NO337361B1 - Bicykliske[3.1.0] derivater som glysintransportørinhibitorer, og farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike. - Google Patents

Bicykliske[3.1.0] derivater som glysintransportørinhibitorer, og farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike. Download PDF

Info

Publication number
NO337361B1
NO337361B1 NO20062193A NO20062193A NO337361B1 NO 337361 B1 NO337361 B1 NO 337361B1 NO 20062193 A NO20062193 A NO 20062193A NO 20062193 A NO20062193 A NO 20062193A NO 337361 B1 NO337361 B1 NO 337361B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ylmethyl
bicyclo
aza
hex
amide
Prior art date
Application number
NO20062193A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20062193L (no
Inventor
John Lowe
Stan Mchardy
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34465157&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO337361(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NO20062193L publication Critical patent/NO20062193L/no
Publication of NO337361B1 publication Critical patent/NO337361B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår bicykliske[3.1.0]aminer og farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem og deres anvendelse ved behandling av sentralnerve-systemforstyrrelser, kognitive forstyrrelser, schizofreni, demens og andre forstyrrelser hos pattedyr, som inkluderer mennesker. Disse sammensetningene fremviser aktivitet som inhibitorer av glysin type-1 transporteren.
Schizofreni, en progressiv neurologisk sykdom, manifesteres i tidlig stadier som tanke-forstyrrelser slike som hallusinasjoner, paranoide vrangforestillinger og bisarre tenke-mønstre, kollektivt kjent som positive symptomer. Disse tidlige oppdagbare symptomene ga sykdommen historisk navnet "sinnsyke". Idet sykdommen skrider frem blir negative symptomer, slik som sosial tilbaketrekning og anhedoni og kognitive symptomer slik som demens mer fremtredende. Kun ca. en tredjedel av schizofrene pasienter kan behandles vellykket og returnerer til samfunnet, mens resten blir generelt institusjonalisert. Byrden på samfunnet når det gjelder denne ødeleggende sykdommen og belastningen den fører til for familiemedlemmer til berørte pasienter gjør den til den mest kostbare av alle CNS forstyrrelser.
Farmakologisk behandling for schizofreni har tradisjonelt involvert blokkering av dopaminsystemet, som antas å være ansvarlig for de positive symptomene. Slik behandling ignorerer imidlertid de negative og kognitive aspektene ved sykdommen. Et annet neurotransmittersystem som antas å spille en rolle ved schizofreni er glutamatsystemet, det viktige eksitatoriske transmittersystemet i hjernen. Denne hypotesen er basert på observasjonen om at blokkering av glutamatsystemet ved forbindelser slik som PCP ("englestøv") kan reprodusere mange av symptomene ved schizofreni, som inkluderer dens positive, negative og kognitive aspekter. Hvis schizofreni involverer en svekkelse ved glutamatergisk transmisjon kan forsterkning av glutamatsystemet og særlig NDMA reseptoren være fordelaktig. Mens glutamat er den viktigste agonisten ved NMDA reseptorer kreves glysin som en koagonist for å fremsette "tonen" til reseptoren for dens respons på glutamat. Ved å forsterke denne "tonen" ved å øke effekten av glysin vil dette forsterke NDMA neurotransmisjon og gi potensiell fordel ved behandling av schizofreni.
En spesifikk forsterkningsmekanisme for den glysinergiske "tonen" til NMDA reseptoren ble nylig beskrevet av Bergeron, et al. ( Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 95, 15730, (1998)), som er innbefattet her med referanse. Denne gruppen viste at en spesifikk og potent inhibitor av glysin type-1 transporteren (GlyTl) ansvarlig for å fjerne glysin fra synapsen ved NMDA reseptoren, navngitt NFPS (WO 97/45115), kan øke NMDA reseptorfunksjonen. For eksempel øker NFPS den postsynaptiske strømmen drevet av NMDA reseptoren, en effekt blokkert av både en spesifikk NMDA seteantagonist og en glysinseteantagonist. Til tross for dette er glysinnivåene i hjernen høye relativt til mengden reseptorfunksjon. For eksempel øker NFPS den postsynaptiske strømmen drevet av NMDA reseptoren, en effekt blokkert av både en spesifikk NMDA seteantagonist og en glysinseteantagonist. Selv om glysinnivåene i hjernen er høye relativt til mengden som kreves for å virke som en NMDA reseptorkoagonist viser dette arbeidet at GlyTl fjerner glysin effektivt ved synapsen, og at inhibering av GlyTl kan forsterke NMDA reseptorfunksjonen. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer GlyTl inhibitorer som en behandling for forstyrrelser eller tilstander slike som schizofreni ved dens forsterkning av glutamatergisk neutrotransmisjon.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel I,
hvori Yer(R<100>)k-R<1->(R<6>)m; k er 0 eller 1; 1 = 0, 1,2 eller 3; m = 1, 2 eller 3; n er 0, 1,2, 3 eller 4; o er 0 eller 1; perO, 1,2, eller 3; q er 0, 1,2, 3 eller 4; r er 1 eller 2; serO, 1,2, 3 eller 4; t er 0 eller 1; u er 1, 2, eller 3; v er 1, 2, eller 3;R1<00>er -CH2-, -CH(Ci-C3)alkyl-, -C(=0)- eller -S02-; R<1>er -(Ci-C6)alkyl, -(C3-C8)cykloalkyl, -(4 til 7 leddet) heterocykloalkyl som inneholder 1-3 heteroatomer valgt fra N, O, S og eventuelt en 2 C=0 gruppe, -(CH2)i-(C6-C10aryl) der aryl gruppen er valgt blant fenyl, indenyl, indanyl og naftyl eller -(5 til 10 leddet) heteroaryl der heteroarylgruppen er valgt blant pyridinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, kinolyl, isokinolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoksazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, phthalazinyl, triazinyl, isoindolyl, purinyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzotriazolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, naphthyridinyl, dihydrokinolyl, tetrahydrokinolyl, dihydroisokinolyl, tetrahydroisokinolyl, benzofuryl, furopyridinyl, pyrolopyrimidinyl, og azaindolyl, hver R<6>kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra H, halo, -(Ci-Ce)alkyl-B, (C1-C7) alkoksy-D, (C2-C4)alkenoksy, (Ci-C6)alkyl-OH, -OH, CN, -N02, -CR^V, -NR<20>R<21>, -NHCOalkyl(Ci-C3), NHS02alkyl(Ci-C3), C(=0)OR<22>, -R23-C(=0)OR22, - C(=0)NH2, fenyl-E, fenoksy-F, morfolin, -NR<20>R<21>, ar<y>l som definert for R1, heteroaryl som definert for R<1>, -S-R<24>, og -S02-<R25;>B og D er hver uavhengig H, OH, fenyl, difenyl eller trifluro; E og F er hver uavhengig H, alkyl valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, 3-etylbutyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og norbornyl, eller halo; R<7>, R<8>og R<9>er hver uavhengig H, (C1-C4) alkyl, -OH, -0-(Ci-C4)alkyl, -CN, -NR 26 R 27 og -NHC(=0) (Ci-C3)alkyl, hvori nevnte alkylgrupper eventuelt er substituert med OH, OCH3, NH2, NHC(=0)(Ci-C3)alkyl, eller R<7>og R8 sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet eventuelt danner en (C3-C7)cykloalkyl ring, eller en (4 til 7 leddet)heterocykloalkyl ring som inneholder 1-3 heteroatomer valgt fra N, O, S og inneholder eventuelt en C=0 gruppe;
R<20>og R<21>er hver uavhengig H eller (Ci-C6) alkyl;
or R'2u 0 og R 21 kan bindes sammen med 4 til 7 karbonatomer hvori fra en til tre av nevnte karbonatomer eventuelt kan være erstattet med O, N eller S, for å danne en heterocykloalkylring;
eller R<20>og R<21>kan bindes sammen med 3 til 7 atomer valgt fra C, N, O eller S for å danne en 5 til 10 leddet heteroarylring;
R22,R2<3>og R<24>er hver uavhengig H, eller (Ci-C5)alkyl;
R<25>er (Ci-Cs)alkyl;
R<26>og R<27>er hver uavhengig H eller (Ci-C3)alkyl;
eller R<26>og R<27>kan bindes sammen med 4 til 7 karbonatomer for å danne en heterocykloalkyl ring;
R<2>og R<3>er hver H;
R<4>og R<5>er hver H;
AerH;
R<28>er uavhengig (Ci-C3)alkoksy, -OH, -NR<12>R<13>eller -NHC(=0)(Ci-C4)alkyl;
R 12 og R 13 er hver uavhengig H eller -(C1-C4 )alkyl; eller
R<12>og R13 kan bindes sammen med 4 til 7 karbonatomer for å danne en heterocykloalkyl ring;
X er en binding, -CH2-(R<29>)P, -C(=0) eller -S02;
R<29>er-(Ci-C3)alkyl;
W er (Ci-Cg)alkyl, -(C3-C6)cykloalkyl, -(3 til 7 leddet) heterocyclkoalkyl som inneholder 1-3 heteroatomer valgt fra N, O, S og eventuelt 1 eller 2 C=0 grupper, fenyl, eller -(5 til 7 leddet) heteroaryl som definert for R1 eller heterocyklisk gruppe som definert for R<1>;
R<30>er-(Ci-C4)alkyl, -(Ci-C3)alkoksy, CN, -F, -Cl, -Br, -I, -NR<18>R<19>, -NHC(=0)<R18>, -SCH»eller -C(=0)CH3;
R<18>og R<19>er hver uavhengig H eller -(Ci-C3 )alkyl;
Q er en binding, -CH-(R<31>)r, -C(=0) eller -S02;
R<31>er uavhengig H eller -(Ci-C3)alkyl;
Z er -(Ci-Cg)alkyl, -(C3-C8)cykloalkyl, -(4 til 8 leddet) heterocykloalkyl, fenyl eller -(5 til 7 leddet) heteroaryl som definert for R1 eller heterocyklisk gruppe som definert forR<1>;
R<14>er F, Cl, Br, I, V, H, -NR<16>R<17>, -OR<16>, -C(=0)NR<16>R<17>,
-(S02)NR<16>R<17>, eller -NR<32->C=0-R<33>;
R<15>er -(Ci-C3)alkyl, -(Ci-C3)alkoksy, -F, -Br, -Cl, -I -OH eller-CN;
V er -(C3-C8)cykloalkyl, -(Ci-Cs)alkyl, (5 til 7 leddet) heterocykloalkyl som definert for R<1>, (5 til 7 leddet)heterocykloalkyl substituert med 1 eller 2 C=0 grupper eller 1, 2, eller 3 (Ci-Cs)alkyl grupper;
R16og R<17>er hver uavhengig H, -(Ci-C6)alkyl-(R<34>)U, eller (C3-C8)cykloalkyl-(R<35>)v; eller R 16 og R 17 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en 4 til 7 leddet heterocykloalkyl ring som eventuelt inneholder fra 1 til 3 ytterligere heteroatomer uavhengig valgt fra N, S og O, og inneholder C=0, hvori nevnte heterocykloalkylring eventuelt og uavhengig er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra (Ci-C4)alkyl, OH, (Ci-C4)alkoksy, NH2,
-NH(C=0)(Ci-C8)alkyl, -N(Ci-C3)alkyl)2, -C(=0)CH3, CONH2, C02H, CH2OH, CH20alkyl(C2-C4), og (5 til 7 leddet) heterocykloalkyl som definert for R<1>;R3<2>og R33 er hver uavhengig H eller (d-C5)alkyl; 32 33 eller R~ ogR<JJ>kan sammen danne en 3-7 leddet cykloalkylring, en 3-7 leddet heterocykloalkyl ring med 1 til 3 heteroatomer, eller en 5-7 leddet heteroaryl ring med 1 til 3 heteroatomer;R<34>og R35 er hver uavhengig H, OH, (d-C5)alkyl, (C2-C4)alkoksy, NH2, NH(C=0)(Ci-C3)alkyl, eller en 5 til 7 leddet heterocykloalkyl; eller R<34>og R<35>kan sammen danne en bro som inneholder 1-2 karbonatomer; der stereokjemien er som i formel II;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse med formel I som definert over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse ved behandling av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra psykoser, schizofreni, adferdsforstyrrelser, urolig oppførselforstyrrelse, bipolare forstyrrelser, psykotiske episoder av angst, angst assosiert med psykoser, psykotiske humørforstyrrelser, alvorlig viktig depressiv forstyrrelse, humørforstyrrelse assosiert med psykotisk forstyrrelse, akutt mani, depresjon assosiert med bipolare forstyrrelser, humørforstyrrelser assosiert med schizofreni, oppførselsmanifestasjoner med mental retardasjon, oppførselsforstyrrelse, autistisk forstyrrelse, bevegelsesforstyrrelser, Tourettes syndrom, akinetisk stivehetssyndrom, bevegelsesforstyrrelser assosiert med Parkinsons sykdom, tartiv dyskinesi, andre legemiddelinduserte og neurodegenerasjonsbaserte dyskinesier, oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetsforstyrrelse, kognitive forstyrrelser, demenser og hukommelsesforstyrrelser.
