KR20060096038A - 3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산 유도체의 제조법 - Google Patents

3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산 유도체의 제조법 Download PDF

Info

Publication number
KR20060096038A
KR20060096038A KR1020067007220A KR20067007220A KR20060096038A KR 20060096038 A KR20060096038 A KR 20060096038A KR 1020067007220 A KR1020067007220 A KR 1020067007220A KR 20067007220 A KR20067007220 A KR 20067007220A KR 20060096038 A KR20060096038 A KR 20060096038A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydroxy
phenyl
alkyl
formula
exo
Prior art date
Application number
KR1020067007220A
Other languages
English (en)
Inventor
요담 워즈워스 코
스탠튼 푸르스트 맥하디
존 안토니 레이건
데렉 로렌스 티크너
브라이언 클레멘트 반데르플라스
Original Assignee
화이자 프로덕츠 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 프로덕츠 인크. filed Critical 화이자 프로덕츠 인크.
Publication of KR20060096038A publication Critical patent/KR20060096038A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 3-아자비시클로[3.1.0]헥산 유도체를 제조하기 위한 신규의 개선된 환원성 아미노화 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006026047111-PCT00021
<화학식 II>
Figure 112006026047111-PCT00022
<화학식 III>
Figure 112006026047111-PCT00023
환원성 아미노화, 아편제 수용체 길항제, 아자비시클로 헥산 유도체, 알데히드-아황산수소염 부가물

Description

3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산 유도체의 제조법 {PREPARATION OF 3-AZABICYCLO〔3.1.0〕HEXANE DERIVATIVES}
본 발명은 3-아자비시클로[3.1.0]헥산 유도체를 제조하기 위한 신규의 개선된 환원성 아미노화 방법 및 상기 유도체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 특히, 예를 들어, 과민성 대장 증후군, 약물 중독 또는 의존, 알코올 중독 또는 의존, 우울증, 및 섭식 장애를 비롯한, 특정 장애 및 질환을 치료하기 위해 상기 유도체를 사용하는 것에 관한 것이다.
아편제 수용체 (opiate receptor) (예를 들어 뮤, 카파 및 델타 아편양 제제 수용체 (opioid receptor))에 결합하는 화합물은 아편제 수용체에 의해 매개되는 질병, 예를 들어 과민성 대장 증후군; 변비; 구역; 구토; 및 동물 및 인간의 알레르기성 피부염 및 아토피와 같은 소양성 피부병의 치료에 유용할 것이다. 아편제 수용체에 결합하는 화합물은 섭식 장애, 아편제 과다복용, 우울증, 흡연 및 알코올 중독 및 의존, 성기능 장애, 쇼크, 뇌졸중, 척수 손상 및 두부 외상의 치료에도 사용이 지시되어 있다.
또한, 효소 CYP2D6의 기질이 아닌 아편양 제제 수용체에 결합하는 약물을 수득하는 것은 유익하다. 인간 모집단 중에서 CYP2D6 효소의 존재는 가변적이므로, 약물이 CYP2D6에 의해 대사되지 않는다면, 인간 모집단에 보다 일반적으로 적용할 수 있는 약물에 대한 투여 체계를 개발하는 것이 더욱 용이하다.
특정 4-아릴피페리딘계 화합물은 아편양 제제 길항제로서 유럽 특허 출원 EP 287339, EP 506468 및 EP 506478에 기재되어 있다. 또한, 국제 특허 출원 WO 95/15327은 신경이완제로서 유용한 아자비시클로알칸 유도체를 기재하고 있다. 아편양 제제 수용체 길항제로서 유용한 3-아자비시클로[3.1.0]헥산 유도체는 또한 WO 00/39089에 기재되어 있다.
특정 3-아자비시클로[3.1.0]헥산 유도체의 합성, 조성물, 및 사용 방법은 미국 특허 제6,313,312호 및 미국 특허 출원 제2003/0087898호에 기재되어 있다. 본 발명은 이들 화합물에 대해 개선된 수율을 갖는 다른 경로를 제공한다.
상기 언급된 특허 및 특허 명세서의 전문이 본원에 참고로 도입되어 있다.
[발명의 요약]
본 발명에 따르면, 화학식 II의 화합물을 환원제 및 유기 용매의 존재 하에서 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 3-아자비시클로[3.1.0.]헥산 유도체의 제조 방법이 제공된다:
Figure 112006026047111-PCT00001
Figure 112006026047111-PCT00002
Figure 112006026047111-PCT00003
상기식에서,
X는 할로겐, -OH, -CN, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NHS(=O)2H, 또는 -NHS(=O)2R4이고;
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 C3-C7 시클로알킬, 또는 O, S, -C(=O) 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 잔기를 포함하는 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하고; 여기서, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 함유하고; 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 C6-C14 아릴 또는 5-14원 헤테로아릴기에 임의로 융합되거나 부착되고;
R3은 1 또는 2개의 불포화 결합을 임의로 함유할 수 있는 C1-C4 알킬, -OH, -CN, -NO2, -OC1-C4 알킬, -NH2 아미드 또는 알킬 치환된 아미드이고;
n은 1 또는 0이고;
R4는 C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬), 4-(1-메틸이미다졸), -(C1-C4 알킬렌)-NH2, -(C1-C4 알킬렌)-NH(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 C5 시클로알킬기를 형성한다. 다른 바람직한 실시양태에서, n은 0이고 R3은 -OH이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 아황산수소나트륨 및 알데히드가 평형을 이룬 용액으로 존재하는, 수성 아황산수소나트륨 및 화학식 IV의 유기 알데히드의 부가 생성물 (부가물)이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 염기의 존재 하에서 알데히드-아황산수소염 부가물은 실질적으로 아황산수소나트륨 및 상응하는 알데히드 (IV)로 해리된다.
다른 실시양태에서 용매는 2-메틸-테트라히드로푸란이고, 염기는 반응 혼합물의 pH를 9.0 이상의 pH로 상승시키기에 충분한 양의 수성 수산화나트륨이다.
본 발명의 이외의 다른 실시양태에서 환원제는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드이다.
다른 실시양태에서 유기 용매는 N-메틸피롤리돈 (NMP)과 C5-C10 탄화수소, 바람직하게는 시클로헥산의 혼합물이다.
다른 실시양태에서 화학식 III의 화합물은
히드록시-(2-히드록시인단-2-일)-메탄술폰산, 나트륨 염;
히드록시-[시스-1-히드록시-3-(4-메톡시-페닐)-시클로부틸]-메탄술폰산, 나트륨 염;
히드록시-[시스-1-히드록시-3-페닐-시클로부틸]-메탄술폰산, 나트륨 염;
히드록시-[시스-1-히드록시-3-(4-플루오로-페닐)-시클로부틸]-메탄술폰산, 나트륨 염; 및
히드록시-[시스-1-히드록시-3-(4-브로모-페닐)-시클로부틸]-메탄술폰산, 나트륨 염
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물은
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-히드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄술폰아미드;
엑소-{3-[6-에틸-3-(시스-1-히드록시-3-페닐-시클로부틸메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-프로판술폰아미드;
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-히드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-프로판술폰아미드;
엑소-{3-[6-에틸-3-(시스-1-히드록시-3-(4-브로모-페닐)-시클로부틸메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄술폰아미드;
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-히드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-(2-메톡시에탄)술폰아미드;
티오펜-2-카르복실산 (3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-[엑소-3-(2-히드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일메틸]-아미드; 및
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-히드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-에탄술폰아미드
및 이들의 제약상 허용되는 염 및 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 과민성 대장 증후군, 약물 중독, 알코올 중독, 우울증 및 섭식 장애의 치료에 사용된다.
본 발명은 화학식 III의 알데히드-아황산수소염 부가물의 상응하는 화학식 II의 헤테로시클릭 아민으로의 환원성 아미노화에 의한, 선택된 3-아자비시클로[3.1.0]헥산 유도체 (화학식 I)를 제조하기 위한 신규 방법을 제공한다. 화학식 II의 화합물의 합성은 미국 특허 제6,313,312호에 기재되어 있다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 I의 화합물은 하기에 예시되는 환원성 아미노화에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112006026047111-PCT00004
상기식에서 X, n 및 R1 내지 R3은 상기에 정의한 바와 같다.
상기에 예시된 바와 같이, 화학식 II의 아미노 화합물을 화학식 III의 적절하게 치환된 알데히드의 아황산수소나트륨 부가물 및 환원제로 유기 용매 중에서 처리하면 상응하는 화학식 I의 화합물이 제조된다.
환원성 아미노화는 문헌 ["Advanced Organic Chemistry", 3rd Ed., J. March, pp. 798-800, John Wiley & Sons, 1985, New York]에 일반적으로 논의되어 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물에 대한 고순도 및 고수율의 다른 경로를 제공한다. 미국 특허 출원 제2003/0087898호에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 선행 시도는 상기에 기술된 환원성 아미노화 반응에서 유리 알데히드 (IV)를 이용하였다.
본 발명에서, 알데히드-아황산수소염 부가물 (III)은 예를 들어, 이량체 형성과 같은 부반응이 보다 적게 일어나는 더 안정한 형태의 알데히드를 제공함으로써 증가된 생성물 수율을 수득하는 것으로 예상된다. 본 발명의 목적을 위해 용어 부가물은 알데히드 및 아황산수소나트륨의 부가 생성물인 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 환원제는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드이고, 유기 용매는 2-메틸테트라히드로푸란 또는 N-메틸피롤리돈과 시클로헥산의 혼합물이다.
화학식 III의 화합물은 하기에 예시되는 바와 같이 수성 아황산수소나트륨과 상응하는 알데히드 (IV)의 반응으로부터 생성되는 부가 생성물 (부가물)이다:
Figure 112006026047111-PCT00005
화학식 III의 부가물은 화학식 II의 화합물로 처리하기 전에 단리된다.
한 실시양태에서, 아민 (II)는 알데히드 (IV)와 아황산수소나트륨의 평형 혼합물 형태의 부가물 (III)로 처리될 수 있다. 달리, 아민 (II)는 부가물의 알데히드 및 아황산수소나트륨으로의 실질적인 해리를 유발하는 염기의 존재 하에서 부가물로 처리된다.
본 발명자들은 화학식 I의 화합물을 생성하는 환원성-아미노화 반응에서의 알데히드-아황산수소염 부가물의 사용이 개질되지 않은 알데히드와 비교하여 상당히 높은 수율을 제공한다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 탄소가 히드록실기 (R3은 -OH이고 n은 0임)를 함유하는 경우에, 상응하는 알데히드는 불안정하고 고도로 반응성이어서 원치않는 이량체 및 올리고머를 형성하기 쉽다. 본 발명은 고도의 선택 반응성을 나타내며, 바람직하지 않은 부반응을 보다 적게 일어나게 하는 아황산수소염 부가물 형태의 알데히드 유도체를 제공함으로써 이 문제를 해결한다.
화학식 I의 화합물은 과민성 대장 증후군; 변비; 구역; 구토; 알레르기성 피부염 및 접촉성 피부염을 비롯한 소양성 피부병; 건선; 습진; 곤충 자상; 식욕부진, 폭식 및 비만을 비롯한 섭식 장애; 우울증; 흡연 중독; 알코올 중독, 암페타민 중독, 코카인 중독, 및 모르핀, 아편, 또는 헤로인과 같은 아편제에 대한 중독을 비롯한 약물 중독; 아편제 과다복용; 발기기능 장애 및 발기부전을 비롯한 성기능 장애; 쇼크; 두부 외상; 외상성 뇌 손상; 척수 손상; 파킨슨병; 알츠하이머병; 연령-관련 인지 저하; 및 주의력 결핍 과잉행동 장애 (Attention Deficit and Hyperactivity Disorder)로부터 선택되는 장애 또는 질환을 앓는 인간을 비롯한, 포유동물을 치료하는데 유용하고, 이의 조성물은 상기 장애 또는 질환을 치료하는데 있어 유효한 양의 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
용어 "치료", "치료하는" 등은 상기 용어가 적용되는 장애 또는 질환의 진행, 또는 상기 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 역전, 완화, 또는 억제시키는 것을 의미한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 이들 용어는 또한 환자의 상태에 따라, 상기 장애 또는 질환으로 고통스러워하기 전에 장애 또는 질환 또는 이와 관련된 증상의 중증도를 저하시키는 것을 비롯한, 장애 또는 질환의 발병, 또는 장애 또는 질환과 관련된 증상의 발병을 예방하는 것도 포함한다. 따라서, 본원에 사용되는 "치료"는 투여할 당시에는 장애 또는 질환으로 고통스러워하지 않는 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 의미할 수 있다. 따라서 "치료하는"은 장애 또는 질환의 재발 또는 이와 관련된 증상의 재발을 예방하는 것도 포함한다.
본원에 사용되는 "포유동물"은 달리 지시되지 않는다면, 임의의 포유동물을 의미한다. 예를 들어, 용어 "포유동물"은 비제한적으로 개, 고양이, 및 인간을 포함한다.
본원에서 "아편양 제제 수용체 또는 수용체들에 의해 매개되는" 장애 및 질환에 대한 언급은 아편양 제제 수용체에의 내인성 리간드의 결합, 예를 들어 뮤, 카파, 및 (또는) 델타 아편양 제제 수용체에의 내인성 리간드 결합에 의한 적어도 부분적으로 야기되는 장애 또는 질환을 지시한다. 아편양 제제 수용체 또는 수용체들에 의해 매개되는 장애 및 질환의 예는 비제한적으로, 과민성 대장 증후군, 섭식 장애, 성기능 장애, 우울증, 흡연 및 약물 중독 및 상기에 인용된 기타 특정 장애 및 질환을 포함한다.
상기 기술된 방법에 따라 합성된 화학식 I의 화합물의 입체화학은 표준 분광법을 이용하여 결정할 수 있다. 엑소/엔도 혼합물로부터 화학식 I의 화합물의 엑소 부분입체이성질체의 단리는 당업자에게 공지된 표준 분리법, 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피 방법을 사용하여 달성될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 상응하는 유리 염기 또는 산의 용액 또는 현탁액을 1 화학 당량의 제약상 허용되는 산 또는 염기로 처리함으로써 통상적인 방식으로 제조할 수 있다. 통상적인 농도 또는 결정화 기술이 염의 단리를 위해 사용될 수 있다. 예시적인 적합한 산은 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 술팜산, 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 벤젠 술폰산, p-톨루엔술폰산, 및 관련된 산이다. 예시적인 염기는 나트륨, 칼륨, 및 칼슘이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체와 조합하여, 단일 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 적합한 제약상 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 조합하여 형성된 제약 조성물은 정제, 분말제, 로젠지제, 시럽제, 주사가능 용액제 등과 같은 다양한 투여 형태로 손쉽게 투여될 수 있다. 이들 제약 조성물은 필요한 경우에, 항미제, 결합제, 부형제 등과 같은 부가 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위해, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 메틸셀룰로오스, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트, 및 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석과 같은 윤활제는 종종 정제화 목적에 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물은 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다. 이에 대한 바람직한 물질은 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭서제가 경구 투여를 위해 바람직한 경우, 이 중의 필수적인 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료 및, 필요한 경우에, 유화제 또는 현탁액제 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 조합물과 같은 희석제와 함께 조합될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 참깨유 또는 땅콩유, 수성 프로필렌 글리콜, 또는 멸균 수용액 중에 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 함유하는 용액제가 사용될 수 있다. 상기 수용액은 필요한 경우 적합하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 글루코오스로 등장성이 되도록 해야 한다. 이들 특정 수용액은 특히 정맥 내, 근육 내, 피하 및 복강 내 투여에 적합하다. 사용된 멸균 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 입수가능하다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염은 경구로, 경피로 (예를 들어, 패치의 사용을 통해), 비경구로 (예를 들어 정맥 내로), 직장으로, 국소로, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로, 본원에 기술된 바와 같은 장애 또는 질환을 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료하기 위한 일일 투여량은 치료될 동물의 체중 kg 당 약 0.01 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg일 것이다. 한 예로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염은 평균 체중 (약 70 kg)의 성인을 치료하기 위해 1일 당 약 0.5 mg 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 1 g의 투여 범위로, 단일 또는 분할 (즉, 다중) 분량으로 투여될 수 있다. 상기에 언급된 투여량 범위에 기초한 변화는 공지된 고려사항, 예컨대 체중, 연령, 및 치료될 동물의 상태, 질병의 중증도, 및 선택된 투여의 특정 경로를 참작하여 통상의 숙련된 의사가 결정할 수 있다.
