CN114206850B - 作为crac抑制剂的2h-苯并吡喃衍生物 - Google Patents

作为crac抑制剂的2h-苯并吡喃衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN114206850B
CN114206850B CN202080056888.4A CN202080056888A CN114206850B CN 114206850 B CN114206850 B CN 114206850B CN 202080056888 A CN202080056888 A CN 202080056888A CN 114206850 B CN114206850 B CN 114206850B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
mmol
reaction
added
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202080056888.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114206850A (zh
Inventor
杨亚讯
江志赶
夏建华
魏巍
贺海鹰
陈曙辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cisen Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Cisen Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cisen Pharmaceutical Co ltd filed Critical Cisen Pharmaceutical Co ltd
Publication of CN114206850A publication Critical patent/CN114206850A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114206850B publication Critical patent/CN114206850B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/141—Esters of phosphorous acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

一类带有吡嗪结构的化合物，具体公开了式(VII)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，及其在制备CRAC抑制剂中的应用。

Description

作为CRAC抑制剂的2H-苯并吡喃衍生物
本申请主张如下优先权：
CN201910915379.1，申请日2019.09.25；
CN201910942170.4，申请日2019.09.30；
CN201910995175.3，申请日2019.10.18；
CN202010255852.0，申请日2020.04.02；
CN202010350260.7，申请日2020.04.28；
CN202010528780.2，申请日2020.06.11；
CN202010647083.9，申请日2020.07.07；
CN202010885601.0，申请日2020.08.28。
技术领域
本发明涉及一类具有2H-苯并吡喃结构的化合物，具体公开了式(VII)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，及其在制备CRAC抑制剂相关药物中的应用。
背景技术
胰腺腺泡细胞的质膜上存在乙酰胆碱受体(AchR)和胆囊收缩素受体(CCKR)，这2种受体都依赖Ca2+通道。前者在乙酰胆碱作用下，激活磷脂酶(PLC)生成肌醇1，4，5三磷酸(IP3)。后者在胆囊收缩素作用下，受体通过未知途径与二磷酸腺苷核糖环化酶结合生成烟酸腺苷二核苷磷酸(NAADP)及环二磷酸腺苷核糖(CADPR)。内质网上的IP3受体及ryanodine受体，分别由IP3和NAADP/CADPR激活，将储存的Ca2+自内质网释放到胞质中。随着胞内Ca2+排空。Ca2+库耗竭引起位于内质网上Ca2+感受器STIM1蛋白寡聚化，并向最近的内质网-细胞膜连接处移动，位于质膜上的通道Orail打开，并使Ca2+内流，造成胞内Ca2+过高，酶原提前活化，诱发细胞内的炎症因子产生。
酒精，结石等因素能诱导Ca2+从内质网释放出来，而内质网Ca2+存量的减少又刺激细胞CRAC通道(具体的应该是Orai通道)的超活化，导致大量的Ca2+内流，胰腺腺泡细胞内钙浓度显著的升高能引起酶原颗粒提前激活为胰蛋白，胰蛋白又激活其他胰消化酶并最终导致胰腺自身消化及坏死，CRAC抑制剂能够抑制Ca2+的内流从而防止胰腺的坏死。CRAC抑制剂能够抑制Ca2+的释放从而防止胰腺的坏死。
在发达国家，结石和酒精使用阻塞胆总管是导致急性胰腺炎的最常见原因，占70-80％。胆石症引起的胰腺炎是由导管阻塞和胆汁酸对胰腺腺泡细胞的作用引起的。胆结石使胆汁回流到胰管系统，并且一旦进入胰腺腺泡细胞，胆汁酸通过CRAC通道激活钙进入这些细胞，通过不受调节的消化酶活化，细胞因子产生和炎症细胞对胰腺的浸润引起急性胰腺炎和胰腺外分泌细胞坏死。酒精使用是急性胰腺炎的第二大常见原因，但酒精和胰腺炎之间的相关性尚不完全清楚。虽然酒精的使用通常与急性和慢性胰腺炎有关，但酒精本身并不会导致胰腺炎。相反，似乎酒精的代谢副产物可能是某些患者的疾病的原因。研究人员已经证明，特殊的乙醇代谢物称为脂肪酸乙酯(FAEEs)，可诱导钙离子细胞内细胞内钙的持续释放，从而激活CRAC通道，由此产生的高细胞内钙水平与胆结石相同而诱发疾病。
发明内容
本发明提供了式(VII)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
T1、T2分别独立地选自CH和N；
R1分别独立地选自H、C3-10环烷基和3～10元杂环烷基，所述C3-10环烷基和3～10元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自H、F、Cl、Br、I、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R4选自H、F、Cl、Br、I、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
R5选自H、
M+分别独立地选自Na+、NH4 +、K+、胆碱、
M2+分别独立地选自Ca2+、Mg2+、Zn2+和
环A选自5～6元杂芳基，当环A为5元杂芳基时R1不为H；
环B选自C6-12芳基、5～10元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元杂环烷基；
n选自1和2；
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br和I；
所述5～10元杂芳基、5～6元杂芳基、3～10元杂环烷基分别独立地包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些方案中，所述Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R1选自H、F、Cl、Br、I、C3-6环烷基和4～6元杂环烷基，所述C3-6环烷基和4～6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R1选自H、F、Cl、Br、I、环丙基和氧杂环丁烷基，所述环丙基和氧杂环丁烷基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R1选自H、F、Cl、Br、I、所述分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R1选自H、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R2选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R2选自Cl，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R3选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R3选自H、F、CH3和CN，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R4选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R4选自H、F、CH3和CN，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R5选自H、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述环A选自噁唑基、异噁唑基、呋喃基、吡啶基和1，2，3-三氮唑基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述环B选自C6-10芳基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和4～6元杂环烷基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述环B选自苯基、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元选自
其他变量如本发明所定义。
本发明提供式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、C3-10环烷基、3～10元杂环烷基，所述C3-10环烷基和3～10元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R4选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
环A选自5～6元杂芳基；
n选自1和2；
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立选自F、Cl、Br和I；
所述5～6元杂芳基、3～10元杂环烷基分别独立地包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明还提供式(II)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
T1、T2分别独立地选自CH、N；
R1分别独立地选自H、C3-10环烷基、3～10元杂环烷基，所述C3-10环烷基和3～10元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自H、F、Cl、Br、I、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R4选自H、F、Cl、Br、I、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
环A选自5～6元杂芳基，当环A为5元杂芳基时R1不为H；
环B选自C6-12芳基、C3-10环烷基和3～10元杂环烷基；
n选自1和2；
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立选自F、Cl、Br和I；
所述5～6元杂芳基、3～10元杂环烷基分别独立地包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明还提供式(II)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
T1、T2分别独立地选自CH和N；
R1分别独立地选自H、C3-10环烷基、3～10元杂环烷基，所述C3-10环烷基和3～10元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自H、F、Cl、Br、I、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R4选自H、F、Cl、Br、I、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
环A选自5～6元杂芳基，当环A为5元杂芳基时R1不为H；
环B选自C6-12芳基、5～10元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元杂环烷基；
n选自1和2；
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立选自F、Cl、Br和I；
所述5～10元杂芳基、5～6元杂芳基、3～10元杂环烷基分别独立地包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明提供了式(VII)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
T1、T2分别独立地选自CH和N；
R1分别独立地选自H、C3-10环烷基、3～10元杂环烷基，所述C3-10环烷基和3～10元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自H、F、Cl、Br、I、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R4选自H、F、Cl、Br、I、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
R5选自H和
环A选自5～6元杂芳基，当环A为5元杂芳基时R1不为H；
环B选自C6-12芳基、5～10元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元杂环烷基；
n选自1和2；
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br和I；
所述5～10元杂芳基、5～6元杂芳基、3～10元杂环烷基分别独立地包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明提供了式(VII)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
T1、T2分别独立地选自CH和N；
R1分别独立地选自H、C3-10环烷基、3～10元杂环烷基，所述C3-10环烷基和3～10元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自H、F、Cl、Br、I、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R4选自H、F、Cl、Br、I、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
R5选自H、
M+分别独立地选自Na+、NH4 +和K+；
环A选自5～6元杂芳基，当环A为5元杂芳基时R1不为H；
环B选自C6-12芳基、5～10元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元杂环烷基；
n选自1和2；
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br和I；
所述5～10元杂芳基、5～6元杂芳基、3～10元杂环烷基分别独立地包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明提供了式(VII)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
T1、T2分别独立地选自CH和N；
R1分别独立地选自H、C3-10环烷基和3～10元杂环烷基，所述C3-10环烷基和3～10元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自H、F、Cl、Br、I、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R4选自H、F、Cl、Br、I、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
R5选自H、
M+分别独立地选自Na+、NH4 +、K+和
环A选自5～6元杂芳基，当环A为5元杂芳基时R1不为H；
环B选自C6-12芳基、5～10元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元杂环烷基；
n选自1和2；
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br和I；
