐＨ調整剤として）、および注射用ＵＳＰのための滅菌水（ＳＷＦＩ）を含むように調製された。水相のｐＨは希釈されたＮａＯＨ溶液によって８に調整された。
受け入れ基準：
＊２．５ｍｇ／ｍＬ以上の化合物Ａ
＊１５０ｎｍ未満の平均油液滴（Ｚ平均、ｎｍ）サイズ
＊０．２μｍの滅菌濾過を通過すること
＊液滴粒度分布仕様ＵＳＰ＜７２９＞、すなわち、ＰＦＡＴ５ ＮＭＴ ０．０５％を満たす
＊中性のｐＨ（範囲：４−８）
＊等張（範囲：２４０−３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）。
＊促進および長期の安定性（＞２−８および２５°Ｃ、１ヶ月）
手順：
＊脂質と水相の成分を混合させてすべてのビヒクルを調製し、均質化した。
＊各ビヒクル中に０．３％の濃度の化合物Ａ（形態Ａ）を加えた。
＊均質化して、均一になるか、平衡が達成されるまで、夜通し混合した。
＊０．４５μｍのナイロンメンブランフィルターでエマルジョンを濾過した。
＊外観、ＨＰＬＣアッセイによる薬物濃度、平均液滴サイズ、およびＰＦＡＴ５を評価した。
＊受け入れ基準を最初に達成する上位５−１０の製剤を選択した。
＊エマルジョンの安定度をモニタリングするために最大で２週間４０°Ｃに置いた。
＊４０°Ｃで１−２週間後に提案された要件を満たす上位３−５の製剤を選択した。
方法：
＊外観：目視観察を記録する
＊Ｚ−平均（ｎｍ）：ＺｅｔａＳｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）によって平均油液滴サイズを測定する。室温での９５０μＬＤＩ水で５０μＬのサンプルを希釈する。
＊アッセイ（％）：現在のＨＰＬＣ方法を使用する。
＊ＳｐｉｎＸ：周囲の室温において６０秒間３，１４４のＧ力遠心機でＣｏＳｔａｒ（登録商標）Ｓｐｉｎ−Ｘ ０．２μｍナイロン・フィルタ（０．７ｃｍ２の表面積）に０．５ｍＬのエマルジョンを通す。フィルターを通り抜けるエマルジョンの完全性を評価する。
結果：
Ｔ：半透明のオフホワイトから帯黄色のエマルジョン
Ｏ：不明瞭なオフホワイトから帯黄色のエマルジョン
ＰＰＴ：薬物沈澱反応
時間−０ 試験結果を表２６−３１に示す。
４０°Ｃで第１週目のＦ−５６、Ｆ−５７、Ｆ５８、Ｆ−６３、Ｆ−６４、Ｆ−６５、およびＦ−７１のエマルジョンの安定性が表３２に示されている。
結論：
＊化合物Ａは、２−８°Ｃにおいて、および、４０°Ｃで８日後に、Ｆ−５７、Ｆ−５８、Ｆ−６３、Ｆ−６４、Ｆ−６５、およびＦ−７１のエマルジョンでは安定したままであった。ＨＰＬＣアッセイデータは、製剤中の＞０．２５％の化合物Ａの薬物濃度を支持する。％純度は安定性について９９．９％変化しない。
＊薬物沈澱反応は４０°Ｃで８日後にＦ−５６で観察され、０．２５％のエマルジョンを支持しなかった。
＊脂肪球粒度分布の分析（ＰＦＡＴ５（％））は２−８°Ｃおよび４０°Ｃでエマルジョンの物理安定性を評価するために使用された。３つの製剤、Ｆ−５８、Ｆ−６３、およびＦ−７１は、４０°Ｃで８日後に、ＵＳＰ＜７２９＞受け入れ基準を満たさない（０．０５％以下）。
＊Ｆ５７はさらなる前臨床開発のために化合物Ａに推薦された。その製剤は、エマルジョン中で≧２．５ｍｇ／ｍＬので薬物濃度を支持した。
実施例６：Ｆ−５７組成物中での代替的な油とリン脂質の評価
Ｆ７４−７６製剤は、表３３に示された組成物に従って、化合物Ａ（形態Ａ）、Ｅ−８０またはダイズレシチン、中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）または大豆油、グリセリンＵＳＰ、エデト酸二ナトリウム二水和物ＵＳＰ（ＥＤＴＡ）、ＮａＯＨ（ｐＨ調整剤として）、および、注射用滅菌水ＵＳＰ（ＳＷＦＩ）を含むように調製された。
手順：
＊９０％を必要とされるレシチン、グリセリン、ＥＤＴＡ、および必要とされるＳＷＦＩの３０％が２５０ｍＬの一次容器に加えられた。
＊均一な粗いエマルジョンになるまで混合（高せん断）した。
＊１０％がレシチンを必要とし、１つの組成物当たりＡＰＩと油を別々の（５０ｍＬ）容器に加えた。＜６５°Ｃの油相中でＡＰＩを完全に溶かすまで混合した。
＊油相を一次容器へ加えた。均一な粗いエマルジョンが得られるまで高せん断を用いて混合した。
＊ＮａＯＨによってｐＨを８．０−８．５に調整し、ＳＷＦＩでバッチ重量（２００ｇ）に対して十分量になるようにした。
＊３回の通過のために、粗いエマルジョンをＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）に通した。
＊エマルジョンを０．２ｕｍフィルターを通過させた。
＊ガラスバイアル中に５ｍＬを充填し、ストッパーで栓をして、圧着密封した。
＊バイアルを４週間２−８°Ｃおよび４０°Ｃの安定条件下に置いた。
＊ｐＨ、外観、ＨＰＬＣアッセイ／不純物、Ｚ平均、および％ＰＦＡＴ５について試験した。その結果を表３４に示す。
結論：
＊Ｆ−７５だけ（ＰＬ９０Ｇ／ＭＣＴを含む）が、Ｆ−５７と比較して、その標的化合物Ａの濃度（２．５ｍｇ／ｍＬ）を満たした。
＊Ｆ７４（Ｅ−８０／大豆油を含む）およびＦ−７６（ＰＬ９０Ｇ／大豆油を含む）は、十分な溶解度を支持せず、顕微溶液化調製直後に薬物沈澱反応を示した。
実施例７：Ｆ−７５ 安定性試験
Ｆ−５７と比較したその安定性を評価するために、Ｆ−７５を、１、２、および３ヶ月間、２−８°Ｃ、２５°Ｃ、および４０°Ｃに置いた。時間０、１ヶ月、２ヶ月、および３ヶ月における結果を以下の表に示す：
