JP2000351756A - ３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−アミノ−プロピオンアミド誘導体 - Google Patents
３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−アミノ−プロピオンアミド誘導体Info
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- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
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- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
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- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
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-
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- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】神経性および胃腸障害の治療に使用することの
できる化合物を提供する。 【解決手段】一般式Ｉの化合物。 一般式Ｉの化合物の具体例には３（３−ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチルアミノ−プロピオンアミドがある。
できる化合物を提供する。 【解決手段】一般式Ｉの化合物。 一般式Ｉの化合物の具体例には３（３−ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチルアミノ−プロピオンアミドがある。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は３−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−３−アミノ−プロピオンアミド誘導体に関
し、該誘導体はオピオイドレセプターに対するリガンド
としての用途を有する。
ェニル）−３−アミノ−プロピオンアミド誘導体に関
し、該誘導体はオピオイドレセプターに対するリガンド
としての用途を有する。
【０００２】
【従来の技術】オピオイドの生化学研究において、種々
の内因性オピオイド化合物および非内因性オピオイド化
合物が同定されている。この努力において、意義のある
研究はオピオイド薬物作用のメカニズムを理解するこ
と、特に、それが細胞性および分化した組織のオピオイ
ドレセプターに関係するときのメカニズムを理解するこ
とに焦点を当ててきた。
の内因性オピオイド化合物および非内因性オピオイド化
合物が同定されている。この努力において、意義のある
研究はオピオイド薬物作用のメカニズムを理解するこ
と、特に、それが細胞性および分化した組織のオピオイ
ドレセプターに関係するときのメカニズムを理解するこ
とに焦点を当ててきた。
【０００３】オピオイド薬物は、細胞性および分化した
組織のレセプターに関してそれらが結合する選択性によ
り一般に分類されるが、該レセプターには特定の薬物種
がリガンドとして結合する。これらのレセプターはミュ
ー（μ）、デルタ（δ）およびカッパ（κ）レセプター
を包含する。
組織のレセプターに関してそれらが結合する選択性によ
り一般に分類されるが、該レセプターには特定の薬物種
がリガンドとして結合する。これらのレセプターはミュ
ー（μ）、デルタ（δ）およびカッパ（κ）レセプター
を包含する。
【０００４】オピオイドレセプターには少なくとも３種
のサブタイプ（ミュー、デルタ、およびカッパ）が科学
文献中に記載され、文書で証明されている。３種すべて
のレセプターがヒトを含む多くの種の中枢および末梢神
経系に存在する。デルタ−レセプターを活性化するとげ
っ歯類（ｒｏｄｅｎｔ）では抗侵害受容作用を生じ、ヒ
トでは痛覚欠如を誘発し、さらに胃腸管の運動に影響を
与える。（参照：バークス（Burks, T.F.）１９９５、
「オピオイド・ペプチドの薬理学」ツエン（Tseng, L.
F.）編纂、ハーウッド・アカデミック出版）。
のサブタイプ（ミュー、デルタ、およびカッパ）が科学
文献中に記載され、文書で証明されている。３種すべて
のレセプターがヒトを含む多くの種の中枢および末梢神
経系に存在する。デルタ−レセプターを活性化するとげ
っ歯類（ｒｏｄｅｎｔ）では抗侵害受容作用を生じ、ヒ
トでは痛覚欠如を誘発し、さらに胃腸管の運動に影響を
与える。（参照：バークス（Burks, T.F.）１９９５、
「オピオイド・ペプチドの薬理学」ツエン（Tseng, L.
F.）編纂、ハーウッド・アカデミック出版）。
【０００５】周知の麻薬性アヘン薬、例えば、モルヒネ
およびその類似体はオピオイド・ミュー−レセプターに
対し選択的である。ミュー−レセプターは無痛覚、呼吸
低下、および胃腸通過抑制を仲介する。カッパ−レセプ
ターは無痛覚および鎮静を仲介する。
およびその類似体はオピオイド・ミュー−レセプターに
対し選択的である。ミュー−レセプターは無痛覚、呼吸
低下、および胃腸通過抑制を仲介する。カッパ−レセプ
ターは無痛覚および鎮静を仲介する。
【０００６】オピオイド・デルタ−レセプターの存在は
比較的最近発見されたものであり、次いでこのデルタ−
レセプターに対するリガンドである内在性エンケファリ
ンペプチドが単離され、特性化された。過去１０年間の
研究はデルタ−レセプターについての有意義な情報を生
み出してきたが、その機能の詳細図は明らかにされてい
ない。デルタ−レセプターは無感覚を仲介するが、ミュ
ー−レセプターに特徴的な様式で腸内通過を阻害するよ
うには思えない。
比較的最近発見されたものであり、次いでこのデルタ−
レセプターに対するリガンドである内在性エンケファリ
ンペプチドが単離され、特性化された。過去１０年間の
研究はデルタ−レセプターについての有意義な情報を生
み出してきたが、その機能の詳細図は明らかにされてい
ない。デルタ−レセプターは無感覚を仲介するが、ミュ
ー−レセプターに特徴的な様式で腸内通過を阻害するよ
うには思えない。
【０００７】技術上、改良したオピオイド化合物、とり
わけ、モルヒネやぺチジンなど通常アヘン薬の耽溺性と
他の不利な副作用をもたない化合物が今なお必要とされ
ている。
わけ、モルヒネやぺチジンなど通常アヘン薬の耽溺性と
他の不利な副作用をもたない化合物が今なお必要とされ
ている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は強力な選択
的ミュー−オピオイド・リガンドである新規なクラスの
３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−アミノ−プロピ
オンアミド誘導体を発見した。この誘導体は、臓器移植
および皮膚移植における拒絶反応、癲癇、慢性疼痛、神
経性疼痛、非体性痛、卒中発作、脳貧血、ショック、頭
部損傷、脊髄損傷、脳浮腫、ホジキン病、シェーグレン
病、全身性エリテマトーデス、無痛覚症、耽溺症、免疫
治療、食欲制御、胃腸機能障害、胃腸障害、例えば、胃
炎、機能性腸疾患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、機
能性拡張症、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性ま
たは分泌障害、および嘔吐、急性疼痛、慢性疼痛、神経
性疼痛、非体性痛、アレルギー、呼吸器障害、例えば、
喘息、咳嗽および無呼吸、炎症性疾患、例えば、リュー
マチ性関節炎、骨関節症、乾癬および炎症性腸疾患、尿
生殖路障害、例えば、尿失禁、低酸素症（例えば、分娩
前後の低酸素症）、低血糖性ニューロン損傷、化学物質
依存症および耽溺症（例えば、アヘン、ベンゾジアゼピ
ン、コカイン、ニコチンまたはエタノール依存症または
耽溺症）、薬物またはアルコール離脱症状、および心臓
バイパス手術および移植後の脳欠乏などの治療に有用で
ある。
的ミュー−オピオイド・リガンドである新規なクラスの
３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−アミノ−プロピ
オンアミド誘導体を発見した。この誘導体は、臓器移植
および皮膚移植における拒絶反応、癲癇、慢性疼痛、神
経性疼痛、非体性痛、卒中発作、脳貧血、ショック、頭
部損傷、脊髄損傷、脳浮腫、ホジキン病、シェーグレン
病、全身性エリテマトーデス、無痛覚症、耽溺症、免疫
治療、食欲制御、胃腸機能障害、胃腸障害、例えば、胃
炎、機能性腸疾患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、機
能性拡張症、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性ま
たは分泌障害、および嘔吐、急性疼痛、慢性疼痛、神経
性疼痛、非体性痛、アレルギー、呼吸器障害、例えば、
喘息、咳嗽および無呼吸、炎症性疾患、例えば、リュー
マチ性関節炎、骨関節症、乾癬および炎症性腸疾患、尿
生殖路障害、例えば、尿失禁、低酸素症（例えば、分娩
前後の低酸素症）、低血糖性ニューロン損傷、化学物質
依存症および耽溺症（例えば、アヘン、ベンゾジアゼピ
ン、コカイン、ニコチンまたはエタノール依存症または
耽溺症）、薬物またはアルコール離脱症状、および心臓
バイパス手術および移植後の脳欠乏などの治療に有用で
ある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は下記式（Ｉ）で
示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関す
る：
示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関す
る：
【００１０】
【化３】
【００１１】［ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は
それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ
６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ
１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、
（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シ
クロアルキル（Ｃ １−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）
ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシク
ロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；た
だし、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロ
アルキルまたはヘテロシクロアルキルは、カルボキシ、
シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）
アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１−
Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−
ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニ
ル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ １−Ｃ
６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ニトロ、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）
アシルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）
アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１
−Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アシル（Ｃ１−
Ｃ ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１
−Ｃ６）アシル、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ
（Ｃ１−Ｃ６）アシル、Ｒ４Ｒ５Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ４
Ｒ５Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ４Ｒ５ＮＳ（Ｏ）ｍ、
Ｒ４Ｒ５ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４Ｓ
（Ｏ）ｍＲ５Ｎ、およびＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＲ５Ｎ（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル（ただし、ｍは０、１または２であり、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ
６）アルキルから選択される）からなる群より選択され
る1個ないし4個の置換基により任意に置換されていても
よい；および
それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ
６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ
１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、
（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シ
クロアルキル（Ｃ １−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）
ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシク
ロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；た
だし、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロ
アルキルまたはヘテロシクロアルキルは、カルボキシ、
シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）
アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１−
Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−
ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニ
ル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ １−Ｃ
６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ニトロ、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）
アシルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）
アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１
−Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アシル（Ｃ１−
Ｃ ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１
−Ｃ６）アシル、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ
（Ｃ１−Ｃ６）アシル、Ｒ４Ｒ５Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ４
Ｒ５Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ４Ｒ５ＮＳ（Ｏ）ｍ、
Ｒ４Ｒ５ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４Ｓ
（Ｏ）ｍＲ５Ｎ、およびＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＲ５Ｎ（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル（ただし、ｍは０、１または２であり、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ
６）アルキルから選択される）からなる群より選択され
る1個ないし4個の置換基により任意に置換されていても
よい；および
【００１２】ＸおよびＹはそれぞれ独立に水素または
（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］またはＸおよびＹはそ
れらが結合する炭素と一緒になって式（II）で示される
化合物を形成してもよい：
（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］またはＸおよびＹはそ
れらが結合する炭素と一緒になって式（II）で示される
化合物を形成してもよい：
【００１３】
【化４】
【００１４】［ただし、式中、ａは０、１、２、３、ま
たは４である；およびＲ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義
のとおりである］。
たは４である；およびＲ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義
のとおりである］。
【００１５】「アルキル」という用語は、本明細書にて
用いる場合、特に断わりのない限り、直鎖、分枝または
環状の部分またはその組み合わせからなる飽和の一価炭
化水素基を意味する。
用いる場合、特に断わりのない限り、直鎖、分枝または
環状の部分またはその組み合わせからなる飽和の一価炭
化水素基を意味する。
【００１６】「アルコキシ」という用語は、本明細書に
て用いる場合、Ｏ−アルキル基を意味し、その「アルキ
ル」は上記定義のものである。
て用いる場合、Ｏ−アルキル基を意味し、その「アルキ
ル」は上記定義のものである。
【００１７】「ハロ」という用語は、本明細書にて用い