所述5～10元杂芳基、5～6元杂芳基、3～10元杂环烷基分别独立地包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些方案中，所述Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述Ra选自F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述Rb选自F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述Rc选自F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述Rd选自F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R1选自H、F、Cl、Br、I、C3-6环烷基和4～6元杂环烷基，所述C3-6环烷基和4～6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R1选自H、F、Cl、Br、I、环丙基和氧杂环丁烷基，所述环丙基和氧杂环丁烷基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R1选自H、F、Cl、Br、I、所述分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R1选自H、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R1选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R2选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R2选自Cl，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R3选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R3选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R3选自H、F、CH3和CN，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R3选自F、CN、CH3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R3选自F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R4选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R4选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R4选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R4选自H、F、CH3和CN，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R4选自F、CN、CH3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R4选自F、CH3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R5选自H、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R5选自H、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述环A选自噁唑基、异噁唑基、呋喃基、吡啶基和1，2，3-三氮唑基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述环A选自噁唑基、异噁唑基、呋喃基和吡啶基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述环A选自噁唑基、异噁唑基和呋喃基，其他变量如本发明所定义。在本发明的一些方案中，所述环A选自噁唑和异噁唑，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元选自/>其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元选自/>/> 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述环B选自C6-10芳基、C3-6环烷基和4～6元杂环烷基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述环B选自C6-10芳基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和4～6元杂环烷基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述环B选自苯基、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述环B选自苯基、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述环B选自苯基、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
本发明还提供了式(P)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R2选自H、F、Cl、Br和I；
R3选自H、F、Cl、Br、I、CN和CH3；
R4选自H、F、Cl、Br、I、CN和CH3；
R5选自
M+分别独立地选自Na +、NH4 +、K+、胆碱、
M2+分别独立地选自Ca2+、Mg2+、Zn2+和
在本发明的一些方案中，所述R2选自Cl，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R3选自H、F、CH3和CN，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R4选自H、F、CH3和CN，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R5选自H、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
/>
其中，T3选自CH和N；
R1、R2、R3、R4和M+如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐
/>
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还提供上述药物化合物或其药学上可接受的盐在制备CRAC抑制剂相关药物中的应用。
本发明还提供上述药物化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备CRAC抑制剂相关药物中的应用。
本发明还提供上述药物组合物在制备CRAC抑制剂相关药物中的应用。
技术效果
本发明化合物对CRAC和炎性细胞因子具有显著的抑制作用，可缓解急性胰腺炎的典型症状，并且具有优异的药代动力学性质。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的1酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键/>表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键/>和直形虚线键/>表示立体中心的相对构型，用波浪线/>表示楔形实线键/>或楔形虚线键/>或用波浪线/>表示直形实线键/>和直形虚线键
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，“C3-10环烷基”表示由3至10个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。所述C3-10环烷基包括C3-8、C3-6、C3-5、C4-10、C4-8、C4-6、C4-5、C5-8或C5-6等；其可以是一价、二价或者多价。C3-10环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“3-10元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至10个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-10元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-10元杂环烷基包括3-8元、3-6元、3-5元、4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-10元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
除非另有规定，术语“4-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-6元杂环烷基包括5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，本发明术语“5-10元杂芳环”和“5-10元杂芳基”可以互换使用，术语“5-10元杂芳基”是表示由5至10个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-10元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-10元杂芳基包括5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-10元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，本发明术语“C6-12芳环”和“C6-12芳基”可以互换使用，术语“C6-12芳环”或“C6-12芳基”表示由6至12个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，C6-12芳基包括C6-10、C6-9、C6-8、C12、C10和C6芳基等。C6-12芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；eq代表当量、等量；M代表mol/L；PE代表石油醚；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；HCl代表盐酸；ACN代表乙腈；NH4HCO3代表碳酸氢铵；AMY代表淀粉酶；LPS代表脂肪酶；荧光素PE中的PE代表藻红蛋白；Solutol代表聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯；PEG400代表聚乙二醇-400。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
说明书附图
图1.化合物18小鼠药代动力学评价实验的药时曲线。
图2.化合物6的血清淀粉酶(AMY)和脂肪酶(LPS)水平的测试结果。
图3.化合物22的血清淀粉酶(AMY)水平的测试结果。
图4.化合物22的血清脂肪酶(LPS)水平的测试结果。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1：片段BB-1
步骤1：BB-1的合成
向反应瓶中加入BB-1-1(2g，15.44mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(4.31g，16.98mmol)，乙酸钾(3.79g，38.60mmol)，三环己基磷(173.18mg，617.53μmol)和1，4-二氧六环，氮气置换三次后加入醋酸钯(69.32mg，308.77μmol)，再次置换三次氮气后在110℃搅拌16小时。反应结束后降温到室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1∶0-1∶1，V/V)，纯化得到产物纯品。得到产品BB-1。MS m/z：140[M-81]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.10(s，1H)，7.98(d，J＝1.2Hz，1H)，6.78(s，2H)，1.26(s，12H)。
参考例2：片段BB-2
步骤1：BB-2-2的合成
在预先干燥过的烧瓶中加入原料BB-2-1(5g，28.74mmol)和溶剂二氯甲烷(30mL)随后加入试剂N，N-二异丙基乙胺(9.28g，71.84mmol)，4-(二甲胺基)吡啶(351.07mg，2.87mmol)随后加入原料2-氟-6-甲基-苯甲酰氯(10.91g，63.22mmol)在25℃下，搅拌5小时。直接减压浓缩得到粗品。粗产品通过快速层析柱(石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝10∶1-1∶1)纯化得到BB-2-2。MS m/z：446[M+H]+。
步骤2：BB-2的合成
在预先干燥过的烧瓶中加入原料BB-2-2(12g，26.89mmol)和溶剂四氢呋喃(60mL)与甲醇(60mL)随后加入氢氧化钠水溶液(2M，60mL)在25℃下，搅拌1小时。向体系中加入50mL水，乙酸乙酯萃取(150mL×3)合并有机相，20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品。粗产品通过硅胶层析柱(石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝1∶0-5∶1，V/V)纯化得到BB-2。MS m/z：310[M+H]+。
参考例4：片段BB-3
步骤1：化合物BB-3-2的合成
在预先干燥过单口瓶中加入原料BB-3-1(2g，11.49mmol)和无水二氯甲烷(50mL)，随后加入三乙胺(3.49g，34.48mmol，4.80mL)，N，N-二甲氨基吡啶(140.43mg，1.15mmol)，2，6-二氟苯甲酰氯(4.46g，25.29mmol，3.19mL)，在40℃下反应3小时，直接减压浓缩得到粗品，通过快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)纯化得到BB-3-2。MS m/z：453.9[M+H]+。
步骤2：化合物BB-3的合成
在预先干燥过的烧瓶中加入原料BB-3-2(5g，11.01mmol)和溶剂四氢呋喃(60mL)，甲醇(60mL)，随后加入氢氧化钠水溶液(2M，24.56mL)，在25℃下，搅拌1小时，向体系中加入50mL水，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1-2∶1)纯化得到BB-3。MSm/z：314[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.50(s，1H)，8.53(br s，1H)，8.34(d，J＝1.60Hz，1H)，7.52(tt，J＝8.40，6.00Hz，1H)，7.07(t，J＝8.00Hz，2H).
参考例5：片段BB-4
步骤1：化合物BB-4的合成
将化合物6-3(5g，18.41mmol)和BB-1(8.14g，36.83mmol)溶于四氢呋喃(150mL)和水(30mL)中，氮气保护下将磷酸钾(9.77g，46.03mmol)和1，1-二(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(1.80g，2.76mmol)加入进去。反应在85℃搅拌12小时。反应液用水(200mL)稀释，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩有机相得到粗品。通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝1∶1-0∶1)纯化得到化合物BB-4。
实施例1：化合物2的制备
步骤1：化合物2-2的合成
向反应瓶中加入2-1(5.0g，31.53mmol)和四氢呋喃(50mL)，反应液降温到-70℃后加入环丙基溴化镁(0.5M，151.36mL)，反应液在-70℃继续搅拌1小时后，缓慢升温到25℃，反应液在25℃搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到2-2。MS m/z：183[M-17]+。
步骤2：化合物2-3的合成
向反应瓶中加入2-2(4.0g，19.94mmol)和二氯甲烷(50mL)，然后在25℃加入戴斯-马丁氧化剂(10.15g，23.92mmol)，反应在25℃搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠和15％亚硫酸钠的溶液(1∶1)，直到两相都变澄清。静置分层，水相用二氯甲烷萃取(200mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速层析柱分离(梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝1∶0至10∶1)，纯化得到2-3。MS m/z：199[M+H]+。
步骤3：化合物2-4的合成
向反应瓶中加入2-3(4.0g，20.14mmol)和吡啶(28mL)然后加入羟胺盐酸盐(9.52g，136.94mmol)，反应在120℃搅拌3小时。反应液在油泵上减压浓缩后加入100mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速层析柱分离(梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝1∶0至10∶1)，纯化得到产物纯品。得到2-4。MS m/z：214[M+H]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.25(s，1H)，7.46(m，1H)，7.23-7.31(m，2H)，1.75-2.42(m，1H)，0.83-0.85(m，1H)，0.76-0.83(m，1H)，0.57-0.58(m，1H)，0.31-0.57(m，1H).