時間：０
結論：
＊Ｆ７５は、２−８および２５°Ｃで３ヶ月後に、および４０°Ｃで２ヶ月後に、安定したままであった。
＊平均液滴サイズ（Ｚ平均）の有意な増加は、Ｆ−５７と比較して、１ヶ月および２ヶ月後に４０°Ｃで観察された。
＊Ｆ７５は４０°Ｃで３ヶ月後に油相分離を示した。
実施例８：２．５ｍｇ／ｍＬのエマルジョンの製造
化合物Ａ（ナノエマルジョン）は外見がオフホワイトから黄色の半透明色であった。最終生成物は０．２μｍ膜濾過によって殺菌され、生理学的条件に近い張性とｐＨを有する。生成物は１００ｍＬのＵＳＰＩ型透明ガラスバイアルに充填され、Ｆｌｕｒｏｔｅｃストッパーで栓をされ、Ｆｌｉｐ−Ｏｆｆオーバーシールで圧着密封された。各ｍＬのナノエマルジョンは、２．５ｍｇの化合物Ａ、１００ｍｇの卵レシチン、５０ｍｇの中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）と２２．５ｍｇのグリセリン、および０．０５５ｍｇのエデト酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ−Ｎａ２）を含んでいた。製造プロセスのフローチャートは図１０に概説される。調製には、粗製エマルジョンを均質化するために高せん断（ローターステーター）のホモジナイザーを用い、および、平均油液滴サイズをせいぜい１００ｎｍまで減らすために、高圧Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）を用いた。追加と混合のステップ（有機質層を水相に加える）の順序は、安定した粗いエマルジョンを作製するのに特有である。組成物と機能が表３５に示される：
実施例９：毒性試験のためのナノエマルジョン評価
ビヒクル製剤（Ｖｅｈｉｃｌｅ＃０）（化合物Ａを含まない）と同様に、大スケールＦ−５７製剤（Ｆ５７＃０）も調製した。各製剤の組成が表３６で示される。
時間０と６ヶ月時点でのＦ−５７製剤（Ｆ５７＃０）、ビヒクル製剤（Ｖｅｈｉｃｌｅ＃０）の安定性、および希釈された製剤を以下の表で示す。
結論：
希釈されたエマルジョンは、８時間後に室温で、および２４時間後に２−８°Ｃで安定していた。ロットＶｅｈｉｃｌｅ＃０およびＦ５７＃０（２ｍｇ／ｍＬ）は２−８°Ｃで６ヶ月後も安定したままであった。
実施例１０：製剤Ｆ５７エマルジョンに関する３ヶ月時点の安定性研究
ビヒクル製剤（Ｖｅｈｉｃｌｅ＃１）と同様に、大スケールＦ−５７製剤（Ｆ５７＃１）も調製した。各製剤の組成が表３７で示される。
Ｆ５７＃１とそのビヒクル（Ｖｅｈｉｃｌｅ＃１）の安定性が評価された。データは以下の表で示される：
結論：
＊Ｆ５７＃１は、８ヶ月後に２−８°Ｃ、２５°Ｃ、および３０°Ｃで、ならびに３ヶ月後に４０°Ｃで安定したままであり、ＵＳＰ ＰＦＡＴ５要件（≦０．０５％）を満たした。ＨＰＬＣによる％アッセイ回復は、９５−１０５％イない、および＞９９％純度のままであった。二相分離は８ヶ月後に４０°Ｃで観察された。
＊Ｖｅｈｉｃｌｅ＃１は、８ヶ月後に２−８°Ｃおよび２５°Ｃで、ならびに３ヶ月後に３０°Ｃおよび４０°Ｃで安定したままであり、ＵＳＰ ＰＦＡＴ５要件（≦０．０５％）を満たした。二相分離は８ヶ月後に３０°Ｃと４０°Ｃで観察された。
＊Ｆ５７＃１について約８０〜１１０および１６０のＺ平均（ｎｍ）の有意な増加がそれぞれ、３ヶ月後に３０°Ｃおよび４０°Ｃで観察された。
＊Ｖｅｈｉｃｌｅ＃１について約７０〜１２０および１５０のＺ平均（ｎｍ）の有意な増加がそれぞれ、３ヶ月後に３０°Ｃおよび４０°Ｃで観察された。
＊すべての２−８°Ｃの安定性サンプルの外観は８ヶ月後も変化しないままであり、オフホワイトから黄色の半透明のエマルジョンであった。それらのｐＨは中性（ｐＨ＞６）のままである。
＊すべての３０°Ｃおよび４０°Ｃの安定性サンプルの外観は、３ヶ月後わずかに不透明になった。４までのｐＨの低下は３ヶ月後に４０°Ｃのサンプルで観察された。
実施例１１：遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、ペルオキシド分析
ビヒクル製剤（Ｖｅｈｉｃｌｅ＃２）と化合物Ａエマルジョン（Ｆ５７＃２）は１４ｋｇスケールで調製された。組成物は表３８に示される。３ヶ月と６ヶ月時点の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）とペルオキシド内容物が分析され、表３９に示される。
実施例１２：２．５ｍｇ／ｍＬのエマルジョン中の沈殿物の分析
１つのＧＭＰバッチ（２．５ｍｇ／ｍＬ）を含む、作成された後のバッチでは、沈澱反応は２−８°Ｃで短時間後に検知された。
Ｆ５７ビヒクル中の化合物Ａ（形態Ａ）の飽和溶解度を判定する試験を行った。ＧＭＰバッチ中の沈殿物を集め、結晶構造についてしらべて、形態Ｂであることが分かった。
沈澱反応は以下の理由によるものであると推測された：１．化合物Ａは形態ＡからＦ５７中の溶けにくい形態Ｂに変換された；および、２．Ｆ５７中の化合物Ａの濃度は、Ｆ５７ビヒクル中の化合物Ａの溶解度を上回り、過飽和によって沈澱反応の遅延が生じた。沈澱反応回は１ヶ月から１年以上で変わる。
本明細書で使用される用語「溶解度」は、化合物Ａが選択された温度でＦ５７において溶解沈澱反応平衡に達した化合物Ａ濃度として定義される。Ｆ５７中の化合物Ａ濃度がその溶解度以下である場合、化合物Ａは沈殿しないものとする。他方では、化合物Ａの濃度がその溶解度よりも高い場合には、化合物Ａは経時的に沈殿するものと予想される。
Ｆ５７中の化合物Ａの溶解度を正確に判定するために、以下のことを確かめることが重要であった：
＊溶解度が決定されたときに溶解沈澱が平衡に到達した；
＊平衡には、実際の時間（つまり、１−２年の代わりに１−２ヶ月以下）に到達した；
＊溶解度と結晶形態（ＡまたはＢ）の関係はよく理解された。
沈澱の原因を調査し、かつ、Ｆ５７ビヒクル中の化合物Ａの溶解度を決定するために、以下の７つの方法を適用して、Ｆ５７中の化合物Ａの溶解度を正確に決定した：
方法１：規則的なプロセスに伴う化合物Ａおよび賦形剤のＧＭＰグレードを使用して、様々な濃度でＦ５７中で化合物Ａを製剤する。
方法２：あらかじめ形成されたＦ５７ビヒクルへ化合物Ａを導入することにより、Ｆ５７中で化合物Ａを製剤する。
方法３：既にインキュベーションを拡張させたあらかじめ作成したバッチ中の化合物Ａを観察する。
方法４：Ｆ５７ビヒクルにおいて「トップダウン」および「ボトムアップ」溶解度研究を行う。
方法５：溶解沈澱の平衡を促すためにＦ５７の化合物Ａ ＧＭＰバッチを撹拌する。
方法６：化合物Ａの結晶成長および沈澱反応を促すために、Ｆ５７の化合物Ａ ＧＭＰバッチに、余分な形態Ｂ種子を加える。
方法７：化合物Ａの結晶成長および沈澱反応を促すために、方法１で作られたサンプルに形態Ｂ種子を加える。
Ｆ５７中の化合物Ａ濃度を決定するための溶解度方法およびＨＰＬＣ方法
溶解度の決定については、Ｆ５７サンプル（通常、約０．５ｍＬ）を、０．２２μｍの遠心機フィルター（Ｃｏｓｔａｒ Ｓｐｉｎ−ＸＲ＋，Ｐ／Ｎ８１６９）で濾過し、濾液（いかなる固形微粒子を含まない）を採取し、イソプロパノールで希釈し、以下のＨＰＬＣ方法を使用して、化合物Ａ濃度について試験した。いったん測定された濾液の濃度が一定であれば、溶解沈澱平衡に到達し、その濃度を溶解度と見なすことができる。
平衡法
表４０は、溶解沈澱平衡を促すために７つの方法で使用される一般状態を要約する。詳細な手順は各方法の段落に記載されている。
方法１
手順：
１．５、２．０、２．５、および３．０ｍｇ／ｍＬの化合物Ａを含む化合物Ａエマルジョンの４つのバッチ（バッチサイズ：１Ｌ）をそれぞれ調製した。各バッチの組成は以下の表４１に従う。
＊ＧＭＰバッチプロセスに従って、水相、油相、および粗いエマルジョンを合成および処理した。
＊油相と最終的な粗いエマルジョン中での完全な薬物溶解を証明して確実なものとした（視覚および顕微鏡で）。重大なプロセスパラメータを記録した。
＊１００ｍＬのそれぞれの最終的な粗いエマルジョンを容器に移し、２４時間後と４８時間後に外観と顕微鏡検査による評価のためにの２−８°Ｃおよび２５°Ｃで保存する。
＊平均液滴サイズＮＭＴ１００ｎｍに達するように、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）によって残りの８００ｍＬの粗いエマルジョンを処理した。
＊各ＭＦ処理されたエマルジョンを０．２２μｍフィルターに通し、Ｉ型の１００ｃｃのガラスバイアルに５０ｍＬを充填し、ＧＭＰプロセスと同様に、ストッパーで栓をして圧着密封した。
＊安定性試験について２−８°Ｃおよび２５°Ｃに十分なバイアルを置いた（各条件で７つのバイアル）。
＊外観、顕微鏡検査、ｐＨ、および濃度について試験するために、０、１、２、および４週目に安定性バイアルを取り出した。
＊バイアル中の薬物沈澱の場合には、ＨＰＬＣ試験にエマルジョンサンプルの上清を使用した。
結果：
すべてのサンプルは、２−８°Ｃおよび２５°Ｃの両方で４週間の保存後、視覚的に透明であり、同じｐＨ値のままであった。各サンプルの濃度は表４２に列挙されている。ＧＭＰバッチが１ヶ月後に水晶の沈澱を示したことを考慮すれば、この結果は沈澱が恐らくはランダム過程であることを示した。沈殿プロセスを誘発および促進するために、播種をすべてのサンプルに適用した。
方法２
手順：
＊化合物Ａとあらかじめ形成されたＦ５７ビヒクルを混合して、それぞれ約１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、および３．５ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ（形態Ａ）を含む６つのエマルジョン（各々１ｇ）を各々調製した。
＊ポリプロピレンバイアル中の化合物Ａ（形態Ａ）とＦ５７ビヒクルを検量した。
＊完全な薬物溶解あるいは飽和に達するように混合した（高速ビード・ビーター、６００秒）。
＊２−８°Ｃでサンプル（０．２μｍの濾過をしていない）を置いた。
＊外観と顕微鏡検査について０時間と４８時間後に試験した。結果を記録した。
＊１週後の任意のサンプル中の沈澱の兆候がない場合、１−２ｍｇの化合物Ａ（形態Ｂ）結晶を各サンプルに播種した。
＊各サンプル中の結晶を分散させるために優しく混合した。
＊２−８°Ｃでサンプルを保存し続けた。（すべてのサンプルはこの段階で結晶を含んでいなければならない）。
＊各２−８°Ｃのサンプルの０．５ｍＬの上清を試験し、１、２、および５週間後にＨＰＬＣアッセイのために、Ｓｐｉｎ−Ｘ ０．２μｍを通過させた。
結果：
すべてのサンプルは調製の１週間後に視覚的に透明であった。表４３に示されるように、化合物Ａの形態Ｂ結晶で播種した後に、２．０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度のサンプルはＡＰＩ濃度が減少し始め、２週間後にプラトー（１．８２−１．９３ｍｇ／ｍＬ）に達した。１．５ｍｇ／ｍＬよりも低い濃度で始まったサンプル（Ｂ１とＢ２）は、そのＡＰＩ濃度をゆっくりと増大させた。これらの結果は、Ｆ５７における化合物Ａ ＡＰＩ溶解沈澱平衡が２．０〜１．５ｍｇ／ｍＬであることを示唆した。したがって、２．５ｍｇ／ＬでＡＰＩを含んでいた前のバッチは過飽和された。
方法３
手順：
あらかじめ準備されたバッチからサンプリングし、ＨＰＬＣによって濃度を決定する。結果：
以前のバッチ（ＧＭＰバッチおよびＦ５７＃１）中のＡＰＩの濃度が判定され、表４４に列挙された。同じバッチ（Ｆ５７＃１）からのサンプルは様々な溶解安定性を示した。サンプルの１本の瓶はまだ透明であったが、濃度において全く減少はなかった。他方では、別の瓶は視覚的な沈澱を示し、濃度は１．８４ｍｇ／ｍＬまで低下した。この結果は、過飽和溶液のＡＰＩの沈澱が日和見プロセスであることを示唆した。しかしながら、この結果では、それらの２つのバッチ中のＡＰＩが溶解沈澱平衡に到達したかどうかの結論を下すことはできなかった。
方法４
手順：
トップダウンの方法は、過飽和を達成するべく、Ｆ５７ビヒクル中の設定された量の化合物Ａ（形態Ａ）を溶かすために高エネルギーの均質化を使用し、それによって沈澱を経時的に起こすことでＦ５７において溶解沈澱平衡に到達させた。その後、Ｆ５７ビヒクル中の化合物Ａの溶解度が決定された。
ボトムアップ方法は、Ｆ５７中で溶解沈澱平衡に達するように、Ｆ５７ビヒクルにおいて化合物Ａ（形態Ａ）をゆっくり溶かすために穏やかな混合を利用した。その後、Ｆ５７ビヒクル中の化合物Ａの溶解度が決定された。
＊トップ・ダウン方法：形態ＡとＢのＡＰＩをそれぞれ、Ｆ５７ビヒクルを含む別々のチューブへ加えて、その後、ホモジナイザー（ＢＢ、６００秒）によってそれぞれのチューブに広範囲なエネルギーを適用して透明な溶液を得て、２−８°Ｃで各チューブを保存する。
＊ボトムアップ方法：形態ＡとＢのＡＰＩをそれぞれ、Ｆ５７ビヒクルを含む別々のチューブへ加えて、２−８°Ｃでプラットフォームシェーカー上で各チューブを優しく振盪させる。
＊外観と濃度を試験するために、１日目、２日目、１週目、および４週目にサンプルアリコートを取り出す。
結果：
「トップダウン」アプローチでは、形態ＡとＢの結晶を、それぞれ２．６９と３．００ｍｇ／ｍＬの強度でＦ５７ビヒクルへ溶かした。４週後の２−８°Ｃでの保存後、表４５に示されるように、各々の濃度は同じままだった。このことは、沈澱がまったく生じなかったことを示した。
「ボトム・アップ」アプローチでは、広範囲なエネルギーを適用することなく、ＡＰＩは自発的にエマルジョンビヒクルへと溶けて、平衡（表４６）に達した。全体的、形態Ａの結晶は形態Ｂの結晶よりも速い溶解速度を示した。両方の結晶形態の溶解度は７週間で２−８°Ｃで１．８ｍｇ／ｍＬに達する可能性がある。この結果はさらに、以前のＧＭＰバッチ中のＡＰＩが過飽和されたことも確認した。
方法５
手順：
２−８°Ｃおよび２５°Ｃでそれぞれプラットフォームシェーカー上のＧＭＰバッチバイアルを振盪させる。外観と濃度について試験するために、０、２、５、６、および９週目にサンプルアリコートを取り出した。
結果：
ＧＭＰバッチは調製の１ヶ月後に沈澱を示したが、濃度は５ヶ月後に依然として２．２６ｍｇ／ｍＬであった。最終的な溶解沈澱平衡状態を早めに見つけ出すために、撹拌を沈殿プロセスを促すために適用した。なぜなら、撹拌は溶液中での種子の曝露を高めることができるからである。表４７に示されるように、Ｆ５７ ＧＭＰバッチ中のＡＰＩの濃度は数週間以内に１．８８ｍｇ／ｍＬまで減少し、５週間後に平衡に達した。
方法６
手順：
ＧＭＰバッチを小さなガラスバイアルへ等分し、それぞれに種子として形態Ｂを添加し、２−８°Ｃと２５°Ｃでそれぞれプラットフォーム上でバイアルを振盪させる。外観と濃度について試験するために、０、２、５、６、および９週目にサンプルアリコートを取り出す。
結果：
Ｆ５７ ＧＭＰバッチへのＡＰＩの追加の播種は、撹拌試験と一致する結果を示した。データは、Ｆ５７中のＡＰＩ溶解度が２−８°Ｃで１．８−１．９ｍｇ／ｍＬの範囲内であることも確認した。
方法７
手順
形態Ｂ結晶（１ｍＬに対して１ｍｇ）をＡ１−Ａ４（段落３．１で作られたサンプル）に加えて、２−８°Ｃでプラットフォームシェーカー上でバイアルを振盪させる。外観と濃度について試験するために、０、２、３、および５週目にサンプルアリコートを取り出す。
結果
方法１で調製されたサンプルは、２−８°Ｃで１ヶ月後に透明であった。沈殿プロセスを開始および促進するために、形態Ｂ結晶をそれぞれに追加した。すべてのサンプルの濃度は２週間で１．８−１．９ｍｇ／ｍＬまで低下し、試験（表４９）の残りに関してもその範囲内に留まった。
方法の要約
７つのすべての方法による一般的な観察と発見は、各方法に関係する詳細な観察と議論に基づいて表５０にまとめられている。
結論：
＊すべての方法は、Ｆ５７中の化合物Ａ（形態Ａ）溶解性が２−８°Ｃで１．８−１．９ｍｇ／ｍＬの範囲にあることを示した。
＊以前のバッチからの化合物Ａ（形態Ａ）の沈澱は過飽和によるものであった。
＊沈殿は形態Ｂで優勢であった。
実施例１３：１．６ｍｇ／ｍＬのエマルジョンの安定性
表５１（Ｔ＝０）、５２Ａと５２Ｂ（Ｔ＝１ヶ月）、および５３Ａと５３Ｂ（Ｔ＝３ヶ月）に示されるように、１．６ｍｇ／ｍＬの安定性が評価された。
実施例１４：ナノ懸濁液製剤
５つの異なる凍結保護物質：１０％のスクロース、２％のスクロース＋５％のマンニトール、５％のスクロース＋５％のマンニトール、１０％のトレハロース、２％のトレハロース＋５％のマンニトールを含む、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびデオキシコール酸ナトリウム製剤が調製され評価された。
１０％のスクロースナノ懸濁液のための手順：
＊１％のＰＶＰおよび０．２５％のデオキシコール酸ナトリウム中で１００ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ（形態Ａ）を粉砕した。
＊２０％のスクロースで５０ｍｇ／ｍＬに希釈した（１０％の最終的なスクロース濃度）。
＊５０ｍｇ／ｍＬの懸濁液４ｍＬを１０ｍＬのバイアルに充填した。
＊乾燥するまで−３６°Ｃおよび１００ｍＴｏｒｒで凍結乾燥した。
＊再構成に使用するＷＦＩの量を決定するために、凍結乾燥前後のバイアル重量（ｎ＝５）によって乾燥減量を決定した。
粉末製剤を固形内容物に基づいて５０ｍｇ／ｍＬに再懸濁して、周囲温度で留まらせ、Ｄ５Ｗを使用して１０および１ｍｇ／ｍＬまで連続的に希釈した。製剤が試験された：光学顕微鏡法と粒度分布（５時間および１日）、およびアッセイと関連物質。
結果：
ＰＳＤとＯＭ：いずれの製剤でも２４時間にわたって認識可能な変化はなかった。
本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され記載されてきたが、こうした実施形態がほんの一例として提供されているに過ぎないということは当業者にとって明白である。多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者の心に思い浮かぶであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。

Claims (71)

  1. 医薬組成物であって、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、
    医薬組成物。
  2. 医薬組成物は、均質の液体、エマルジョン、ナノ懸濁液、あるいは再構成のための粉末として製剤される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 医薬組成物は注射に適している、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは、遊離塩基として存在する、請求項１−３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  5. Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、結晶である、請求項１−４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  6. 結晶性のＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは、以下の特性：
    （ｅ）図１に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
    （ｆ）約１３．８° ２シータ、約１４．２° ２シータ、約１６．８° ２シータ、約１９．２° ２シータ、約１９．７° ２シータ、約２１．１° ２シータ、約２２．５° ２シータ、約２２．７° ２シータ、約２６．５° ２シータ、および、約２７．５° ２シータにおいて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
    （ｇ）図２に示されるものとほぼ類似するＤＳＣサーモグラム；あるいは、
    （ｈ）約１５６．６°Ｃでピークを迎える吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム、
    の少なくとも１つを有する結晶形態Ａである、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 医薬組成物はエマルジョンとして製剤される、請求項１−６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  8. エマルジョンは注射に適している、請求項１−７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  9. 薬学的に許容可能な賦形剤は、レシチン、大豆油（ＳＢＯ）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、コレステロール、ビタミンＥコハク酸塩（ＶＥＳ）、スクロース、グリセリン、ＥＤＴＡ−Ｎａ２、および、これらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１−８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  10. （ｉ）Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド；
    （ｉｉ）レシチン；
    （ｉｉｉ） 中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）；
    （ｉｖ）グリセリン；および、
    （ｖ）水
    を含む、請求項１−９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  11. Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは、約０．１ｍｇ／ｍＬから約４．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. Ｎ（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは、約１．８ｍｇ／ｍＬ未満の濃度で存在する、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
  13. Ｎ（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは、約１．６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１０−１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  14. Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは、約０．１％から約１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項１０に記載の医薬組成物。
  15. Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは、約０．１％から約０．３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. レシチンは卵レシチンである、請求項１０−１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  17. レシチンは、約５％から約１５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項１０−１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  18. レシチンは約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項１０−１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  19. 中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項１０−１８のいずれかに記載の医薬組成物。
  20. 中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項１０−１９のいずれかに記載の医薬組成物。
  21. グリセリンは約１％から約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項１０−２０のいずれかに記載の医薬組成物。
  22. グリセリンは約２．２５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項１０−２１のいずれかに記載の医薬組成物。
  23. ＥＤＴＡ−Ｎａ２をさらに含む、請求項１０−２２のいずれかに記載の医薬組成物。
  24. ＥＤＴＡ−Ｎａ２は、約０．００１％から約０．０１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. ＥＤＴＡ−Ｎａ２は約０．００５％の濃度で存在する、請求項２３または２４に記載の医薬組成物。
  26. 約４から約９のｐＨを有する、請求項７−２５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  27. 約６から約８のｐＨを有する、請求項７−２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  28. 約７のｐＨを有する、請求項７−２７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  29. ｐＨは、ＨＣｌまたはＮａＯＨを添加することにより調整される、請求項２６−２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  30. 以下の特性：
    （ｅ）図４に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
    （ｆ）約１４．２° ２シータ、約１７．１° ２シータ、約２１．５° ２シータ、約２５．４° ２シータ、約２６．５° ２シータ、および、約２６．９° ２シータにおいて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
    （ｇ）図５に示されるものとほぼ類似するＤＳＣサーモグラム；あるいは、
    （ｈ）約５４．３°Ｃと約１５５．９°Ｃでピークを迎える吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム、
    の少なくとも１つを有する、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド結晶形態Ｂをほぼ含まない、請求項７−２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  31. 医薬組成物は、少なくとも３ヶ月間、約５±３℃で安定している、請求項７−３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  32. 医薬組成物は、少なくとも６ヶ月間、約５±３℃で安定している、請求項７−３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  33. 医薬組成物は、少なくとも１２ヶ月間、約５±３℃で安定している、請求項７−３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  34. 医薬組成物は、少なくとも３ヶ月間、約２５±３℃で安定している、請求項７−３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  35. 医薬組成物は、少なくとも６ヶ月間、約２５±３℃で安定している、請求項７−３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  36. 医薬組成物は、少なくとも１２ヶ月間、約２５±３℃で安定している、請求項７−３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  37. 医薬組成物は再構成のための粉末として製剤される、請求項１−６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  38. 医薬組成物はいったん水性担体で再構成された後の注射に適している、請求項１−６または３７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  39. 水性担体は、水、生理食塩水、水中の５％デキストロース、食塩水中の５％デキストロース、および、これらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
  40. 医薬組成物はいったん再構成されるとナノ懸濁液の形態である、請求項３７−３９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  41. ナノ懸濁液はナノ粒子を含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
  42. 各ナノ粒子は、約５０ｎｍ〜約５００ｎｍの平均直径を有する、請求項４１に記載の医薬組成物。
  43. 各ナノ粒子は、約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍの平均直径を有する、請求項４１または４２に記載の医薬組成物。
  44. 各ナノ粒子は、約１００ｎｍの平均直径を有する、請求項４１−４３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  45. 薬学的に許容可能な賦形剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デオキシコール酸ナトリウム、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１−６または３７−４４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  46. 凍結保護物質をさらに含む、請求項１−６または３７−４５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  47. 凍結保護物質は、スクロース、スクロース／マンニトール、トレハロース、トレハロース／マンニトール、およびこれらの任意の組み合わせから選択される、請求項４６に記載の医薬組成物。
  48. （ｉ）Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド；
    （ｉｉ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；
    （ｉｉｉ）デオキシコール酸ナトリウム；および、
    （ｉｖ）スクロース
    を含む、請求項１−６または３７−４７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  49. Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは、いったん再構成されると、約１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項４８に記載の医薬組成物。
  50. Ｎ（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドは、いったん再構成されると、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項４８または４９に記載の医薬組成物。
  51. ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は約０．１％から約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項４８−５０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  52. ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は約０．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項４８−５１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  53. デオキシコール酸ナトリウムは約０．１％から約１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項４８−５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  54. デオキシコール酸ナトリウムは約０．１２５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項４８−５３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  55. スクロースは約１％から約２０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項４８−５４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  56. スクロースは約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項４８−５５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  57. いったん再構成されると、約４から約９のｐＨを有する、請求項３７−５６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  58. いったん再構成されると、約７のｐＨを有する、請求項３７−５７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  59. 医薬組成物は、いったん再構成されると、少なくとも３ヶ月間、約５±３℃で安定している、請求項３７−５８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  60. 医薬組成物は、いったん再構成されると、少なくとも６ヶ月間、約５±３℃で安定している、請求項３７−５８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  61. 医薬組成物は、いったん再構成されると、少なくとも１２ヶ月間、約５±３℃で安定している、請求項３７−５８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  62. 医薬組成物は、いったん再構成されると、少なくとも３ヶ月間、約２５±３℃で安定している、請求項３７−５８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  63. 医薬組成物は、いったん再構成されると、少なくとも６ヶ月間、約２５±３℃で安定している、請求項３７−５８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  64. 医薬組成物は、いったん再構成されると、少なくとも１２ヶ月間、約２５±３℃で安定している、請求項３７−５８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  65. 個体の膵臓炎を処置する方法であって、請求項１−６４のいずれか１つの医薬組成物を個体に投与する工程を含む、方法。
  66. 個体の線維症を処置する方法であって、請求項１−６４のいずれか１つの医薬組成物を個体に投与する工程を含む、方法。
  67. 線維症は特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項６６に記載の方法。
  68. 個体の非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する方法であって、
    請求項１−６４のいずれか１つの医薬組成物を個体に投与する工程を含む、方法。
  69. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項６８に記載の方法。
  70. 個体の脳卒中を処置する方法であって、
    請求項１−６４のいずれか１つの医薬組成物を個体に投与する工程を含む、方法。
  71. 個体の外傷性脳損傷を処置する方法であって、
    請求項１−６４のいずれか１つの医薬組成物を個体に投与する工程を含む、方法。
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