델타 아편양 제제 수용체에 대한 화합물의 친화도는 문헌 [Law, P.Y., Kohler, J.E. and Loh, H.H., "Comparison of Opiate Inhibition of Adenylate Cyclase Activity in Neuroblastoma N18TG2 and Neuroblastoma X Glioma NG108-15 Hybrid Cell Lines", Molecular Pharmacology, 21: 483-491 (1982)]에 기술된 프로토콜의 변형에 따른 델타 아편양 제제 수용체 리간드 [3H]-날트린돌의 NG108-15 신경아세포종-신경교종 세포에의 결합을 이용하여 평가될 수 있다. 상기 문헌 [Law et al.]은 참고로 전문이 본원에 도입되어 있다. 카파 아편양 제제 수용체에 대한 화합물의 친화도는 문헌 [Robson, L.E., et al., "Opioid Binding Sites of the Kappa-type in Guinea-pig Cerebellum", Neuroscience ( Oxford ), 12(2): 621-627 (1984)]에 기술된 바와 같은 [3H]-브레마조신의 카파 수용체에의 결합을 이용하여 평가될 수 있다. 상기 문헌 [Robson et al.]은 참고로 전문이 본원에 도입되어 있다. 뮤 아편양 제제 수용체 활성에 대한 화합물의 평가를 위해, 뮤 수용체 리간드 [3H]-DAMGO (Perkin Elmer Life Sciences, Boston, Mass.; specific activity 55Ci/mmol, 1.5nM)가 래트 전뇌 조직과 함께 이용된다. 요약하면, 결합은 약 25℃에서 약 90분 동안 인큐베이션된 방사성 리간드 [3H]-DAMGO 및 시험 화합물을 함유하는 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에 래트 전뇌 조직의 조질 막 제제를 첨가함으로써 개시된다. 분석은 월락 필터매트 B (Wallac Filtermat B) 상에서 pH가 7.4인 50mM Tris HCl와 함께 신속하게 여과함으로써 종결되고, 월락사의 베타플레이트 (Betaplate) 판독기로 계수된다.
일반화된 데이타는 그래프패드 프리즘 (Graphpad Prism)의 IC50 분석 소프트웨어를 이용하여 분석할 수 있다. Ki 값은 하기 식에 따라 그래프패드 프리즘을 이용하여 계산할 수 있다:
Ki = IC50/1 + [3H 리간드]/KD
IC50은 3H 리간드의 50％가 시험 화합물로 대체되는 농도이고, KD는 수용체 자리에서 3H 리간드에 대한 해리 상수이다.
실시예 1
Figure 112006026047111-PCT00006
환원성 아미노화, 일반적인 방법 A: 엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-히드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄술폰아미드.
엑소-N-{3-[6-에틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄술폰아미드 (5.00 g, 12.7 mmol) 및 히드록시-(2-히드록시인단-2-일)-메탄술폰산, 나트륨 염 (7.43 g, NaHSO3로 50 중량％, 14.0 mmol)을 50 mL N-메틸피롤리돈 중에서 합하였다. 시클로헥산 (25 mL)을 첨가하고, 슬러리를 110℃ 오일조에서 가열하였다. 혼합물을 단경로 콘덴서를 통해 증류시켜 물-시클로헥산 공비물을 제거함으로써, 약 20 mL를 수집하였다. 생성된 용액을 20분 동안 105℃로 유지한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (4.03 g, 19.0 mmol)를 단일 분량으로 첨가하였다. 20분 후에, LC/MS 분석은 목적하는 생성물로의 완전한 전환을 나타냈다. 10 mL 물을 조심스럽게 첨가하여 반응을 급냉시키고, 10％ 수성 Na2CO3 및 염수로 희석하고 나서, 2회 50 mL 분량의 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 농축시켜 갈색 오일로서 생성물 5.3 g (유리 염기)을 수득하였다. 2:1의 EtOAc-EtOH 중의 메탄술폰산을 첨가하여 메실레이트 염을 총 수율 54％ (3.58 g)로 수득하였다.
실시예 2
환원성 아미노화, 일반적인 방법 B: 엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-히드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄술폰아미드.
엑소-N-{3-[6-에틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄술폰아미드 (12.0 g, 30.4 mmol) 및 (2-히드록시인단-2-일)-카르복스알데히드 (10.8 g, 66.7 mmol, 150 mL 2-Me-THF 중의 용액으로)**를 합하였다. 용액을 가열하여 이의 2-Me-THF 공비물로서의 물을 증류시킴으로써, 약 100 mL의 증류물을 수집하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 12.9 g Na(OAc)3BH (12.9 g, 61 mmol)로 분획식으로 처리하고 밤새 교반하였다. 100 mL 20％ Na2CO3 (aq)을 첨가하여 반응을 급냉시키고, 상을 분리하였다. 수성 상을 물로 세척하고, 이어서 오일로 농축하였다. 에틸 아세테이트 (65 mL) 및 에탄올 (32 mL)을 첨가하고, 메탄술폰산 (2.0 mL, 31 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 고체를 밤새 교반한 후, 30분 동안 0℃로 냉각시켰다. 차가운 에틸 아세테이트로 세정하며 여과하여 연황색 고체 11.3 g (71％ 수율)을 수득하였다.
**아황산수소염 부가물 분해: 아황산수소염 부가물 (히드록시-(2-히드록시인단-2-일)-메탄술폰산, 나트륨 염)을 8 용적 (mL/g) 물 및 10 용적 2-Me-THF 사이에 분배하였다. 3 용적의 1 N NaOH를 천천히 첨가하여, 수성 pH 9-10을 수득하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 2회 5 용적 분량의 20％ Na2CO3 (aq)로 세척하였다. 2-Me-THF 용액을 상기 방법에서 직접 사용하였다 (분취량을 농축시켜 알데히드의 농축물을 수득하였음).
실시예 3
Figure 112006026047111-PCT00007
엑소-{3-[6-에틸-3-(시스-1-히드록시-3-페닐-시클로부틸메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-프로판술폰아미드:
일반적인 방법 B에 따라, 엑소-{3-[6-에틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-프로판술폰아미드 히드로클로라이드 I (50 mg, 0.16 mmol) 및 히드록시-[시스-1-히드록시-3-페닐-시클로부틸]-메탄술폰산, 나트륨 염 (100 mg, 0.32 mmol)을 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4
Figure 112006026047111-PCT00008
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-히드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-프로판술폰아미드:
일반적인 방법 B에 따라, 엑소-N-{3-[6-에틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-프로판술폰아미드 히드로클로라이드 (215 mg, 0.32 mmol) 및 히드록시-(2-히드록시인단-2-일)-메탄술폰산, 나트륨 염 (215 mg, 0.80 mmol)을 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5
Figure 112006026047111-PCT00009
엑소-{3-[6-에틸-3-(시스-1-히드록시-3-(4-브로모-페닐)-시클로부틸메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄술폰아미드:
일반적인 방법 B에 따라, 엑소-{3-[6-에틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (100 mg, 0.25 mmol) 및 히드록시-[시스-1-히드록시-3-(4-브로모-페닐)-시클로부틸]-메탄술폰산, 나트륨 염 (183 mg, 0.51 mmol)을 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6
Figure 112006026047111-PCT00010
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-히드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-(2-메톡시에탄)술폰아미드:
일반적인 방법 B에 따라, 엑소-N-{3-[6-에틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-(2-메톡시에탄)술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (5.4 g, 12 mmol) 및 히드록시-(2-히드록시인단-2-일)-메탄술폰산, 나트륨 염 (8.2 g, 31 mmol)을 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7
Figure 112006026047111-PCT00011
티오펜-2-카르복실산 (3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-[엑소-3-(2-히드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일메틸]-아미드:
일반적인 방법 B에 따라, 티오펜-2-카르복실산 (3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-[엑소-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일메틸]-아미드 (100 mg, 0.25 mmol) 및 히드록시-(2-히드록시인단-2-일)-메탄술폰산, 나트륨 염 (166 mg, 0.62 mmol)을 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8
Figure 112006026047111-PCT00012
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-히드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-에탄술폰아미드:
일반적인 방법 B에 따라, 엑소-N-{3-[6-에틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-에탄술폰아미드 (400 mg, 1.36 mmol) 및 히드록시-(2-히드록시인단-2-일)-메탄술폰산, 나트륨 염 (907 mg, 3.40 mmol)을 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9
Figure 112006026047111-PCT00013
아황산수소염 부가물 형성, 일반적인 방법 C: 나트륨 히드록시-(2-히드록시인단-2-일)-메탄술포네이트
(하기 대표적인 절차는 문헌 [Ragan et al., Org . Process Res . Dev . 2003, 7, 155-160]으로부터 발췌하였음). 2-비닐-인단-2-올 (15.0 g, 93.6 mmol)을 150 mL MeOH에 용해시키고, -78℃로 냉각시켜, O2에서 발생된 오존 스트림으로 처리하였다. 어두운 색의 용액은 약 15분 후에 색이 점점 밝아지고, HPLC 분석은 출발 물질의 소모를 나타냈다. 산소를 5분 동안 용액 내로 버블링시키고, 이어서 질소 스트림을 30분 동안 버블링시켰다. 다음, 15 mL 물 중의 NaHSO3 (19.5 g, 187 mmol) 슬러리를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 30분 후, 전분-KI 스트립이 과산화물에 대해 음성으로 검사되었다. 이어서, 슬러리를 30분 동안 60℃로 가열하여 아황산수소염 부가물의 형성을 완료하였다. 실온으로 냉각시키고 2시간 동안 교반한 후에, 생성된 고체를 수집하고 메탄올 (2 x 30 mL)로 세정하여 목적하는 생성물을 백색 분말로서 수득하였다 (16.2 g, 2-인다논으로부터 61％ 수율). 이 물질의 연소 분석은 56％ 순도 (분석. C10H11SO5Na에 대한 계산치: C, 45.1; H, 4.2. 측정치: C, 25.2; H, 2.6)를 나타냈다. 10 용적의 물로 재결정하여 분석적으로 순수한 물질을 47％ 회수율로 수득하였다 (8.01 g을 80 mL 물로부터 재결정시켜 분석적으로 순수한 (2) 3.75 g이 단리됨):
실시예 10
Figure 112006026047111-PCT00014
히드록시-[시스-1-히드록시-3-(4-메톡시-페닐)-시클로부틸]-메탄술폰산, 나트륨 염:
일반적인 절차 C에 따라, 시스-3-(4-메톡시-페닐)-1-비닐-시클로부탄올을 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 11
Figure 112006026047111-PCT00015
히드록시-[시스-1-히드록시-3-페닐-시클로부틸]-메탄술폰산, 나트륨 염:
일반적인 절차 C에 따라, 시스-3-페닐-1-비닐-시클로부탄올을 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 12
Figure 112006026047111-PCT00016
히드록시-[시스-1-히드록시-3-(4-플루오로-페닐)-시클로부틸]-메탄술폰산, 나트륨 염:
일반적인 절차 C에 따라, 시스-3-(4-플루오로-페닐)-1-비닐-시클로부탄올을 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 13
Figure 112006026047111-PCT00017
히드록시-[시스-1-히드록시-3-(4-브로모-페닐)-시클로부틸]-메탄술폰산, 나트륨 염:
일반적인 절차 C에 따라, 시스-3-(4-브로모-페닐)-1-비닐-시클로부탄올을 표제 화합물로 전환시켰다.

Claims (12)

  1. 화학식 II의 화합물을 환원제 및 유기 용매의 존재 하에서 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006026047111-PCT00018
    <화학식 II>
    Figure 112006026047111-PCT00019
    <화학식 III>
    Figure 112006026047111-PCT00020
    상기식에서,
    X는 할로겐, -OH, -CN, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NHS(=O)2H, 또는 -NHS(=O)2R4이고;
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 C3-C7 시클로알킬, 또는 O, S, -C(=O) 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 잔기를 포함하는 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하고; 여기서, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 함유하고; 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 C6-C14 아릴 또는 5-14원 헤테로아릴기에 임의로 융합되거나 부착되고;
    R3은 1 또는 2개의 불포화 결합을 임의로 함유할 수 있는 C1-C4 알킬, -OH, -CN, -NO2, -OC1-C4 알킬, -NH2 아미드 또는 알킬 치환된 아미드이고;
    n은 1 또는 0이고;
    R4는 C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬), 4-(1-메틸이미다졸), -(C1-C4 알킬렌)-NH2, -(C1-C4 알킬렌)-NH(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 C5 시클로알킬기를 형성하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 환원제가 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 유기 용매가 NMP 및 시클로헥산을 포함하는 혼합물인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물이 수성 아황산수소나트륨 및 화학식 IV의 유기 알데히드의 부가 생성물인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 알데히드-아황산수소염 부가물 (III)이 아황산수소나트륨 및 상응하는 알데히드가 평형을 이룬 용액으로 존재하는 것인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 염기의 존재 하에서 알데히드-아황산수소염 부가물 (III)이 아황산수소나트륨 및 상응하는 알데히드 (IV)로 실질적으로 해리되는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물이
    히드록시-(2-히드록시인단-2-일)-메탄술폰산, 나트륨 염;
    히드록시-[시스-1-히드록시-3-(4-메톡시-페닐)-시클로부틸]-메탄술폰산, 나트륨 염;
    히드록시-[시스-1-히드록시-3-페닐-시클로부틸]-메탄술폰산, 나트륨 염;
    히드록시-[시스-1-히드록시-3-(4-플루오로-페닐)-시클로부틸]-메탄술폰산, 나트륨 염; 및
    히드록시-[시스-1-히드록시-3-(4-브로모-페닐)-시클로부틸]-메탄술폰산, 나트륨 염
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-히드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄술폰아미드;
    엑소-{3-[6-에틸-3-(시스-1-히드록시-3-페닐-시클로부틸메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-프로판술폰아미드;
    엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-히드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-프로판술폰아미드;
    엑소-{3-[6-에틸-3-(시스-1-히드록시-3-(4-브로모-페닐)-시클로부틸메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄술폰아미드;
    엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-히드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-(2-메톡시에탄)술폰아미드;
    티오펜-2-카르복실산 (3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-[엑소-3-(2-히드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일메틸]-아미드; 및
    엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-히드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-에탄술폰아미드
    및 이들의 제약상 허용되는 염 및 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 유기 용매가 2-메틸-테트라히드로푸란이고, 반응 혼합물의 pH를 9.0 초과의 pH로 상승시키기에 충분한 수성 수산화나트륨이 존재하는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, n이 0이고 R3이 히드록실인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 과민성 대장 증후군, 약물 중독, 알코올 중독, 우울증 및 섭식 장애의 치료에 사용되는 것인 방법.
KR1020067007220A 2003-10-16 2004-10-06 3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산 유도체의 제조법 KR20060096038A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51188903P 2003-10-16 2003-10-16
US60/511,889 2003-10-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060096038A true KR20060096038A (ko) 2006-09-05

Family

ID=34465290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067007220A KR20060096038A (ko) 2003-10-16 2004-10-06 3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산 유도체의 제조법

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7129263B2 (ko)
EP (1) EP1675829A1 (ko)
JP (1) JP2007508367A (ko)
KR (1) KR20060096038A (ko)
CN (1) CN1867548A (ko)
AR (1) AR046592A1 (ko)
AU (1) AU2004281229A1 (ko)
BR (1) BRPI0415459A (ko)
CA (1) CA2540860A1 (ko)
CO (1) CO5680416A2 (ko)
IL (1) IL174596A0 (ko)
MX (1) MXPA06004278A (ko)
NO (1) NO20062152L (ko)
RU (1) RU2006112576A (ko)
TW (1) TW200524866A (ko)
WO (1) WO2005037790A1 (ko)
ZA (1) ZA200601964B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160079789A (ko) * 2013-11-20 2016-07-06 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 신규 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 유도체 및 그 의약 용도

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE411288T1 (de) * 2002-12-10 2008-10-15 Wyeth Corp Aryl-, aryloxy- und alkyloxysubstituierte 1h- indol-3-yl-glyoxylsäurederivateals inhibitoren des plasminogenaktivatorinhibitors-1 (pai-1)
MXPA06004279A (es) * 2003-10-14 2006-06-28 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos [3.1.0] como inhibidores del transportador de glicina.
WO2008075162A2 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Limited Selective mu opioid receptor antagonists for the treatment of female sexual dysfunction
JP2013542929A (ja) 2010-09-28 2013-11-28 パナセア バイオテック リミテッド 新規ビシクロ環化合物
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
JP6087035B1 (ja) * 2015-05-20 2017-03-01 株式会社三和化学研究所 新規３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の塩の結晶及びその医薬用途
IL276773B2 (en) * 2018-03-05 2023-11-01 Du Pont Process and intermediates for the preparation of certain toxic pesticides

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI244481B (en) * 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
DK1440059T3 (da) * 2001-10-22 2008-07-14 Pfizer Prod Inc 3-azabicyclo(3.1.0)hexanderivater som opioidreceptorantagonister

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160079789A (ko) * 2013-11-20 2016-07-06 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 신규 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 유도체 및 그 의약 용도

Also Published As

Publication number Publication date
AR046592A1 (es) 2005-12-14
NO20062152L (no) 2006-05-12
IL174596A0 (en) 2006-08-20
BRPI0415459A (pt) 2006-12-19
CN1867548A (zh) 2006-11-22
CA2540860A1 (en) 2005-04-28
WO2005037790A1 (en) 2005-04-28
TW200524866A (en) 2005-08-01
US7129263B2 (en) 2006-10-31
MXPA06004278A (es) 2006-06-28
AU2004281229A1 (en) 2005-04-28
ZA200601964B (en) 2007-04-25
US20050113437A1 (en) 2005-05-26
EP1675829A1 (en) 2006-07-05
JP2007508367A (ja) 2007-04-05
CO5680416A2 (es) 2006-09-29
RU2006112576A (ru) 2006-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3935201B2 (ja) 神経弛緩薬ａｆｓとしてのｎ−置換されたアザビシクロアルカン誘導体
KR100621292B1 (ko) 오피오이드 수용체 길항제로서의3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 유도체
US20060004083A1 (en) Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1546099B1 (en) 3,6-disubstituted azabicyclo 3.1.0 hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
TW200815431A (en) Azabenzimidazolyl compounds
TW200938200A (en) Methyl-substituted piperidine derivative
KR20190016516A (ko) 페닐 프로판아미드 유도체와 이를 제조하는 방법, 및 이를 약학적으로 사용하는 방법
ZA200601964B (en) Preparation of 3-azabicyclo [3.1.0.] hexane derivatives
JP3323420B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体
JP3204456B2 (ja) ２，７―置換オクタヒドロ―ピロロ［１，２―ａ］ピラジン誘導体
JP2865255B2 (ja) １，２，３，４，１０，１４ｂ‐ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２‐ａ〕アゼピノ誘導体及び１０‐アザ，１０‐オキサ及び１０‐チア類似体
BG63633B1 (bg) N-заместени 3-азабицикло(3.2.0) хептанови производни, метод за получаване и използването им
CA2511726A1 (en) Xanthine derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7560479B2 (en) 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
TW202400606A (zh) 中環或大環之經苄基取代之雜環衍生物及相關用途
CN1110490C (zh) 磺酰胺取代的稠合七元环化合物,它们作为药物的用途以及含有它们的药物制剂
RU2282615C2 (ru) Способ получения индан-1,3-дикарбоновой кислоты
NZ230672A (en) 4-(4-(3-benzoisothiazolyl)-1-piperazinyl) butyl azabicycloalkanes and pharmaceutical compositions
KR20070097419A (ko) 아릴피페라진 유도체 및 5-에취티1에이 수용체 리간드로서그 사용
US20240368078A1 (en) ARYL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS Kv1.3 POTASSIUM SHAKER CHANNEL BLOCKERS
CA2177602C (en) N-substituted azabicycloalkane derivatives, their preparation and use
EP4313313A1 (en) Aryl heterocyclic compounds as kv1.3 potassium shaker channel blockers
EP3873890A1 (en) Novel imidazole compounds, process for the synthesis and uses thereof
JPH08225571A (ja) ６−アルコキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体及びその中間体並びに該化合物を含有する医薬組成物
KR20060014373A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서의 치환된 아자비시클로 헥산유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application