る場合、特に断わりのない限り、フルオロ、クロロ、ブ
ロモまたはヨードを意味する。
る場合、特に断わりのない限り、フルオロ、クロロ、ブ
ロモまたはヨードを意味する。
【００１８】本発明化合物は二重結合を含んでいてもよ
い。かかる結合が存在する場合、本発明化合物はシスお
よびトランス立体配置として、またその混合物として存
在する。
い。かかる結合が存在する場合、本発明化合物はシスお
よびトランス立体配置として、またその混合物として存
在する。
【００１９】特に断わりのない限り、本明細書にて引用
するアルキルおよびアルケニル基、ならびに本明細書に
て引用する他の基（例えば、アルコキシ）のアルキル部
分は、直鎖または分枝であっても、また環状（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルまたはシクロヘプチル）であってもよく、あ
るいは直鎖または分枝であって、環状部分を含んでいて
もよい。特に断わりのない限り、ハロゲンはフッ素、塩
素、臭素、およびヨウ素を意味する。
するアルキルおよびアルケニル基、ならびに本明細書に
て引用する他の基（例えば、アルコキシ）のアルキル部
分は、直鎖または分枝であっても、また環状（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルまたはシクロヘプチル）であってもよく、あ
るいは直鎖または分枝であって、環状部分を含んでいて
もよい。特に断わりのない限り、ハロゲンはフッ素、塩
素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【００２０】本明細書にて用いる場合、（Ｃ３−
Ｃ１０）シクロアルキルは０ないし２つの不飽和を有す
るシクロアルキルをいい、例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シク
ロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサ
ジエン、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ
［３．２．１］オクタン、ノルボルナニルなどである。
Ｃ１０）シクロアルキルは０ないし２つの不飽和を有す
るシクロアルキルをいい、例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シク
ロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサ
ジエン、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ
［３．２．１］オクタン、ノルボルナニルなどである。
【００２１】本明細書にて用いる場合、（Ｃ２−Ｃ９）
ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロ
フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニ
ル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソキサゾリジ
ニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾ
リジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−
ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−
イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テト
ラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチ
アジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モル
ホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、
１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒド
ロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニル、などをい
う。当業者は、当該（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキ
ル環が炭素またはｓｐ３混成窒素ヘテロ原子を介して結
合することを理解するでしょう。
ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロ
フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニ
ル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソキサゾリジ
ニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾ
リジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−
ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−
イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テト
ラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチ
アジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モル
ホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、
１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒド
ロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニル、などをい
う。当業者は、当該（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキ
ル環が炭素またはｓｐ３混成窒素ヘテロ原子を介して結
合することを理解するでしょう。
【００２２】本明細書にて用いる場合、（Ｃ２−Ｃ９）
ヘテロアリールとは、フリル、チエニル、チアゾリル、
ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサ
ゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミ
ダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４
−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、
１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾ
リル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミ
ジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリア
ジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリ
アジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノ
リニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−［１］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、ベ
ンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチア
ゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、
チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニ
ル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリ
ル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キ
ノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニ
ル、ベンゾオキサジニル、などをいう。当業者は、当該
（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環が炭素またはｓ
ｐ３混成窒素ヘテロ原子を介して結合することを理解す
るでしょう。
ヘテロアリールとは、フリル、チエニル、チアゾリル、
ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサ
ゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミ
ダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４
−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、
１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾ
リル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミ
ジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリア
ジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリ
アジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノ
リニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−［１］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、ベ
ンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチア
ゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、
チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニ
ル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリ
ル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キ
ノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニ
ル、ベンゾオキサジニル、などをいう。当業者は、当該
（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環が炭素またはｓ
ｐ３混成窒素ヘテロ原子を介して結合することを理解す
るでしょう。
【００２３】本明細書にて用いる場合、（Ｃ６−
Ｃ１０）アリールとはフェニルまたはナフチルをいう。
式（Ｉ）で示される好適な化合物は、式中のＸが水素、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロア
ルキルである化合物である。式（Ｉ）で示される他の好
適な化合物は、式中のＹが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである化合物で
ある。式（Ｉ）で示される他の好適な化合物は、式中の
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ ６）アルキルである化合物
である。
Ｃ１０）アリールとはフェニルまたはナフチルをいう。
式（Ｉ）で示される好適な化合物は、式中のＸが水素、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロア
ルキルである化合物である。式（Ｉ）で示される他の好
適な化合物は、式中のＹが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである化合物で
ある。式（Ｉ）で示される他の好適な化合物は、式中の
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ ６）アルキルである化合物
である。
【００２４】式（Ｉ）で示される他の好適な化合物は、
式中のＲ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）
シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはトリフル
オロメチルである化合物である。式（Ｉ）で示される他
の好適な化合物は、式中のＲ３が（Ｃ３−Ｃ７）シクロ
アルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ６−
Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物
である。
式中のＲ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）
シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはトリフル
オロメチルである化合物である。式（Ｉ）で示される他
の好適な化合物は、式中のＲ３が（Ｃ３−Ｃ７）シクロ
アルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ６−
Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物
である。
【００２５】式（Ｉ）で示されるより好適な化合物は、
式中のＸが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３
−Ｃ７）シクロアルキルであり；Ｙが水素、（Ｃ１−Ｃ
６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであ
り；Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロ
アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメ
チルであり；そしてＲ ３が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキ
ル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１ ０）アリ
ール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物である。
式中のＸが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３
−Ｃ７）シクロアルキルであり；Ｙが水素、（Ｃ１−Ｃ
６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであ
り；Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロ
アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメ
チルであり；そしてＲ ３が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキ
ル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１ ０）アリ
ール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物である。
【００２６】式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬
的に許容し得る塩はミュー−オピオイド・レセプターの
リガンドであり、種々の神経性および胃腸障害の治療に
有用である。式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬
的に許容し得る塩により治療し得る障害の例は、臓器移
植および皮膚移植における拒絶反応、癲癇、慢性疼痛、
神経性疼痛、非体性痛、卒中発作、脳貧血、ショック、
頭部損傷、脊髄損傷、脳浮腫、ホジキン病、シェーグレ
ン病、全身性エリテマトーデス、無痛覚症、耽溺症、免
疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、胃腸障害、例えば、
胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、
機能性拡張症、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性
または分泌障害、および嘔吐、急性疼痛、慢性疼痛、神
経性疼痛、非体性痛、アレルギー、呼吸器障害、例え
ば、喘息、咳嗽および無呼吸、炎症性疾患、例えば、リ
ューマチ性関節炎、骨関節症、乾癬および炎症性腸疾
患、尿生殖路障害、例えば、尿失禁、低酸素症（例え
ば、分娩前後の低酸素症）、低血糖性ニューロン損傷、
化学物質依存症および耽溺症（例えば、アヘン、ベンゾ
ジアゼピン、コカイン、ニコチンまたはエタノール依存
症または耽溺症）、薬物またはアルコール離脱症状、お
よび心臓バイパス手術および移植後の脳欠乏などであ
る。
的に許容し得る塩はミュー−オピオイド・レセプターの
リガンドであり、種々の神経性および胃腸障害の治療に
有用である。式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬
的に許容し得る塩により治療し得る障害の例は、臓器移
植および皮膚移植における拒絶反応、癲癇、慢性疼痛、
神経性疼痛、非体性痛、卒中発作、脳貧血、ショック、
頭部損傷、脊髄損傷、脳浮腫、ホジキン病、シェーグレ
ン病、全身性エリテマトーデス、無痛覚症、耽溺症、免
疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、胃腸障害、例えば、
胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、
機能性拡張症、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性
または分泌障害、および嘔吐、急性疼痛、慢性疼痛、神
経性疼痛、非体性痛、アレルギー、呼吸器障害、例え
ば、喘息、咳嗽および無呼吸、炎症性疾患、例えば、リ
ューマチ性関節炎、骨関節症、乾癬および炎症性腸疾
患、尿生殖路障害、例えば、尿失禁、低酸素症（例え
ば、分娩前後の低酸素症）、低血糖性ニューロン損傷、
化学物質依存症および耽溺症（例えば、アヘン、ベンゾ
ジアゼピン、コカイン、ニコチンまたはエタノール依存
症または耽溺症）、薬物またはアルコール離脱症状、お
よび心臓バイパス手術および移植後の脳欠乏などであ
る。
【００２７】本発明はまた式（Ｉ）で示される化合物の
医薬的に許容し得る酸付加塩および塩基付加塩にも関す
る。本発明上記塩基性化合物の医薬的に許容し得る酸付
加塩の調製に使用する酸は、非毒性酸付加塩、すなわ
ち、医薬的に許容し得るアニオンを含む塩を形成する酸
であり、かかる塩としては例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸
塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性
クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレ
イン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−
ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））などであ
る。本発明の医薬的に許容し得る塩基塩を調製するため
の試薬として使用する化学的塩基は、式（Ｉ）の酸性化
合物と非毒性塩基塩を形成する塩基である。かかる非毒
性塩基塩はナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマ
グネシウムなどの医薬的に許容し得るカチオンから誘導
される塩である。
医薬的に許容し得る酸付加塩および塩基付加塩にも関す
る。本発明上記塩基性化合物の医薬的に許容し得る酸付
加塩の調製に使用する酸は、非毒性酸付加塩、すなわ
ち、医薬的に許容し得るアニオンを含む塩を形成する酸
であり、かかる塩としては例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸
塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性
クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレ
イン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−
ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））などであ
る。本発明の医薬的に許容し得る塩基塩を調製するため
の試薬として使用する化学的塩基は、式（Ｉ）の酸性化
合物と非毒性塩基塩を形成する塩基である。かかる非毒
性塩基塩はナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマ
グネシウムなどの医薬的に許容し得るカチオンから誘導
される塩である。
【００２８】本発明はまた式（Ｉ）で示される化合物の
医薬的に許容し得る塩基付加塩に関する。これらの塩は
すべて常套技法により調製される。本発明の医薬的に許
容し得る塩基塩を調製するための試薬として使用する化
学的塩基は、式（Ｉ）の酸性化合物と非毒性塩基塩を形
成する塩基である。かかる非毒性塩基塩はナトリウム、
カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの医薬的
に許容し得るカチオンから誘導される塩である。医薬的
に許容し得る塩に関する総説については、ベルゲ（Berg
e）ら、J. Pharm. Sci.、６６、１〜１９（１９７７）
参照。
医薬的に許容し得る塩基付加塩に関する。これらの塩は
すべて常套技法により調製される。本発明の医薬的に許
容し得る塩基塩を調製するための試薬として使用する化
学的塩基は、式（Ｉ）の酸性化合物と非毒性塩基塩を形
成する塩基である。かかる非毒性塩基塩はナトリウム、
カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの医薬的
に許容し得るカチオンから誘導される塩である。医薬的
に許容し得る塩に関する総説については、ベルゲ（Berg
e）ら、J. Pharm. Sci.、６６、１〜１９（１９７７）
参照。
【００２９】本発明はまた障害または症状を治療するた
めの医薬組成物であって、その治療または予防がヒトを
含む哺乳動物におけるミュー−オピオイドレセプターへ
の結合を調節すること（すなわち、増大させること、ま
たは減少させること）により達成し得るかまたは容易な
ものとし得る障害または症状であり、かかる障害または
症状の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的
に許容し得るその塩および医薬的に許容し得る担体を含
んでなる組成物に関する。
めの医薬組成物であって、その治療または予防がヒトを
含む哺乳動物におけるミュー−オピオイドレセプターへ
の結合を調節すること（すなわち、増大させること、ま
たは減少させること）により達成し得るかまたは容易な
ものとし得る障害または症状であり、かかる障害または
症状の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的
に許容し得るその塩および医薬的に許容し得る担体を含
んでなる組成物に関する。
【００３０】本発明はまた障害または症状の治療方法で
あって、その治療が哺乳動物におけるミュー−オピオイ
ドレセプターへの結合を調節することにより達成し得る
かまたは容易なものとし得る障害または症状であり、か
かる障害または症状の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合
物または医薬的に許容し得るその塩を、かかる治療を必
要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関
する。
あって、その治療が哺乳動物におけるミュー−オピオイ
ドレセプターへの結合を調節することにより達成し得る
かまたは容易なものとし得る障害または症状であり、か
かる障害または症状の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合
物または医薬的に許容し得るその塩を、かかる治療を必
要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関
する。
【００３１】本発明はまた哺乳動物での下記疾患から選
択される障害または症状を治療するための医薬組成物で
あって、グルタミン酸神経伝達を調節するのに有効な量
の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容し得るその塩お
よび医薬的に許容し得る担体を含んでなる組成物に関す
る：炎症性疾患、例えば、関節炎（リューマチ性関節炎
および骨関節症）、乾癬、喘息、または炎症性腸疾患；
呼吸器機能障害、例えば、喘息、咳嗽および無呼吸；ア
レルギー；胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾患、過
敏性腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張症、機能性疼
痛、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性または分泌
障害、および嘔吐；卒中発作、ショック、脳浮腫、頭部
損傷、脊髄損傷、脳貧血、心臓バイパス手術および移植
後の脳欠乏；尿生殖路障害、例えば、尿失禁；化学物質
依存症および耽溺症（例えば、アルコール、アヘン、ベ
ンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、またはコカイン
耽溺または依存）；慢性疼痛、非体性痛、急性疼痛およ
び神経性疼痛；全身性エリテマトーデス、無痛覚症、耽
溺症、免疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、ホジキン
病、シェーグレン病、癲癇、および臓器移植および皮膚
移植における拒絶反応。
択される障害または症状を治療するための医薬組成物で
あって、グルタミン酸神経伝達を調節するのに有効な量
の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容し得るその塩お
よび医薬的に許容し得る担体を含んでなる組成物に関す
る：炎症性疾患、例えば、関節炎（リューマチ性関節炎
および骨関節症）、乾癬、喘息、または炎症性腸疾患；
呼吸器機能障害、例えば、喘息、咳嗽および無呼吸；ア
レルギー；胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾患、過
敏性腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張症、機能性疼
痛、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性または分泌
障害、および嘔吐；卒中発作、ショック、脳浮腫、頭部
損傷、脊髄損傷、脳貧血、心臓バイパス手術および移植
後の脳欠乏；尿生殖路障害、例えば、尿失禁；化学物質
依存症および耽溺症（例えば、アルコール、アヘン、ベ
ンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、またはコカイン
耽溺または依存）；慢性疼痛、非体性痛、急性疼痛およ
び神経性疼痛；全身性エリテマトーデス、無痛覚症、耽
溺症、免疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、ホジキン
病、シェーグレン病、癲癇、および臓器移植および皮膚
移植における拒絶反応。
【００３２】本発明はまた、哺乳動物における炎症性疾
患、例えば、関節炎、乾癬、喘息、または炎症性腸疾
患；呼吸器機能障害、例えば、喘息、咳嗽および無呼
吸；アレルギー；胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾
患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張症、機
能性疼痛、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性また
は分泌障害、および嘔吐；卒中発作、ショック、脳浮
腫、頭部損傷、脊髄損傷、脳貧血、心臓バイパス手術お
よび移植後の脳欠乏；尿生殖路障害、例えば、尿失禁；
化学物質依存症および耽溺症（例えば、アルコール、ア
ヘン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、または
コカイン耽溺または依存）；慢性疼痛、非体性痛、急性
疼痛および神経性疼痛；全身性エリテマトーデス、無痛
覚症、耽溺症、免疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、ホ
ジキン病、シェーグレン病、癲癇、および臓器移植およ
び皮膚移植における拒絶反応から選択される症状の治療
方法であって、オピオイドレセプターへの結合を調節す
るのに有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容
し得るその塩を、ヒトを含むかかる哺乳動物に投与する
ことを特徴とする方法に関する。
患、例えば、関節炎、乾癬、喘息、または炎症性腸疾
患；呼吸器機能障害、例えば、喘息、咳嗽および無呼
吸；アレルギー；胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾
患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張症、機
能性疼痛、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性また
は分泌障害、および嘔吐；卒中発作、ショック、脳浮
腫、頭部損傷、脊髄損傷、脳貧血、心臓バイパス手術お
よび移植後の脳欠乏；尿生殖路障害、例えば、尿失禁；
化学物質依存症および耽溺症（例えば、アルコール、ア
ヘン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、または
コカイン耽溺または依存）；慢性疼痛、非体性痛、急性
疼痛および神経性疼痛；全身性エリテマトーデス、無痛
覚症、耽溺症、免疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、ホ
ジキン病、シェーグレン病、癲癇、および臓器移植およ
び皮膚移植における拒絶反応から選択される症状の治療
方法であって、オピオイドレセプターへの結合を調節す
るのに有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容
し得るその塩を、ヒトを含むかかる哺乳動物に投与する
ことを特徴とする方法に関する。
【００３３】本発明はまた、障害または症状を治療する
ための医薬組成物に関し、その治療または予防がヒトを
含む哺乳動物におけるミュー−オピオイドレセプターへ
の結合を調節することにより達成し得るかまたは容易な
ものとし得る障害または症状であり、オピオイドレセプ
ターへの結合を調節するのに有効な量の式（Ｉ）の化合
物または医薬的に許容し得るその塩および医薬的に許容
し得る担体を含んでなる組成物に関する。
ための医薬組成物に関し、その治療または予防がヒトを
含む哺乳動物におけるミュー−オピオイドレセプターへ
の結合を調節することにより達成し得るかまたは容易な
ものとし得る障害または症状であり、オピオイドレセプ
ターへの結合を調節するのに有効な量の式（Ｉ）の化合
物または医薬的に許容し得るその塩および医薬的に許容
し得る担体を含んでなる組成物に関する。
【００３４】本発明はまた、障害または症状を治療する
ための方法であって、その治療または予防がヒトを含む
哺乳動物におけるミュー−オピオイドレセプターへの結
合を調節することにより達成し得るかまたは容易なもの
とし得る障害または症状であり、オピオイドレセプター
への結合を調節するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物ま
たは医薬的に許容し得るその塩をかかる哺乳動物に投与
することを特徴とする方法に関する。
ための方法であって、その治療または予防がヒトを含む
哺乳動物におけるミュー−オピオイドレセプターへの結
合を調節することにより達成し得るかまたは容易なもの
とし得る障害または症状であり、オピオイドレセプター
への結合を調節するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物ま
たは医薬的に許容し得るその塩をかかる哺乳動物に投与
することを特徴とする方法に関する。
【００３５】本発明はまた、哺乳動物における炎症性疾
患、例えば、関節炎、乾癬、喘息、または炎症性腸疾
患；呼吸器機能障害、例えば、喘息、咳嗽および無呼
吸；アレルギー；胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾
患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張症、機
能性疼痛、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性また
は分泌障害、および嘔吐；卒中発作、ショック、脳浮
腫、頭部損傷、脊髄損傷、脳貧血、心臓バイパス手術お
よび移植後の脳欠乏；尿生殖路障害、例えば、尿失禁；
化学物質依存症および耽溺症（例えば、アルコール、ア
ヘン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、または
コカイン耽溺または依存）；慢性疼痛、非体性痛、急性
疼痛および神経性疼痛；全身性エリテマトーデス、無痛
覚症、耽溺症、免疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、ホ
ジキン病、シェーグレン病、癲癇、および臓器移植およ
び皮膚移植における拒絶反応から選択される症状の治療
方法であって、かかる症状の治療に有効な量の式（Ｉ）
の化合物を、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与す
ることを特徴とする方法に関する。
患、例えば、関節炎、乾癬、喘息、または炎症性腸疾
患；呼吸器機能障害、例えば、喘息、咳嗽および無呼
吸；アレルギー；胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾
患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張症、機
能性疼痛、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性また
は分泌障害、および嘔吐；卒中発作、ショック、脳浮
腫、頭部損傷、脊髄損傷、脳貧血、心臓バイパス手術お
よび移植後の脳欠乏；尿生殖路障害、例えば、尿失禁；
化学物質依存症および耽溺症（例えば、アルコール、ア
ヘン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、または
コカイン耽溺または依存）；慢性疼痛、非体性痛、急性
疼痛および神経性疼痛；全身性エリテマトーデス、無痛
覚症、耽溺症、免疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、ホ
ジキン病、シェーグレン病、癲癇、および臓器移植およ
び皮膚移植における拒絶反応から選択される症状の治療
方法であって、かかる症状の治療に有効な量の式（Ｉ）
の化合物を、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与す
ることを特徴とする方法に関する。
【００３６】本発明はまた、哺乳動物での下記疾患から
選択される症状を治療するための医薬組成物であって、
かかる症状の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物および
医薬的に許容し得る担体を含んでなる組成物に関する：
炎症性疾患、例えば、関節炎、乾癬、喘息、または炎症
性腸疾患；呼吸器機能障害、例えば、喘息、咳嗽および
無呼吸；アレルギー；胃腸障害、例えば、胃炎、機能性
腸疾患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張
症、機能性疼痛、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動
性または分泌障害、および嘔吐；卒中発作、ショック、
脳浮腫、頭部損傷、脊髄損傷、脳貧血、心臓バイパス手
術および移植後の脳欠乏；尿生殖路障害、例えば、尿失
禁；化学物質依存症および耽溺症（例えば、アルコー
ル、アヘン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、
またはコカイン耽溺または依存）；慢性疼痛、非体性
痛、急性疼痛および神経性疼痛；全身性エリテマトーデ
ス、無痛覚症、耽溺症、免疫治療、食欲制御、胃腸機能
障害、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇、および臓器
移植および皮膚移植における拒絶反応。
選択される症状を治療するための医薬組成物であって、
かかる症状の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物および
医薬的に許容し得る担体を含んでなる組成物に関する：
炎症性疾患、例えば、関節炎、乾癬、喘息、または炎症
性腸疾患；呼吸器機能障害、例えば、喘息、咳嗽および
無呼吸；アレルギー；胃腸障害、例えば、胃炎、機能性
腸疾患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張
症、機能性疼痛、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動
性または分泌障害、および嘔吐；卒中発作、ショック、
脳浮腫、頭部損傷、脊髄損傷、脳貧血、心臓バイパス手
術および移植後の脳欠乏；尿生殖路障害、例えば、尿失
禁；化学物質依存症および耽溺症（例えば、アルコー
ル、アヘン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、
またはコカイン耽溺または依存）；慢性疼痛、非体性
痛、急性疼痛および神経性疼痛；全身性エリテマトーデ
ス、無痛覚症、耽溺症、免疫治療、食欲制御、胃腸機能
障害、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇、および臓器
移植および皮膚移植における拒絶反応。
【００３７】
【発明の好適な実施態様】以下の反応工程図は本発明化
合物の製造につい説明する。特に断らない限り、以下の
反応工程図および考察におけるＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およ
びＲ３は上記定義のとおりである。
合物の製造につい説明する。特に断らない限り、以下の
反応工程図および考察におけるＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およ
びＲ３は上記定義のとおりである。
【００３８】
【化５】
【００３９】
【化６】
【００４０】
【化７】
【００４１】工程図１の反応１において、式（ＶＩ）で
示されるイミン化合物を式（Ｖ）で示される対応するラ
クタム化合物に変換するために、酸および非プロトン性
溶媒の存在下にＶＩを式（ＶII）：
示されるイミン化合物を式（Ｖ）で示される対応するラ
クタム化合物に変換するために、酸および非プロトン性
溶媒の存在下にＶＩを式（ＶII）：
【００４２】
【化８】
【００４３】で示されるケテンアセタールと反応させ
る。適切な酸は三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル複合
体および四塩化チタニウムであり、適切な非プロトン性
溶媒は塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンおよびト
ルエンである。反応は約−７８℃ないし溶媒の還流温
度、好ましくは室温で、約２時間ないし約２４時間、好
ましくは約１２時間実施する。
る。適切な酸は三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル複合
体および四塩化チタニウムであり、適切な非プロトン性
溶媒は塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンおよびト
ルエンである。反応は約−７８℃ないし溶媒の還流温
度、好ましくは室温で、約２時間ないし約２４時間、好
ましくは約１２時間実施する。
【００４４】工程図１の反応２において、式（Ｖ）で示
されるラクタム化合物を式（IＶ）で示される対応する
アミド化合物に変換するために、非プロトン性溶媒、例
えば、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルなど
の存在下、Ｖを一級アミンのリチウムアミドと反応させ
る。反応は約−７８℃ないし溶媒の還流温度、好ましく
は約−７８℃で、約１時間ないし約４時間、好ましくは
約２時間実施する。
されるラクタム化合物を式（IＶ）で示される対応する
アミド化合物に変換するために、非プロトン性溶媒、例
えば、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルなど
の存在下、Ｖを一級アミンのリチウムアミドと反応させ
る。反応は約−７８℃ないし溶媒の還流温度、好ましく
は約−７８℃で、約１時間ないし約４時間、好ましくは
約２時間実施する。
【００４５】工程図１の反応３において、式（IＶ）で
示されるアミド化合物を式（III）で示される対応する
化合物に変換するために、非プロトン性溶媒、例えば、
塩化メチレン中、−７８℃ないし室温、好ましくは２４
℃でＩＶを三臭化ホウ素で処理する。反応混合物を約１
時間ないし約１６時間、好ましくは約４時間攪拌する。
別法として、式（III）の化合物は、ＩＶ、酢酸および
４０％臭化水素酸水溶液からなる混合物を、約２時間な
いし約８時間、好ましくは約６時間、加熱還流すること
により調製する。
示されるアミド化合物を式（III）で示される対応する
化合物に変換するために、非プロトン性溶媒、例えば、
塩化メチレン中、−７８℃ないし室温、好ましくは２４
℃でＩＶを三臭化ホウ素で処理する。反応混合物を約１
時間ないし約１６時間、好ましくは約４時間攪拌する。
別法として、式（III）の化合物は、ＩＶ、酢酸および
４０％臭化水素酸水溶液からなる混合物を、約２時間な
いし約８時間、好ましくは約６時間、加熱還流すること
により調製する。
【００４６】工程図１の反応４において、式（III）で
示される化合物を式（Ｉ）で示される対応する化合物に
変換するために、IIIと式 Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｈ（式中、Ｒ２
は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリー
ル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアル
キル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテ
ロシクロアルキル（Ｃ １−Ｃ６）アルキルである）で示
されるアルデヒドとを、塩化メチレン中水素化トリアセ
トキシホウ素ナトリウムまたはメタノール中水素化シア
ノホウ素ナトリウムの存在下に反応させる。反応は室温
で約２時間ないし約２４時間、好ましくは約１６時間実
施する。
示される化合物を式（Ｉ）で示される対応する化合物に
変換するために、IIIと式 Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｈ（式中、Ｒ２
は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリー
ル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアル
キル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテ
ロシクロアルキル（Ｃ １−Ｃ６）アルキルである）で示
されるアルデヒドとを、塩化メチレン中水素化トリアセ
トキシホウ素ナトリウムまたはメタノール中水素化シア
ノホウ素ナトリウムの存在下に反応させる。反応は室温
で約２時間ないし約２４時間、好ましくは約１６時間実
施する。
【００４７】工程図２の反応１において、式（ＩＶ）で
示される化合物を式（ＶII）で示される対応する化合物
に変換するために、炭酸ナトリウムもしくはカリウムま
たは他のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩などの塩
基の存在下、ＩＶと式Ｒ２Ｘ（式中、Ｒ２は一級または
二級（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロア
リール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ２−
Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、Ｘは脱離基、例え
ば、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート、メシレー
ト、トシレートなどである）で示されるアルキル化剤ま
たはアリール化剤とを反応させる。反応はジメチルホル
ムアミドまたは１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、
約２０℃ないし約１００℃の温度、好ましくは約８０℃
で、約２時間ないし約４８時間、好ましくは約２４時間
実施する。別法として、式（ＶII）の化合物は、塩基、
例えば、炭酸セシウムまたは他のアルカリ金属炭酸塩、
パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウムまたはパラジ
ウム・ジベンジリデンアセトンなど、および２，２’−
ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
などの適切なリガンドの存在下に、ＩＶと式Ｒ２Ｘ（式
中、Ｒ２は任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール
または任意に置換された（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール
であり、Ｘはブロモである）で示される化合物とを反応
させることにより形成させてもよい。反応はトルエンま
たは１，４−ジオキサンなどの溶媒中、約２０℃ないし
約１００℃の温度、好ましくは約９０℃で、約４時間な
いし約２４時間、好ましくは約１６時間実施する。
示される化合物を式（ＶII）で示される対応する化合物
に変換するために、炭酸ナトリウムもしくはカリウムま
たは他のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩などの塩
基の存在下、ＩＶと式Ｒ２Ｘ（式中、Ｒ２は一級または
二級（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロア
リール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ２−
Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、Ｘは脱離基、例え
ば、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート、メシレー
ト、トシレートなどである）で示されるアルキル化剤ま
たはアリール化剤とを反応させる。反応はジメチルホル
ムアミドまたは１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、
約２０℃ないし約１００℃の温度、好ましくは約８０℃
で、約２時間ないし約４８時間、好ましくは約２４時間
実施する。別法として、式（ＶII）の化合物は、塩基、
例えば、炭酸セシウムまたは他のアルカリ金属炭酸塩、
パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウムまたはパラジ
ウム・ジベンジリデンアセトンなど、および２，２’−
ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
などの適切なリガンドの存在下に、ＩＶと式Ｒ２Ｘ（式
中、Ｒ２は任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール
または任意に置換された（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール
であり、Ｘはブロモである）で示される化合物とを反応
させることにより形成させてもよい。反応はトルエンま
たは１，４−ジオキサンなどの溶媒中、約２０℃ないし
約１００℃の温度、好ましくは約９０℃で、約４時間な
いし約２４時間、好ましくは約１６時間実施する。
【００４８】工程図２の反応２において、式（ＶII）で
示される化合物を式（Ｉ）で示される対応する化合物に
変換するために、非プロトン性溶媒、例えば、塩化メチ
レン中、約−７８℃ないし室温、好ましくは約２４℃で
ＶIIを三臭化ホウ素で処理する。反応混合物を約１時間
ないし約１６時間、好ましくは約４時間攪拌する。別法
として、式（III）の化合物は、ＩＶ、酢酸および４０
％臭化水素酸水溶液からなる混合物を、約２時間ないし
約８時間、好ましくは約６時間、加熱還流することによ
り調製する。
示される化合物を式（Ｉ）で示される対応する化合物に
変換するために、非プロトン性溶媒、例えば、塩化メチ
レン中、約−７８℃ないし室温、好ましくは約２４℃で
ＶIIを三臭化ホウ素で処理する。反応混合物を約１時間
ないし約１６時間、好ましくは約４時間攪拌する。別法
として、式（III）の化合物は、ＩＶ、酢酸および４０
％臭化水素酸水溶液からなる混合物を、約２時間ないし
約８時間、好ましくは約６時間、加熱還流することによ
り調製する。
【００４９】工程図１および２の工程で使用する出発物
質は市販入手可能であるか、文献上既知であるか、ある
いは市販入手可能なまたは既知の化合物から、技術上周
知の、または上記の方法を用いて容易に入手することが
できる。特に断りのない限り、上記反応それぞれの圧力
は臨界圧ではない。一般に、反応は１気圧ないし３気圧
の圧力下、好ましくは外気圧（約１気圧）で実施する。
前記の実験項に特定して記載しなかった式（Ｉ）で示さ
れる他の化合物の調製は、当業者にとって明瞭な上記反
応の組み合わせにより達成することができる。
質は市販入手可能であるか、文献上既知であるか、ある
いは市販入手可能なまたは既知の化合物から、技術上周
知の、または上記の方法を用いて容易に入手することが
できる。特に断りのない限り、上記反応それぞれの圧力
は臨界圧ではない。一般に、反応は１気圧ないし３気圧
の圧力下、好ましくは外気圧（約１気圧）で実施する。
前記の実験項に特定して記載しなかった式（Ｉ）で示さ
れる他の化合物の調製は、当業者にとって明瞭な上記反
応の組み合わせにより達成することができる。
【００５０】本来塩基性である式（Ｉ）の化合物は種々
の無機酸および有機酸との多様に相違する塩を形成させ
ることができる。本発明塩基化合物の医薬的に許容し得
る酸付加塩調製に使用し得る酸は、非毒性酸付加塩、す
なわち、医薬的に許容し得るアニオンを含む塩を形成す
る酸であり、かかる塩としては例えば、塩酸塩、臭化水
素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸
塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、ク
エン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石
酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、グル
コン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレ
ン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））など
である。かかる塩は動物投与のために医薬的に許容し得
るものでなければならないが、実際上多くの場合望まし
いのは、当初反応混合物から式（Ｉ）の化合物を医薬的
に許容し得ない塩として単離し、次いでこれをアルカリ
試薬で処理することにより遊離の塩基に戻し、さらに当
該遊離塩基を医薬的に許容し得る酸付加塩に変換するこ
とである。本発明塩基化合物の酸付加塩は、メタノール
またはエタノールなどの水性溶媒中、該塩基化合物を実
質的に当量の選択した鉱酸または有機酸で処理すること
により容易に調製し得る。該溶媒を注意深く蒸発するこ
とにより、所望の固形塩が得られる。
の無機酸および有機酸との多様に相違する塩を形成させ
ることができる。本発明塩基化合物の医薬的に許容し得
る酸付加塩調製に使用し得る酸は、非毒性酸付加塩、す
なわち、医薬的に許容し得るアニオンを含む塩を形成す
る酸であり、かかる塩としては例えば、塩酸塩、臭化水
素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸
塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、ク
エン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石
酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、グル
コン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレ
ン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））など
である。かかる塩は動物投与のために医薬的に許容し得
るものでなければならないが、実際上多くの場合望まし
いのは、当初反応混合物から式（Ｉ）の化合物を医薬的
に許容し得ない塩として単離し、次いでこれをアルカリ
試薬で処理することにより遊離の塩基に戻し、さらに当
該遊離塩基を医薬的に許容し得る酸付加塩に変換するこ
とである。本発明塩基化合物の酸付加塩は、メタノール
またはエタノールなどの水性溶媒中、該塩基化合物を実
質的に当量の選択した鉱酸または有機酸で処理すること
により容易に調製し得る。該溶媒を注意深く蒸発するこ
とにより、所望の固形塩が得られる。
【００５１】本来酸性である式（Ｉ）の化合物は種々の
医薬的に許容し得るカチオンと塩基塩を形成させること
ができる。これらの塩はすべて常套の手技により調製し
得る。本発明の医薬的に許容し得る塩基塩調製用の試薬
として用いる化学塩基は、式（Ｉ）の酸性化合物と非毒
性塩基塩を形成する塩基である。かかる非毒性塩基塩
は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシ
ウムなどの医薬的に許容し得るカチオンから誘導される
塩である。これらの塩は相当する酸性化合物を、所望の
医薬的に許容し得るカチオンを含有する水溶液で処理
し、次いで得られる溶液を、好ましくは減圧下に蒸発乾
固することにより容易に調製することができる。別法と
して、該塩は該酸性化合物の低級アルカノール溶液と所
望のアルカリ金属アルコキシドとを混合し、得られる溶
液を前記同様の方法で蒸発乾固することによっても調製
することができる。いずれの場合も、好ましくは化学当
量の試薬を用い、反応の完結と所望の最終産物の最大収
率を確実なものとする。
医薬的に許容し得るカチオンと塩基塩を形成させること
ができる。これらの塩はすべて常套の手技により調製し
得る。本発明の医薬的に許容し得る塩基塩調製用の試薬
として用いる化学塩基は、式（Ｉ）の酸性化合物と非毒
性塩基塩を形成する塩基である。かかる非毒性塩基塩
は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシ
ウムなどの医薬的に許容し得るカチオンから誘導される
塩である。これらの塩は相当する酸性化合物を、所望の
医薬的に許容し得るカチオンを含有する水溶液で処理
し、次いで得られる溶液を、好ましくは減圧下に蒸発乾
固することにより容易に調製することができる。別法と
して、該塩は該酸性化合物の低級アルカノール溶液と所
望のアルカリ金属アルコキシドとを混合し、得られる溶
液を前記同様の方法で蒸発乾固することによっても調製
することができる。いずれの場合も、好ましくは化学当
量の試薬を用い、反応の完結と所望の最終産物の最大収
率を確実なものとする。
【００５２】式（Ｉ）で示される化合物および医薬的に
許容し得るその塩（以下、まとめて「本発明活性化合
物」ともいう）は神経変性、向精神性、および薬物また
はアルコール誘発欠失の治療に有用である。したがっ
て、本発明の活性化合物はオピオイドレセプターへの結
合を調節することにより治療し得る、上記列挙のごとき
障害または症状の治療に用いることができる。
許容し得るその塩（以下、まとめて「本発明活性化合
物」ともいう）は神経変性、向精神性、および薬物また
はアルコール誘発欠失の治療に有用である。したがっ
て、本発明の活性化合物はオピオイドレセプターへの結
合を調節することにより治療し得る、上記列挙のごとき
障害または症状の治療に用いることができる。
【００５３】式（Ｉ）で示される化合物が種々のオピオ
イドレセプターに結合する能力およびかかるレセプター
での機能的活性は下記のように定量することができる。
イドレセプターに結合する能力およびかかるレセプター
での機能的活性は下記のように定量することができる。
【００５４】オスのスプラグー−ドウリー・ラットを安
楽死させ、その脳を氷中に移す。前脳を切り取り、氷冷
トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）３５ｍｌを容れた遠沈管に
入れる。脳をポリトロンにより５０％最大速度でホモジ
ナイズし、その懸濁物をソーバル遠心機により４８，０
００×ｇにて１０分間回転させる。ペレットを上記のト
リスに再懸濁し、再度遠心する。ペレットをトリスによ
り再懸濁し、最終濃度１００ｍｇ／ｍｌ（最初の湿潤重
量）とする。レセプター結合反応は１．５ｎＭ［３Ｈ］
−ＤＡＭＧＯおよび適切な競合体を２５００μｌの総容
量で容れたポリプロピレン９６穴プレートの各ウエルに
組織２．５ｍｇを添加することにより開始する。非特異
結合は１μＭのナルトレキソンを用い評価する。プレー
トを２５℃で９０分間振盪することにより培養する。プ
レートはスカトロン・グリーン・マシン・セルハーベス
ターを用い、ベータプレート・フィルターマットＢフィ
ルター上迅速に濾過し、回収する。フィルターマットを
約５ｍｌのトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）５ｍ
ｌで洗浄し、一夜風乾する。フィルターマットを次いで
ワラック・ベータプレート・カウンター上、サンプル当
たり６０秒カウントし、データをデータフィッター・ソ
フトウェアにより分析する。
楽死させ、その脳を氷中に移す。前脳を切り取り、氷冷
トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）３５ｍｌを容れた遠沈管に
入れる。脳をポリトロンにより５０％最大速度でホモジ
ナイズし、その懸濁物をソーバル遠心機により４８，０
００×ｇにて１０分間回転させる。ペレットを上記のト
リスに再懸濁し、再度遠心する。ペレットをトリスによ
り再懸濁し、最終濃度１００ｍｇ／ｍｌ（最初の湿潤重
量）とする。レセプター結合反応は１．５ｎＭ［３Ｈ］
−ＤＡＭＧＯおよび適切な競合体を２５００μｌの総容
量で容れたポリプロピレン９６穴プレートの各ウエルに
組織２．５ｍｇを添加することにより開始する。非特異
結合は１μＭのナルトレキソンを用い評価する。プレー
トを２５℃で９０分間振盪することにより培養する。プ
レートはスカトロン・グリーン・マシン・セルハーベス
ターを用い、ベータプレート・フィルターマットＢフィ
ルター上迅速に濾過し、回収する。フィルターマットを
約５ｍｌのトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）５ｍ
ｌで洗浄し、一夜風乾する。フィルターマットを次いで
ワラック・ベータプレート・カウンター上、サンプル当
たり６０秒カウントし、データをデータフィッター・ソ
フトウェアにより分析する。
【００５５】本発明組成物は１種またはそれ以上の医薬
的に許容し得る担体を用い、常套法に従い製剤化するこ
とができる。このように、本発明の活性化合物は、経
口、口腔内、経皮（例えば、パッチ）、鼻腔内、非経口
（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）または直腸投与
用に、または吸入もしくは通気法による投与に適した形
状に製剤化することができる。
的に許容し得る担体を用い、常套法に従い製剤化するこ
とができる。このように、本発明の活性化合物は、経
口、口腔内、経皮（例えば、パッチ）、鼻腔内、非経口
（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）または直腸投与
用に、または吸入もしくは通気法による投与に適した形
状に製剤化することができる。
【００５６】経口投与用には、該医薬組成物を、例え
ば、医薬的に許容し得る賦形剤による常套手段により調
製した錠剤またはカプセルの形状とすることができる；
賦形剤とは、例えば、結合剤（例えば、ゼラチン化前ト
ウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、
ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウ
ム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプン
またはナトリウムデンプングリコレート）、または湿潤
剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などである。錠
剤は技術上周知の方法により被覆してもよい。経口投与
のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸
濁液などの形状であってもよく、あるいは水または他の
適切な媒体により使用前に調製するようにした乾燥品と
して提供してもよい。かかる液状製剤は医薬的に許容し
得る添加物により常套手段に従って調製することができ
る；該添加物は、例えば、懸濁剤（例えばソルビトール
シロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪）、
乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水
性媒体（例えば、アーモンド油、油状エステルまたはエ
チルアルコール）、および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン
酸）である。
ば、医薬的に許容し得る賦形剤による常套手段により調
製した錠剤またはカプセルの形状とすることができる；
賦形剤とは、例えば、結合剤（例えば、ゼラチン化前ト
ウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、
ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウ
ム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプン
またはナトリウムデンプングリコレート）、または湿潤
剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などである。錠
剤は技術上周知の方法により被覆してもよい。経口投与
のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸
濁液などの形状であってもよく、あるいは水または他の
適切な媒体により使用前に調製するようにした乾燥品と
して提供してもよい。かかる液状製剤は医薬的に許容し
得る添加物により常套手段に従って調製することができ
る；該添加物は、例えば、懸濁剤（例えばソルビトール
シロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪）、
乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水
性媒体（例えば、アーモンド油、油状エステルまたはエ
チルアルコール）、および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン
酸）である。
【００５７】口腔投与用の組成物は常套法により製剤化
した錠剤またはロゼンジの形状であってもよい。本発明
の活性化合物は、注射による非経口投与用に製剤化する
ことも可能であり、注射とは通常のカテーテル挿入技術
または注入法を含む。注射用製剤は投与単位形態、例え
ば、アンプルとしてまたは多投与容器に保存剤を加える
などして提供してもよい。該組成物は油状または水性媒
体中の懸濁液、溶液、または乳化液などの形状としても
よく、製剤化剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／また
は分散剤などを含んでいてもよい。あるいは、活性成分
を粉末とし、使用前に適切な媒体、例えば、無菌・発熱
物質不含水により再溶解してもよい。
した錠剤またはロゼンジの形状であってもよい。本発明
の活性化合物は、注射による非経口投与用に製剤化する
ことも可能であり、注射とは通常のカテーテル挿入技術
または注入法を含む。注射用製剤は投与単位形態、例え
ば、アンプルとしてまたは多投与容器に保存剤を加える
などして提供してもよい。該組成物は油状または水性媒
体中の懸濁液、溶液、または乳化液などの形状としても
よく、製剤化剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／また
は分散剤などを含んでいてもよい。あるいは、活性成分
を粉末とし、使用前に適切な媒体、例えば、無菌・発熱
物質不含水により再溶解してもよい。
【００５８】本発明の活性化合物はまた直腸組成物、例
えば、カカオ脂または他のグリセリドなど常套の座薬基
剤を含む座薬または貯留浣腸剤に製剤化することもでき
る。鼻腔内投与または吸入による投与のためには、本発
明の活性化合物は、患者が絞込むかまたはポンプ操作す
るポンプ式スプレー容器から溶液または懸濁液の形状
で、あるいは加圧容器または噴霧器からのエーロゾルス
プレー噴出物として簡便に送達されるが、その際、適切
な推進薬、例えば、ジクロロジフロロメタン、トリクロ
ロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二
酸化炭素または他の適切なガスを使用する。加圧エーロ
ゾルの場合には、投与単位は計測量を送達するようにバ
ルブを設けることで定量し得る。加圧容器または噴霧器
は活性化合物の溶液または懸濁液を収容している。吸入
器または空気吸入器で使用するためのカプセルおよびカ
ートリッジ（例えば、ゼラチンから作製）は、本発明化
合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤
との粉末混合物を容れて製剤化する。
えば、カカオ脂または他のグリセリドなど常套の座薬基
剤を含む座薬または貯留浣腸剤に製剤化することもでき
る。鼻腔内投与または吸入による投与のためには、本発
明の活性化合物は、患者が絞込むかまたはポンプ操作す
るポンプ式スプレー容器から溶液または懸濁液の形状
で、あるいは加圧容器または噴霧器からのエーロゾルス
プレー噴出物として簡便に送達されるが、その際、適切
な推進薬、例えば、ジクロロジフロロメタン、トリクロ
ロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二
酸化炭素または他の適切なガスを使用する。加圧エーロ
ゾルの場合には、投与単位は計測量を送達するようにバ
ルブを設けることで定量し得る。加圧容器または噴霧器
は活性化合物の溶液または懸濁液を収容している。吸入
器または空気吸入器で使用するためのカプセルおよびカ
ートリッジ（例えば、ゼラチンから作製）は、本発明化
合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤
との粉末混合物を容れて製剤化する。
【００５９】一般に、式（Ｉ）で示される化合物および
その塩の治療上有効な経口投与または静脈投与日用量
は、治療すべき被験者の体重当たり凡そ０．００１ない
し５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ないし２０ｍｇ／
ｋｇの範囲である。式（Ｉ）で示される化合物およびそ
の塩は静脈内注入によっても投与可能であり、その用量
は凡そ０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／時である。該化合
物の錠剤またはカプセルは単回または適切な場合には２
回以上投与することが可能である。また、該化合物は持
続放出製剤としても投与することが可能である。
その塩の治療上有効な経口投与または静脈投与日用量
は、治療すべき被験者の体重当たり凡そ０．００１ない
し５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ないし２０ｍｇ／
ｋｇの範囲である。式（Ｉ）で示される化合物およびそ
の塩は静脈内注入によっても投与可能であり、その用量
は凡そ０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／時である。該化合
物の錠剤またはカプセルは単回または適切な場合には２
回以上投与することが可能である。また、該化合物は持
続放出製剤としても投与することが可能である。
【００６０】医師は患者個々人にもっとも適した実際の
投与量を決定するが、それは特定患者の年齢、体重およ
び応答により変わり得る。上記の投与量は平均的事例で
ある。勿論、高用量または低用量が有利である個々の場
合があり、かかる場合も本発明の範囲内である。あるい
は、式（Ｉ）で示される化合物は吸入により、または座
薬もしくはぺっサリーの形状で投与可能であり、あるい
はまた、ローション、溶液、クリーム、軟膏または散布
粉剤の形状で局所的に適用することもできる。経皮投与
の別途手段は皮膚パッチを使用することである。例え
ば、それらをポリエチレングリコールまたは液状パラフ
ィンの水性懸濁液からなるクリームに取込ませることが
できる。それらはまた、重量で１％ないし１０％の濃度
で、白蝋または白色軟パラフィン基剤と必要となる安定
剤および保存剤からなる軟膏に取込ませることも可能で
ある。
投与量を決定するが、それは特定患者の年齢、体重およ
び応答により変わり得る。上記の投与量は平均的事例で
ある。勿論、高用量または低用量が有利である個々の場
合があり、かかる場合も本発明の範囲内である。あるい
は、式（Ｉ）で示される化合物は吸入により、または座
薬もしくはぺっサリーの形状で投与可能であり、あるい
はまた、ローション、溶液、クリーム、軟膏または散布
粉剤の形状で局所的に適用することもできる。経皮投与
の別途手段は皮膚パッチを使用することである。例え
ば、それらをポリエチレングリコールまたは液状パラフ
ィンの水性懸濁液からなるクリームに取込ませることが
できる。それらはまた、重量で１％ないし１０％の濃度
で、白蝋または白色軟パラフィン基剤と必要となる安定
剤および保存剤からなる軟膏に取込ませることも可能で
ある。
【００６１】
【実施例】以下の実施例は本発明化合物の製造法につき
説明する。市販の試薬はさらに精製することなく使用し
た。ＮＭＲデータは特定しない限りすべて重水素クロロ
ホルム中２５０、３００または４００ＭＨｚで記録し、
ｐｐｍ（δ）で記載し、サンプル溶媒からの重水素固定
シグナルに参照する。非水系反応は乾燥ガラス器具内で
乾燥溶媒を使用し、便宜上不活性気流下に実施して収率
を最大化した。すべての反応は特に断りのない限りマグ
ネティックスターラーにより攪拌した。特に断りのない
限り、マススペクトルはすべて化学的衝撃条件により得
た。外界温度または室温は２０〜２５℃をいう。
説明する。市販の試薬はさらに精製することなく使用し
た。ＮＭＲデータは特定しない限りすべて重水素クロロ
ホルム中２５０、３００または４００ＭＨｚで記録し、
ｐｐｍ（δ）で記載し、サンプル溶媒からの重水素固定
シグナルに参照する。非水系反応は乾燥ガラス器具内で
乾燥溶媒を使用し、便宜上不活性気流下に実施して収率
を最大化した。すべての反応は特に断りのない限りマグ
ネティックスターラーにより攪拌した。特に断りのない
限り、マススペクトルはすべて化学的衝撃条件により得
た。外界温度または室温は２０〜２５℃をいう。
【００６２】製造例Ａ ４−（３−メトキシフェニル）−１，３，３−トリメチ
ルアゼチジン−２−オン （３−メトキシベンジリデン）メチルアミン（３．０
ｇ、２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）にとか
した溶液に、室温でＴｉＣｌ４（１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶
液、２０ｎ−ｔＬ）を１０分間にわたり添加した。反応
混合物を室温で５分間攪拌した。（メトキシ−ビニルオ
キシ）トリメチル−シランの塩化メチレン（５ｍＬ）溶
液を加え、混合物を室温で１０時間攪拌した。次いで反
応混合物を５０ｍＬの氷水に注ぎ、二層の混合物を３０
分間激しく攪拌した。二層を分離し、水層を塩化メチレ
ンで洗浄した（３×４０ｍＬ）。併合した有機層を乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
（１：１）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、４−（３−メトキシフェニル）−１，３，３−ト
リメチルアゼチジン−２−オン３．９ｇ（８８％収率）
を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
７．２８（ａｐ ｔ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝
８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．
５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、３．８０
（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ、
３Ｈ）、０．７８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）２２
０．２。
ルアゼチジン−２−オン （３−メトキシベンジリデン）メチルアミン（３．０
ｇ、２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）にとか
した溶液に、室温でＴｉＣｌ４（１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶
液、２０ｎ−ｔＬ）を１０分間にわたり添加した。反応
混合物を室温で５分間攪拌した。（メトキシ−ビニルオ
キシ）トリメチル−シランの塩化メチレン（５ｍＬ）溶
液を加え、混合物を室温で１０時間攪拌した。次いで反
応混合物を５０ｍＬの氷水に注ぎ、二層の混合物を３０
分間激しく攪拌した。二層を分離し、水層を塩化メチレ
ンで洗浄した（３×４０ｍＬ）。併合した有機層を乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
（１：１）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、４−（３−メトキシフェニル）−１，３，３−ト
リメチルアゼチジン−２−オン３．９ｇ（８８％収率）
を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
７．２８（ａｐ ｔ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝
８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．
５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、３．８０
（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ、
３Ｈ）、０．７８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）２２
０．２。
【００６３】製造例Ｂ ３−（３−メトキシフェニル）−３−メチルアミノプロ
ピオンアミド 一級アミン（５当量）をテトラヒドロフランにとかした
溶液（０．５Ｍ）に、ｎ−ブチルリチウム（４．５当
量）を−７８℃２分間で滴下した。反応混合物を−７８
℃で５分間攪拌した。ラクタム（１当量）のテトラヒド
ロフラン溶液（１Ｍ）を滴下し、その混合物を−７８℃
で３０分間、０℃で２時間攪拌した。反応を水の添加に
より停止させ、水層をエーテル洗浄した。有機層を乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、所望の３−（３−メトキシフェ
ニル）−３−メチルアミノプロピオンアミドを７５％な
いし９６％の収率で得た。製造例Ｃ〜Ｅの標題化合物を
製造例Ｂに記載の方法と同様の方法で製造した。
ピオンアミド 一級アミン（５当量）をテトラヒドロフランにとかした
溶液（０．５Ｍ）に、ｎ−ブチルリチウム（４．５当
量）を−７８℃２分間で滴下した。反応混合物を−７８
℃で５分間攪拌した。ラクタム（１当量）のテトラヒド
ロフラン溶液（１Ｍ）を滴下し、その混合物を−７８℃
で３０分間、０℃で２時間攪拌した。反応を水の添加に
より停止させ、水層をエーテル洗浄した。有機層を乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、所望の３−（３−メトキシフェ
ニル）−３−メチルアミノプロピオンアミドを７５％な
いし９６％の収率で得た。製造例Ｃ〜Ｅの標題化合物を
製造例Ｂに記載の方法と同様の方法で製造した。
【００６４】製造例Ｃ Ｎ−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）−２，２
−ジメチル−３−メチルアミノプロピオンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８２〜
６．７２（ｃｏｍｐ、３Ｈ）、４．４６〜４．４０（ｃ
ｏｍｐ．２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５９
（ｓ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、
３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３２
７．２。
−ジメチル−３−メチルアミノプロピオンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８２〜
６．７２（ｃｏｍｐ、３Ｈ）、４．４６〜４．４０（ｃ
ｏｍｐ．２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５９
（ｓ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、
３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３２
７．２。
【００６５】製造例Ｄ Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−（３−メトキシフェニ
ル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノプロピオン
アミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４
（ｂｒ、１Ｈ）、７．２３〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、
６．８２〜７．７５（ｃｏｍｐ．３Ｈ）、３．７８
（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．１５〜３．
０１（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．
１１（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、１Ｈ）、０．９７〜
０．８６（ｃｏｍｐ．１Ｈ）、０．４９〜０．４３（ｃ
ｏｍｐ．２Ｈ）、０．１９〜０．１４（ｃｏｍｐ．２
Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）２９１．２。
ル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノプロピオン
アミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４
（ｂｒ、１Ｈ）、７．２３〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、
６．８２〜７．７５（ｃｏｍｐ．３Ｈ）、３．７８
（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．１５〜３．
０１（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．
１１（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、１Ｈ）、０．９７〜
０．８６（ｃｏｍｐ．１Ｈ）、０．４９〜０．４３（ｃ
ｏｍｐ．２Ｈ）、０．１９〜０．１４（ｃｏｍｐ．２
Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）２９１．２。
【００６６】製造例Ｅ Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（３−メトキシフェニ
ル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノプロピオン
アミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７１
（ｂｒ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、６．８０〜
６．７５（ｃｏｍｐ．３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、
３．５５（ｓ、１Ｈ）、３．０９〜２．９５（ｃｏｍ
ｐ．２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．４７〜１．３
８（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、０．９９
（ｓ、３Ｈ）、０．９４〜０．８４（ｃｏｍｐ．２
Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３３３．３。
ル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノプロピオン
アミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７１
（ｂｒ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、６．８０〜
６．７５（ｃｏｍｐ．３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、
３．５５（ｓ、１Ｈ）、３．０９〜２．９５（ｃｏｍ
ｐ．２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．４７〜１．３
８（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、０．９９
（ｓ、３Ｈ）、０．９４〜０．８４（ｃｏｍｐ．２
Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３３３．３。
【００６７】実施例１ ３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルアミノプ
ロピオンアミド 対応する−３−（３−メトキシフェニル）−３−メチル
アミノプロピオンアミドを酢酸と４８％臭化水素水溶液
との溶液に溶解した（１：１、０．５〜０．３Ｍ総
量）。反応混合物を１１０℃に４〜６時間加熱した。混
合物を次いで室温に冷却し、飽和水酸化アンモニウム溶
液でｐＨ９の塩基性とした。水層を塩化メチレンで洗浄
し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィーでの精製により所望の３−
（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルアミノプロピ
オンアミドを６０％ないし８５％の収率で得た。実施例
２〜１１の標題化合物を実施例１に記載の方法と同様の
方法で製造した。
ロピオンアミド 対応する−３−（３−メトキシフェニル）−３−メチル
アミノプロピオンアミドを酢酸と４８％臭化水素水溶液
との溶液に溶解した（１：１、０．５〜０．３Ｍ総
量）。反応混合物を１１０℃に４〜６時間加熱した。混
合物を次いで室温に冷却し、飽和水酸化アンモニウム溶
液でｐＨ９の塩基性とした。水層を塩化メチレンで洗浄
し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィーでの精製により所望の３−
（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルアミノプロピ
オンアミドを６０％ないし８５％の収率で得た。実施例
２〜１１の標題化合物を実施例１に記載の方法と同様の
方法で製造した。
【００６８】実施例２ １−［（３−ヒドロキシフェニル）メチルアミノメチ
ル］シクロへキサンカルボン酸ベンジルアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１１
（ｔ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、
１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｂｒ、１
Ｈ）、４．５８〜４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜
３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、２．２
５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３５３．２。
ル］シクロへキサンカルボン酸ベンジルアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１１
（ｔ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、
１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｂｒ、１
Ｈ）、４．５８〜４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜
３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、２．２
５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３５３．２。
【００６９】実施例３ １−［（３−ヒドロキシフェニル）メチルアミノメチ
ル］シクロへキサンカルボン酸（ナフタレン−１−イル
メチル）アミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７
（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、
１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、６．８（ｂｒ、１
Ｈ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ）、４．８９〜４．７９
（ｃｏｍｐ．１Ｈ）、３．３８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ
＋１）４０３．２。
ル］シクロへキサンカルボン酸（ナフタレン−１−イル
メチル）アミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７
（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、
１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、６．８（ｂｒ、１
Ｈ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ）、４．８９〜４．７９
（ｃｏｍｐ．１Ｈ）、３．３８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ
＋１）４０３．２。
【００７０】実施例４ １−［（３−ヒドロキシフェニル）メチルアミノメチ
ル］シクロへキサンカルボン酸（３−フェニルプロピ
ル）アミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８３
（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、
１Ｈ）、３．３５（ｂｒ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、１
Ｈ）、３．３６〜３．３０（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．５
９（ｔ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋
１）３８１．２。
ル］シクロへキサンカルボン酸（３−フェニルプロピ
ル）アミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８３
（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、
１Ｈ）、３．３５（ｂｒ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、１
Ｈ）、３．３６〜３．３０（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．５
９（ｔ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋
１）３８１．２。
【００７１】実施例５ １−［（３−ヒドロキシフェニル）メチルアミノメチ
ル］シクロへキサンカルボン酸フェネチルアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７５
（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、
１Ｈ）、６．４１（ｂｒ、１Ｈ）、３．５８〜４．４２
（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、３．３８（ｓ、１Ｈ）、２．８５
〜２．６９（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．１６（ｓ、３
Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３６７．３。
ル］シクロへキサンカルボン酸フェネチルアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７５
（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、
１Ｈ）、６．４１（ｂｒ、１Ｈ）、３．５８〜４．４２
（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、３．３８（ｓ、１Ｈ）、２．８５
〜２．６９（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．１６（ｓ、３
Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３６７．３。
【００７２】実施例６ ３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−
３−メチルアミノ−Ｎ−フェネチル−プロピオンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７７
（ｂｒ、１Ｈ）、６．８０〜６．６５（ｃｏｍｐ．２
Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、２．８１〜２．７３（ｃ
ｏｍｐ．２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．０６
（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）
３２７．３。
３−メチルアミノ−Ｎ−フェネチル−プロピオンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７７
（ｂｒ、１Ｈ）、６．８０〜６．６５（ｃｏｍｐ．２
Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、２．８１〜２．７３（ｃ
ｏｍｐ．２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．０６
（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）
３２７．３。
【００７３】実施例７ ３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−
３−メチルアミノ−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチルプ
ロピオンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３２〜
８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．８
２（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．６９
（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、４．８９〜４．
８２（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、２．
０３（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、１．０６
（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３６３．２。
３−メチルアミノ−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチルプ
ロピオンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３２〜
８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．８
２（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．６９
（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、４．８９〜４．
８２（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、２．
０３（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、１．０６
（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３６３．２。
【００７４】実施例８ ３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−
３−メチルアミノ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−プ
ロピオンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３
（ｂｒ、１Ｈ）、６．７８〜６．７４（ｃｏｍｐ．２
Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、１Ｈ）、
３．３０〜３．２０（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．６１
（ｔ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．８６〜１．
７８（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、０．
９９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３４１．３。
３−メチルアミノ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−プ
ロピオンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３
（ｂｒ、１Ｈ）、６．７８〜６．７４（ｃｏｍｐ．２
Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、１Ｈ）、
３．３０〜３．２０（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．６１
（ｔ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．８６〜１．
７８（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、０．
９９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３４１．３。
【００７５】実施例９ Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノ−プロピ
オンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８
（ｂｒ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８１
（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２
（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．１９〜３．
０４（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．
１４（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、０．９７〜
０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．５０〜０．４１（ｃｏｍ
ｐ．２Ｈ）、０．１８〜０．１４（ｃｏｍｐ．２Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）２７７．２。
ニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノ−プロピ
オンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８
（ｂｒ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８１
（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２
（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．１９〜３．
０４（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．
１４（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、０．９７〜
０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．５０〜０．４１（ｃｏｍ
ｐ．２Ｈ）、０．１８〜０．１４（ｃｏｍｐ．２Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）２７７．２。
【００７６】実施例１０ Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノ−プロピ
オンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１５
（ｔ、１Ｈ）、６．８０〜６．７５（ｃｏｍｐ．２
Ｈ）、６．２７（ｄ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）、
３．１６〜３．０２（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．２５ｖ
（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、
３Ｈ）、０．９５〜０．８４（ｃｏｍｐ．２Ｈ）。ＭＳ
（Ｍ＋１）３１９．３。
ニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノ−プロピ
オンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１５
（ｔ、１Ｈ）、６．８０〜６．７５（ｃｏｍｐ．２
Ｈ）、６．２７（ｄ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）、
３．１６〜３．０２（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．２５ｖ
（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、
３Ｈ）、０．９５〜０．８４（ｃｏｍｐ．２Ｈ）。ＭＳ
（Ｍ＋１）３１９．３。
【００７７】実施例１１ Ｎ−ベンジル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，
２−ジメチル−３−メチルアミノ−プロピオンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０８
（ｔ、１Ｈ）、６．７３〜６．６５（ｃｏｍｐ．３
Ｈ）、４．３５（ＡＢｑ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、１
Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、
１．０４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３１３．２。
２−ジメチル−３−メチルアミノ−プロピオンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０８
（ｔ、１Ｈ）、６．７３〜６．６５（ｃｏｍｐ．３
Ｈ）、４．３５（ＡＢｑ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、１
Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、
１．０４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３１３．２。
【００７８】実施例１２ ３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルアミノ−
プロピオンアミド 当該−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルア
ミノ−プロピオンアミド（１当量）を塩化メチレン（Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２）にとかした溶液（０．４Ｍ）に、該アルデ
ヒド（１．２当量）を加え、次いで酢酸（１．２当量）
およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５当量）を加える。
反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物を次
いで等容量のＣＨ２Ｃｌ２と飽和炭酸水素ナトリウム
（ＮａＨＣＯ３）水溶液に分配した。有機層を分取し、
水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。併合した有機
層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィーでの精製により所望の三級アミンを６０
〜９５％の収率で得た。実施例１３〜１６の標題化合物
を実施例１２に記載の方法と同様の方法で製造した。
プロピオンアミド 当該−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルア
ミノ−プロピオンアミド（１当量）を塩化メチレン（Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２）にとかした溶液（０．４Ｍ）に、該アルデ
ヒド（１．２当量）を加え、次いで酢酸（１．２当量）
およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５当量）を加える。
反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物を次
いで等容量のＣＨ２Ｃｌ２と飽和炭酸水素ナトリウム
（ＮａＨＣＯ３）水溶液に分配した。有機層を分取し、
水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。併合した有機
層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィーでの精製により所望の三級アミンを６０
〜９５％の収率で得た。実施例１３〜１６の標題化合物
を実施例１２に記載の方法と同様の方法で製造した。
【００７９】実施例１３ ３−（シクロプロピルメチル−メチルアミノ）−３−
（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−
フェネチル−プロピオンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５４
（ｂｒ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、６．７６（ｄ
ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１
Ｈ）、３．７２〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５４
（ｓ、１Ｈ）、２．３９〜２．０１（ｃｏｍｐ．２
Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、０．３８〜０．３０（ｃ
ｏｍｐ．２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３８１．１。
（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−
フェネチル−プロピオンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５４
（ｂｒ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、６．７６（ｄ
ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１
Ｈ）、３．７２〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５４
（ｓ、１Ｈ）、２．３９〜２．０１（ｃｏｍｐ．２
Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、０．３８〜０．３０（ｃ
ｏｍｐ．２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３８１．１。
【００８０】実施例１４ ３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−
３−（メチルチアゾール−２−イルメチルアミノ）−Ｎ
−フェネチル−プロピオンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４
（ｂｒ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、６．８４
（ｓ、１Ｈ）、６．８０〜６．７４（ｃｏｍｐ．２
Ｈ）、３．９６（ｄ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、
３．６６〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、１
Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）４２４．１。
３−（メチルチアゾール−２−イルメチルアミノ）−Ｎ
−フェネチル−プロピオンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４
（ｂｒ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、６．８４
（ｓ、１Ｈ）、６．８０〜６．７４（ｃｏｍｐ．２
Ｈ）、３．９６（ｄ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、
３．６６〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、１
Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）４２４．１。
【００８１】実施例１５ ３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−
３−（メチルプロピルアミノ）−Ｎ−フェネチル−プロ
ピオンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２
（ｂｒ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、６．８２（ｄ
ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１
Ｈ）、３．６７〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜
３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１９〜２．１０（ｍ、１
Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、０．７４（ｔ、３Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）３６９．１。
３−（メチルプロピルアミノ）−Ｎ−フェネチル−プロ
ピオンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２
（ｂｒ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、６．８２（ｄ
ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１
Ｈ）、３．６７〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜
３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１９〜２．１０（ｍ、１
Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、０．７４（ｔ、３Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）３６９．１。
【００８２】実施例１６ ３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（イソブチルメ
チルアミノ）−２，２−ジメチル−Ｎ−フェネチル−プ
ロピオンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５０〜
８．４５（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．
６９（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、３．６６〜
３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、２．４
７〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、１．４０〜１．３０（ｍ、
１Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３９
７．１。
チルアミノ）−２，２−ジメチル−Ｎ−フェネチル−プ
ロピオンアミド１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５０〜
８．４５（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．
６９（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、３．６６〜
３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、２．４
７〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、１．４０〜１．３０（ｍ、
１Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３９
７．１。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/02 Ａ６１Ｐ 17/02 25/04 25/04
Claims (15)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）で示される化合物またはそ
の医薬的に許容し得る塩： 【化１】 ［ただし、式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１
−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６
−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−
Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキ
ル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ １−Ｃ６）アル
キル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ
２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ルから選択される；ただし、各アルキル、アリール、ヘ
テロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアル
キルは、カルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロ
キシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコ
キシ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１
−Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アル
キルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ
２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミ
ノ、アミノ（Ｃ １−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１
−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
チル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルア
ミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アシル
アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１−
Ｃ６）アシル（Ｃ１−Ｃ ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）
アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アシル、Ｒ４
Ｒ５Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ
（Ｏ）ｍ、Ｒ４Ｒ５ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ４Ｒ５ＮＳ（Ｏ）
ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍＲ５Ｎ、お
よびＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＲ５Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（た
だし、ｍは０、１または２であり、Ｒ４およびＲ５はそ
れぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選
択される）からなる群より選択される1個ないし4個の置
換基により任意に置換されていてもよい；およびＸおよ
びＹはそれぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキ
ルである］またはＸおよびＹはそれらが結合する炭素と
一緒になって式（II）で示される化合物を形成してもよ
い： 【化２】 ［ただし、式中、 ａは０、１、２、３、または４である；およびＲ１、Ｒ
２およびＲ３は上記定義のとおりである］。 - 【請求項２】 Ｘが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまた
は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである請求項１記載の
化合物。 - 【請求項３】 Ｙが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまた
は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである請求項１記載の
化合物。 - 【請求項４】 Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３
−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは
トリフルオロメチルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ３が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル
（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリー
ル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項７】 Ｘが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまた
は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；Ｙが水素、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロア
ルキルであり；Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ルであり；Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ
７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはトリ
フルオロメチルであり；そしてＲ３が（Ｃ３−Ｃ７）シ
クロアルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ
１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである請求項１
記載の化合物。 - 【請求項８】 哺乳動物での下記疾患から選択される障
害または症状を治療するための医薬組成物であって、か
かる障害または症状の治療に有効な量の請求項１記載の
化合物および医薬的に許容し得る担体を含んでなる組成
物：炎症性疾患、例えば、関節炎、乾癬、喘息、または
炎症性腸疾患；呼吸器機能障害、例えば、喘息、咳嗽お
よび無呼吸；アレルギー；胃腸障害、例えば、胃炎、機
能性腸疾患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、機能性拡
張症、機能性疼痛、非潰瘍誘発性消化不良および他の運
動性または分泌障害、および嘔吐；卒中発作、ショッ
ク、脳浮腫、頭部損傷、脊髄損傷、脳貧血、心臓バイパ
ス手術および移植後の脳欠乏；尿生殖路障害、例えば、
尿失禁；化学物質依存症および耽溺症（例えば、アルコ
ール、アヘン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイ
ン、またはコカイン耽溺または依存）；慢性疼痛、非体
性痛、急性疼痛および神経性疼痛；全身性エリテマトー
デス、無痛覚症、耽溺症、免疫治療、食欲制御、胃腸機
能障害、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇、および臓
器移植および皮膚移植における拒絶反応。 - 【請求項９】 障害または症状を治療するための医薬組
成物であって、その治療または予防が哺乳動物における
ミュー−オピオイドレセプターへの結合を調節すること
により達成し得るかまたは容易なものとし得る障害また
は症状であり、かかる障害または症状の治療に有効な量
の請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体
を含んでなる組成物。 - 【請求項１０】 哺乳動物における炎症性疾患、例え
ば、関節炎、乾癬、喘息、または炎症性腸疾患；呼吸器
機能障害、例えば、喘息、咳嗽および無呼吸；アレルギ
ー；胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸
管症候群、機能性下痢、機能性拡張症、機能性疼痛、非
潰瘍誘発性消化不良および他の運動性または分泌障害、
および嘔吐；卒中発作、ショック、脳浮腫、頭部損傷、
脊髄損傷、脳貧血、心臓バイパス手術および移植後の脳
欠乏；尿生殖路障害、例えば、尿失禁；化学物質依存症
および耽溺症（例えば、アルコール、アヘン、ベンゾジ
アゼピン、ニコチン、ヘロイン、またはコカイン耽溺ま
たは依存）；慢性疼痛、非体性痛、急性疼痛および神経
性疼痛；全身性エリテマトーデス、無痛覚症、耽溺症、
免疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、ホジキン病、シェ
ーグレン病、癲癇、および臓器移植および皮膚移植にお
ける拒絶反応から選択される障害または症状の治療方法
であって、かかる障害または症状の治療に有効な量の請
求項１記載の化合物を、かかる治療を必要とする哺乳動
物に投与することを特徴とする方法。 - 【請求項１１】 障害または症状の治療方法であって、
その治療が哺乳動物におけるミュー−オピオイドレセプ
ターへの結合を調節することにより達成し得るかまたは
容易なものとし得る障害または症状であり、かかる障害
または症状の治療に有効な量の請求項１記載の化合物
を、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを
特徴とする方法。 - 【請求項１２】 哺乳動物での下記疾患から選択される
障害または症状を治療するための医薬組成物であって、
オピオイドレセプターへの結合を調節するのに有効な量
の請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体
を含んでなる組成物：炎症性疾患、例えば、関節炎、乾
癬、喘息、または炎症性腸疾患；呼吸器機能障害、例え
ば、喘息、咳嗽および無呼吸；アレルギー；胃腸障害、
例えば、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸管症候群、機能
性下痢、機能性拡張症、機能性疼痛、非潰瘍誘発性消化
不良および他の運動性または分泌障害、および嘔吐；卒
中発作、ショック、脳浮腫、頭部損傷、脊髄損傷、脳貧
血、心臓バイパス手術および移植後の脳欠乏；尿生殖路
障害、例えば、尿失禁；化学物質依存症および耽溺症
（例えば、アルコール、アヘン、ベンゾジアゼピン、ニ
コチン、ヘロイン、またはコカイン耽溺または依存）；
慢性疼痛、非体性痛、急性疼痛および神経性疼痛；全身
性エリテマトーデス、無痛覚症、耽溺症、免疫治療、食
欲制御、胃腸機能障害、ホジキン病、シェーグレン病、
癲癇、および臓器移植および皮膚移植における拒絶反
応。 - 【請求項１３】 障害または症状を治療するための医薬
組成物であって、その治療または予防が哺乳動物におけ
るミュー−オピオイドレセプターへの結合を調節するこ
とにより達成し得るかまたは容易なものとし得る障害ま
たは症状であり、オピオイドレセプターへの結合を調節
するのに有効な量の請求項１記載の化合物および医薬的
に許容し得る担体を含んでなる組成物。 - 【請求項１４】 哺乳動物における炎症性疾患、例え
ば、関節炎、乾癬、喘息、または炎症性腸疾患；呼吸器
機能障害、例えば、喘息、咳嗽および無呼吸；アレルギ
ー；胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸
管症候群、機能性下痢、機能性拡張症、機能性疼痛、非
潰瘍誘発性消化不良および他の運動性または分泌障害、
および嘔吐；卒中発作、ショック、脳浮腫、頭部損傷、
脊髄損傷、脳貧血、心臓バイパス手術および移植後の脳
欠乏；尿生殖路障害、例えば、尿失禁；化学物質依存症
および耽溺症（例えば、アルコール、アヘン、ベンゾジ
アゼピン、ニコチン、ヘロイン、またはコカイン耽溺ま
たは依存）；慢性疼痛、非体性痛、急性疼痛および神経
性疼痛；全身性エリテマトーデス、無痛覚症、耽溺症、
免疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、ホジキン病、シェ
ーグレン病、癲癇、および臓器移植および皮膚移植にお
ける拒絶反応から選択される障害または症状の治療方法
であって、オピオイドレセプターへの結合を調節するの
に有効な量の請求項１記載の化合物を、かかる治療を必
要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法。 - 【請求項１５】 障害または症状の治療方法であって、
その治療が哺乳動物におけるミュー−オピオイドレセプ
ターへの結合を調節することにより達成し得るかまたは
容易なものとし得る障害または症状であり、オピオイド
レセプターへの結合を調節するのに有効な量の請求項１
記載の化合物を、かかる治療を必要とする哺乳動物に投
与することを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13654899P | 1999-05-28 | 1999-05-28 | |
| US60/136548 | 1999-05-28 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000351756A true JP2000351756A (ja) | 2000-12-19 |
| JP3627975B2 JP3627975B2 (ja) | 2005-03-09 |
Family
ID=22473319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000153978A Expired - Fee Related JP3627975B2 (ja) | 1999-05-28 | 2000-05-25 | ３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−アミノ−プロピオンアミド誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP3627975B2 (ja) |
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| DE (1) | DE60006032T2 (ja) |
| DK (1) | DK1055665T3 (ja) |
| ES (1) | ES2206139T3 (ja) |
| PT (1) | PT1055665E (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007529527A (ja) * | 2004-03-15 | 2007-10-25 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | オピオイド受容体調節薬としての新規な化合物 |
| JP2021520415A (ja) * | 2018-04-04 | 2021-08-19 | エピオダイン，インク． | オピオイド受容体モジュレーター、およびそれに関連する生成物ならびに方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| MX2007011409A (es) * | 2005-03-14 | 2008-02-22 | Johnson & Johnson | Procedimiento de preparacion de moduladores opioides. |
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