CN116744922A - Nr2b-nmda受体nam在治疗抑郁症中的剂量方案 - Google Patents
Nr2b-nmda受体nam在治疗抑郁症中的剂量方案 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116744922A CN116744922A CN202180080702.3A CN202180080702A CN116744922A CN 116744922 A CN116744922 A CN 116744922A CN 202180080702 A CN202180080702 A CN 202180080702A CN 116744922 A CN116744922 A CN 116744922A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- patient
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 129
- 108010054200 NR2B NMDA receptor Proteins 0.000 title abstract description 7
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 313
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 277
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 117
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 claims abstract description 82
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 90
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 64
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 60
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 59
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 claims description 34
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 31
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 26
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 21
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 20
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 20
- 206010065604 Suicidal behaviour Diseases 0.000 claims description 19
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 claims description 15
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 claims description 15
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 93
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 52
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 37
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 26
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 21
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 20
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 14
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 13
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 13
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 5
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- -1 SNRI Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 4
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 4
- YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N (S)-ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1[C@@]1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 3
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 3
- 206010042464 Suicide attempt Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000450 esketamine Drugs 0.000 description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 3
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 3
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 2
- HEYVINCGKDONRU-UHFFFAOYSA-N Bupropion hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 HEYVINCGKDONRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- RECBFDWSXWAXHY-IAGOWNOFSA-N cerc-301 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC(=O)N1C[C@@H](F)[C@@H](CNC=2N=CC=CN=2)CC1 RECBFDWSXWAXHY-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 238000009804 total hysterectomy Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 238000009810 tubal ligation Methods 0.000 description 2
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006580 Bundle branch block left Diseases 0.000 description 1
- 206010006578 Bundle-Branch Block Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020802 Hypertensive crisis Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021027 Hypomagnesaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035999 Recurrence Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125516 allosteric modulator Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940098766 effexor Drugs 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000015700 familial long QT syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010016284 febrile convulsion Diseases 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 201000001715 left bundle branch hemiblock Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004731 long QT syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- 229940126662 negative allosteric modulator Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940053544 other antidepressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940041597 tofranil Drugs 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及化合物(I)或其药学上可接受的盐的剂量方案，其用于治疗由NR2B‑NMDA受体的负变构调节或抑制介导的疾病或病症，包括、但不限于严重抑郁障碍、难治性抑郁症和自杀倾向。本发明还涉及化合物(I)或其药学上可接受的盐在治疗在具有自杀观念与意图的的患者中的严重抑郁障碍中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及化合物(I)或其药学上可接受的盐的剂量方案，其用于治疗由NR2B-NMDA受体的负变构调节或抑制介导的疾病或障碍，包括但不限于严重抑郁障碍、难治性抑郁症和自杀倾向。本发明还涉及化合物(I)或其药学上可接受的盐在治疗具有自杀观念与意图的患者的严重抑郁障碍中的用途。
发明背景
抑郁症是一种严重且危及生命的病症，具有高发病率和慢性疾病过程。它是全世界常见的疾病，受影响的人超过2亿6千4百万人(WHO 2020)。患病率随年龄而变化，在较大的成年期达到峰值(在55-74岁的女性中高于7.5％，在男性中高于5.5％(WHO 2017)。当长期持续且具有中度或重度强度时，抑郁症可能成为严重的健康状况。它可能导致受影响的人遭受极大的痛苦，无法工作、维持关系，参加自我护理，并且在最严重的情况下，患者可能住院或尝试或做出自杀。
严重抑郁障碍(MDD)是最常与自杀相关的精神病学诊断。每年有近80万人死于自杀。自杀是15-29岁中死亡的第二大原因(WHO 2020)。自杀观念是普遍的，并且显然是患有MDD的精神病患者中自杀企图的先决条件(McAuliffe 2002；Sokero等人2003；Coryell和Young 2005)。自杀观念开始与自杀企图之间的时间通常非常短，并且可以是几分钟或几天(Deisenhammer等人2009；Otsuka等人2015)，突出了对紧急干预和开发具有快速启动的新型抗抑郁疗法的需求。
在过去40年中的协同努力已经导致引入更安全、更好耐受和更容易开处方的抗抑郁药，最显著的是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。然而，约30％-40％的MDD患者对一线治疗没有反应，所述一线治疗包括所有类别的口服抗抑郁药(SSRI、SNRI、三环抗抑郁药(TCA等)和精神疗法(Rush等人2006)。此外，即使在有效时，治疗反应的开始通常需要至少四周，导致更大的痛苦、费用和自杀风险。当需要快速反应时，或当其他治疗失败时，建议考虑电惊厥疗法(ECT)用于严重抑郁症的紧急治疗，然而ECT的使用受到显著的不良反应和其他干预问题的限制，例如使用全身麻醉、癫痫发作诱导、认知缺陷和记忆丧失。因此，仍然存在对可以以有效方式中断抑郁发作、降低自杀倾向并且还能够预防未来抑郁发作的快速起效、更有效或更好耐受的治疗的持续高度需求。
氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，在药品的标示外使用研究中已显示对MDD有效。由Berman等人2000完成的一项临床研究是首次双盲安慰剂对照交叉试验，以证明在7名患者中单剂量(历时40分钟输注0.5mg/kg)后氯胺酮的快速抗抑郁作用。在该初步研究之后，另外的试验在患有单极性和双目性抑郁症(包括难治性抑郁症(TRD))的患者中显示出类似的效果(Zarate等人2006；Zarate等人2012；Diazgranados等人2010；Lapidus等人2014；Murrough等人2013；Murrough等人2013)。氯胺酮也已显示降低自杀倾向(Katalinic等人2013；Murrough等人2015)。(艾司氯胺酮)，一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，在这类药物中第一种被批准用于治疗TRD，以及用于治疗具有急性自杀观念或行为的患有严重抑郁障碍(MDD)的成人的抑郁症状的药物。虽然氯胺酮和均已证明一定水平的功效并显示出快速的作用模式，但它们的安全性并不是没有对患者和临床医生都有意义的不良反应，并且两种药物均未被批准用于治疗具有自杀观念的患者的MDD。事实上，开具/>的处方信息包括一个黑框，该黑框警告服用抗抑郁药的儿童和年轻成年患者自杀念头和行为的风险增加。因此，仍然需要具有快速作用模式但副作用减少的药物，其不仅用于治疗MDD的抑郁症状，而且用于治疗/减少患有MDD的患者的自杀倾向。
发明概述
本发明涉及化合物(I)或其药学上可接受的盐在治疗由NR2B-NMDA受体的负变构调节或抑制介导的疾病或障碍中的剂量方案，所述疾病或障碍包括、但不限于严重抑郁障碍、难治性抑郁症和自杀倾向。本发明还涉及化合物(I)或其药学上可接受的盐在治疗患有自杀观念与意图的患者中的严重抑郁障碍中的用途。
发明详述
如本文所用，化合物(I)为下式的6-((1S)-2-((3aR，5R，6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟乙基)吡啶-3-醇：
其为NR2B-NMDA受体非变构调节剂(NAM)，可以如WO2016/049165中所述制备，该文献通过引用并入本文作为参考。
证据启示NR2B负性变构调节剂(NAM)MK-0657(也称作CERC-301)和CP-101，606具有低频率的分裂性不良反应(Garner等人2015；Pagnozzi等人1995；Preskorn等人2008)。尽管由于缺乏各种亚型的选择性抑制剂，但是NMDAR的每种单独亚型对泛-NMDAR抑制的不良反应的相对贡献难以理解，这共同启示用选择性抑制NR2B受体的化合物实现安全但快速起效的抗抑郁功效是切实可行的。
化合物(I)或其药学上可接受的盐是高效、选择性和可逆的低分子量NR2B-NMDA受体NAM。化合物(I)用于快速减轻MDD患者的抑郁症状，包括难治性抑郁症和自杀倾向。这种治疗旨在允许患者快速实现其抑郁症状和自杀倾向的显著改善。此外，患有具有自杀倾向的MDD的患者通常需要4-5天的住院治疗。具有快速起效的化合物(I)可以减少患者住院的天数，因此提供优于其他抗抑郁药的益处，所述其他抗抑郁药使患者对治疗有反应需要至少4周。
化合物(I)或其药学上可接受的盐旨在治疗单独或与精神疾病(包括但不限于严重抑郁障碍)结合的自杀倾向、自杀倾向的症状，包括但不限于自杀观念、自杀行为和自我伤害。特别地，化合物(I)或其药学上可接受的盐旨在用于治疗具有自杀观念与意图的患者的严重抑郁障碍。
如本文所用，术语“盐(salt)”、“盐(salts)”或“盐形式”是指相应化合物的酸加成盐或碱加成盐，例如本文指定的化合物(例如化合物(I)或其他药物活性成分，例如如本文所定义的)。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留化合物的生物有效性和性质的盐，并且其通常不是生物学上或其他方面不期望的。本文指定的化合物(例如化合物(I)或其他药物活性成分，例如如本文所定义的)能够通过存在与之类似的氨基和/或羧基形成酸和/或碱式盐。本发明的化合物能够形成酸加成的盐，因此，如本文所用，术语化合物(I)的药学上可接受的盐是指化合物(I)的药学上可接受的酸加成盐。
药学上可接受的酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成。
可以衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐可以与无机碱和有机碱形成。
可以衍生盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第I-XII列的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素、胆酸盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由碱性或酸性部分合成。通常，这类盐可以通过使化合物的游离酸形式与化学计量量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使化合物的游离碱形式与化学计量量的适当酸反应来制备。这类反应典型地在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，期望使用非水介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。另外的合适的盐的列表可以在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第22版，Mack PublishingCompany(2013)；和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，2011，第2版)中找到。
化合物(I)或其药学上可接受的盐可以通过常规途径施用，例如通过口服、舌下或静脉内。静脉内施用是以溶液、纳米混悬液和基于脂质的制剂的形式，作为推注、缓慢注射、输注或滴剂进行，其可以根据本领域已知的制药技术(例如在“Remington Essentials ofPharmaceutics，2013，第1版中，Linda Felton编辑，Pharmaceutical Press 2012出版，ISBN 978 0 857111050；特别是第30章)制备，其中药用赋形剂例如如“Handbook ofPharmaceutical Excipients，2012，第7版，Raymond C.Rowe，Paul J.Sheskey，WalterG.Cook和Marian E.Fenton编辑，ISBN 978 0 85711 027 5”中所述。
化合物(I)或其药学上可接受的盐通过静脉内以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的量施用。化合物(I)或其药学上可接受的盐可以每周两次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每六周一次施用。化合物(I)也可以口服、舌下、口含、静脉内或鼻内施用。当通过静脉内输注施用时，输注时间为20至90分钟，特别是40分钟。特别地，化合物(I)作为游离碱以上面列出的剂量施用。
化合物(I)或其药学上可接受的盐也可以单剂量施用，例如0.16mg/kg和0.048mg/kg，给予一次以治疗具有自杀观念与意图的严重抑郁障碍患者。
在一个实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.32mg/kg的量每周两次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每六周一次施用。在另一个实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.32mg/kg的量每隔一周一次或每月一次施用。
在另一个实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.16mg/kg的量每周两次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每六周一次施用。在另一个实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.16mg/kg的量每隔一周一次或每月一次施用。
在另一个实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.048mg/kg的量每周两次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每六周一次施用。在另一个实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.048mg/kg的量每周一次或每隔一周一次施用。
在另一个实施方案中，以约0.016mg/kg的量施用化合物(I)或其药学上可接受的盐每周两次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每六周一次。
在另一个实施方案中，约0.0048mg/kg以的量施用化合物(I)或其药学上可接受的盐每周两次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每六周一次。
已经发现，在患有难治性抑郁症的患者中进行的概念验证研究中，每周一次或每隔一周一次施用的0.16mg/kg剂量的化合物(I)与每周一次或每隔一周一次施用的0.32mg/kg剂量一样有效。该功效在24小时内发生，并且在重复给药后维持6周。
化合物(I)或其药学上可接受的盐可以与另一种抗抑郁药结合施用。抗抑郁药的实例包括、但不限于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，例如氟西汀帕罗西汀/>舍曲林/>西酞普兰/>和艾司西酞普兰5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，例如度洛西汀文拉法辛(Effexor/>)、去甲文拉法辛/>和左米那普仑非典型抗抑郁药，例如曲唑酮、米氮平/>沃替西汀维拉佐酮/>和安非他酮(Wellbutrin SR，Wellbutrin XL等)；三环类抗抑郁药，例如丙咪嗪(Tofranil)、去甲替林/>阿米替林、多塞平和去甲丙咪嗪/>单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，例如反苯环丙胺/>苯乙肼/>和异卡波肼/>
化合物(I)或其药学上可接受的盐可以与另一种抗抑郁药(如上所述)和抗精神病药或情绪稳定剂结合施用。抗精神病药或情绪稳定剂的实例包括、但不限于碳酸锂、卡马西平丙戊酸/>加巴喷丁/>托吡酯/>拉莫三嗪/>奥氮平/>氯氮平和利培酮/>实施方案
实施方案(a)
1a.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗严重抑郁障碍，包含施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
2a.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗难治性抑郁症，包含施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
3a.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗抑郁症状，包含施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
4a.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗严重抑郁障碍中的自杀倾向，包含施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
5a.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗具有自杀观念的严重抑郁障碍，包含施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
6a.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗具有自杀观念和自杀意图的严重抑郁障碍，包含施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
7a.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗具有自杀行为的严重抑郁障碍，包含施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
8a.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗严重抑郁障碍中的自我伤害，包含施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.1δmg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
9a.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案1a-8a任一项的用途，其中该用途与一种或多种另外的抗抑郁药结合进行。
10a.化合物（I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案1a-8a任一项的用途，其中该用途与精神疗法结合进行。
11a.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案1a-8a任一项的用途，其中该用途与另一种抗抑郁药和精神疗法结合进行。
12a.化合物（I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案1a-8a任一项的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐通过静脉内施用。
13a.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案1a-8a任一项的用途，其中在约40分钟的时间期限内，通过输注经静脉内施用化合物(I)或其药学上可接受的盐。
14a.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案1a-8a任一项的用途，其中施用化合物(I)或其药学上可接受的盐，每周2次，每周1次，隔周1次，每个月1次或每6周1次。
15a.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案14a的用途，其中以约0.16mg/kg的量施用化合物(I)或其药学上可接受的盐，隔周1次或每个月1次。
16a.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案14a的用途，其中以约0.048mg/kg的量施用化合物(I)或其药学上可接受的盐，每周1次或隔周1次。
17a.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案1a-8a任一项的用途，其中该用途与一种或多种多种另外的抗抑郁药或情绪稳定剂结合进行。
实施方案(b)
1b.药物组合物，其包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗严重抑郁障碍，包含施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
2b.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗难治性抑郁症，包含施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
3b.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗抑郁症状，包含施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
4b.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗严重抑郁障碍中的自杀倾向，包含施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
5b.药物组合物，包含化合物（I)或其药学上可接受的盐，用于治疗具有自杀观念的严重抑郁障碍，包含施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
6b.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗具有自杀观念和自杀意图的严重抑郁障碍，包含施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
7b.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗具有自杀行为的严重抑郁障碍，包含施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
8b.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗严重抑郁障碍中的自我伤害，包含施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
9b.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，该药物组合物用于实施方案1b-8b的用途，其中该用途与一种或多种另外的抗抑郁药结合进行。
10b.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，该药物组合物用于实施方案1b-8b的用途，其中该用途与精神疗法结合进行。
11b.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，该药物组合物用于实施方案1b-8b的用途，其中该用途与另一种抗抑郁药和精神疗法结合进行。
12b.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，该药物组合物用于实施方案1b-8b的用途，其中通过静脉内施用该药物组合物。
13b.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案1b-8b的用途，其中该药物组合物在约40分钟的时间期限内通过输注经静脉内施用。
14b.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案1b-8b的用途，其中施用该药物组合物，每周2次，每周1次，隔周1次，每个月1次或每6周1次。
15b.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案14b的用途，其中该药物组合物以约0.16mg/kg的量施用，隔周1次或每个月1次。
16b.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案14b的用途，其中该药物组合物以约0.048mg/kg的量施用，每周1次或隔周1次。
17b.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案1b-8b的用途，其中该用途与一种或多种另外的抗抑郁药和精神疗法或情绪稳定剂结合进行。
实施方案(c)
1c.化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗严重抑郁障碍的药物中的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的量施用。
2c.化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗难治性抑郁症的药物中的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的量施用。
3c.化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗抑郁症状的药物中的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的量施用。
4c.化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有严重抑郁障碍的患者中的自杀倾向的药物中的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的量施用。
5c.化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有具有自杀观念的严重抑郁障碍的患者的药物中的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的量施用。
6c.化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有具有自杀观念和自杀意图的严重抑郁障碍的患者的药物中的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的量施用。
7c.化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有具有自杀行为的严重抑郁障碍的患者的药物中的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的量施用。
8c.化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有严重抑郁障碍的患者中的自我伤害的药物中的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的量施用。
9c.实施方案1c-8c任一项的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中该用途与一种或多种抗抑郁药结合进行。
10c.实施方案1c-8c任一项的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中该用途与精神疗法结合进行。
11c.实施方案1c-8c任一项的化合物（I)或其药学上可接受的盐的用途，其中该用途与抗抑郁药和精神疗法结合进行。
12c.实施方案1c-8c任一项的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中通过静脉内施用化合物(I)或其药学上可接受的盐。
13c.实施方案1c-8c任一项的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐在约40分钟的时间期限内通过输注经静脉内施用。
14c.实施方案1c-8c任一项的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中施用所述药物组合物，每周2次，每周1次，隔周1次，每个月1次或每6周1次。
15c.实施方案14c的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中以约0.16mg/kg的量施用所述药物组合物，隔周1次或每个月1次。
16c.实施方案14c的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中以约0.048mg/kg的量施用所述药物组合物，每周1次或隔周1次。
17c.实施方案1c-8c任一项的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中该用途与一种或多种另外的抗抑郁药和抗精神病药物或情绪稳定剂结合进行。
实施方案(d)
1d.包含化合物(I)或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗严重抑郁障碍的药物中的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的量施用。
2d.包含化合物(I)或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗难治性抑郁症的药物中的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的量施用。
3d.包含化合物(I)或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗抑郁症状的药物中的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的量施用。
4d.包含化合物(I)或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗患有严重抑郁障碍的患者中的自杀倾向的药物中的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的量施用。
5d.包含化合物(I)或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗患有具有自杀观念的严重抑郁障碍的患者的药物中的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的量施用。
6d.包含化合物(I)或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗患有具有自杀观念和自杀意图的严重抑郁障碍的患者的药物中的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的量施用。
7d.包含化合物(I)或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗患有具有自杀行为的严重抑郁障碍的患者的药物中的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的量施用。
8d.包含化合物(I)或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗患有严重抑郁障碍的患者中的自我伤害的药物中的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的量施用。
9d.实施方案1d-8d任一项的包含化合物(I)或其药学上可接受的盐的药物组合物的用途，其中该用途与一种或多种抗抑郁药结合进行。
10d.实施方案1d-8d任一项的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中该用途与精神疗法结合进行。
11d.实施方案1d-8d任一项的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中该用途与抗抑郁药和精神疗法结合进行。
12d.实施方案1d-8d任一项的化合物（I)或其药学上可接受的盐的用途，其中通过静脉内施用化合物(I)或其药学上可接受的盐。
13d.实施方案1d-8d任一项的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐在约40分钟的时间期限内通过输注经静脉内施用。
14d.实施方案1d-8d任一项的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中施用所述药物组合物，每周2次，每周1次，隔周1次，每个月1次或每6周1次。
15d.实施方案14d的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中以约0.16mg/kg的量施用所述药物组合物，隔周1次或每个月1次。
16d.实施方案14d的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中以约0.048mg/kg的量施用所述药物组合物，每周1次或隔周1次。
17d.实施方案1d-8d任一项的包含化合物(I)或其药学上可接受的盐的药物组合物的用途，其中该用途与一种或多种抗抑郁药和抗精神病药物或情绪稳定剂结合进行。
实施方案(e)
1e.治疗严重抑郁障碍的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
2e.治疗难治性抑郁症的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
3e.治疗抑郁症状的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
4e.治疗具有严重抑郁障碍的患者中的自杀倾向的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
5e.治疗具有自杀观念的严重抑郁障碍的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
6e.治疗具有自杀观念和自杀意图的严重抑郁障碍的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
7e.治疗具有自杀行为的严重抑郁障碍的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
8e.治疗严重抑郁障碍中的自我伤害的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
9e.实施方案1e-8e任一项的方法，其中治疗结合一种或多种另外的抗抑郁药进行。
10e.实施方案1e-8e任一项的方法，其中治疗结合精神疗法进行。
11e.实施方案1e-8e任一项的方法，其中治疗结合另一种抗抑郁药和精神疗法进行。
12e.实施方案1e-8e任一项的方法，其中化合物（I)或其药学上可接受的盐通过静脉内施用。
13e.实施方案1a-8e任一项的方法，其中在约40分钟的时间期限内通过输注经静脉内施用化合物(I)或其药学上可接受的盐。
14e.实施方案1a-8e任一项的方法，其中施用化合物(I)或其药学上可接受的盐，每周2次，每周1次，隔周1次，每个月1次或每6周1次。
15e.实施方案14e的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.16mg/kg的量施用，隔周1次或每个月1次。
16e.实施方案14e的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以约0.048mg/kg的量施用，每周1次或隔周1次。
17e.实施方案1e-8e任一项的方法，其中治疗结合一种或多种另外的抗抑郁药和抗精神病药物或情绪稳定剂进行。
实施方案(f)
1f.治疗严重抑郁障碍的方法，包含向有此需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，化合物(I)或其药学上可接受的盐的量约为0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重。
2f.治疗难治性抑郁症的方法，包含向有此需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，化合物(I)或其药学上可接受的盐的量约为0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重。
3f.治疗抑郁症状的方法，包含向有此需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，化合物(I)或其药学上可接受的盐的量约为0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重。
4f.治疗具有严重抑郁障碍的患者中的自杀倾向的方法，包含向有此需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，化合物(I)或其药学上可接受的盐的量约为0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重。
5f.治疗具有自杀观念的严重抑郁障碍的方法，包含向有此需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，化合物(I)或其药学上可接受的盐的量约为0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重。
6f.治疗具有自杀观念和自杀意图的严重抑郁障碍的方法，包含向有此需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，化合物(I)或其药学上可接受的盐的量约为0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重。
7f.治疗具有自杀行为的严重抑郁障碍的方法，包含向有此需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，化合物(I)或其药学上可接受的盐的量约为0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重。
8f.治疗患有严重抑郁障碍的患者中的自我伤害的方法，包含向有此需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐，化合物(I)或其药学上可接受的盐的量约为0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重。
9f.实施方案1f-8f任一项的方法，其中治疗结合一种或多种另外的抗抑郁药进行。
10f.实施方案1f-8f任一项的方法，其中治疗结合精神疗法进行。
11f.实施方案1f-8f任一项的方法，其中治疗结合另一种抗抑郁药和精神疗法进行。
12f.实施方案1f-8f任一项的方法，其中所述药物组合物通过静脉内施用。
13f.实施方案1f-8f任一项的方法，其中所述药物组合物在约40分钟的时间期限内通过输注经静脉内施用。
14f.实施方案1f-8f任一项的方法，其中施用所述药物组合物，每周2次，每周1次，隔周1次，每个月1次或每6个周1次。
15f.实施方案13f的方法，其中以约0.16mg/kg的量施用所述药物组合物，隔周1次或每个月1次。
16f.实施方案13f的方法，其中以约0.048mg/kg的量施用所述药物组合物，每周1次或隔周1次。
17f.实施方案1f-8f任一项的方法，其中治疗与一种或多种另外的抗抑郁药和抗精神病药物或情绪稳定剂结合进行。
实施方案(g)
1g.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗患有严重抑郁障碍的患者中的自杀倾向。
2g.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗具有自杀观念的严重抑郁障碍的患者。
3g.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗具有自杀观念和自杀意图的严重抑郁障碍的患者。
4g.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗具有自杀行为的严重抑郁障碍的患者。
5g.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗患有严重抑郁障碍的患者中的自我伤害。
6g.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案1g-5g任一项的用途，其中该用途与一种或多种抗抑郁药结合进行。
7g.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案1g-5g任一项的用途，其中该用途与精神疗法结合进行。
8g.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案1g-5g任一项的用途，其中该用途结合一种或多种抗抑郁药和精神疗法进行。
9g.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案1g-7g任一项的用途，其中通过静脉内施用化合物(I)或其药学上可接受的盐。
10g.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案1g-7g任一项的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐经输注通过静脉内施用，历时约40分钟的时间期限。
11g.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案1g-7g任一项的用途，其中以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg的化合物(I)/患者体重的量通过静脉内施用化合物(I)或其药学上可接受的盐。
12g.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案10a的用途，其中施用化合物(I)或其药学上可接受的盐，每周1次或隔周1次。
13g.化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案1g-5g任一项的用途，其中该用途与一种或多种另外的抗抑郁药和抗精神病药物或情绪稳定剂结合进行。
实施方案(h)
1h.药物组合物，包含化合物（I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物用于治疗患有严重抑郁障碍患者中的自杀倾向。
2h.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物用于治疗患有具有自杀观念的严重抑郁障碍的患者。
3h.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物用于治疗患有具有自杀观念和自杀意图的严重抑郁障碍的患者。
4h.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物用于治疗患有具有自杀行为的严重抑郁障碍的患者。
5h.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物用于治疗患有严重抑郁障碍患者中的自我伤害。
6h.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物用于实施方案1h-5h任一项的用途，其中该用途与一种或多种抗抑郁药结合进行。
7h.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物用于实施方案1h-5h任一项的用途，其中该用途与精神疗法结合进行。
8h.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物用于实施方案1h-5h任一项的用途，其中该用途与一种或多种抗抑郁药和精神疗法结合进行。
9h.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物用于实施方案1h-8h任一项的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐通过静脉内施用。
10h.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物用于实施方案1h-8h任一项的用途，其中所述药物组合物在约40分钟的时间期限内通过输注经静脉内施用。
11h.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物用于实施方案1h-8h任一项的用途，其中以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg的化合物(I)或其药学上可接受的盐/患者体重的量通过静脉内施用所述药物组合物。
12h.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物用于实施方案11h的用途，其中施用所述药物组合物，每周1次或隔周1次。
13h.药物组合物，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物用于实施方案1h-5h任一项的用途，其中该用途与一种或多种另外的抗抑郁药和抗精神病药物或情绪稳定剂结合进行。
实施方案(i)
1i.化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有严重抑郁障碍的患者中的自杀倾向的药物中的用途。
2i.化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有具有自杀观念的严重抑郁障碍的患者的药物中的用途。
3i.化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有具有自杀观念和自杀意图的严重抑郁障碍的患者的药物中的用途。
4i.化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有具有自杀行为的严重抑郁障碍的患者的药物中的用途。
5i.化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有严重抑郁障碍的患者中的自我伤害的药物中的用途。
6i.实施方案1i-5i任一项的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中该用途与一种或多种抗抑郁药结合进行。
7i.实施方案1i-5i任一项的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中该用途与精神疗法结合进行。
8i.实施方案1i-5i任一项的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中该用途与一种或多种抗抑郁药和精神疗法结合进行。
9i.实施方案1i-8i任一项的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐通过静脉内施用。
10i.实施方案1i-8i任一项的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐在约40分钟的时间期限内通过输注经静脉内施用。
11i.实施方案1i-8i任一项的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg/患者体重的量通过静脉内施用化合物（I)或其药学上可接受的盐。
12i.实施方案11c的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中施用化合物(I)或其药学上可接受的盐，每周1次或隔周1次。
13i.实施方案1i-5i任一项的化合物(I)或其药学上可接受的盐的用途，其中该用途与一种或多种抗抑郁药和抗精神病药物或情绪稳定剂结合进行。
实施方案(j)
1j.包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制备用于治疗患有严重抑郁障碍的患者中的自杀倾向的药物中的用途。
2j.包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制备用于治疗患有具有自杀观念的严重抑郁障碍的患者的药物中的用途。
3j.包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制备用于治疗患有具有自杀观念和自杀意图的严重抑郁障碍的患者的药物中的用途。
4j.包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制备用于治疗患有具有自杀行为的严重抑郁障碍的患者的药物中的用途。
5j.包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制备用于治疗患有严重抑郁障碍的患者中的自我伤害的药物中的用途。
6j.实施方案1j-5j任一项的药物组合物的用途，该药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂，其中所述用途与一种或多种抗抑郁药结合进行。
7j.实施方案1j-5j任一项的药物组合物的用途，该药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂，其中所述用途与精神疗法结合进行。
8j.实施方案1j-5j任一项的药物组合物的用途，该药物组合物包含化合物（I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂，其中所述用途与一种或多种抗抑郁药和精神疗法结合进行。
9j.实施方案1j-8j的任一项的药物组合物的用途，该药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐通过静脉内施用。
10j.实施方案1j-8j的任一项的药物组合物的用途，该药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐在约40分钟的时间期限内通过输注经静脉内施用。
11j.实施方案1j-8j任一项的药物组合物的用途，该药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂，其中以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg/患者体重的量通过静脉内施用化合物(I)或其药学上可接受的盐。
12j.实施方案11j的药物组合物的用途，该药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂，其中施用化合物(I)或其药学上可接受的盐，每周1次或隔周1次。
13j.实施方案1j-5j任一项的药物组合物的用途，该药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂，其中该用途与一种或多种抗抑郁药和抗精神病药物或情绪稳定剂结合进行。
实施方案(k)
1k.治疗具有严重抑郁障碍的患者中自杀倾向的方法，包含对有此需要的患者施用有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
2k.治疗具有自杀观念的严重抑郁障碍的方法，包含对有此需要的患者施用有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
3k.治疗具有自杀观念和自杀意图的严重抑郁障碍的方法，包含耐有此需要的患者施用有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
4k.治疗具有自杀行为的严重抑郁障碍的方法，包含在有此需要的患者中施用有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
5k.在患有严重抑郁障碍的患者中治疗自我伤害的方法，包含对有此需要的患者施用有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
6k.实施方案1k-5k任一项的方法，其中治疗与一种或多种抗抑郁药结合进行。
7k.实施方案1k-5k任一项的方法，其中治疗与精神疗法结合进行。
8k.实施方案1k-5k任一项的方法，其中治疗与一种或多种抗抑郁药和精神疗法结合进行。
9k.实施方案1k-8k任一项的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐通过静脉内施用。
10k.实施方案1k-8k任一项的方法，其中经输注通过静脉内施用化合物(I)或其药学上可接受的盐，历时约40分钟时间期限。
11k.实施方案1e-8e任一项的方法，其中以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg/患者体重的量通过静脉内施用化合物(I)或其药学上可接受的盐。
12k.实施方案11k的方法，其中施用化合物(I)或其药学上可接受的盐，每周1次或隔周1次。
13k.实施方案1e-5e任一项的方法，其中治疗与一种或多种抗抑郁药和抗精神病药物或情绪稳定剂结合进行。
实施方案(l)
1l.治疗具有严重抑郁障碍的患者中的自杀倾向的方法，包含对有此需要的患者施用药物组合物，其包含有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
2l.治疗具有自杀观念的严重抑郁障碍的方法，包含对有此需要的患者施用药物组合物，其包含有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
3l.治疗具有自杀观念和自杀意图的严重抑郁障碍的方法，包含对有此需要的患者施用药物组合物，其包含有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
4l.治疗具有自杀行为的严重抑郁障碍的方法，包含对有此需要的患者施用药物组合物，其包含有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
5l.治疗具有严重抑郁障碍的患者中的自我伤害的方法，包含向有此需要的患者施用药物组合物，其包含有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
6l.实施方案11-51任一项的方法，其中治疗与一种或多种抗抑郁药结合进行。
7l.实施方案1l-5l任一项的方法，其中治疗与精神疗法结合进行。
8l.实施方案1l-5l任一项的方法，其中治疗与一种或多种抗抑郁药和精神疗法结合进行。
9l.实施方案1l-8l任一项的方法，其中所述药物组合物通过静脉内施用。
10l.实施方案1l-8l任一项的方法，其中所述药物组合物在约40分钟的时间期限内通过输注经静脉内施用。
11l.实施方案1l-8l任一项的方法，其中以约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048mg/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg化合物(I)或其药学上可接受的盐/患者体重的量通过静脉内施用所述药物组合物。
12l.实施方案11l的方法，其中施用所述药物组合物，每周1次或隔周1次。
13l.实施方案1l-5l任一项的方法，其中治疗与一种或多种抗抑郁药和抗精神病药物或情绪稳定剂结合进行。
如本文所用，术语“抑郁症状”是指与严重抑郁障碍相关的症状，并且包括如下的一种或多种：
ο感到悲伤或情绪低落
ο对曾经享受过的活动失去兴趣或乐趣
ο食欲改变-与节食无关的体重减轻或增加
ο睡眠困难或睡眠过多
ο能量损失或疲劳增加
ο增加无目的的身体活动(例如，不能静坐、起搏、手拧)或减慢的运动或言语(这些动作必须足够严重以被其他人观察到)
ο感到无用或有罪
ο难以思考、专注或做出决定
ο死亡或自杀的想法
如本文所用，术语“准备行为”是指在潜在的伤害开始之前进行自杀企图的行为或准备。这可以包括言语或想法之外的任何事情，例如组合方法(例如，买枪、收集药片)或准备自杀死亡(例如，写自杀笔记、放弃事情)。
如本文所用，术语“精神疗法”是指出于帮助人们在参与者认为期望的方向上改变他们的行为、认知、情绪和/或其他个人特征的目的，从既定的心理学原理导出的临床方法和人际立场的知情和有意应用。
如本文所用，术语“自我伤害”是指自我造成痛苦、破坏性或有害的行为而不意图死亡。
如本文所用，术语“自杀”是指由自我定向的伤害行为引起的死亡，其具有作为行为的结果而死亡的任何意图。
如本文所用，术语“自杀倾向”是指自杀想法(自杀意念)和自杀、自杀企图和准备行为(自杀行为)。
如本文所用，术语“自杀企图”是指非致命的自我导向的潜在有害行为，其具有作为行为的结果而死亡的任何意图。自杀企图可能导致或可能不导致伤害。
如本文所用，术语“自杀行为，，包括自杀、自杀企图和准备自杀的行为。
如本文所用，术语“自杀观念”是指关于想要死亡的被动想法或关于杀死自己的主动想法，不伴有准备行为。自杀观念是指对自杀的思考或计划。想法可以从创建详细的计划到具有短暂的考虑，但不包括自杀的最终行为。被动自杀观念是指有自杀或自我伤害的想法，但没有计划执行自杀或自我伤害。主动的自杀观念是指有自杀或自我伤害的想法，并且有计划执行它。
如本文所用，术语“有意图的自杀观念”或“有自杀意图的自杀观念”是指关于想要死亡的被动想法或关于以自毁行为结束于死亡的愿望、目的、目的或目标杀死自己的主动想法。
如本文所用，术语“无意图的自杀观念”是指关于想要死亡的被动想法或关于杀死自己的主动想法，但无意这样做。
如本文所用，术语“难治性抑郁症(TRD)”是指严重抑郁障碍类型，其中患者对服用足够剂量的两种不同抗抑郁药持续足够的持续时间(通常为六周)无反应。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”或“疗法(therapy)”是指获得有益或期望的结果，例如临床结果。有益或期望的结果可包括但不限于减轻自杀的一种或多种症状，特别是如本文所定义的患有严重抑郁障碍的患者中的自杀，例如自杀未遂、自杀观念、自杀意图和自杀行为。治疗的一个方面是，例如，所述治疗应当对患者具有最小的副作用，例如，所使用的活性剂应当具有高水平的安全性，例如不产生先前已知的治疗方案的副作用。如本文所用，术语“缓解”，例如关于病症的症状，是指降低患者病症的症状的频率和幅度中的至少一种。
如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物生物体，优选人类(男性或女性)。
如本文所用，术语“患者”是指患病并且将受益于治疗的受试者。
如本文所用，如果受试者(患者)将在生物学上、医学上或生活质量上受益于这种治疗，则受试者“需要”治疗。
术语“药物组合物”在本文中定义为是指包含至少一种待施用于受试者的活性成分或治疗剂的混合物或溶液，以治疗影响受试者的特定病症(即疾病、障碍或病症或其至少一种临床症状)。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”包括本领域技术人员已知的任何和所有溶剂、分散介质、包衣衣料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合(参见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第22版.MackPrinting Company，2013，pp.1049-1070)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则关注其在治疗或药物组合物中的用途。
术语“药物”、“活性物质”、“活性成分”、“药物活性成分”、“活性剂”或“治疗剂”应理解为意指游离形式或药学上可接受的盐的形式的化合物，特别是本文所述类型的化合物。
术语“静脉内或通过静脉内”是指被设计为施用于静脉的药物组合物。
如本文所用的术语“mg/kg”是指每千克患者或受试者体重的化合物或药物(例如化合物（I)或其药学上可接受的盐)的量。
术语“药物组合”是指一个单位剂型(例如胶囊、片剂、囊片或颗粒)中的固定组合、非固定组合或用于组合施用的药盒，其中化合物(I)和一种或多种组合配偶体(例如本文所述的另一种药物，也称为另外的“药物活性成分”、“治疗剂”或“共活性剂”)可以同时独立地施用或在时间间隔内分开施用，特别是在这些时间间隔允许组合配偶体显示协作，例如协同效应的情况下。如本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意在涵盖将所选组合伴侣施用至有需要的单个受试者(例如患者)，并且旨在包括其中活性剂不一定通过相同的施用途径或同时施用的治疗方案。术语“固定组合，，是指活性成分，例如本发明的化合物和一种或多种组合伴侣，以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指活性成分，例如本发明的化合物和一种或多种组合配偶体，作为单独的实体同时或顺序施用于患者，没有特定的时间限制，其中这种施用在患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。
本发明的化合物可以通过相同或不同的施用途径单独施用，或者在与其他活性剂相同的药物组合物中一起施用。在本发明的组合疗法中，本发明的化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，本发明的化合物和其他治疗剂可以一起进入组合疗法：(i)在将组合产品发布给医生之前(例如在包含本发明的化合物和其他治疗剂的药盒的情况下)；(ii)在施用前不久由医师自己(或在医师的指导下)；(iii)在患者自身中，例如在依次施用本发明的化合物和其他治疗剂期间。
如本文所用，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则在本发明的上下文中(特别是在权利要求的上下文中)使用的术语“一”、“一个”、“该”和类似术语应被解释为涵盖单数和复数。
本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅旨在更好地示例本发明，而不是对另外要求保护的本发明的范围构成限制。
实验
实施例1.临床评估期IIa
多中心、随机化、受试者和研究者盲法、安慰剂对照、活性比较、平行组、概念验证研究，以评估化合物(I)在患有难治性抑郁症(TRD)的患者中的功效、安全性、耐受性和药代动力学。本研究包括以两种不同的方案(每周和每两周(每隔一周))给予的0.16mg/kg和0.32mg/kg的两种不同的活性化合物(I)剂量。本研究还包括一个氯胺酮组。
患有严重抑郁障碍和在重度抑郁发作中≥2种足够剂量和≥8周持续时间的标准抗抑郁剂(根据DSM-5标准)和抑郁评定量表(MADRS)评分≥24的先前失败的成人是合格的。将患者随机化(3∶3∶3∶3∶6∶4)至六个治疗组之一，持续36天：每周(n＝11)或隔周(q2w[N＝10])的低剂量(0.16mg/kg)化合物(I)；高剂量(0.32mg/kg)化合物(I)每周(n＝10)或q2w(N＝9)；安慰剂(N＝20)；或氯胺酮0.5mg/kg每周(N＝10)。使用协方差分析来分析MADRS总分在24小时(h)从基线(主要终点)的变化。次要终点包括在48小时和6周时MADRS评分以及在24小时、48小时和6周时临床总体印象改善(CGI-I)评分的变化。还评估了安全性和耐受性。
在24小时时，合并的化合物(I)0.16mg/kg组中MADRS评分的平均降低为15.51分，合并的化合物(I)0.32mg/kg组中为12.98，氯胺酮组中为12.94，安慰剂组中为7.27分。在合并的化合物(I)0.16mg/kg、合并的化合物(I)0.32mg/kg和氯胺酮组中，在24小时相对于安慰剂的调整的平均差异(ΔAM)分别为-8.25(p＝0.001)、-5.71(p＝0.019)和-5.67(p＝0.046)，并且在48小时分别为-7.06(p＝0.013)、-7.37(p＝0.013)、-11.02(p＝0.019)。尽管在化合物(I)0.32mg/kg每周(ΔAM[80％CI]：-5.42[-10.8，-0.02]，p＝0.099)和氯胺酮组(-5.24[-10.4，-0.06]，p＝0.097)与安慰剂相比，在第6周观察到MADRS评分的更大改善，但用化合物(I)0.16mg/kg q2w剂量观察到最大益处(-6.46与安慰剂[-11.8，-1.15]，p＝0.059)。化合物(I)相对于安慰剂的结果也启示了24小时、48小时时CGI-I评分的益处。在合并的化合物(I)0.16mg/kg、化合物(I)0.32mg/kg、氯胺酮和安慰剂组中，不良反应(AE)分别发生在29％、63％、50％和10％的患者中。所有治疗组中最常见的AE为健忘症、精神分裂、镇静和呕吐。在合并的合物(I)0.16mg/kg、化合物(I)0.32mg/kg、氯胺酮和安慰剂组中，精神分裂的AE分别发生在24％、26％、50％和10％的患者中，相应的镇静发生率为14％、21％、10％和0％。平均而言，化合物(I)的精神分裂AE和镇静发作和消退的时间长于氯胺酮。
在该概念验证研究中，与安慰剂相比，在TRD患者中化合物(I)与MADRS评分的显著改善相关。没有鉴定出新的安全性信号。
实施例2.临床评估期IIb
一项双盲、安慰剂对照、随机剂量范围研究，以研究静脉内化合物(I)输注以及药理学抗抑郁药治疗对具有自杀观念和意图的受试者的重性抑郁症症状的快速减轻的功效和安全性。
本研究的主要目的在于通过评估除药理学抗抑郁药治疗外每隔一周通过静脉内输注施用的四种化合物(I)剂量(0.0048、0.016、0.048和0.16mg/kg)对于具有自杀观念的参与者中MDD症状的快速减轻的功效和安全性，支持未来3期临床试验的剂量选择，与安慰剂相比。此外，本研究将探索0.16和0.048mg/kg的单剂量施用在具有自杀观念与意图的参与者中治疗MDD的效果。
本研究还会具有12个月的延长期，以探索研究治疗效果的持久性和化合物(I)预防复发的潜力，以及重复施用化合物(I)的安全性。
目标和终点
/>
/>
初步评估
关注的主要临床问题是：化合物(I)与安慰剂相比，在第一剂剂量后24小时，结合标准护理(SoC)，有意向自杀观念的MDD患者的MADRS总分与基线相比的变化，解释了具有潜在混杂效应的并发事件(IE)和导致24小时评估前研究停止的IE。
这项2b期双盲、安慰剂对照、随机、平行组剂量范围试验旨在研究四种剂量的静脉内注射化合物(I)40-min输注在有自杀观念与意图的参与者中，除了综合护理标准(SoC)外还可以快速减轻MDD症状的功效和安全性。综合护理标准包括首次住院治疗和药物抗抑郁药疗法(抗抑郁药单一疗法或抗抑郁药加增强治疗)。此外，本研究会探讨0.16mg/kg单剂量给药的效果和单次剂量施用0.048mg/kg在治疗有自杀观念与意图的参与者的MDD的作用。
符合资格标准的参与者将以2∶1∶2∶2∶2∶2∶2的比例随机接受以下治疗：
·安慰剂，隔周
·化合物(I)0.0048mg/kg，隔周
·化合物(I)0.016mg/kg，隔周
·化合物(I)0.048mg/kg，隔周
·化合物(I)0.16mg/kg，隔周
·0.048mg/kg单次输注，随后给予两次安慰剂剂量，隔周
·0.16mg/kg单次输注，随后给予两次安慰剂剂量，隔周
基于正在进行的药物抗抑郁药SoC治疗。在所有治疗组中，研究性治疗将通过静脉内进行隔周输注，安慰剂对照双盲核心研究期间共输注3次，为期6周。
本研究包括三个阶段：筛查期(最长48小时)、双盲核心期(6周)和延长期(至多12个月)。
筛查期
筛查期将在参与者签署知情同意书时开始。参与者的资格将基于在筛查访视时(第-2天至第-1天，至多-48hr)以及在随机分组前第1天进行的评估来确定。
所有参与者必须由于MDD而需要住院治疗，具有自杀观念和意图。参与者可能在筛查之前已经在医院，或者必须同意在筛查期间在研究中住院治疗。
所有参与者必须接受药理学抗抑郁药SoC，其在研究进入之前开始或必须在筛查期期间开始。
双盲核心期
双盲核心期从第1天开始。所有基线评估(包括主要功效量表MADRS)必须在随机分组之前在第1天进行。研究药物将在第1天、第15天和第29天以40分钟静脉内输注的形式以双盲方式施用。在施用之前需要指定的非盲工作人员来准备输注。
住院和出院
第1天的第一次静脉内输注必须在住院环境中进行，并且参与者应保持住院持续72小时的推荐观察期(如果根据当地标准实践在临床上保证，则允许更短或更长的住院持续时间)，并且只要此后根据研究者的临床判断和当地实践指南/建议需要。住院治疗的最短时间为第1天输注后24小时。
当根据研究者的临床判断和当地实践不再需要住院治疗，并且患者满足最低方案出院标准(下文定义)时，研究者应确保参与者继续根据访视时间表访视研究场所进行研究性治疗(门诊患者基础)和研究评估。在第二次和第三次静脉内输注期间(在第15天和第29天)，必须在门诊环境中在输注开始后观察患者至少4小时。4-小时观察期期间的任何相关的安全事件(如镇静状态，精神分裂、健忘症、血压升高或临床相关ECG发现)必须就地检测，直至解决或不存在安全风险，如研究者所评估的。
根据研究者的临床判断准备出院的所有患者必须至少符合如下出院标准：
·参与者在出院时对从SSTS获得的问题3和问题9和问题10的“否”响应所证实的意图不具有自杀观念。如在评估时由SSTS量表所证实的，则参与者在出院前至少24小时应当没有自杀观念与意图。
·不存在由研究者基于临床评估和判断评估的任何安全性风险。
护理标准/精神疗法
根据需要，仅在双盲治疗的前2周期间允许抗抑郁药物SoC治疗的剂量递增或调整，此后在核心期期间维持SoC剂量。
如果在筛查前至少6周与核心研究治疗期期间处于稳定方案，则允许精神疗法。
双盲延长期
在完成双盲核心期后，所有参与者将进入延长期至少2个月。
在核心结束时不是响应者和不是缓解者的那些参与者将仅观察两个月，以获得安全性数据并评估退出和效果的反弹。由于那些参与者在第一种情况下对治疗没有适当响应，因此在这种情况下将不提供再治疗。如果需要，这些参与者可以在他们的2个月延长期内改变他们的护理治疗标准。
研究治疗
在核心期结束时被分类为响应者或缓解者的参与者在延长期复发的情况下将有资格再治疗，并且应观察至多12个月或至多第二次复发，以先到者为准。这些参与者将不允许改变他们的护理治疗标准，直至复发。
在复发的情况下，将以剂量盲法方式向参与者施用一个疗程的研究治疗(3次IV输注)。所有参与者将在核心中在第1天已经预先随机分组以复发再治疗，如下所述：
·在核心期接受化合物(I)的参与者将被分配相同的剂量和方案用于治疗复发(如果在延长期有的话)
·在核心期随机化至安慰剂的参与者将在延长期(1∶2∶2∶2：2：2比率)以剂量盲法方式重新随机分组至活性治疗组之一用于复发治疗(如果在延长期有的话)
如果基于核心期研究结果，在参与者在延长期内接受再治疗之前建立最佳剂量和剂量方案，则最初随机分配至非最佳化合物(I)剂量和/或方案的参与者将以剂量盲法方式接受用于治疗复发的最佳剂量和方案。参与者将通过IRT以盲法方式分配最佳剂量和方案。
护理标准/精神疗法
在延长期期间，药理学抗抑郁药疗法可仅针对不符合再治疗条件的那些参与者(非响应者或未实现缓解)进行修改。在核心期结束时被分类为响应者或缓解者的那些参与者在SoC上应是稳定的，并且在可行的情况下在心理治疗上应是稳定的，直至延长期中的复发时间(如果有的话)。在复发的情况下，如果需要，可以在复发治疗的前2周期间调整SoC药理学治疗。参与者可以或可以不因复发治疗而住院(根据临床判断和当地实践)。
类似地，如果在复发再治疗访视结束时，患者被分类为响应者或缓解者，则关于护理治疗标准应遵循类似的方法。在第二次复发的情况下，患者应停止试验。
延长期
当满足以下之一时，将宣布参与者(研究完成者)的研究/延长期结束：
·所有参与者必须完成延长的前2个月(随访)。
·对于在核心期结束时(第43天，访视170)未实现缓解且不是响应者的参与者，这些研究参与者应完成2个月的随访。
·对于在核心期结束时(第43天，访视170)被分类为响应者或缓解者并且没有经历任何复发的参与者，延长期将持续12个月(52周)。
·对于在12个月(52周)内复发的参与者，他们将接受一个疗程的化合物(I)(如上所述)的再治疗。如果，在再次治疗他们再次被分类为应答者或缓解者(评分应与复发确认时的MADRS评分进行比较)，他们应继续延长期长达12个月或到第二次复发的时间，以先到者为准。必须对这些患者进行最少2个月的随访观察。如果在复发再治疗访视结束时，患者未被分类为应答者或缓解者，则应在其复发治疗结束后观察该患者2个月，并且此后停止延长。
研究人群
研究人群将由具有自杀观念和意图的患有MDD的≥18岁至≤65岁的男性和女性参与者组成。目标是在全世界约50-60个中心随机分组总计约195名参与者。过早中断的随机分组患者不会被替换。
录入标准
符合录入本研究的有资格的参与者必须满足以下所有标准：
1.在参与本研究之前必须获得签署的知情同意书
2.筛查时18至65岁(含65岁)的男性和女性参与者
3.DSM-5定义了在筛查时没有精神病特征的严重抑郁发作(MDE)，其基于临床评估并通过Mini国际精神病学访谈(MINI)确认
4.参与者必须具有当前有意图的自杀观念，通过对问题B3以及从MINI自杀倾向性获得的问题B10或问题B11的“是”响应来确认
5.有意图的当前自杀观念，通过在基线时从SSTS获得的对问题3和问题9或问题10的“是”响应确认
6.有意图的持续自杀观念，通过对基线时的SSTS额外资格问题的“是”响应确认[“你每天至少花费15分钟有自杀想法、冲动或行为，大多数天数在今天的基线访视前7天(4/7)和筛查后至少一天?是/否”]。
7.在筛查时和在第1天随机分组之前，抑郁评定量表(MADRS)评分>28
8.参与者必须同意在试验期间接受药理学护理标准治疗以治疗他们的MDD(由治疗医师基于临床判断和局部治疗指南确定
9.在临床医师的意见中，临床上保证急性精神病住院治疗以治疗患者的病症，并且患者已经在医院或同意在每个方案期所需的时间内自愿住院。
排除标准
满足任何以下标准的参与者不符合录入本研究的资格。
1.筛查时先前或当前诊断为双相情感障碍、具有精神病特征的MDD、精神分裂症或分裂情感障碍
2.患有急性酒精或物质使用障碍或需要解毒的戒断症状的患者，或在筛查前1个月内接受解毒治疗的患者(住院患者或门诊患者)
3.参与者目前临床诊断为孤独症、痴呆或智力残疾
4.癫痫发作史。注意：一次儿童热性癫痫发作不是排斥的
5.具有边缘性人格障碍的参与者
6.具有主要由另一种非MDD病症引起的自杀观念或行为的参与者，如从MINI自杀障碍分类访谈获得的
7.由于氯胺酮或艾司氯胺酮缺乏效果而导致的既往自杀倾向
8.根据病史和/或可利用病历确定活动性乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)或活动性COVID感染
9.对任何研究药物或其赋形剂或对类似化学类别的药物具有超敏反应史
10.参与者服用方案禁止的药物
11.摄入以下药物/精神疗法：
·筛查前2个月的艾司氯胺酮或氯胺酮
·筛查前14天的单胺氧化酶抑制剂(MAOI)
·不稳定的精神疗法方案和/或在筛查前不到6周开始
12.心脏或心脏复极化异常，包括以下任何一种：
·在开始研究治疗前6个月内有心肌梗塞(MI)、心绞痛或冠状动脉旁路移植(CABG)史
·临床上显著的心律失常(例如，室性心动过速)、完全性左束支传导阻滞、高度AV传导阻滞(例如，双分支传导阻滞、Mobitz II型和三度AV传导阻滞)
13.在第1天筛查或第一次剂量前的静息QTcF≥450msec男性)或≥460msec(女性)，或无法确定QTcF间隔
14.扭转性室性心动过速(TdP)的风险因素，包括未矫正的低钾血症或低镁血症、心力衰竭史或临床上显著/症状性心动过缓史或以下任何一种：
·长QT综合征、特发性猝死家族史或先天性长QT综合征
·具有“已知扭转性室性心动过速风险”的伴随药物，其在筛查前7天和核心期间不能中断或用安全的替代药物替代
15.参与者具有不受控制的高血压(收缩压>140mmHg或舒张压>90mmHg)，尽管在筛查时膳食、运动或允许的抗高血压治疗的稳定剂量和在第1天的第一剂量前；或任何高血压危象的既往病史
16.研究者认为会使参与者的安全性处于风险中、阻碍依从性或阻碍本研究完成的任何其他病症(例如已知的肝病/肝功能障碍、活动性恶性肿瘤等)
17.有明显肾功能不全的证据，通过在筛查时估计肾小球滤过率(eGFR)<40mL/min/1.73m2来指示
18.在筛查30天内使用其他研究药物
19.怀孕或哺乳期女性
20.在进行研究治疗时和停止研究治疗后1周内不愿意在性交期间使用避孕套的性活跃男性(在再治疗的情况下在核心和延长期)。所有性行为活跃的男性参与者都需要避孕套以防止他们抚养孩子并防止通过精液向他们的伴侣提供研究治疗。此外，男性参与者在上述规定的时间内不得捐赠精子。
21.具有生育潜力的女性，定义为生理上能够怀孕的所有女性，除非他们在进行研究治疗时和停止药物治疗后1周内使用高效避孕方法(适用于核心和扩展)。
高效避孕方法包括：
·完全禁欲(当这符合参与者的偏好和通常生活方式时)。定期禁欲(例如日程表、排卵、症状热、排卵后方法)和戒断是不可接受的避孕方法
·在服用研究药物前至少六周进行女性绝育(在有或没有子宫切除术的情况下进行了手术双侧卵巢切除术)、全子宫切除术或输卵管结扎术。在单独卵巢切除术的情况下，仅当女性的生殖状态已经通过随访激素水平评估确认时
·男性绝育(筛查前至少6个月)。对于本研究中的女性参与者，输精管切除的男性伴侣应为该参与者的唯一伴侣
·子宫内避孕器(IUD)或子宫内系统(IUS)的应用。
不允许口服避孕或全身激素避孕(例如透皮或植入激素方法)用于避孕目的。
如果女性具有12个月的具有适当临床特征(例如年龄适当、血管舒缩症状史)的自然(自发)闭经或至少六周前已进行手术双侧卵巢切除术(有或没有子宫切除术)、全子宫切除术或输卵管结扎，则认为女性是绝经后且不具有生育潜力。在单独卵巢切除术的情况下，只有当女性的生殖状态已经通过随访激素水平评估确认时，才认为她没有生育潜力。
在延长期内有资格接受化合物(I)治疗复发的患者在治疗开始之前不应怀孕。
反应和缓解标准
将响应定义为在研究的任何时间从基线MADRS评分降低≥50％。将缓解定义为在本研究的任何时间MADRS总分≤12分。
完成研究治疗的核心期并在核心期结束时(第43天，访视170)满足上述反应或缓解标准之一的参与者有资格在延长期内复发再治疗。
核心期间抑郁或自杀症状的恶化不被视为复发，并且如果临床上显著，则应在核心期报告为AE(例如抑郁恶化、自杀念头增加等)。
复发标准(延长期)
完成研究治疗的核心期并在核心期结束时(第43天，访视170)满足上述反应或缓解标准之一的参与者将有资格在延长期内复发再治疗。
复发表现为出现新的抑郁症状或先前稳定或改善的MDD症状的恶化。在延长期期间，经历恶化的参与者必须由治疗医师评估，并且复发必须通过评估MADR来确认。满足以下任何标准被视为复发：
·如果所有参与者在核心结束时实现缓解(MADRS<12)或≥50％改善，则他们独立地必须在间隔5-14天的2次连续访视中具有≥22的MADRS总评分，并且满足MDD的DSM-5标准以符合复发再治疗的资格。此外，在核心期结束时显示出治疗反应(≥50％改善)但未实现缓解(MADRS≤12)的那些参与者应显示出比在核心期结束时(核心访视结束)报告的他们的MADRS总分恶化>50％。
间隔5-14天的两次连续评估应确认复发，并且第一次MADRS评估的日期为复发的日期。复发确认可以在再治疗前访视时或在给予用于再治疗的第一次输注之前进行。为了确认第二次复发，可以在再治疗过程后的任何时间点进行(仍然需要间隔5-14天的两次MADRS评估)。或
·因抑郁症恶化或暗示复发的任何其他临床相关事件而住院治疗(即自杀意图，或因自杀预防而住院治疗)。这样的患者应当满足被认为处于复发状态的MDD的DSM-5标准的标准(独立于MADRS评分)。如果参与者因任何这些事件而住院，则住院开始日期用于复发日期。否则，如果参与者未住院，则使用事件的日期。
在满足许多复发标准的情况下，较早的日期将被定义为该参与者复发的开始日期。
评估：
Montgomery Asberg抑郁症评定量表(MADRS)，SIGMA版
Montgomery抑郁症评定量表(MADRS，SIGMA版)为设计用于测量抑郁严重程度并检测由于抗抑郁药治疗引起的变化的临床评定量表。测试由10个项目组成，每个项目评分为0(项目不存在或正常)至6(症状的严重或连续存在)，总可能评分为60。较高的分数表示更严重的状况。MADRS评估明显的悲伤、报道的悲伤、内心紧张、睡眠、食欲、专注、倦怠、兴趣水平、悲观想法和自杀念头(Khan等人2000)。该测试表现出高的评判间可靠性。
MADRS的结构化访谈指南(SIGMA)用于每次管理。MADRS由合格人员以电子方式管理。
在本研究中，将使用2个回忆期：“最近7天”和“自上次访视/评估以来”。对于4小时时间点，不评估睡眠和无症状项目(在同一天获得的这些项目的剂量前评分将继续进行)。
临床结果评估(COA)
为了评估参与者的自杀倾向，进行以下评估：
·Sheehan自杀跟踪量表(S-STS)，临床药师管理版
·自杀倾向严重性临床综合印象量表(CGI-SS)
·自杀倾向性变化综合临床印象量表(CGIC-S)
·临床综合印象量表-严重性(CGI-S)
·临床综合印象量表-改善(CGI-I)
所有二级自杀倾向量表作为抑郁状态的亚型或症状特征的量度是心理上验证和可靠的。它们被用于探索可能的亚型效应或相关症状变化，以阐明抑郁症的哪些方面可以通过所给予的干预或多或少地改善。
Sheehan自杀跟踪量表(S-STS)标准版，临床药师分级
Sheehan-自杀跟踪量表(S-STS)是设计用于评估和监测随时间推移的自杀倾向的量表。在本试验中使用标准的临床医生评级版本的量表。该量表的标准版本被设计用于临床研究，作为安全性评估措施，以检测治疗紧急自杀倾向，并作为对变化非常敏感的治疗结果措施。S-STS的标准版本是16项量表，其在Likert型量表(0-4)上评估自杀现象的严重性，范围从“完全不”(0)到“极端”(4)。它还评估了关键现象的频率和自杀倾向所花费的总时间。Sheehan等人2014。
S-STS由合格的现场人员以电子方式管理。在本研究中将使用不同的回忆期：“最近24小时”、“最近7天”、“自上次访视/评估以来”。
自杀量表的严重性的临床综合印象(CGI-SS)
自杀倾向严重程度的临床总体印象(CGI-SS)是测量患者随时间推移的自杀倾向水平的5分量表。在本研究中使用不同的回忆期严最近24小时”、“最近7天”、“自上次访视/评估以来”。CGI-SS将由合格人员以电子方式评估。
自杀量表中的改变的临床综合印象(CGIC-S)
自杀倾向变化的临床总体印象(CGIC-S)是7点量表，提供了研究者对参与者与基线相比的自杀倾向的评估。CGIS-S由合格人员以电子方式管理。临床综合印象量表-抑郁心境的严重性(CGI-S)
临床总体印象(CGI)是观察者评定的量表，其测量精神障碍患者的症状严重程度、治疗反应和治疗功效。CGI-严重程度(CGI-S)是一种设计用于评估任何时间点疾病的总体程度的工具。在本试验中将使用抑郁心境的CGI严重程度(CGI-S)。
CGI-S评估将由合格人员以电子方式管理。在本研究中将使用不同的回忆期：“最近24小时”、“最近7天”、“自上次访视/评估以来”。
临床综合印象量表-抑郁心境的改善(CGI-I)
临床综合印象(CGI)是观察者评定的量表，其测量精神障碍患者的症状严重程度、治疗反应和治疗功效。CGI改善(CGI-I)(Guy，1976)是评估相对于基线的疾病变化(改善或恶化)的程度。
CGI-I由合格人员以电子方式管理。
Claims (20)
1.治疗严重抑郁障碍的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048m/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
2.治疗难治性抑郁症的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048m/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
3.治疗抑郁症状的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048m/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
4.治疗具有严重抑郁障碍的患者中的自杀倾向的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048m/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
5.治疗具有自杀观念的严重抑郁障碍的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048m/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
6.治疗具有自杀观念和自杀意图的严重抑郁障碍的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048m/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
7.治疗具有自杀行为的严重抑郁障碍的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048m/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
8.治疗严重抑郁障碍中的自我伤害的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg-约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048m/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1-8任一项的方法，其中治疗与一种或多种另外的抗抑郁药结合进行。
10.权利要求1-8任一项的方法，其中治疗与精神疗法结合进行。
11.权利要求1-8任一项的方法，其中治疗与另一种抗抑郁药和精神疗法结合进行。
12.权利要求1-8任一项的方法，其中通过静脉内施用化合物(I)或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1-8任一项的方法，其中通过输注在约40分钟时间期限内通过静脉内施用化合物(I)或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1-8任一项的方法，其中每周2次，每周1次，隔周1次，每个月1次或每6个周1次施用化合物(I)或其药学上可接受的盐。
15.权利要求14的方法，其中以约0.16mg/kg的量施用化合物(I)或其药学上可接受的盐，隔周1次或每个月1次。
16.权利要求14的方法，其中以约0.048mg/kg的量施用化合物(I)或其药学上可接受的盐，每周1次或隔周1次。
17.权利要求1-8任一项的方法，其中治疗与一种或多种另外的抗抑郁药和抗精神病药物或情绪稳定剂结合进行。
18.治疗具有严重抑郁障碍的患者中的自杀倾向的方法，包含向有此需要的患者施用有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
19.治疗具有自杀观念的严重抑郁障碍的方法，包含向有此需要的患者施用有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
20.治疗具有自杀观念和自杀意图的严重抑郁障碍的方法，包含向有此需要的患者施用有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063121513P | 2020-12-04 | 2020-12-04 | |
| US63/121,508 | 2020-12-04 | ||
| US63/121,513 | 2020-12-04 | ||
| PCT/IB2021/061268 WO2022118264A1 (en) | 2020-12-04 | 2021-12-03 | Dosage regimen for a nr2b-nmda receptor nam for the treatment of depression |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116744922A true CN116744922A (zh) | 2023-09-12 |
Family
ID=87910136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180080702.3A Pending CN116744922A (zh) | 2020-12-04 | 2021-12-03 | Nr2b-nmda受体nam在治疗抑郁症中的剂量方案 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116744922A (zh) |
-
2021
- 2021-12-03 CN CN202180080702.3A patent/CN116744922A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11813248B2 (en) | NK-1 antagonist compositions and methods for use in treating depression | |
| EP2958573B1 (en) | Pharmaceutical formulations of nitrite and uses thereof | |
| JP2016138142A (ja) | 大うつ病を有する患者において減量療法を提供する方法 | |
| JP2009515952A (ja) | 制御放出性製剤のクエチアピン | |
| JP2010065060A (ja) | 心不全処置のための複合治療 | |
| Cheung et al. | Never too old for statin treatment? | |
| CA3203144A1 (en) | Dosage regimen for a nr2b-nmda receptor nam for the treatment of depression | |
| JP2018135278A (ja) | 循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬 | |
| CN116744922A (zh) | Nr2b-nmda受体nam在治疗抑郁症中的剂量方案 | |
| ES2281775T3 (es) | Metodo para tratar insuficiencia renal. | |
| TW201841635A (zh) | 用於治療抑鬱症之組合物及方法 | |
| US20230372364A1 (en) | Method of treating gaba mediated disorders | |
| VASILE et al. | Alleviating gastrointestinal side effects of lithium carbonate by substituting lithium citrate | |
| US20120328717A1 (en) | Pharmaceutical kit for treating neuronal damages | |
| CN114786660A (zh) | 使用mtorc1调节剂的治疗方法 | |
| TW201002719A (en) | Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder | |
| CA3218384A1 (en) | Use of complement factor d inhibitor for treatment of generalized myasthenia gravis | |
| AU2023203085A1 (en) | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor | |
| Agent et al. | Pr MYLAN-PROPAFENONE | |
| CN113329747A (zh) | 用于治疗抑郁症的多潘立酮组合物和方法 | |
| Reed et al. | Mechanism of Action | |
| Clough | Drug-related topics selected for relevance to patient care |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |