CN116847837A - Crac通道抑制剂的改进合成 - Google Patents
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Abstract
本文提供了用于生产CRAC通道抑制剂的改进的合成方法。该合成方法提供了制备用于临床试验的高纯度CRAC通道抑制剂的方法。
Description
背景技术
钙在细胞功能和存活中起重要作用。例如，钙是在向细胞中和在细胞内转导信号方面的关键元素。对生长因子、神经递质、激素和各种其他信号分子的细胞应答通过钙依赖性过程而被启动。
事实上，所有细胞类型以某种方式依赖于细胞质Ca2+信号的产生以调节细胞功能或触发特异性应答。细胞溶质Ca2+信号控制一系列广泛的细胞功能，从短期应答诸如收缩和分泌的到对细胞生长和增殖的长期调节。通常，这些信号涉及Ca2+从细胞内储库诸如内质网(ER)中的释放和Ca2+穿过质膜的流入的某种组合。在一个实施例中，细胞激活起始于激动剂结合至表面膜受体，该表面膜受体通过G蛋白机制而偶联于磷脂酶C(PLC)。PLC激活导致肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)的产生，其继而激活IP3受体，引起Ca2+从ER释放。然后，ER Ca2+的下降发出信号以激活质膜钙库操纵性钙(store-operated calcium(SOC))通道。
钙库操纵性钙(SOC)流入是细胞生理学中的过程，其控制这些多样化的功能，例如但不限于细胞内Ca2+库的再填充(Putney等人，Cell,75,199-201,1993)，酶活性的激活(Fagan等人，J.Biol.Chem.275:26530-26537,2000)，基因转录(Lewis,Annu.Rev.Immunol.19:497-521,2001)，细胞增殖(Nunez等人，J.Physiol.571.1,57-73,2006)，和细胞因子的释放(Winslow等人，Curr.Opin.Immunol.15:299-307,2003)。在一些非可兴奋性细胞例如血细胞、免疫细胞、造血细胞、T淋巴细胞和肥大细胞中，SOC流入通过一种SOC通道——钙释放激活的钙(CRAC)通道而发生。
钙流入机制已被称为钙库操纵性钙内流(SOCE)。基质相互作用分子(stromalinteraction molecule，STIM)蛋白是SOC通道功能的必需组分，用作传感器以检测钙从细胞内储库中耗竭和激活SOC通道。
发明内容
在一个方面，本文提供了合成式(I)的CRAC通道抑制剂或其药学上可接受的盐的方法：
其中：
R1、R2和R3在每次出现时独立地选自氢、卤素和任选被一个或多个独立地选自氢、卤素、-OH、-OR4、-CN、-N(R4)2和-NO2中的取代基取代的C1-C3烷基；
或两个R1基团与它们所连接的原子一起形成碳环；
n为0、1、2或3；
m为0、1、2、3、4或5；并且
R4在每次出现时独立地选自氢；和C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自在每次出现时可任选被卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2和OCH3取代；
其中所述方法包括在碱、催化剂和溶剂的存在下，使式(I-A)的化合物
与式(I-B)的化合物
反应，其中：
X选自–B(OH)2、–BF3K、并且Y选自Cl、Br和I。
在一些实施方案中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是磷酸钾。
在一些实施方案中，催化剂选自Pd(acac)2、[Pd(烯丙基)Cl]2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(dba)2、Pd(TFA)2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd[P(o-tol)3]2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(MeCN)4(BF4)2、PdCl2、XPhos-Pd-G3、Pd-PEPPSITM-IPr、Pd-PEPPSITM-SIPr和Pd-PEPPSITM-Ipent。在一些实施方案中，催化剂是Pd(PPh3)4。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。
在一些实施方案中，搅拌式(I-A)的化合物、式(I-B)的化合物、碱、催化剂和溶剂：
不超过16小时；并且
在约75℃至约80℃之间的温度下。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括使式(I)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约75％的合成收率提供式(I)的化合物。
在一些实施方案中，式(I-A)的化合物
通过在碱和溶剂的存在下，使式(I-C)的化合物
与硼化剂反应来合成。
在一些实施方案中，硼化剂选自2-异丙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷、2-甲氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷和2-乙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。在一些实施方案中，硼化剂是2-异丙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。
在一些实施方案中，碱选自异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂、甲基溴化镁、甲基氯化镁、甲基碘化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基溴化镁、甲基锂、乙基锂、异丙基锂、正丁基锂和叔丁基锂。在一些实施方案中，碱为异丙基氯化镁氯化锂。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂为四氢呋喃。
在一些实施方案中，搅拌式(I-C)的化合物、硼化剂、碱和溶剂：不超过2小时；并且
在约0℃至约25℃之间的温度下。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括使式(I-A)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约70％的合成收率提供式(I-A)的化合物。
在一些实施方案中，式(I-C)的化合物
通过在酸和溶剂的存在下，使式(I-D)的化合物
与溴化剂反应来合成。
在一些实施方案中，溴化剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、三溴异氰脲酸、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲和溴。在一些实施方案中，溴化剂是1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。
在一些实施方案中，酸选自盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、氢溴酸、磷酸、甲酸和三氟乙酸。在一些实施方案中，酸是硫酸。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂为乙腈。
在一些实施方案中，搅拌式(I-D)的化合物、溴化剂、酸和溶剂：不超过12小时；并且
在约0℃至约15℃之间的温度下。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括萃取式(I-C)的化合物并通过浓缩将其分离。在一些实施方案中，所述方法以大于约80％的合成收率提供式(I-C)的化合物。
在一些实施方案中，式(I-B)的化合物
通过在碱的存在下，使式(I-E)的化合物
与式(I-F)的化合物
反应来合成，其中：
Z选自Cl、Br和I。
在一些实施方案中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是吡啶。
在一些实施方案中，搅拌式(I-E)的化合物、式(I-F)的化合物和碱：
不超过2小时；并且
在约20℃至约25℃之间的温度下。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括使式(I-B)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约80％的合成收率提供式(I-B)的化合物。
在一些实施方案中，式(I-F)的化合物
通过在溶剂的存在下，使式(I-G)的化合物
与酰卤制备剂反应来合成。
在一些实施方案中，酰卤制备剂选自草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷、光气、双光气、三光气和氰尿酰氯。在一些实施方案中，酰卤制备剂是草酰氯。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂为四氢呋喃。
在一些实施方案中，搅拌式(I-G)的化合物、酰卤制备剂和溶剂：不超过16小时；并且
在约20℃至约25℃之间的温度下。
在另一方面，本文提供了合成式(II)的CRAC通道抑制剂或其药学上可接受的盐的方法：
其中所述方法包括在碱、催化剂和溶剂的存在下，使式(II-A)的化合物
与式(I-B)的化合物
反应。
在一些实施方案中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是磷酸钾。
在一些实施方案中，催化剂选自Pd(acac)2、[Pd(烯丙基)Cl]2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(dba)2、Pd(TFA)2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd[P(o-tol)3]2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(MeCN)4(BF4)2、PdCl2、XPhos-Pd-G3、Pd-PEPPSITM-IPr、Pd-PEPPSITM-SIPr和Pd-PEPPSITM-Ipent。在一些实施方案中，催化剂是Pd(PPh3)4。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。
在一些实施方案中，搅拌式(II-A)的化合物、式(II-B)的化合物、碱、催化剂和溶剂：
不超过16小时；并且
在约75℃至约80℃之间的温度下。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括使式(II)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约75％的合成收率提供式(II)的化合物。
在一些实施方案中，式(II-A)的化合物
通过在碱和溶剂的存在下，使式(II-C)的化合物
与硼化剂反应来合成。
在一些实施方案中，硼化剂选自2-异丙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷、2-甲氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷和2-乙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。在一些实施方案中，硼化剂是2-异丙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。
在一些实施方案中，碱选自异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂、甲基溴化镁、甲基氯化镁、甲基碘化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基溴化镁、甲基锂、乙基锂、异丙基锂、正丁基锂和叔丁基锂。在一些实施方案中，碱为异丙基氯化镁氯化锂。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂为四氢呋喃。
在一些实施方案中，搅拌式(II-C)的化合物、硼化剂、碱和溶剂：不超过2小时；并且
在约0℃至约25℃之间的温度下。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括使式(II-A)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约70％的合成收率提供式(II-A)的化合物。
在一些实施方案中，式(II-C)的化合物
通过在酸和溶剂的存在下，使式(II-D)的化合物
与溴化剂反应来合成。
在一些实施方案中，溴化剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、三溴异氰脲酸、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲和溴。在一些实施方案中，溴化剂是1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。
在一些实施方案中，酸选自盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、氢溴酸、磷酸、甲酸和三氟乙酸。在一些实施方案中，酸是硫酸。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂为乙腈。
在一些实施方案中，搅拌式(II-D)的化合物、溴化剂、酸和溶剂：
不超过12小时；并且
在约0℃至约15℃之间的温度下。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括萃取式(II-C)的化合物并通过浓缩将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约80％的合成收率提供式(II-C)的化合物。
在一些实施方案中，式(II-B)的化合物
通过在碱的存在下，使式(II-E)的化合物
与式(II-F)的化合物
反应来合成，其中：
Z选自Cl、Br和I。
在一些实施方案中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是吡啶。
在一些实施方案中，搅拌式(II-E)的化合物、式(II-F)的化合物和碱：
不超过2小时；并且
在约20℃至约25℃之间的温度下。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括使式(II-B)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约80％的合成收率提供式(II-B)的化合物。
在一些实施方案中，式(II-F)的化合物
通过在溶剂的存在下，使式(II-G)的化合物
与酰卤制备剂反应来合成。
在一些实施方案中，酰卤制备剂选自草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷、光气、双光气、三光气和氰尿酰氯。在一些实施方案中，酰卤制备剂是草酰氯。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂为四氢呋喃。
在一些实施方案中，搅拌式(II-G)的化合物、酰卤制备剂和溶剂：
不超过16小时；并且
在约20℃至约25℃之间的温度下。
通过引用并入
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应当理解，前面的一般性描述和下面的详细描述仅仅是示例性和解释性的，而不是对所要求保护的任何主题的限制。在本申请中，除非另外明确说明，单数的使用包括复数。必须注意，在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数所指物，除非上下文另有明确规定。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用是指“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式例如“包含”的使用不是限制性的。
本文使用的章节标题仅用于组织目的，而不应被解释为限制所描述的主题。
标准化学术语的定义参见参考著作，包括但不限于Carey and Sundberg“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.”卷A(2000)和卷B(2001),Plenum Press,NewYork。除非另有说明，使用本领域技术范围内的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
术语“CRAC通道抑制剂”是指抑制钙释放激活的通道(CRAC)的抑制剂，CRAC是特异性质膜Ca2+离子通道，其缓慢补充内质网中耗尽水平的钙。
本文所用的术语CRAC通道活性的“抑制”或“抑制剂”是指抑制钙库操纵性钙通道活性或钙释放激活的钙通道活性。
如本文所用，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。C1-Cx是指构成其指定部分的碳原子数(不包括任选的取代基)。
“烷基”是指脂肪族烃基。烷基可以包括或不包括不饱和单元。烷基部分可以是“饱和烷基”基团，这意味着其不含有任何不饱和单元(即碳-碳双键或碳-碳三键)。烷基也可以是“不饱和烷基”部分，这意味着它含有至少一个不饱和单元。烷基部分，无论是饱和的还是不饱和的，可以是支链的、直链的或环状的。
“烷基”基团可具有1至6个碳原子(每当其在本文中出现时，数值范围诸如“1至6”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至6个碳原子”意指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多且包括6个碳原子，尽管本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现。)本文所述的化合物的烷基可以被命名为“C1-C6烷基”或类似的命名。仅作为示例，“C1-C6烷基”表示烷基链中有一至六个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、丙烯-3-基(烯丙基)、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基。烷基可以是取代的或未取代的。取决于结构，烷基可以是单价基团或二价基团(即，亚烷基)。
术语“烯基”是指其中烷基的前两个原子形成双键的烷基类型，该双键不是芳香族基团的部分。即，烯基以原子—C(R)═CR2开始，其中R是指烯基的剩余部分，其可以相同或不同。烯基的非限制性示例包括—CH═CH2、—C(CH3)═CH2、—CH═CHCH3、—CH═C(CH3)2和—C(CH3)═CHCH3。烯基部分可以是支链、直链或环状的(在这种情况下，其也可被称为“环烯基”)。烯基可具有2至6个碳。烯基可以是取代的或未取代的。取决于结构，烯基可以是单价基团或二价基团(即，亚烯基)。
术语“炔基”是指其中烷基的前两个原子形成三键的烷基类型。即，炔基以原子—C≡C—R开始，其中R是指炔基的剩余部分。炔基的非限制性示例包括—C≡CH、—C≡CCH3、—C≡CCH2CH3和—C≡CCH2CH2CH3。炔基部分的“R”部分可以是支链、直链或环状的。炔基可以具有2至6个碳。炔基可以是取代的或未取代的。取决于结构，炔基可以是单价基团或二价基团(即，亚炔基)。
“碳环”是指其中环的每个原子都是碳的饱和环、不饱和环或芳香族环。碳环可为单环或多环，并且可包括3元至10元单环、6元至12元双环和6元至12元桥环。双环碳环的每个环可以选自饱和环、不饱和环和芳香族环。在一些实施方案中，碳环是芳基。在一些实施方案中，碳环是环烷基。在一些实施方案中，碳环是环烯基。在示例性实施方案中，芳香族环，例如苯基，可以与饱和环或不饱和环例如环己烷、环戊烷或环己烯稠合。当化合价允许时，饱和、不饱和和芳香族双环的任何组合都被包括在碳环的定义中。示例性碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基、茚满基和萘基。除非在说明书中另有具体说明，否则碳环任选地被一个或多个取代基诸如本文所述的那些取代基取代。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如富集2H、3H、11C、13C和/或14C的含量。在一个特定实施方案中，本文所述的化合物在至少一个位置被氘化。此类氘化形式可通过第5,846,514号和第6,334,997号美国专利中所述的程序制备。如第5,846,514号和第6,334,997号美国专利中所述，氘化可改善代谢稳定性和/或功效，从而增加药物作用的持续时间。
除非另有说明，本文描述的结构旨在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或碳被13C-或14C-富集的碳替代之外具有本发明结构的化合物在本公开的范围内。
本公开的化合物任选地在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用同位素标记，例如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。还都考虑了用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br、125I进行同位素取代。本文所述化合物的所有同位素变化，无论是否具有放射性，都被涵盖在本公开的范围内。
在某些实施方案中，本文公开的化合物的一些或全部1H原子被2H原子替代。含氘化合物的合成方法是本领域已知的，并且仅作为非限制性示例包括以下合成方法。
氘取代的化合物使用各种方法来合成，例如描述于：Dean,Dennis C.；编者RecentAdvances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for DrugDiscovery and Development.[In:Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,110pp；GeorgeW.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；和Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
氘代起始材料容易获得并且经过本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量含氘试剂和结构单元可从化学品供应商，例如Aldrich Chemical公司商购获得。
适用于亲核取代反应的氘转移试剂(例如碘甲烷-d3(CD3I))容易获得且可用于在亲核取代反应条件下将氘取代的碳原子转移至反应底物。CD3I的使用仅作为示例在以下反应方案中说明。
氘转移试剂诸如氘化铝锂(LiAlD4)用于在还原条件下将氘转移至反应底物。在以下反应方案中，仅通过举例的方式说明了LiAlD4的使用。
使用氘气和钯催化剂来还原不饱和碳-碳键并进行芳基碳-卤键的还原取代，如以下反应方案中仅作为实例所说明。
术语“非极性溶剂”是指缺少显著的电偶极矩的溶剂。本文所用的“非极性溶剂”的示例包括但不限于戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、四氯化碳、甲苯、1,4-二噁烷、二乙醚和氯仿。
术语“非质子极性溶剂”是指缺乏酸性氢原子的溶剂。本质上，“非质子极性溶剂”不促进氢键相互作用，有助于SN2型反应。本文所用的“极性非质子溶剂”的示例包括但不限于氯仿，N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、碳酸丙烯酯和二氯甲烷。
术语“质子极性溶剂”是指具有不稳定的或酸性的氢原子的溶剂。“质子极性溶剂”促进氢键相互作用。本文所用的“极性非质子溶剂”的示例包括但不限于水、乙酸、甲酸、甲醇、乙醇、正丙醇和叔丁醇。
术语“酸”是指具有不稳定的或酸性的氢原子的分子。本文所用的“酸”的示例包括但不限于三氟乙酸、2,2,2-三氟乙醇、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟甲磺酸、高氯酸、磷酸、氯酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、甲酸和盐酸。
术语“碱”是指可从另一分子提取氢原子的分子。本文所用的“碱”的示例包括但不限于氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙酸钾、乙酸钠、磷酸三钾、丁醇钠、丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙和三乙胺。
术语“偶联反应”是指其中两个片段借助于金属催化剂、“催化剂”或“偶联催化剂”而化合的化学反应。本文所用的“偶联反应”的示例包括但不限于Suzuki、Negishi、Stille或Liebeskind-Srogl偶联反应。本文所用的“偶联催化剂”的示例包括但不限于衍生自铜、钯、镍或铁的催化剂。术语“基于钯的催化剂”是指在偶联反应中使用的钯衍生的偶联催化剂。本文所用的“基于钯的催化剂”的示例包括但不限于Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dtpbf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(PCy3)2、Pd(dppe)Cl2、Pd(t-Bu3P)2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、苄基双(三苯基膦)氯化钯(II)、(A-Phos)2Cl2Pd、Na2PdCl4和PdCl2(PPh3)4。
术语“溴化剂”是指用于将溴原子添加到通常有机反应物中的化学试剂。本文所用的“溴化剂”的示例包括但不限于溴、溴1,4-二噁烷络合物、溴三氯甲烷、1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷、四溴化碳、四丁基三溴化铵、三甲基苯基三溴化铵、苄基三甲基三溴化铵、三溴化吡啶鎓、三溴化4-二甲氨基吡啶鎓、1-丁基-3-甲基咪唑鎓三溴化物、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯氢三溴化物、N-溴代琥珀酰亚胺、N-溴代邻苯二甲酰亚胺、N-溴代糖精、N-溴代乙酰胺、2-溴-2氰基-N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、二溴异氰脲酸、溴代异氰尿酸单钠盐水合物、三溴化硼、三溴化磷、溴化二甲基溴化锍、5,5-二溴米氏酸(meldrum’s acid)、2,4,4,6-四溴-2,5-环己二烯酮、双(2,4,6-三甲基吡啶)-六氟磷酸溴鎓和三甲基甲硅烷基溴化物。
术语“硼化剂”是指用于将含硼官能团加到通常有机反应物上的化学试剂。本文所用的“硼化剂”的实例包括但不限于四羟基二硼烷、儿茶酚硼烷、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷、4,6,6-三甲基-1,3,2-二氧硼杂环己烷、二异丙胺硼烷、双(新戊基乙二醇酯)二硼、双(邻苯二酚酯)二硼、双(己烯基乙二醇酯)二硼、双(频哪醇酯)二硼、双[(频哪酸酯)硼基]甲烷、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、HB(trip)2、2-异丙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷、2-甲氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷和2-乙氧基-4,4,5,5,-四乙基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。
术语“酰卤制备剂”是指用于将酰卤官能团加到通常有机反应物上的化学试剂。本文所用的“酰卤制备剂”的示例包括但不限于草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷、光气、双光气、三光气和氰尿酰氯。
本文所述的化合物可形成和/或用作药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，其通过使所述化合物的游离碱形式与药学上可接受的以下物质反应而形成：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、特戊酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯基丁酸、丙戊酸等；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属(例如锂、钠、钾)离子、碱土金属(例如镁或钙)离子或铝离子替代时形成的盐。在一些情况下，本文所述的化合物可与有机碱配位，例如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟甲基)甲胺。在其他情况下，本文所述的化合物可与氨基酸(例如但不限于精氨酸、赖氨酸等)形成盐。用于与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
应当理解，提及药学上可接受的盐包括其溶剂加成形式或结晶形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且可以在用药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物可以在本文所述的方法中方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
此外，本文所述的化合物包括结晶形式，也称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学性质、稳定性和溶解度。各种因素，诸如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度，可导致单晶形式占优势。
本文公开的合成方法是用于生产CRAC通道抑制剂的方法。在一些实施方案中，该方法生产千克量。该方法可以通过消除多种不希望的杂质的存在来改进先前的合成路线。
CRAC通道抑制剂的改进合成方法
本文提供了用于制备CRAC通道抑制剂及其中间体的方法。具体地，本文提供了用于制备N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺(化合物3.1)或其药学上可接受的盐的工艺和方法，例如如方案1中所示。
方案1
在一些实施方案中，该方法提供了对先前公开的方法的改进。在一些实施方案中，如方案1中所示的本公开的方法提供了对如方案2中所示的PCT/US2020/031506中公开的方法的改进。
方案2
本公开的方法以六步合成步骤由化合物1.1和2.1提供化合物3.1，与PCT/US2020/031506的方法的七步合成步骤相反。较低的总步骤数导致较低的溶剂用量和最小化的废物和环境影响。具体地，本公开的方法避免了许多溶剂和试剂例如二氯甲烷问题。
在PCT/US2020/031506的方法中，由化合物2.1制备化合物2.2经历过度溴化而提供二溴化杂质。因此，该方法以75％收率和87％纯度提供化合物2.2。相反地，本公开的方法以82％收率和97％纯度提供化合物2.2并且避免产生二溴化杂质。此外，与PCT/US2020/031506的方法的3天反应时间相反，本方法在12小时内完成。
在PCT/US2020/031506的方法中，制备硼化的Suzuki偶联配对化合物4.3需要浪费的保护和脱保护方案，并导致产生脱卤的杂质。相反地，本公开的方法提供硼化的Suzuki偶联配对化合物2.3，同时避免产生脱卤的杂质。这种改进极大地简化了化合物3.1的纯化，导致获得定量纯度的化合物3.1。
此外，本公开的方法避免使用高度不期望的试剂诸如三氟乙酸，进一步最小化本公开的方法的环境影响。另外，本公开的方法不需要柱色谱法，因此避免了使用硅胶。
在一些实施方案中，本文所述的方法以更高的总收率(例如，与PCT/US2020/031506的方法的33％总收率相比，45％总收率)提供化合物3.1。
在一个方面，本文提供了合成式(I)的CRAC通道抑制剂或其药学上可接受的盐的方法：
其中：
R1、R2和R3在每次出现时独立地选自氢、卤素和任选被一个或多个独立地选自氢、卤素、-OH、-OR4、-CN、-N(R4)2和-NO2中的取代基取代的C1-C3烷基；
或两个R1基团与它们所连接的原子一起形成碳环；
n为0、1、2或3；
m为0、1、2、3、4或5；并且
R4在每次出现时独立地选自氢；和C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自在每次出现时可任选被卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2和OCH3取代。
在另一方面，本文提供了合成式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)和(IG)的CRAC通道抑制剂或其任何一种的盐的方法：
在某些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)和(IG)中任一个的化合物或盐，R1、R2和R3在每次出现时独立地选自氢、卤素和任选被一个或多个独立地选自氢、卤素、-OH、-OR4、-CN、-N(R4)2和-NO2中的取代基取代的C1-C3烷基。
在某些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和(ID)中任一个的化合物或盐，n是0、1、2或3。在某些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和(ID)中任一个的化合物或盐，n是0、1或2。在某些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和(ID)中任一个的化合物或盐，n是0或1。在某些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和(ID)中任一个的化合物或盐，n是1。
在某些实施方案中，对于式(I)、(IA)和(IB)中任一个的化合物或盐，m是0、1、2、3或4。在某些实施方案中，对于式(I)、(IA)和(IB)中任一个的化合物或盐，m是0、1、2或3。在某些实施方案中，对于式(I)、(IA)和(IB)中任一个的化合物或盐，m是0、1或2。在某些实施方案中，对于式(I)、(IA)和(IB)中任一个的化合物或盐，m是2。
在某些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)和(IG)中任一个的化合物或盐，R4在每次出现时独立地选自氢；和C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自在每次出现时可任选被卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2和-OCH3取代。
在另一方面，本文提供了合成式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)和(IG)的CRAC通道抑制剂的方法：
其中所述方法包括在碱、催化剂和溶剂的存在下，使式(I-A)的化合物
与式(I-B)的化合物
反应，其中：
X选自–B(OH)2、–BF3K、并且Y选自Cl、Br和I。
在一些实施方案中，X选自-B(OH)2、-BF3K、 在一些实施方案中，X是-B(OH)2。在一些实施方案中，X是-BF3K。在一些实施方案中，X是/>在一些实施方案中，X是/>在一些实施方案中，X是
在一些实施方案中，Y选自Cl、Br和I。在一些实施方案中，Y是Cl。在一些实施方案中，Y是Br。在一些实施方案中，Y是I。
在一些实施方案中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。在一些实施方案中，碱是碳酸钠。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钾。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钠。在一些实施方案中，碱是哌啶。在一些实施方案中，碱是吡啶。在一些实施方案中，所述碱是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。在一些实施方案中，碱是叔丁醇钠。在一些实施方案中，碱是叔丁醇钾。在一些实施方案中，碱是碳酸铯。在一些实施方案中，碱是磷酸钾。在一些实施方案中，碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，碱是N,N-二异丙基乙胺。在一些实施方案中，碱是三乙胺。
在一些实施方案中，催化剂选自Pd(acac)2、[Pd(烯丙基)Cl]2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(dba)2、Pd(TFA)2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd[P(o-tol)3]2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(MeCN)4(BF4)2、PdCl2、XPhos-Pd-G3、Pd-PEPPSITM-IPr、Pd-PEPPSITM-SIPr和Pd-PEPPSITM-Ipent。在一些实施方案中，催化剂是Pd(acac)2。在一些实施方案中，催化剂是[Pd(烯丙基)Cl]2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(MeCN)2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dba)2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(TFA)2。在一些实施方案中，催化剂是Pd2(dba)3。在一些实施方案中，催化剂是Pd2(dba)3·CHCl3。在一些实施方案中，催化剂是Pd(PPh3)4。在一些实施方案中，催化剂是Pd(OAc)2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(PCy3)2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(PPh3)2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd[P(o-tol)3]2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(amphos)Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dppf)Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dtbpf)Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(MeCN)4(BF4)2。在一些实施方案中，催化剂是PdCl2。在一些实施方案中，催化剂是XPhos-Pd-G3。在一些实施方案中，催化剂是Pd-PEPPSITM-IPr。在一些实施方案中，催化剂是Pd-PEPPSITM-SIPr。在一些实施方案中，催化剂是Pd-PEPPSITM-IPent。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂是二乙醚。在一些实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂是二甲亚砜。在一些实施方案中，溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂是乙醇。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是己烷。在一些实施方案中，溶剂是甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，搅拌式(I-A)的化合物、式(I-B)的化合物、碱、催化剂和溶剂：
不超过16小时；并且
在约75℃至约80℃之间的温度下。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括使式(I)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约60％的合成收率提供式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约65％的合成收率提供式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约70％的合成收率提供式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约75％的合成收率提供式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约80％的合成收率提供式(I)的化合物。
在一些实施方案中，式(I-A)的化合物
通过在碱和溶剂的存在下，使式(I-C)的化合物
与硼化剂反应来合成。
在一些实施方案中，硼化剂选自2-异丙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷、2-甲氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷和2-乙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。在一些实施方案中，硼化剂是2-异丙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。在一些实施方案中，硼化剂是2-甲氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。在一些实施方案中，硼化剂是2-乙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。
在一些实施方案中，碱选自异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂、甲基溴化镁、甲基氯化镁、甲基碘化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基溴化镁、甲基锂、乙基锂、异丙基锂、正丁基锂和叔丁基锂。在一些实施方案中，碱是异丙基氯化镁。在一些实施方案中，碱是异丙基氯化镁氯化锂。在一些实施方案中，碱是甲基溴化镁。在一些实施方案中，碱是甲基氯化镁。在一些实施方案中，碱是甲基碘化镁。在一些实施方案中，碱是乙基氯化镁。在一些实施方案中，碱是乙基溴化镁。在一些实施方案中，碱是异丙基溴化镁。在一些实施方案中，碱是甲基锂。在一些实施方案中，碱是乙基锂。在一些实施方案中，碱是异丙基锂。在一些实施方案中，碱是正丁基锂。在一些实施方案中，碱是叔丁基锂。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂是二乙醚。在一些实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂是二甲亚砜。在一些实施方案中，溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂是乙醇。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是己烷。在一些实施方案中，溶剂是甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，搅拌式(I-C)的化合物、硼化剂、碱和溶剂：不超过2小时；并且
在约0℃至约25℃之间的温度下。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括使式(I-A)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约60％的合成收率提供式(I-A)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约65％的合成收率提供式(I-A)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约70％的合成收率提供式(I-A)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约75％的合成收率提供式(I-A)的化合物。
在一些实施方案中，式(I-C)的化合物
通过在酸和溶剂的存在下，使式(I-D)的化合物
与溴化剂反应来合成。
在一些实施方案中，溴化剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、三溴异氰脲酸、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲和溴。在一些实施方案中，溴化剂是N-溴代琥珀酰亚胺。在一些实施方案中，溴化剂是三溴异氰脲酸。在一些实施方案中，溴化剂是1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。在一些实施方案中，溴化剂是溴。
在一些实施方案中，酸选自盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、氢溴酸、磷酸、甲酸和三氟乙酸。在一些实施方案中，酸是盐酸。在一些实施方案中，酸是硫酸。在各种实施方案中，酸是硝酸。在一些实施方案中，酸是乙酸。在一些实施方案中，酸是氢溴酸。在一些实施方案中，酸是磷酸。在一些实施方案中，酸是甲酸。在一些实施方案中，酸是三氟乙酸。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂是二乙醚。在一些实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂是二甲亚砜。在一些实施方案中，溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂是乙醇。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是己烷。在一些实施方案中，溶剂是甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，搅拌式(I-D)的化合物、溴化剂、酸和溶剂：不超过12小时；并且
在约0℃至约15℃之间的温度下。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括萃取式(I-C)的化合物并通过浓缩将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约70％的合成收率提供式(I-C)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约75％的合成收率提供式(I-C)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约80％的合成收率提供式(I-C)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约85％的合成收率提供式(I-C)的化合物。
在一些实施方案中，式(I-B)的化合物
通过在碱的存在下，使式(I-E)的化合物
与式(I-F)的化合物
反应来合成，其中：
Z选自Cl、Br和I。
在一些实施方案中，Z选自Cl、Br和I。在一些实施方案中，Z是Cl。在一些实施方案中，Z是Br。在一些实施方案中，Z是I。
在一些实施方案中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。在一些实施方案中，碱是碳酸钠。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钾。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钠。在一些实施方案中，碱是哌啶。在一些实施方案中，碱是吡啶。在一些实施方案中，所述碱是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。在一些实施方案中，碱是叔丁醇钠。在一些实施方案中，碱是叔丁醇钾。在一些实施方案中，碱是碳酸铯。在一些实施方案中，碱是磷酸钾。在一些实施方案中，碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，碱是N,N-二异丙基乙胺。在一些实施方案中，碱是三乙胺。
在一些实施方案中，搅拌式(I-E)的化合物、式(I-F)的化合物和碱：
不超过2小时；并且
在约20℃至约25℃之间的温度下。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括使式(I-B)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约70％的合成收率提供式(I-B)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约75％的合成收率提供式(I-B)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约80％的合成收率提供式(I-B)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约85％的合成收率提供式(I-B)的化合物。
在一些实施方案中，式(I-F)的化合物
通过在溶剂的存在下，使式(I-G)的化合物
与酰卤制备剂反应来合成。
在一些实施方案中，酰卤制备剂选自草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷、光气、双光气、三光气和氰尿酰氯。在一些实施方案中，酰卤制备剂是草酰氯。在一些实施方案中，酰卤制备剂是亚硫酰氯。在一些实施方案中，酰卤制备剂是磷酰氯。在一些实施方案中，酰卤制备剂是三氯化磷。在一些实施方案中，酰卤制备剂是五氯化磷。在一些实施方案中，酰卤制备剂是光气。在一些实施方案中，酰卤制备剂是双光气。在一些实施方案中，酰卤制备剂是三光气。在一些实施方案中，酰卤制备剂是氰尿酰氯。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂是二乙醚。在一些实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂是二甲亚砜。在一些实施方案中，溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂是乙醇。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是己烷。在一些实施方案中，溶剂是甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，搅拌式(I-G)的化合物、酰卤制备剂和溶剂：不超过16小时；并且
在约20℃至约25℃之间的温度下。
在一个方面，本文提供了合成式(IE)的CRAC通道抑制剂或其药学上可接受的盐的方法：
其中：
R1、R2和R3在每次出现时独立地选自氢、卤素和任选被一个或多个独立地选自氢、卤素、-OH、-OR4、-CN、-N(R4)2和-NO2中的取代基取代的C1-C3烷基；
或两个R1基团与它们所连接的原子一起形成碳环；并且R4在每次出现时独立地选自氢；和C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自在每次出现时可任选被卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2和OCH3取代；
其中所述方法包括在碱、催化剂和溶剂的存在下，使式(IE-A)的化合物
与式(IE-B)的化合物
反应，其中：
X选自–B(OH)2、–BF3K、并且Y选自Cl、Br和I。
在一些实施方案中，X选自-B(OH)2、-BF3K、 在一些实施方案中，X是-B(OH)2。在一些实施方案中，X是-BF3K。在一些实施方案中，X是/>在一些实施方案中，X是/>在一些实施方案中，X是
在一些实施方案中，Y选自Cl、Br和I。在一些实施方案中，Y是Cl。在一些实施方案中，Y是Br。在一些实施方案中，Y是I。
在一些实施方案中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。在一些实施方案中，碱是碳酸钠。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钾。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钠。在一些实施方案中，碱是哌啶。在一些实施方案中，碱是吡啶。在一些实施方案中，所述碱是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。在一些实施方案中，碱是叔丁醇钠。在一些实施方案中，碱是叔丁醇钾。在一些实施方案中，碱是碳酸铯。在一些实施方案中，碱是磷酸钾。在一些实施方案中，碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，碱是N,N-二异丙基乙胺。在一些实施方案中，碱是三乙胺。
在一些实施方案中，催化剂选自Pd(acac)2、[Pd(烯丙基)Cl]2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(dba)2、Pd(TFA)2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd[P(o-tol)3]2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(MeCN)4(BF4)2、PdCl2、XPhos-Pd-G3、Pd-PEPPSITM-IPr、Pd-PEPPSITM-SIPr和Pd-PEPPSITM-Ipent。在一些实施方案中，催化剂是Pd(acac)2。在一些实施方案中，催化剂是[Pd(烯丙基)Cl]2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(MeCN)2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dba)2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(TFA)2。在一些实施方案中，催化剂是Pd2(dba)3。在一些实施方案中，催化剂是Pd2(dba)3·CHCl3。在一些实施方案中，催化剂是Pd(PPh3)4。在一些实施方案中，催化剂是Pd(OAc)2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(PCy3)2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(PPh3)2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd[P(o-tol)3]2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(amphos)Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dppf)Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dtbpf)Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(MeCN)4(BF4)2。在一些实施方案中，催化剂是PdCl2。在一些实施方案中，催化剂是XPhos-Pd-G3。在一些实施方案中，催化剂是Pd-PEPPSITM-IPr。在一些实施方案中，催化剂是Pd-PEPPSITM-SIPr。在一些实施方案中，催化剂是Pd-PEPPSITM-IPent。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂是二乙醚。在一些实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂是二甲亚砜。在一些实施方案中，溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂是乙醇。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是己烷。在一些实施方案中，溶剂是甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，搅拌式(IE-A)的化合物、式(IE-B)的化合物、碱、催化剂和溶剂：
不超过16小时；并且
在约75℃至约80℃之间的温度下。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括使式(IE)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约60％的合成收率提供式(IE)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约65％的合成收率提供式(IE)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约70％的合成收率提供式(IE)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约75％的合成收率提供式(IE)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约80％的合成收率提供式(IE)的化合物。
在一些实施方案中，式(IE-A)的化合物
通过在碱和溶剂的存在下，使式(IE-C)的化合物
与硼化剂反应来合成。
在一些实施方案中，硼化剂选自2-异丙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷、2-甲氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷和2-乙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。在一些实施方案中，硼化剂是2-异丙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。在一些实施方案中，硼化剂是2-甲氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。在一些实施方案中，硼化剂是2-乙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。
在一些实施方案中，碱选自异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂、甲基溴化镁、甲基氯化镁、甲基碘化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基溴化镁、甲基锂、乙基锂、异丙基锂、正丁基锂和叔丁基锂。在一些实施方案中，碱是异丙基氯化镁。在一些实施方案中，碱是异丙基氯化镁氯化锂。在一些实施方案中，碱是甲基溴化镁。在一些实施方案中，碱是甲基氯化镁。在一些实施方案中，甲基碘化镁。在一些实施方案中，碱是乙基氯化镁。在一些实施方案中，碱是乙基溴化镁。在一些实施方案中，碱是异丙基溴化镁。在一些实施方案中，碱是甲基锂。在一些实施方案中，碱是乙基锂。在一些实施方案中，碱是异丙基锂。在一些实施方案中，碱是正丁基锂。在一些实施方案中，碱是叔丁基锂。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂是二乙醚。在一些实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂是二甲亚砜。在一些实施方案中，溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂是乙醇。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是己烷。在一些实施方案中，溶剂是甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，搅拌式(IE-C)的化合物、硼化剂、碱和溶剂：
不超过2小时；并且
在约0℃至约25℃之间的温度下。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括使式(IE-A)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约60％的合成收率提供式(IE-A)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约65％的合成收率提供式(IE-A)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约70％的合成收率提供式(IE-A)的化合物。在一些实施方案中，方法以大于约75％的合成收率提供式(IE-A)的化合物。
在一些实施方案中，式(IE-C)的化合物
通过在酸和溶剂的存在下，使式(IE-D)的化合物
与溴化剂反应来合成。
在一些实施方案中，溴化剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、三溴异氰脲酸、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲和溴。在一些实施方案中，溴化剂是N-溴代琥珀酰亚胺。在一些实施方案中，溴化剂是三溴异氰脲酸。在一些实施方案中，溴化剂是1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。在一些实施方案中，溴化剂是溴。
在一些实施方案中，酸选自盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、氢溴酸、磷酸、甲酸和三氟乙酸。在一些实施方案中，酸是盐酸。在一些实施方案中，酸是硫酸。在一些实施方案中，酸是硝酸。在一些实施方案中，酸是乙酸。在一些实施方案中，酸是氢溴酸。在一些实施方案中，酸是磷酸。在一些实施方案中，酸是甲酸。在一些实施方案中，酸是三氟乙酸。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂是二乙醚。在一些实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂是二甲亚砜。在一些实施方案中，溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂是乙醇。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是己烷。在一些实施方案中，溶剂是甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，搅拌式(IE-D)的化合物、溴化剂、酸和溶剂：
不超过12小时；并且
在约0℃至约15℃之间的温度下。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括萃取式(IE-C)的化合物并通过浓缩将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约70％的合成收率提供式(IE-C)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约75％的合成收率提供式(IE-C)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约80％的合成收率提供式(IE-C)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约85％的合成收率提供式(IE-C)的化合物。
在一些实施方案中，式(IE-B)的化合物
通过在碱的存在下，使式(I-E)的化合物
与式(IE-F)的化合物
反应来合成，其中：
Z选自Cl、Br和I。
在一些实施方案中，Z选自Cl、Br和I。在一些实施方案中，Z是Cl。在一些实施方案中，Z是Br。在一些实施方案中，Z是I。
在一些实施方案中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。在一些实施方案中，碱是碳酸钠。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钾。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钠。在一些实施方案中，碱是哌啶。在一些实施方案中，碱是吡啶。在一些实施方案中，所述碱是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。在一些实施方案中，碱是叔丁醇钠。在一些实施方案中，碱是叔丁醇钾。在一些实施方案中，碱是碳酸铯。在一些实施方案中，碱是磷酸钾。在一些实施方案中，碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，碱是N,N-二异丙基乙胺。在一些实施方案中，碱是三乙胺。
在一些实施方案中，搅拌式(I-E)的化合物、式(IE-F)的化合物和碱：
不超过2小时；并且
在约20℃至约25℃之间的温度下。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括使式(IE-B)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约70％的合成收率提供式(IE-B)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约75％的合成收率提供式(IE-B)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约80％的合成收率提供式(IE-B)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约85％的合成收率提供式(IE-B)的化合物。
在一些实施方案中，式(IE-F)的化合物
通过在溶剂的存在下，使式(IE-G)的化合物
与酰卤制备剂反应来合成。
在一些实施方案中，酰卤制备剂选自草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷、光气、双光气、三光气和氰尿酰氯。在一些实施方案中，酰卤制备剂是草酰氯。在一些实施方案中，酰卤制备剂是亚硫酰氯。在一些实施方案中，酰卤制备剂是磷酰氯。在一些实施方案中，酰卤制备剂是三氯化磷。在一些实施方案中，酰卤制备剂是五氯化磷。在一些实施方案中，酰卤制备剂是光气。在一些实施方案中，酰卤制备剂是双光气。在一些实施方案中，酰卤制备剂是三光气。在一些实施方案中，酰卤制备剂是氰尿酰氯。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂是二乙醚。在一些实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂是二甲亚砜。在一些实施方案中，溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂是乙醇。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是己烷。在一些实施方案中，溶剂是甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，搅拌式(IE-G)的化合物、酰卤制备剂和溶剂：
不超过16小时；并且
在约20℃至约25℃之间的温度下。
在另一方面，本文提供了合成式(II)的CRAC通道抑制剂或其药学上可接受的盐的方法：
其中所述方法包括在碱、催化剂和溶剂的存在下，使式(II-A)的化合物
/>
与式(I-B)的化合物
反应。
在一些实施方案中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。在一些实施方案中，碱是碳酸钠。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钾。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钠。在一些实施方案中，碱是哌啶。在一些实施方案中，碱是吡啶。在一些实施方案中，所述碱是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。在一些实施方案中，碱是叔丁醇钠。在一些实施方案中，碱是叔丁醇钾。在一些实施方案中，碱是碳酸铯。在一些实施方案中，碱是磷酸钾。在一些实施方案中，碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，碱是N,N-二异丙基乙胺。在一些实施方案中，碱是三乙胺。
在一些实施方案中，催化剂选自Pd(acac)2、[Pd(烯丙基)Cl]2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(dba)2、Pd(TFA)2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd[P(o-tol)3]2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(MeCN)4(BF4)2、PdCl2、XPhos-Pd-G3、Pd-PEPPSITM-IPr、Pd-PEPPSITM-SIPr和Pd-PEPPSITM-Ipent。在一些实施方案中，催化剂是Pd(acac)2。在一些实施方案中，催化剂是[Pd(烯丙基)Cl]2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(MeCN)2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dba)2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(TFA)2。在一些实施方案中，催化剂是Pd2(dba)3。在一些实施方案中，催化剂是Pd2(dba)3·CHCl3。在一些实施方案中，催化剂是Pd(PPh3)4。在一些实施方案中，催化剂是Pd(OAc)2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(PCy3)2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(PPh3)2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd[P(o-tol)3]2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(amphos)Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dppf)Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dtbpf)Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(MeCN)4(BF4)2。在一些实施方案中，催化剂是PdCl2。在一些实施方案中，催化剂是XPhos-Pd-G3。在一些实施方案中，催化剂是Pd-PEPPSITM-IPr。在一些实施方案中，催化剂是Pd-PEPPSITM-SIPr。在一些实施方案中，催化剂是Pd-PEPPSITM-IPent。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂是二乙醚。在一些实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂是二甲亚砜。在一些实施方案中，溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂是乙醇。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是己烷。在一些实施方案中，溶剂是甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，搅拌式(II-A)的化合物、式(II-B)的化合物、碱、催化剂和溶剂：
不超过16小时；并且
在约75℃至约80℃之间的温度下。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括使式(II)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约60％的合成收率提供式(II)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约65％的合成收率提供式(II)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约70％的合成收率提供式(II)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约75％的合成收率提供式(II)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约80％的合成收率提供式(I)的化合物。
在一些实施方案中，式(II-A)的化合物
通过在碱和溶剂的存在下，使式(II-C)的化合物
与硼化剂反应来合成。
在一些实施方案中，硼化剂选自2-异丙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷、2-甲氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷和2-乙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。在一些实施方案中，硼化剂是2-异丙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。在一些实施方案中，硼化剂是2-甲氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。在一些实施方案中，硼化剂是2-乙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。
在一些实施方案中，碱选自异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂、甲基溴化镁、甲基氯化镁、甲基碘化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基溴化镁、甲基锂、乙基锂、异丙基锂、正丁基锂和叔丁基锂。在一些实施方案中，碱是异丙基氯化镁。在一些实施方案中，碱是异丙基氯化镁氯化锂。在一些实施方案中，碱是甲基溴化镁。在一些实施方案中，碱是甲基氯化镁。在一些实施方案中，碱是甲基碘化镁。在一些实施方案中，碱是乙基氯化镁。在一些实施方案中，碱是乙基溴化镁。在一些实施方案中，碱是异丙基溴化镁。在一些实施方案中，碱是甲基锂。在一些实施方案中，碱是乙基锂。在一些实施方案中，碱是异丙基锂。在一些实施方案中，碱是正丁基锂。在一些实施方案中，碱是叔丁基锂。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂是二乙醚。在一些实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂是二甲亚砜。在一些实施方案中，溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂是乙醇。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是己烷。在一些实施方案中，溶剂是甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，搅拌式(II-C)的化合物、硼化剂、碱和溶剂：不超过2小时；并且
在约0℃至约25℃之间的温度下。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括使式(II-A)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约60％的合成收率提供式(II-A)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约65％的合成收率提供式(II-A)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约70％的合成收率提供式(II-A)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约75％的合成收率提供式(II-A)的化合物。
在一些实施方案中，式(II-C)的化合物
通过在酸和溶剂的存在下，使式(II-D)的化合物
与溴化剂反应来合成。
在一些实施方案中，溴化剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、三溴异氰脲酸、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲和溴。在一些实施方案中，溴化剂是N-溴代琥珀酰亚胺。在一些实施方案中，溴化剂是三溴异氰脲酸。在一些实施方案中，溴化剂是1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。在一些实施方案中，溴化剂是溴。
在一些实施方案中，酸选自盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、氢溴酸、磷酸、甲酸和三氟乙酸。在一些实施方案中，酸是盐酸。在一些实施方案中，酸是硫酸。在一些实施方案中，酸是硝酸。在一些实施方案中，酸是乙酸。在一些实施方案中，酸是氢溴酸。在一些实施方案中，酸是磷酸。在一些实施方案中，酸是甲酸。在一些实施方案中，酸是三氟乙酸。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂是二乙醚。在一些实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂是二甲亚砜。在一些实施方案中，溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂是乙醇。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是己烷。在一些实施方案中，溶剂是甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，搅拌式(II-D)的化合物、溴化剂、酸和溶剂：
不超过12小时；并且
在约0℃至约15℃之间的温度下。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括萃取式(II-C)的化合物并通过浓缩将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约70％的合成收率提供式(II-C)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约75％的合成收率提供式(II-C)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约80％的合成收率提供式(II-C)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约85％的合成收率提供式(II-C)的化合物。
在一些实施方案中，式(II-B)的化合物
通过在碱的存在下，使式(II-E)的化合物
与式(II-F)的化合物
反应来合成，其中：
Z选自Cl、Br和I。
在一些实施方案中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。在一些实施方案中，碱是碳酸钠。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钾。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钠。在一些实施方案中，碱是哌啶。在一些实施方案中，碱是吡啶。在一些实施方案中，所述碱是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。在一些实施方案中，碱是叔丁醇钠。在一些实施方案中，碱是叔丁醇钾。在一些实施方案中，碱是碳酸铯。在一些实施方案中，碱是磷酸钾。在一些实施方案中，碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，碱是N,N-二异丙基乙胺。在一些实施方案中，碱是三乙胺。
在一些实施方案中，搅拌式(II-E)的化合物、式(II-F)的化合物和碱：
不超过2小时；并且
在约20℃至约25℃之间的温度下。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括使式(II-B)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约70％的合成收率提供式(II-B)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约75％的合成收率提供式(II-B)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约80％的合成收率提供式(II-B)的化合物。在一些实施方案中，所述方法以大于约85％的合成收率提供式(II-B)的化合物。
在一些实施方案中，式(II-F)的化合物
通过在溶剂的存在下，使式(II-G)的化合物
与酰卤制备剂反应来合成。
在一些实施方案中，酰卤制备剂选自草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷、光气、双光气、三光气和氰尿酰氯。在一些实施方案中，酰卤制备剂是草酰氯。在一些实施方案中，酰卤制备剂是亚硫酰氯。在一些实施方案中，酰卤制备剂是磷酰氯。在一些实施方案中，酰卤制备剂是三氯化磷。在一些实施方案中，酰卤制备剂是五氯化磷。在一些实施方案中，酰卤制备剂是光气。在一些实施方案中，酰卤制备剂是双光气。在一些实施方案中，酰卤制备剂是三光气。在一些实施方案中，酰卤制备剂是氰尿酰氯。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂是二乙醚。在一些实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂是二甲亚砜。在一些实施方案中，溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂是乙醇。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是己烷。在一些实施方案中，溶剂是甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，搅拌式(II-G)的化合物、酰卤制备剂和溶剂：
不超过16小时；并且
在约20℃至约25℃之间的温度下。
实施例
提供这些实施例仅用于说明目的，而不是限制本文提供的权利要求的范围。用于合成本文所述的化合物的起始材料和试剂是合成的或从商业来源获得，例如但不限于Sigma-Aldrich、Acros Organics、Fluka和Fischer Scientific。
实施例1：N-(5-溴吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺(化合物1.3)的合成
步骤1：2-氟-6-甲基苯甲酰氯(化合物1.2)的制备
在100mL三颈圆底烧瓶中，在N2下，在25℃下将化合物1.1(5.00g，32.4mmol，1.00当量(eq))和DMF(23.7mg，324.3μmol，0.01eq)溶解于无水THF(50mL)中。通过低温循环浴将溶液冷却至10-15℃并逐滴加入草酰氯(4.32g，34.0mmol，1.05eq)。将所得反应混合物在20-25℃下搅拌16小时(hr)。在化合物1.1完全转化时，将反应溶液未经纯化继续进行下一合成步骤。
步骤2：制备N-(5-溴吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺(化合物1.3)
在25℃将5-溴吡嗪-2-胺(5.08g，29.2mmol，0.9eq)加入到化合物1.1的THF溶液中。通过低温循环浴将反应混合物冷却至0-5℃，并在0-5℃下逐滴加入吡啶(5.13g，64.9mmol，2.00eq)。将所得反应混合物在20-25℃下搅拌2小时。在化合物1.2完全转化时，在20-25℃下在搅拌下向反应溶液中添加冰水(50mL)，并用EtOAc(20mL，10mL)萃取混合物两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩而得到15.4g粗化合物1.3。在25℃下用MTBE(60mL)研磨粗化合物1.3(15.4g)3小时，过滤悬浮液，且在减压下干燥滤饼而得到呈灰色固体状的化合物1.3(9.1g，26.4mmol，81％收率，90％纯度)。
实施例2：2-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(化合物2.3)的合成
步骤1：5-溴-6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(化合物2.2)的制备
在100mL三颈圆底烧瓶中，将化合物2.1(3.00g，15.5mmol，1.00eq)溶解于ACN(30mL)中，并且在25℃下添加DBDMH(4.90g，17.1mmol，1.10eq)。通过低温循环浴将溶液冷却至0-5℃并逐滴加入H2SO4(6.8g，70.1mmol，4.50eq)。将所得反应混合物在10-15℃下搅拌12小时。在化合物2.1完全转化时，在10-15℃下在搅拌下将冰水(30mL)逐滴加到反应溶液中，并将混合物用MTBE萃取两次(10mL，5mL)。将合并的有机相用1M Na OH(20mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩而得到呈浅黄色液体的化合物2.2(3.60g，12.8mmol，82％收率，97％纯度)。化合物2.2未经纯化继续进行下一合成步骤。
步骤2：2-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(化合物2.3)的制备
在100mL三颈圆底烧瓶中，在N2下，在25℃下将化合物2.2(3.60g，12.8mmol，1.00eq)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(3.11g，16.7mmol)溶解于无水THF(21mL)中。通过低温循环浴将溶液冷却至0-5℃并逐滴加入异丙基氯化镁氯化锂(1.30M溶液，12.8mL，1.30eq)。将所得反应混合物在20-25℃下搅拌2小时。在化合物2.2完全转化时，在20-25℃下在搅拌下向反应溶液中添加冰水(50mL)。将混合物通过硅藻土(Celite)垫过滤，将滤饼用MTBE洗涤两次(20mL，10mL)，并将滤液用MTBE萃取两次(10mL，5mL)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩而得到呈浅黄色蜡状固体的化合物2.3(3.87g，9.84mmol，76％收率，81％纯度)。化合物2.3未经纯化继续进行下一合成步骤。实施例3：N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺(化合物3.1)的合成
在100mL三颈圆底烧瓶中，在25℃下在N2下将化合物2.3(3.87g，9.84mmol，1.00eq)和化合物1.3(3.56g，10.3mmol，1.05eq)溶解于1,4-二噁烷(38mL)中。在25℃下将K3PO4(6.27g，29.5mmol，3.00eq)和Pd(PPh3)4(568mg，492μmol，0.05eq)一次性加入。将所得反应混合物脱气并在75-80℃下搅拌16小时。在化合物2.3完全转化时，浓缩溶液并将所得残余物添加至MTBE(30mL)和水(30mL)中并在40℃下搅拌30分钟。将混合物用MTBE(50mL，20mL)萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩而得到4.10g粗化合物3.1。在25℃下用IPA/正己烷(V/V＝1:8，50mL)将粗化合物3.1研磨6小时，将所得悬浮液过滤，并将滤饼在减压下干燥而得到呈灰白色固体的化合物3.1(3.3g，7.82mmol，79％收率，100％纯度)。
虽然在本文中已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见，这些实施方案仅作为示例提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实践本发明时可以采用本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案。以下权利要求旨在限定本发明的范围，且因此涵盖这些权利要求的范围内的方法和结构及其等同物。
Claims (84)
1.一种合成式(I)的CRAC通道抑制剂或其药学上可接受的盐的方法：
其中：
R1、R2和R3在每次出现时独立地选自氢、卤素和任选被一个或多个独立地选自氢、卤素、-OH、-OR4、-CN、-N(R4)2和-NO2中的取代基取代的C1-C3烷基；
或两个R1基团与它们所连接的原子一起形成碳环；
n为0、1、2或3；
m为0、1、2、3、4或5；并且
R4在每次出现时独立地选自氢；和C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自在每次出现时可任选被卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2和OCH3取代；
其中所述方法包括在碱、催化剂和溶剂的存在下，使式(I-A)的化合物
与式(I-B)的化合物
反应，其中：
X选自-B(OH)2、-BF3K、并且
Y选自Cl、Br和I。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述碱是磷酸钾。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述催化剂选自Pd(acac)2、[Pd(烯丙基)Cl]2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(dba)2、Pd(TFA)2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd[P(o-tol)3]2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(MeCN)4(BF4)2、PdCl2、XPhos-Pd-G3、Pd-PEPPSITM-IPr、Pd-PEPPSITM-SIPr和Pd-PEPPSITM-Ipent。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述催化剂是Pd(PPh3)4。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述溶剂是1,4-二噁烷。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中搅拌所述式(I-A)的化合物、所述式(I-B)的化合物、所述碱、所述催化剂和所述溶剂：
不超过16小时；以及
在约75℃至约80℃之间的温度下。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括使所述式(I)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约75％的合成收率提供所述式(I)的化合物。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述式(I-A)的化合物
通过在碱和溶剂的存在下，使式(I-C)的化合物
与硼化剂反应来合成。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述硼化剂选自2-异丙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷、2-甲氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷和2-乙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。
13.如权利要求11或12所述的方法，其中所述硼化剂是2-异丙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。
14.如权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述碱选自异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂、甲基溴化镁、甲基氯化镁、甲基碘化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基溴化镁、甲基锂、乙基锂、异丙基锂、正丁基锂和叔丁基锂。
15.如权利要求11至14中任一项所述的方法，其中所述碱是异丙基氯化镁氯化锂。
16.如权利要求11至15中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。
17.如权利要求11至16中任一项所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。
18.如权利要求11至17中任一项所述的方法，其中搅拌所述式(I-C)的化合物、所述硼化剂、所述碱和所述溶剂：
不超过2小时；并且
在约0℃至约25℃之间的温度下。
19.如权利要求11至18中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括使所述式(I-A)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。
20.如权利要求11至19中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约70％的合成收率提供所述式(I-A)的化合物。
21.如权利要求11至20中任一项所述的方法，其中所述式(I-C)的化合物
通过在酸和溶剂的存在下，使式(I-D)的化合物
与溴化剂反应来合成。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述溴化剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、三溴异氰脲酸、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲和溴。
23.如权利要求21或22所述的方法，其中所述溴化剂是1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。
24.如权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、氢溴酸、磷酸、甲酸和三氟乙酸。
25.如权利要求21至24中任一项所述的方法，其中所述酸为硫酸。
26.如权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。
27.如权利要求21至26中任一项所述的方法，其中所述溶剂是乙腈。
28.如权利要求21至27中任一项所述的方法，其中搅拌所述式(I-D)的化合物、所述溴化剂、所述酸和所述溶剂：
不超过12小时；并且
在约0℃至约15℃之间的温度下。
29.如权利要求21至28中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括萃取所述式(I-C)的化合物并通过浓缩将其分离。
30.如权利要求21至29中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约80％的合成收率提供所述式(I-C)的化合物。
31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述式(I-B)的化合物
通过在碱的存在下，使式(I-E)的化合物
与式(I-F)的化合物
反应来合成，其中：
Z选自Cl、Br和I。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。
33.如权利要求31或32所述的方法，其中所述碱是吡啶。
34.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其中搅拌所述式(I-E)的化合物、所述式(I-F)的化合物和所述碱：
不超过2小时；并且
在约20℃至约25℃之间的温度下。
35.如权利要求31至34中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包含使所述式(I-B)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。
36.如权利要求31至35中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约80％的合成收率提供所述式(I-B)的化合物。
37.如权利要求31至36中任一项所述的方法，其中所述式(I-F)的化合物
通过在溶剂的存在下，使式(I-G)的化合物
与酰卤制备剂反应来合成。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述酰卤制备剂选自草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷、光气、双光气、三光气和氰尿酰氯。
39.如权利要求37或38所述的方法，其中所述酰卤制备剂是草酰氯。
40.如权利要求37至39中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。
41.如权利要求37至40中任一项所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。
42.如权利要求37至41中任一项所述的方法，其中搅拌所述式(I-G)的化合物、所述酰卤制备剂和所述溶剂：
不超过16小时；并且
在约20℃至约25℃之间的温度下。
43.一种合成式(II)的CRAC通道抑制剂或其药学上可接受的盐的方法：
其中所述方法包括在碱、催化剂和溶剂的存在下，使式(II-A)的化合物
与式(I-B)的化合物
反应。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。
45.如权利要求43或44所述的方法，其中所述碱是磷酸钾。
46.如权利要求43至45中任一项所述的方法，其中所述催化剂选自Pd(acac)2、[Pd(烯丙基)Cl]2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(dba)2、Pd(TFA)2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd[P(o-tol)3]2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(MeCN)4(BF4)2、PdCl2、XPhos-Pd-G3、Pd-PEPPSITM-IPr、Pd-PEPPSITM-SIPr和Pd-PEPPSITM-Ipent。
47.如权利要求43至46中任一项所述的方法，其中所述催化剂是Pd(PPh3)4。
48.如权利要求43至47中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。
49.如权利要求43至48中任一项所述的方法，其中所述溶剂是1,4-二噁烷。
50.如权利要求43至49中任一项所述的方法，其中搅拌所述式(II-A)的化合物、所述式(II-B)的化合物、所述碱、所述催化剂和所述溶剂：
不超过16小时；并且
在约75℃至约80℃之间的温度下。
51.如权利要求43至50中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括使所述式(II)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。
52.如权利要求43至51中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约75％的合成收率提供所述式(II)的化合物。
53.如权利要求43至52中任一项所述的方法，其中所述式(II-A)的化合物
通过在碱和溶剂的存在下，使式(II-C)的化合物
与硼化剂反应来合成。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述硼化剂选自2-异丙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷、2-甲氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷和2-乙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。
55.如权利要求53或54所述的方法，其中所述硼化剂是2-异丙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。
56.如权利要求53至55中任一项所述的方法，其中所述碱选自异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂、甲基溴化镁、甲基氯化镁、甲基碘化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基溴化镁、甲基锂、乙基锂、异丙基锂、正丁基锂和叔丁基锂。
57.如权利要求53至56中任一项所述的方法，其中所述碱是异丙基氯化镁氯化锂。
58.如权利要求53至57中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。
59.如权利要求53至58中任一项所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。
60.如权利要求53至59中任一项所述的方法，其中搅拌所述式(II-C)的化合物、所述硼化剂、所述碱和所述溶剂：
不超过2小时；并且
在约0℃至约25℃之间的温度下。
61.如权利要求53至60中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括使所述式(II-A)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。
62.如权利要求53至61中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约70％的合成收率提供所述式(II-A)的化合物。
63.如权利要求53至62中任一项所述的方法，其中所述式(II-C)的化合物
通过在酸和溶剂的存在下，使式(II-D)的化合物
与溴化剂反应来合成。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述溴化剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、三溴异氰脲酸、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲和溴。
65.如权利要求63或64所述的方法，其中所述溴化剂是1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。
66.如权利要求63至65中任一项所述的方法，其中所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、氢溴酸、磷酸、甲酸和三氟乙酸。
67.如权利要求63至66中任一项所述的方法，其中所述酸为硫酸。
68.如权利要求63至67中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。
69.如权利要求63至68中任一项所述的方法，其中所述溶剂是乙腈。
70.如权利要求63至69中任一项所述的方法，其中搅拌所述式(II-D)的化合物、所述溴化剂、所述酸和所述溶剂：
不超过12小时；并且
在约0℃至约15℃之间的温度下。
71.如权利要求63至70中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括萃取所述式(II-C)的化合物并通过浓缩将其分离。
72.如权利要求63至71中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约80％的合成收率提供所述式(II-C)的化合物。
73.如权利要求43至72中任一项所述的方法，其中所述式(II-B)的化合物
通过在碱的存在下，使式(II-E)的化合物
与式(II-F)的化合物
反应来合成，其中：
Z选自Cl、Br和I。
74.如权利要求73所述的方法，其中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。
75.如权利要求73或74所述的方法，其中所述碱是吡啶。
76.如权利要求73至75中任一项所述的方法，其中搅拌所述式(II-E)的化合物、所述式(II-F)的化合物和所述碱：
不超过2小时；并且
在约20℃至约25℃之间的温度下。
77.如权利要求73至76中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括使所述式(II-B)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。
78.如权利要求73至77中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约80％的合成收率提供所述式(II-B)的化合物。
79.如权利要求73至78中任一项所述的方法，其中所述式(II-F)的化合物
通过在溶剂的存在下，使式(II-G)的化合物
与酰卤制备剂反应来合成。
80.如权利要求79所述的方法，其中所述酰卤制备剂选自草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷、光气、双光气、三光气和氰尿酰氯。
81.如权利要求79或80所述的方法，其中所述酰卤制备剂是草酰氯。
82.如权利要求79至81中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。
83.如权利要求79至82中任一项所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。
84.如权利要求79至83中任一项所述的方法，其中搅拌所述式(II-G)的化合物、所述酰卤制备剂和所述溶剂：
不超过16小时；并且
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