步骤4：化合物2-5的合成
向反应瓶中加入NaH(936.17mg，23.40mmol)和四氢呋喃(30mL)，然后逐滴加入2-4(2.0g，9.36mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.5mL)溶液，反应在80℃搅拌16小时。向反应液中加入饱和氯化铵(150mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速层析柱分离(梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝1∶0至10∶1)，纯化得到产物纯品。得到2-5。MSm/z：194[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.45-7.51(m，2H)，7.19(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，2.08-2.13(m，1H)，1.08-1.14(m，4H)。
步骤5：化合物2-6的合成
向反应瓶中加入2-5(300mg，1.55mmol)和浓硫酸(3mL)，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(827.26mg，4.65mmol)，反应液在25℃搅拌16小时。向反应液中加入150mL二氯甲烷，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤中和直到pH＝7，然后用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相并用无水硫酸干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速层析柱分离(梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝1∶0至5∶1)得到2-6。MS m/z：272[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.40(s，1H)，8.16(s，1H)，2.39-2.44(m，1H)，1.15-1.17(m，2H)，1.09-1.11(m，2H)。
步骤6：化合物2-7的合成
向反应瓶中加入2-6(110mg，322.91μmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(123.00mg，484.36μmol)，乙酸钾(95.07mg，968.72μmol)和1，4-二氧六环(6mL)，置换三次氮气后加入[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(26.37mg，32.29μmol)，反应液在95℃搅拌16小时。反应液通过硅藻土过滤，向滤液中加入30mL水溶液并用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到2-7。MS m/z：320[M+H]+。
步骤7：化合物2的合成
向反应瓶中加入2-7(103mg，257.83μmol)，BB-2(119.94mg，386.75μmol)，碳酸钾(106.90mg，773.49μmol)和1，4-二氧六环与水(6mL)，置换三次氮气后加入[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(21.06mg，25.78μmol)，反应液在100℃搅拌3小时。反应液通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(10mL×3)滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速层析柱分离(梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝1∶0至1∶1)，纯化后又通过HPLC分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；ACN％：40％-70％，12min)，纯化得到化合物2。MS m/z：423[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.61(br s，1H)，9.57(s，1H)，8.75(d，J＝1.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.13(s，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.14-7.19(m，2H)，2.44-2.45(m，1H)，2.38(s，3H)，1.14-1.20(m，4H)。
实施例2：化合物3的制备
步骤1：化合物3-2的合成
向反应瓶中加入化合物3-1(10g，63.45mmol)和溶剂乙腈(80mL)，随后缓慢滴加N-溴代琥珀酰亚胺(12.42g，69.80mmol)的乙腈溶液(40mL)。反应在25℃下反应12小时。反应液减压浓缩后用30mL水稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，15mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品，通过快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝5∶1)纯化得到化合物3-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm6.94(s，1H)，6.78(s，1H)，3.84(s，3H)。
步骤2：化合物3-3的合成
向反应瓶中加入化合物3-2(5g，21.14mmol)和溶剂二氯甲烷(50mL)，在0℃下加入三溴化硼(13.24g，52.86mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，反应在25℃下反应12小时。反应液在0℃用50mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到化合物3-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.97(s，1H)，6.84(s，1H)。
步骤3：化合物3-4的合成
向反应瓶中加入化合物3-3(1g，4.50mmol)和溶剂四氢呋喃(10mL)，随后在0℃下加入试剂三乙胺(682.28mg，6.74mmol)和环丙基甲酰氯(704.83mg，6.74mmol)，反应在25℃下反应12小时。反应液用10mL水淬灭，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，15mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品。粗品溶于甲醇(15mL)和水(5mL)中，加入碳酸钾(1.08g，7.81mmol)，在25℃搅拌2小时。反应液用20mL水稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到化合物3-4。
步骤4：化合物3-5的合成
向反应瓶中加入化合物3-4(0.35g，1.20mmol)和溶剂氯仿(10mL)，随后加入三氯氧磷(369.42mg，2.41mmol)，反应在80℃下反应5小时。反应用10mL水淬灭，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，10mL饱和食盐水洗涤合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品。通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝3∶1)纯化得到化合物3-5。
步骤5：化合物3-6的合成
向反应瓶中加入化合物3-5(0.18g，0.66mmol)和溶剂1，4-二氧六环(2mL)、乙腈(2mL)和水(2mL)，随后分别加入BB-1(175.21mg，0.793mmol)和磷酸钾(280.40mg，1.32mmol)和二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(Aphos)(46.77mg，0.066mmol)，反应在90℃下反应6小时。反应用10mL水淬灭，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，10mL饱和食盐水洗涤合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩有机相得到粗品。通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝0∶1)纯化得到化合物3-6。
步骤6：化合物3的合成
向反应瓶中加入化合物3-6(0.11g，0.384mmol)和二氯甲烷(3mL)，加入试剂吡啶(60.69mg，0.767mmol)，随后逐滴加入2-氟-6-甲基苯甲酰氯(66.21mg，0.383mmol)，反应在25℃下反应12小时。反应液用10mL水淬灭，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相，10mL饱和食盐水洗涤合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品，通过制备HPLC(Phenomenex Lμna C18 100*30mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；ACN％：55％-80％，10min)纯化得到化合物3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.81(s，1H)，8.61(s，1H)，8.47(s，1H)，7.73(d，J＝2.8Hz，2H)，7.34(q，J＝8.0，6.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(t，J＝9.2Hz，1H)，2.53(s，3H)，2.21-2.29(m，1H)，1.30-1.37(m，2H)，1.22-1.28(m，2H)。
实施例3：化合物4的制备
步骤1：化合物4的合成
向反应瓶中加入化合物3-6(0.05g，0.174mmol)和二氯甲烷(3mL)，加入试剂吡啶(27.6mg，0.348mmol)，随后逐滴加入2，6-二氟苯甲酰氯(33.87mg，0.192mmol)，反应在25℃下反应12小时。反应液用10mL水淬灭，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相，10mL饱和食盐水洗涤合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品，通过制备HPLC(柱子：Phenomenex Luna C18 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；ACN％：45％-70％，10min)纯化得到化合物4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.79(s，1H)，8.71(s，1H)，8.46(s，1H)，7.73(d，J＝1.6Hz，2H)，7.46-7.58(m，1H)，7.07(t，J＝8.4Hz，2H)，2.20-2.30(m，1H)，130-1.37(m，2H)，1.21-1.29(m，2H)。
实施例4：化合物5的制备
步骤1：化合物5-1的合成
向反应瓶中加入化合物3-3(1.01g，4.52mmol)和溶剂N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，随后在25℃下加入试剂3-氧杂环丁基甲酸0.6g，5.88mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.17g，9.04mmol)和HATU(2.58g，6.78mmol)，反应在25℃下反应3小时。反应液用10mL水淬灭，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品。粗品溶于甲醇(20mL)和水(7mL)中，加入碳酸钾(1.2g，8.70mmol)，在25℃搅拌2小时。反应液用1摩尔每升盐酸调节pH＝4-5，随后加入10mL饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7-8，加入20mL乙酸乙酯稀释，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到化合物5-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.40(s，1H)，8.27(s，1H)，7.16(s，1H)，4.69-4.64(m，4H)，4.18-4.11(m，1H)。
步骤2：化合物5-2的合成
向反应瓶中加入化合物5-1(0.9g，2.94mmol)和溶剂四氢呋喃(15mL)，随后在0℃下加入三苯基磷(1.69g，6.46mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.31g，6.46mmol)，反应在25℃下反应3小时。反应用20mL H2O淬灭，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，10mL饱和食盐水洗涤合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩有机相得到粗品。通过快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝1∶1)纯化得到化合物5-2。
步骤3：化合物5-3的合成
向反应瓶中加入化合物5-2(0.45g，1.56mmol)和溶剂1，4-二氧六环(2mL)、乙腈(2mL)和水(2mL)，随后分别加入BB-1(517.17mg，2.34mmol)、磷酸钾(662.14mg，3.12mmol)和二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(Aphos)(110.44mg，0.156mmol)，反应在90℃下反应6小时。反应用10mL水淬灭，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，10mL饱和食盐水洗涤合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩有机相得到粗品。通过快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝0∶1)纯化得到化合物5-3。
步骤4：化合物5合成
向反应瓶中加入化合物5-3(0.13g，0.429mmol)和溶剂吡啶(2mL)，随后逐滴加入2-氟-6-甲基苯甲酰氯(111.17mg，0.644mmol)，反应在45℃下反应3小时。反应液用10mL水淬灭，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相，10mL饱和食盐水洗涤合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品，通过制备HPLC(柱子：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；ACN％：45％-65％，10.5min)纯化得到化合物5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.82(s，1H)，8.61(d，J＝1.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.84(s，1H)，7.34(q，J＝8.0，6.4Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.02(d，J＝9.2Hz，1H)，5.07-5.15(m，4H)，4.59(m，1H)，2.53(s，3H)。
实施例5：化合物6的制备
步骤1：化合物6-1的合成
在预先干燥过的烧瓶中加入原料3-2(0.1g，422.84μmol)和溶剂乙腈(2mL)，随后加入试剂对甲苯磺酸(218.44mg，1.27mmol)，亚硝酸钠(58.35mg，845.69μmol)，碘化钾(175.48mg，1.06mmol)，在25℃下，搅拌0.5小时，向体系中加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相，5mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，通过硅胶柱层析(石油醚)纯化得到6-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.75(s，1H)，6.94(s，1H)，3.66-3.85(m，3H)。
步骤2：化合物6-2的合成
在预先干燥过的烧瓶中加入原料6-1(0.07g，201.51μmol)和溶剂二异丙胺(2mL)，随后加入试剂二氯(双三苯基膦)钯(7.07mg，10.08μmol)，碘化亚铜(3.84mg，20.15μmol)，三苯基膦(5.29mg，20.15μmol)，在25℃下，搅拌0.5小时，随后加入环丙基乙炔(13.32mg，201.51μmol，16.71μL)，在70℃下，搅拌12小时，向体系中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，5mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，通过硅胶柱层析(石油醚)纯化得到6-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.32(s，1H)，6.99(s，1H)，3.78(s，3H)，1.35-1.51(m，1H)，0.80-0.86(m，2H)，0.73-0.79(m，2H)。
步骤3：化合物6-3的合成
在预先干燥过的微波管中加入原料6-2(0.05g，175.09μmol)和无水乙醇(3mL)，随后加入试剂对甲苯磺酸一水合物(33.31mg，175.09μmol)，在125℃下，微波反应1小时，直接减压浓缩，通过硅胶柱层析(石油醚)纯化得到6-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.54(s，1H)，7.43(s，1H)，6.20(s，1H)，1.84-2.01(m，1H)，0.92-0.98(m，2H)，0.85-0.92(m，2H)。
步骤4：化合物6-4的合成
在预先干燥过的烧瓶中加入原料6-3(0.1g，368.27μmol)，双联频哪醇硼酸酯(140.28mg，552.41μmol)和无水二氧六环(2mL)，随后加入乙酸钾(108.43mg，1.10mmol)，[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(30.07mg，36.83μmol)，在100℃下，搅拌12小时，向体系中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，5mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到6-4。MS m/z：319[M+H]+。
步骤5：化合物6的合成
在预先干燥过的烧瓶中加入原料6-4(0.1g，313.87μmol)，BB-3(65.72mg，209.25μmol)和溶剂二氧六环(2mL)/乙腈(1mL)/水(0.5mL)，随后加入试剂碳酸钾(57.84mg，418.49μmol)，[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(17.09mg，20.92μmol)，在100℃下，搅拌2小时，向体系中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相，5mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，通过制备HPLC(柱子：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；ACN％：50％-80％，10.5min)纯化得到6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.79(s，1H)，8.71(d，J＝1.60Hz，1H)，8.44(br s，1H)，7.67(s，1H)，7.58(s，1H)，7.44-7.56(m，1H)，7.08(t，J＝8.00Hz，2H)，6.38(s，1H)，2.01-2.14(m，1H)，0.95-1.13(m，4H)。FNMR(400MHz，CDCl3)δppm-110.929。
实施例6：化合物11的制备
步骤1：化合物11-2的合成
向反应瓶中加入11-1(1g，4.84mmol)，丙烯醛缩二乙醇(1.58g，12.11mmol，1.85mL)和盐酸(100mL)，置换三次氮气后，将反应液在120℃搅拌16小时。反应液用碳酸钠调节pH值至9，用3×30mL二氯甲烷萃取，加入15mL饱和食盐水合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析(梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，3∶1)分离纯化得到化合物11-2。MS m/z：242[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.94(d，J＝8.6，1H)，8.60(d，J＝8.4，1H)，8.04(d，J＝8.8，1H)7.78(d，J＝9.2，1H)，7.54-7.57(m，1H)。
步骤2：化合物11-3的合成
向反应瓶中加入11-2(50mg，206.19μmol)，BB-1(91.16mg，412.37μmol)，碳酸钾(56.99mg，412.37μmol)和1，4二氧六环∶水(2mL，4∶1)，置换三次氮气后加入[1，1-双(二苯基0)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(10.10mg，12.37μmol)，反应液在90℃搅拌16小时。将反应液通过硅藻土过滤，干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析分离(梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1，10∶1)分离纯化得到化合物11-3。MS m/z：257[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.96(d，J＝2.4，1H)，8.42(s，1H)，8.29(s，1H)，8.16(s，1H)，8.12(d，J＝8.8，1H)，7.64-7.65(m，2H)，7.35(s，2H)。
步骤3：化合物11的合成
向反应瓶中加入11-3(30mg，116.87μmol)，2，6-二氟苯甲酰氯(41.27mg，233.74μmol，29.48μL)和二氯甲烷(2mL)，搅拌，然后加入4-二甲氨基吡啶(1.43mg，11.69μmol)，反应液在25℃搅拌16小时。反应液加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过制备HPLC(柱子：Phenomenex LunaC18 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；ACN％：20-50％，12min)分离纯化得到化合物11。MS m/z：397[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 11.89(s，1H)，9.57(s，1H)，9.08(d，J＝3.6，1H)，8.87(s，1H)，8.58(d，J＝8.4，1H)，8.43(s，1H)，8.36(s，1H)，7.74-7.78(m，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.25-7.29(m，2H)。
实施例7：化合物12的制备
步骤1：化合物12-2的合成
向反应瓶中加入12-1(100mg，574.72μmol)，2，6-二氟苯甲酰氯(304.39mg，1.72mmol，217.42μL)，三乙胺(290.78mg，2.87mmol，399.97μL)和二氯甲烷(1mL)，反应液在25℃搅拌16小时。向反应液中加入水(10mL)，静置分层，水相用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品12-2。产品未经纯化，直接进行下一步。MS m/z：454[M+H]+；
步骤2：化合物12-3的合成
向反应瓶中加入12-2(10g，22.02mmol)，四氢呋喃(50mL)和甲醇溶液(50mL)，搅拌，加入氢氧化钠(2M，50.00mL)，反应液在25℃搅拌16小时。将反应液浓缩，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1重结晶得到化合物12-3。MS m/z：313.9，315.8[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝11.66(s，1H)，8.81(s，2H)，7.52-7.60(m，1H)，7.17-7.21(m，2H)。
步骤3：化合物12的合成
向反应瓶中加入12-3(200mg，636.77μmol)，化合物3-5(407.01mg，764.12μmol)，碳酸钾(176.02mg，1.27mmol)和1，4-二氧六环∶水(4mL，4∶1)，置换三次氮气后加入[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(52.00mg，63.68μmol)，反应液在90℃搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析(洗脱液石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至10∶1)纯化得到产物，通过制备HPLC(柱子：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[A相-10mM NH4HCO3水溶液；B相-ACN]ACN％：40％-70％，10.5min])分离纯化得到化合物12。MS m/z：427[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.71(s，2H)，8.61(s，1H)，7.75(s，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.39(s，1H)，7.00-7.04(m，2H)，2.22-2.28(m，1H)，1.25-1.33(m，4H)。
实施例8：化合物9的制备
步骤1：化合物9-2的合成
向反应瓶中加入化合物9-1(0.11g，0.763mmol)和溶剂二氯甲烷(2mL)，随后逐滴加入草酰氯(290.54mg，2.29mmol)，加入一滴N.N-二甲基甲酰胺催化，反应在25℃下反应2小时。反应液直接浓缩得到化合物9-2。
步骤2：化合物9的合成
向反应瓶中加入化合物3-6(0.149g，0.520mmol)和溶剂二氯甲烷(3mL)，随后逐滴加入吡啶(164.64mg，2.08mmol)和化合物9-2(0.11g，0.676mmol)，反应在25℃下反应12小时。反应液用10mL水淬灭，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相，10mL饱和食盐水洗涤合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品，通过制备HPLC(柱子：Welch Xtimate C18150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；ACN％：40％-70％，10.5min)纯化得到化合物9。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.68(s，1H)，8.67(s，1H)，8.02(s，1H)，7.72(s，1H)，7.71(s，1H)，3.79-3.88(m，2H)，3.72(m，2H)，2.21-2.28(m，1H)，2.17(m，2H)，1.66-1.75(m，2H)，1.42(s，3H)，1.29-1.35(m，2H)，1.21-1.27(m，2H)。
实施例9：化合物10的制备
步骤1：化合物10-2的合成
向反应瓶中加入化合物10-1(0.03g，0.219mmol)和溶剂二氯甲烷(2mL)，随后逐滴加入氯化亚砜(65.06mg，0.547mmol)，加入一滴N，N-二甲基甲酰胺催化，反应在25℃下反应2小时。反应液直接浓缩得到化合物10-2。
步骤2：化合物10的合成
向反应瓶中加入化合物3-6(0.046g，0.161mmol)和溶剂二氯甲烷(2mL)，随后逐滴加入吡啶(50.84mg，0.643mmol)和化合物7-2(0.03g，0.193mmol)，反应在25℃下反应12小时。反应液用10mL水淬灭，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相，10mL饱和食盐水洗涤合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品，通过制备HPLC(柱子：Welch Xtimate C18150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；ACN％：40％-70％，10.5min)纯化得到化合物10。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.59(s，1H)，8.70(s，1H)，7.91(s，1H)，7.72(s，1H)，7.71(s，1H)，2.66(s，6H)，2.19-2.29(m，1H)，1.29-1.35(m，2H)，1.21-1.28(m，2H)。
实施例10：化合物13的制备
步骤1：化合物13的合成
向反应瓶中加入化合物3-6(148.04mg，516.33μmol)和二氯甲烷(3mL)，加入试剂吡啶(163.37mg，2.07mmol)，随后逐滴加入3，5-二氟苯甲酰氯(0.11g，0.619mmol)，反应在25℃下反应12小时。反应液用10mL水淬灭，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相，10mL饱和食盐水洗涤合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品，通过制备HPLC(柱子：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；ACN％：45％-65％，10.5min)纯化得到化合物13。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.75(s，1H)，8.76(d，J＝1.2Hz，1H)，8.57(s，2H)，8.48(s，1H)，7.74(s，2H)，2.20-2.29(m，1H)，1.31-1.36(m，2H)，1.22-1.29(m，2H)。
实施例11：化合物14的制备
步骤1：化合物14的合成
向反应瓶中加入化合物3-6(130.0mg，453.41μmol)和二氯甲烷(2.5mL)，加入试剂吡啶(89.66mg，1.13mmol)，随后逐滴加入4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羰酰氯(0.11g，0.680mmol)，反应在25℃下反应3小时。反应液用10mL水淬灭，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相，10mL饱和食盐水洗涤合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品，通过制备HPLC(中性)纯化得到化合物14。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.69(s，1H)，8.76(s，1H)，8.30(s，1H)，7.74(s，2H)，3.07(s，3H)，2.21-2.31(m，1H)，1.31-1.37(m，2H)，1.23-1.29(m，2H)。
实施例12：化合物15的制备
步骤1：化合物15的合成
向反应瓶中加入化合物BB-4(130.0mg，454.98μmol)和二氯甲烷(2.5mL)，加入试剂吡啶(89.97mg，1.14mmol)，随后逐滴加入4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羰酰氯(0.11g，0.682mmol)，反应在25℃下反应3小时。反应液用10mL水淬灭，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相，10mL饱和食盐水洗涤合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品，通过制备HPLC(柱子：Phenomenex Luna C18 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；ACN％：45％-75％，12min)纯化得到化合物15。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.68(s，1H)，8.75(s，1H)，8.26(s，1H)，7.66(s，1H)，7.57(s，1H)，6.38(s，1H)，3.07(s，3H)，2.01-2.11(m，1H)，1.25(m，1H)，1.01-1.09(m，4H)。
实施例13：化合物16的制备
/>
步骤1：化合物16-2的合成