Foreliggende oppfinnelse angår en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse med formel I som definert over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse i behandling av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra psykoser, schizofreni, adferdsforstyrrelser, urolig oppførselforstyrrelse, bipolare forstyrrelser, psykotiske episoder av angst, angst assosiert med psykoser, psykotiske humørforstyrrelser, alvorlig viktig depressiv forstyrrelse, humørforstyrrelse assosiert med psykotisk forstyrrelse, akutt mani, depresjon assosiert med bipolare forstyrrelser, humørforstyrrelser assosiert med schizofreni, oppførselsmanifestasjoner med mental retardasjon, oppførselsforstyrrelse, autistisk forstyrrelse, bevegelsesforstyrrelser, Tourettes syndrom, akinetisk stivehetssyndrom, bevegelsesforstyrrelser assosiert med Parkinsons sykdom, tartiv dyskinesi, andre legemiddelinduserte og neurodegenerasjonsbaserte dyskinesier, oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetsforstyrrelse, kognitive forstyrrelser, demenser og hukommelsesforstyrrelser.
Det beskrives også isotopisk merkede forbindelser, som er identiske med de som er angitt i formel I, unntatt for det faktum at et eller flere atomer er erstattet med et atom som har en atommasse eller massetall forskjellig fra atommassen eller massetallet som vanligvis finnes i naturen. Eksempler på isotoper som kan inkorporeres i forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, svovel, fluor og klor, slike som<2>H,<3>H,<13>C, nC,<14>C,<15>N,<18>0,<17>0,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, og<36>Cl, respektivt. Forbindelser ifølge oppfinnelsen, prodrug derav og farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelse eller nevnte prodrug som inneholder tidligere nevnte isotoper og/eller andre isotoper av andre atomer er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Visse isotopisk merkede forbindelser ifølge oppfinnelsen, f. eks. de hvori radioaktive isotoper slike som<3>H og<14>C er inkorporert, er anvendelige i legemiddel og/eller substratvev fordelingsundersøkelser. Tritium og<14>C isotoper er særlig foretrukket for deres enkle fremstilling og detekterbarhet. Videre kan substitusjon med tyngre isotoper slik som deuterium vise terapeutiske fordeler som resultat av større metabolitisk stabilitet, f.eks. økt in vivo halveringstid eller reduserte dosekrav og, kan således være foretrukket under noen omstendigheter. Isotopisk merkede forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen og prodrug derav kan generelt fremstilles ved utføring av fremgangsmåtene beskrevet i skjema og/eller eksemplene og fremstillingene nedenfor, ved å anvende et lett tilgjengelig isotopisk merket reagens istedenfor et ikke-isotopisk merket reagens.
Uttrykket "alkyl", slik det anvendes heri, med mindre annet er indikert, inkluderer mettede monovalente hydrokarbonradikaler som har rette, forgrenede eller cykliske bestanddeler eller kombinasjoner derav. Eksempler på "alkyl" grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, 3-etylbutyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, norbornyl, og lignende.
Begrepet "halo", slik det anvendes heri, betyr klor, fluor, jod eller brom.
Begrepet "alkoksy", slik det anvendes heri, betyr "alkyl-O-", hvori "alkyl" er som definert ovenfor.
Begrepet "behandle", slik det anvendes heri, refererer til reversering, lindring, inhibering og fremskritt av eller hindring av forstyrrelsen eller tilstanden som begrepet gjelder for, eller et eller flere symptomer på tilstanden eller forstyrrelsen. Begrepet "behandling", slik det anvendes heri, refererer til handlingen med å "behandle" som definert umiddelbart ovenfor.
Begrepet "bro", slik det anvendes heri, refererer til en bro, som inneholder 1 eller 2 karboner, som binder to brohoder i et cyklisk system for å danne en bicyklisk forbindelse.
Slik det anvendes heri refererer uttrykket "reaksjonsinert løsemiddel" til et løsemiddel-system hvori komponentene ikke reagerer innbyrdes med utgangsmaterialene som reagensene eller intermediatene til produktene på en måte som på en uheldig måte berører utbyttet av det ønskede produktet.
Forbindelsene med formel I kan ha optiske sentre og kan derfor eksistere i forskjellige enantiomere konfigurasjoner. Formel I, som angitt ovenfor, inkluderer alle enantiomerer, diastereomerer og andre stereoisomerer av forbindelsene angitt med strukturformel I, så vel som racemiske og andre blandinger derav. Individuelle isomerer kan oppnås ved kjente fremgangsmåter, slik som optisk oppløsning, optisk selektiv reaksjon eller kromatografisk separasjon ved fremstilling av det endelige produktet eller dets intermediater.
Ytterligere annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen angår forbindelser med formel I, hvori eksempler på C6-C10aryl inkluderer substiuerte og usubstituerte fenyl, indenyl, indanyl og naftyl; hvor eksempler heterocykloalkyl inkluderer heterocyklisk bestanddel og den heterocykliske bestanddelen til nevnte heterocykliske-(Ci-C8)alkyl- er valgt fra mettede eller umettede ikke-aromatiske monocykliske eller bicykliske ringsystemer, hvori nevnte monocykliske ringsystemer inneholder fra fire til syv ring karbonatomer, fra en til tre av disse kan eventuelt erstattes med O, N, C=0 eller S; eksempler på heteroaryl inkluderer pyridinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, kinolyl, isokinolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoksazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, phthalazinyl, triazinyl, isoindolyl, purinyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzotriazolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, naphthyridinyl, dihydrokinolyl, tetrahydrokinolyl, dihydroisokinolyl, tetrahydroisokinolyl, benzofuryl, furopyridinyl, pyrolopyrimidinyl, og azaindolyl.
100 1 6
I definisjonene ovenfor kan Y enten være H eller (R,<uu>)k-R'-(R<0>)m, hvori k er lik med 0 eller 1. Det er å forstå at når k er 0, R 100 er en binding slik at R 1 er bundet direkte til nitrogenatomet til den bicykliske ringen. Som definert heri er R er en brodannende gruppe som forbinder N atomet til den bicykliske ringen med R 6 . Delen av R 1 som er bundet direkte til R kan være mono, di eller trisubstiuert med R avhengig av om m er 1, 2 eller 3, respektivt. For eksempel, når m er lik med 2, Y er (R<100>)k- R<1>- (R6 )2- Forbindelser med formel I, ovenfor, og deres farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema I til og med VIII som diskutert heri nedenfor. Med mindre annet er indikert er A, B, D, Q, V, W, X, Y, Z, R^-R35 og R<100>som definert ovenfor. Isolering og rensing av produktene utføres ved standard fremgangsmåter, som er kjente for fagmannen.
Forbindelser med formel I, ovenfor, og intermediatene vist i følgende reaksjons-skjemaer kan isoleres og renses ved vanlige fremgangsmåter, slik som rekrystallisasjon eller kromatografisk separasjon.
For så vidt som forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen kan inneholde basiske substituenter, er de i stand til å danne et bredt spekter av forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Selv som slike salter på være farmasøytisk akseptable for administrasjon til dyr, er det ofte ønskelig å praktisere og isolere basisforbindelsen fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk uakseptabelt salt og deretter omdanne den til fri base forbindelsen ved behandling med en alkalisk reagens og deretter omdanne den frie basen til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Syre-addisjonssaltene av basisforbindelsen ifølge oppfinnelsen blir enkelt fremstilt ved behandling av basisforbindelsen med en i det vesentlige ekvivalent mengde av den valgte mineral eller organiske syren i et vandig løsemiddel eller i et egnet organisk løse-middel, slik som metanol eller etanol. Etter forsiktig fordamping av løsemidlet blir det ønskede faste saltet lett oppnådd.
Syrene som anvendes for fremstilling av de farmasøytisk akseptable syreaddisjons-saltene av de tidligere nevnte basisforbindelsene ifølge oppfinnelsen er de som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, dvs. salter som inneholder farmasøytisk akseptable anioner, slik som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrat, sulfat eller bisulfat, fosfat eller syrefosfat, acetat, laktat, citrat eller syrecitrat, tartrat eller bi-tartrat, suksinat, maleat, fumarat, glukonat, sakkarat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, ptoluensulfonat og pamoat ( dvs., l,r-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat))salter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremviser signifikant glysintransport inhiberende aktivitet og har derfor verdi ved behandling av et bredt spekter av kliniske tilstander som er kjennetegnet ved underskudd i glutamaterisk neurotransmisjon hos pattedyrsubjekter, særlig mennesker. Slike tilstander inkluderer positive og negative symptomer for schizofreni og andre psykoser, og kognitive underskudd.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres enten via oral, parenteral (slik som subkutan, intravenøs, intramuskulær, intrasternal og infusjonsteknikker), rektal, intranasal eller topiske ruter til pattedyr. Generelt blir disse forbindelsene mest ønskelig administrert til mennesker i doser som varierer fra ca. 1 mg til ca. 2000 mg per dag, selv om variasjoner vil være nødvendig avhengig av vekt og tilstand til subjektet som behandles og den bestemte administrasjonsruten som velges. Imidlertid blir et doseringsnivå som er i området fra ca. 0,1 mg til ca. 20 mg per kg kroppsvekt per dag mest ønsket anvendt. Uansett kan variasjoner fremdeles opptre avhengig av arten av dyr som behandles og den individuelle responsen til nevnte medikament, så vel som type farmasøytisk formulering som velges og tidsperiode og intervall hvorved slik administrasjon utføres. I noen tilfeller kan doseringsnivåer under den lavere grensen til det nevnte området være mer enn adekvat, mens i andre tilfeller kan enda høyere doser anvendes uten å forårsake skadelige bivirkninger forutsatt at slike høyere doseringsnivåer først deles i flere små doser for administrasjon i løpet av dagen.
I en utførelsesform blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen administrert som tilleggs-behandling med kjente antipsykotiske midler slik som Geodon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler ved en av de ovenfor angitte rutene, og slik administrasjon kan utføres i enkle eller multiple doser. Spesielt kan de nye terapeutiske midlene ifølge oppfinnelsen administreres med et bredt spekter av forskjellige doseringsformer, dvs. de kan kombineres med forskjellige farmasøytisk akseptable inerte bærere i form av tabletter, kapsler, lozenger, trocheer, harde sukkertøy, pulvere, sprayer, kremer, salver, stikkpiller, geleer, geler, pastaer, lotioner, kremer, vandige suspensjoner, injuserbare løsninger, eliksirer, siruper og lignende. Slike bærere inkluderer faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterilt vandig media og forskjellige ikke-toksiske løsemidler etc. Videre kan orale farmasøytiske sammensetninger bli passende søtgjort og/eller smakstilsatt. Generelt er de terapeutisk effektive forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilstede i slike doseringsformer i konsentrasjonsområder varierende fra ca. 5,0 % til ca. 70 % i forhold til vekt.
For oral administrasjon kan tabletter som inneholder forskjellige eksipienter slike som mikrokrystallinsk cellulose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat og glysin anvendes sammen med forskjellige desintegreringsmidler slike som stivelse og foretrukket mais, potet eller tapiokastivelse, algininsyre og visse komplekse silikater, sammen med granuleringsbindemidler som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og acacia. I tillegg blir smøremidler slike som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum svært ofte anvendt for tabletteringsformål. Faste sammensetninger av tilsvarende type kan også anvendes som fyllstoffer i gelatinkapsler; hvor foretrukne materialer i denne forbindelse også inkluderer laktose eller melkesukker så vel som høymolekylvekt polyetylenglykoler. Når vandige suspensjoner og/eller eliksirer er ønskelig for oral administrasjon kan den aktive ingrediensen kombineres med forskjellige søtnings eller smaksstoffer, fargestoffer og, hvis ønskelig, emulgerings og/eller suspenderingsmidler i tillegg, sammen med fortynningsmidler slike som vann, etanol, propylenglykol, glyserin og forskjellige liknende kombinasjoner derav.
For parenteral administrasjon kan løsninger av en forbindelse ifølge oppfinnelsen enten i sesam eller peanøttolje eller i vandig propylenglykol anvendes. De vandige løsningene bør være hensiktsmessig bufret (foretrukket pH>8) hvis nødvendig og det flytende for-tynningsmidlet først gjøres isotonisk. Disse vandige løsningene er egnet for intravenøse injeksjonsformål. Oljeløsninger er egnet for intraartikulær, intramuskulær og subkutant injeksjonsformål. Fremstilling av alle disse løsningene under sterile betingelser kan lett utføres ved standard farmasøytiske teknikker godt kjente for fagmannen. I tillegg er det også mulig å administrere forbindelsen ifølge oppfinnelsen topisk ved behandling av inflammasjonstilstander på huden og dette kan foretrukket gjøres med kremer, geleer, geler, pastaer, salver og lignende i henhold til standard farmasøytisk praksis.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen blir undersøkt for deres aktivitet når det gjelder å inhibere glysingjenopptak i synaptosomer ved først å fremstilles synaptosomer og deretter måle neurotransmitter gjenopptakningsaktivitet som følger: Hann Sprague Dawley rotter ble dekapittert og hjernen fjernet. Hele hjernen ble dissekert ut og plassert i iskald sukrosebuffer; 1 gram i 20 ml (320 mM sukrose som inneholder 1 mg/ml glukose, 0. ImM EDTA og bragt til pH 7.4 med Tris base). Vevet homogeniseres i et glasshomogeniseringsrør med en teflonmorter ved 350 RPMS ved anvendelse av et Potters homogeniseringsapparat. Homogenatet sentrifugeres ved 1000 x g i 10 min ved 4°C. Den resulterende supernatanten resentrifugeres ved 17,000 x g i 20 min ved 4 °C. De endelige pelletene resuspenderes i et passende volum sukrosebuffer som inneholder 5 mM alanin, for å gi mindre enn 10 % opptak.
Opptaksundersøkelsen ble utført i 96 brønns matriksplater. Hver brønn inneholder 25 uL løsemiddel, inhibitor eller 10 mM glysin for ikke-spesifikt opptak, 200 uL [ H]-glysin (40 nM til slutt), tilsettes modifisert Krebs som inneholder 5 mM alanin og glukose (1 mg/ml) og 25 uL synaptosomer. Pelettene blir deretter inkubert ved romtemperatur i 15 min. Inkuberingen termineres ved filtrering gjennom GF/B filtere ved anvendelse av en 96 brønns Brandel Cell Harvester. Filtrene vaskes med modifisert Krebs buffer og telles i en flytende scintillasjonteller eller i en LKB Beta Plate teller. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen analysert ved denne undersøkelsen ble funnet å ha signifikant aktivitet i å inhibere glysingjenopptak i synaptosomer, som har IC50verdier mer potent enn 10 uM.
Foreliggende oppfinnelse er illustrert ved eksemplene og fremstillingene nedenfor. Imidlertid er det å forstå at oppfinnelsen ikke er begrenset til de spesifikke detaljene i disse eksemplene. Smeltepunktene ble tatt med en Buchi mikro smeltepunktapparatur og er ukorrigerte. Infrarød adsopsjonsspektra (TR) ble målt med et Shimazu infrarødt spektrometer (IR-470).<*>H og<13>C kjernemagnetiske resonansespektre (NMR) ble målt i CDCI3med et Varian NMR spektrometer (Unity, 400MHz for<1>H, 100MHz for 13C)med mindre annet er indikert og topp posisjoner er uttrykt som deler per million (ppm) nedfelts fra tetrametylsilan (5). Toppformene er betegnet som følger: s, singlett; d, dublett; t, triplett; m, multiplett; br, bred.
I løpet av en hvilken som helst av følgende syntesesekvenser kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper på et hvilket som helst av molekylene som angås. Dette kan oppnås ved hjelp av vanlige beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i T. W. Greene, Protective Grupper in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; og T. W. Greene og P. G. M. Wuts, Protective Grupper in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, som er innbefattet her ved referanse.
Forbindelsene med formel I, ovenfor, og deres farmasøytisk akseptable salter, kan fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema I til og med VII som diskutert heri nedenfor. Med mindre annet er indikert er A, B, D, Q, V, W, X, Y, Z, R^R<35>og R<100>definert som ovenfor. Isolering og rensing av produktene utføres ved standard fremgangsmåter, som er kjente for fagmannen.
Følgende skjemaer er eksempler på fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel I
Skjema I illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som har den grunnleggende strukturen med formel I, hvori A er hydrogen, X er C=0 eller SO2, W er 2-tiofen, Q er en enkelt binding eller en metylengruppe, Y er H, R 2 og R 3 er H, og Z,R14, R15 , og V er beskrevet som ovenfor.
Med referanse til skjema I kan en forbindelse med (I) [ SynLett, 1996,1097] behandles med (BOQ2O under nærvær av en passende base slik som trietylamin, i løsemidler slike som CH2CI2, for å gi det ønskede karbamatet med formel (II). Oksidering av den primære alkoholen under Swern betingelser med DMSO og oksaylklorid, under nærvær av en passende base slik som trietylamin (TEA) eller diisopropyletylamin (DIEA), i løsemidler slike som CH2CI2eller 1,2-dikloretan (DCE), ved temperaturer varierende fra -78 °C til romtemperatur, foretrukket ved ca. romtemperatur, for å gi det korresponderende aldehydet (ikke angitt). Andre egnede oksidasjonsreagenser for denne omdanningen inkluderer TPAP/NMO eller PCC.
Behandling av aldehydet med et passende substituert amin eller anilinreagens med formel (III) og et passende reduksjonsmiddel slik som NaCNBH?, i et løsemiddel slik som MeOH, ved temperaturer varierende fra -5 °C til romtemperatur, foretrukket ved ca. romtemperatur, gir det ønskede aminet med formel (IV). Andre egnede reduksjons-midler for denne reaksjon inkluderer NaBHj eller NaHB(OAc)3, i løsemidler slike som MeOH, CH2CI2eller DCE. Andre egnede betingelser for denne omdanningen inkluderer behandling av det korresponderende aldehydet med et aminereagens (Ul) i CH2CI2eller DCE under nærvær av 4 Å molekylsikt og en base slik som TEA ved romtemperatur, fulgt av behandling med NaHB(OAc)3.
Forbindelser med formel (VI) kan fremstilles ved behandling av et amin med formel (IV) med et passende substituert syreklorid eller sulfonylkloridreagens med formel (V) under nærvær av en passende base slik som DIEA, pyridin eller TEA, i løsemidler slike som DCE eller CH2CI2, ved temperaturer som varierer fra romtemperatur til ca. reflukstemperatur, foretrukket ved ca. romtemperatur, for å gi den korresponderende forbindelse med formel (VI). Til slutt kan forbindelser med formel (VU) fremstilles ved behandling av et karbamat med formel (VI) med TF A, i løsemidler slik som CH2CI2eller DCE, ved temperaturer varierende fra 0 °C til ca. romtemperatur, foretrukket ved ca. romtemperatur, for å gi det korresponderende aminet med formel (VII).
Skjema II illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som har den grunnleggende strukturen med formel I, hvori A er hydrogen, X er C=0 eller SO2, W er 2-tiofen, Q er en enkelt binding eller en metylengruppe, R<100>er a metylen (CH2) eller substituert metylen, R<2>og R<3>er H, og Z, R14,R1<5>, R1,R6, m, V og Y er som beskrevet ovenfor.
Med referanse til skjema II nedenfor kan forbindelser med formel (VIII) fremstilles ved behandling av et amin med formel (VU) med et passende substituert aldehyd eller keton og et reduksjonsmiddel slik som NaHB(OAc)3, i løsemidler slike som CH2CI2eller DCE, ved temperaturer varierende fra 0 °C til ca. romtemperatur, foretrukket ved ca. romtemperatur, for å gi det korresponderende aminet med formel (VIII). Andre egnede betingelser for denne fremgangsmåten inkluderer behandling av aminet med formel (VU) med et aldehyd i toluen, ved ca. reflukstemperatur; fulgt av behandling med NaBH4, i løsemidler slik som MeOH, for å gi det korresponderende aminet med formel (VIII). I tillegg gir behandling av et amin med formel (VU) med et aldehyd og NaCNBH3i et løsemiddel slik som MeOH det korresponderende aminet med formel ( ymy
Skjema III illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som har den grunnleggende strukturen med formel I, hvor A er hydrogen, X er C=0 eller SO2, W er 2-tiofen, Q er en enkeltbinding eller en metylengruppe, R 100 er C=0 eller SO2, R 2 og R<3>er H, og Z, R<1>4,R15,R1,R6, V og Y er som beskrevet ovenfor.
Med referanse til skjema Ul nedenfor kan forbindelser med formel (VIII), hvori R<100>= C=0, fremstilles ved behandling av forbindelser med formel (VU) med et passende substituert syreklorid (R<100>= C=0) reagens med formel (IX) under nærvær av en passende base slik som DIEA, i løsemidler slike som CH2CI2eller DCE, ved en temperatur som varierer fra 0 °C til ca. romtemperatur, foretrukket ved ca. romtemperatur, for å gi de korresponderende forbindelsene med formel (VIII). Videre kan forbindelser med formel (VIII), hvor R<100>= SO2, fremstilles ved behandling av forbindelser med formel (VII) med et passende substituert sulfonylklorid (R<100>= SO2) reagens med formel (IX), under nærvær av en passende base slik som DIEA eller TEA, i løsemidler slike som CH2CI2eller DCE, ved temperaturer varierende fra romtemperatur til ca. reflukstemperatur, foretrukket ved ca. reflukstemperatur, for å gi forbindelser med formel (VIII).
Skjema IV illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som har den grunnleggende strukturen med formel I, hvori A er hydrogen, X er C=0, Q er enkelt binding eller en metylengruppe, R 100 er C=0, CH2eller SO2, R 2 og R 3 er H, og W, q, R<3>0, Z,R14, R<15>, R<1>, R<6>, V og Y er som beskrevet ovenfor.
Med referanse til skjema IV nedenfor kan forbindelser med formel (XII) fremstilles ved behandling av forbindelser med formel (X) med et passende substituert syrekloridreagens med formel (XI) under nærvær av en passende base slik som pyridin, DIEA eller TEA, i løsemidler slike som CH2CI2eller DCE, ved en temperatur som varierer fra 0 °C til ca. romtemperatur, foretrukket til ca. romtemperatur, for å gi de korresponderende forbindelsene med formel (XII).
Skjema V illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som har den grunnleggende strukturen med formel I, hvori A er hydrogen, X er metylen (CH2), Q er en enkelt binding eller en metylengruppe, R 100 er C=0 eller SO2, R 2 og R 3 er H, og W, o, q,R30, Z,R14, R15, R1, R<6>, V og Y er som beskrevet ovenfor.
Med referanse til skjema V nedenfor kan forbindelser med formel (X) behandles med en passende base slik som NaH eller KH, og et passende substituert alkyleringsmiddel med formel (XIII), hvori L er passende utgående gruppe slik som Cl, Br, I, OMs, OTs, i løsemidler slike som THF eller eter, ved temperaturer som varierer fra 0 °C til ca. romtemperatur, foretrukket ved ca. romtemperatur, for å gi forbindelsene med formel
(XIV).
Skjema VI en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som har den grunnleggende strukturen med formel I, hvor A er hydrogen, Q er en enkelt binding eller en metylengruppe, R<100>er C=0, CH2eller S02, R<2>og R<3>er H, og X, W, q, R<30>, Z, R<14>, R<15>, R<1>, R<6>, V og Y er som beskrevet ovenfor.
Med referanse til skjema VI nedenfor gir behandling av en forbindelse med formel (XV) med et passende substituert primært eller sekundært amin (HNR 16 R 17), en passende katalysator slik som palladium (II) acetat og BINAP, og en base, slik som natrium tert-butoksid, i løsemidler slik som toluen, ved temperaturer varierende fra romtemperatur til ca. reflukstemperatur, foretrukket ved reflukstemperatur, den ønskede forbindelsen med formel (XVI).
Alternativt kan forbindelser med formel (XVI), hvori Z gruppen er en heteroaryl bestanddel, slik som pyridingruppe, fremstilles ved den alternative fremgangsmåten beskrevet ovenfor. Med referanse til skjema VU nedenfor gir behandling av en forbindelse med formel (XVII), hvori halogen er brom eller klor, rent i et passende subsituert primært eller sekundært aminreagens (HNR i g k. 17), ved temperaturer varierende fra 50 °C til ca. 180 °C, foretrukket ved ca. 150 °C, den ønskede forbindelsen med formel (XVI). Alternativt kan betingelsene for denne reaksjonen inkludere behandling av forbindelsen med formel (XVII) med et aminreagens (HNR i g 17) i løsemidler slik som DMF eller DMP, ved temperaturer varierende fra romtemperatur til ca. reflukstemperatur for å gi de korresponderende forbindelsene med formel (XVI)-
I skjemaene ovenfor er R lik H. Imidlertid omfatter foreliggende oppfinnelse skjemaer når R er forskjellig fra H, som definert heri. Kjemien vist i skjemaene ovenfor kan anvendes i de tilfeller hvor R er forskjellig fra hydrogen. Imidlertid, hvis noen av substituentene for R 6 er reaktive med reaktanter eller intermediater da kan R 6 beskyttes med en beskyttende gruppe ved anvendelse av kjente teknikker slik som de som er beskrevet ovenfor.
Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse. Det er imidlertid å forstå at oppfinnelsen, slik den er beskrevet heri og angitt i kravene, ikke er begrenset til detaljene i følgende eksempler.
EKSEMPLER
FREMSTILLING 1
6- hvdroksvmetvl- 3- aza- bicvklor3. 1 . Olheksan- 3- karboksvlsyre tert- butvlester
Til en løsning av (3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-yl)-metanol-HCl (11.8gm, 78.7 mmol) i 350 ml vannfri CH2CI2ble det ved romtemperatur tilsatt Et?N (32.9 ml, 236 mmol), fulgt av (BOQ2O (18.9 gm, 86.6 mmol) i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble vasket med mettet NaHC03, vann, saltvann og tørket over vannfri MgSC>4. Blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk som ga det urene materialet, som ble renset med flashkromatografi med 10 % MeOH/EtOAc. De produktinneholdende fraksjonene ble samlet opp og konsentrert som ga det ønskede produktet (15.6 g).
400 MHz<*>H NMR (CDCI3) 5 3.42-3.56 (m, 4H), 3.24-3.37 (m, 2H), 1.72 (brs, 1H), 1.37-1.41 (m, 10 H), 0.87-0.93 (m, 1H); MS (M+l) 213.2.
FREMSTILLING 2
6-[( 3 - fluor- 4- morfolin- 4- vl- fenylamino)- metvll - 3 - aza- bicyklo [ 3. 1. 01heksan- 3 - karboksylsyre tert- butyl ester
Til en rørt løsning av oksalylklorid (0.49 ml, 5.63 mmol) i 30 ml vannfri CH2CI2ble det ved-78 °C tilsatt DMSO (0.87 ml, 12.2 mmol) dråpevis. Etter 10 minutter ble 6-hydroksymetyl-3-aza-bicyklo[3.1.0]heksan-3-karboksylsyre tert-butyl ester (1.0 g, 4.69 mmol) i 10 ml vannfri CH2CI2tilsatt. Etter røring av blandingen i 30 minutter ble trietylamin (3.24 ml, 23.4 mmol) tilsatt og blandingen ble sakte varmet opp til 0 °C i løpet av 1 time. Blandingen ble konsentrert og det resulterende faste stoffet tatt opp i mettet NaHCC>3 og EtOAc, sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket, filtrert og konsentrert som ga det urene aldehydet, som ble anvendt i neste trinn uten rensing.
Til en rørt løsning av aldehydet fremstilt ovenfor (991 mg, 4.69 mmol) i 30 ml MeOH ble det tilsatt 3-fluor-4-morfolinanilin (920 mg, 4.69 mmol), AcOH (0.38 ml, 6.56 mmol) og NaCNBH?(295 mg, 4.69 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 90 minutter. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende materialet ble tatt opp i mettet NaHC03og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det urene materialet ble renset ved flashkromatografi ved 50 % EtOAc/heksan. Produktinneholdende fraksjoner ble samlet opp og konsentrert som ga 1.3 g av det ønskede aminet.
400 MHz<*>H NMR (CDCI3) 6 6.74-6.81 (m, 1H), 6.30-6.42 (m, 2H), 3.81-3.83 (m, 4H), 3.61 (brs, 1H), 3.59 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.32 (t, J= 9.5 Hz, 2H), 2.93 (brs, 6H), 1.40 (s, 11H), 0.87-0.92 (m, 1H); MS (M+l) 392.2.
FREMSTILLING 3
6-{ r( 3- lfuor- 4- morfolin- 4- vl- fenv^^ bicyklo[ 3. 1. 01heksan- 3- karboksvlsyre tert- butyl ester
Til en rørt løsning av 6-[(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenylamino)-metyl]-3-aza-bicyklo[3.1.0]heksan-3-karboksylsyre tert-butyl ester fremstilt ovenfor (500 mg, 1.28 mmol) i 10 ml DCE ble det ved romtemperatur tilsatt DIEA (0.33 ml, 1.92 mmol) og 2-tiofenkarbonylklorid (0.21 ml, 1.92 mmol). Etter 2 timer ble NaHC03tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte ekstraktene ble tørket over vannfri MgSC>4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende urene materialet ble tatt opp i 50 % EtOAc/heksan og det hvite faste stoffet ble filtrert fra. Det gjenværende filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga 640 mg av ønsket produkt.
400 MHz<*>H NMR (CDC13) 5 7.26-7.28 (m, 1H), 6.83-7.15 (m, 4H), 6.76-6.78 (m, 1H), 3.79-3.85 (m, 5H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.44 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.39 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.21-3.26 (m, 2H), 3.08-3.10 (m, 4H), 1.36-1.38 (m, 11H), 0.81-0.86 (m, 1H); MS
(M+l)
FREMSTILLING 4
Tiofen- 2- karboksylsyre ( 3- aza- bicyklo[ 3. 1 ■ 01heks- 6- vlmetyl)-( 3- fluor- 4- morfolin- 4- yl-fenvP- amid trifluoreddiksvre salt
Til en rørt løsning av 6-{[(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-(tiofen-2-karbonyl)-amino]metyl}-3-aza-bicyklo[3.1.0]heksan-3-karboksylsyre tert-butyl ester fremstilt ovenfor (640 mg, 1.28 mmol) i 6 ml CH2CI2ble det ved romtemperatur tilsatt 6 ml TF A. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, tatt opp i toluen og konsentrert igjen som ga 854 mg av ønsket produkt.
400 MHz<*>H NMR (CDCI3) 5 9.06 (brs, 1H), 8.62 (brs, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 6.94-7.11 (m, 2H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 3.89-3.91 (m, 4H), 3.72 (d, J= 7.05 Hz, 2H), 3.39-3.46 (m, 4H), 3.16-3.18 (m, 4H), 1.77 (brs, 2H), 1.35-1.37 (m, 1H); MS (M+l) 402.1
EKSEMPEL 1
Tiofen- 2- karboksvlsvre ( 3- benzyl- 3- aza- bicyklo[ 3. 1 ■ 01heks- 6- vlmetvlW3- fluor- 4-morfolin- 4- vl- fenvl)- amid
Til en rørt løsning av tiofen-2-karboksylsyre (3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid trifluoreddiksyre salt fremstilt ovenfor (100 mg, 0.16 mmol) i 4 ml CH2CI2ble det ved romtemperatur tilsatt benzaldehyd (0.02 ml, 0.24 mmol) og NaHB(OAc)3(50 mg, 0.24 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av mettet NaHCC>3, sjiktene ble separert og vannsjiktet ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over vannfri MgSC>4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende urene materialet ble renset med flashkromatografi med 75% EtOAc/heksan. De produktinneholdende fraksjonene ble samlet opp og konsentret som ga 32 mg av ønsket produkt.
400 MHz<*>H NMR (CDCI3) 6 7.17-7.29 (m, 6H), 6.94-6.98 (m, 4H), 6.78-6.80 (m, 1H), 3.86-3.88 (m, 4H), 3.65 (d, J= 1 Al Hz, 2H), 3.52 (brs, 2H), 3.09-3.12 (m, 4H), 2.86-2.88 (m, 2H), 2.26-2.28 (m, 2H), 1.63 (brs, 1H), 1.47 (brs, 1H), 1.21-1.25 (m, 1H); MS (M+l) 492.2.
Generell fremgangsmåte for reduktiv alkyleringsfremstilling av forbindelser med formel vin
Til en rørt løsning av 1.0 ekviv. av en forbindelse med formel (VU) i metylenklorid (0.2 M) ble det ved romtemperatur tilsatt det passende substituerte aldehydreagenset (2.0 ekviv.), eddiksyre (2.0 ekviv.) og natriumtriacetoksyborhydrid (2.0 ekviv.). Reaksjonsblandingene ble rørt ved romtemperatur i opp til 24 timer. Reaksjonene ble deretter stoppet ved tilsetning av mettet natriumbikarbonatløsning og blandingene ble ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over vannfri MgSC>4 og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende urene materialet ble renset med flashkromatografi som ga ønskede tertinære aminer i 40-95 % utbytte.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten ovenfor i eksempel 1, med utgangspunkt i passende utgangsamin med formel (VII) og passende aldehydreagenser. Videre kan de farmasøytisk akseptable saltene av forbindelsene listet nedenfor fremstilles som følger. Til en rørt løsning av forbindelsene med generell formel (VTH) (fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 1,1.0 ekviv.) i et passende løsemiddel slik som metyletylketon, metylenklorid/metanol (1:1) eller metanol (0.1 M) ved romtemperatur ble det tilsatt passende syre, slik som saltsyre, sitronsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller benzensulfonsyre (2-3 ekviv) i en porsjon. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i opp til 18 timer, hvorved et presipitat ble dannet. Filtrert av det faste stoffet og tørking under redusert trykk ga de ønskede saltene.
Tiofen- 2- karboksylsvre [ 3-( 4- etvl- benzyl)- 3- aza- bicyklor3. 1. 01heks- 6- vlmetyll-( 3-fluor- 4- morfolin- 4- vl- fenvD- amid
400 MHz<*>H NMR (CDC13) 8 7.27-7.29 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 4H), 6.90-6.98 (m, 2H), 6.84-6.89 (m, 2H), 6.78-6.80 (m, 1H), 3.86-3.88 (m, 4H), 3.65 (d, J= 1Å1 Hz, 2H), 3.50 (brs, 2H), 3.09-3.11 (m, 4H), 2.86-2.89 (m, 2H), 2.59 (q, 2H), 2.28-2.29 (m, 2H), 1.47 (brs, 1H), 1.17-1.27 (m, 5H); MS (M+l) 520.2.
EKSEMPEL 2
Tiofen- 2- karboksvlsvre [ 3-( 4- etvl- benzovn- 3- aza- bicyklo[ 3. 1. 01heks- 6- vlmetvll-( 3-fluor- 4- morfolin- 4- vl- fenv0- amid
Til en rørt løsning av tiofen-2-karboksylsyre (3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid (50 mg, 0.13 mmol) i 3 ml vannfri CH2CI2, ble det tilsatt DIEA (0.065 ml, 0.37 mmol), fulgt av 4-etylbenzoylklorid (0.02 ml, 0.14 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, reaksjonen stoppet med mettet NaHCC>3, og blandingen ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte ekstraktene ble tørket over vannfri MgSC>4, filtrert og konsentrert. Det resulterende urene materialet ble renset med flashkromatografi med 75% EtOAc/heksan. Produktinneholdende fraksjoner ble samlet opp og konsentrert som ga 50 mg av en klar fargeløs olje.
400 MHz<*>H NMR (CDC13) 6 7.25-7.28 (m, 3H), 7.14-7.16 (m, 2H), 6.82-6.92 (m, 4H), 6.76-6.78 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 3.84-3.91 (m, 5H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.37-3.44
(m, 2H), 3.08-3.11 (m, 4H), 2.60 (q, 2H), 1.45 (s, 2H), 1.16-1.19 (m, 3H), 0.82-0.85 (m, 1H); MS (M+l) 534.2.
Generell fremgangsmåte for syrekloridfremstilling av forbindelser med ( VIII), hvorR<100>=C=O
Til en rørt løsning av 1.0 ekviv. av en forbindelse med (VII) i metylenklorid (0.2 M) ble det ved romtemperatur tilsatt DIEA (2.8 ekviv.), fulgt av syrekloridreagenset med formel (DC) (1.1 ekviv.). Reaksjonsblandingene ble rørt ved romtemperatur i opp til 24 timer. Reaksjonen ble deretter stoppet ved tilsetning av mettet natriumbikarbonat-løsning og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over vannfri MgSC>4 og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende urene materialet ble renset med flashkromatografi som ga de ønskede tertiære aminene i 35-95 % utbytte.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten ovenfor i eksempel 2, med utgangspunkt i passende utgangsamin med formel (VII) og passende syrekloridreagens med formel (EX).
Videre kan farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene listet nedenfor fremstilles som følger. Til en rørt løsning av forbindelser med generell formel (VIII) (fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 2, 1,0 ekviv) i et passende løsemiddel slik som metyletyl keton, metylenklorid/metanol (1:1) eller metanol (0.1 M) ble det ved romtemperatur tilsatt passende syre, slik som saltsyre, sitronsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller benzensulfonsyre (1.0 ekviv) i en porsjon. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i opptil 18 timer, hvorved presipitatet ble dannet. Filtrering av det faste stoffet og tørking under redusert trykk ga de ønskede saltene.
EKSEMPEL 3
Tiofen- 2- karboksvlsyre [ 3-( 4- tert- butvl- benzensulfonyl)- 3- aza- bicvklo[ 3. 1 . Olheks- 6-vlmetv 11 -( 3 - fluor- 4- mofrolin- 4- vl- fenyl)- amid
Til en rørt løsning av tiofen-2-karboksylsyre (3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid (60 mg, 0.15 mmol) i 3 ml DCE ble det tilsatt DIEA (0.026 ml, 0.45 mmol), DMAP (eat.) og 4-tert-butylbenzensulfonyl klorid (0.10 ml, 0.45 mmol). Den resulterende blandingen ble varmet opp til 80 °C i 1.5 timer, avkjølt til romtemperatur og reaksjonen stoppet med mettet NaHCC>3. Sjiktene ble separert, vannsjiktet ekstrahert med CH2CI2, og de kombinerte organiske sjiktene tørket og konsentrert. Det resulterende urene materialet ble renset med flashkromatografi med 40% EtOAc/heksaner. Produktinneholdende fraksjoner ble samlet opp og konsentrert som ga 70 mg av et hvitt skum.
400 MHz *H NMR (CDCI3) 6 7.62-7.66 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 1H), 6.79-6.95 (m, 5H), 3.87-3.89 (m, 4H), 3.68 (d, J= 7.47 Hz, 2H), 3.46 (d, J= 9.13 Hz, 2H), 3.13-3.15 (m, 4H), 2.94-2.96 (m, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.12-1.14 (m, 1H); MS (M+l) 598.2.
General fremgangsmåte for sulfonvlklorid fremstillingene av forbindelser med formel ( VTjq hvor R100 = SO,
Til en rørt løsning av 1.0 ekviv. av en forbindelse med formel (VU) i DCE (0.2 M) ble ved romtemperatur tilsatt DIEA (3.0 ekviv.), fulgt av sulfonylklorid reagenset med formel (DC) (3.0 ekviv.). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80 °C i 18 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av mettet natriumbikarbonatløsning og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over vannfri MgS04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende urene materialet ble renset med flashkromatografi som ga ønskede tertiære aminer i 55-95 % utbytte.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten ovenfor i eksempel 3, med utgangspunkt i passende utgangsamin med (VII) og passende sulfonylkloridreagens med formel (DC).
Videre kan farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene listet nedenfor fremstilles som følger. Til en rørt løsning av forbindelsene med generell formel (VIII) (fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 3, 1.0 ekviv.) i et passende løsemiddel slik som metyl etyl keton, metylenklorid/metanol (1:1) eller metanol (0.1 M) ved romtemperatur ble det tilsatt passende syre, slik som saltsyre, sitronsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller benzensulfonsyre (1.0 ekviv) i en porsjon. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i opptil 18 timer, hvorved et presipitat ble dannet. Filtrering av det faste stoffet og tørking under redusert trykk ga de ønskede saltene.
FREMSTILLING 5
[ 3-( 4- Etvl- benzyl)- 3- aza- bicvklo[ 3. 1 . Olheks- 6- yll- metanol
Til en rørt løsning av (3-Aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-yl)-metanol (18.4 gm, 123 mmol) i 450 ml MeOH ble det ved romtemperatur tilsatt 4-etylbenzaldehyd (18.5 ml, 135 mmol) og NaCNBH?(8.5 gm, 135 mmol). Etter røring i 3 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk, tatt opp i vann, behandlet med 1 M NaOH, og fortynnet med CH2CI2. Sjiktene ble separert, vannsjiktet ekstrahert med CH2CI2og de kombinerte organiske sjiktene tørket og konsentrert under redusert trykk. Det urene materialet ble løst i CH2CI2, behandlet med 1 M HC1 og konsentrert. Dette materialet ble tatt opp i vann og ekstrahert med Et20, vannsjiktet gjort basisk med NH4OH og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte ekstraktene ble tørket, filtrert og konsentrert under redusert trykk som ga 22.4 g av ønsket amin.
400 MHz<*>H NMR (CDC13) 5 7.14-7.16 (m, 2H), 7.08-7.10 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.38-3.40 (m, 2H), 2.95 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 2.59 (q, 2H), 2.33 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 1.55-1.59 (m, 1H), 1.42 (brs, 1H), 1.25-1.26 (m, 2H), 1.18-1.23 (m, 3H); MS (M+l) 232.2.
FREMSTILLING 6
[ 3-( 4- Etyl- benzvl)- 3- aza- bicvklo[ 3. 1. 01heks- 6- vlmetvll-( 3- fluor- 4- morfolin- 4- vl- fenyl)-amin
Til en rørt løsning av oksalylklorid (0.45 ml, 5.19 mmol) i 25 ml vannfri CH2CI2ble det ved -78 °C tilsatt DMSO (0.79 ml, 11.2 mmol) dråpevis. Etter 10 minutter ble [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-yl]-metanol (1.0 g, 4.32 mmol) i 10 ml vannfri CH2CI2tilsatt. Etter røring av reaksjonsblandingen i 30 minutter ble trietylamin (3.01 ml, 21.6 mmol) tilsatt og blandingen ble sakte varmet opp til 0 °C i løpet av 1 time. Blandingen ble konsentrert, det resulterende faste stoffet tatt opp i mettet NaHC03og EtOAc, sjiktene separert og vannsjiktet ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket, filtrert og konsentrert som ga det urene aldehydet, som ble anvendt i neste trinn uten rensing.
Til en rørt løsning av det urene aldehydet (1.32 gm, 5.75 mmol) i 40 ml MeOH ble det tilsatt 3-fluor-4-morfolinoanilin (1.1 g, 5.75 mmol), AcOH (0.46 ml, 8.05 mmol) og NaCNBH3(361 mg, 5.75 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 60 minutter. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende materialet samlet opp i mettet NaHCC>3 og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over vannfri MgSC>4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende urene materialet ble renset ved flashkromatografi med 10-25% iso-propanol/heksangradient. Produktet inneholdende fraksjoner ble samlet opp og konsentrert som ga 1.55 g av det ønskede aminet.
400 MHz<*>H NMR (CDC13) 5 7.18-7.20 (m, 2H), 7.12-7.14 (m, 2H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.29-6.35 (m, 2H), 3.84-3.86 (m, 4H), 3.62 (brs, 1H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.00 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 2.95-2.97 (m, 4H), 2.85 (d, J= 7.05 Hz, 2H), 2.63 (q, 2H), 2.38 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.26-1.30 (m, 2H), 1.23 (t, 3H); MS (M+l) 410.2.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten ovenfor for fremstilling 6.
( 4- brom- 3 - fluor- fenyl)-[ 3 -( 4- etyl- benzvl)- 3 - aza- bicyklo[ 3. 1. 01heks- 6- ylmetyll - amin
400 MHz<*>H NMR (CDCI3) 6 7.13-7.23 (m, 4H), 6.27-6.38 (m, 2H), 6.20-6.22 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.01 (d, J= 8.70 Hz, 2H), 2.82 (d, J= 7.05 Hz, 2H), 2.62 (q, 2H), 2.39 (d, J= 8.70 Hz, 2H), 1.53-1.57 (m, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.23 (t, 3H); MS (M+l) 405.0.
EKSEMPEL 4
Benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmety 1] -(3 -fluor-4-morfolin-4-y l-fenyl)-amid
Til en rørt løsning av [3-(4-Etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amin fremstilt ovenfor (50 mg, 0.12 mmol) i 2 ml DCE ble det ved romtemperatur tilsatt DIEA (0.03 ml, 0.18 mmol) og 2-benztiofenkarbonylklorid (0.02 ml, 0.18 mmol). Etter 1 time ble mettet NaHCC>3 tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte ekstraktene ble tørket over vannfri MgSC>4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende urene materialet ble tatt opp i 50 % EtOAc/heksan og det hvite faste stoffet ble filtrert fra. Det gjenværende filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga 58 mg av ønsket produkt.
400 MHz<*>H NMR (CDCI3) 6 7.60-7.68 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.08-7.18 (m, 5H), 6.99-7.02 (m, 2H), 6.86-6.91 (m, 1H), 3.82-3.88 (m, 4H), 3.68 (d, J= 7. 47 Hz, 2H), 3.50 (brs, 2H), 3.10-3.12 (m, 4H), 2.88 (brd, J= 7. 47 Hz, 2H), 2.49 (q, 2H), 2.28, (brs, 2H), 1.49 (brs, 1H), 1.22-1.24 (m, 2H), 1.19 (t, 3H); MS (M+l) 570.2.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten ovenfor i eksempel 4, med utgangspunkt i passende utgangsamin med formel (X) og syrekloridreagens med formel (XI).
Videre kan farmasøytisk akseptable salter av forbindelse listet nedenfor fremstilles som følger. Til en rørt løsning av forbindelsen med generell formel (XII) (fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 4, 1.0 ekviv.) i et passende løsemiddel slik som metyletyl keton, metylenklorid/metanol (1:1) eller metanol (0.1 M) ved romtemperatur ble det tilsatt passende syre, slik som saltsyre, sitronsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller benzensulfonsyre (1.0 ekviv) i porsjon. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i opptil 18 timer, hvorved et presipitat ble dannet. Filtrering av det faste stoffet og tørking under redusert trykk ga de ønskede saltene.
Tiofen- 2- karboksvlsyre ( 4- brom- 3- fluor- fenyl)-[ 3-( 4- etyl- benzyl)- 3- aza-bicyklo[ 3. 1 . Olheks- 6- vlmetvll- amid
400 MHz<*>H NMR (CDCI3) 5 7.54 (t, 1H), 7.31-7.32 (m, 1H), 7.04-7.12 (m, 5H), 6.93-6.95 (m, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 3.67 (d, J= 7. 47 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.85 (d, J =
8.71 Hz, 2H), 2.59 (q, 2H), 2.25 (d, J= 8.31 Hz, 2H), 1.46 (brs, 1H), 1.18-1.24 (m, 5H); MS (M+l) 513.0, 514.8.
EKSEMPEL 5
Tiofen- 2- karboksvlsyre [ 3-( 4- etvl- benzvl)- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 6- vlmetyll-[ 3-fluor- 4-( 4- metyl- piperazin- 1 - vlVfenyll - amid
Til en rørt løsning av (4-bromo-3-fluor-fenyl)-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amin fremstilt ovenfor (100 mg, 0.20 mmol) i 3 ml vannfri toluen ble det ved romtemperatur tilsatt N-metylpiperazin (0.03 ml, 0.23 mmol), BINAP (9.1 mg, 0.015 mmol), NaOtBu (26 mg, 0.27 mmol) og palladium (II) acetat (2.2 mg, 0.009 mmol). Blandingen ble evakuert under redusert trykk og overstrømmet med N2. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 100 °C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, reaksjonen stoppet med mettet NaHCC>3, og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket og konsentrert under redusert trykk. Rensing av det urene materialet med flashkromatografi med 5% MeOH/ CH2CI2ga det ønskede produktet (24 mg) som et hvitt skum.
400 MHz<*>H NMR (CDCI3) 5 7.27-7.29 (m, 1H), 7.08-7.15 (m, 4H), 6.89-6.98 (m, 3H), 6.77-6.84 (m, 2H), 3.64 (d, J= 7.05 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.15-3.17 (m, 4H), 2.90 (brs, 2H), 2.57-2.62 (m, 6H), 2.29-2.40 (m, 5H), 1.39 (brs, 1H), 1.27 (brs, 2H), 1.19 (t, 3H); MS (M+l) 533.2.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten ovenfor i eksempel 5, med utgangspunkt i passende bromid med formel (XV) og korresponderende aminet (R i fr R i *rNH).
Videre kan farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene listet nedenfor fremstilles som følger. Til en rørt løsning av forbindelser med generell formel (XVI) (fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 5, 1.0 ekviv.) i et passende løsemiddel slik som metyletyl keton, metylenklorid/metanol (1:1) eller metanol (0.1 M) ble det ved romtemperatur tilsatt passende syre, slik som saltsyre, sitronsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller benzensulfonsyre (1.0 ekviv) i en porsjon. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i opptil 18 timer, hvorved et presipitat ble dannet. Filtrering av det faste stoffet og tørking under redusert trykk ga de ønskede saltene.
Tiofen- 2- karboksylsvre [ 4-( 4- acetyl- piperazin- 1 - yl)- 3 - lfuor- fenyll-[ 3-( 4- etyl- benzyl)- 3-aza- bicykloP. 1 . Olheks- 6- ylmetvll- amid
400 MHz<*>H NMR (CDC13) 6 7.27-7.29 (m, 1H), 6.95-7.09 (m, 4H), 6.88-6.91 (m, 2H), 6.85-6.87 (m, 2H), 6.78-6.80 (m, 1H), 3.77-3.80 (m, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.50 (brs, 2H), 3.06-3.12 (m, 4H), 2.82-2.88 (m, 2H), 2.59 (q, 2H), 2.29 (brs, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.44-1.47 (m, 1H), 1.17-1.25 (m, 5H); MS (M+l) 561.2.
EKSEMPEL 6
Tiofen- 2- karboksylsyre [ 3-( 4- tert- butvl- benzoyl)- 3- aza- bicvklo[ 3. 1 . Olheks- 6- vlmetyll-(3A5. 6- tetrahvdro- 2H- r<i>. 2Hbi<py>ridinvl-5WlVamid
En rørt løsning av tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(6-klor-pyridin-3-yl)-amid fremstilt ovenfor (50 mg, 0.10 mmol) i 1 ml vannfri piperidin ble varmet opp til 150 °C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, reaksjonen stoppet med vann og blandingen ekstrahert med Et20. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over vannfri MgSC>4 og konsentrert under redusert trykk som ga ønsket forbindelse (40 mg, 73%).
Følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten ovenfor i eksempel 6, med utgangspunkt i passende utgangsbrom eller klorforbindelse med formel (XVII) og det korresponderende aminet (R 16 R 17NH). Videre kan farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene listet nedenfor fremstilles som følger. Til en rørt løsning av forbindelsene med generell formel (XVI) (fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 6, 1.0 ekviv.) i et passende løsningsmiddel slik som metyletylketon, metylen klorid/metanol (1:1) eller metanol (0.1 M) ble det ved romtemperatur tilsatt passende syre, slik som saltsyre, sitronsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller benzen sulfonsyre (1.0 ekviv) i en porsjon. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i opptil 18 timer, hvorved det ble dannet et presipitat. Filtrering av det faste stoffet og tørking under redusert trykk ga de ønskede saltene.

Claims (4)

1. En forbindelse,karakterisert vedformell,
hvori Yer(R<100>)k-R<1->(<R6>)<m;>k er 0 eller 1;
1 = 0,1,2 eller 3; m = 1, 2 eller 3; n er 0, 1,2, 3 eller 4; o er 0 eller 1; perO, 1,2, eller 3; q er 0, 1,2, 3 eller 4; r er 1 eller 2; serO, 1,2, 3 eller 4; t er 0 eller 1; u er 1, 2, eller 3; v er 1, 2, eller 3;R<100>er -CH2-, -CH(Ci-C3)alkyl-, -C(=0)- eller -S02-; R1 er -(Ci-C6)alkyl, -(C3-C8)cykloalkyl, -(4 til 7 leddet) heterocykloalkyl som inneholder 1-3 heteroatomer valgt fra N, O, S og eventuelt en 2 C=0 gruppe, -(CH2)i-(C6-C10aryl) der aryl gruppen er valgt blant fenyl, indenyl, indanyl og naftyl eller -(5 til 10 leddet) heteroaryl der heteroarylgruppen er valgt blant pyridinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, kinolyl, isokinolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoksazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, phthalazinyl, triazinyl, isoindolyl, purinyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzotriazolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, naphthyridinyl, dihydrokinolyl, tetrahydrokinolyl, dihydroisokinolyl, tetrahydroisokinolyl, benzofuryl, furopyridinyl, pyrolopyrimidinyl, og azaindolyl, hver R<6>kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra H, halo, -(Ci-Ce)alkyl-B, (C1-C7) alkoksy-D, (C2-C4)alkenoksy, (Ci-C6)alkyl-OH, -OH, CN, -N02, -CR<7>RV, -NR<20>R<21>, -NHCOalkyl(Ci-C3), NHS02alkyl(Ci-C3), C(=0)OR<22>, -R23-C(=0)OR22, - C(=0)NH2, fenyl-E, fenoksy-F, morfolin, -NR<20>R<21>, ar<y>l som definert for R<1>, heteroaryl som definert for R<1>, -S-R<24>, og -S02-R<25>; B og D er hver uavhengig H, OH, fenyl, difenyl eller trifluro; E og F er hver uavhengig H, alkyl valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, 3-etylbutyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og norbornyl, eller halo; R7, R8 og R<9>er hver uavhengig H, (C1-C4) alkyl, -OH, -0-(Ci-C4)alkyl, -CN, -NR 26 R 27 og -NHC(=0) (Ci-C3)alkyl, hvori nevnte alkylgrupper eventuelt er substituert med OH, OCH3, NH2, NHC(=0)(Ci-C3)alkyl, eller R<7>og R8 sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet eventuelt danner en (C3-C7)cykloalkyl ring, eller en (4 til 7 leddet)heterocykloalkyl ring som inneholder 1-3 heteroatomer valgt fra N, O, S og inneholder eventuelt en C=0 gruppe; R<20>og R<21>er hver uavhengig H eller (Ci-C6) alkyl; or R<20>og R<21>kan bindes sammen med 4 til 7 karbonatomer hvori fra en til tre av nevnte karbonatomer eventuelt kan være erstattet med O, N eller S, for å danne en heterocykloalkylring; eller R<20>og R<21>kan bindes sammen med 3 til 7 atomer valgt fra C, N, O eller S for å danne en 5 til 10 leddet heteroarylring; R22,R2<3>og R<24>er hver uavhengig H, eller (Ci-C5)alkyl; R<25>er (Ci-Cs)alkyl; R<26>og R<27>er hver uavhengig H eller (Ci-C3)alkyl; eller R<26>og R<27>kan bindes sammen med 4 til 7 karbonatomer for å danne en heterocykloalkyl ring; R<2>og R<3>er hver H; R<4>og R<5>er hver H; AerH; R<28>er uavhengig (Ci-C3)alkoksy, -OH, -NR<12>R<13>eller -NHC(=0)(Ci-C4)alkyl; R<12>og R<13>er hver uavhengig H eller -(d-C4)alkyl; eller R<12>og R13 kan bindes sammen med 4 til 7 karbonatomer for å danne en heterocykloalkyl ring; X er en binding, -CH2-(R<29>)P, -C(=0) eller -S02; R<29>er-(Ci-C3)alkyl; W er (Ci-Cg)alkyl, -(C3-C6)cykloalkyl, -(3 til 7 leddet) heterocyclkoalkyl som inneholder 1-3 heteroatomer valgt fra N, O, S og eventuelt 1 eller 2 C=0 grupper, fenyl, eller -(5 til 7 leddet) heteroaryl som definert for R1 eller heterocyklisk gruppe som definert for R<1>; R<30>er-(Ci-C4)alkyl, -(Ci-C3)alkoksy, CN, -F, -Cl, -Br, -I, -NR<18>R<19>, -NHC(=0)<R18>, -SCH3eller -C(=0)CH3; R<18>og R<19>er hver uavhengig H eller -(Ci-C3 )alkyl; Q er en binding, -CH-(R<31>)r, -C(=0) eller -S02; R<31>er uavhengig H eller -(Ci-C3)alkyl; Z er -(Ci-Cg)alkyl, -(C3-C8)cykloalkyl, -(4 til 8 leddet) heterocykloalkyl, fenyl eller -(5 til 7 leddet) heteroaryl som definert for R1 eller heterocyklisk gruppe som definert forR<1>; R<14>er F, Cl, Br, I, V, H, -NR<16>R<17>, -OR<16>, -C(=0)NR<16>R<17>, -(S02)NR<16>R<17>, eller -NR<32->C=0-R<33>; R<15>er -(Ci-C3)alkyl, -(Ci-C3)alkoksy, -F, -Br, -Cl, -I -OH eller-CN; V er -(C3-C8)cykloalkyl, -(Ci-C5)alkyl, (5 til 7 leddet) heterocykloalkyl som definert for R<1>, (5 til 7 leddet)heterocykloalkyl substituert med 1 eller 2 C=0 grupper eller 1, 2, eller 3 (Ci-Cs)alkyl grupper; R<16>og R<17>er hver uavhengig H, -(Ci-C6)alkyl-(R<34>)U, eller (C3-C8)cykloalkyl-(R<35>)v; eller R 16 og R 17 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en 4 til 7 leddet heterocykloalkyl ring som eventuelt inneholder fra 1 til 3 ytterligere heteroatomer uavhengig valgt fra N, S og O, og inneholder C=0, hvori nevnte heterocykloalkylring eventuelt og uavhengig er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra (Ci-C4)alkyl, OH, (Ci-C4)alkoksy, NH2, -NH(C=0)(Ci-C8)aikyl, -N(Ci-C3)alkyl)2, -C(=0)CH3, CONH2, C02H, CH2OH, CH20alkyl(C2-C4), og (5 til 7 leddet) heterocykloalkyl som definert for R<1>; R3<2>og R33 er hver uavhengig H eller (d-C5)alkyl; eller R 32 og R 33 kan sammen danne en 3-7 leddet cykloalkylring, en 3-7 leddet heterocykloalkyl ring med 1 til 3 heteroatomer, eller en 5-7 leddet heteroaryl ring med 1 til 3 heteroatomer; R<34>og R35 er hver uavhengig H, OH, (Ci-C5)alkyl, (C2-C4)alkoksy, NH2, NH(C=0)(Ci-C3)alkyl, eller en 5 til 7 leddet heterocykloalkyl; eller R<34>og R<35>kan sammen danne en bro som inneholder 1-2 karbonatomer; der stereokjemien er som i formel II;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Farmasøytisk sammensetning omfattende forbindelsen ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse i behandling av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra psykoser, schizofreni, adferdsforstyrrelser, urolig oppførselforstyrrelse, bipolare forstyrrelser, psykotiske episoder av angst, angst assosiert med psykoser, psykotiske humørforstyrrelser, alvorlig viktig depressiv forstyrrelse, humørforstyrrelse assosiert med psykotisk forstyrrelse, akutt mani, depresjon assosiert med bipolare forstyrrelser, humørforstyrrelser assosiert med schizofreni, oppførselsmanifestasjoner med mental retardasjon, oppførselsforstyrrelse, autistisk forstyrrelse, bevegelsesforstyrrelser, Tourettes syndrom, akinetisk stivehetssyndrom, bevegelsesforstyrrelser assosiert med Parkinsons sykdom, tartiv dyskinesi, andre legemiddelinduserte og neurodegenerasjonsbaserte dyskinesier, oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetsforstyrrelse, kognitive forstyrrelser, demenser og hukommelsesforstyrrelser.
3. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse ved behandling av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra psykoser, schizofreni, adferdsforstyrrelser, urolig oppførselforstyrrelse, bipolare forstyrrelser, psykotiske episoder av angst, angst assosiert med psykoser, psykotiske humørforstyrrelser, alvorlig viktig depressiv forstyrrelse, humørforstyrrelse assosiert med psykotisk forstyrrelse, akutt mani, depresjon assosiert med bipolare forstyrrelser, humørforstyrrelser assosiert med schizofreni, oppførselsmanifestasjoner med mental retardasjon, oppførselsforstyrrelse, autistisk forstyrrelse, bevegelsesforstyrrelser, Tourettes syndrom, akinetisk stivehetssyndrom, bevegelsesforstyrrelser assosiert med Parkinsons sykdom, tartiv dyskinesi, andre legemiddelinduserte og neurodegenerasjonsbaserte dyskinesier, oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetsforstyrrelse, kognitive forstyrrelser, demenser og hukommelsesforstyrrelser.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen som består av: tiofen-2-karboksylsyre (3-cykloheksylmetyl-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(4-metyl-benzyl)-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(4-metoksy-benzyl)-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-[3-(l-hydroksy-cykloheksylmetyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-butyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-(3-pyridin-3 -ylmetyl-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-klor-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-fluor-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(2-etyl-5-metyl-3H-imidazol-4-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-lfuor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(2-p-tolyl-etyl)-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-(3-thiofen-2-ylmetyl-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-(3 -kinolin-2-ylmetyl-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-[3-(4-nitro-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(3 -metyl-benzyl)-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-[3-(3,4,5-trimetoksy-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-(3-pyridin-2-ylmetyl-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(3,4-diklor-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(3 -metoksy-benzyl)-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-[3-(5-hydroksymetyl-furan-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-[3-(lH-indol-3-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-(3 -pyridin-4-ylmetyl-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(2-metyl-benzyl)-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-feny 1)- [3 -(3 -fenoksy-benzyl) -3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-(3 -naphthalen-1 -ylmetyl-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-(3 -fenetyl-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-(3 -naphthalen-2-ylmetyl-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(2,2-difenyl-etyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-(3 -kinolin-4-ylmetyl-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-(3 -kinolin-3 -ylmetyl-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(3 -trifluormetoksy-benzyl)-3 - aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-[3-(3-metyl-benzo[b]thiofen-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-benzofuran-2-ylmetyl-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-(3 -kinoksalin-6-ylmetyl-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(2-fluor-5 -trifluormetyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-{3-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benzyl] -3 -aza-bicyklo [3.1.0]heks-6-ylmetyl} -amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(4-metansulfonyl-benzyl)-3 - aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(1 -metyl-1 H-pyrrol-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-(3 -furan-3 -ylmetyl-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-(3-thiofen-3-ylmetyl-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(4-trifluormetoksy-benzyl)-3 - aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butoksy-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-bromo-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-[3-(4-isopropyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-bifenyl-4-ylmetyl-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-cyano-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(4-hydroksy-benzyl)-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(4-trifluormetyl-benzyl)-3 - aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-etoksy-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(4-metylsulfanyl-benzyl)-3 - aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-[3-(4-fenoksy-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 4-(6-{[(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-(tiofen-2-karbonyl)-amino]-metyl}-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-3-ylmetyl)-benzoic acid metyl ester; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-[3-(4-isobutyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-acetylamino-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-[3-(4-imidazol-l-yl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-benzyloksy-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(4-pyridin-2-yl-benzyl)-3 - aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-[3-(4-morfolin-4-yl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-[3-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-[3-(4,5,6,7-tetrahydro-benzotiazol-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(3 -propoksy-benzyl)-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(3 -fenyl-propyl)-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(5-etyl-thiofen-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(3-etoksy-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(4-propoksy-benzyl)-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-allyloksy-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-(3 -heksyl-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(4-morfolin-4-yl-benzyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (4-tert-butyl-fenyl)-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(4-piperidin-1 -yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (4-dietylamino-fenyl)-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[4-(4-etyl-2,6-diokso-piperidin-4-yl)-fenyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (4-benzyl-fenyl)-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(5-benzyl-pyridin-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(6-p-tolyloksy-pyridin-3 - ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-cykloheksylmetyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre {3-[2-fluor-4-(l -hydroksy-1 -metyl-etyl)-benzyl]-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-lfuor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-{4-[etyl-(2-hydroksy-etyl)-amino]-fenyl}-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[4-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl)-fenyl] -amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[2-(2-etoksy-etyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-7-yl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[4-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre {3-[4-(cyano-dimetyl-metyl)-benzoyl]-3-aza-bicyklo[3.1 .OJheks-6-ylmetyl}-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre {3-[4-(cyano-dimetyl-metyl)-benzoyl]-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl} -(6-morfolin-4-y 1-pyridin- 3 -yl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[4-(tetrahydro-pyran-4-yl)-fenyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[4-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl)-fenyl] -amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[2-(2-etoksy-etyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-7-yl]-amid; 3-klor-tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl] -(6-morfolin-4-yl-pyridin-3 -yl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[4-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(6-tiomorfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(6-klor-pyridin-3 -yl)-amid; 5-fluor-tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl] -(6-morfolin-4-yl-pyridin-3 -yl)-amid; 5-metyl-tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl] -(6-morfolin-4-yl-pyridin-3 -yl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[l-(tetrahydro-pyran-4-yl)-pyrrolidin-3-yl]-amid; N-[3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-4-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-benzamid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[6-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-pyridin-3-yl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[6-(tetrahydro-pyran-4-yl)-pyridin-3-yl]-amid; furan-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-amid;
1 -metyl-1 H-pyrrol-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl] -(6-morfolin-4-yl-pyridin-3 -yl)-amid; 4-metyl-[ 1,2,3]tiadiazole-5-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-amid; pyridin-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-amid; benzofuran-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl] -(6-morfolin-4-yl-pyridin-3 -yl)-amid; 2-metyl-tiazol-4-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl] -(6-morfolin-4-yl-pyridin-3 -yl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(4-morfolin-4-yl-cykloheksyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(4-morfolin-4-yl-cykloheksyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(5-butyl-pyridin-2-karbonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-cykloheksankarbonyl)-3-aza-bicyklo[3.1 .OJheks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre {3-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-acetyl]-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl} -(3 -fluor-4-morfolin-4-y 1-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(4-dietylkarbamoyl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[ 1 -(tetrahydro-pyran-4-yl)-piperidin-4-yl] -amid; 3-klor-tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-yl]-amid; N-[3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-6-morfolin-4-yl-N-thiofen-2-ylmetyl-nikotinamid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(3 -trifluormetyl-fenylmetansulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre {3 -[3 -(4-klor-fenoksy)-benzensulfonyl] -3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-lfuor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(4-trifluormetoksy-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-cyano-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-{3-[4-(pyridin-2-yloksy)-benzensulfonyl] -3 -aza-bicyklo[3.1.0] heks-6-ylmetyl} -amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-butyl-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-{3-[4-(pyridin-3-yloksy)-benzensulfonyl] -3 -aza-bicyklo[3.1.0] heks-6-ylmetyl} -amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(toluen-4-sulfonyl)-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre { 3 - [4-(4-klor-fenoksy)-benzensulfonyl] -3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4'-fluor-bifenyl-4-sulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(1 -metyl-1 H-imidazole-4-sulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-bromo-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-bromo-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(2-acetylamino-4-metyl-tiazole-5-sulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-lfuor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(4-dietylkarbamoyl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(4-metyl-tiofen-2-sulfonyl)-3 - aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-klor-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; 3-klor-tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-lfuor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[4-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-fenyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(benzo[b]tiofen-2-sulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(bifenyl-3-sulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[2-(2-etoksy-etyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-7-yl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-(3 -fenylmetansulfonyl-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid;
3- klor-tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-amid; Ttofen-2-karboksylsyre [3-(4-klor-fenylmetansulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; 5-fluor-tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[4-(morfolin-4-karbonyl)-fenyl]-amid;
4- metyl-[l,2,3]tiadiazole-5-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-amid; 1-metyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-[3-(kinoline-8-sulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(4-propyl-benzensulfonyl)-3 - aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(4-metoksy-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(2-metoksy-4-metyl-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(4-trifluormetyl-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-[3-(isokinolin-5-sulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-[3-(4-isopropyl-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(5-bromo-6-klor-pyridin-3-sulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-lfuor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-[3-(2-okso-2H-chromene-6-sulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(4-fluor-fenylmetansulfonyl)-3- aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-[3-(4-nitro-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(4-trifluormetyl-fenylmetansulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-{3-[4-(pyridin-4-yloksy)-benzensulfonyl] -3 -aza-bicyklo[3.1.0] heks-6-ylmetyl} -amid;
4- (6-{[(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-(tiofen-2-karbonyl)-amino]-metyl}-3-aza-bicyklo[3.1.0]heksan-3-sulfonyl)-benzoic acid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(bifenyl-4-sulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-butoksy-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4'-klor-bifenyl-3-sulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-acetyl-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; cyklopropankarboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl] -(6-morfolin-4-yl-pyridin-3 -yl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(4-pentyl-benzensulfonyl)-3 - aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; cyklopentankarboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl] -(6-morfolin-4-yl-pyridin-3 -yl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3 -fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- [3 -(4-fenoksy-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; cyklobutankarboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl] -(6-morfolin-4-yl-pyridin-3 -yl)-amid;
3- [4-(6-{[(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-(tiofen-2-karbonyl)-amino]-metyl}-3-aza-bicyklo[3.1.0]heksan-3-sulfonyl)-fenyl]-propionic acid metyl ester; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-acetylamino-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; N-[3-(4-tert-butyl-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-4-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-benzamid; tiofen-2-karboksylsyre {3-[4-(l,l-dimetyl-propyl)-benzensulfonyl]-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre (3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-[3-(naftalen-2-sulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzensulfonyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl] -(6-morfolin-4-yl-pyridin-3 -yl)-amid; N-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-N-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- isonikotinamid; benzofuran-2-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; furan-3 -karboksylsyre [3 -(4-etyl-benzyl)-3 -aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl] -(3 -fluor-4- morfolin-4-yl-fenyl)-amid; N-{l-[[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-karbamoyl]-etyl} -benzamid; 3-brom-tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; 3-metyl-furan-2-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; 5-metyl-isoksazol-3-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; N-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-N-(3-lfuor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-2-metoksy-benzamid; 3-metyl-tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; N-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-N-(3-lfuor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-4-metoksy-benzamid; 2,5-dimetyl-furan-3-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; N-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-N-(3-lfuor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-4-metyl-benzamid; 5-metyl-tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; 5-tert-butyl-2-metyl-2H-pyrazole-3-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-lfuor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; N-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-N-(3-lfuor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- 3,5 -dimetoksy-benzamid; N-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-N-(3-lfuor-4-morfolin-4-yl-fenyl)- 3 -metoksy-benzamid; 1,5-dimetyl-1 H-pyrazol-3-karboksylsyre [3 -(4-etyl-benzyl)-3 -aza-bicyklo [3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid;
3- etoksy-tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; isoksazol-5-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid;
1 -metyl-lH-imidazol-2-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; furan-2-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4- morfolin-4-yl-fenyl)-amid; N-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-N-(3-lfuor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-2-metyl-benzamid; benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; 4-cyano-N-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-N-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-benzamid; 4-etyl-N-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-yl^ 4-yl-fenyl)-benzamid;
3- klor-tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; N-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-N-(3-lfuor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-2-metylsulfanyl-nikotinamid;
1 -metyl-1 H-pyrazol-3-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; N-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-2,4-difluor-N-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-benzamid; N-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-N-(3-lfuor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-nikotinamid; 3,5-dimetyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid;
1 -metyl-1 H-pyrrol-2-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; 2-metyl-tiazol-4-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid;
4- brom-N-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-N-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-benzamid;
5- okso-pyrrolidin-2-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; N-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-N-(3-lfuor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-2-(2-metoksy-fenyl)-acetamid; N-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-N-(3-lfuor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-2-(2-fluor-fenyl)-acetamid; l-acetyl-pyrrolidin-2-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; tiofen-3-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4- morfolin-4-yl-fenyl)-amid; N-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-N-(3-lfuor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-2-pyridin-3 -yl-acetamid;
5- brom-tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-fluor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid; N-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-N-(3-lfuor-4-morfolin-4-yl-fenyl)-2-o-tolyl-acetamid; tiofen-2-karboksylsyre [4-(4-acetyl-[l,4]diazepan-l-yl)-3-Tfluor-fenyl]-[3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [6-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-pyridin-3-yl]-[3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-5'-yl)-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[6-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-pyridin-3-yl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyridin-3-yl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-{6-[etyl-(2-metoksy-etyl)-amino]-pyridin-3-yl}-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-{ 6- [(1 H-imidazol-2-ylmety l)-metyl-amino] -pyridin- 3 -yl} -amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[6-(3-okso-piperazin-1 -yl)-pyridin-3 -yl] -amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-{ 6- [(2-metoksy-etyl)-metyl-amino] -pyridin-3 -yl} -amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[6-(3 -dimetylamino-pyrrolidin-1 -yl)-pyridin-3-yl] -amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[6-(4-metyl-[ 1,4] diazepan-1 -yl)-pyridin-3 -yl] -amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[6-(3 -dietylamino-pyrrolidin-1 -yl)-pyridin-3 -yl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre (6-[l,3']bipyrrolidinyl-r-yl-pyridin-3-yl)-[3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[6-(3-morfolin-4-yl-azetidin-l-yl)-pyridin-3-yl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[6-(8-metyl-3,8-diaza-bicyklo[3.2.1]oct-3-yl)-pyridin-3-yl]-amid; tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[6-(3-morfolin-4-yl-pyrrolidin-l-yl)-pyridin-3-yl]-amid; and tiofen-2-karboksylsyre [3-(4-tert-butyl-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-[6-(2,3-dihydro-5H-benzo[f][ 1,4]oksazepin-4-yl)-pyridin-3-yl]-amid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
NO20062193A 2003-10-14 2006-05-15 Bicykliske[3.1.0] derivater som glysintransportørinhibitorer, og farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike. NO337361B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51084603P 2003-10-14 2003-10-14
PCT/US2004/034083 WO2005037216A2 (en) 2003-10-14 2004-10-14 Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20062193L NO20062193L (no) 2006-05-15
NO337361B1 true NO337361B1 (no) 2016-03-29

Family

ID=34465157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20062193A NO337361B1 (no) 2003-10-14 2006-05-15 Bicykliske[3.1.0] derivater som glysintransportørinhibitorer, og farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7473787B2 (no)
EP (1) EP1680124B1 (no)
JP (2) JP4732354B2 (no)
KR (1) KR20060095865A (no)
CN (2) CN101838271A (no)
AP (1) AP2006003592A0 (no)
AU (1) AU2004281794B2 (no)
BR (1) BRPI0415356A (no)
CA (1) CA2542279C (no)
CR (2) CR8333A (no)
DK (1) DK1680124T3 (no)
EA (1) EA009903B1 (no)
EC (1) ECSP066504A (no)
ES (1) ES2634841T3 (no)
GE (1) GEP20104959B (no)
IL (1) IL174299A (no)
IS (1) IS8355A (no)
MA (1) MA28094A1 (no)
MX (1) MXPA06004279A (no)
NO (1) NO337361B1 (no)
NZ (1) NZ546012A (no)
RS (1) RS20060190A (no)
TN (1) TNSN06109A1 (no)
UA (1) UA86037C2 (no)
WO (1) WO2005037216A2 (no)
ZA (1) ZA200602174B (no)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ546012A (en) * 2003-10-14 2009-12-24 Pfizer Prod Inc Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors
GB0408774D0 (en) * 2004-04-20 2004-05-26 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0408772D0 (en) * 2004-04-20 2004-05-26 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2008503585A (ja) * 2004-06-22 2008-02-07 シェーリング　コーポレイション カンナビノイドレセプターリガンド
AU2006231917B2 (en) * 2005-04-08 2011-07-28 Pfizer Products Inc. Bicyclic [3.1.0] heteroaryl amides as type I glycine transport inhibitors
WO2007053499A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007135527A2 (en) * 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
WO2008065500A2 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
JP5529743B2 (ja) * 2007-11-05 2014-06-25 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 選択的１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤としての７−アザインドール誘導体
CA2746444A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Vanderbilt University 3.3.0 bicyclic glyt1 inhibitors and methods of making and using same
EP2381941A4 (en) * 2008-12-29 2012-08-01 Univ Vanderbilt 3.1.0 BICYCLIC GLYTI INHIBITORS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
FR2944283B1 (fr) * 2009-04-14 2011-05-06 Sanofi Aventis Derives de n-°(2-aza-bicyclo°2.1.1!hex-1-yl)-aryl-methyl!- heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JPWO2010107115A1 (ja) * 2009-03-19 2012-09-20 大正製薬株式会社 グリシントランスポーター阻害物質
JPWO2012036278A1 (ja) 2010-09-17 2014-02-03 大正製薬株式会社 グリシントランスポーター阻害物質
EP2621902B1 (en) 2010-09-28 2017-04-12 Panacea Biotec Ltd 3-azabicyclo[3.1.0]hexane compounds useful for the treatment of cns disorders
US9012489B2 (en) * 2011-08-03 2015-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Phenyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl-methanones and the use thereof as medicament
US9371282B2 (en) * 2013-05-17 2016-06-21 Centrexion Therapeutics Corporation Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists
CN103319645B (zh) * 2013-05-31 2016-08-10 南京洁雅新材料有限公司 一种水性金属保护剂及其生产工艺
WO2015165341A1 (zh) * 2014-04-28 2015-11-05 南京明德新药研发股份有限公司 作为rho激酶抑制剂的异喹啉磺酰衍生物
WO2017049177A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
EA201890725A1 (ru) 2015-09-16 2018-08-31 Метакрайн, Инк. Агонисты фарнезоидного х-рецептора и их применение
US20190062277A1 (en) * 2015-09-16 2019-02-28 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
US10626081B2 (en) 2015-09-16 2020-04-21 Metacrine, Inc. Farnesoid X receptor agonists and uses thereof
CN113784966B (zh) * 2019-05-01 2024-07-19 勃林格殷格翰国际有限公司 Glyt1抑制剂的固体形式
MX2021014441A (es) 2019-05-31 2022-01-06 Ikena Oncology Inc Inhibidores del dominio asociado mejorador de la transcripcion (tead) y usos de los mismos.
AU2020282757A1 (en) 2019-05-31 2021-12-23 Ikena Oncology, Inc. TEAD inhibitors and uses thereof
BR112022026698A2 (pt) 2020-08-13 2023-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamento da deficiência cognitiva associada à esquizofrenia
TWI822326B (zh) 2021-09-14 2023-11-11 美商美國禮來大藥廠 Sstr4促效劑鹽

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997045115A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-04 Trophix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
WO2003055478A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Smithkline Beecham P.L.C. Glyt1 transporter inhibitors and uses thereof in treatment of neurological and neuropsychiatric disorders

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ291647B6 (cs) * 1996-03-29 2003-04-16 Pfizer Inc. 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
EP1385834B1 (en) * 2001-04-17 2005-09-14 Merck &amp; Co., Inc. Bicyclo[3,1,0]hexane containing oxazolidinone antibiotic and derivatives thereof
DE60226161T2 (de) * 2001-10-22 2009-07-02 Pfizer Products Inc., Groton 3-azabicyclo[3.1.0]hexan derivative als antagonisten der opioid rezeptoren
WO2003037865A1 (en) 2001-10-31 2003-05-08 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Novel anticancer compounds
MXPA05000434A (es) * 2002-07-08 2005-04-19 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de hexano [3.1.0] azabiciclo 3,6-disustituido utiles como antagonistas de receptor muscarinico.
EP1534675B1 (en) * 2002-08-23 2009-02-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
BRPI0409302A (pt) * 2003-04-11 2006-04-11 Ranbaxy Lab Ltd derivados azabiciclo como antagonistas de recetores muscarìnicos, método para sua preparação e composição farmacêutica contendo os mesmos
NZ546012A (en) * 2003-10-14 2009-12-24 Pfizer Prod Inc Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors
AU2004281229A1 (en) * 2003-10-16 2005-04-28 Pfizer Products Inc. Preparation of 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives
EP3461813A1 (en) 2004-05-23 2019-04-03 Gerard M. Housey Theramutein modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997045115A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-04 Trophix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
WO2003055478A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Smithkline Beecham P.L.C. Glyt1 transporter inhibitors and uses thereof in treatment of neurological and neuropsychiatric disorders

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN06109A1 (fr) 2007-11-15
CN101838271A (zh) 2010-09-22
MA28094A1 (fr) 2006-08-01
EA009903B1 (ru) 2008-04-28
CR8333A (es) 2007-08-14
WO2005037216A2 (en) 2005-04-28
EP1680124A4 (en) 2009-05-13
EP1680124A2 (en) 2006-07-19
AU2004281794B2 (en) 2010-04-22
AU2004281794A1 (en) 2005-04-28
US20050096375A1 (en) 2005-05-05
JP2011157358A (ja) 2011-08-18
CR20110095A (es) 2011-03-09
IL174299A (en) 2011-12-29
IL174299A0 (en) 2006-08-01
CN1867338A (zh) 2006-11-22
CA2542279C (en) 2011-08-09
CA2542279A1 (en) 2005-04-28
WO2005037216A3 (en) 2005-08-04
RS20060190A (en) 2008-08-07
JP2007508374A (ja) 2007-04-05
EA200600513A1 (ru) 2006-08-25
MXPA06004279A (es) 2006-06-28
NZ546012A (en) 2009-12-24
KR20060095865A (ko) 2006-09-04
BRPI0415356A (pt) 2006-12-12
US7473787B2 (en) 2009-01-06
IS8355A (is) 2006-03-16
GEP20104959B (en) 2010-04-26
EP1680124B1 (en) 2017-05-31
DK1680124T3 (en) 2017-08-21
NO20062193L (no) 2006-05-15
UA86037C2 (ru) 2009-03-25
ECSP066504A (es) 2006-10-10
ES2634841T3 (es) 2017-09-29
JP4732354B2 (ja) 2011-07-27
AP2006003592A0 (en) 2006-04-30
ZA200602174B (en) 2007-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO337361B1 (no) Bicykliske[3.1.0] derivater som glysintransportørinhibitorer, og farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike.
TWI353983B (en) Aromatic compound and pharmaceutical composition c
US20110124626A1 (en) Benzazepine derivatives and their use as histamine h3 antagonists
TWI332838B (en) Antitumor agent comprising an aromatic compound or a salt thereof and use of the aromatic compound or a salt thereof for manufacturing an antitumor agent
TWI796205B (zh) 新穎cyp11a1抑制劑
KR101721025B1 (ko) 테트라하이드로벤조티오펜 화합물
CN104352492A (zh) 以芳基磺酰基衍生物作为有效成分的长链脂肪酸延长酶抑制剂
WO2006022442A1 (ja) ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
SK17222002A3 (sk) Inhibítory serínových proteáz
JP5411867B2 (ja) 新規ｓＥＨ阻害剤およびそれらの使用
TW201406736A (zh) 新穎的醯胺衍生物或其鹽
CA3208103A1 (en) Anti-viral compounds
CA2808246A1 (en) Arylosulfonamides for the treatment of cns diseases
SK286687B6 (sk) Sulfónamidy, spôsob ich výroby, medziprodukty, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
KR20170117024A (ko) 생체 아민 수송 조절인자로서 신규한 퀴나졸린

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: PFIZER PRODUCTS INC, US

MM1K Lapsed by not paying the annual fees