JP2023537963A - 統合失調症に伴う認知機能障害に対する処置法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、特定のＧｌｙＴ１阻害剤（［５－（メチルスルホニル）－２－｛［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］オキシ｝フェニル］｛（１Ｒ，５Ｒ）－１－［５－（トリフルオロメチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝メタノン）を用いた統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）の処置に関する。第２相試験における１２週間の処置により、ＭＣＣＢ総合複合スコアで測定される認知機能の改善が認められた。
Description
本発明は、ＧｌｙＴ１阻害剤である特定の化合物、及びその統合失調症及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）の処置のための使用に関する。
統合失調症は、若年期に発症し、入院、長期的な処置、処置に伴う生産性の低下など、大きな医療負担が強いられる慢性疾患であり、先進国では統合失調症患者の処置及びケアは、国民医療費全体の１．５～３％を占めている（Altamura C, Galderisi P, Rocca A, et al. Ital J Psychopathol 2014; 20:223-43）、（Knapp M, Mangalore R, Simon J. Schizophr Bull 2004; 30:279-93）。
統合失調症は、日常生活に来す障害が世界で１２番目に多い疾患として世界保健機関（ＷＨＯ）が順位付けるなど、統合失調症の世界的及び社会的な負担は大きいものである。統合失調症患者の平均寿命は著しく短く、死亡者の約１５％が自殺であることから、この患者集団では自殺率が５倍も高くなっている。また、この疾患に罹患している個人は、心臓疾患、脳卒中、糖尿病及び呼吸器疾患などの併存疾患が高い確率で発生する（Charlson FJ, Ferrari AJ, Santomauro DF et al. Schizophr Bull 2018; 44(6): 1195-1203）。
統合失調症は、日常生活に来す障害が世界で１２番目に多い疾患として世界保健機関（ＷＨＯ）が順位付けるなど、統合失調症の世界的及び社会的な負担は大きいものである。統合失調症患者の平均寿命は著しく短く、死亡者の約１５％が自殺であることから、この患者集団では自殺率が５倍も高くなっている。また、この疾患に罹患している個人は、心臓疾患、脳卒中、糖尿病及び呼吸器疾患などの併存疾患が高い確率で発生する（Charlson FJ, Ferrari AJ, Santomauro DF et al. Schizophr Bull 2018; 44(6): 1195-1203）。
統合失調症がもたらす経済的負担は非常に大きい。米国における統合失調症に関連する年間コストは１，５００億ドル以上と推定されている（Cloutier M, Aigbogun MS, Guerin A, et al. J Clin Psychiatry. 2016; 77(6):764-771）。
統合失調症の生涯有病率は数十年にわたり安定しており、約１％である。全世界でほぼ２，１００万の人が統合失調症を発症していると推定されている。統合失調症の発症は一般的に青年期後半から成人期前半であり、男性は２１～２５歳、女性は２５～３０歳及び４５歳以降に発症のピークを示す。
統合失調症は、不均一な臨床的な症候群として表わされる。各個人は同時に多くの症状を有する。症状は大きく以下の3つに分類される（McClellan J, Stock S, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2013; 52(9); 976-990）、（Mueser KT, McGurk SR. Lancet 2004; 363; 2063-2072）：
－ 陽性症状：幻覚、妄想、思考障害、運動障害など
－ 陰性症状－平坦な感情、快感消失、計画的な活動を開始及び維持する能力の欠如など
－ 認知症状－実行機能の低下、集中力又は注意力の低下、作業記憶及び言語及び視覚学習及び記憶力の低下など。認知症状は疾患の初期に現れる。
統合失調症の生涯有病率は数十年にわたり安定しており、約１％である。全世界でほぼ２，１００万の人が統合失調症を発症していると推定されている。統合失調症の発症は一般的に青年期後半から成人期前半であり、男性は２１～２５歳、女性は２５～３０歳及び４５歳以降に発症のピークを示す。
統合失調症は、不均一な臨床的な症候群として表わされる。各個人は同時に多くの症状を有する。症状は大きく以下の3つに分類される（McClellan J, Stock S, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2013; 52(9); 976-990）、（Mueser KT, McGurk SR. Lancet 2004; 363; 2063-2072）：
－ 陽性症状：幻覚、妄想、思考障害、運動障害など
－ 陰性症状－平坦な感情、快感消失、計画的な活動を開始及び維持する能力の欠如など
－ 認知症状－実行機能の低下、集中力又は注意力の低下、作業記憶及び言語及び視覚学習及び記憶力の低下など。認知症状は疾患の初期に現れる。
統合失調症は、症状が特に重篤な急性増悪期、及び陰性症状及び認知機能障害が優位な比較的安定した残遺期と呼ばれる期間を特徴とする。急性期及び残遺期の変動は統合失調症に特徴的であるが、残遺期の長さは非常にばらつきがあり、疾患の経過とともに変化していく。
統合失調症の基本的な特徴である認知機能障害（Frangou S. Child Psychiatr Clin 2013; 22(4); 715-726）は、機能転帰不良の主要な決定因子であることが示されている（Green MF. Am J Psychiatry 1996; 153(3); 321-330）、（Green MF, Kern RS, Braff DL, Mintz J. Schizophr Bull 2000; 26(1); 119-136）。統合失調症の患者は、ほとんど全ての神経心理学的検査において対照群よりも著しく悪化している（約１～２標準偏差低い）（Keefe RSE, Fox KH, Harvey PD, Cucchiaro J, Siu C, Loebel A. Schizophr Res 2011; 125(2/3); 161-168）、（Heinrichs RW. Am Psychol 2005; 60(3); 229-242）。多くの精神神経疾患はある程度の認知機能障害を伴うが、統合失調症で認められる障害はより重篤であり、他の症状の重症度とは無関係である傾向がある。
統合失調症の基本的な特徴である認知機能障害（Frangou S. Child Psychiatr Clin 2013; 22(4); 715-726）は、機能転帰不良の主要な決定因子であることが示されている（Green MF. Am J Psychiatry 1996; 153(3); 321-330）、（Green MF, Kern RS, Braff DL, Mintz J. Schizophr Bull 2000; 26(1); 119-136）。統合失調症の患者は、ほとんど全ての神経心理学的検査において対照群よりも著しく悪化している（約１～２標準偏差低い）（Keefe RSE, Fox KH, Harvey PD, Cucchiaro J, Siu C, Loebel A. Schizophr Res 2011; 125(2/3); 161-168）、（Heinrichs RW. Am Psychol 2005; 60(3); 229-242）。多くの精神神経疾患はある程度の認知機能障害を伴うが、統合失調症で認められる障害はより重篤であり、他の症状の重症度とは無関係である傾向がある。
神経認知障害は疾患の経過の初期に発見することができる。精神障害の初回症状ではすでに、神経認知検査によって標準値より約１標準偏差（ＳＤ）低い障害が確認されているが、これは陽性症状とはほとんど無関係である。認知障害は精神疾患の最初の数年間は比較的安定していると思われ、安定した統合失調症の成人と同じ認知ドメインに影響を与える（Barder HE, Sundet K, Rund BR, et al.Schizophr Res 2013; 149; 63-69.-1771）。
これらの患者における神経認知パフォーマンスの低下は、心理社会的機能、特に対人関係機能及び教育／職業上のパフォーマンスの低下と関連するため、認知障害は精神病の予後不良の指標と考えることができる。統合失調症の負担に関する患者インタビューでは、患者は最も負担となる症状として、記憶力の低下、コミュニケーションの困難、注意力の低下、精神的閉塞感、及び会話中の名前又は物を忘れるといった認知及び機能障害に関連した症状を報告している。
認知に関する化合物を試験する臨床試験では、選択のために臨床的に安定した患者を必要とするため、主に３０代から４０代の患者を対象とする。また、１０年以上の長期間、障害の影響を受けているため、多くの患者が明らかな機能障害に苦しんでいる。
これらの患者における神経認知パフォーマンスの低下は、心理社会的機能、特に対人関係機能及び教育／職業上のパフォーマンスの低下と関連するため、認知障害は精神病の予後不良の指標と考えることができる。統合失調症の負担に関する患者インタビューでは、患者は最も負担となる症状として、記憶力の低下、コミュニケーションの困難、注意力の低下、精神的閉塞感、及び会話中の名前又は物を忘れるといった認知及び機能障害に関連した症状を報告している。
認知に関する化合物を試験する臨床試験では、選択のために臨床的に安定した患者を必要とするため、主に３０代から４０代の患者を対象とする。また、１０年以上の長期間、障害の影響を受けているため、多くの患者が明らかな機能障害に苦しんでいる。
統合失調症は、薬物療法及び心理社会的治療で管理されている。抗精神病薬は統合失調症の主要な薬物療法であり、「精神疾患」症状の軽減と再発予防（維持）に大きな効果を発揮するが、統合失調症の認知にはほとんど有益な効果を示さない（Nielsen RE, Levander S, Telleus GK, Jensen SOW, Christensen TO, Leucht S. Acta Psychiatr Scand 2015; 131; 185-196）。
統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）に対する利用しやすく有効な処置は、依然として満たされていない非常に高い医学的ニーズがある。今日まで、ＣＩＡＳに対して承認された薬物療法はない。化合物Ｉは、この深刻な状態に対する新しい処置法の可能性を示しており、治療成績の向上及び生活の質の向上に至る可能性がある。認知機能障害に対して満たされていない非常に高い医学的ニーズに基づき、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）及び国立精神保健研究所（ＮＩＭＨ）は、ＭＡＴＲＩＣＳ（統合失調症における認知機能改善のための測定及び処置研究）主導を通じてＣＩＡＳ治療開発に関するガイドラインを共同で策定した（Buchanan RW, Davis M, Goff D, et al. Schizophr Bull 2005; 31(1); 5-19.）、（Buchanan RW, Keefe RSE, Umbricht D, Green MF, Laughren T, Marder SR. Schizophr Bull 2011; 37(6); 1209-1217）。これらのガイドラインの要件は、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）の「統合失調症の処置におけるデポ剤を含む医薬品の臨床試験に関するガイドライン」（EMA/CHMP/40072/2010 Rev. 1）にも反映されている。
統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）に対する利用しやすく有効な処置は、依然として満たされていない非常に高い医学的ニーズがある。今日まで、ＣＩＡＳに対して承認された薬物療法はない。化合物Ｉは、この深刻な状態に対する新しい処置法の可能性を示しており、治療成績の向上及び生活の質の向上に至る可能性がある。認知機能障害に対して満たされていない非常に高い医学的ニーズに基づき、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）及び国立精神保健研究所（ＮＩＭＨ）は、ＭＡＴＲＩＣＳ（統合失調症における認知機能改善のための測定及び処置研究）主導を通じてＣＩＡＳ治療開発に関するガイドラインを共同で策定した（Buchanan RW, Davis M, Goff D, et al. Schizophr Bull 2005; 31(1); 5-19.）、（Buchanan RW, Keefe RSE, Umbricht D, Green MF, Laughren T, Marder SR. Schizophr Bull 2011; 37(6); 1209-1217）。これらのガイドラインの要件は、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）の「統合失調症の処置におけるデポ剤を含む医薬品の臨床試験に関するガイドライン」（EMA/CHMP/40072/2010 Rev. 1）にも反映されている。
認知機能障害の処置用化合物は、ＭＡＴＲＩＣＳの勧告及びＥＭＡのガイダンスに従って安定期の間に試験すべきであるが、精神障害の処置用化合物（例えば、抗精神病薬）の有効性は主に急性期／精神病期に評価される。実際、ＣＩＡＳ及び陰性症状に関する成人の試験に参加する患者の平均年齢は、約４０歳以上である。
統合失調症患者の平均的な認知機能障害は、分布がかなり重なっているにもかかわらず、健常対照者の平均値を約１～２ＳＤ下回る重度のものである（Keefe RS. J Clin Psychiatry 2014; 75(Suppl 2); 8-13）。統合失調症の全ての患者は、発症前のレベルと比較して、ある程度の認知機能障害を示すと考えられている。そこで、ＮＩＭＨはＣＩＡＳについて奏効する処置法を特定する確率を高めるために、ＦＤＡ、産学連携でＭＡＴＲＩＣＳを開始した（Buchanan RW, Davis M, Goff D, et al. Schizophr Bull 2005; 31(1); 5-19）。ＭＡＴＲＩＣＳの中心的な目的の１つは、ＣＩＡＳの処置に関する研究で評価される主要な認知ドメインを特定し、処置の評価に使用し得る認知バッテリーを確立することであった。ＭＡＴＲＩＣＳでは、統合失調症において著しい機能障害を示す７つの認知ドメインを特定し、これら７つのドメイン（処理速度、言語学習、作業記憶、推論及び問題解決、視覚学習、注意力／警戒、社会的認知）を評価する認知バッテリーを使用することを勧告した（Nuechterlein KH, Barch DM, Gold JM, Goldberg TE, Green MF, Heaton RK. Schizophr Res 2004; 72; 29-39.）。
統合失調症患者の平均的な認知機能障害は、分布がかなり重なっているにもかかわらず、健常対照者の平均値を約１～２ＳＤ下回る重度のものである（Keefe RS. J Clin Psychiatry 2014; 75(Suppl 2); 8-13）。統合失調症の全ての患者は、発症前のレベルと比較して、ある程度の認知機能障害を示すと考えられている。そこで、ＮＩＭＨはＣＩＡＳについて奏効する処置法を特定する確率を高めるために、ＦＤＡ、産学連携でＭＡＴＲＩＣＳを開始した（Buchanan RW, Davis M, Goff D, et al. Schizophr Bull 2005; 31(1); 5-19）。ＭＡＴＲＩＣＳの中心的な目的の１つは、ＣＩＡＳの処置に関する研究で評価される主要な認知ドメインを特定し、処置の評価に使用し得る認知バッテリーを確立することであった。ＭＡＴＲＩＣＳでは、統合失調症において著しい機能障害を示す７つの認知ドメインを特定し、これら７つのドメイン（処理速度、言語学習、作業記憶、推論及び問題解決、視覚学習、注意力／警戒、社会的認知）を評価する認知バッテリーを使用することを勧告した（Nuechterlein KH, Barch DM, Gold JM, Goldberg TE, Green MF, Heaton RK. Schizophr Res 2004; 72; 29-39.）。
これらのドメインを評価するために多くのバッテリーが開発され（Keefe RSE, Haig GM, Marder SR, et al. Schizophr Bull 2016; 42(1); 19-33.）、認知機能増強薬の臨床試験で使用されている（Keefe RSE, Buchanan RW, Marder SR, et al. Schizophr Bull 2013; 39(2); 417-435）。ＭＡＴＲＩＣＳ認知機能評価バッテリー（MATRICS Consensus Cognitive Battery）（ＭＣＣＢ）、統合失調症の簡易認知評価尺度（Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia）（ＢＡＣＳ）、並びにＣＡＮＴＡＢやＣｏｇＳｔａｔｅなどのコンピュータ認知バッテリーは、統合失調症患者の認知力を試験するために開発され、過去に臨床試験で使用されたことがある。ＣＩＡＳの臨床試験では、ＭＣＣＢが最も多く使用されている。ＭＣＣＢスコアの値が高いほど、認知機能が優れていることを示す。
統合失調症又は認知の分野におけるこれまでの研究では、α７ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト（エンセニクリン、ブラダニクリン［ＡＢＴ－１２６］、ネロニクリン［ＴＣ－５６１９］など）、ヒスタミン－３受容体アンタゴニスト（ＡＢＴ－２８８など）、ホスホジエステラーゼ－９阻害剤（ＢＩ４０９３０６など）などの、ＣＩＡＳの処置のためのある範囲の化合物の有効性について検討がなされている。ＣＩＡＳに対するこれらの潜在的な処置法のうち、概念実証を確立した唯一の化合物は、エンセニクリンであり；第２相試験では、プラセボと比較して認知機能の改善が認められたが、この有効性はその後の第３相試験では維持されなかった。
Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体を介したグルタミン酸作動性神経伝達の機能障害は、ＣＩＡＳの病因に関与すると考えられている（Lakhan SE, Caro M, Hadzimichalis N. Front Psychiatry. 2013;4:52）、（Lin CH, Lane HY, Tsai GE. Pharmacol Biochem Behav. 2012;100(4):665-677）。統合失調症患者において、グルタミン酸作動性神経伝達を増強する様々な戦略が研究されており、その一つに、ＮＭＤＡ受容体を介したシグナル伝達に必要なコアゴニストであるグリシンのシナプスレベルを増加させるという方法がある（Hashimoto K. Open Med Chem J. 2010;4:10-19.（Javitt DC. Current Opinion in Drug Discovery & Development. 2009;12:468-478.）。グリシントランスポーター－１（ＧｌｙＴ１）の阻害剤は、シナプスのグリシンレベルを上昇させ、結果としてグルタミン酸作動性神経伝達及び下流の神経可塑性プロセスを促進すると考えられており、したがって、認知障害一般的に、及び特異的に、軽度認知障害、健忘性の軽度認知障害、加齢に伴う学習障害及び記憶障害、加齢に伴う記憶消失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後の認知症（脳卒中後認知症）、外傷後認知症、一般的な集中力障害、学習障害及び記憶障害のある小児の集中力障害、アルツハイマー病、アルツハイマー病の前駆症状、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性のある認知症、パーキンソン病、進行性核まひ、大脳皮質基底核変性を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、側索硬化症、クロイツフェルト－ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、てんかん、側頭葉てんかん、コルサコフ精神病又は統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）、うつ、てんかん、統合失調感情障害又は双極性障害として現れた場合の治療戦略として有望視されている。
ＧｌｙＴ１阻害剤は、以前から認知機能障害患者に対する潜在的な処置法として研究されてきた。しかし、ＧｌｙＴ１阻害剤であるサルコシンの認知機能改善効果を調査した過去の研究は、概して小規模で、認知機能改善の様々な尺度を用いており、一貫性のない結果となっている（Chang CH, Lin CH, Liu CY, Chen SJ, Lane HY. J Psychopharmacol. 2020;34(5):495-505）、（Lin CY, Liang SY, Chang YC, et al. World J Biol Psychiatry. 2017;18(5):357-368）。別のＧｌｙＴ１阻害剤であるビトペルチンの試験は、ＣＩＡＳではなく陽性症状及び陰性症状を対象とし、ほとんどの場合、プラセボに対して統計的に有意な改善を示すことができなかった（Bugarski-Kirola D, Blaettler T, Arango C, et al. Biol Psychiatry. 2017;82(1):8-16）、（Bugarski-Kirola D, Iwata N, Sameljak S, et al. The Lancet Psychiatry. 2016;3(12):1115-1128）。したがって、ＣＩＡＳの潜在的な処置法としてＧｌｙＴ１阻害剤を効率的に使用するための方法及び手順が保証される。
ＷＯ２０１３／０１７６５７は、ＧｌｙＴ１阻害剤として置換ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イルメタノンを開示し、以下に示す構造を有する例５０を含む（以下「化合物Ｉ」）。
ＷＯ２０１３／０１７６５７は、ＧｌｙＴ１阻害剤として置換ビシクロ［３．１．０］ヘキソ－３－イルメタノンを開示し、以下に示す構造を有する例５０を含む（以下「化合物Ｉ」）。
（［５－（メチルスルホニル）－２－｛［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］オキシ｝フェニル］｛（１Ｒ，５Ｒ）－１－［５－（トリフルオロメチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝メタノン）
しかし、ＷＯ２０１３／０１７６５７は、化合物Ｉの投与に関する特定の表示、例えば、上記公報に記載された様々な疾患の処置のための投与経路若しくは投与頻度又は有効量等を提供していない。現在、特定の用量又は用量範囲が、ＣＩＡＳに罹患している患者の認知を改善するのに有効であることが見出されている。しかし、同じ用量レジメンはアルツハイマー病の患者の認知機能を改善するためには有効ではなかった。
しかし、ＷＯ２０１３／０１７６５７は、化合物Ｉの投与に関する特定の表示、例えば、上記公報に記載された様々な疾患の処置のための投与経路若しくは投与頻度又は有効量等を提供していない。現在、特定の用量又は用量範囲が、ＣＩＡＳに罹患している患者の認知を改善するのに有効であることが見出されている。しかし、同じ用量レジメンはアルツハイマー病の患者の認知機能を改善するためには有効ではなかった。
第２相臨床試験において、化合物Ｉを統合失調症の患者に一定量投与すると、プラセボと比較して認知機能パフォーマンスが改善することが確認された。
第１の実施形態は、１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする、統合失調症の処置における使用のための化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）の処置における使用のための化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする、統合失調症に罹患している患者における認知機能の改善のための化合物Ｉの使用に関する。
さらなる実施形態では、化合物Ｉは、１０ｍｇ～２５ｍｇの用量で投与される。
第１の実施形態は、１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする、統合失調症の処置における使用のための化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）の処置における使用のための化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする、統合失調症に罹患している患者における認知機能の改善のための化合物Ｉの使用に関する。
さらなる実施形態では、化合物Ｉは、１０ｍｇ～２５ｍｇの用量で投与される。
臨床的概念実証試験（ＰｏＣＣ）及び用量設定試験により、成人の統合失調症患者における標準治療への追加投与として、化合物Ｉの有効性、安全性、薬物動態（ＰＫ）をプラセボと比較検討した。これまでの試験から、ＧｌｙＴ１阻害剤の用量反応関係は複雑であり、有効用量の選択は困難で、高用量で効果が消失することが示唆されている（Javitt DC. Current Opinion in Drug Discovery & Development. 2009;12:468-478.6,16）、（Umbricht D. Biol Psychiatry. 2018;84(6):394-395）。
統合失調症の安定した患者を対象とした本治験では、２～２５ｍｇの用量の化合物Ｉの投与により、１２週目のＭＣＣＢ総合複合Ｔスコアのベースラインからの変化について非平坦な用量反応曲線が示され、これにより、この患者集団における認知機能の改善が示唆された。プラセボに対してベースラインからの最も高い改善度は１０ｍｇ及び２５ｍｇの用量群であり；２５ｍｇの用量は１０ｍｇの用量に対する追加効果は認められなかったが、用量群間の正式な比較は行われていない。認知機能については、ＭＣＣＢ神経認知機能複合Ｔスコアで評価したところ、一貫した結果が得られた。
これらの肯定的な知見は、ＣＩＡＳの新規処置法を検討した以前の治験の結果が概して否定的であったのとは対照的である（Haig GM, Bain EE, Robieson WZ, Baker JD, Othman AA. Am J Psychiatry. 2016;173(8):827-835）、（Walling D, Marder SR, Kane J, et al. Schizophr Bull. 2016;42(2):335-343）、（Brown D, Nakagome K, Cordes J, et al. Schizophr Bull. 2019;45(2):350-359）。特に、平均ベースラインＭＣＣＢスコアで評価した、上記の以前の治験に含まれる患者群のベースライン認知プロファイルは、本試験の集団のものと同等であった。本試験におけるベースラインのＭＣＣＢスコアは、健常者の平均より約１～２ＳＤ低く、慢性疾患で臨床的に安定している統合失調症患者について以前に報告された平均得点と一致していた。したがって、本試験の肯定的な知見は、ベースラインの平均的な認知機能障害のレベルの違いによるものでありそうにはない。
用語及び定義
ＡＤ アルツハイマー病
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１ アルツハイマー病評価尺度－認知機能下位尺度 １１項目
ＢＡＣＳ 統合失調症における認知の簡易評価法
ＣＡＮＴＡＢ ケンブリッジ神経心理テスト自動化バッテリー
ＣＩＡＳ 統合失調症に伴う認知機能障害
ＣＳＢ ＣｏｇＳｔａｔｅ統合失調症バッテリー
Ｃ－ＳＳＲＳ コロンビア自殺重症度評価尺度
ＤＳＭ－５ 精神疾患の診断及び統計マニュアル第５版
ＥＣＧ 心電図
ＦＡＳ フル解析セット
ＬＯＣＦ 最終観測値延長法
ＭＡＴＲＩＣＳ 統合失調症における認知機能改善のための測定及び処置研究
ＭＣＣＢ ＭＡＴＲＩＣＳコンセンサス認知バッテリー
ＭＣＰＭｏｄ 多重比較手続き及びモデリング
ＭＭＲＭ 混合モデル反復測定法
ＭＭＳＥ ミニメンタルステート検査
ＯＣ 観察症例
ＰＡＮＳＳ 陽性及び陰性症候群尺度
ＰＴ 基本語
ＳＣｏＲＳ 統合失調症認知機能評価尺度
ＳＯＣ 標準治療
ＡＤ アルツハイマー病
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１ アルツハイマー病評価尺度－認知機能下位尺度 １１項目
ＢＡＣＳ 統合失調症における認知の簡易評価法
ＣＡＮＴＡＢ ケンブリッジ神経心理テスト自動化バッテリー
ＣＩＡＳ 統合失調症に伴う認知機能障害
ＣＳＢ ＣｏｇＳｔａｔｅ統合失調症バッテリー
Ｃ－ＳＳＲＳ コロンビア自殺重症度評価尺度
ＤＳＭ－５ 精神疾患の診断及び統計マニュアル第５版
ＥＣＧ 心電図
ＦＡＳ フル解析セット
ＬＯＣＦ 最終観測値延長法
ＭＡＴＲＩＣＳ 統合失調症における認知機能改善のための測定及び処置研究
ＭＣＣＢ ＭＡＴＲＩＣＳコンセンサス認知バッテリー
ＭＣＰＭｏｄ 多重比較手続き及びモデリング
ＭＭＲＭ 混合モデル反復測定法
ＭＭＳＥ ミニメンタルステート検査
ＯＣ 観察症例
ＰＡＮＳＳ 陽性及び陰性症候群尺度
ＰＴ 基本語
ＳＣｏＲＳ 統合失調症認知機能評価尺度
ＳＯＣ 標準治療
好ましい実施形態
第１の実施形態は、統合失調症の処置における使用のための化合物Ｉであって、１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、統合失調症に罹患している患者における認知機能の改善のための化合物Ｉの使用であって、化合物Ｉが１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする使用に関する。
さらなる実施形態は、統合失調症に罹患している患者における認知の改善のための化合物Ｉの使用であって、化合物が１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与され、認知が、統合失調症患者に関連する認知の７つのドメイン全てを評価する認知バッテリーの１つの総合複合スコアを使用して評価されることを特徴とする使用に関する。
さらなる実施形態は、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）の処置における使用のための化合物Ｉであって、１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
第１の実施形態は、統合失調症の処置における使用のための化合物Ｉであって、１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、統合失調症に罹患している患者における認知機能の改善のための化合物Ｉの使用であって、化合物Ｉが１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする使用に関する。
さらなる実施形態は、統合失調症に罹患している患者における認知の改善のための化合物Ｉの使用であって、化合物が１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与され、認知が、統合失調症患者に関連する認知の７つのドメイン全てを評価する認知バッテリーの１つの総合複合スコアを使用して評価されることを特徴とする使用に関する。
さらなる実施形態は、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）の処置における使用のための化合物Ｉであって、１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、ＣＩＡＳの処置における使用のための化合物Ｉであって、化合物Ｉが１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与され、認知が、統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも１つを使用して評価されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、ＣＩＡＳの処置における使用のための化合物Ｉであって、化合物が１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与され、認知が、統合失調症患者に関連する認知の７つのドメイン全てを評価する認知バッテリーのうちの１つの総合複合スコアを使用して評価されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、ＣＩＡＳの処置における使用のための化合物Ｉであって、化合物が１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与され、認知が、ＭＣＣＢ、ＢＡＣＳ、ＣＡＮＴＡＢ及びＣｏｇＳｔａｔｅ統合失調症バッテリー（ＣＳＢ）から選択される１つの認知バッテリーの総合複合スコアを使用して評価されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、ＣＩＡＳの処置における使用のための化合物Ｉであって、化合物Ｉが１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与され、認知が、ＭＣＣＢで評価される統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも１つを使用して評価されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、ＣＩＡＳの処置における使用のための化合物Ｉであって、化合物が１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与され、認知が、統合失調症患者に関連する認知の７つのドメイン全てを評価する認知バッテリーのうちの１つの総合複合スコアを使用して評価されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、ＣＩＡＳの処置における使用のための化合物Ｉであって、化合物が１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与され、認知が、ＭＣＣＢ、ＢＡＣＳ、ＣＡＮＴＡＢ及びＣｏｇＳｔａｔｅ統合失調症バッテリー（ＣＳＢ）から選択される１つの認知バッテリーの総合複合スコアを使用して評価されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、ＣＩＡＳの処置における使用のための化合物Ｉであって、化合物Ｉが１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与され、認知が、ＭＣＣＢで評価される統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも１つを使用して評価されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、ＣＩＡＳの処置における使用のための化合物Ｉであって、化合物Ｉが１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与され、認知が、ＭＣＣＢ総合複合スコアを使用して評価されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、ＣＩＡＳの処置における使用のための化合物Ｉであって、統合失調症患者に関連する認知の７つのドメイン全てを評価する認知バッテリーの１つの総合複合スコアによってレイティングされる認知を改善するために、１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、ＣＩＡＳの処置における使用のための化合物Ｉであって、ＭＣＣＢ、ＢＡＣＳ、ＣＡＮＴＡＢ及びＣｏｇＳｔａｔｅから選択される認知バッテリーの１つにおける総合複合スコアによってレイティングされる認知を改善するために、１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、ＣＩＡＳの処置における使用のための化合物Ｉであって、統合失調症患者に関連する認知の７つのドメイン全てを評価する認知バッテリーの１つの総合複合スコアによってレイティングされる認知を改善するために、１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、ＣＩＡＳの処置における使用のための化合物Ｉであって、ＭＣＣＢ、ＢＡＣＳ、ＣＡＮＴＡＢ及びＣｏｇＳｔａｔｅから選択される認知バッテリーの１つにおける総合複合スコアによってレイティングされる認知を改善するために、１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、ＣＩＡＳの処置における使用のための化合物Ｉであって、ＭＣＣＢ総合複合スコアによってレイティングされる認知を改善するために、１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、ＣＩＡＳの処置における使用のための化合物Ｉであって、統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも１つによってレイティングされる認知を改善するために、１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、ＣＩＡＳの処置における使用のための化合物Ｉであって、ＭＣＣＢで評価される統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも１つによってレイティングされる認知を改善するために、１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、ＣＩＡＳの処置における使用のための化合物Ｉであって、ＭＣＣＢで評価される統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも４つによってレイティングされる認知を改善するために、１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、ＣＩＡＳの処置における使用のための化合物Ｉであって、統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも１つによってレイティングされる認知を改善するために、１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、ＣＩＡＳの処置における使用のための化合物Ｉであって、ＭＣＣＢで評価される統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも１つによってレイティングされる認知を改善するために、１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態は、ＣＩＡＳの処置における使用のための化合物Ｉであって、ＭＣＣＢで評価される統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも４つによってレイティングされる認知を改善するために、１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする化合物Ｉに関する。
ＣＩＡＳの処置における使用のための化合物Ｉであって、ＭＣＣＢで評価される統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも１つによってレイティングされる認知を改善するために、化合物Ｉが１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与され、ドメインが、トレイル・メイキング・テスト（処理速度）、神経心理評価バッテリー、迷路サブサブテスト（推論及び問題解決）及びウェクスラー記憶スケール、第３版、空間スパンサブテスト（作業記憶）からなる群から選択される、化合物Ｉに関する。
さらなる実施形態では、化合物Ｉは、１日９ｍｇ～２６ｍｇの用量で投与される。
さらなる実施形態では、化合物Ｉは、１日５ｍｇ～２５ｍｇの用量で投与される。
さらなる実施形態では、化合物Ｉは、１日１０ｍｇ～２５ｍｇの用量で投与される。
さらなる実施形態では、化合物Ｉは、１日１０ｍｇの用量で投与される。
さらなる実施形態では、１日の用量は、例えば、１回分の経口用量として、経口投与される。
さらなる実施形態では、化合物Ｉは、１日５ｍｇ～２５ｍｇの用量で投与される。
さらなる実施形態では、化合物Ｉは、１日１０ｍｇ～２５ｍｇの用量で投与される。
さらなる実施形態では、化合物Ｉは、１日１０ｍｇの用量で投与される。
さらなる実施形態では、１日の用量は、例えば、１回分の経口用量として、経口投与される。
さらなる実施形態では、本発明は、患者が５０歳以下であることをさらに特徴とする。
さらなる実施形態では、本発明は、患者が陽性及び陰性症状スケール（ＰＡＮＳＳ）の陽性項目Ｐ１、Ｐ３～Ｐ７（項目スコア５以下）のレイティングが「中重度」以下であり、ＰＡＮＳＳ陽性項目Ｐ２（項目スコア４以下）のレイティングが「中等度」以下であることをさらに特徴とする。
さらなる実施形態では、本発明は、患者が抗精神病薬を併用していることをさらに特徴とする。
さらなる実施形態では、本発明は、患者が１種又は２種の抗精神病薬を併用していることをさらに特徴とする。
さらなる実施形態では、本発明は、患者が、クロザピンではない、１種又は２種の抗精神病薬を併用していることをさらに特徴とする。
さらなる実施形態では、本発明は、患者が陽性及び陰性症状スケール（ＰＡＮＳＳ）の陽性項目Ｐ１、Ｐ３～Ｐ７（項目スコア５以下）のレイティングが「中重度」以下であり、ＰＡＮＳＳ陽性項目Ｐ２（項目スコア４以下）のレイティングが「中等度」以下であることをさらに特徴とする。
さらなる実施形態では、本発明は、患者が抗精神病薬を併用していることをさらに特徴とする。
さらなる実施形態では、本発明は、患者が１種又は２種の抗精神病薬を併用していることをさらに特徴とする。
さらなる実施形態では、本発明は、患者が、クロザピンではない、１種又は２種の抗精神病薬を併用していることをさらに特徴とする。
さらなる実施形態では、本発明は、患者が、重症型サラセミア又は鎌状赤血球貧血などの異常ヘモグロビン症に罹患していないことをさらに特徴とする。
さらなる実施形態では、本発明は、患者が１１０ｇ／Ｌ以上のヘモグロビン濃度を有することをさらに特徴とする。
さらなる実施形態では、本発明は、患者が、男性では１２０ｇ／Ｌ、女性では１１５ｇ／Ｌ以上のヘモグロビン濃度を有することをさらに特徴とする。
また、本発明は、上記実施形態の特徴のいずれか１つによる、統合失調症、ＣＩＡＳの処置、又は統合失調症に罹患している患者の認知の改善のための化合物Ｉの使用に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、患者が１１０ｇ／Ｌ以上のヘモグロビン濃度を有することをさらに特徴とする。
さらなる実施形態では、本発明は、患者が、男性では１２０ｇ／Ｌ、女性では１１５ｇ／Ｌ以上のヘモグロビン濃度を有することをさらに特徴とする。
また、本発明は、上記実施形態の特徴のいずれか１つによる、統合失調症、ＣＩＡＳの処置、又は統合失調症に罹患している患者の認知の改善のための化合物Ｉの使用に関する。
また、本発明は、上記実施形態のいずれか１つの特徴による、統合失調症又はＣＩＡＳを処置する方法に関する。
また、本発明は、上記実施形態の特徴のいずれか１つによる、統合失調症又はＣＩＡＳの処置のための医薬の製造のための化合物Ｉの使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、上記実施形態の特徴のいずれか１つによる、統合失調症又はＣＩＡＳの処置のための化合物Ｉの使用であって、化合物Ｉが一次包装、例えば、ブリスター、バイアル、ストリップパッケージ、容器又はサシェに収容されている、使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、上記の実施形態の特徴のいずれか１つによる、統合失調症又はＣＩＡＳの処置における使用のための医薬組成物であって、３～３０ｍｇの化合物Ｉを含み、１種又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、３～３０ｍｇの化合物Ｉを含み、１種又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
また、本発明は、上記実施形態の特徴のいずれか１つによる、統合失調症又はＣＩＡＳの処置のための医薬の製造のための化合物Ｉの使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、上記実施形態の特徴のいずれか１つによる、統合失調症又はＣＩＡＳの処置のための化合物Ｉの使用であって、化合物Ｉが一次包装、例えば、ブリスター、バイアル、ストリップパッケージ、容器又はサシェに収容されている、使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、上記の実施形態の特徴のいずれか１つによる、統合失調症又はＣＩＡＳの処置における使用のための医薬組成物であって、３～３０ｍｇの化合物Ｉを含み、１種又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、３～３０ｍｇの化合物Ｉを含み、１種又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
医薬組成物の一実施形態では、該組成物は、３～３０ｍｇの化合物Ｉと、セルロース、乳糖、クロスカルメロース及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤とを含む。
さらなる実施形態では、医薬組成物は、３～３０ｍｇの化合物Ｉと、セルロース、乳糖、クロスカルメロース及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤とを含む錠剤である。
さらなる実施形態では、医薬組成物は、３～３０ｍｇの化合物Ｉ、微結晶性セルロース、乳糖一水和物及びステアリン酸マグネシウムを含む。
さらなる実施形態では、医薬組成物は、１０～２５ｍｇの化合物Ｉを含み、さらに、上記の実施形態のいずれか１つのように定義される。
さらなる実施形態では、医薬組成物は、１０ｍｇの化合物Ｉを含み、さらに、上記の実施形態のいずれか１つのように定義される。
さらなる実施形態では、医薬組成物は、３～３０ｍｇの化合物Ｉと、セルロース、乳糖、クロスカルメロース及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤とを含む錠剤である。
さらなる実施形態では、医薬組成物は、３～３０ｍｇの化合物Ｉ、微結晶性セルロース、乳糖一水和物及びステアリン酸マグネシウムを含む。
さらなる実施形態では、医薬組成物は、１０～２５ｍｇの化合物Ｉを含み、さらに、上記の実施形態のいずれか１つのように定義される。
さらなる実施形態では、医薬組成物は、１０ｍｇの化合物Ｉを含み、さらに、上記の実施形態のいずれか１つのように定義される。
治験－ＣＩＡＳ
統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）の改善：試験デザイン、試験対象者の組み入れ基準、統計方法
認知機能障害は統合失調症の中核的な特徴であり、学校からの中途退学及び雇用の喪失など、機能的転帰を悪化させる主要な決定要因であることが示されている。標準的な治療法である抗精神病薬は、統合失調症患者における認知機能に対してほとんど、或いは全く有益な効果を示さない。現在のところ、統合失調症における認知機能障害の治療薬として承認された薬剤はない。
本治験は、抗精神病薬（クロザピンを除く）に対する化合物Ｉの追加療法が、統合失調症患者の認知症状を改善し得るかどうかを検討するように設計された。
本治験は、臨床的に安定した統合失調症患者を対象とした１２週間の多施設多国籍共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験であった。
化合物Ｉの４種の経口用量（２、５、１０及び２５ｍｇ）及びプラセボを１日１回、１２週間の処置期間にわたって投与し、有効性及び安全性を検証した。主要評価項目は、統合失調症における認知機能改善のための測定及び処置研究（ＭＡＴＲＩＣＳ）のコンセンサス認知機能バッテリー（ＭＣＣＢ）を用いて評価した認知機能であった。
統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）の改善：試験デザイン、試験対象者の組み入れ基準、統計方法
認知機能障害は統合失調症の中核的な特徴であり、学校からの中途退学及び雇用の喪失など、機能的転帰を悪化させる主要な決定要因であることが示されている。標準的な治療法である抗精神病薬は、統合失調症患者における認知機能に対してほとんど、或いは全く有益な効果を示さない。現在のところ、統合失調症における認知機能障害の治療薬として承認された薬剤はない。
本治験は、抗精神病薬（クロザピンを除く）に対する化合物Ｉの追加療法が、統合失調症患者の認知症状を改善し得るかどうかを検討するように設計された。
本治験は、臨床的に安定した統合失調症患者を対象とした１２週間の多施設多国籍共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験であった。
化合物Ｉの４種の経口用量（２、５、１０及び２５ｍｇ）及びプラセボを１日１回、１２週間の処置期間にわたって投与し、有効性及び安全性を検証した。主要評価項目は、統合失調症における認知機能改善のための測定及び処置研究（ＭＡＴＲＩＣＳ）のコンセンサス認知機能バッテリー（ＭＣＣＢ）を用いて評価した認知機能であった。
試験薬
化合物Ｉ及び適合するプラセボは、１、５及び２５ｍｇの力価でフィルムコート錠として供給された。
治験対象母集団
合計５０９名の患者が無作為に割り付けられ、治験薬による処置を受け、そのうち４８０名（９４．３％）が予定の観察期間を終了し、４４４名（８７．２％）が予定の処置を終了した。
化合物Ｉ及び適合するプラセボは、１、５及び２５ｍｇの力価でフィルムコート錠として供給された。
治験対象母集団
合計５０９名の患者が無作為に割り付けられ、治験薬による処置を受け、そのうち４８０名（９４．３％）が予定の観察期間を終了し、４４４名（８７．２％）が予定の処置を終了した。
重要な組み入れ基準
１）以下の臨床的特徴を有する確立された統合失調症（ＤＳＭ－５による）に罹患した、同意時年齢１８～５０歳の男性又は女性（組み入れ）。
－ 外来患者であって、無作為化前３カ月以内に統合失調症の悪化による入院歴がない（この期間内の社会管理入院及び／又は１日の入院は許容される）。
－ 無作為化前の４週間は医学的に安定し、無作為化前の３カ月間は症状の悪化がなく精神的に安定していること。
－ 陽性及び陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）陽性項目Ｐ１、Ｐ３－Ｐ７（項目スコア≦５）のレイティングが「中重度」以下、ＰＡＮＳＳ陽性項目Ｐ２（項目スコア≦４）のレイティングが「中等度」以下の患者。
１）以下の臨床的特徴を有する確立された統合失調症（ＤＳＭ－５による）に罹患した、同意時年齢１８～５０歳の男性又は女性（組み入れ）。
－ 外来患者であって、無作為化前３カ月以内に統合失調症の悪化による入院歴がない（この期間内の社会管理入院及び／又は１日の入院は許容される）。
－ 無作為化前の４週間は医学的に安定し、無作為化前の３カ月間は症状の悪化がなく精神的に安定していること。
－ 陽性及び陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）陽性項目Ｐ１、Ｐ３－Ｐ７（項目スコア≦５）のレイティングが「中重度」以下、ＰＡＮＳＳ陽性項目Ｐ２（項目スコア≦４）のレイティングが「中等度」以下の患者。
２）１回目の来院で評価される現在服用中の抗精神病薬及び向精神薬の併用は、以下の基準を満たす必要がある。
ａ．患者は、２種類までの抗精神病薬（定型及び非定型）を服用してもよい。
ｂ．患者は、無作為化の少なくとも４週間前から現在のクロザピン以外の定型及び／又は非定型抗精神病薬を現在の用量で維持しており、及び／又は無作為化の少なくとも３カ月前から現在の長時間作用型注射用抗精神病薬を現在の用量で維持していること。
ｃ．患者は、無作為化の少なくとも３カ月前から現在の向精神薬、抗コリン薬、抗てんかん薬、及び／又はリチウムの併用が維持され、無作為化の少なくとも４週間前から現在の用量で投与されていること。
ａ．患者は、２種類までの抗精神病薬（定型及び非定型）を服用してもよい。
ｂ．患者は、無作為化の少なくとも４週間前から現在のクロザピン以外の定型及び／又は非定型抗精神病薬を現在の用量で維持しており、及び／又は無作為化の少なくとも３カ月前から現在の長時間作用型注射用抗精神病薬を現在の用量で維持していること。
ｃ．患者は、無作為化の少なくとも３カ月前から現在の向精神薬、抗コリン薬、抗てんかん薬、及び／又はリチウムの併用が維持され、無作為化の少なくとも４週間前から現在の用量で投与されていること。
重要な除外基準
１）現在、他の主要な精神疾患との分類上の診断がされている患者
２）治験責任医師の見解により、認知機能検査の評価に影響を与える可能性のある中枢神経系の疾患
３）抗精神病処置による運動障害で、現在、錐体外路症状又は他の運動障害に対する処置でコントロールされていないもの（例えば、パーキンソン病）
４）無作為化前の過去４週間以内に、少なくとも４セッションの正式な認知機能改善プログラムに参加している患者
５）無作為化前の過去６カ月以内にＢＩ ４０９３０６、エンセニクリン又は統合失調症における認知機能への影響を試験する他の治験薬を投与されたことのある患者、又は過去にビトペルチンを投与されたことのある患者
６）無作為化前の過去６カ月以内にＭＣＣＢ評価を繰り返し行う臨床試験に参加したことのある患者
７）無作為化前の過去４週間以内に、継続中の安定したベンゾジアゼピン系薬剤又は睡眠薬のレジメンを変更する必要があった患者
８）無作為化前６カ月以内にクロザピンにより処置されたことのある患者
９）無作為化前の過去３０日以内に、強度又は中等度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤又は誘導剤を服用した患者
１０）無作為化前の過去２年間に自殺行為（すなわち、実際の企図、企図の中断、企図の中止、準備行為又は行動等）
１１）無作為化前の過去３カ月間の、コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）でタイプ４又は５の自殺念慮（すなわち、意図はあるが具体的な計画がない積極的な自殺念慮、又は計画及び意図がある積極的な自殺念慮）
１２）身体所見（血圧、脈拍及びＥＣＧを含む）、臨床検査値（初診時の中央検査室測定値）の臨床的重要所見があり、治験参加中の患者の安全及び参加能力を脅かすと治験担当医師が判断した場合
１３）治験参加中の患者の安全を危険にさらし、治験中の参加能力を損なうような、症状／不安定性／制御不能又は臨床的関連性のある併発疾患、又はその他、治験責任医師の見解による臨床状態
１４）ヘモグロビンが男性では１２０ｇ／Ｌ（１２ｇ／ｄＬ）未満、女性では１１５ｇ／Ｌ（１１．５ｇ／ｄＬ）未満であること、又は重症型サラセミアや鎌状赤血球などの異常ヘモグロビン症の既往歴。
１）現在、他の主要な精神疾患との分類上の診断がされている患者
２）治験責任医師の見解により、認知機能検査の評価に影響を与える可能性のある中枢神経系の疾患
３）抗精神病処置による運動障害で、現在、錐体外路症状又は他の運動障害に対する処置でコントロールされていないもの（例えば、パーキンソン病）
４）無作為化前の過去４週間以内に、少なくとも４セッションの正式な認知機能改善プログラムに参加している患者
５）無作為化前の過去６カ月以内にＢＩ ４０９３０６、エンセニクリン又は統合失調症における認知機能への影響を試験する他の治験薬を投与されたことのある患者、又は過去にビトペルチンを投与されたことのある患者
６）無作為化前の過去６カ月以内にＭＣＣＢ評価を繰り返し行う臨床試験に参加したことのある患者
７）無作為化前の過去４週間以内に、継続中の安定したベンゾジアゼピン系薬剤又は睡眠薬のレジメンを変更する必要があった患者
８）無作為化前６カ月以内にクロザピンにより処置されたことのある患者
９）無作為化前の過去３０日以内に、強度又は中等度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤又は誘導剤を服用した患者
１０）無作為化前の過去２年間に自殺行為（すなわち、実際の企図、企図の中断、企図の中止、準備行為又は行動等）
１１）無作為化前の過去３カ月間の、コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）でタイプ４又は５の自殺念慮（すなわち、意図はあるが具体的な計画がない積極的な自殺念慮、又は計画及び意図がある積極的な自殺念慮）
１２）身体所見（血圧、脈拍及びＥＣＧを含む）、臨床検査値（初診時の中央検査室測定値）の臨床的重要所見があり、治験参加中の患者の安全及び参加能力を脅かすと治験担当医師が判断した場合
１３）治験参加中の患者の安全を危険にさらし、治験中の参加能力を損なうような、症状／不安定性／制御不能又は臨床的関連性のある併発疾患、又はその他、治験責任医師の見解による臨床状態
１４）ヘモグロビンが男性では１２０ｇ／Ｌ（１２ｇ／ｄＬ）未満、女性では１１５ｇ／Ｌ（１１．５ｇ／ｄＬ）未満であること、又は重症型サラセミアや鎌状赤血球などの異常ヘモグロビン症の既往歴。
無作為化
本治験に好適な患者を、１：１：１：１：２の割合で無作為に割り付けた。
－ ２ｍｇの化合物Ｉ
－ ５ｍｇの化合物Ｉ
－ １０ｍｇの化合物Ｉ
－ ２５ｍｇの化合物Ｉ
－ プラセボ
本治験に好適な患者を、１：１：１：１：２の割合で無作為に割り付けた。
－ ２ｍｇの化合物Ｉ
－ ５ｍｇの化合物Ｉ
－ １０ｍｇの化合物Ｉ
－ ２５ｍｇの化合物Ｉ
－ プラセボ
統計手法
本試験では、ＭＭＲＭと組み合わせたＭＣＰＭｏｄアプローチにより、概念実証を確立した。
帰無仮説は、ＭＣＣＢ総合複合スコアのベースラインから１２週目までの平均変化量について、プラセボ及び試験用量範囲内の化合物Ｉのいずれかの用量においても、平坦な用量反応パターンが存在するというものであった。対立仮説は、プラセボに対する化合物Ｉの有益性を示す非平坦な用量反応パターンが存在するというものであった。
本試験では、ＭＭＲＭと組み合わせたＭＣＰＭｏｄアプローチにより、概念実証を確立した。
帰無仮説は、ＭＣＣＢ総合複合スコアのベースラインから１２週目までの平均変化量について、プラセボ及び試験用量範囲内の化合物Ｉのいずれかの用量においても、平坦な用量反応パターンが存在するというものであった。対立仮説は、プラセボに対する化合物Ｉの有益性を示す非平坦な用量反応パターンが存在するというものであった。
ＭＣＰＭｏｄ手法により、タイプＩエラー（片側α０．０５）の全体的な確率を保護しながら、異なる潜在的な用量応答パターンの同時評価が可能となる。事前に指定された用量反応パターンは以下の通りである：
線形
－ 仮定は必要ない
対数線形
－ 仮定は必要ない
Ｅｍａｘ
－ 最大効果の２０％は２ｍｇで達成される
シグモイド型Ｅｍａｘ
－ 最大効果の２５％は５ｍｇで達成される
－ 最大効果の７５％は１０ｍｇで達成される
ロジスティック
－ 最大効果の１０％は５ｍｇで達成される
－ 最大効果の５０％は１０ｍｇで達成される
ベータモデル
－ 最大効果の７５％は２ｍｇで達成される
－ 最大効果の８７．５％は５ｍｇで達成される
－ 最大効果の２５％は２５ｍｇで達成される
－ 最大効果は１０ｍｇで達成される
－ スカラーパラメータ＝２６
サンプルサイズの計算では、最大標準化効果量を０．３５と仮定した。
線形
－ 仮定は必要ない
対数線形
－ 仮定は必要ない
Ｅｍａｘ
－ 最大効果の２０％は２ｍｇで達成される
シグモイド型Ｅｍａｘ
－ 最大効果の２５％は５ｍｇで達成される
－ 最大効果の７５％は１０ｍｇで達成される
ロジスティック
－ 最大効果の１０％は５ｍｇで達成される
－ 最大効果の５０％は１０ｍｇで達成される
ベータモデル
－ 最大効果の７５％は２ｍｇで達成される
－ 最大効果の８７．５％は５ｍｇで達成される
－ 最大効果の２５％は２５ｍｇで達成される
－ 最大効果は１０ｍｇで達成される
－ スカラーパラメータ＝２６
サンプルサイズの計算では、最大標準化効果量を０．３５と仮定した。
統計解析は、以下の患者集団に基づいて行った。
無作為化集団（ＲＳ）
ＲＳは、治験のスクリーニングを受け、治験薬が投与されているかにかかわらず、治験薬処置に無作為に割り付けられた全ての患者から構成されている。
処置集団（ＴＳ）
ＴＳには、無作為化され、治験薬による１回以上の処置を受けた全ての患者が含まれる。ＴＳに含まれる患者は、無作為化時に受けた実際の治験薬に従って分析された。ＴＳは、安全性、人口統計学、及びベースライン特性の解析に使用された。
最大解析集団（ＦＡＳ）
ＦＡＳには、ベースラインの測定値が欠損しておらず、主要有効性評価項目又は副次有効性評価項目のベースライン後及び処置中の測定値が１つ以上欠損していないＴＳの全患者が含まれた。ＦＡＳの患者はＩＴＴの原則、すなわち、無作為化された治験薬に従って分析された。ＦＡＳは有効性の解析に使用された。
無作為化集団（ＲＳ）
ＲＳは、治験のスクリーニングを受け、治験薬が投与されているかにかかわらず、治験薬処置に無作為に割り付けられた全ての患者から構成されている。
処置集団（ＴＳ）
ＴＳには、無作為化され、治験薬による１回以上の処置を受けた全ての患者が含まれる。ＴＳに含まれる患者は、無作為化時に受けた実際の治験薬に従って分析された。ＴＳは、安全性、人口統計学、及びベースライン特性の解析に使用された。
最大解析集団（ＦＡＳ）
ＦＡＳには、ベースラインの測定値が欠損しておらず、主要有効性評価項目又は副次有効性評価項目のベースライン後及び処置中の測定値が１つ以上欠損していないＴＳの全患者が含まれた。ＦＡＳの患者はＩＴＴの原則、すなわち、無作為化された治験薬に従って分析された。ＦＡＳは有効性の解析に使用された。
結果
人口統計学的データ及びベースライン特性
処置群は、人口統計学的特徴、ベースライン特性、及びベースライン有効性変数について、良好なバランスを保っていた。患者集団は６４．６％が男性であり、平均年齢は３７．１歳（ＳＤ ７．７）であった。患者の約半数は白人（４６．６％）であり、アジア人（２８．５％）又は黒人（２３．４％）がそれぞれ約４分の１ずつを占めていた。ヒスパニック系の患者は、治験集団の８．１％を占めていた。最も多くの患者は北米に居住しており（４３．４％）、次いでヨーロッパ（２９．９％）、アジア（２６．７％）の順であった。
本治験の患者集団における診断後の平均期間は１２．１４年（ＳＤ ７．８１）であった。ＭＣＣＢ総合複合スコアの平均は３１．５（ＳＤ １３．２）であり、ＭＣＣＢ神経認知複合スコアの平均は３３．３（ＳＤ １２．９）であり、ＰＡＮＳＳ総合スコアの平均は６０．８（ＳＤ １５．１）であり、ベースラインの有効性基準はこの患者集団に期待される値と一致していた。
人口統計学的データ及びベースライン特性
処置群は、人口統計学的特徴、ベースライン特性、及びベースライン有効性変数について、良好なバランスを保っていた。患者集団は６４．６％が男性であり、平均年齢は３７．１歳（ＳＤ ７．７）であった。患者の約半数は白人（４６．６％）であり、アジア人（２８．５％）又は黒人（２３．４％）がそれぞれ約４分の１ずつを占めていた。ヒスパニック系の患者は、治験集団の８．１％を占めていた。最も多くの患者は北米に居住しており（４３．４％）、次いでヨーロッパ（２９．９％）、アジア（２６．７％）の順であった。
本治験の患者集団における診断後の平均期間は１２．１４年（ＳＤ ７．８１）であった。ＭＣＣＢ総合複合スコアの平均は３１．５（ＳＤ １３．２）であり、ＭＣＣＢ神経認知複合スコアの平均は３３．３（ＳＤ １２．９）であり、ＰＡＮＳＳ総合スコアの平均は６０．８（ＳＤ １５．１）であり、ベースラインの有効性基準はこの患者集団に期待される値と一致していた。
有効性の主要評価項目
本治験の主要評価項目は、処置の１２週間後のＭＣＣＢ総合複合スコアにより測定した認知機能のベースラインからの変化であった。主要な有効性の分析は、フル解析セット（ＦＡＳ）に基づき解析した。
本治験では、主要評価項目である処置１２週後のＭＣＣＢ総合複合スコアのベースラインからの変化量について、用量反応関係が平坦であるという帰無仮説が棄却されたので、臨床的概念が証明された（表１）。ＭＣＣＢ総合複合スコアの１２週目におけるベースラインからの変化量の調整済み平均は、１０ｍｇ及び２５ｍｇ処置群はプラセボ群に対して、名目上のｐ値が０．０５未満であった（表２）。
本治験の主要評価項目は、処置の１２週間後のＭＣＣＢ総合複合スコアにより測定した認知機能のベースラインからの変化であった。主要な有効性の分析は、フル解析セット（ＦＡＳ）に基づき解析した。
本治験では、主要評価項目である処置１２週後のＭＣＣＢ総合複合スコアのベースラインからの変化量について、用量反応関係が平坦であるという帰無仮説が棄却されたので、臨床的概念が証明された（表１）。ＭＣＣＢ総合複合スコアの１２週目におけるベースラインからの変化量の調整済み平均は、１０ｍｇ及び２５ｍｇ処置群はプラセボ群に対して、名目上のｐ値が０．０５未満であった（表２）。
図１を参照されたい。
認知機能に関連するその他の評価項目
１）１２週目におけるＭＣＣＢ神経認知複合スコアのベースラインからの変化：神経認知複合スコアは、社会的認知ドメインを除いた、すなわちＭＣＣＢの７つの認知ドメインのうち６つのドメインのみから算出している。
主要評価項目と同様の方法で解析し、結果は主要評価項目と概ね一致していた。ＭＣＣＢ神経認知複合スコアの１２週目におけるベースラインからの変化量の調整済み平均値も、主要評価項目と一致した。プラセボ群と比較し、１０ｍｇ及び２５ｍｇ処置群では、より大きいベースラインからの変化が観察された。
２）１２週目におけるＭＣＣＢテスト及びドメインのｔスコアのベースラインからの変化
ほとんどのＭＣＣＢテストは複合スコアに寄与していた。プラセボとの差が最も大きかったのは、トレイル・メイキング・テスト（処理速度）、神経心理評価バッテリー、迷路サブテスト（推論及び問題解決）、ウェクスラー記憶スケール、第３版、空間スパンサブテスト（作業記憶）であった。
１）１２週目におけるＭＣＣＢ神経認知複合スコアのベースラインからの変化：神経認知複合スコアは、社会的認知ドメインを除いた、すなわちＭＣＣＢの７つの認知ドメインのうち６つのドメインのみから算出している。
主要評価項目と同様の方法で解析し、結果は主要評価項目と概ね一致していた。ＭＣＣＢ神経認知複合スコアの１２週目におけるベースラインからの変化量の調整済み平均値も、主要評価項目と一致した。プラセボ群と比較し、１０ｍｇ及び２５ｍｇ処置群では、より大きいベースラインからの変化が観察された。
２）１２週目におけるＭＣＣＢテスト及びドメインのｔスコアのベースラインからの変化
ほとんどのＭＣＣＢテストは複合スコアに寄与していた。プラセボとの差が最も大きかったのは、トレイル・メイキング・テスト（処理速度）、神経心理評価バッテリー、迷路サブテスト（推論及び問題解決）、ウェクスラー記憶スケール、第３版、空間スパンサブテスト（作業記憶）であった。
安全性の評価項目：
安全性は、ＡＥの発現頻度、バイタルサインの記録、ＥＣＧ測定、標準的な臨床検査、身体検査、神経学的検査、並びにＰＡＮＳＳ及びＣ－ＳＳＲＳの質問票に基づいて評価を行った。
安全性は、ＡＥの発現頻度、バイタルサインの記録、ＥＣＧ測定、標準的な臨床検査、身体検査、神経学的検査、並びにＰＡＮＳＳ及びＣ－ＳＳＲＳの質問票に基づいて評価を行った。
いずれの処置群においても約５０％の患者が処置中にＡＥを報告し、各処置群で同程度の割合でＡＥが報告された。全ＡＥ又は薬剤関連ＡＥに用量依存性は認められなかった。重度のＡＥ、早期治療中止に至ったＡＥ、プロトコールで特定されているＡＥＳＩ、及びＳＡＥは、全ての処置群で低い頻度で報告された。死亡例はなかった。最も頻繁に観察されたＡＥは頭痛であった。頭痛は、化合物Ｉの全ての用量群において、プラセボよりも高い頻度で報告された。傾眠は、２ｍｇ、２５ｍｇの用量群及びプラセボと比較して、５ｍｇ、１０ｍｇの用量群で多く認められた。一般に、胃腸障害（便秘、悪心、嘔吐、上腹部痛及び下痢など）は、プラセボと比較し、化合物Ｉでより頻繁に報告された。約１０％の患者が精神障害を報告した；これらは全ての処置群でバランスがとれていた。Ｃ－ＳＳＲＳを用いて評価した自殺念慮と自殺行動については、化合物Ｉ及びプラセボの間に有意差は認められなかった。統合失調症（ＰＡＮＳＳ総合スコアで評価）の悪化は認められなかった。
処置中最終値において、ヘモグロビンのベースラインからの用量依存的な減少がわずかに認められた（ベースラインからの平均変化量［ＳＤ］；２ｍｇ：－０．２ｇ／Ｌ［７．３］、５ｍｇ：－０．７ｇ／Ｌ［８．３］、１０ｍｇ：３．３ｇ／Ｌ［７．８］、２５ｍｇ：４．５ｇ／Ｌ［７．７］；プラセボ：－０．５ｇ／Ｌ［８．２］；ベースラインからの相対変化量；２ｍｇ：－０．１％、５ｍｇ：－０．５％、１０ｍｇ：－２．３％、２５ｍｇ；－３．２％、プラセボ：－０．４％）。ヘモグロビンの減少は、ＧｌｙＴ１阻害剤の公知のクラスエフェクトである。その他の臨床検査値、バイタルサイン、眼球パラメータ、心電図については、ベースラインからの臨床的関連性のある変化や処置群間の差は認められなかった。
用量に関する考察
統合失調症は、ＮＭＤＡ受容体の機能低下に関連したグルタミン酸作動性経路の異常を特徴とする。グリシンは、グルタミン酸とともにＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位に結合することにより、コアゴニストとして作用する。認知機能に関連する脳領域内のグリシンレベルはＧｌｙＴ１によって調節されているため、ＧｌｙＴ１の阻害はシナプス間隙におけるグリシンレベルの上昇をもたらす。このことは、患者のＮＭＤＡ受容体機能の正常化、ひいては認知機能パフォーマンスの向上をもたらすはずである。グルタミン酸作動系の他の調節因子で知られているように、ＮＭＤＡ受容体の過剰活性化は、神経細胞ネットワークの逆調節をもたらす可能性がある。したがって、ＮＭＤＡ受容体の機能低下に関連する認知障害を処置するためには、コアゴニストであるグリシンによるＮＭＤＡ受容体の活性化を最適な範囲にする必要がある。この仮説は、他の臨床研究、及び動物認知実験においてベル型の用量反応を示した動物研究により支持されている（Javitt DC. Curr Opin Drug Discov Dev 2009; 12(4); 468-478）、（D'Souza DC, Carson RE, Driesen B, et al. Biol Psychiatry 2018; 84(6); 413-421）、（Umbricht D. Biol Psychiatry 2018; 84; 394-395）。
統合失調症は、ＮＭＤＡ受容体の機能低下に関連したグルタミン酸作動性経路の異常を特徴とする。グリシンは、グルタミン酸とともにＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位に結合することにより、コアゴニストとして作用する。認知機能に関連する脳領域内のグリシンレベルはＧｌｙＴ１によって調節されているため、ＧｌｙＴ１の阻害はシナプス間隙におけるグリシンレベルの上昇をもたらす。このことは、患者のＮＭＤＡ受容体機能の正常化、ひいては認知機能パフォーマンスの向上をもたらすはずである。グルタミン酸作動系の他の調節因子で知られているように、ＮＭＤＡ受容体の過剰活性化は、神経細胞ネットワークの逆調節をもたらす可能性がある。したがって、ＮＭＤＡ受容体の機能低下に関連する認知障害を処置するためには、コアゴニストであるグリシンによるＮＭＤＡ受容体の活性化を最適な範囲にする必要がある。この仮説は、他の臨床研究、及び動物認知実験においてベル型の用量反応を示した動物研究により支持されている（Javitt DC. Curr Opin Drug Discov Dev 2009; 12(4); 468-478）、（D'Souza DC, Carson RE, Driesen B, et al. Biol Psychiatry 2018; 84(6); 413-421）、（Umbricht D. Biol Psychiatry 2018; 84; 394-395）。
動物の認知タスクにおいて、化合物Ｉの有効性はＣＳＦグリシンが約５０％上昇する用量で達成され、化合物ＩのＣＳＦレベルはＧｌｙＴ１ ＩＣ50の１～２倍の範囲であることが要求された。健康なボランティアによる臨床メカニズムの証明において、１０ｍｇの用量でこの基準が満たされた。
第ＩＩ相試験において、１０ｍｇの用量は主要評価項目でプラセボと最も異なっており、プラセボ又は他の活性処置群と比較し、より多くの割合のレスポンダーを含んでいた（表３）。
－ 用量２ｍｇでは効果はなく、例えば、認知機能に対する効果はプラセボ反応の範囲内であった。
－ 用量５ｍｇはアジア人下位集団で認知機能を数値的に改善したが（統計的検出力も多重性の制御もなし）、他の解析は行っていない。
－ 用量２５ｍｇでは、１０ｍｇの用量と比較し、解析間で一貫性の劣る有効性が認められた。
２ｍｇの用量では効果はなく、１０ｍｇの用量では２５ｍｇ以上の用量よりも臨床的関連性のある認知機能の改善が得られる可能性が高いことが示されたと結論付けられ得る。
－ 用量２ｍｇでは効果はなく、例えば、認知機能に対する効果はプラセボ反応の範囲内であった。
－ 用量５ｍｇはアジア人下位集団で認知機能を数値的に改善したが（統計的検出力も多重性の制御もなし）、他の解析は行っていない。
－ 用量２５ｍｇでは、１０ｍｇの用量と比較し、解析間で一貫性の劣る有効性が認められた。
２ｍｇの用量では効果はなく、１０ｍｇの用量では２５ｍｇ以上の用量よりも臨床的関連性のある認知機能の改善が得られる可能性が高いことが示されたと結論付けられ得る。
臨床試験－ＡＤ
アルツハイマー病による認知機能障害の改善：試験デザイン、対象組み入れ基準、統計手法について
アルツハイマー病（ＡＤ）は認知症の最も一般的な原因であり、認知症全体の５０～７０％を占めている。認知機能障害は、ＡＤの中核的な特徴である。臨床疾患顕在化の初期においては、主症状は、エピソード記憶及び実行機能、志向性、判断力のような、他の認知ドメインの障害が特徴である。その後、日常生活動作を遂行する能力が徐々に低下し、行動変化及び／又は精神症状（気分障害、幻覚、人格変化）が現れる。現在承認されているＡＤ治療薬（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、メマンチン）は、記憶及び機能の障害を処置するために使用される。
本治験は、化合物Ｉの単独療法として、又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤への追加療法として、ＡＤ患者の認知症状を改善できるかどうかを検討するために設計された。
本治験は、ＡＤによる軽度から中等度の認知症の患者を対象とした１２週間の多施設多国籍共同無作為二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験であった。
アルツハイマー病による認知機能障害の改善：試験デザイン、対象組み入れ基準、統計手法について
アルツハイマー病（ＡＤ）は認知症の最も一般的な原因であり、認知症全体の５０～７０％を占めている。認知機能障害は、ＡＤの中核的な特徴である。臨床疾患顕在化の初期においては、主症状は、エピソード記憶及び実行機能、志向性、判断力のような、他の認知ドメインの障害が特徴である。その後、日常生活動作を遂行する能力が徐々に低下し、行動変化及び／又は精神症状（気分障害、幻覚、人格変化）が現れる。現在承認されているＡＤ治療薬（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、メマンチン）は、記憶及び機能の障害を処置するために使用される。
本治験は、化合物Ｉの単独療法として、又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤への追加療法として、ＡＤ患者の認知症状を改善できるかどうかを検討するために設計された。
本治験は、ＡＤによる軽度から中等度の認知症の患者を対象とした１２週間の多施設多国籍共同無作為二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験であった。
化合物Ｉの４種の経口用量（２、５、１０、２５ｍｇ）及びプラセボを１日１回、１２週間の処置期間にわたって、有効性及び安全性を検証した。
主要評価項目は、１２週間処置した後のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１（アルツハイマー病評価尺度－認知機能サブスケール）総スコアのベースラインからの変化である（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの値が低いほど、認知機能が優れていることを示す）。
主要評価項目は、１２週間処置した後のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１（アルツハイマー病評価尺度－認知機能サブスケール）総スコアのベースラインからの変化である（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの値が低いほど、認知機能が優れていることを示す）。
試験薬
化合物Ｉ及び適合するプラセボは、１、５及び２５ｍｇの力価でフィルムコート錠として供給された。
化合物Ｉ及び適合するプラセボは、１、５及び２５ｍｇの力価でフィルムコート錠として供給された。
治験対象母集団
合計６１０名の患者が無作為に割り付けられ、治験薬による処置を受け、そのうち５７４名（９４．１％）が予定の観察期間を終了した。
合計６１０名の患者が無作為に割り付けられ、治験薬による処置を受け、そのうち５７４名（９４．１％）が予定の観察期間を終了した。
主な組み入れ基準
１）アルツハイマー病の診断ガイドラインに関する国立老化研究所－アルツハイマー病協会のワーキンググループの勧告による軽度から中等度のアルツハイマー型認知症と診断されたもの。
２）５５歳以上の男性又は女性患者。８５歳以上の患者は、治験責任医師の判断により、全体の健康状態（例えば、併発疾患、必要な試験手順（来院等）に従うことができる身体能力）が許容される場合に限り、組み入れることができる。
３）スクリーニング時（初診時）のＭＭＳＥスコアが１５～２６点であること。
４）ＡＣｈＥＩの併用は可能であるが必須ではない。
１）アルツハイマー病の診断ガイドラインに関する国立老化研究所－アルツハイマー病協会のワーキンググループの勧告による軽度から中等度のアルツハイマー型認知症と診断されたもの。
２）５５歳以上の男性又は女性患者。８５歳以上の患者は、治験責任医師の判断により、全体の健康状態（例えば、併発疾患、必要な試験手順（来院等）に従うことができる身体能力）が許容される場合に限り、組み入れることができる。
３）スクリーニング時（初診時）のＭＭＳＥスコアが１５～２６点であること。
４）ＡＣｈＥＩの併用は可能であるが必須ではない。
主な除外基準
１）アルツハイマー型認知症以外の疾患による二次性認知症。
２）ＡＤ以外の中枢神経系疾患で、治験責任医師が認知機能の悪化を伴う可能性があると判断したもの。
３）過去２年間に自殺行為（実際の試み、中断された試み、中止された試み、準備行為又は行動など）があったもの。
４）過去３カ月以内にＣ－ＳＳＲＳでタイプ４又は５の自殺念慮（すなわち、意図はあるが具体的な計画がない積極的な自殺念慮、又は計画及び意図がある積極的な自殺念慮）を有する者。
５）スクリーニング前３カ月以内に、アルツハイマー型認知症の治験薬研究に参加したことがある。ＡＤの疾患修飾を対象とした試験において、何らかの積極的な処置を受けている患者は除外する。
１）アルツハイマー型認知症以外の疾患による二次性認知症。
２）ＡＤ以外の中枢神経系疾患で、治験責任医師が認知機能の悪化を伴う可能性があると判断したもの。
３）過去２年間に自殺行為（実際の試み、中断された試み、中止された試み、準備行為又は行動など）があったもの。
４）過去３カ月以内にＣ－ＳＳＲＳでタイプ４又は５の自殺念慮（すなわち、意図はあるが具体的な計画がない積極的な自殺念慮、又は計画及び意図がある積極的な自殺念慮）を有する者。
５）スクリーニング前３カ月以内に、アルツハイマー型認知症の治験薬研究に参加したことがある。ＡＤの疾患修飾を対象とした試験において、何らかの積極的な処置を受けている患者は除外する。
無作為化
本治験に好適な患者を、１：１：１：１：１の割合で無作為に割り付けた。
－ ２ｍｇの化合物Ｉ
－ ５ｍｇの化合物Ｉ
－ １０ｍｇの化合物Ｉ
－ ２５ｍｇの化合物ＩＩ
－ プラセボ
本治験に好適な患者を、１：１：１：１：１の割合で無作為に割り付けた。
－ ２ｍｇの化合物Ｉ
－ ５ｍｇの化合物Ｉ
－ １０ｍｇの化合物Ｉ
－ ２５ｍｇの化合物ＩＩ
－ プラセボ
統計手法
本試験では、ＭＭＲＭと組み合わせたＭＣＰＭｏｄアプローチにより、概念実証を確立した。
帰無仮説は、主要評価項目について、プラセボ及び試験用量範囲内の化合物Ｉのいずれの用量においても、平坦な用量反応パターンが存在するというものであった。対立仮説は、プラセボに対する化合物Ｉの有益性を示す非平坦な用量反応パターンが存在するというものであった。
ＭＣＰＭｏｄ手法により、タイプＩエラー（片側α０．０５）の全体的な確率を保護しながら、異なる潜在的な用量応答パターンの同時評価が可能となった。事前に指定された用量反応パターンは以下の通りであった：
線形
－ 仮定は必要ない
対数線形
－ 仮定は必要ない
Ｅｍａｘ
－ 最大効果の２０％は２ｍｇで達成される
シグモイド型Ｅｍａｘ
－ 最大効果の２５％は５ｍｇで達成される
－ 最大効果の７５％は１０ｍｇで達成される
ロジスティック
－ 最大効果の１０％は５ｍｇで達成される
－ 最大効果の５０％は１０ｍｇで達成される
ベータモデル
－ 最大効果の７５％は２ｍｇで達成される
－ 最大効果の８７．５％は５ｍｇで達成される
－ 最大効果の２５％は２５ｍｇで達成される
－ 最大効果は１０ｍｇで達成される
－ スカラーパラメータ＝２６
サンプルサイズの計算では、最大標準化効果量を０．３５と仮定した。
本試験では、ＭＭＲＭと組み合わせたＭＣＰＭｏｄアプローチにより、概念実証を確立した。
帰無仮説は、主要評価項目について、プラセボ及び試験用量範囲内の化合物Ｉのいずれの用量においても、平坦な用量反応パターンが存在するというものであった。対立仮説は、プラセボに対する化合物Ｉの有益性を示す非平坦な用量反応パターンが存在するというものであった。
ＭＣＰＭｏｄ手法により、タイプＩエラー（片側α０．０５）の全体的な確率を保護しながら、異なる潜在的な用量応答パターンの同時評価が可能となった。事前に指定された用量反応パターンは以下の通りであった：
線形
－ 仮定は必要ない
対数線形
－ 仮定は必要ない
Ｅｍａｘ
－ 最大効果の２０％は２ｍｇで達成される
シグモイド型Ｅｍａｘ
－ 最大効果の２５％は５ｍｇで達成される
－ 最大効果の７５％は１０ｍｇで達成される
ロジスティック
－ 最大効果の１０％は５ｍｇで達成される
－ 最大効果の５０％は１０ｍｇで達成される
ベータモデル
－ 最大効果の７５％は２ｍｇで達成される
－ 最大効果の８７．５％は５ｍｇで達成される
－ 最大効果の２５％は２５ｍｇで達成される
－ 最大効果は１０ｍｇで達成される
－ スカラーパラメータ＝２６
サンプルサイズの計算では、最大標準化効果量を０．３５と仮定した。
統計解析は、以下の患者集団に基づいて行った。
無作為化集団（ＲＳ）
ＲＳは、治験のスクリーニングを受け、治験薬が投与されているかにかかわらず、治験薬処置に無作為に割り付けられた全ての患者から構成されていた。
処置集団（ＴＳ）
ＴＳには、無作為化され、治験薬による１回以上の処置を受けた全ての患者が含まれた。ＴＳに含まれた患者は、無作為化時に受けた実際の治験薬に従って分析された。ＴＳは、安全性、人口統計学、及びベースライン特性の解析に使用された。
最大解析集団（ＦＡＳ）
ＦＡＳには、ベースラインの測定値が欠損しておらず、主要評価項目又は副次評価項目のベースライン後及び処置中の測定値が１つ以上欠損していないＴＳの全患者が含まれていた。ＦＡＳの患者はＩＴＴの原則、すなわち、無作為化された治験薬に従って分析された。ＦＡＳは有効性の解析に使用された。
無作為化集団（ＲＳ）
ＲＳは、治験のスクリーニングを受け、治験薬が投与されているかにかかわらず、治験薬処置に無作為に割り付けられた全ての患者から構成されていた。
処置集団（ＴＳ）
ＴＳには、無作為化され、治験薬による１回以上の処置を受けた全ての患者が含まれた。ＴＳに含まれた患者は、無作為化時に受けた実際の治験薬に従って分析された。ＴＳは、安全性、人口統計学、及びベースライン特性の解析に使用された。
最大解析集団（ＦＡＳ）
ＦＡＳには、ベースラインの測定値が欠損しておらず、主要評価項目又は副次評価項目のベースライン後及び処置中の測定値が１つ以上欠損していないＴＳの全患者が含まれていた。ＦＡＳの患者はＩＴＴの原則、すなわち、無作為化された治験薬に従って分析された。ＦＡＳは有効性の解析に使用された。
結果
人口統計学的データ及びベースライン特性
本試験における人口統計学的データは、処置群間で概ねバランスがとれていた。患者の平均年齢は７２．９歳（ＳＤ ７．７、最小５５歳、最大８９歳）であった。この治験には、男性より女性の方がわずかに多く参加した（男性４６．９％、女性５３．１％）。
患者は主に白人（８１．１％）であり、患者の９．５％はアジア人であり、黒人又はアフリカ系アメリカ人が４．９％、ネイティブハワイアン又はその他の太平洋諸島民１．０％であった。患者の多くはヨーロッパ（６０．７％）又は北米（３０．５％）出身であり、８．９％はアジア出身であった。
最初の症状発現又は最初の診断からの平均時間は２．３２年（ＳＤ ２．５０）であった。全体として、患者の３４．９％は第一度近親者にＡＤの家族歴があった。
人口統計学的データ及びベースライン特性
本試験における人口統計学的データは、処置群間で概ねバランスがとれていた。患者の平均年齢は７２．９歳（ＳＤ ７．７、最小５５歳、最大８９歳）であった。この治験には、男性より女性の方がわずかに多く参加した（男性４６．９％、女性５３．１％）。
患者は主に白人（８１．１％）であり、患者の９．５％はアジア人であり、黒人又はアフリカ系アメリカ人が４．９％、ネイティブハワイアン又はその他の太平洋諸島民１．０％であった。患者の多くはヨーロッパ（６０．７％）又は北米（３０．５％）出身であり、８．９％はアジア出身であった。
最初の症状発現又は最初の診断からの平均時間は２．３２年（ＳＤ ２．５０）であった。全体として、患者の３４．９％は第一度近親者にＡＤの家族歴があった。
本治験では、７２．０％の患者が軽度のＡＤ（ＭＭＳＥ２０～２６）であり、２８．０％が中等度のＡＤ（ＭＭＳＥ１５～１９）であった。ＭＭＳＥスコアの中央値は２２であり、５２．８％の患者のＭＭＳＥスコアは２２以上であり、４７．０％の患者は２２未満であった。ベースライン時、６２．５％の患者がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を使用していた。全体として、４９．７％の患者がＡＰＯＥ ｅ４対立遺伝子を有していた。
有効性の主要評価項目
主要評価項目は、処置１２週後のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１総スコアのベースラインからの変化量であった。ＰｏＣ及び用量設定のための解析は、ＭＭＲＭのＭＣＰｍｏｄ法を用いて行った。
主要評価項目は、処置１２週後のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１総スコアのベースラインからの変化量であった。ＰｏＣ及び用量設定のための解析は、ＭＭＲＭのＭＣＰｍｏｄ法を用いて行った。
用量反応曲線について検証した６つのモデルはいずれも統計的に有意ではなく、用量反応関係は観察されなかった（表４）。したがって、その後の至適用量の予測はできなかった。１２週目におけるベースラインからの変化に対するＭＭＲＭ推定値を表５に示す。化合物Ｉ処置群の患者も、プラセボ群の患者と同様に、１２週目及びベースライン時のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１の結果は同様であった。ベースラインからの変化量の調整済み平均値は、全ての処置群において－０．０８～０．６９（ＳＥ ０．４１）であった。
ＬＯＣＦ又はＯＣを用いたＦＡＳに基づくＡＮＣＯＶＡを用いた感度解析は、主解析と一致した。
ＬＯＣＦ又はＯＣを用いたＦＡＳに基づくＡＮＣＯＶＡを用いた感度解析は、主解析と一致した。
図２を参照されたい。
認知機能に関連するその他の評価項目
副次有効性評価項目である日常生活動作（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ）及びＣＩＢＩＣ＋（臨床医のインタビューに基づく変化の印象）のベースラインからの変化、さらに認知機能複合指標であるＣＯＷＡＴ（コントロールドオーラルワードアソシエーションテスト）、ＶＦＴ（発話流ちょう性試験）、コーディング及びディジットスパン・バックワーズにおけるベースラインからの変化については、有益性を示す処置の差は認められなかった。
副次有効性評価項目である日常生活動作（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ）及びＣＩＢＩＣ＋（臨床医のインタビューに基づく変化の印象）のベースラインからの変化、さらに認知機能複合指標であるＣＯＷＡＴ（コントロールドオーラルワードアソシエーションテスト）、ＶＦＴ（発話流ちょう性試験）、コーディング及びディジットスパン・バックワーズにおけるベースラインからの変化については、有益性を示す処置の差は認められなかった。
安全性の評価項目：
安全性の評価には、ＡＥの発現頻度、バイタルサインの記録、ＥＣＧ測定、標準的な臨床検査、身体検査、及びＣ－ＳＳＲＳの質問票が含まれる。
全体で、４７．９％の患者が治験中に少なくとも１つのＡＥを報告した。ＡＥの全体の頻度は、処置群間で有意な差は少しも認められなかった。ＳＯＣレベルでは、全体の頻度が１０％以上の最も多くの頻度で報告されたＡＥは、「神経系障害」（１２．８％）、「感染症及び寄生」（１２．３％）、「胃腸障害」（１１．０％）であった。ＰＴレベルでは，全体の頻度が３％以上のＡＥは、頭痛（５．４％）、下痢（３．９％）、めまい（３．９％）、鼻咽頭炎（３．１％）及び吐き気（３．１％）であった。報告されたＡＥのほとんどは、軽度又は中等度の強度であった。全体で、１５名の患者（２．５％）に重度のＡＥが認められた。全体で、治験責任医師が定義した薬物関連のＡＥは１０４名の患者（１７．０％）で報告された。頻度については、異なる処置群でほぼ同じであった。また、処置中止に至った有害事象は合計２０名の患者（３．３％）で報告された。頻度が最も高く報告されたＳＯＣは「精神障害」（４例、０．７％）であり、次いで「胃腸障害」（３例、０．５％）であった。ＰＴは全て１名の患者でのみ報告された。
安全性の評価には、ＡＥの発現頻度、バイタルサインの記録、ＥＣＧ測定、標準的な臨床検査、身体検査、及びＣ－ＳＳＲＳの質問票が含まれる。
全体で、４７．９％の患者が治験中に少なくとも１つのＡＥを報告した。ＡＥの全体の頻度は、処置群間で有意な差は少しも認められなかった。ＳＯＣレベルでは、全体の頻度が１０％以上の最も多くの頻度で報告されたＡＥは、「神経系障害」（１２．８％）、「感染症及び寄生」（１２．３％）、「胃腸障害」（１１．０％）であった。ＰＴレベルでは，全体の頻度が３％以上のＡＥは、頭痛（５．４％）、下痢（３．９％）、めまい（３．９％）、鼻咽頭炎（３．１％）及び吐き気（３．１％）であった。報告されたＡＥのほとんどは、軽度又は中等度の強度であった。全体で、１５名の患者（２．５％）に重度のＡＥが認められた。全体で、治験責任医師が定義した薬物関連のＡＥは１０４名の患者（１７．０％）で報告された。頻度については、異なる処置群でほぼ同じであった。また、処置中止に至った有害事象は合計２０名の患者（３．３％）で報告された。頻度が最も高く報告されたＳＯＣは「精神障害」（４例、０．７％）であり、次いで「胃腸障害」（３例、０．５％）であった。ＰＴは全て１名の患者でのみ報告された。
プロトコールで前もって規定されたＡＥＳＩを有する患者は１名であった。プラセボ群では、薬物誘発性肝傷害が１名の患者で報告され、ＡＬＴ値がＵＬＮの１０倍を超えるというＡＥＳＩ基準に合致する事象であった。
合計で、２２例（３．６％）に少なくとも１つのＳＡＥが報告された。ＡＥによって死亡した患者はいなかった。ＳＡＥの頻度は、異なる処置群でほぼ同じであった。全体の０．５％以上の患者で報告された唯一のＳＡＥは「転倒」（４例、０．７％）であった。
合計１５名（２．５％）の患者がグレード１～３の自殺念慮、すなわち行動する意図のない自殺念慮を報告した。グレード４又は５の自殺念慮、すなわち積極的な自殺念慮を報告した患者はいなかった。
合計で、２２例（３．６％）に少なくとも１つのＳＡＥが報告された。ＡＥによって死亡した患者はいなかった。ＳＡＥの頻度は、異なる処置群でほぼ同じであった。全体の０．５％以上の患者で報告された唯一のＳＡＥは「転倒」（４例、０．７％）であった。
合計１５名（２．５％）の患者がグレード１～３の自殺念慮、すなわち行動する意図のない自殺念慮を報告した。グレード４又は５の自殺念慮、すなわち積極的な自殺念慮を報告した患者はいなかった。
ヘモグロビンレベルの用量依存的な減少が観察された。最大効果は２５ｍｇの化合物Ｉ処置群で観察された、５．７％の減少であった（プラセボ：０．５％の微減）。特に２５ｍｇの化合物Ｉ処置群では、ベースラインの正常なヘモグロビン値から処置により低値に移行する患者の頻度が他の治療群より高かった。
その他、安全性に関する臨床検査値又はバイタルサインのベースラインからの臨床的関連性のある変化はなかった。
その他、安全性に関する臨床検査値又はバイタルサインのベースラインからの臨床的関連性のある変化はなかった。
医薬組成物－錠剤
錠剤製剤の例を表６に示す。
錠剤製剤の例を表６に示す。
医薬組成物－錠剤
錠剤製剤の例を表６に示す。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕統合失調症の処置における使用のための化合物であって、
（化合物Ｉ）
１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする化合物。
〔２〕前記使用が、統合失調症に罹患している患者における認知機能の改善のためである、前記〔１〕に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔３〕統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）の処置における使用のための化合物である、前記〔１〕又は〔２〕に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔４〕前記認知が、統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも１つを使用して評価される、前記〔２〕又は〔３〕に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔５〕前記認知が、統合失調症患者に関連する認知の７つのドメイン全てを評価する認知バッテリーのうちの１つの総合複合スコアを使用して評価される、前記〔２〕又は〔３〕に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔６〕前記認知が、ＭＣＣＢ、ＢＡＣＳ、ＣＡＮＴＡＢ及びＣｏｇＳｔａｔｅ統合失調症バッテリー（ＣＳＢ）から選択される１つの認知バッテリーの総合複合スコアを使用して評価される、前記〔２〕又は〔３〕に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔７〕前記認知が、ＭＣＣＢで評価された統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも１つを使用して評価される、前記〔２〕又は〔３〕に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔８〕前記認知が、ＭＣＣＢで評価された統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも４つを使用して評価される、前記〔２〕又は〔３〕に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔９〕前記認知がＭＣＣＢ総合複合スコアを使用して評価される、前記〔２〕又は〔３〕に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔１０〕前記認知が、ＭＣＣＢで評価される統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも１つを使用して評価され、前記ドメインが、トレイル・メイキング・テスト（処理速度）、神経心理評価バッテリー、迷路サブテスト（推論及び問題解決）及びウェクスラー記憶スケール、第３版、空間スパンサブテスト（作業記憶）からなる群から選択される、前記〔２〕又は〔３〕に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔１１〕認知を向上させるための、前記〔２〕～〔９〕のいずれか１項に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔１２〕前記患者が５０歳以下である、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔１３〕前記患者が抗精神病薬を併用している、前記〔１〕～〔１２〕のいずれか１項に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔１４〕１日１０ｍｇ～２５ｍｇの用量で投与される、前記〔１〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔１５〕１日１０ｍｇの用量で投与される、前記〔１〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔１６〕化合物が１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与される、統合失調症又はＣＩＡＳに罹患している患者の処置のための化合物Ｉの使用。
〔１７〕前記〔４〕～〔１５〕のいずれか１項にさらに定義される、前記〔１６〕に記載の使用。
〔１８〕統合失調症又はＣＩＡＳを処置する方法であって、化合物Ｉを、処置を必要とする人に１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与することを含む方法。
〔１９〕前記〔４〕～〔１５〕のいずれか１項にさらに定義される、前記〔１８〕に記載の方法。
〔２０〕３～３０ｍｇの化合物Ｉを含み、１種又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
〔２１〕１０～２５ｍｇの化合物Ｉを含む、前記〔２０〕に記載の医薬組成物。
〔２２〕１０ｍｇの化合物Ｉを含む、前記〔２０〕に記載の医薬組成物。
〔２３〕統合失調症又はＣＩＡＳの処置における使用のための、前記〔２０〕～〔２３〕のいずれか１項に記載の医薬組成物。
〔２４〕前記〔２〕～〔１５〕のいずれか１項に定義される使用のための、前記〔２０〕～〔２３〕のいずれか１項に記載の医薬組成物。
錠剤製剤の例を表６に示す。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕統合失調症の処置における使用のための化合物であって、
１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする化合物。
〔２〕前記使用が、統合失調症に罹患している患者における認知機能の改善のためである、前記〔１〕に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔３〕統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）の処置における使用のための化合物である、前記〔１〕又は〔２〕に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔４〕前記認知が、統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも１つを使用して評価される、前記〔２〕又は〔３〕に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔５〕前記認知が、統合失調症患者に関連する認知の７つのドメイン全てを評価する認知バッテリーのうちの１つの総合複合スコアを使用して評価される、前記〔２〕又は〔３〕に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔６〕前記認知が、ＭＣＣＢ、ＢＡＣＳ、ＣＡＮＴＡＢ及びＣｏｇＳｔａｔｅ統合失調症バッテリー（ＣＳＢ）から選択される１つの認知バッテリーの総合複合スコアを使用して評価される、前記〔２〕又は〔３〕に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔７〕前記認知が、ＭＣＣＢで評価された統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも１つを使用して評価される、前記〔２〕又は〔３〕に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔８〕前記認知が、ＭＣＣＢで評価された統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも４つを使用して評価される、前記〔２〕又は〔３〕に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔９〕前記認知がＭＣＣＢ総合複合スコアを使用して評価される、前記〔２〕又は〔３〕に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔１０〕前記認知が、ＭＣＣＢで評価される統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも１つを使用して評価され、前記ドメインが、トレイル・メイキング・テスト（処理速度）、神経心理評価バッテリー、迷路サブテスト（推論及び問題解決）及びウェクスラー記憶スケール、第３版、空間スパンサブテスト（作業記憶）からなる群から選択される、前記〔２〕又は〔３〕に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔１１〕認知を向上させるための、前記〔２〕～〔９〕のいずれか１項に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔１２〕前記患者が５０歳以下である、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔１３〕前記患者が抗精神病薬を併用している、前記〔１〕～〔１２〕のいずれか１項に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔１４〕１日１０ｍｇ～２５ｍｇの用量で投与される、前記〔１〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔１５〕１日１０ｍｇの用量で投与される、前記〔１〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の使用のための化合物Ｉ。
〔１６〕化合物が１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与される、統合失調症又はＣＩＡＳに罹患している患者の処置のための化合物Ｉの使用。
〔１７〕前記〔４〕～〔１５〕のいずれか１項にさらに定義される、前記〔１６〕に記載の使用。
〔１８〕統合失調症又はＣＩＡＳを処置する方法であって、化合物Ｉを、処置を必要とする人に１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与することを含む方法。
〔１９〕前記〔４〕～〔１５〕のいずれか１項にさらに定義される、前記〔１８〕に記載の方法。
〔２０〕３～３０ｍｇの化合物Ｉを含み、１種又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
〔２１〕１０～２５ｍｇの化合物Ｉを含む、前記〔２０〕に記載の医薬組成物。
〔２２〕１０ｍｇの化合物Ｉを含む、前記〔２０〕に記載の医薬組成物。
〔２３〕統合失調症又はＣＩＡＳの処置における使用のための、前記〔２０〕～〔２３〕のいずれか１項に記載の医薬組成物。
〔２４〕前記〔２〕～〔１５〕のいずれか１項に定義される使用のための、前記〔２０〕～〔２３〕のいずれか１項に記載の医薬組成物。
Claims (24)
- 統合失調症の処置における使用のための化合物であって、
- 前記使用が、統合失調症に罹患している患者における認知機能の改善のためである、請求項１に記載の使用のための化合物Ｉ。
- 統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）の処置における使用のための化合物である、請求項１又は２に記載の使用のための化合物Ｉ。
- 前記認知が、統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも１つを使用して評価される、請求項２又は３に記載の使用のための化合物Ｉ。
- 前記認知が、統合失調症患者に関連する認知の７つのドメイン全てを評価する認知バッテリーのうちの１つの総合複合スコアを使用して評価される、請求項２又は３に記載の使用のための化合物Ｉ。
- 前記認知が、ＭＣＣＢ、ＢＡＣＳ、ＣＡＮＴＡＢ及びＣｏｇＳｔａｔｅ統合失調症バッテリー（ＣＳＢ）から選択される１つの認知バッテリーの総合複合スコアを使用して評価される、請求項２又は３に記載の使用のための化合物Ｉ。
- 前記認知が、ＭＣＣＢで評価された統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも１つを使用して評価される、請求項２又は３に記載の使用のための化合物Ｉ。
- 前記認知が、ＭＣＣＢで評価された統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも４つを使用して評価される、請求項２又は３に記載の使用のための化合物Ｉ。
- 前記認知がＭＣＣＢ総合複合スコアを使用して評価される、請求項２又は３に記載の使用のための化合物Ｉ。
- 前記認知が、ＭＣＣＢで評価される統合失調症患者に関連する認知の７つのドメインのうちの少なくとも１つを使用して評価され、前記ドメインが、トレイル・メイキング・テスト（処理速度）、神経心理評価バッテリー、迷路サブテスト（推論及び問題解決）及びウェクスラー記憶スケール、第３版、空間スパンサブテスト（作業記憶）からなる群から選択される、請求項２又は３に記載の使用のための化合物Ｉ。
- 認知機能を向上させるための、請求項２～９のいずれか１項に記載の使用のための化合物Ｉ。
- 前記患者が５０歳以下である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の使用のための化合物Ｉ。
- 前記患者が抗精神病薬を併用している、請求項１～１２のいずれか１項に記載の使用のための化合物Ｉ。
- １日１０ｍｇ～２５ｍｇの用量で投与される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の使用のための化合物Ｉ。
- １日１０ｍｇの用量で投与される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の使用のための化合物Ｉ。
- 化合物が１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与される、統合失調症又はＣＩＡＳに罹患している患者の処置のための化合物Ｉの使用。
- 請求項４～１５のいずれか１項にさらに定義される、請求項１６に記載の使用。
- 統合失調症又はＣＩＡＳを処置する方法であって、化合物Ｉを、処置を必要とする人に１日３ｍｇ～３０ｍｇの用量で投与することを含む方法。
- 請求項４～１５のいずれか１項にさらに定義される、請求項１８に記載の方法。
- ３～３０ｍｇの化合物Ｉを含み、１種又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
- １０～２５ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
- １０ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
- 統合失調症又はＣＩＡＳの処置における使用のための、請求項２０～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 請求項２～１５のいずれか１項に定義される使用のための、請求項２０～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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