向反应瓶中加入化合物16-1(5g，19.65mmol)和溶剂1，2-二氯乙烷(15mL)，随后加入环丙胺(2.24g，39.30mmol)，反应在80℃下反应12小时。反应液加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到化合物16-2。MS m/z：291，293[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.25(s，1H)，7.98(br s，1H)，7.63(s，1H)，2.54-2.61(m，1H)，0.94-1.01(m，2H)，0.66-0.72(m，2H)。
步骤2：化合物16-3的合成
向反应瓶中加入化合物16-2(1.1g，3.77mmol)和溶剂乙醇(10mL)和水(2mL)，随后加入试剂氯化铵(80732mg，15.09mmol)和铁粉(842.94mg，15.09mmol)，反应在80℃下反应2小时。反应液通过硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到化合物16-3。MS m/z：261，263[M+H]+。
步骤3：化合物16-4的合成
向反应瓶中加入化合物16-3(0.6g，2.29mmol)和溶剂冰醋酸(15mL)，随后加入试剂亚硝酸钠(237.43mg，3.44mmol)，反应在25℃下反应12小时。反应液用水(10mL)稀释后，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到化合物16-4。MS m/z：272，274[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.17(s，1H)，8.02(s，1H)，3.72-3.78(m，1H)，1.33-1.38(m，4H)。
步骤4：化合物16-5的合成
向反应瓶中加入化合物16-4(973.39mg，4.40mmol)、BB-1(0.6g，2.20mmol)和溶剂四氢呋喃(16mL)和水(4mL)，随后在氮气保护下加入试剂磷酸钾(1.17g，5.50mmol)和催化剂[1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(215.23mg，330.24μmol)，反应在85℃下反应12小时。反应液通过硅藻土过滤掉催化剂，滤液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到化合物16-5。MS m/z：287，289[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.18(s，1H)，8.13(s，1H)，8.01，(s，2H)，7.92(s，1H)，7.87(s，1H)，3.76-3.81(m，1H)，1.38-1.44(m，2H)，1.24-1.35(m，2H)。
步骤5：化合物16的合成
向反应瓶中加入化合物16-5(0.1g，348.77μmol)和溶剂二氯甲烷(2mL)，随后加入试剂吡啶(98.00mg，1.24mmol)和2，6-二氟苯甲酰氯(98.00mg，555.09μmol)，反应在25℃下反应12小时。反应液加入水(20mL)稀释后用乙酸乙酯(25mL×2)萃取，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品，通过制备HPLC(柱子：Waters XbridgePrep OBD C18 150*40mm*10μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；ACN％：40％-60％，8min)纯化得到化合物16。MS m/z：426，428[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.84(s，1H)，8.76(s，1H)，8.46(s，1H)，8.22(s，1H)，7.98(s，1H)，7.48-7.57(m，1H)，7.09(t，J＝8.40Hz，2H)，3.83(m，1H)，1.40-1.47(m，2H)，1.31-1.39(m，2H)。
实施例14：化合物17的制备
步骤1：化合物17-2的合成
在预先干燥过的烧瓶中加入原料17-1(25g，105.71mmol)和溶剂乙腈(250mL)随后加入试剂亚硝基叔丁酯(32.70g，317.13mmol，37.72mL)，碘化亚铜(40.27g，211.42mmol)。在60℃下搅拌12小时。硅藻土过滤，母液用水稀释(200mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到了粗品化合物17-2。
步骤2：化合物17-3的合成
将底物化合物17-2(3.5g，10.08mmol)和三溴化硼(7.57g，30.23mmol，2.91mL)溶于二氯甲烷(70mL)中，50℃搅拌12小时。反应直接用水稀释(200mL)，乙酸乙酯萃取(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产品化合物17-3。
步骤3：化合物17-4的合成
将化合物17-3(406.03mg，1.22mmol)，3-乙炔基氧杂环丁烷(0.08g，974.42μmol)和二异丙胺(1.18g，11.69mmol，1.65mL)溶于甲苯(5mL)中。将碘化亚铜(92.79mg，487.21μmol)和双三苯基膦二氯化钯(102.59mg，146.16μmol)加入到反应体系中，在80℃搅拌12小时。反应加水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产品化合物17-4。
步骤4：化合物17-5的合成
将化合物17-4(0.4g，1.39mmol)和化合物BB-1(615.05mg，2.78mmol)溶于四氢呋喃(15mL)和水(3mL)，氮气置换。然后将磷酸钾(738.24mg，3.48mmol)和1，1-二(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(136.00mg，208.67μmol)加入体系，反应在85℃搅拌12小时。反应用水(40mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产品化合物17-5。
步骤5：化合物17的合成
将化合物17-5(0.19g，629.71μmol)溶于吡啶(3mL)，在0℃下将2，6-二氟苯甲酰氯(166.76mg，944.56μmol)加入到反应体系，15℃搅拌8小时。将反应液用水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过硅胶柱层析(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至1∶1)分离纯化得到产品17。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.73-11.81(m，1H)，9.48(br s，1H)，8.72(s，1H)，7.85(s，1H)，7.83(s，1H)，7.55-7.63(m，1H)，7.20-7.27(m，2H)，6.92(s，1H)，4.87-4.95(m，2H)，4.75(t，J＝6.36Hz，2H)，4.46-4.56(m，1H)。
实施例15：化合物18的制备
步骤1：化合物18-2的合成
将二叔丁基氯甲基磷酸酯(36.45mg，140.91μmol)和化合物6(0.05g，117.42μmol)溶于DMF(0.5mL)中，将KOH(9.22mg，164.39μmol)加入反应体系，室温25℃搅拌24小时。反应降温，用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产品18-2。MS m/z：438[M-210]+，536[M-112]+，648[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.67-9.72(m，1H)，8.98(br s，1H)，8.44(s，1H)，7.54(s，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.30-7.40(m，1H)，6.94(t，J＝8.32Hz，2H)，6.28(s，1H)，5.56(d，J＝15.01Hz，2H)，1.94-2.01(m，1H)，1.43(s，18H)，0.95(br dd，J＝5.50，1.75Hz，4H)。
步骤2：化合物18-3的合成
将化合物18-2(0.1g，154.31μmol)溶于MeOH(0.51mL)和冰乙酸(0.05mL)中，将乙酸钠的乙酸溶液(1M，925.88μL)加入到反应体系，反应在75℃搅拌16小时。将反应液直接用水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(5mL×4)，干燥，浓缩得到粗品。根据(制备-HPLC：色谱柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5μm；流动相：[H2O(10mM NH4HCO3)-ACN]；ACN％：20％-50％，10min)得到18-3。MS m/z：438[M+H-98]+，536[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.83-9.01(m，1H)8.51-8.71(m，1H)7.66-7.78(m，2H)7.45-7.55(m，1H)7.11(br s，2H)6.66(s，1H)5.56(br s，2H)2.12-2.25(m，1H)1.03-1.12(m，2H)0.93-1.01(m，2H)。
步骤3：化合物18的合成
将Dowex50WX8-100阳离子交换氢型树脂放置于直径3CM的玻璃制备柱内，高度约为5厘米，用提前用去离子水配置好的1N HCl溶液(100mL)，缓慢加入柱子中，慢慢冲洗过整个树脂层。然后用去离子水，冲洗至中性。再用提前用去离子水配置的1N NaOH溶液(100mL)缓慢倒入到柱子里，慢慢冲洗整个树脂层。然后用去离子水，冲洗至中性。重复以上操作一次，得到钠离子交换树脂。将18-3溶于去离子水(5mL)中，缓慢倒入制备好的钠离子树脂，并用去离子水冲洗(100mL)，得到化合物18。MS m/z：438[M+H-98]+，536[M+H]+，H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.50-9.08(m，2H)，7.56-7.71(m，2H)，7.34-7.54(m，1H)，6.85-7.17(m，2H)，6.46-6.58(m，1H)，5.72-5.93(m，2H)，2.04-2.20(m，1H)，0.93-1.17(m，4H)。
实施例16：化合物19的制备
步骤1：化合物19-2的合成
向反应瓶中加入化合物3-3(4g，15.91mmol)和溶剂乙醇(40mL)和水(8mL)，随后加入氯化铵(3.40g，63.63mmol)和铁粉(3.55g，63.63mmol)，反应在80℃下反应12小时。反应液通过硅藻土过滤，滤液在水泵上浓缩掉大部分溶剂，加入50mL乙酸乙酯和30mL水，分液，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到化合物19-2。MS m/z：221，223[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：6.75(s，1H)，6.65(s，1H)，4.90(s，2H)，4.86(s，2H)。
步骤2：化合物19-3的合成
向反应瓶中加入化合物19-2(0.5g，2.26mmol)和溶剂醋酸(6mL)和水(2mL)，随后在零度下加入亚硝酸钠(233.65mg，3.39mmol)的水溶液(1mL)，反应在25℃下反应12小时。反应液直接过滤，滤饼用水(5mL×2)洗涤，在水泵上旋干得到化合物19-3。MS m/z：232，234[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.46(s，1H)，8.31(s，1H)。
步骤3：化合物19-4的合成
向反应瓶中加入化合物19-3(0.2g，860.34μmol)和溶剂1，2-二氯乙烷(2mL)，随后加入环丙基硼酸(147.80mg，1.72mmol)和醋酸铜(156.26mg，860.34μmol)，2，2-联吡啶(134.37mg，860.34μmol)和碳酸钠(182.38mg，1.72mmol)，反应在80℃下反应12小时。反应液用水(10mL)稀释后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到化合物19-4。MS m/z：272，274[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.16(s，1H)，7.98(s，1H)，4.34-4.41(m，1H)，1.60-1.62(m，2H)，1.27-1.32(m，2H)。
步骤4：化合物19-5的合成
向反应瓶中加入化合物19-4(0.1g，366.93μmol)，BB-1(0.16g，0.73mmol)和溶剂四氢呋喃(4mL)和水(1mL)，随后在氮气保护下加入试剂磷酸钾(0.19g，0.92mmol)和催化剂[1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(35.88mg，55.05μmol)，反应在85℃下反应12小时。反应液通过硅藻土过滤掉催化剂，滤液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到化合物19-5。MS m/z：287，289[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.31(s，1H)，8.13(s，1H)，7.97(s，1H)，7.96(s，1H)，4.77(s，2H)，4.37-4.42(m，1H)，1.62-1.66(m，2H)，1.29-1.33(m，2H)。
步骤5：化合物19的合成
向反应瓶中加入化合物19-5(0.08g，279.02μmol)和溶剂二氯甲烷(2mL)，随后加入试剂吡啶(55.18mg，0.70mmol)和2，6-二氟苯甲酰氯(73.89mg，418.53μmol)，反应在25℃下反应12小时。反应液加入水(20mL)稀释后用乙酸乙酯(25mL×2)萃取，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品，通过制备HPLC(柱子：Kromasil C18(250*50mm*10μm)；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；ACN％：20％-50％，10min)纯化得到化合物19。MS m/z：427[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.81(s，1H)，8.63(s，1H)，8.44(s，1H)，8.07(s，1H)，8.01(s，1H)，7.47-7.56(m，1H)，7.08(t，J＝8.4Hz，2H)，4.40-4.45(m，1H)，1.62-1.68(m，2H)，1.28-1.36(m，2H)。
实施例17：化合物20的制备
步骤1：化合物20的合成
先制备钾离子交换树脂：将Dowex50WX8-100阳离子交换氢型树脂放置于直径3cm的玻璃制备柱内，高度约为5厘米，用提前用去离子水配置好的1N HCl溶液(100mL)，缓慢加入柱子中，慢慢冲洗过整个树脂层。然后用去离子水，冲洗至中性。再用提前用去离子水配置的1NKOH溶液(100mL)缓慢倒入到柱子里，慢慢冲洗整个树脂层。然后用去离子水，冲洗至中性。重复以上操作一次，得到钾离子交换树脂。将30mg 18-3溶于去离子水(5mL)中，使用上述制备的钾离子交换树脂处理，得到化合物20。MS m/z：438[M+H-98]+，536[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.94(s，1H)8.48-8.66(m，1H)7.71(br s，2H)7.43-7.55(m，1H)7.01-7.17(m，2H)6.59-6.71(m，1H)5.44-5.61(m，2H)2.11-2.23(m，1H)1.02-1.10(m，2H)0.87-0.99(m，2H)。
实施例18：化合物21的制备
步骤1：化合物21的合成
将化合物18-2(1g，1.59mmol，1eq)溶于27mL醋酸、乙腈和水的混合溶剂(醋酸∶乙腈∶水＝7∶10∶10的)中，并在40℃搅拌16小时，向反应液中加入100mL乙酸乙酯和100mL水，分液取有机相，加入50mL 1N的NaOH溶液分液，取水相。用1N的HCl将水相酸化至pH＝5-6，加入新鲜的30mL乙酸乙酯萃取，有机相旋干得到残余物。加入10mL乙酸乙酯溶解，加入氢氧化钠(140mg，2.2eq)的2mL水溶液，小心分液取水相，加入40mL异丙醇混合均匀，置于0℃放置24hr，过滤并用2mL异丙醇洗涤，经干燥得到化合物21。MS m/z：438[M+H-98]+，536[M+H]+。1HNMR(400MHz，D2O)δppm 8.69(br s，1H)8.35(br s，1H)7.19(br s，1H)7.06-7.15(m，1H)6.92-7.06(m，1H)6.60-6.88(m，2H)5.97(br s，1H)5.55(br s，2H)1.78(br s，1H)0.82(brd，J＝7.45Hz，2H)0.46-0.74(m，2H)。
实施例19：化合物22的制备
合成路线：
步骤1：化合物18-2的合成
向反应液中加入原料化合物6(24.7g，58.01mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(250mL)，然后依次加入二叔丁基氯甲基磷酸酯(37.51g，145.02mmol)，碳酸铯(47.25g，145.02mmol)和碘化钾(962.91mg，5.80mmol)，反应液在40℃搅拌16小时。向反应液中加入2000mL水和300mL乙酸乙酯，搅拌3小时后，乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品用二氯甲烷和正庚烷(二氯甲烷∶正庚烷＝1∶6，600mL)重结晶，减压浓缩得到粗产品，再用乙酸乙酯和正庚烷(乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶5，100mL)打浆，过滤，滤饼用乙酸乙酯和正庚烷(乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶5)洗涤，收集滤饼真空除去残留溶剂得到化合物18-2。MS m/z：438[M-209]+。
步骤2：化合物22-1的合成
向反应瓶中加入化合物18-2(2.0g，3.09mmol)和乙腈(10mL)，然后加入磷酸氢二钠和柠檬酸的缓冲溶液(pH＝3，10mL)，反应液在50℃搅拌16小时。反应液降温后过滤，然后加入400mL乙酸乙酯和400mL去离子水，静置分层，有机相加去离子水洗涤(100mL×3)，直到pH在7左右。向有机相中加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，静置分层后，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相丢弃。向碳酸氢钠水相中加入200mL乙酸乙酯，然后缓慢加入1M硫酸氢钾中和到pH＝4，静置分液后，水相用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到化合物22-1。MS m/z：438[M-97]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64-8.91(m，2H)，7.51-7.61(m，1H)，7.45(s，1H)，7.28-7.3(m，1H)，6.82(br s，3H)，6.29(s，1H)，5.84(br s，2H)，1.96-2.04(m，1H)，0.94-1.06(m，4H)。
步骤3：化合物22的合成
向反应瓶中加入原料化合物22-2(0.6g，1.03mmol)、丙酮(10mL)和去离子水(1mL)，然后加入三羟甲基胺基甲烷(249.58mg，2.06mmol)，反应液在25℃搅拌16小时。反应液过滤，滤饼转移到烧瓶中，真空浓缩除去残留溶剂得到化合物22。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.75(br s，1H)，8.44(br s，1H)，7.19-7.36(m，2H)，7.13(br s，1H)，6.82(br s，2H)，6.07(s，1H)，5.65(br s，2H)，3.65(s，12H)，1.87(br d，J＝4.4Hz，1H)，0.88(br d，J＝7.2Hz，2H)，0.74(br d，J＝3.2Hz，2H)。MS m/z：438[M+H-98]+，536[M+H]+
实施例20：化合物23的制备
合成路线：
步骤1：化合物22-1的合成
向反应瓶中加入化合物18-2(2.0g，3.09mmol)和乙腈(10mL)，然后加入磷酸氢二钠和柠檬酸的缓冲溶液(pH＝3，10mL)，反应液在50℃搅拌16小时。反应液降温后过滤，然后加入400mL乙酸乙酯和400mL去离子水，静置分层，有机相加去离子水洗涤(100mL×3)，直到pH在7左右。向有机相中加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，静置分层后，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相丢弃。向碳酸氢钠水相中加入200mL乙酸乙酯，然后缓慢加入1M硫酸氢钾中和到pH＝4，静置分液后，水相用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到化合物22-1。MS m/z：438[M-97]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64-8.91(m，2H)，7.51-7.61(m，1H)，7.45(s，1H)，7.28-7.3(m，1H)，6.82(br s，3H)，6.29(s，1H)，5.84(br s，2H)，1.96-2.04(m，1H)，0.94-1.06(m，4H)。
步骤2：化合物23的合成
将底物L-赖氨酸(95.13mg，579.34μmol)溶于乙醇(0.2mL)和去离子水(0.2mL)中，然后将底物22-1(206.95mg，289.67μmol，75％纯度)混匀与乙醇(0.18mL)中并加入到反应体系。反应液在25℃搅拌16小时。反应液过滤，滤饼转移到烧瓶中，真空浓缩除去残留溶剂得到化合物23。1H NMR(400MHz，D2O)δppm 8.68-8.76(m，1H)，8.49-8.60(m，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.38(br s，2H)，6.80-7.00(m，2H)，6.28-6.40(m，1H)，5.50-5.67(m，2H)，3.64-3.70(m，2H)，2.94(br t，J＝7.28Hz，4H)，1.95-2.05(m，1H)，1.78-1.85(m，4H)，1.60-1.67(m，4H)，1.34-1.46(m，4H)，0.93-1.01(m，2H)，0.82-0.91(m，2H)。MS m/z：438[M+H-98]+，536[M+H]+
生物测试数据：
实验例1：本发明化合物的CRAC体外细胞活性测试
1.实验材料：
1.1试剂与耗材：
试剂与耗材名称 品牌 商品号
1 384孔透底黑色微孔板 Corning 3712
2 384孔平底透明微孔板 Greiner 781201
3 384孔尖底透明微孔板 Corning 3656
4 细胞培养皿10cm Corning 430167
5 离心管15mL Corning 430791
6 1.5mL透明管 Axegen MCT-150-C
7 Fluo-8钙流检测试剂 Abcam Ab112129
8 HEPES Gibco 15630-080
9 Probenecid Thermo P36400
10 氯化钠 国药集团 10019318
11 氯化钾 国药集团 10016318
12 碳酸氢钠 国药集团 10018390
13 6水氯化镁 国药集团 1001218
14 氯化钙 国药集团 10005861
15 氢氧化钠 国药集团 10019718
16 葡萄糖 Sigma 101185414
17 EGTA Amresco 732
18 MEME细胞培养液 Gibco 61100
19 FBS血清 Biosera FB-1058/500
20 DPBS Invitrogen 14190
21 0.25％Trypsin-EDTA Invitrogen 25200
22 DMSO Sigma D5879
23 青霉素/链霉素 Biosera 70013
1.2仪器：
1.3细胞株：RBL-2H3，来源于HDB细胞库。
2.实验步骤与方法：
2.1细胞铺板
1)准备生物安全操作柜，预热相关试剂。每日观察细胞，当10cm培养皿85％的面积长满细胞后，进行细胞传代。
2)取出细胞培养皿，移除培养液。使用DPBS清洗细胞表面，移除DPBS。使用1mL0.25％Trypsin-EDTA消化细胞1-3分钟后，加入2mL培养液终止消化。使用移液枪轻柔吹打细胞直至细胞从培养皿表面脱落。
3)使用生长培养液调整细胞密度至每孔15000细胞，体积为每孔25μL培养液。
4)细胞培养板放置于37℃和5％CO2的培养箱中培养，至80％密度。
2.2检测
1)从培养箱中取出细胞培养板，倒置离心RPM300转/30秒移除培养液，每孔加入20μL缓冲液(超纯水，40mM氯化钠，100mM氯化钾，17mM碳酸氢钠，0.1mM乙二醇双氨乙基醚四乙酸(EGTA)，12mM葡萄糖，1mM氯化镁，5mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸(Hepes)，2.5mM丙磺舒，2μMFluo8)，置于培养箱中30分钟。
2)准备化合物板。化合物溶于DMSO中，根据待测浓度要求使用Echo550将化合物准备在化合物板(Greiner784201)中，并溶解于不含有钙离子的缓冲液中(超纯水，40mMNaCl，100mM KCl，17mM NaHCO3，12mM葡萄糖，1mM MgCl2，5mM细胞培养液结论：本发明化合物对KDM5A的抑制作用显著，4μM毒胡萝卜素(thapsigargin))，利用FLIPR添加10μL化合物至细胞培养板中，并于室温下孵育20分钟。
3)准备含有钙离子的诱导缓冲液(4mM CaCl2，40mM NaCl，100mM KCl，17mMNaHCO3，12mM葡萄糖，1mM MgCl2，5mM Hepes)，利用FLIPR添加10μL诱导缓冲液至细胞培养板中，采集260秒的钙流信号。
数据处理：使用ScreenWorks，Excel，Xlfit以及GraphPad对采集的信号结果进行分析以及绘制图表。实验结果如表1。
表1 RBL-3H细胞实验FLIPR检测抑制Ca2+的IC50测试结果
结论：本发明化合物对CRAC的通道抑制作用显著。
实验例2：小鼠药代动力学评价实验
实验目的：以雄性C57BL/6小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定供试品化合物经静脉或腹腔注射给药后不同时刻的血浆药物浓度。研究供试品化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
药物配制：称取适量样品，用40％PEG400+20％Solutol+40％H2O(体积比)配成0.3mg/mL或0.5mg/mL的澄清溶液。
给药方案：取健康雄性C57BL/6小鼠2只，购买自北京维通利华实验动物有限公司，正常饮食。静脉注射给药组使用0.5mg/mL的药液，给药体积为2mL/kg；给药剂量为1mg/kg。腹腔注射给药组使用0.3mg/mL的药液，给药体积为10mL/kg；给药剂量为3mg/kg。
操作步骤：动物给药后，在0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12及24小时分别采血25μL，置于预先加有EDTA-K2的商品化抗凝管中。将试管离心10分钟分离血浆，并于-60℃保存。用LC/MS/MS法测定血浆样品中的目标化合物含量。
实验结果：
表2：化合物6的小鼠药代动力学参数
试验结论：在小鼠药代动力学评价实验当中，经静脉和腹腔途径给予的化合物6具有较高的血浆暴露量和理想的药代动力学性质。
实验例3：小鼠药代动力学评价
实验目的：以雄性C57BL/6小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定化合物经静脉注射给药后不同时刻血浆药物浓度。研究化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
药物配制：称取适量样品，用无菌生理盐水配成5mg/mL的澄清溶液。
给药方案：取健康雄性C57BL/6小鼠2只，购买自北京维通利华实验动物有限公司，正常饮食，给药体积为10mL/kg；给药剂量为50mg/kg。
操作步骤：动物给药后，在0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12及24小时分别采血25μL，置于预先加有EDTA-K2的商品化抗凝管中。将试管离心10分钟分离血浆，并于-60℃保存。用LC/MS/MS法测定血浆样品中相应化合物的含量。
实验结果：见表3和图1。
表3：化合物的小鼠药代动力学参数
注：NA代表此数据不存在，DNAUC代表按照摩尔剂量归一化后的暴露量。
实验结论：在小鼠药代动力学评价实验当中，给予化合物18或22后，其在血浆中快速消除。与此同时，自给药5min起即能够检测到大量化合物6生成，且同摩尔剂量下，给予化合物18或22后，化合物6在体内的暴露量相当。
实验例4：热力学溶解度测试
称取2mg左右的待测化合物至whatman小瓶中，加入缓冲液450μL磷酸缓冲液(50mM，pH＝7.4)。将whatman的瓶塞压至液面附近，使瓶塞中的过滤膜与液面均匀接触。上下摇晃均匀并涡旋两分钟，记录待测化合物在whatman小瓶中的溶解现象。将whatman小瓶放在摇床中在常温下振荡24小时，转速设定600r/min。将whatman小瓶的塞子缓缓压至最下方，得到上清液。检查所有化合物，确保上清液中无沉淀，以防止瓶塞中的滤膜破裂。用稀释液配制准备线性溶液(3个标准溶液，1，20，200μM，n＝1)。将上清液取出，精密量取出10μL稀释100倍。将得到的稀释液和原液与线性同时进入高效液相色谱仪中进行检测分析，根据峰面积和稀释因子通过外标法计算结果。
实验结果如表4所示：
表4：本发明化合物的溶解度
化合物 热力学溶解度(pH：7.4)
化合物18 ＞200mg/mL
化合物21 ＞200mg/mL
化合物22 ＞200mg/mL
化合物23 ＞200mg/mL
结论：本发明化合物18、21、22、23在水中的溶解度非常好。
实验例5：化合物对细胞因子的抑制活性
1实验材料
1.1细胞
人外周血单个核细胞(hPBMC)；供应商：HemaCare；货号：PB009C-2
1.2试剂
1.3实验仪器
名称 品牌 型号
流式细胞仪 BD Canto
2实验步骤
2.1包被培养板
用5μg/mL人CD3抗体(DPBS配制)包被96孔板，50μL/孔，4℃包被过夜。
2.2种板
将PBMC从液氮中取出，立刻放入37℃水浴复苏。取15mL离心管，加入5mL培养液(RPMI1640培养液+10％胎牛血清+1％非必需氨基酸+1％青/链霉素+0.05mM β-巯基乙醇)，将细胞悬液吸入离心管，320g离心5min。培养液重悬细胞，计数，然后用培养液将细胞浓度调整为5×105/mL。细胞悬液中加入人CD28抗体(终浓度2μg/mL)，每孔200μL接种至96孔板。
2.3药物孵育
按照所需浓度配置化合物，并将化合物加入细胞中。37℃，5％CO2条件下孵育2天。
2.4CBA法检测培养细胞上清IL-2和TNFα含量
按照IL-2和TNFα Flex Set试剂盒说明配制标准品。用试剂盒提供的缓冲液将培养细胞的上清液稀释5倍，和标准品一起加入96孔板。加入试剂盒中带有抗体的磁珠，室温孵育1h。加入试剂盒中荧光素PE标记的二抗，室温孵育2h。用流式细胞仪检测PE通道平均荧光强度。根据标准品的平均荧光强度，计算出样品的IL-2和TNF-α的含量。
实验结果如表5所示：
表5本发明化合物对细胞因子的抑制
细胞因子 化合物4 化合物6 化合物13 化合物17
IL-2 IC50(nM) 280 63.8 201 173
TNF-α IC50(nM) ND 138 303 328
结论：本发明化合物对炎性细胞因子IL-2和TNF-α的释放具有强烈的抑制作用，这对缓解因急性胰腺炎引起的致命全身炎症具有重要意义。
实验例6：蛙皮素诱导的小鼠急性胰腺炎药效试验
实验目的：以雄性C57BL/6小鼠为受试动物，使用蛙皮素腹腔注射诱发急性胰腺炎。研究化合物6对急性胰腺炎的疗效。
药物配制：称取适量样品，化合物6用40％PEG400+20％Solutol+40％H2O(体积比)配成4mg/mL的澄清溶液。
实验方案：取健康雄性C57BL/6小鼠，经腹腔注射蛙皮素诱导胰腺炎模型，注射剂量为每次50μg/kg，一共注射7次，注射间隔为1h。第七次注射蛙皮素后1小时，取血清，测量其中的淀粉酶和脂肪酶水平。化合物6经腹腔注射给药，剂量为20mg/kg。
实验结果：见图2.血浆淀粉酶(AMY)水平和脂肪酶(LPS)水平，经单因素方差分析，**代表与G1有显著性差异P＜0.01，*代表与G1有显著性差异P＜0.05
试验结论：在蛙皮素诱导的小鼠急性胰腺炎模型中，化合物6能够显著地降低血清淀粉酶(AMY)和脂肪酶(LPS)水平，表明其能够显著改善急性胰腺炎的典型症状，显示了治疗急性胰腺炎的潜力。
实验例7：蛙皮素诱导的小鼠急性胰腺炎药效试验
实验目的：以雄性C57BL/6小鼠为受试动物，使用蛙皮素腹腔注射诱发急性胰腺炎。研究化合物22对急性胰腺炎的疗效。
药物配制：称取适量样品，化合物22用无菌生理盐水配成5mg/mL的澄清溶液。
实验方案：取健康雄性C57BL/6小鼠，经腹腔注射蛙皮素诱导胰腺炎模型，注射剂量为每次50μg/kg，一共注射7次，注射间隔为1h。第七次注射蛙皮素后1小时，取血清，测量其中的淀粉酶和脂肪酶水平。化合物22经静脉注射给药，实验共4组(G1-G4)。G1为健康组，G2为模型组，G3-4为治疗组。G1-3在第一次注射蛙皮素的时间点前0.5h给予第一次给药物或溶媒，第四次注射蛙皮素后0.5h给予第二次给药物或溶媒。G4第一次注射蛙皮素前0.5h给予药物，不进行第二次给药
实验结果：见图3.血浆淀粉酶水平，经单因素方差分析，***代表与G1有显著性差异P＜0.001；###代表与G2有显著性差异P＜0.001；￥代表与G3有显著性差异，p＜0.05。和图4.血浆脂肪酶水平，经单因素方差分析，***代表与G1有显著性差异P＜0.001；###代表与G2有显著性差异P＜0.001；￥￥￥代表与G3有显著性差异，p＜0.001。
试验结论：在蛙皮素诱导的小鼠急性胰腺炎模型中，化合物22能够非常显著地降低血清淀粉酶(AMY)和脂肪酶(LPS)水平，表明其能够显著改善急性胰腺炎的典型症状，显示了治疗急性胰腺炎的优秀潜力。

Claims (16)

1.式(VII)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
T1选自CH，T2选自N；或者T1选自N，T2选自CH；
R1选自环丙基；
R2选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自H、F、Cl、Br、I、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R4选自H、F、Cl、Br、I、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
R5选自H、
M+分别独立地选自Na+、NH4 +、K+、胆碱、
M2+分别独立地选自Ca2+、Mg2+、Zn2+和
结构单元选自/>
环B选自苯基；
n选自1和2；
Rb、Rc和Rd分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br和I。
2.根据权利要求1所述式(VII)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rb、Rc和Rd分别独立地选自F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、
3.根据权利要求1或2所述式(VII)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、
4.根据权利要求3所述式(VII)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自Cl。
5.根据权利要求1或2所述式(VII)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、
6.根据权利要求5所述式(VII)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、F、CH3和CN。
7.根据权利要求1或2所述式(VII)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、
8.根据权利要求7所述式(VII)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自H、F、CH3和CN。
9.根据权利要求1所述式(VII)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自H、
10.根据权利要求1所述式(VII)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自/>
11.根据权利要求1所述式(VII)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自/>
12.根据权利要求1所述式(VII)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
R1、R2、R3、R4和M+如权利要求1定义。
13.下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自
14.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1-13任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
15.根据权利要求1-13任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求14所述的药物组合物在制备CRAC抑制剂相关药物中的应用。
16.根据权利要求1-13任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求14所述的药物组合物在制备治疗急性胰腺炎药物中的应用。
CN202080056888.4A 2019-09-25 2020-09-25 作为crac抑制剂的2h-苯并吡喃衍生物 Active CN114206850B (zh)

Applications Claiming Priority (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910915379 2019-09-25
CN2019109153791 2019-09-25
CN201910942170 2019-09-30
CN2019109421704 2019-09-30
CN2019109951753 2019-10-18
CN201910995175 2019-10-18
CN2020102558520 2020-04-02
CN202010255852 2020-04-02
CN202010350260 2020-04-28
CN2020103502607 2020-04-28
CN2020105287802 2020-06-11
CN202010528780 2020-06-11
CN202010647083 2020-07-07
CN2020106470839 2020-07-07
CN2020108856010 2020-08-28
CN202010885601 2020-08-28
PCT/CN2020/117670 WO2021057890A1 (zh) 2019-09-25 2020-09-25 作为crac抑制剂的2h-苯并吡喃衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114206850A CN114206850A (zh) 2022-03-18
CN114206850B true CN114206850B (zh) 2024-01-26

Family

ID=75165538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080056888.4A Active CN114206850B (zh) 2019-09-25 2020-09-25 作为crac抑制剂的2h-苯并吡喃衍生物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20220380356A1 (zh)
EP (1) EP4043450A4 (zh)
JP (1) JP7481435B2 (zh)
CN (1) CN114206850B (zh)
WO (1) WO2021057890A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022179577A1 (zh) * 2021-02-25 2022-09-01 南京明德新药研发有限公司 一种环丙基取代的苯并呋喃类化合物的晶型及其制备方法
WO2023090859A1 (ko) * 2021-11-17 2023-05-25 일동제약(주) 아이속사졸 유도체의 제조 방법 및 그의 신규한 중간체
CN114276310B (zh) * 2021-12-27 2023-11-03 武汉天马微电子有限公司 一种有机化合物及其应用
CN116396330B (zh) * 2023-06-09 2023-08-25 天津辰欣药物研究有限公司 一种环丙基取代的2h-苯并吡喃衍生物的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014207648A1 (en) * 2013-06-24 2014-12-31 Lupin Limited Chromane and chromene derivatives and their use as crac modulators
WO2017027400A1 (en) * 2015-08-07 2017-02-16 Calcimedica, Inc. Use of crac channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury
WO2018140796A1 (en) * 2017-01-26 2018-08-02 Calcimedica, Inc. Crac channel inhibitor compositions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1809294A4 (en) * 2004-09-21 2008-08-06 Synta Pharmaceuticals Corp COMPOUNDS AGAINST INFLAMMATION AND IMMUNE-RELEVANT USES
NZ556732A (en) * 2005-01-25 2011-11-25 Synta Pharmaceuticals Corp Pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
AU2011248877B9 (en) * 2010-04-27 2015-11-05 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2012325901A1 (en) * 2011-10-19 2014-05-15 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2016138472A1 (en) * 2015-02-27 2016-09-01 Calcimedica, Inc. Pancreatitis treatment

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014207648A1 (en) * 2013-06-24 2014-12-31 Lupin Limited Chromane and chromene derivatives and their use as crac modulators
WO2017027400A1 (en) * 2015-08-07 2017-02-16 Calcimedica, Inc. Use of crac channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury
WO2018140796A1 (en) * 2017-01-26 2018-08-02 Calcimedica, Inc. Crac channel inhibitor compositions

Also Published As

Publication number Publication date
JP7481435B2 (ja) 2024-05-10
CN114206850A (zh) 2022-03-18
US20220380356A1 (en) 2022-12-01
EP4043450A1 (en) 2022-08-17
JP2022549866A (ja) 2022-11-29
EP4043450A4 (en) 2023-10-25
WO2021057890A1 (zh) 2021-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114206850B (zh) 作为crac抑制剂的2h-苯并吡喃衍生物
JP5546693B2 (ja) ピラゾロキノリン誘導体
JP2021525717A (ja) 治療用化合物
EP3762368B1 (en) Aminopyrazine diol compounds as pi3k-y inhibitors
UA126847C2 (uk) Дизаміщені піразольні сполуки як інгібітори кетогексокінази
WO2016201271A1 (en) Adipate forms and compositions of biaryl inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2020102150A1 (en) Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
JP2023522863A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤としての三環式化合物
EP3283487B1 (en) Pyridopyrimidinones and their use as nmda receptor modulators
CA3112656A1 (en) Furo[3,4-b]pyrrole-containing btk inhibitor
CN115867552A (zh) 咪唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110078743A (zh) 用作激酶活性调节剂的新颖的咪唑-哌啶基衍生物
CN112209934B (zh) 含有氮杂螺庚烷的btk抑制剂
CN117777138A (zh) 作为泛素-特异性蛋白酶1抑制剂的含氮杂环化合及其制备方法和用途
CN117136052A (zh) Cdk抑制剂和其使用方法
TW202413366A (zh) 含氮雜環化合物作為泛素－特異性蛋白酶１抑制劑的製備方法、應用及其用途
JP2024518447A (ja) ＰＫＣ－θモジュレーター
CN117050134A (zh) 酰胺化合物的合成及其用途
CN112209933A (zh) 含有4-氮杂螺庚烷的btk抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40066175

Country of ref document: HK

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20231124

Address after: Tongji Science and Technology Industrial Park, high tech Zone, Jining City, Shandong Province

Applicant after: CISEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 210032 room 218, business office building, No.9 Gaoxin Road, Jiangbei new district, Nanjing City, Jiangsu Province

Applicant before: Nanjing Mingde New Drug Development Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant