BRPI0508820B1 - Compostos moduladores de receptor de opióide e composição que os compreende - Google Patents

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Cai Chaozhong
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Abstract

compostos como moduladores de receptor de opióide. a presente invenção refere-se a moduladores de receptor de opióide da fórmula (i). a invenção refere-se ainda a métodos para preparação de tais compostos, composições farmacêuticas contendo-os e seu uso no tratamento de distúrbios que podem ser melhorados ou tratados através da modulação de receptores de opióide.

Description

(54) Título: COMPOSTOS MODULADORES DE RECEPTOR DE OPIÓIDE E COMPOSIÇÃO QUE OS COMPREENDE (51) Int.CI.: C07D 233/54; A61K 31/417; A61P 25/04 (30) Prioridade Unionista: 15/03/2004 US 60/553,342 (73) Titular(es): JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.
(72) Inventor(es): HENRY J. BRESLIN; CHAOZHONG CAI; WEI HE; ROBERT W. KAVASH siológicas ainda indeterminadas (Pierre J.M. Riviere e Jean-Louis Junien, Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development, Drug Development 2000, pp. 203-238).
Dois efeitos biológicos identificados para moduladores de opiói5 de levaram a muitos agentes medicinais úteis. Mais significantes são os muitos moduladores agonistas de opióide mu agindo centralmente comercializados como agentes analgésicos para atenuar dor (por exemplo, morfina), bem como agonistas de mu agindo perifericamente para regular a motilidade (por exemplo, loperamida). Atualmente, estudos clínicos continuam a avaliar a utilidade medicinal de moduladores delta, mu e kappa seletivos, bem como compostos que possuem modulação de subtipo combinada. É pretendido que tais explorações possam levar a agentes com novas utilidades, ou agentes com efeitos colaterais adversos minimizados com relação a agentes atualmente disponíveis (exemplos de efeitos colaterais para morfina incluem constipação, depressão respiratória e potencial para vício). Algumas novas áreas de Gl onde moduladores de opióide seletivos ou mistos estão sendo atualmente avaliados incluem tratamento potencial para várias síndromes diarréicas, distúrbios de motilidade (íleo pós-operatório, constipação) e dor visceral (dor pós-operatória, síndrome do intestino irritável e distúrbios infla20 matórios do intestino) (Pierre J. M. Riviere e Jean-Louis Junien, Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development, Drug Development, 2000, pp. 203-238).
Quase ao mesmo tempo que os receptores opióides foram identificados, as encefalinas foram identificadas como um conjunto de iigantes de opióide endógenos (D.S. Fries, Analgesics, em Principies of Medicinal Chemistry, 4a ed.; W.O. Foye; T.L. Lemke, e D.A. Williams, Eds.; Williams e Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pp. 247-269). Schiller constatou que o entruncamento das encefalinas de pentapeptídeo oringinais a dipeptídeos simplificados dava uma série de compostos que mantinham a atividade opióide (S30 chiller, P., WO 96/06855). No entanto, um inconveniente potencial citado para tais compostos é a probabilidade de sua inerente instabilidade (P.W. Schiiler et al., Int. J. Pept. Protein fíes. 1993, 41 (3), pp. 313-316).
Mais recentemente, uma série de pseudopeptídeos de opióide contendo núcleos heteroaromáticos ou heteroalifáticos foi descrita, no entanto, esta série é descrita mostrando um perfil funcional diferente daquele descrito nos trabalhos de Schiller (L.H. Lazarus e outros, Peptides 2000, 21, pp. 1663-1671)
Mais recentemente, trabalhos sobre estruturas relacionadas com morfina foram descritos por Wentland e outros, onde derivados de carboxamido morfina e seus análogos foram preparados (M.P. Wentland e outros, Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pp. 1717-1721; M.P. Wentland e outros, Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pp. 623-626). Wentland verificou que substituição da porção fenol das estruturas relacionadas com morfina com uma carboxamida primária levava de atividades iguais até atividades 40 vezes reduzidas, dependendo do receptor opióide e da carboxamida. Foi também revelado que quaisquer N-substituições adicionais na carboxamida diminuíram significantemente a atividade de ligação desejada.
Os compostos da presente invenção não foram anteriormente descritos e são acreditados prover vantagens sobre compostos relacionados ao proverem perfis farmacológicos aperfeiçoados.
Moduladores, agonistas ou antagonistas de opióide são úteis no tratamento e prevenção de vários estados de doença de mamífero, por exemplo, dor e distúrbios gastrointestinais tal como síndromes diarréicas, distúrbios de motilidade incluindo íleo pós-operatório e constipação, e dor viceral incluindo dor pós-operatória, síndrome do intestino irritável e distúrbios inflamatórios do intestino.
É um objetivo da presente invenção prover moduladores de receptor opióide. É um objeto adicional da invenção prover agonistas de receptor opióide e antagonistas de receptor opióide. É um objetivo da presente invenção prover ligantes de receptor opióide que são seletivos para cada tipo de receptor opióide, mu, delta e kappa. É um objetivo adicional da presente invenção prover ligantes de receptor opióide que modulam dois ou três tipos de receptor opióide, mu, delta e kappa, simultaneamente. É um objetivo da invenção prover certos compostos que são também úteis como interme4 diários na preparação de novos moduladores de receptor opióide. É também um objetivo da invenção prover um método de tratamento ou alívio de uma condição mediada por um receptor opióide. E, é um objetivo da invenção prover uma composição farmacêutica útil compreendendo um composto da presente invenção útil como um modulador de receptor opióide.
Figure BRPI0508820B1_D0001
Fórmula (I) onde:
R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-6 alquila, cicloalquila, heterociclila, aril(Ci-6)alquila e heteroaril(Ci-6)alquila; onde arila de aríl(Ci-6)alquila é opcionalmente fundida a uma heterociclila ou cicloalquila;
e onde a cicloalquila e a heterociclila de R1 são opcionalmente substituídas por Ci-6alquila, hidróxKCvejalquila, Ci.6alcóxi, hidróxi, ciano, amino, Ci-6alquilamino, (Ci-6alquil)2amino, halogênio, carbóxi, aril(Ci-6) alcoxicarbonila, Ci-6alcoxicarbonila, aminocarbonila,
C-i-6alquilaminocarbonila, (Cvsalquiljaaminocarbonila ou aminos20 sulfonila;
e, onde Ci.6alquila de R1 é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-6alcóxi, arila, cicloalquila, heterociclila, hidróxi, ciano, amino, C1-6 alquilamino, (Ci.6alquil)2amino, halogênio e carbóxi;
e onde as porções arila e heteroarila de aril(Ci-6)alquila e heteroaril(Ci-6) alquila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes R11 independentemente selecionados do grupo consistindo em C-i-6 alquila; hidróxi(Ci.6) alquila; Ci-6alcóxí; aril(Ci_6)alquila; aril(Ci-6)alcóxi; arila; heteroarila opcionalmente substituída por Ci.4alquila; cicloalquila; heterociclila; ariló5 xi; heteroarilóxi; cicloalquilóxi; heterociclilóxi; amino; Ci-6alquilamino; (Ci-© alquil)2amino; C3-6Cicloalquilaminocarbonila; hidróxi(Ci-6) alquilaminocarbonila; ariiaminocarbonila onde arila é opcionalmente substituída por carbóxi ou Ci-4alcoxicarbonila; heterociclilcarbonila; carbóxi; Ci-6alcoxicarbonila; C1-6 alquilcarbonila; Ci-6alquilcarbonilamino; aminocarbonila; Ci-6 alquilaminocarbonila; (Ci-6alquil)2aminocarbonila; ciano; halogênio; trifluormetila; trifluormetóxi; ou hidróxi;
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci.8 alquila, hidróxiíCvsJalquila, aril(Ci-6)alcóxi(Ci-6)alquila ou aril(C1Q)aIquila;
onde as porções arila dos substituintes contendo arila de R2 são opcionalmente substituídas por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-6alquila, C^ealcóxi, hidróxi, amino, Ci-6alquilamino, (Ci-6alquil)2amino, aminocarbonila, Ci.ealquilaminocarbonila, (Ci-6alquil)2aminocarbonila, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluormetila e trifluormetóxi; e onde os substituintes alquila e alcóxi de arila são opcionalmente substituídos por hidróxi, amino, Ci-6alquilamino, (Ci-6alquil)2amino ou arila;
A é selecionado do grupo consistindo em arila, sistema de anel
A-1, a-2, A-3 e
A-4, opcionalmente substituída por R3 e Rs;
Ff
N
A—B a-1 \\ ÃAR3
D—E a-2
N—Ó a-3
N-j-N r5 a-4 onde
A-B é selecionado do grupo consistindo em N-C, C-N, N-N e
C-C;
D-E é selecionado do grupo consistindo em O-C, S-C, e O-N;
R3 é um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Cvealquila, arila, aril(Ci-6)alquila, aril(C2-6)alquenila, aril(C2-6)alquinila, heteroarila, heteroaril(Cv6)alquila, heteroaril(C2-6)alquenila, heteroaril(C2-6)alquinila, amino, Ci.6alquilamino, (Ci-6alquil)2amino, arilamino, heteroarilamino, arilóxi, heteroarilóxi e halogênio;
onde as porções arila e heteroarila de R3 são opcionalmente substituídas por um a cinco substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci.6alquila, hidróxi(Ci.6)alquila, Ci-6alcóxi, aril(Ci-e) alquila, aril(Ci-6)alcóxi, arila, arilóxi, heteroaril(Ci-6)alquila, heteroaril(Ci-6) alcóxi, heteroarila, heteroarilóxi, arilamino, heteroarilamino, amino, Ci-6alquilamino, (Ci.6alquil)2amino, carbóxi(Ci.6)alquilamino, carbóxi, Ci-6 alquilcarbonila, Ci-6alcoxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilamino, aminocarbonila, Ci.6 alquilaminocarbonila, (Ci.6alquil)2aminocarbonila, carbóxi(Ci-e) alquilaminocarbonila, ciano, halogênio, trifluormetila, trifluormetóxii, hidróxi, C^ealquilsulfonila,
Ci-6alquilsulfonilamino, -C(O)-NH-CH(-Rc)-C(O)-NH2 e Ci.6alquila;
onde C,.6alquila de R3 é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, carbóxi, Ci-4alcoxicarbonila, amino, Ci-6alquilamino, (Ci-6alquil)2amino, aminocarbonila, (Ci-4)alquilaminocarbonila, di(Ci.4)alquilaminocarbonila, arila, heteroarila, arilamino, heteroarilamino, arilóxi, heteroarilóxi, aril(Ci-4)alcóxi e heteroaril(Ci-4)alcóxi;
Rc é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alcoxicarbonila, Ci-salquilcarbonilamino, anliC^) alquila, heteroaril(Ci.6)alquila, arila e heteroarila;
R4 é arila ou heteroarila; onde R4 é opcionalmente substituído por um a cinco substituintes independentemente selecionados do grupo R41; onde R41 é (C^alquila, (Ci-6)alcóxi, aril(Ci.6)alcóxi, aril(Ci-6) alquilcarbonilóxi, heteroaril(Ci.6)alquilcarbonilóxi, heteroarila, hidróxi, halogênio, aminossulfonila, formilamino, aminocarbonila, Ci-6alquilaminocarbonila, (Ci-6 al25 quil)2aminocarbonila, heterociclilcarbonila, carbóxi ou ciano; e onde Cf-6 alquila é opcionalmente substituída por amino, Ci.6alquilamino ou (Ci.6 alquil)2amino; e onde a porção arila de aril(Ci-6)alquilcarbonilóxi é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em (Ci-6)alquila, (Ci.6)alcóxi, halogênio, ciano, amino e hidróxi;
R5 é um substituinte em um átomo de nitrogênio contido no anel A selecionado do grupo consistindo em de hidrogênio, Ci.4alquila e arila;
R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-6 alquila;
R7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-6 alquila;
Ra e Rb são substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e Crealquila; ou, quando Rae Rbsão outros que não hidrogênio, Ra e Rb são opcionalmente tomados junto com o nitrogênio ao qual são ambos ligados para formarem um anel monocíclico de cinco a oito membros.
L é selecionado do grupo consistindo em O, S e N(Rd); onde Rd é hidrogênio, Ci.6alquila ou arila;
e seus enantiômeros, diastereoisômeros, racematos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção refere-se também a compostos da fórmula d)
Figure BRPI0508820B1_D0002
onde:
R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-6 alquila, cicloalquila, heterociclila, aril(Ci-6)alquila e heteroaril(Ci-6)alquila; onde quando R1 é fenil(Ci_6)alquila, fenila é opcionalmente fundida a uma heterociclila ou cicloalquila;
onde quando R1 é Ci-2alquila, a dita C^alquila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-6alcóxi, arila, cicloalquila, heterociclila, hidróxi, ciano, amino, Cvealquilamino, (C1.6alquil)2amino, trifluormetila e carbóxi;
e ainda, onde Ri é C3.6alquila, a dita C3.6alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-ealcóxi, arila, cicloalquila, heterociclila, hidróxi, cia8 no, amino, Cvealquilamino, (Ci-6alquil)2amino, trifluormetila e carbóxi;
onde a cicloalquila e a heterociclila de Ci-2alquila e C3.6alquila são opcionalmente substituídas por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-6 alquila, hidróxi(C-i-e)alquila,
Ci-6alcóxi, hidróxi, ciano, amino, ΟΊ-6 alquilamino, (Ci-6alquil)2amino, trifluormetila, carbóxi, aril(Ci-6)alcoxicarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, aminocarbonila, Ci-6alquilaminocarbonila, (Ci-6alquil)2aminocarbonila e aminossulfonila;
ainda, onde a cicloalquila e a heterociclila de R1 são opcionalmente substituídas por um a dois substituintes independentemente selecio10 nados do grupo consistindo em Ci-6 alquila, hidróxi(Ci-6)alquila, Ci-6alcóxi, hidróxi, ciano, amino, Ci.6alquilamino, (Ci.ealquil)2amino, trifluormetila, carbóxi, aril(Ci-6)alcoxicarbonila, Cve alcoxicarbonila, aminocarbonila, Ον6 alquilaminocarbonila, (Ci-6alquil)2aminocarbonila e aminossulfonila;
ainda, onde as porções arila e heteroarila dos substituintes R1 aríl(Ci.6)alquila e heteroaril(Ci-6)alquila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes R11 independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-6 alquila; hidróxi(Ci-6)alquila; Cr6 alcóxi; C6-ioaril(Ci-6)alquila; C6-ioaril(Ci-6)alcóxi; C6-warila; heteroarila opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em
Ci-4alquila, Ci.4alcóxi e carbóxi; cicloalquila; heterociclila; C6-ioarilóxi; heteroarilóxi; cicloalquilóxi; heterociclilóxi; amino; Ci-6alquilamino; (Ci.6 alquil)2 amino; C3.6cicloalquilaminocarbonila; hidróxi(Ci-6)alquilaminocarbonila; Ce-io arilaminocarbonila onde C6-ioarila é opcionalmente substituída por carbóxi ou Ci-4alcoxicarbonila; heterociclilcarbonila; carbóxi; Ci-ealcoxicarbonila; Ci.6 alcoxicarbonilóxi; Ci-6alquilcarbonila; Ci-6alquilcarbonilamino; aminocarbonila; Ci-6alquilaminocarboni1a; (C1-6alquil)2aminocarbonila; ciano; halogênio; trifluormetila; trifluormetóxi; e hidróxi;
contanto que não mais do que um substituinte R11 seja selecionado do grupo consistindo em C6-ioaril(Ci-6)alquila; C6-ioaril(Ci.6)alcóxi; C6-io arila; heteroarila opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci.4alquila, Ci-4 alcóxi e carbóxi; cicloalquila; heterociclila; C6-ioarilóxi; heteroarilóxi; cicloalquilóxi;
C6-10arilaminocarbonila heterociclilcarbonila e heterociclilóxi;
R2 é hidrogênio, Ci-8alquila, hidróxiíCvsJalquila, C6-ioaril (Ci-6) alcóxi(C1-6)alquila ou C6-ioaril(Ci-8)alquila;
onde o grupo C6-ioarila nos substituintes contendo C6-ioarila de
R2 é opcionalmente substituído por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Cvealquila, Ci-6alcóxi, hidróxi, amino, Cvealquilamino, (Ci.6alquil)2amino, aminocarbonila, C-i-6 alquilaminocarbonila, (Ci.6alquil)2aminocarbonila, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluormetila e trifluormetóxi; e, onde os substituintes Cvealquila e Ci_8alcóxi de arila são opcionalmente substituídos por hidróxi, amino, Ci.8alquilamino, (Cve alquil)2amino ou Ci-6 arila;
A é selecionado do grupo consistindo em arila, sistema de anel
A-1, a-2, A-3
Figure BRPI0508820B1_D0003
A-B é selecionado do grupo consistindo em N-C, C-N, N-N e
C-C;
D-E é selecionado do grupo consistindo em O-C, S-C e O-N;
F-G é selecionado do grupo consistindo em N-0 e C-O;
R3 é um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-6alquila, arila, aril{Ci-6)aiquila, aril(C2-6)alquenila, aril(C2.6)alquinila, heteroarila, heteroaril(Ci.6)alquila, heteroaril(C2-6)alquenila, heteroaril(C2-8)alquinila, amino, Ci.6alquilamino, (Ci-6alquil)2amino, arilamino, heteroarilamino, arilóxi, heteroarilóxi, trifluormetila e halogênio;
onde a arila, heteroarila e a arila e heteroarila de aril(Ci-6)alquila, aril(C2-6)alquenila, aril(C2.6)alquinila, heteroaril(Ci.6)alquila, heteroaril(C2.6) alquenila, heteroaril(C2.6)alquinila, arilamino, heteroarilamino, arilóxi e heteroarilóxi são opcionalmente substituídas por um a cinco substituintes flúor ou um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-6alquila, hidróxi(Ci-6)alquila, Ci.6alcóxi, C6-ioaril(Ci-6)alquila, Ce 10aril(Ci-6)alcóxi, C6-ioarila, C6-ioanlóxi, heteroaril(Ci-6)alquila, heteroaril(Ci6)alcóxi, heteroarila, heteroarilóxi, C6-ioarilamino, heteroarilamino, amino, Cv 6alquilamino, (Ci-6alquil)2amino, carbóxi(Ci-6)alquilamino, carbóxi, alquilcarbonila, Ci-6alcoxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilamino, aminocarbonila, C-iealquilaminocarbonila, (Ci.6alquil)2aminocarbonila, carbóxi(Ci-6) alquilaminocarbonila, ciano, halogênio, trifluormetila, trifluormetóxi, hidróxi, Cv6 alquilsulfonila e Cvealquilsulfonilamino; contanto que não mais do que um tal substituinte na porção arila ou heteroarila Ft3 seja selecionado do grupo consistindo em C6--t0aril(Ci-6)alquila, C6-ioaril(Ci.6)alcóxi, C6-ioarila, C6-ioarilóxi, heteroaril(Ci-6)alquila, heteroaril(Ci-6)alcóxi, heteroarila, heteroarílóxi, C6-ioanlarnino, heteroarilamino;
e onde Ci-6alquila e Cvealquila de aríljC^alquila e heteroaril(Ci-6) alquila são opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, carbóxi, C1.4alcoxicarbonila, amino, C1-6 alquilamino, (Ci-6alquil)2amino, aminocarbonila, (Ci.4)alquilaminocarbonila, di(Ci-4) alquilaminocarbonila, arila, heteroarila, arilamino, heteroarilamino, arilóxi, heteroarilóxi, aril(Ci-4)alcóxi e heteroaril(Ci-4)alcóxi;
R4 é C6-ioarila ou uma heteroarila selecionada do grupo consistindo em furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, indolila, isoindolila, indolinila, benzofurila, benzotienila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila e quinazolinila;
onde R4 é opcionalmente substituído por um a três substituintes
R41 independentemente selecionados do grupo consistindo em (Ci-6)alquila opcionalmente substituída por amino, Ci-6alquilamino ou (Ci-6alquil)2amino; (Ci.6)alcóxi; fenil(Ci-6)alcóxi; fenil(Ci-6)alquilcarbonilóxi onde C-|.6 alquila é opcionalmente substituída por amino; um heteroaril(Ci-6)alquilcarbonilóxi de
5 membros não-fundido; uma heteroarila de 5 membros não-fundida; hidróxi;
halogênio; aminossulfonila; formilamino; aminocarbonila; C1-6 alquilaminocarbonila onde Ci-6alquila é opcionalmente substituída por amino, Ci-6 alqui11 lamino ou (Ci-6alquil)2amino; (Cvealquil^aminocarboniia onde cada Ci-6 alquila é opcionalmente substituída por amino, Ci-6alquilamino ou (C1-6 aiquil)2amino; heterociclilcarbonila onde heterociclila é um anel contendo nitrogênio de 5-7 membros e a dita heterociclila é ligada ao carbono da carbonila através de um átomo de nitrogênio; carbóxi; ou ciano; e onde a porção fenila de fenil(Ci-6)alquilcarbonilóxi é opcionalmente substituída por (Ci-e)alquila (C^alcóxi, haiogênio, ciano, amino ou hidróxi;
contanto que não mais do que um R41 seja (Ci.6)alquila substituída por Ci-6alquilamino ou (Ci-ealquil)2amino; aminossulfonila; formilamino; aminocarbonila; Ci.6alquilaminocarbonila; (Ci-6alquil)2aminocarbonila; heterociclilcarbonila; hidróxi; carbóxi; ou um substituinte contendo fenila ou heteroarila;
R5 é um substituinte em um átomo de nitrogênio de anel A selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila;
R6 é hidrogênio ou Ci.6alquila;
R7 é hidrogênio ou Ci-6alquila;
Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-ealquila e Ci-6alcoxicarbonila; alternativamente, quando Ra e Rb são cada um outro que não hidrogênio, Ra e Rb são opcionalmente tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ambos ligados para formarem um anei monocíclico de cinco a oito membros;
L é selecionado do grupo consistindo em O, S e N(Rd) onde Rd é hidrogênio ou Ci-6alquila;
e seus enantiômeros, diastereoisômeros, racematos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
Ilustrativo da invenção é um veículo farmaceuticamente aceitável e qualquer um dos compostos descritos acima.
A presente invenção refere-se também a métodos para produção dos presentes compostos da fórmula (I) e suas composições farmacêuticas e medicamentos.
A presente invenção refere-se ainda a métodos para tratamento de distúrbios modulados por opióide tal como dor e distúrbios gastrointesti12 nais. Os compostos da presente invenção são acreditados prover vantagens sobre compostos relacionados ao prover perfis farmacológicos aperfeiçoados. Modalidades específicas adicionais de compostos preferidos são providas a seguir.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 mostra um esquema do protocolo para determinar a hiperalgesia viceral em ratos.
A Figura 2 e a Figura 3 mostram, cada uma, o efeito em rato de Cpd 18 sobre a resposta hiperalgésica à distenção de balão colo-retal se10 guindo zymosan.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde
R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci15 6alquila, aril{Ci-4)alquila e heteroarilfC^alquila;
onde as porções arila e heteroarila de arilfC^alquila e heteroaril(Ci-4)alquila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes R11 independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci.6alcóxi; heteroarila opcionalmente substituída por um a dois substituintes independente20 mente selecionados do grupo consistindo em
Ci-4alquila, Ci^alcóxi e carbóxi; carbóxi; Ci-4alcoxícarbonila; C1.4 alcoxicarbonilóxi; aminocarbonila; C-Malquilaminocarbonila; C3-6 cicloalquilaminocarbonila; hidróxi(Ci.6)alquilaminocarbonila; C6-ioarilaminocarbonila onde C6-ioarila é opcionalmente substituída por carbóxi ou C^alcoxicarbonila;
heterociclilcarbonila; ciano; halogênio; trifluormetóxi; ou hidróxi; contanto que não mais do que um R11 seja heteroarila (opcionalmente substituída por um a dois substituintes Ci-4alquila); C6-C10 arilaminocarbonila onde C5-10arila é opcionalmente substituída por carbóxi ou Ci-4alcoxicarbonila; ou heterociclilcarbonila.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde
R1 é selecionado do grupo consistindo em C6-ioanl(Ci-4)alquila, ptridinil(Ci-4)alquila e furanil(Ci.4)alquila; onde Ce warila, piridinila e furanila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes R11 independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci_3alcóxi; tetrazolila; carbóxi; Ci.4alcoxicarbonila; aminocarbonila; Ci.4alquilaminocarbonila; C3.6cicloalquilaminocarbonila; hidróxi(Ci-4)alquilaminocarbonila; Ce.ioarilaminocarbonila onde C6-ioarila é opcionalmente substituída por carbóxi ou ΟΊ.4 alcoxicarbonila; morfolin-4-ilcarbonila; ciano; halogênio; e trifluormetóxi; contanto que não mais do que um R11 seja C6-ioarilaminocarboniia.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde
R1 é selecionado do grupo consistindo em fenil(Ci.3)alquila, piridiniKCv^alquila e furanil(Ci-3)alquila; onde fenila, piridinila e furanila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes R11 independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci.3alcóxi; tetrazolila, C3.6 cicloalquilaminocarbonila; hidróxi(Ci-4) alquilaminocarbonila; C6-ioarilaminocarbonila onde C6-ioarila é opcionalmente substituída por carbóxi ou Ci-4alcoxicarbonila; morfolin-4-ilcarbonila; cloro; flúor; trifluormetóxi; Ci-4alcoxicarbonila; e carbóxi; contanto que não mais do que um R11 seja C6.ioarilaminocarbonila.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde
R1 é fenilmetila, piridinilmetila ou furanilmetila; onde fenila, piridinila e furanila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes R11 independentemente selecionados do grupo consistindo em metóxi; tetrazolila; ciclopropilaminocarbonila; (2-hidroxiet-1-il)aminocarbonila; metoxicarbonila; fenilaminocarbonila onde fenila é opcionalmente substituída por carbóxi; morfolin-4-ilcarbonila; e carbóxi; contanto que não mais do que um R11 seja fenilaminocarbonila.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde
R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci.4alquila, hidróxi(Ci.4)alquila e fenil(Ci-6)alcóxi(Ci.4)alquila;
onde a dita fenila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-3 alquila, Cvsalcóxi, hidróxi, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluormetila e trifluormetóxi.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compos5 tos onde
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4 alquila.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde
R2 é hidrogênio ou metila.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde o anel A é A-1.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde A-B do anel A-1 é selecionado do grupo consistindo em N-C e O-N.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde A-B de anel A-1 é N-C.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde R3 é um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci.6alquila, halogênio e arila; onde arila é opcional20 mente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, carbóxi, aminocarbonila, Cv3 alquilsulfonilamino, ciano, hidróxi, amino, Ci.3alquilamino e (Ci.3alquil)2amino.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde R3 é um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em CrC3alquila, bromo e fenila; onde fenila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em cloro, flúor, iodo, carbóxi, aminocarbonila e ciano.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compos30 tos onde R3 é um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em metila e fenila; onde fenila é opcionaimente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo con15 sistindo em cloro e carbóxi.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde pelo menos um substituinte R3 é fenila.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde R3 é um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo em metiia e fenila opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em cloro e carbóxi.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde R4 é CE.ioarÍla opcionalmente substituída por um a três substituintes R41 'ndependentemente selecionados do grupo consistindo em (Ci.3)alquila, (Ci.6)alcóxi, fenil(Ci-6)alcóxi; hidróxi; haiogênio; formilamino; aminocarbonila; Cvealquilaminocarbonila; (Ci.salquil)£aminocarbonila; heterociclilcarbonila onde heterociclila é um anel contendo nitrogênio de 5-7 membros e a dita heterociclila é ligada ao carbono da carbonila através de um átomo de nitrogênio; carbóxi; e ciano; contanto que não mais do que um substituinte R41 seja um substituinte contendo formilamino, aminocarbonila, Ci.E alquilaminocarbonila, (C1.6alquii)2aminocarbonila, heterociclilcarbonila, hidróxi, carbóxi ou fenila.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde R4 é fenila substituída por um a três substituintes R41 independentemente selecionados do grupo consistindo em (Ci-3)alquila, {Ci-ajalcóxi, fenil(Ci.a)alcóxi, hidróxi, C-i-ealquilaminocarbonila e aminocarbonila; contanto que não mais do que um substituinte R41 seja substituinte contendo aminocarbonila, Ci-Sa(quilaminocarbonila, hidróxi ou fenila.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde R4 é fenila substituída na posição 4 com hidróxi, C-|.3 alquilaminocarbonila ou aminocarbonila, e opcional mente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em metila, metóxi e benzilóxi.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde R4 é fenila substituída na posição 4 com hidróxi, C1-3 alquilamino16 carbonila ou aminocarbonila, e opcionalmente substituída por um a dois substituintes metila.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde R4 é fenila substituída na posição 4 com hidróxi, C1-3 alquilamino5 carbonila ou aminocarbonila, e substituída nas posições 2 e 6 com substituintes metila.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde R5 é hidrogênio ou metila.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compos10 tosonde R5é hidrogênio.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde RÊé hidrogênio ou metila.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde R®é hidrogênio.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde R7é hidrogênio ou metila.
As modalidades da presente invenção incluem aqueies compostos onde R7é hidrogênio.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compos20 tos onde Ra e Rbsão independente mente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-C3alquila; ou, quando Ra e Rb são outro que não hidrogênio ou Ci-C6 alcoxicarbonila, Ra e Rb são opcionalmente tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formarem um anel monocíclico de cinco a sete membros.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde Ra e Rb são independentemente hidrogênio ou metila.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde Ra e Rb são cada um hidrogênio.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compos30 tos onde Lé O.
As modalidades da presente invenção incluem aqueies compostos que estão presentes em sua configuração RR, SS, RS ou SR.
As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos que estão presentes em sua configuração S,S.
Um aspecto da presente invenção inclui compostos da fórmula
Figure BRPI0508820B1_D0004
Fórmula (la) onde:
R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci.6 alquila, aril{Ci-4)alquila e heteroaril(Ci-4)alquila;
onde a as porções arila e heteroarila de aril(Ci.4)alquila e heteroaril(Ci-4) alquil são opcionalmente substituídas por um a três substituintes R11 independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-6alcóxi; heteroarila opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci.4alquila, C^alcóxi e carbóxi; carbóxi; C1.4alcoxicarbonilóxi; Cwalcoxicarbonila; aminocarbonila; C1.4 alquilaminocarbonila; C3-6cicloalquilaminocarboniia; hidróxi(Ci-6) alquilaminocarbonila; C6-ioarilaminocarbonila onde C6-ioanla é opcionalmente substituída por carbóxi ou C-Malcoxicarbonila; heterociclilcarbonila; ciano; halogênio; trifluormetóxi; e hidróxi; contanto que não mais do que um R11 seja heteroarila (opcionalmente substituída por um a dois substituintes Ci-4alquila); Ce-10 arilaminocarbonila onde C6-ioarila é opcionalmente substituída por carbóxi ou C^alcoxicarbonila; ou heterociclilcarbonila;
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4 alquila, hidróxi(Ci-4)alquila e fenil(C-i-€)alcóxi(C-|.4)alquila;
onde a dita fenila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-3 alquila, Ci-3alcóxi, hidróxi, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluormetila e trifluormeíóxi;
R3 é um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Cvealquila, halogênio e arila; onde arila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, carbóxi, aminocarbonila, C1-3 alquilsuifonilamino, ciano, hidróxi, amino, Ci-3alquilamino e (Ci-3alquil)2amino;
R4 é Ce-iOarila opcionalmente substituída por um a três substituintes R41 independentemente selecionados do grupo consistindo em (Ομ3) alquila, (Cijalcóxi, fenil(Ci-6)alcóxi; hidróxi; halogênio; formilamino; aminocarbonila; Ci-6alquilaminocarbonila; (Ci.6alquil)2aminocarbonila; heterociclilcarbonila onde heterociclila é um anel contendo nitrogênio de 5-7 membros e a dita heterociclila é ligada ao carbono da carbonila através de um átomo de nitrogênio, carbóxi e ciano;
contanto que não mais do que um substituinte R41 seja substituinte contendo formilamino, aminocarbonila, Ci.6alquilaminocarbonila, (Ci.6 alquil)2aminocarbonila, heterociclilcarbonila, hidróxi, carbóxi ou fenila;
R5 é hidrogênio ou metila;
Ra e Rb são independentemente hidrogênio ou Ci.3alquila; ou, quando Ra e Rb forem cada um outro que não hidrogênio, Ra e Rb sejam opcionalmente tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ambos ligados para formarem um anel monocíclico de cinco a sete membros;
e seus enantiômeros, diastereoisômeros, racematos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto da fórmula (Ia) onde:
R1 é selecionado do grupo consistindo em C6-ioaril(Ci-4)alquila, 25 piridinil(Ci-4)alquila e furanil(Ci-4)alquila; onde C6-ioarila, piridinila e furanila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes R11 independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci.3alcóxi; tetrazolila; carbóxi; Ci-3alcoxicarbonila; aminocarbonila; C-Malquilaminocarbonila; C1-3 alquilaminocarbonila; C3.6cicloalquilaminocarbonila; hidróxi(Ci-4) alquilaminocar30 bonila; C6-ioarilaminocarbonila onde C0.ioarila é opcionalmente substituída por carbóxi ou Ci.4alcoxícarbonila; morfolin-4-ilcarbonila; ciano; halogênio; e trifluormetóxi; contanto que não mais do que um R11 seja C6-io arilaminocar19 bonila;
R2é hidrogênio ou Ci-4alquila;
R3é um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-3alquíla, bromo e fenila; onde fenila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados de cloro, flúor, carbóxi, aminocarbonila e ciano;
R4 é fenila substituída por um a três substituintes R41 independentemente selecionados do grupo consistindo em (Ci.3)alquila, (Ci-3)alcóxi, fenil(Ci.3)alcóxi, hidróxi, Ci-6alquilaminocarbonila e aminocarbonila; contanto que não mais do que um R41 seja substituinte contendo aminocarbonila, Ci-6 alquilaminocarbonila, hidróxi ou fenila;
R5 é hidrogênio;
Rae Rb são independentemente hidrogênio ou metila; e seus enantiômeros, diastereoisômeros, racematos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um outro aspecto da presente invenção retere-se a um composto da fórmula (la) onde:
R1 é selecionado do grupo consistindo em fenil(Ci-3)alquila, piridiniKCvajalquila e furanil(Ci-3)alquila; onde fenila, piridinila e furanila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes R11 independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-3alcóxi; tetrazolila, C3.6 cicloalquilaminocarbonila; hidróxi(Ci.4)alquilaminocarbonila; C6-10arilaminocarbonila onde C6-ioarila é opcionalmente substituída por carbóxi ou Ci.4alcoxicarbonila; morfoiin-4-ilcarbonila; cloro; flúor; trifluormetóxi; e carbóxi;
R2 é hidrogênio ou metila;
R3 é um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em metila e fenila; onde a fenila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em cloro e carbóxi;
R4é fenila substituída na posição 4 com hidróxi, C1-C3 alquilaminocarbonila ou aminocarbonila, e opcionaimente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em me20 tila, metóxi e benzilóxi;
Rsé hidrogênio;
Ra e Rb são cada um hidrogênio;
e seus enantiômeros, diastereoisômeros, racematos e sais far5 maceuticamente aceitáveis.
(Jma outra modalidade refere-se a compostos da fórmula (Ib):
Figure BRPI0508820B1_D0005
onde em uma modalidade da presente invenção as variáveis são conforme anteriormente definido. Em uma outra modalidade da presente invenção L é oxigênio e R1, R2, R3', R3'2, R5, Ra, Rb e R41 são dependente10 mente selecionados do grupo consistindo em:
Tabela I
Composto R1_
2-aminocarbonil-fenilmetila
2-Ciano-fenilametila
2-Bromo-fenilmetila
3-Carbóxi-4-metóxi-fenil metila
3Carbóxi-4-metóxi-fenil metila
3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetila
3-Metoxicarbonil-4-metóxi-fenilmetila
3-(1 H-tetrazol-5-il)-4-metóxi-fenilmetila
3-Metoxicarbonil-fenilmetila
3-Metoxicarbonil-fenilmetila
3-Carbóxi-f enilm etila
3-Carbóxi-fenilmetila
4-Carbóxi-fenilmetila
3-Metóxi-4-carbóxi-fenilmetila
3,4-Diidróxi-fenilmetila
Piperidin-4-il-metila
3-Metoxicarbonil-4-metóxi-fenilmetila
3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetila
3,4-Dimetóxi-fenilmetila
3,4-Dimetóxi-fenilmetila
3,4-Dimetóxi-fenilmetila
3,4-Dimetóxi-fenilmetila
3,4-Dimetóxi-fenilmetila
Isopropila
3,4-Dimetóxi-fenilmetila
3,4-Dimetóxi-fenilmetila
3,4-Dimetóxi-fenilmetila
3,4-Dimetóxi-fenilmetila
3,4-Dibenziióxi-fenilmetila [1,3]benzodioxal-5-ila
4-Metóxi-fenilmetila
3-Metóxi-fenilmetila
2,4-Dimetóxi-fenilmetila
Rj_ metila metila metila metila
H
H
H metila metila metila metila metila metila metila metila metila metila metila metila metila benzilóxi-metila metila metila
H metila metila metila metila metila metila metila metila metila
R3 1 R3'2 R5 R41 Ra/R'
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 4-aminocarbonila H
fenila H H 4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-am inocarbon ila H
naftalen-1 -ila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
naftalen-1-ila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
4-clorofenila Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
naftalen-1-ila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
3-bromofenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
3-carboxifenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarboníla H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
3-aminocarbonil fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
3-cianofenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
quinoxalin-8-ila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
2-bromofenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
2-cianofenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
2-aminocarbonila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
2-carboxifenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil, 4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
Tabela 1 (Continuação)
Composto R1
35 3,4-Dimetóxi-fenilmetila
36 Isopropila
37 Isopropila
38 Isopropila
39 Isopropila
40 Benzidrila
41 Isopropila
42 Benzila
43 Isopropila
44 Isopropila
45 Isopropila
46 Isopropila
47 Isopropila
48 3-Carbóxi-fenilmetila
49 4-Carbóxi-fenilmetila
50 4-Carbóxi-fenilmetila
51 4-Metoxicarbonil-fenilmetila
52 3-Metoxicarbonil-fenilmetila
53 1-Benziloxicarbonil-piperadin-4-ilmetila
54 Furan-2-il-metila
55 Furan-3-il-metila
56 Cicloexilmetila
57 Piridin-4-ilmetila
58 Benzila
59 Benzila
60 Isopropila
61 Isopropila
62 Isopropila
64 Benzila
65 Isopropila
66 Isopropila
R2 R3'1 R32 R5 R41 Ra/R
H fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
H 4-metilcarbonil-fenila H H 2,6-dimetil-4-hídróxi H
H 3-fluor, 4-carbóxi-fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
H 2-fenil-etilen-1-ila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
H 4-hidroximetil fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
H fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
H 4-cianofenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
metila 4-trifluormetil fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
H 3-trifluormetoxi fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
H 4-trifluormetoxi fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
H 3-metanossulfonil aminofenil Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
H 4-(2-carboxietil) fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
H 3-amino-5-carboxifenila Me H 2,6-dimeti1-4-hidróxi H
metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
metila fenila H H 2,6-dimetil-4-carbóxi H
metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
metila fenila H H 2,6-dimetil-4-h idróxi H
metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
metila fenila H H 2,6^ί(ΠβίίΡ4-ΚίθΓ0χί H
metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
metila 4-clorofenila Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
metila 3-fluorfenila H H 2,6-dimetil-4-am inocarbon ila H
H 3-cianofenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
H 2,5-difluorfenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
H 4-metanossulfonil fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
benziloxim etila fenila H H 2,6-dim etil-4-am inocarbonila H
H Br Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
H 4-dimetilamino fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
Tabela 1 (Continuação)
Composto R' R2
67 Isopropila H
68 Isopropila H
69 Isopropila H
70 Isopropila H
71 Isopropila H
72 Isopropila H
73 Isopropila H
74 Benzí la metila
75 3,4-Dimetóxi-fenilmetila metila
76 Benzila metila
77 4-Dimetilamino-fenilmetila metila
78 4-Metilam ino-f eni Imetila metila
79 4-Metilcarbonilamino-fenil metila metila
80 4-Carbóxi-fenilmetila metila
81 4-Hidróxi-feni!metila metila
83 Benzila metila
84 Isopropila metila
85 Isopropila Hidróxi metila
86 Isopropila H
87 3,4-Dicloro-fenilmetila H
88 4-Metilcarbonilóxi-fenila metila metila
89 4-Metoxicarbonil-fenilmetila metila
90 3-aminocarbonila-fenilmetila metila
91 3-Cíano-fenilametila metila
92 Piridin-3-il-etila metila
93 Piridin-2-il-metila metila
94 1-(R)-Feniletila H
95 1-(S)-Feniletila H
96 2-Metóxi-fenilmetila metila
97 2,6-Dihloro-fenilmetila metila
98 3- Fenóxi-f en i Im eti la metila
99 Naftalen-1-il-metila metila
100 Naftalen-2-il-metila metila
R31 R3'2 R5 R41 Ra/R'
3-dimetilamino carbonilfenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
3-hidroxifenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
4-aminocarbonil fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
3-clorofenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
2,4-difluorfeniia Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
3-metanossulfonil fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
3-aminocarbonil fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
4-trifluormetil fenila Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
4-fluorfenila H H 2,6-dimetil-4-am inocarbonila H
fenila H Me 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-h idróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
4-ftuorfenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
4-fluorfenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil, 4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetii-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dímetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hídróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-h idróxi H
fenila H H 2,6-dimetíl-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-am inocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
Tabela I (Continuação)
Compos- R to _
101 3-Bromo-fenilmetila
102 3,4-Dimetóxi-fenilmetila
103 2,4-Dicloro-fenilmetila
104 Benzila
105 Benzila
106 Benzila
107 Benzila
108 3-Fenil prop-1-ila
109 2-Feniletila
111 Diastereoisômero A de 1 -feniletila
112 Diastereoisômero B de 1 -feniletila
114 Benzila
115 Isopropila
116 Isopropila
117 Isopropila
118 Isopropila
119 H
120 Isopropila
121 Isopropila
122 Isopropila
123 Isopropila
124 Isopropila
125 Isopropila
126 Isopropila
127 Cicloexila
129 Carboximetila
130 Isopropila
131 Isopropila
132 Isopropila
133 Isopropila
134 Isopropila
135 Isopropila
136 Isopropila
R2 metila metila metila isobutila benzila isopropila
H metila metila metila metila metila
H
H
H
Hidróxi metila
Hidróxi metila
3-(amino metil)f enil metila
3-aminocarbonil fenilm etila
3-cianofenil metila
H
H
H
H metila
H
H
H
H
H
H
H benzila
R31 R3'2 Rs R41 r7r'
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dim etil-4-am inocarbon ila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-am inocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
4-bifenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
3-fluorfenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
2-fluorfenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
4-carboxifenial Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
piridin-3-ila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
4-metoxifenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
3,5-difluorfenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
3-hidroximetil fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
pirimidin-5-ila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
pirimidin-5-ila Me H 4-hidróxi H
3-carboxifenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
3-bifenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
2-metoxifenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 3-aminocarbonila H
Tabela 1 (Continuação) R* R3'1 r3-3 R5 R41 rs/r'
Composto R
137 Isopropíla Isopropíla fenila H H 3-aminocarbontla H
138 Isopropíla benzí loxi metila fenila H H 2,6-άίηΐ6ΐίΙ-4-ηΐΰΓόχί H
139 Isopropíla isobutila fenila H H 2,6-d i m eti 1-4-(2-(2,6-dim eti l-4-hí d roxifenil)1-amíno-etílcarboxiloxí] fenila H
140 Isopropíla isobutila fenila H H 2,6-d i rrt eti I- 4-h id róx í H
141 Isopropíla H 3,5-díclorofenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
142 Isopropíla H 3-metoxifeni!a Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
143 Isopropíla metila tenila H H 2,6-d i m eti l-4-am i noca rbon ila H
145 Isopropíla H 2-bitenila Me H 2,6-d i m eti l-4-h id róx i H
146 Isopropíla H tiofen-3-ila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
147 Isopropíla H 4-clorofeníla Me H 2,6-d i m eti l-4-h id róxi H
148 Isopropíla H 3-metilcarbonií aminofenila Me H 2,6-d im eti l-4-hid róxi H
149 Isopropíla H 4-trifiuormetií fenila Me H 2,6-dimetil-4-bidróxi H
150 Isopropíla H naftalen-2-ila Me H 2,6-d im eti l-4-h ídróxi H
151 Isopropíla H 2-trifluoimetil fenila Me H 2,6-d i m eti I -4-h id róxi H
152 Isopropíla H tiofen-3-ila Me H 4-h ídróxi H
153 Isopropíla H piridin-3-ila Me H 4-hidrôxi H
154 Isopropíla H fenila Me H 4-h ídróxi H
155 Isopropil H 2-chlorofenil Me H 2,6-dimetii-4-hidroxt H
156 Isopropíla H naftalen-1 -iía Me H 2,6-dim etil-4-hidróxi H
157 Isopropíla benzila fenila H H 3-ciano H
158 Isopropíla benzila fenila H H 4-h ídróxi H
159 Isopropíla benzila fenila H H 2,6-d im eti i-4-hi d róxi H
160 Isopropíla isopropíla fenila H H 3-ciano H
161 Isopropíla isopropíla fenila H H 4-hidróxi H
162 Isopropíla isopropíla fenila H H 2,6-dim eti i-4-hidróxi H
163 Isopropíla H 4-fluorfenila Me H 2,6-dim etil-4-hidróxi H
164 Isopropíla H 3,5- bis-tri f I uorm et ilfen il a Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
165 Isopropíla H 2-metilfeníla Me H 2,6-dím etil-4-hidróxi H
166 Isopropíla H fenila Me H 2,6-dimetH-4-hidróxi H
167 2-Dimetílamino-1-metíía-et-l-ila H fenila H H 2,6-dim etil-4-hidróxi H
168 Metila isobutila fenila H H 3-aminocarbonila H
169 Metila isobutila fenila H H 3-ciano H
Tabela I (Continuação)
Composto R1 RÍ
R5 R41
Ra/Rb
170 Etila isopropila
171 Metila isopropila
172 H 3-am inocarbon ilfenilm etila
173 H 3-cianofenil metila
174 Metila isobutila
175 H benziloximetila
176 H isobutila
177 H benzí la
178 Isopropila H
179 Metila metila
181 Metila metila
183 Metila metila
185 H isopropila
186 H isopropila
187 H isopropila
188 H isopropila
189 Metila metila
190 Cicloexila H
191 Cicloexila H
192 Ciclopropilmetila H
193 Ciclopropilmetila H
194 Isopropila H
195 Isopropila H
196 Metila metila
197 Etila metila
198 Metila H
199 Metila H
202 Metila metila
204 Metila metila
205 Metila metila
207 Metila metila
209 H metila
211 Metila metila
fenilaa H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimeti!-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-morfolin-1-ilcarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-etil aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-metil aminocarbonila H
fenila H H 3-am inocarbon ila H
fenila H H 3-ciano H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 4-hidróxi H
fenila H H 4-aminossulfonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarboni!a H
fenila H H 4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 4-aminocarbonila H
benzí la H H 4-hidróxi H
benzila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 4-hidróxi H
ro
CD
Tabela I (Continuação)
Composto R1 Rj
213 H metila
215 Etila metila
216 Etila metila
218 Benzila metila
219 Benzila metila
224 Isopropila metila
225 Isopropila metila
226 2-Carbóxi-fen i I m etila metila
227 3-Carbóxi-fenilmetila metila
229 2-Bromo-4,5-dimetóxi-fenilmetila metila
230 2-Carbóxi-4,5-dimetóxi-fenilmetila metila
231 3-Carbóxi-4-metóxi-fenil metila metila
232 3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetila metila
233 3-Metoxicarbonil-4-metóxi-fenilmetila metila
234 3,4-Dimetóxi-fenilmetila metila
236 3,4-Dimetóxi-fenilmetila metila
237 3-Carbóxi-4-metóxi-fen ilm etila metila
238 3-Carboxi, 4-metóxi-fenilmetila metila
239 3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetila metila
240 4-Carbóxi-fenil metila metila
241 3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetila metila
242 3-(1 W-tetrazo1-5-il)-fenilmetila metila
243 3-Carbóxi-4-trif 1 uorm etóxi-f en i 1 m eti 1 a metila
244 Bis-3,4-trifluormetóxi-fenilmetila metila
245 3-Carbóxi-f eni Im etila metila
246 Quinolin-4-il-metila metila
247 4-Metóxi-naftalen-1 -ilmetila metila
248 4-Trifluormetóxi-fenilmetila metila
249 4-Trifluormetil-fenilmetila metila
250 4-lsopropilóxi-fenilmetila metila
251 3-Etoxifenil-metila metila
252 5-Metoxicarbonil-piridin-2-ilmetila metila
253 5-Carbóxi-piridin-2-ilmetila metila
R3'1 R32 R5 R41 RaZR'
fenila H H 4-hidróxi H
fenila H H 4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-am inocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H H H
fenila H H 2,6-dimetila H
fenila H H 2,6-dimetila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-imidazol-2-ila H
fenila H H 2,6-dimetila H
4-clorofenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
4-fluorfenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
4-clorofenila Me H 2,6-dim etil-4-am inocarbon ila H
4-clorofenila Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
4-clorofenila Cl H 2,6-dimetil-4- aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dime,il-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dim etil-4-am inocarbonila H
ro
Tabela I (Continuação)
Composto R1
254 6-Carbóxi-piridin-3-ilmetila
255 6-Metoxicarbonil-piridin-3-ilmetiIa
256 5-Carbóxi-furan-2-ilmetila
257 5-Metoxicarbonil-furan-2-ilmetila
258 3,4-Dimetóxi-fenilmetila
259 Benzila
260 3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetila
261 3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetila
262 3-Carbóxi-4-metóxi-fenil metila
263 3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetila
264 3-Carbóxi-4-metóxi-tenilmetila
265 3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetila
266 3-Metoxicarbonil-4-metóxi-fenilmetila
267 3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenilmetila
268 3-Metoxicarbonil-4-metóxi-fenilmetila
269 3-Metoxicarbonila
270 3-Carbóxi
271 3-Metoxicarbonila
272 3-Carbóxi
274 3-Carbóxi-4-metóxi-fen ilm etila
275 3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetila
277 3-Carbóxi-fenila
279 3-Metoxicarbonil-4-metóxi-fenilmetila
286 5-Metoxicarbonil-furan-2-ilmetila
287 5-Carbóxi-furan-2-ilmetila
288 3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetila
289 3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetila
290 3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetila
291 3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetila
292 3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetiia
293 3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetila
295 3-aminocarbonil-metoxifenilmetila
296 3-(Morfolin-4-ilcarbonil)-4-metoxi feniímetila
R2 R3'1 R3'2 R5 R41 Ra/Rb
metila fenila H H 2,6-dim etil-4-am inocarbon ila H
metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
Hidróxi metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
Hidróxi metila fenila H H 2,6-dimetil-4-am inocarbonila H
metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
metila fenila H H 4-hidróxi H
metila fenila H H 4-hidróxi H/Me
H fenila H H 4-hidróxi H
H fenila H H 4- hidróxi H/Me
H fenila H H 2,6-dimetil-4- hidróxi H
metila fenila H H H H
metila fenila H H 4-aminocarbonila H
metila fenila H H 2,6-dimetil-4- hidróxi H
metila fenila H H 4-aminocarbonila H
metila fenila H H 4-aminocarbonila H
H fenila H H 2,6-dimetil-4-am inocarbon ila H
H fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
metila fenila H H 4-benzilóxi H/Me
metila feniía H H 4-aminocarbonila H
metila 4-clorofenila Me H 4-aminocarbonila H
metila fenila H H 4- hidróxi H
metila fenila H H 2,6-dimetil-4- hidróxi H
metila fenila H H 2,6-dimetil-4- hidróxi H
metila 3-bromofenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
metila 4-iodofenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
metila 2-bromofenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
metila 4-bromofenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
metila fenila H H 2,6-dimetila H
metila 4-clorofenila metila H 4- hidróxi H
metila fenila H H 2,6-dimetil-4-am inocarbon ila H
metila fenila H H 2,6-dimetil-4-am inocarbonila H
Tabela I (Continuação)
Compos- R1 H2 to
297 -3-am inocarbon i l-m etóxi-fen i Em eti I a metila
298 3-( Morfol in -4- i Ica rbonil) -4- m etóxi -f e n itm etila metita
299 3-(2-Hidróxi-1-il-aminocarbonil)-4-metoxi fenilmetila metila
300 3-(Ciclopropil aminocartoonil)-4-m etóxi-fenilmetila metila
301 3- (Fen ila m i no ca rbonil)-4-metóxi -ten ilm etila metila
303 5- M etoxicarbon i i-f uran -2-i Imeti la metila
304 5 - Ca rbóx i-f uran-2- ii m et i! a metila
305 3- (Fen i lam i η o carbon il )-4-m etóxi -fen il m etila metila
306 3-{3-carbox if e n i I am i n ocarb on i l) -4- m etóxi-f en i Im eti I a metila
307 3-(1H-Tetrazoi-5-il)-4-metóxi-fenilmetila metila
308 3-(4-Carboxifenil am inocarbo n i l)-4- m etóxi -fenilmetila metila
309 3- (2- f-Buti 1-tet razol-5-i 1 )-4-metóxi-f en il m et ila metila
310 3- M etoxicarb on i l-4-metóx i-f en i Im et ila metila
311 2- Metoxicarbon il- pirid i n~4-il m etii a metila
312 4- Metoxicar bon i 1 pir idi n-2 - i Im eti la metila
313 6- M etóxi carbon il- piridi n-2 - il m et ila metila
315 3-Metoxicarbonil-4-metóxi-fenilmetila metila
316 2-Carbóxi- p iridí n-4- i Imeti la metila
317 6-Carbóx i-piridin-2-ilmetila metila
R3'1 R32 R5 R41 R3/ Rb
fenila H H 4- hidróxi H
fenila H H 4- hidróxi K
fenila H H 2,6-d imeti I-4 -am inocarbon i la H
fenila H H 2,6-dimeti!-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-d im eti I - 4-am i n ocarbon il a H
fenila H H 4-aminocarbonila H
fenila H H 4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dímetil-4- hidróxi H
fenila H H 2,6-d imetil- 4-h idróxi K
fenila H H 2,6- d im etil-4-h idróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hrdróxi H
fenila H H 2,6-d im eti l-4-am i n ocarboni I a H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonÜa Metoxicarbon ila
fenila H H 2,6-d im eti I -4-am i nocarbon il a H
fenila H H 2,6 -d im eti l-4-am i n ocarbon il a H
fenila H H 2,6-dimetil-4-amin ocarboni i a H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila Metoxi- carbonifa
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarboníla H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
Os compostos exemplificados da presente invenção incluem compostos da fórmula (Ic):
Figure BRPI0508820B1_D0006
onde em uma modalidade da presente invenção as variáveis são conforme anteriormente definido. Em uma outra modalidade da presente invenção L é O e R1, R2, R3'1, R3'2, R5, Ra, Rb e R41 são dependentemente selecionados do grupo consistindo em:
Tabela II
Composto R1 R2
22 3,4-Dimetóxi-feniimetila Benziloximetil
63 Isopropila hidroximetila
82 Isopropila metiia
110 2-Feniletila metiia
113 Benzila metiia
128 Cicloexila metiia
144 Metiia metiia
180 Metiia metiia
182 Metiia metiia
184 Metiia metiia
203 Metiia metiia
206 Metiia metiia
208 H metiia
210 Metiia metiia
212 H metiia
214 Etil metiia
217 Etil metiia
220 Benzila metiia
221 Benzila metiia
222 Isopropila metiia
223 Isopropila metiia
228 3-Carbóxi-fenil metiia metiia
276 3-Carbóxi-fenila metiia
278 3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetila metiia
280 3-Metoxicarbonil-4-metóxi-fenilmetila metiia
281 3-Metoxicarbonil-4-metóxi-fenilmetila metiia
282 3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetila metiia
283 3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetila metiia
294 3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetila metiia
314 6-Metoxicarbonii-piridin-2-ilmetila metiia
318 3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetila metiia
R3'1 R3'2 R5 R41 Ra/R'
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
4-fluorfenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-(morfolin-4-ilcarbonila) H
fenila H H 2,6-dimetil-4-etilamino carbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-metilamino carbonila H
fenila H H 4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 4-hidróxi H
fenila H H 4-hidróxi H
fenila H H 4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H
fenila H H 4-hidróxi H
fenila H H 4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
4-clorofenila Me H 2,6-dim etil-4-am inocarbon ila H
4-clorofenila Me H 4-aminocarbonila H
4-clorofenila Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 4-aminocarbonila H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
fenila H H 4-aminocarbonila H
4-clorofenila Me H 4-hidróxi H
fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
4-clorofenila H H 4-aminocarbonila H
Uma outra modalidade refere-se a composições compreendidas de um composto da fórmula (ld):
Figure BRPI0508820B1_D0007
onde em uma modalidade da presente invenção as variáveis são conforme anteriormente definido. Em uma outra modalidade da presente invenção L é oxigênio e R1, R2, R3'1, R3'2, R5, Ra, Rb e R41 são dependentemente selecionados do grupo consistindo em:
Tabela III
Com- R1 R2 R3 1 R3'2 R5 R41 Ra/Rb posto_
273 3-Carbóxi-4-metoxifenil metila metila fenila Η H 4-aminocarbonila H
Os compostos exemplificados da presente invenção incluem compostos da fórmula (le):
Figure BRPI0508820B1_D0008
onde em uma modalidade da presente invenção as variáveis são conforme anteriormente definido. Em uma outra modalidade da presente invenção, L é O e R1, R2, R3'1, R3 2, R5, Ra, Rb e R41 são dependentemente selecionados do grupo consistindo em:
Tabela IV
Composto R1_R2 R3'1 R3'2 R5__R’/Rb
284 3-Metoxicarbonil-4-metóxi- metila fenila Η H 4-aminocarbonila H fenilmetila
285 3-Carbóxi-4-metóxi-fenilmetilametila fenila Η H 4-aminocarbonila H
Uma modalidade adicional da presente invenção inclui compos15 tos representativos mostrados na tabela V:
Tabela V
Composto
O OMe
H?N
Figure BRPI0508820B1_D0009
O OMe
H,N
Figure BRPI0508820B1_D0010
OMe
N II
Figure BRPI0508820B1_D0011
H,N
Figure BRPI0508820B1_D0012
Continuação
18 0 OMe
HO-^· ã
Me Me X HN X
H2N 0 .. NH2 Me
20 MeO. OMe tS H°Y°
Me f| ~Y Y Me X A HN'' A
h2n 0 XX ... NH2 Me
75 OMe
MeO. yS
Me (ΙΊ Y Me X X. hn- A
h2n 0 XX -Me™2
227 0 II
HO^'
Me (ΓΎ Y^ Me X X HN γ^ο γ
h2n 0 KA ... NH2 Me
Os compostos da presente invenção podem estar também presentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso na medici5 na, os sais dos compostos da presente invenção referem-se a sais farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos (fíef. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). Outros sais podem, no entan35 to, ser úteis na preparação de compostos de acordo com a presente invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos orgânicos e inorgânicos representativos incluem, mas não estão limitados a, ácido clorídrico, bromídrico, iodrídico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiônico, glicólico, iáctico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzóico, mandélico, metanossulfônico, hidroxietanossulfônico, benzenossulfônico, oxálico, pamóico, 2-naftalenossulfônico, p-toluenossulfônico, cicloexanossulfâmico, salicílico, sacarínico ou trifluoracético. Bases orgânicas e inorgânicas representativas incluem, mas não estão limitadas a, sais básicos ou catiônicos tal como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaína, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco.
A presente invenção inclui em seu escopo pró-fármacos dos compostos da presente invenção. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos que são prontamente conversíveis in vivo no composto requerido. Deste modo, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo administrando deve compreender o tratamento dos vários distúrbios descritos com o composto especificamente descrito ou com um composto que pode não ser especificamente descrito, mas que converte no composto especificado in vivo após administração ao indivíduo. Procedimentos convencionais para a seleção de preparação de derivados de prófármacos adequados são descritos, por exemplo, em Design of Prodruqs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Onde os compostos de acordo com a presente invenção têm pelo menos um centro quiral, eles podem então existir como enantiômeros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles podem adicionalmente existir como diastereoisômeros. Onde os processos para preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem a misturas de estereoisômeros, esses isômeros podem ser separados através de técnicas convencionais tal como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados em forma racêmica ou como enantiômeros ou diastereoisômeros individuais através ou de síntese estereoespecífica ou através de separação.
Os compostos podem, por exemplo, ser dissolvidos em seus enantiômeros ou diastereoísômeros componentes através de técnicas padrão, tal como a formação de pares estereoisoméricos através de formação de sal com um ácido opticamente ativo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido por cristalização fracional e regeneração da base livre. Os compostos podem ser também separados através de formação de ésteres estereoisoméricos ou amidas, seguido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser separados usando uma coluna de HPLC quiral. Deve ser com10 preendido que todos seus estereisômeros, misturas racêmicas, diastereoisômeros e enantiômeros estão compreendidos no escopo da presente invenção.
Durante qualquer um dos processos para preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas de interesse.
Isso pode ser conseguido por meio de grupos de proteção convencionais, tal como aqueles descritos em Protective Groups in Orqanic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subseqüente conveniente usando métodos conhecidos na técnica.
Ainda, algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e como tal pretendem estar incluídas na presente invenção. Ainda, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos pretendem também ser compreendidos dentro do escopo da presente invenção.
Em geral, sob regras de nomenclatura padrão usadas neste pedido, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita primeiro seguido pela funcionalidade adjacente com relação ao ponto de ligação. Deste modo, por exemplo, um substituinte fenil-CrCealquilamidoCrCealquila refere-se a um grupo da fórmula:
Figure BRPI0508820B1_D0013
É pretendido que a definição de qualquer substituinte ou variável em um local particular em uma molécula seja independente de suas definições em qualquer outro lugar naquela molécula. É compreendido que os substituintes e padrões de substituição nos compostos da invenção possam ser selecionados por uma pessoa de habilidade comum na técnica para prover compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser prontamente sintetizados através de técnicas conhecidas no campo bem como aqueles métodos descritos aqui.
Um substituinte independentemente selecionado refere-se a um grupo de substituintes, onde os substituintes podem ser diferentes. Deste modo, números designados de átomos de carbono (por exemplo, Ci-8) devem ser referir independentemente ao número de átomos de carbono em uma porção alquila ou cicloalquila ou à porção alquila de um substituinte maior onde alquila aparece como sua raiz de prefixo.
Conforme aqui usado, a menos que de outro modo mencionado, alquila, seja usada sozinha ou como parte de um grupo substituinte, referese a cadeias de carbono retas ou ramificadas tendo 1 a 8 átomos de carbono ou qualquer número dentro desta faixa. O termo alcóxi refere-se a um grupo substituinte -Oalquila, onde alquila é conforme definido supra. Similarmente, os termos alquenila e alquinila referem-se a cadeias de carbono retas ou ramificadas tendo 2 a 8 átomos de carbono ou qualquer número dentro desta faixa., onde uma cadeia alquenila tem pelo menos uma ligação dupla na cadeia e uma cadeia alquinila tem pelo menos uma ligação tripla na cadeia. Uma cadeia alquila e alcóxi pode ser substituída em um átomo de carbono. Em grupos substituintes com grupos alquila múltiplos tal como (Cv 6alquil)2amino-, os grupos Cvealquila do dialquilamino podem ser iguais ou diferentes.
O termo cicloalquila refere-se a anéis de hidrocarbono saturados ou parcialmente insaturados, monocíclicos ou policíclicos, de a partir de 3 a 14 membros de átomo de carbono, exemplos de tais anéis incluem, e não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e adamantila. Alternativamente, o anel cicloalquila pode ser fundido a um anel benzeno (cicloalquila benzo fundida), um anel heteroarila de 5 ou 6 membros (contendo um de O, S ou N e, opcionalmente, um nitrogênio adi5 cional) para formar uma alquila fundida com heteroarila.
O termo heterociclila'1 refere-se a um anel cíclico não-aromátíco de 5 a 7 membros onde 1 a 2 membros são nitrogênio, ou um anel cíclico não-aromático de 5 a 7 membros onde zero, um ou dois membros são nitrogênio e até dois membros são oxigênio ou enxofre; onde, opcionalmente, o anel contém zero a um ligação insaturada, e, opcionalmente, quando o anel é de 6 ou 7 membros, ele contém até duas ligações insaturadas. O termo ''heterociclila incluir um anel heterocíclico monocíclico de 5 a 7 membros fundido a um anel benzeno (heterociclila benzo fundida), um anel heteroarila de 5 ou 6 membros (contendo um de O, S ou N e, opcionalmente, um nitro15 gênio adicional), um ane! cicloalquila ou cicloalquenila de 5 a 7 membros, um anel heterociclila de 5 a 7 membros (da mesma definição que acima mas ausente a opção de um anel fundido adicional) ou fundido com o carbono de ligação de um anel cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclila para formar uma porção espiro. Para os compostos da presente invenção, os membros do anel de átomo de carbono que formam o anel heterociclila são completamente insaturados. Outros compostos da invenção podem ter um anel heterociclila parcialmente saturado. O termo heterociclila também inclui um heterociclo monocíclico de 6 a 7 membros ligado em ponte para formar anéis bicíclicos. Tais compostos não são considerados ser completamente aromá25 ticos e não são referidos como compostos heteroarila. exemplos de grupos heterociclila incluem, e não estão limitados a, pirrolinila (incluindo 2H-pirroI, 2-pirrolinila ou 3-pirrolinila), pirrolidinila, 2-imidazolinila, imidazolidinila, 2pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila e piperazinila.
O termo arila refere-se a um anel monocíclico insaturado, aro30 mático de 6 membros de carbono ou a um anel policíclico insaturado, aromático de a partir de 10 a 14 membros de carbono, exemplos de tais anéis arila incluem, e não estão limitados a, fenila, naftelenila ou antracenila. Os grupos arila preferidos para a prática da presente invenção são fenila e naftalenila.
O termo heteroarila refere-se a um anel aromático de 5 ou 6 membros onde o anel consiste em átomos de carbono e tem pelo menos um membro heteroátomo. Os heteroátomos adequados incluem nitrogênio, oxigênio ou enxofre. No caso de anéis de 5 membros, o anel heteroarila contém um membro de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e, ainda, pode conter até três nitrogênios adicionais. No caso de anéis de 6 membros, o anel heteroarila podem conter de um a três átomos de nitrogênio. Para o caso onde o anel de 6 membros tem três nitrogênios, no máximo dois átomos de nitrogênio são adjacentes. Opcionalmente, o anel heteroarila é fundido a um anel benzeno (heteroarila benzo fundida), um anel heteroarila de 5 ou 6 membros (contendo um de O, S ou N e, opcionalmente, um nitrogênio adicional), um anel cicloalquila de 5 a 7 membros ou um anel heterociclo de 5 a 7 membros (conforme definido supra mas ausente a opção de um anel fundido adicional). exemplos de grupos heteroarila incluem, e não são limitados a, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila ou pirazinila; grupos heteroarila fundidos incluem indolila, isoindolila, indolinila, benzofurila, benzotienila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila ou quinazolinila.
O termo arilalquila significa um grupo alquila substituído por um grupo arila (por exemplo, benzila, fenetila). Similarmente, o termo arilalcóxi indica um grupo alcóxi substituído por um grupo arila (por exemplo, benzilóxi).
O termo halogênio refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Os substituintes que são substituídos por halogênios múltiplos são substituídos de uma maneira que provê compostos, que são estáveis.
Sempre que o termo alquila ou arila ou qualquer uma de suas raízes de prefixo aparecer em um nome de um substituinte (por exemplo, arilalquila, alquilamino) ele deve ser interpretado como incluindo aquelas limitações dadas acima para alquila e arila. Números designados de átomos de carbo40 no (por exemplo, Ci-C6) devem se referir independentemente ao número de átomos de carbono em uma porção alquila ou à porção alquila de um substituinte maior onde alquila aparece como sua raiz de prefixo. Para substituintes alquila e alcóxi, o número designado de átomos de carbono inclui todos os membros independentes incluídos na faixa especificada individualmente e toda a combinação de faixas dentro da faixa especificada. Por exemplo, Ci-6 alquila incluiría metila, etila, propila, butila, pentila e hexila individualmente bem como suas subcombinações (por exemplo, C1-2, C1-3, C1.4, C1-5, C2-6, C3. 6, C4-6, C5-6, C2-5, etc).
O termo quantidade terapeuticamente eficaz conforme aqui usado significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que elicita a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou humano que está sendo pretendida por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado.
Os compostos da presente invenção são moduladores de receptor opióide úteis. Em particular, certos compostos são agonistas de receptor opióide úteis no tratamento ou alívio de condições tal como dor e distúrbios gastrointestinais, exemplos de dor pretendidos estar dentro do escopo da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, dor centralmente mediada, dor perifericamente mediada, dor relacionada a dano estrutural ou a tecido mole, dor relacionada com inflamação, dor relacionada à doença progressiva, dor neuropática e dor aguda tal como causada por dano agudo, trauma ou cirurgia e dor crônica tal como causada por condições de dor neu25 ropática, neuropatia periférica diabética, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, síndromes de dor pós-derrame ou dores de cabeça em salvas ou enxaqueca, exemplos de distúrbios gastrointestinais pretendidos estar dentro do escopo da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, síndromes diarréicas, distúrbios de motilidade tal como diarréia predominante ou síndrome do intestino irritável alternante, e dor visceral e diarréia associada com doença inflamatória do intestino incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn.
Exemplos de distúrbios gastrointestinais onde antagonistas de receptor opióide (OR) são úteis incluem constipação-síndrome do intestino irritável predominante, íleo pós-operatório e constipação, incluindo, mas não limitado a, constipação associada com tratamento de dor crônica com opiatos. Modulação de mais de um subtipo de receptor opióide é também útil como segue: um composto que é um agonista de OR mu misto e antagonista de OR delta poderia ter propriedades diarréicas sem ser profundamente constipante. Um composto que é um agonista de OR mu misto e agonista de OR delta é útil em casos de diarréia severa que são refratários a tratamento com agonistas de OR mu puros, ou tem utilidade adicional no tratamento de dor visceral associada com inflamação e diarréia.
Deste modo, um composto da presente invenção pode ser administrado através de qualquer via de administração convencional incluindo, mas não limitado a, oral, nasal, pulmonar, sublingual, ocular, transdérmica, retal, vaginal e parenteral (isto é, subcutânea, intramuscular, intradermal, intravenosa, etc). É atualmente preferido que os compostos da presente invenção sejam administrados através de modos de administração outros que não administração pulmonar ou parenteral. No entanto, os compostos preferidos providos na tabela IV podem ser administrados através de modo de administração pulmonar ou parenteral.
Para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, um ou mais compostos da fórmula (I) ou seu sal como ingrediente ativo são intimamente misturados com um veículo farmacêutica de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais, veículo que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração (por exemplo, oral ou parenteral). Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos na técnica. As descrições de alguns desses veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas em The Handbook of Farmaceutical Excipients, publicando pela American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain.
Métodos de formulação de composições farmacêuticas foram descritos em várias publicações tal como Pharmaceutical Dosaqe Forms: Tablets, Second Edition, Revised e Expanded, Volumes 1-3, editado por Lieberman e outros; Pharmaceutical Dosaqe Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, editado por Avis e outros; e Pharmaceutical Dosaqe Forms:
Disperse Systems, Volumes 1-2, editado por Lieberman e outros; publicado por Marcei Dekker, Inc.
Na preparação de uma composição farmacêutica da presente invenção em forma de dosagem líquida para administração oral, tópica ou parenteral, qualquer um dos meios ou excipientes farmacêuticos comuns pode ser empregado. Deste modo, para formas de dosagem líquida, tal como suspensões (isto é, colóides, emulsões e dispersões) e soluções, veículos e aditivos adequados incluem, mas não estão limitados a, agentes umectantes, dispersantes, agentes de floculação, espessantes, agentes de controle do pH (isto é, tampões), agentes osmóticos, agentes de coloração, a15 romatizantes, fragrâncias, conservantes (isto é, para controlar crescimento microbiano, etc) e um veículo líquido farmaceutícamente aceitáveis podem ser empregados. Nem todos os componentes listados acima serão requeridos para cada forma de dosagem líquida.
Em preparações orais sólidas tal como, por exemplo, pós secos para reconstituição ou inalação, grânulos, cápsulas, óvulos, cápsulas de gelatina, pílulas e comprimidos (cada um incluindo formulações de liberação imediata, liberação cronometrada e liberação sustentada), veículos e aditivos adequados incluem, mas não estão limitados a, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, glidantes, agentes de desintegração e similar.
Por causa da sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa, caso onde veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se desejado, comprimidos podem ser revestidos com açúcar, revestidos com gelatina, revestidos com película ou revestidos entéricos através de técnicas padrão.
As presente composições farmacêuticas vão conter, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, colher de sopa e similar, uma quantidade do ingrediente ativo necessária para liberar uma dose eficaz conforme acima descrito. As presentes composições farmacêuticas vão conter, por unidade de dosagem unitária, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, supositório, colher de sopa e similar, de a partir de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 300 mg/kg (de preferência de a partir de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg; e, com mais preferência, de a partir de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 30 mg/kg) e podem ser dadas em uma dosagem de a partir de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia (de preferência de a partir de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia e com mais preferência de a partir de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia). De preferência, no método para o tratamento de condições que podem ser mediadas por receptores opióides descritos na presente invenção usando qualquer um dos compostos conforme aqui definido, a forma de dosagem vai conter um veículo farmaceuticamente aceitável contendo entre cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg; e, com mais preferência, de a partir de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg do composto, e pode ser constituída em qualquer forma adequada para o modo de administração selecionado. As dosagens, no entanto, podem ser variadas dependendo da necessidade dos indivíduos, da severidade da condição sendo tratada e do composto sendo empregado. O uso ou de administração diária ou dosagem pósperiódica pode ser empregado.
De preferência essas composições estão em formas de dosagem unitária tal como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós secos para reconstituição ou inalação, grânulos, pastilhas, soluções ou suspensões estéreis, sprays aerossóis ou líquidos medidos, gotas, ou supositórios para administração através de dispositivo oral, intranasal, sublingual, intraocular, transdermal, retal, vaginal ou inalador de pó seco ou outro de inalação ou insuflação.
Para preparação de composições farmacêuticas sólidas tal como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo farmacêutico, por exemplo, ingredientes de formação de comprimido convencionais tal como diluentes, ligantes, adesivos, desintegrantes, lubrificantes, antiaderentes e glidantes. Os diluentes adequados incluem, mas não estão limitados a, amido (isto é, amido de milho, trigo ou batata, que pode ser hidrolisado), lactose (granulada, seca com pulverização ou anidra), sacarose, diluentes à base de sacarose (açúcar de confeiteiro; sacarose mais cerca de 7 a 10 por cento em peso de açúcar invertido; sacarose mais cerca de 3 por cento em peso de dextrinas modificadas; sacarose mais açúcar invertido, cerca de 4 por cento em peso de açúcar invertido, cerca de 0,1 a 0,2 por cento em peso de amido de milho e estearato de magnésio), dextrose, inositol, manitol, sorbitol, celulose microcristalina (isto é, celulose microcristalina AVICEL® disponível da FMC Corp.), fosfato de dicálcio, biidrato de sulfato de cálcio, triidrato de lactato de cálcio e similar. Ligantes e adesivos adequados incluem, mas não estão limitados a, goma arábica, goma guar, goma tragacanto, sacarose, gelatina, glicose, amido e celulósicos (isto é, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e similar), ligantes solúveis ou dispersáveis em água (isto é, ácido algínico e seus sais, silicato de alumínio de magnésio, hidroxietilcelulose [isto é, TYLOSE® disponível da Hoechst Celanese], polietileno glicol, ácidos polissacarídeos, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos e amido pré-gelatinizado) e similar. Desintegrantes adequados incluem, mas não estão limitados a, amidos (milho, batata, etc), amido glicolatos de sódio, amidos pré-gelatinizados, argilas (silicato de alumínio de magnésio), celuloses (tal como carboximetilcelulose de sódio ligada com cruzamento e celulose microcristalina), alginatos, amidos pré-gelatinizados (isto é, amido de milho, etc), gomas (isto é, goma ágar, guar, alfarroba, karaya, pectina e tragacanto), polivinilpirrolidona ligada com cruzamento e similar. Os lubrificantes e antiaderentes adequados incluem, mas não estão limitados a, estearatos (magnésio, cálcio e sódio), ácido esteárico, talco, ceras, estearowet, ácido bórico, cloreto de sódio, DL-leucina, carbowax 4000, carbowax 6000, oleato de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio e similar. Glidantes adequados incluem, mas não estão limitados a, talco, amido de milho, sílica (isto é, sílica CAB-O-SIL® disponível da Cabot, sílica SYLOID® disponível da W.R. Grace/Davison e sílica AEROSIL® disponível da Degussa) e similar. Adoçantes e aromatizantes po45 dem ser adicionados a formas de dosagem sólidas mastigáveis para melhorar a palatabilidade da forma de dosagem oral. Ainda, corantes e revestimentos podem ser adicionados ou aplicados à forma de dosagem sólida para facilidade de identificação do fármaco ou para propósitos anestésicos. Esses veículos são formulados com o ativo farmacêutico para prover uma dose precisa, apropriada, do ativo farmacêutico com um perfil de liberação terapêutico.
Em geral esses veículos são misturados com o ativo farmacêutico para formar uma composição de pré-fórmulação sólida contendo uma mistura homogênea do ativo farmacêutico da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em geral a pré-fórmulação será formada por um de três métodos comuns: (a) granulação a úmido, (b) granulação a seco e (c) mistura a seco. Quando se referindo a essas composições de préfórmulação como homogêneas, se quer dizer que o ingrediente ativo é disperso uniformemente na composição de modo que a composição pode ser prontamente subdividida em formas de dosagem igualmente eficazes tal como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-fórmulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitária do tipo acima descrito contendo de a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas contendo as novas composições podem ser também formulados em comprimidos ou pílulas multicamada para prover produtos de liberação sustentada ou dupla. Por exemplo, um comprimido ou pílula de liberação dupla pode compreender um componente de dosagem interno e um de dosagem externo, o último sendo na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica, que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto para o duodeno ou seja retardado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo vários materiais poliméricos tal como verniz, acetato de celulose (isto é, ftalato de acetato de celulose, trimetilitato de acetato de celulose), ftalato de polivinil acetato, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose e copolímeros de metacrilato e etilacrilato, copolímeros de metacrilato e metil metacrilato e similar. Comprimidos de liberação sustentada podem ser também feitos através de revestimento com película ou granulação a úmido usando substâncias levemente solúveis ou insolúveis em solução (que para uma granulação a úmido age como os agentes de ligação) ou sólidos de baixa fusão em uma forma derretida (que em uma granulação a úmido pode incorporar o ingrediente ativo). Esses materiais incluem polímeros naturais e sintéticos, ceras, óleos hidrogenados, ácidos graxos e álcoois (isto é, cera de abelha, cera de carnaúba, álcool ce10 tílico, álcool cetilestearílico e similar), ésteres de sabões metálicos de ácidos graxos e outros materiais aceitáveis que podem ser usados para granular, revestir, aprisionar ou de outro modo limitar a solubilidade de um ingrediente ativo em conseguir um produto de liberação prolongada ou sustentada.
As formas líquidas onde as composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oralmente ou através de injeção incluem, mas não estão limitadas a, soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tal como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes de suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais tal como goma arábica, ágar, alginato (isto é, alginato de propileno, alginato de sódio e similar), guar, karaya, alfarroba, pectina, tragacanto e xantano, celulósicos tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulo25 se, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, e suas combinações, polímeros sintéticos tal como polivinil pirrolidona, carbômero (isto é, carboxipolimetileno) e polietileno glicol; argilas tal como bentonila, hectorita, atapulgita e sepiolita; e outros agentes de suspensão farmaceuticamente aceitáveis tal como lecitina; gelatina ou similar. Tensoativos adequados incluem, mas não estão limitados a, docusato de sódio, lauril sulfato de sódio, polissorbato, octoxinol-9, nonoxiol-10, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, poloxâmero 188, poloxâmero 235 e suas combina47 ções. Agentes de desfloculação ou dispersão adequados incluem lecitinas de grau farmacêutico. Agentes desfloculação adequados incluem mas não estão limitados a eletrólitos neutros simples (isto é, cloreto de sódio, cloreto de potássio e similar), polímeros insolúveis altamente carregados e espécie de polieletrólito, íons divalentes ou trivalentes solúveis em água (isto é, sais de cálcio, alumes ou sulfatos, citratos e fosfatos (que podem ser usados conjuntamente em formulações como tampões de pH e agentes de floculação). Conservantes adequados incluem mas não estão limitados a parabenos (isto é, metila, etila, n-propila e n-butila), ácido sórbico, timerosal, sais de amônio quaternário, álcool benzílico, ácido benzóico; gliconato de clorexidina, feniletanol e similar. Existem muitos veículos líquidos que podem ser usados em formas de dosagem farmacêutica líquidas, no entanto, o veículo líquido que é usado em uma forma de dosagem particular deve ser compatível com o(s) agente(s) de suspensão. Por exemplo, veículos líquidos não-polares tal como ésteres graxos e veículos líquidos oleosos são melhor usados com agentes de suspensão tal como tensoativos com baixo HLB (Equilíbrio HidrofílicoLipofílico), hectorita de estearalcônio, resinas insolúveis em água, polímeros de formação de película insolúveis em água e similar. Por outro lado, líquidos polares tal como água, álcoois, polióis e glicóis são melhor usados com agentes de suspensão tal como tensoativos com HLB maior, silicatos de argilas, gomas, celulósicos solúveis em água, polímeros solúveis em água e similar.
Ainda, os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma forma de dosagem intranasal através de uso tópico de veículos intranasaís adequados ou através de emplastros para a pele transdermais, cuja composição é bem conhecida daqueles de habilidade comum na técnica. Para serem administrados na forma de um sistema de liberação transdérmico, a administração de uma dose terapêutica vai, com certeza ser contínua ao invés de intermitente durante o regime de dosagem.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados em qualquer uma das composições e regimes de dosagem acima ou por meio daquelas composições e regimes de dosagem estabelecidos na técni48 ca sempre para tratamento de distúrbios que podem ser mediados ou melhorados por receptores opíóides para um indivíduo com necessidade.
A dose diária de uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser variada em uma ampla faixa de a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 7000 mg por humano adulto por dia; com mais preferência a dose estará na faixa de a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 2100 mg por humano adulto por dia. Para administração oral, as composições são de preferência providas na forma de comprimidos contendo 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao indivíduo a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é geralmente fornecida em um nível de dosagem de a partir de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 300 mg/kg de peso do corpo por dia. De preferência, a faixa é de a partir de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso do corpo por dia; e, com mais preferência, de a partir de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 30 mg/kg de peso do corpo por dia. Vantajosamente, um composto da presente invenção pode ser administrado em uma dose diária única ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes por dia.
As dosagens ótimas a serem administradas podem ser prontamente determinadas por aqueles versados na técnica, e vão variar com o composto particular usado, o modo de administração, a resistência da preparação e o avanço da condição de doença. Ainda, fatores associados com o indivíduo particular sendo tratado, incluindo idade, peso, dieta e tempo de administração do indivíduo, vão resultar na necessidade de ajuste da dose para um nível terapêutico apropriado.
Nomes da IUPAC representativos para os compostos da presente invenção foram derivados usando o programa de software de nomenclatura AutoNom versão 2.1 provido pela Beilstein Intormationssysteme.
As abreviações usadas no presente pedido, particularmente nos esquemas e exemplos, são como segue:
BOC = terc-butoxicarbonila
BuLi = n-butillítio
CBZ = benziloxicarbonila
Cpd ou Cmpd = composto d = dia/dias
DIPEA = diisopropiletilamina
DPPF = 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno
DPPP = 1,3-Bis(difenilfosfino)propano
EDCI ou EDC = cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
EtOAc = acetato de etila
EtOH = etanol h = hora/horas
HMDS = 1,1,3,3-Hexametildisilazana
HOBt/ HOBT = hidroxibenzotiazol
M = molar
MeCN = acetonitrila
MeOH = metanol min = minutos
PiBOP = hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidinofosfônio rt/ RT = temperatura ambiente
TFA = ácido trifluoracético
OTf = triflato
Ts = tosila
MÉTODOS SINTÉTICOS
Compostos representativos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os métodos sintéticos gerais descritos abaixo e são ilustrados mais particularmente nos esquemas que seguem. Uma vez que os esquemas são uma ilustração, a invenção não deve ser considerada como sendo limitada petas reações químicas e condições expressas. A preparação dos vários materiais de partida usados nos esquemas está dentro da habilidade de pessoas versadas na técnica.
Os esquemas que seguem descrevem métodos sintéticos gerais com o que compostos intermediários e alvo da presente invenção podem ser preparados. Compostos representativos adicionais e seus estereoisômeros, misturas racêmicas, diastereoisômeros e enantiômeros podem ser sintetizados usando os intermediários preparados de acordo com os esquemas gerais e outros materiais, compostos e reagentes conhecidos daqueles versados na técnica. Todos tais compostos, seus estereoisômeros, misturas ra5 cêmicas, diastereoisômero e enantiômeros pretendem ser compreendidos no escopo da presente invenção.
Certos intermediários e compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no esquema A abaixo.
θ OH aminocetona
T
HN-J~-R2 acoplamento bz;boc)
A-1
0, OH aminocetona
N R2
BZCBOC)
A-7 acoplamento
Esquema A
Y
V-R' °_H
HN i
ΒΣ?Ή0 9 A-3 OyN,.J-Rs
Ir>
BZtBOC)
A-2
R' Ϊ
Íb^BOÇI
A-8
R3 h2n -r5 h2n-r5
NHxOA;
R3
HN^R2
Íb^BOQ
H-N-R5 RMe
Z=Á hn Ar3
Figure BRPI0508820B1_D0014
A-9
A-19
Um ácido carboxílico da fórmula A-1, disponível ou comercialmente ou preparado através de protocolos descritos na literatura científica, pode ser acoplado a uma α-aminocetona usando condições de acoplamento de peptídeo padrão com um agente de acoplamento tal como EDCI e um aditivo tal como HOBt para prover um composto da fórmula A-2. O composto A-2 pode ser condensado com uma amina da fórmula H2N-R5 ou acetato de amônio e ciclizado quando sob aquecimento em ácido acético em um composto da fórmula A-4.
O grupo de proteção do composto A-4 pode ser removido usando condições conhecidas daqueles versados na técnica que são apropriadas para o grupo de proteção particular para dar um composto da fórmula A-6. Por exemplo, hidrogenação na presença de um catalisador de paládio é um método para a remoção do grupo de proteção CBZ, enquanto tratamento com um ácido tal como TFA é eficaz para desproteção de um grupo BOC.
Um composto da fórmula A-6 pode ser substituído usando aminação redutiva com um aldeído ou cetona apropriadamente substituído na presença de uma fonte de hidreto, tal como boroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio, para prover compostos da fórmula A-10.
Alternativamente, um composto da fórmula A-3 pode ser condensado com um composto dicarbonila da fórmula R3(C=O)2R3e uma amina da fórmula H2N-R5 sob aquecimento em ácido acético para dar um composto da fórmula A-4. Quando o composto A-3 é desprotegido com um grupo BOC, um subproduto da fórmula A-5 pode ser produzido. Compostos da fórmula A-4 ou A-5 podem ser tratados com uma fonte de hidreto tal como hidreto de alumínio lítio para dar certos compostos da fórmula A-10.
Similarmente, um composto da fórmula A-7 pode ser acoplado a uma α-aminocetona conforme acima descrito para compostos da fórmula A1 para dar os compostos correspondentes da fórmula A-8. Um composto da fórmula A-8 pode ser então ciclizado na presença de uma amina da fórmula H2N-R5 ou acetato de amônio e subseqüentemente desprotegido conforme acima descrito para chegar a compostos da fórmula A-10.
Certos compostos da invenção podem ser preparados de acordo com o processo descrito no esquema B abaixo.
N-^R3
1)n-BuU
Esquema Β
Aminação redutiva
Ra emoção
Άν Quando R5í
H és
B-8 'Ν' N
Η H
B 9
N-!>R3
R\Br)
Bis
A
H'X^f4 ’ R2' 'N .
Astta , ASa‘ quando um ou
F£aa2)R-C3í*M B-2 * ambosR3 = H) B-3
B-1 •N- Br(Rh fceaa,
Aminação redutiva
Pd reações de acoplamento cruzado
Rs,Npb
R3(Br)
R2 N—/ acoplamento tf”* reaçâ0 B-5
Rs (Br)
Η
B-4
R®
R3
R3 desproteção
R2 N-A r>n'Í—^h^r3 r‘A|K 1¾5 53 Quando R5'1 R^A *
Ra'N 'R3
B-6
R3'^
B-7
Rsa = um grupo de N-prateção, Mais particularmente,
RSa = SEM. MOM ou similar
Mais especificamente, um composto da fórmula B-1 (onde o nitrogênio imidazol é substituído por R5, conforme aqui definido, ou R5a, um grupo de proteção de nitrogênio, tal como SEM, MOM ou similar) pode ser desprotonado com uma base organometálica tal como n-butillítio e então tratado com uma amida adequadamente substituída para dar um composto da fórmula B-2.
O composto B-2 pode ser brominado para dar uma mistura de regioisômeros da fórmula B-3. Um composto da fórmula B-3 pode ser ainda elaborado através de uma aminação redutiva com uma amina da fórmula
H2N-R1 na presença de uma fonte de hidreto conforme descrito no esquema A para dar um composto da fórmula B-4.
A amina de um composto da fórmula B-4 pode ser acoplada com um ácido carboxílico adequado sob condições de acoplamento de peptídeo padrão com um agente de acoplamento tal como EDCI e um aditivo tal como HOBt para dar compostos da fórmula B-5.
Certos substituintes R3 da presente invenção onde um átomo de 5 carbono é o ponto de ligação podem ser introduzidos em um composto da fórmula B-5 através de uma reação de acoplamento cruzado catalisada com metal de transição para dar compostos da fórmula B-6. Catalisadores de paládio adequados incluem tetracis trifenilfosfino de paládio e similar. Ácido Lewis adequados para a reação incluem ácidos borônicos e similar. Os compostos protegidos com R5a podem ser desprotegidos sob condições ácidas para dar compostos da fórmula B-7.
De uma maneira similar, um intermediário B-2 quando opcionalmente protegido com R5a pode ser redutivamente alquilado usando métodos descritos acima para dar um composto da fórmula B-8, seguido por remoção de grupo de proteção R5a usando condições descritas aqui para dar um composto da fórmula B-9.
Um versado na técnica vai reconhecer que o substituinte L (mostrado como O nas fórmulas do esquema B) pode ser ainda elaborado para S ou N(Rd) da presente invenção usando métodos químicos conhecidos, con20 vencionais.
Certos compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no esquema C abaixo.
A-10, B-8,or B-9
Esquema C
Figure BRPI0508820B1_D0015
acoplamento
N-íJT
V ft5
R ,-R3
C-2 fc’
Mais especificamente, um composto da fórmula A-10, B-8 ou B9 pode ser elaborado para um composto da fórmula C-2 através de acoplamento com um ácido carboxílico adequado sob condições de acoplamento de peptídeo padrão conforme acima descrito. Um versado na técnica vai reconhecer que o substituinte L em um composto da fórmula C-2 (mostrado como O) pode ser convertido em S ou N(Rd) da presente invenção usando métodos químicos conhecidos, convencionais.
Os ácidos carboxílicos adequadamente substituídos da presente invenção podem ou estar comercialmente disponíveis ou ser preparados através de protocolos descritos na literatura científica. Várias vias químicas para preparação de certos compostos da fórmula C-1 são mostradas abaixo nos esquemas D e E.
HO
Esquema D (riflação
D-1
Figure BRPI0508820B1_D0016
, acoplamento
NRaRD
R6.
hidrogenação
Figure BRPI0508820B1_D0017
YYR Desitração T
Figure BRPI0508820B1_D0018
R41a = aminocarbonila, Cvealquilaminocarbonila ou (Ci-6alquil)2anriinocarbonila;
RD1= H, Ci-6alquila ou aril(Ci-6)alquila
Especificamente, um composto da fórmula D-1 pode ser tratado com anidrido trifluormetanossulfônico para dar o composto triflato da fórmula D-2. Um composto da fórmula D-2 pode ser convertido em um composto da fórmula D-4 através de uma variedade de vias químicas que utilizam métodos químicos convencionais conhecidos daqueles versados na técnica. Por exemplo, o grupo bromo de um composto da fórmula D-2 pode sofrer uma reação de carboxilação através de uma carbonilação inicial sob uma atmosfera de monóxido de carbono na presença de um catalisador de paládio apropriado e DPPF, seguido por um trabalho básico aquoso para dar um composto da fórmula D-3. Subseqüentemente, o grupo carboxila pode ser convertido em um substituinte de R41a da fórmula D-4 usando condições de acoplamento de peptídeo padrão. Alternativamente, um composto da fórmula D-4 pode ser diretamente preparado através de uma carbonilação de um composto da fórmula D-2, seguido por tratamento com HMDS, ou uma amina primária ou secundária.
O composto da fórmula D-5, conhecido ou preparado através de métodos conhecidos, pode ser tratado com EDC na presença de cloreto de cobre (I) para dar o alceno correspondente da fórmula D-6. Um composto da fórmula D-6 pode então sofrer uma reação Heck com um composto da fórmula D-4 na presença de um catalisador de paládio apropriado e ligante fosfino para dar um composto da fórmula D-7. Hidrogenação subsequente do substituinte alquenila usando métodos de redução de hidrogênio padrão dá um composto da fórmula D-8.
O esquema E demonstra um método alternativo para preparação do intermediário D-7 da presente invenção. Um composto da fórmula E-1 pode ser elaborado para um composto da fórmula E-4 usando as etapas sintéticas apropriadamente adaptadas descritos no esquema D. Um versado na técnica vai reconhecer que esta transformação pode ser conseguida através de manipulação da sequência de reação. Um composto da fórmula E-4 pode ser convertido em sua nitrila correspondente através de uma reação de deslocamento nucleofílico aromático com ânion de cianida. Um versado na técnica vai reconhecer que um substituinte nitrila é um sinton viável para um substituinte de R41’
Um composto da fórmula E-4 pode participar em uma reação
Horner-Wadsworth-Emmons com um composto da fórmula E-7 na presença de uma base organometálica tal como n-butillítio para dar um composto da fórmula D-7. Este intermediário pode ser elaborado mais conforme descrito no esquema D, aqui.
Esquema E 10 *
Figure BRPI0508820B1_D0019
Certos compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no esquema F abaixo.
Esquema F
Figure BRPI0508820B1_D0020
F-1
CN hidrólise
Éster
OH
R2 N
R6 r7N N^R-3 • R i is Ra-N-R b
F-2
R2 N ,3 Conversão de nitrila em amida
NH2
R6 rtN d5
RZ N , „ <z L , R6 RíN n^R3
Rax 'Rb
F-3
Ra''N'Rb
F-4
R2 N
Pd acoplamento funcionalização ? R R2 N--/
R6 ρ7Ί ‘nrj R i nax^'Db _ _
R R F-5 X= i, Br, -OTs, -OTf rIr1 R4^p.L
Ra N'Rb
F-6
R11= CN, -CO2H, -alcoxicarbonila
Mais especificamente, um composto da fórmula F-1, onde R11 é uma alcoxicarbonila conforme acima definido, pode ser saponificado em seu ácido correspondente, um composto da fórmula F-2.
Um composto da fórmula F-3 onde R11 é um substituinte ciano pode ser elaborado para sua aminocarbonila correspondentes, composto F-4 através de tratamento com peróxido de hidrogênio na presença de ânion de hidróxido. Similarmente, quando R3 é um anel arila substituído por ciano, ele pode ser tratado conforme descrito acima para formar um anel arila substitu10 ído por aminocarbonila.
Certos substituintes de R11 podem ser instalados através de uma reação de acoplamento catalisada com paládio com um precursor substituído por X. Por exemplo, um composto da fórmula F-5 onde X é iodo, bromo, tosilato, triflato ou similar pode ser tratado com Zn(CN)2 na presença de tetracis trifenilfosfino de paládio para dar um composto da fórmula F-6 onde
R11 é ciano.
Tratamento de um composto da fórmula F-5 com Pd(OAc)2 e um ligante tal como 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno sob uma atmosfera de monóxido de carbono provê um composto da fórmula F-6 onde R11 é um substituinte carbóxi.
Os acoplamentos catalisados por paládio descritos acima podem ser também usados para instalar substituintes ciano, carbóxi e alcoxicarbonila em um anel arila em R3.
Exemplos Específicos
Compostos específicos que são representativos da presente in15 venção foram preparados como para os exemplos e seqüências de reação que seguem; os exemplos e os diagramas mostrando as seqüências de reação são oferecidos a título de ilustração, para auxiliar na compreensão da invenção e não devem ser considerados limitantes de modo alguma da invenção descrita nas reivindicações que seguem. Os presentes compostos podem ser usados como intermediários em exemplos subseqüentes para produzir compostos adicionais da presente invenção. Nenhuma tentativa foi feita de otimizar os rendimentos obtidos em qualquer uma das reações. Um versado na técnica sabería como aumentar tais rendimentos através de variações de rotina nos tempos, temperaturas, solventes e/ou reagentes de rea25 ção.
Os reagentes foram comprados de fontes comerciais. Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) para átomos de hidrogênio foram medidos no solvente indicado com (TMS) como o padrão interno em um espectrômetro Bruker Biospin, Inc. DPX-300 (300 MHz). Os valores são ex30 pressos em partes por milhão a jusante de TMS. Os espectros de massa (MS) foram determinados em um espectrômetro Micromass Platform LC ou um espectrômetro Agilent LC usando técnicas de eletropulverização. Rea59 ções aceleradas de microondas foram realizadas usando um instrumento de microondas ou CEM Discover ou Personal Chemistry Smith Synthesizer. Os compostos estereoisoméricos podem ser caracterizados como misturas racêmicas ou como seus diastereoisômeros e enantiômeros separados usan5 do cristalografia de raio X e outros métodos conhecidos de uma pessoa versada na técnica. A menos que de outro modo mencionado, os materiais usados nos exemplos foram obtidos de fornecedores comerciais prontamente disponíveis ou sintetizados através de métodos padrão conhecidos de um versado na técnica de síntese química. Os grupos substituintes, que variam entre os exemplos, são hidrogênio a menos que de outro modo mencionado. Exemplo 1
2-Amino-3-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-N-isopropil-N-[1-(4fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-propionamida
Figure BRPI0508820B1_D0021
1b
Figure BRPI0508820B1_D0022
1f
A. Benzil éster do ácido [1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-etil]carbâmico. A uma solução de Ν-α-CBZ-L-alanina comercialmente disponível (2,11 g, 9,5 mmoles) em diclorometano (50 mL) foi adicionado cloridrato de 2-aminoacetofenona (1,62 g, 9,5 mmoles). A solução resultante foi esfriada para 0° C e N-metilmorfolina (1,15 g, 11 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (2,55 g, 18,9 mmoles) e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2,35 g, 12,3 mmoles) neste ordem foram adicionados sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada da noite para o dia. A reação foi extinta através da adição de solução de NaHCO3 saturada; a fase orgânica separada foi lavada com ácido cítrico 2N, solução de NaHCO3 saturada e salmoura, então seca em MgSO4 da noite para o dia. Após filtragem e concentração, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel {eluente, EtOAc:hexano-1:1) para dar o produto puro: benzil éster do ácido [1-(2-oxo-2fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbâmico (2,68 g, 83 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,46 (3H, d), 4,39 (1H, m), 4,75 (2H, d), 5,13 (2H, d), 5,40 (1H, m), 7,03 (1H, m), 7,36 (5H, m), 7,50 (2H, m), 7,63 (1H, m), 7,97 (2H, m). MS(ES+):
341,1 (100%).
B. Benzil éster do ácido [1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]carbâmico. A uma suspensão de benzil éster do ácido [1-(2-oxo-2-feniletilcarbamoil)-etil]-carbâmico (2,60 g, 7,64 mmoles) em xileno (60 mL) foram adicionados NH4Oac (10,3 g, 134 mmoles) e HOAc (5 mL). A mistura resul15 tante foi aquecida em refluxo por 7 horas. Após ser esfriada para temperatura ambiente, salmoura foi adicionada e a mistura foi separada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 da noite para o dia. Após filtragem e concentração, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (eluente, EtO20 Ac:hexano-1:1) para dar o composto título (2,33 g, 95%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,65 (3H, d), 5,06 (1H, m), 5,14 (2H, q), 5,94 (1H, d), 7,32 (10H, m), 7,59 (2H, d). MS(ES+): 322,2 (100%).
C. 1-(4-Fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamina. A uma solução de benzil éster do ácido [1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-carbâmico (1,5 g, 4,67 mmoles) em metanol (25 m) foi adicionado paládio sobre carbono 10% (0,16 g). A mistura foi agitada em um aparelho de hidrogenação em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio 68,95 kPa (10 psi) por 8 horas. Filtragem seguido por evaporação até secar sob pressão reduzida deu o produto bruto 1-(4-Fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamina (0,88 g, 100%). 1H
RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,53 (3H, d), 4,33 (1H, q), 7,23 (3H, m), 7,37 (2H, m), 7,67 (2H, m). MS(ES+): 188,1 (38%).
D. lsopropii-[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-amina. 1 -(4-Fenil61
H-imidazol-2-ii)-etilamina (0,20 g, 1,07 mmol) e acetona (0,062 g, 1,07 mmol) foram misturadas em 1,2-dicloroetano (4 mL), seguido pela adição de NaBH(OAc)3 (0,34 g, 1,61 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi extinta com solução de NaHCO3 saturada. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram secos em Na2SO4. Filtragem seguido por evaporação até secar sob pressão reduzida deu a isopropil-[1 -(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-amina bruta (0,23 g, 100%) que foi usada para a reação seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,10 (3H, d), 1,18 (3H, d), 1,57 (3H, d), 2,86 (1H, m), 4,32 (1H, m), 7,24 (2H, m), 7,36 (2H, m), 7,69 (2H, m). MS(ES+): 230,2 (100%).
E. ferc-Butil éster do ácido (2-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-1{isopropil-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-etil)-carbâmico. A uma solução de ácido 2-ferc-Butoxicarbonilamino-3-(4-hidróxi-2,6-dimetilfenil)-propiônico (0,18 g, 0,6 mmol) em DMF (7 mL) foram adicionados isopropil-[1-(4-fenil-1/7-imidazol-2-il)-etil]-amina (0,11 g, 0,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,22 g, 1,6 mmol) e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3etilcarbodiimida (0,12 g, 0,6 mmol). A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de Argônio em temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura de reação foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados seqüencialmente com solução de NaHCO3 aquosa saturada, HCI 1N, solução de NaHCO3 aquosa saturada e salmoura. A fase orgânica foi então seca em MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (eluente: EtOAc) para dar o produto íerc-butil éster do ácido (2-(4-hidróxi-2,6-di metil-feni l)-1 -{tsopropil-[1 -(4-fe n il-1 H-im idazol-2-il)-etil]carbamoil}-etil)-carbâmico (0,13 g, 50%). MS(ES+): 521,5 (100%).
F. 2-Amino-3-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-N-isopropil-N-[1-(4fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-propionamida. Uma solução de íerc-butil éster do ácido (2-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-1-{isopropil-[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2il)-etil]-carbamoil}-etil)-carbâmico (0,13 g, 0,25 mmol) em ácido trifluoracético (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Quando da remo62 ção dos solventes, o resíduo foi purificado através de LC preparativa e liofilizado para dar o sal de TFA do composto título como um pó branco (0,042 g). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8 0,48 (3H, d), 1,17 (3H, d), 1,76 (3H, d), 2,28 (6H, s), 3,19 (2H, m), 3,74 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,82 (1H, q), 6,56 (2H, s), 7,45 (4H, m), 7,74 (2H, m). MS(ES+): 421,2 (100%).
Exemplo 2
Metil-[2-metil-1-(4-fenil-1 H-imidazoI-2-il)-propil]-amina
Figure BRPI0508820B1_D0023
Figure BRPI0508820B1_D0024
Etil-[2-metil-1 -(4-f en i 1-1 H-imidazol-2-il)-propil]-amina
Figure BRPI0508820B1_D0025
A. ferc-Butil éster do ácido [2-metil-1-{2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-propil]-carbâmico. O composto 2a foi preparado de acordo com o exemplo 1 usando os reagentes, materiais de partida e métodos apropriados conhecidos daqueles versados na técnica.
B. ferc-Butil éster do ácido [2-metil-1-(4-fenil-1-H-imidazol-2il)-propil]-carbâmico. Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1 para a conversão do Composto 1a no Composto 1b, e usando os reagentes e métodos apropriados conhecidos daqueles versados na técnica, ferc-butil éster do ácido [2-metil-1-(4-fenil-1-/-/-imidazol-2-il)-propil]-carbâmico, Cpd 2b, foi preparado.
Subseqüente a trabalho, a mistura de produto bruto foi submetida à cromatografia instantânea de sílica gel (eluentes: CH2CI2, seguido por 4:1 de CH2CI2/Et2O, então EtOAc). O processamento das frações deu 1,08 g (27%) de ferc-butil éster do ácido [2-metil-1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)propil]-carbâmico (Cpd 2a), 1,89 g (50%) de ferc-butil éster do ácido [2-metil20
1-(4-fenil-1-F/-imidazol-2-il)-propil]-carbâmico (Cpd 2b) e 0,60 g de uma mistura de N-[2-metil-1-(4-fenil-1 /7-imidazol-2-il)-propil]-acetamida (Cpd 2c) e acetamida.
O Cpd 2c foi purificado dissolvendo-o em CH3CN quente e esfriando para 0° C. Coleta do precipitado através de filtragem com sucção deu 0,21 g (7%) de N-[2-metil-1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-propil]-acetamida, Cpd 2c, como um pó branco (HPLC: 1007o @ 254 nm e 214 nm). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): ó 7,63 (2H, s amplo), 7,33 (2H, t, J= 7,5 Hz), 7,25 - 7,18 (2H, m), 4,78 (1H, s amplo), 2,35 (1H, m amplo), 2,02 (3H, s), 1,03 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,7 Hz); MS (ES+) (intensidade relativa): 258,3 (100). (M+1).
C. Metil-[2-metil-1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-propil]-amina.
Uma solução de íerc-butil éster do ácido [2-metil-1-(4-fenil-1-A7-imidazol-2-il)propil]-carbâmico (0,095g, 0,30 mmol) em THF (2,0 mL) foi adicionada em gotas durante 10 minutos a uma solução de LiAIH4 em THF 1,0M em refluxo (3,0 mL). A reação foi mantida em refluxo por 2 horas, esfriada para temperatura ambiente e extinta através de tratamento sequencial com 0,11 mL de água fria (5° C), 0,11 mL de NaOH 157o em solução aquosa e 0,33 mL de água fria (5° C). O sólido resultante foi removido através de filtragem com sucção e 0 filtrado (pH 8-9) foi extraído três vezes com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas para dar 0,58 g (847o) de metil-[2-metil-1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-propil]amina como um óleo amarelo claro (HPLC: 977o @ 254 nm e 214 nm). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,69 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,26 (1H, s), 7,25-7,20 (1H, m), 3,62 (1 H, d, J= 6,3 Hz), 2,35 (3H, s), 2,06 (1 H, m), 0,99 (3H, d, J= 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J= 6,7 Hz); MS (ES+) (intensidade relativa): 230,2 (100) (M+1).
D. Etil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-amina. Uma solução de N-[2-metil-1-(4-fenil-1 /-/-imidazol-2-il)-propil]-acetamida (0,077g, 0,30 mmol) em THF (2,0 mL) foi adicionada em gotas durante 10 minutos a uma solução de LiAHIH4 em THF 1,0M em refluxo (3,0 mL). A reação foi mantida em refluxo por 11 horas, esfriada para temperatura ambiente e ex64 tinta através de tratamento sequencial com 0,11 mL de água fria (5° C), 0,11 mL de NaOH 15% em solução aquosa e 0,33 mL de água fria (5° C). O sólido resultante foi removido através de filtragem com sucção e o filtrado (pH 89) foi extraído três vezes com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas para dar 0,069 g de uma mistura 5:1 (determinada através de 1H RMN) de etil-[2-metil-1-(4-fenil-1 Himidazol-2-il)-propil]-amina e o Cpd 2c recuperado como um óleo incolor (HPLC: sobreposição de picos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,67 (2H, s amplo), 7,35 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,26 - 7,17 (2H, m), 3,72 (1H, d, J = 6,0 Hz), 2,56 (2H, dq, J= 13,0, 7,1 Hz), 2,05 (1H, m), 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,97 (3H,d, J = 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,7 Hz); MS (ES+) (intensidade relativa): 244,2 (100) (M+1). Esta amostra era de qualidade suficiente para uso na reação seguinte sem purificação adicional.
Metil-[2-metil-1-(4-fenil-1 /7-imidazol-2-il)-propil]-amina e etil-[2metil-1 -(4-fenil-1 /7-imidazol-2-il)-propil]-amina podem substituir o Cpd 1d do exemplo 1 e elaboradas para compostos da presente invenção com os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos daqueles versados na técnica.
Exemplo 3 (3,4-Dimetóxi-benzil)-[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-amina
Figure BRPI0508820B1_D0026
Uma solução de 1-(4-fenil-1/7-imidazol-2-il)-etilamina (0,061 g, 0,33 mmol) do exemplo 1 e 0,55 g (0,33 mmol) de 3,4-dimetoxibenzaldeído em 5 mL de metanol anidro foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e então esfriada para cerca de 0-10° C em um banho frio por 1 hora. A reação foi tratada cuidadosamente com 0,019 g (0,49 mmol) de boroidreto de sódio em uma porção e mantida em cerca de 0-10° C por 21 horas. HCI aquoso frio 2M foi adicionado em gotas (30 gotas), a mistura foi agitada por 5 minutos, e então parcialmente concentrada in vacuo não-aquecido. O mate65 rial residual foi tomado em EtOAc para dar uma suspensão que foi tratada com 5 mL de NaOH aquoso 3M frio e agitada vigorosamente até ficar transparente. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída mais três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados para dar 0,11 g de (3,4-dimetóxi-benzii)-[1-(4-fenil-1 Himidazol-2-il)-etil]-amina como um óleo amarelo claro (HPLC: 87% @ 254nm e 66% @ 214 nm). MS (ES+) (intensidade relativa): 338,1 (100) (M+1). Esta amostra era de qualidade suficiente para uso na reação seguinte sem purificação adicional. O composto título pode substituir o Cpd 14 do exemplo 1 e elaborado para compostos da presente invenção com os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação adequados conhecidos daqueles versados na técnica.
Exemplo 4
-[4-(4-Fluor-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-etilamina
Figure BRPI0508820B1_D0027
A. ferc-Butil éster do ácido {1-[4-(4-fluor-fenil)-1H-imidazol-2il]-etil}-carbâmico. Uma mistura de acetato de amônio (19,3 g, 250 mmoles) e HOAc glacial (35 mL) foi agitada mecanicamente e aquecida para cerca de 100° C para dar uma solução incolor em 5-10 minutos. Após esfriar para temperatura ambiente, uma mistura sólida de N-t-BOC-L-alaninal (comercialmente disponível da Aldrich) e hidrato de 4-fluorfenil glioxal foi adicionada em porções enquanto agitando para dar uma mistura amarela. A mistura resultante foi aquecida a 100° C por aproximadamente 2 horas antes do esfriamento para temperatura ambiente. A mistura foi esfriada para 0-5° C, então basificada através da adição em gotas de NH4OH concentrado (25 mL), H2O (25 mL) e EtOAc (40 mL), e mais NH4OH concentrado (50 mL) para tornar a mistura alcalina. As fases foram separadas e a fase aquosa foi reextraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram filtradas em dicalite para remover um sólido laranja e foram lavadas com NaCl aquoso saturado. A fase orgânica foi então seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pres66 são reduzida para dar 4,27 g de um resíduo laranja-marrom. O resíduo foi dissolvido em uma solução de MeCN (22 mL) e DMSO (3 mL), então purificado através de HPLC preparativa em uma coluna Kromasil 10u C18 250x50 mm, eluindo com um gradiente de MeCN:H2O de 35:65. As frações puras foram combinadas e liofilizadas para dar 1,77 g do produto como um pó amarelo-branco (42%; sal de TFA). MS: m/z 306,1 (MH+).
B. 1-[4-(4-Fluor-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etiIamina. ferc-Butil éster do ácido {1 -[4-(4-fluor-fenil)-1 /7-imidazol-2-il]-etil}-carbâmico pode ser BOC-desprotegido usando o procedimento descrito no exemplo 1 para a conversão de Cpd 1 em Cpd 1f. Guando do término da desproteção BOC, a amina resultante pode substituir o Cpd 1c do exemplo 1 e elaborada para compostos da presente invenção com os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação adequados conhecidos daqueles versados na técnica.
Exemplo 5 lsopropil-[4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-amina (mistura de regioisômeros)
Q M ,Ph (H)
H (Ph)
5a /Si<
ς
5b
Ph(H)
H (Ph) 1
Mixture of regioisomers
A. Regioisômeros do Cpd 5a. A uma solução fria de 4(5)-fenil1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1/-/-imidazol (7ef. Lett. 1986, 27(35), 4095-8) (7,70 g, 28,1 mmoles) em THF seco (60 mL) foi adicionado n-butillítio (2,5M em hexano, 22,5 mL, 56,2 mmoles) a -78° C sob N2. A mistura resultante foi agitada a -78° C por 1 hora, seguido pela adição de DMF (4,35 mL, 56,2 mmoles). Após ser agitada a -78° C por mais uma hora, a reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada da noite para o dia. A reação foi extinta através da adição de solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4. Após filtragem e evaporação, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (eluente: EtOAc:hexano, 1:9) para dar 4(5)-fenil-1 67 (2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbaldeído (5,11 g, 60%) como uma mistura de regioisômeros. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 0,00 (9H, s), 2,98 (2H, t), 3,62 (2H, t), 5,83 (2H, s), 7,36 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,86 (2H, m). MS(ES+): 303,0 (42%).
B. Regioisômeros do Cpd 5b. Isopropilamina (0,18 g, 3 mmoles) e uma mistura regioisomérica de 4(5)-fenil-1 -(2-trimetilsilaniI-etoximetil)1H-imidazol-2-carbaldeído (0,91 g, 3 mmoles) foram misturadas em 1,2dicloroetano (10 mL), seguido por adição de triacetoxiboroidreto de sódio (0,95 g, 4,5 mmoles). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambi10 ente por 5 horas. A reação foi extinta com solução de NaHCO3 aquosa saturada. A mistura resultante foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4. Após filtragem e concentração, 0 resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (eluente: CH2CI2:CH3OH, 7:3) para dar isopropil-[4(5)-fenil-1 -(2-trimetilsilanil-etoxime15 til)-1H-imidazol-2-ilmetil]-amina (0,70 g, 68%) como uma mistura de regioisômeros. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 0,00 (9H, s), 0,94 (2H, t), 1,11 (6H, d), 2,89 (1H, m), 3,56 (2H, t), 3,94 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,76 (2H, d). MS(ES+): 346,6 (75%).
O composto 5b pode substituir 0 Cpd 1d do exemplo 1 e elabo20 rado para compostos da presente invenção com os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos daqueles versados na técnica.
Exemplo 6
Trifluoracetato de 2-amino-3-(4-hidróxi-fenil)-/\f-isopropil-W25 (5-metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-propionamida (1:2)
Figure BRPI0508820B1_D0028
Me
6a
Figure BRPI0508820B1_D0029
Me
6b
Mixtures of regioisomers
A. Regioisômeros do Cpd 6a. Bromo (1,17 mL, 22,76 mmoles) foi adicionado lentamente a uma mistura regioisomérica fria de 4(5)-metil-1(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 /7-imidazol-2-carbaldeído (5,47 g, 22,76 mmoles; JOC, 1986, 51(10), 1891-4) em CHCI3 (75 mL). A reação foi aquecida para temperatura ambiente após 1,5 hora e então foi agitada por mais 1 hora. A mistura de reação foi então extraída com NaHCC»3 aquoso saturado e a fase orgânica foi então seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 7,46 g de material bruto. Este material foi destilado a vácuo (p.e. 127-135 °C; 1 mm Hg) para dar 3,16 g (43%) de uma mistura regioiso10 mérica, Cpd 6a, como um líquido amarelo, que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (CDCI3) δ 0 (s, 9H), 0,9-1,0 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,5-3,6 (t, 2H), 5,8 (s,2H), 9,75 (s, 1H).
B. Regioisômeros do Cpd 6b. Isopropil amina (0,30 g, 5 mmoles) em 1,2-dicloroetno (2 mL) foi adicionada a uma solução a 5° C de regioi15 sômeros do Cpd 6a (0,96 g, 3 mmoles) em 1,2-dicloroetano (70 mL). Após agitar por 5 minutos, triacetoxiboroidreto de sódio (1,80 g, 8,5 mmoles) foi adicionado puro à mistura de reação. A mistura foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e aquecida por 24 horas. Neste momento, uma porção adicional de triacetoxiboroidreto de sódio (0,60 g, 2,8 mmoles) foi adicionada e a reação foi agitada por mais 16 horas. A reação foi então esfriada para aproximadamente 10° C e tratada enquanto agitando com NaHCO3 aquoso saturado. Após agitar por 15 minutos, as camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 1,20 g de (T.W. 1,09 g) uma mistura regioisomérica, Cpd 6b, como um óleo amarelo que foi usado díretamente sem purificação adicional.
C. Regioisômeros do Cpd 6c. Cloroformato de isobutila (0,43 g, 3,15 mmoles) foi adicionado puro a uma solução a 0°C contendo ácido 2ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-terc-butóxi-fenil)-propiônico (1,21 g, 3,6 mmoles; Advanced Chem Tech), N-metilmorfolina (362 μΙ_, 3,3 mmolesd) e CH2CI2 (60 mL). Após agitar por 1,5 hora, o Cpd 6b (1,09 g, 3 mmoles) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi então aquecida para temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A mistura de reação foi então absorvida em sílica gel e sofreu cromatografia instantânea em uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila/hexano 25%. As frações desejadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar 715 mg (35%) de regioisômeros de Cpd 6c como um óleo transparente (TLC: EtOAc/hexano 25% Rí =0,3, homogêneo; HPLC: 100% a 254 e 214 nm, 7,51 min).
D. Regioisômeros do Cpd 6d. Aos regioisômeros do Cpd 6c (90 mg, 0,132 mmol) em 1,2-dimetoxietano (2 mL) foi adicionado ácido fenil borônico (32,2 mg, 0,26 mmol) seguido por Na2CO3 (aq.) 2M (0,53 mL, 1,06 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 por 5 minutos e então tetracis trifenilfosfina de paládio (53 mg, 0,046 mmol) foi adicionada pura. O recipiente de reação foi tampado e aquecido para 80° C por 14 horas com agitação rápida. Após esfriar para temperatura ambiente a mistura foi seca em MgSO4, filtrada em dicalite e concentrada sob uma corrente de N2. O resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de EtOAc e sofreu cromatografia instantânea em uma coluna de sílica gel (Eluente: 5%EtOAc/hexano 25%). As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para dar 55 mg (615) como mistura regioisoméríca de Cpd 6d, que foi usado sem purificação adicional (TLC: EtOAc/hexano 25%Rf =0,3; HPLC: 100% a 254 nm; 88% a 214 nm, 6,50 min).
E. Trifluoracetato de 2-amino-3-(4-hidróxi-fenil)-W-isopropilW-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-propionamida (1:2). Ácido trifluo70 racético (1 mL) foi adicionado aos regioisômeros do Cpd 6d (55 mg, 0,081 mmol) em temperatura ambiente. Após 6 horas, o TFA em excesso foi removido sob uma corrente de N2. O resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de acetonitrila e purificado através de HPLC preparativa em uma coluna YMC C18 100 x 20 mm. As frações puras foram combinadas e liofilizadas para dar 37 mg (74%) do composto título como um liofilizado branco (TLC: 5:1 CHCI3:MeOH Rf =0,55, homogêneo; HPLC: 100% a 214 nm; HPLC/MS: m/z 393 (MH+))· 1H RMN (MeOH-d4) δ 0,85-0,9 (d, 3H), 1,2-1,25 (d, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,05-3,1 (t, 2H), 4,0-4,15 (m, 1H), 4,55-4,6 (d, 1H), 4,710
4,85 (m, 2H), 6,65-6,7 (d, 2H), 6,95-7,0 (d, 2H), 7,45-7,6 (m, 5H).
Exemplo 7
Trif luoracetato de (3,4-Dicloro-benzil)-(4-fenil-1 W-imidazol-2· ilmetil)-amina (1:2)
Cl
Figure BRPI0508820B1_D0030
Usando o procedimento descrito no exemplo 5 e substituindo isopropilamina por 3,4-diclorobenzilamina, (3,4-dicloro-benzil)-[4(5)-fenil-1(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-amina foi preparada como um par de regioisômeros. Uma amostra (95 mg, 0,21 mmol) deste composto foi dissolvida em TFA (3 mL) em temperatura ambiente. Após 2 horas a mistura foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa, as frações mais puras foram combinadas e liofilizadas para dar o produto desejado (3,4-dicloro-benzil)-(4-fenil-1 Wimidazol-2-ilmetil)-amina como um liófilo esbranquiçado.
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, substituição do
Cpd 1d por (3,4-dicloro-benzil)-(4(5)-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amina, com25 postos da presente invenção podem ser sintetizados com os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos daqueles versados na técnica.
Exemplo 8
Metil éster do ácido (S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-(2,6dimetil-4-trifluormetanossulfonilfenil)-propiônico
Figure BRPI0508820B1_D0031
A. Metil éster do ácido (S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(2,6dimetil-4-trifluormetanesulfonilfenil)-propiônico. A uma solução fria de
Boc-L-(2,6-diMe)Tir-OMe (7,0 g, 21,6 mmoles; Sources: Chiramer ou RSP AminoAcidAnalogues) e W-feniltrifluormetanossulfonimida (7,9 g, 22,0 mmoles) em diclorometano (60 mL) foi adicionada trietilamina (3,25 mL, 23,3 mmoles). A solução resultante foi agitada a 0° C por 1 hora e lentamente aquecida para temperatura ambiente. Quando do término, a reação foi extin10 ta através da adição de água. A fase orgânica separada foi lavada com solução aquosa de NaOH 1N, água e seca em Na2SO4 da noite para o dia. Após filtragem e evaporação, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (eluente: EtOAc-hexano: 3:7) para dar o produto desejado (9,74 g, 99%) como um óleo transparente; 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ
1,36 (9H, s), 2,39 (6H, s), 3,06 (2H, d, J = 7,7 Hz), 3,64 (3H, s), 4,51-4,59 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,92 (2H, s); MS (ES+) (intensidade relativa): 355,8 (100) (M-Boc)+.
B. Ácido (S)-4-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)-3,5-dimetilbenzóico. A uma suspensão de metil éster do ácido (S)20 2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(2,6-dimetil-4-trifluormetanossulfonilfenil)-propiônico (9,68 g, 21,3 mmoles), K2CO3 (14,1 g, 0,102 mol), Pd(OAc)2 (0,48 g, 2,13 mmoles) e 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (2,56 g, 4,47 mmoles) em DMF (48 mL) foi borbulhada em CO gasoso por 15 minutos. A mistura foi aquecida para 60° C por 8 horas com balão de CO. A mistura fria foi dividida entre NaHCO3 e EtOAc e filtrada. A camada aquosa foi separada, acidificada com solução aquosa de ácido cítrico 10%, extraída com EtOAc e finalmente seca em Na2SO4. Filtragem e concentração do filtrado resultaram em um resíduo. O resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc-hexanos para dar o produto desejado (7,05 g, 94%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,36 (9H, s), 2,42 (6H, s), 3,14 (2H, 7,4 Hz), 3,65 (3H, s), 4,57-4,59 (1H, m), 5,14 (1H, d, J= 8,6 Hz), 7,75 (2H, s); MS(ES+) (intensidade relativa): 251,9 (100) (MBoc)+.
C. Metil éster do ácido (S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(410 carbamoil-2,6-dimetilfenil)propiônico. A uma solução em agitação de ácido (S)-4-(2-íerc-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)-3,5-dimetilbenzóico (3,00 g, 8,54 mmoles), PiBOP (6,68 g, 12,8 mmol) e HOBt (1,74 g, 12,8 mmoles) em DMF (36 mL) foram adicionados DIPEA (5,96 mL, 34,2 mmol) e NH4CI (0,92 g, 17,1 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 40 minutos antes de ser dividida entre solução de NH4CI aquosa e EtOAc. A fase orgânica separada foi lavada seqüencialmente com solução aquosa de ácido cítrico 2N, solução de NaHCO3 aquosa saturada, e salmoura, então seca em Na2SO4 da noite para 0 dia. Após filtragem e concentração, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna ins20 tantânea (eluente:EtOAc) para dar 0 produto (3,00 g, 100%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,36 (9H, s), 2,39 (6H, s), 3,11 (2H, J= 7,2 Hz), 3,65 (3H, s), 4,53-4,56 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,65 (1H, br s), 6,09 (1H, br s), 7,46 (2H, s); MS(ES+) (intensidade relativa): 250,9 (100) (M-Boc)+,
D. Ácido (S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,625 dimetilfenil)propiônico. A uma solução gelada de metil éster da Etapa C (2,99 g, 8,54 mmoles) em THF (50 mL) foi adicionada uma solução de LiOH aquosa (1N, 50 mL) e agitada a 0° C. Quando do consumo dos materiais de partida, os solventes orgânicos foram removidos e a fase aquosa foi neutralizada com HCl 1N frio a 0° C e extraída com EtOAc, e seca em Na2SO4 da noite para o dia. Filtragem e evaporação até secagem levaram ao ácido título ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil)propiônico (2,51 g, 87%); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): δ 1,30 (9H, s), 2,32 (6H,
s), 2,95(1 H, dd, J = 8,8, 13,9 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 6,2, 14,0 Hz), 4,02-4,12 (1H, m), 7,18-7,23 (2H, m), 7,48 (2H, s), 7,80 (1H, s); MS(ES+) (intensidade relativa): 236,9 (6) (M-Boc)+.
Exemplo 9
Ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-próprionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-2-metóxi-benzóico
Figure BRPI0508820B1_D0032
Figure BRPI0508820B1_D0033
Figure BRPI0508820B1_D0034
A. Metil éster do ácido 2-metóxi-5-{[1-(4-fenil-1 W-imidazol-2il)-etilamino]-metil}-benzóico. Usando os procedimentos descritos para o exemplo 3, substituindo 3,4-dimetoxibenzaldeído por metil éster do ácido 510 formil-2-metóxi-benzóico (WO 02/22612) for, metil éster do ácido 2-metóxi-5{[1 -(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzóico foi preparado.
B. Metil éster do ácido 5-({[2-/erc-butoxicarbonilmetil-3-(4carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-{4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etii]amino}-metil)-2-metóxi-benzóico. Usando o procedimento do exemplo 1 para a conversão do Cpd 1d em Cpd 1e, substituindo Cpd 1d por metil éster do ácido 2-metóxi-5-{[1 -(4-feniI-1 /7-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzóico e substituindo ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)propiônico por ácido 2-ferc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil-propiônico do exemplo 8, o Cpd 9a foi preparado.
C. Ácido 5-({[2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-2metóxi-benzóico. Metil éster do ácido 5-({[2-ferc-butoxicarbonilmetil-3-(4carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1 -(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-amino}metil)-2-metóxi-benzóico foi dissolvido em um sistema de solvente misto de
THF (10 mL) e MeOH (5 mL), esfriado com gelo (0-10° C). Uma suspensão de LiOH H2O/água (2,48 M; 3,77 mL) foi adicionada em gotas, então a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada da noite para o dia. A mistura resultante foi esfriada em um banho de gelo e a solução básica foi neutralizada com ácido cítrico 2N até levemente ácida. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover os materiais voláteis, momento após o qual a fase aquosa restante foi extraída com EtOAc (3 x 26 mL). Essas fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 2,26 g (146% de teoria) de sólido amarelado pálido branco. Este material bruto foi dissolvido em uma so20 lução de MeOH/CH2CI2 a 10% e adsorvido em 30 g de sílica. O material adsorvido foi dividido e cromatografado em uma coluna de fase normal ISCO em duas séries, usando uma coluna Redi-Sep de 40 g para ambas séries. O sistema de solvente era um sistema de MeOH/CH2CI2 de gradiente como segue: Inicial CH2CI2 100%, 98%-92% durante 40 minutos; 90% durante 12 minutos e então 88% durante 13 minutos. O produto desejado eluiu de forma limpa entre 44-61 minutos. As frações desejadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar 1,74 g (113% de teoria) de ácido 5({[2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-2-metóxi-benzóico, Cpd 9b, como um sólido branco.
D. Ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metii)-2-metóxi-benzóico.
Uma porção de Cpd 9b (0,27 g, 0,41 mmol) foi dissolvida em EtOAc (39 mL)/ THF (5 mL), filtrada e subseqüentemente tratada com HCI gasoso por 15 minutos. Após o término da adição de HCI, a reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente e um precipitado sólido se formou. Após 5 horas, a reação parecia >97% completa através de LC @ 214 nm; 2,56 minutos). A agitação foi continuada por mais 3 dias, então o sólido foi coletado e enxaguado com uma pequena quantidade de EtOAc. O sólido resultante foi seco sob vácuo alto sob tolueno em refluxo por 2,5 horas para dar 0,19 g (71%) de Cpd 9c desejado como um sai de di-HCI.
Exemplo 10
Figure BRPI0508820B1_D0035
A. Metil éster do ácido 4-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzóico. Usando o procedimento descrito para o exemplo 3, substituindo 3,4-dimetoxibenzaldeído por 4-formil-benzóico, metil éster do ácido, 4-{[1-(4-fenil-1 /7-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzóico foi preparado.
B. Metil éster do ácido 4-({[2-amino-3-(4-hidróxi-2,6-dimetilfenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1 H-imídazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzóico. O Cpd 1d do exemplo 1 foi substituído por metil éster do ácido 4-{[1 -(4-fenil1/7-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzóico e elaborado de acordo com o procedimento do exemplo 1 para preparar o produto.
C. Ácido 4-({[2-amino-3-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-próprionil]-[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzóico. Uma solução de metil éster do ácido 4-({[2-amino-3-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1/-/-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzóico (sal de TFA), (0,043 g, 0,067 mmol) em 5 mL de THF foi esfriada em um banho de gelo.
Uma solução aquosa 3M fria (5-10° C) de LiOH (5 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada vigorosamente enquanto fria. HCI aquoso 2M frio (5-10° C) (7,5 mL) foi adicionado em gotas para neutralizar a mistura foi agitada por 5 minutos e então parcialmente concentrada in vacuo sem aquecimento. A suspensão aquosa resultante foi extraída sete vezes com EtOAc. Os extratos foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para dar 0,030 g de ácido 4-({[2-amino-3-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1 -(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzóico como um pó branco. O material foi tomado em EtOH e tratado com HCI 1M em Et2O. A solução foi concentrada e o resíduo foi triturado com CH3CN. Uma amostra de 0,021 g (53%) de ácido 4-({[2-amino-3-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1 H10 imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzóico foi coletada como seu sal de HCI. MS (ES+) (intensidade relativa): 513,2 (100) (M+1).
Exemplo 11
3-({[2-Amino-3-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzamida
Figure BRPI0508820B1_D0036
A. 3-{[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzonitrila. Usando o procedimento descrito para o exemplo 3, substituindo 3,4dimetoxibenzaldeído por 3-formil-benzonitrila, o produto foi preparado.
B. ferc-Butil éster do ácido [1-{(3-ciano-benzil)-[1-{4-fenil-1Wimidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-2-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-etilJ-carbâmico. Ο Cpd 1d do exemplo 1 foi substituído por 3-{[1 -(4-fenil-1 /7-imidazol-2il)-etilamino]-metil}-benzonitrila e elaborado de acordo com o procedimento do exemplo 1 para preparar o produto.
C. ferc-Butil éster do ácido [1-{(3-carbamoil-benzil)-[1-(4fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-2-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]carbâmico. Uma solução de íerc-butil éster do ácido [1-{(3-ciano-benzil)-[1(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-2-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]carbâmico (0,070 g, 0,12 mmol) em 3 mL de EtOH foi tratada com 1,0 mL de peróxido de hidrogênio 30% seguido imediatamente por 0,1 mL de uma solução de NaOH aquosa 6M. A mistura de reação foi agitada vigorosamente por 18 horas e extinta vertendo-a em água fria (5-10° C). A solução aquosa foi extraída cinco vezes com Et2O e os extratos combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados para prover 0,051 g de ferc-butil éster do ácido [1 -{(3-carbamoil-benzil)-[1 -(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-2(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbâmico como um resíduo incolor (HPLC: 84% @ 254 nm e 77% @214 nm). MS (ES+) (intensidade relativa): 612,5 (100) (M+1). Esta amostra era de qualidade suficiente para uso na reação seguinte sem purificação adicional.
D. 3-({[2-Amino-3-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzamida. ferc-Butil éster do ácido [1 -{(3-carbamoil-benzil)-[1 -(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etilj-carbamoil}-2(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbâmico pode ser BOC-desprotegido usando o procedimento descrito no exemplo 1 para a conversão de Cpd 1f em Cpd 1e para prover o composto título.
Exemplo 12
4-{2-Amino-2-[{1-[4-(2-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4dimetóxi-benzil)-carbamoil]-etil}-3,5-dimetii-benzamida
Figure BRPI0508820B1_D0037
O 12g
A. ferc-Butil éster do ácido {1-[2-(2-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-etil}-carbâmico. O composto 2a foi preparado de acordo com o exemplo 1 usando os reagentes, materiais de partida e métodos apropriados conhecidos daqueles versados na técnica.
B. ferc-Butil éster do ácido {1-[4-(2-bromo-feniI)-1H-imidazol2-il]-etil}-carbâmico. Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1 para a conversão do composto 1b em composto 1a, e usando os reagentes e métodos apropriados conhecidos daqueles versados na técnica, o Cpd 12b foi preparado.
C. 1-[4-(4-Bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etilamina. Usando o procedimento descrito para a conversão do Cpd 1f em 1e, o Composto 12c foi preparado.
D. ferc-Butil éster do ácido [1-[{1-[4-(2-bromo-fenil)-1Himidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetóxi-benzil)-carbamoil]-2-{4-carbamoil-2,6dimetil-fenil)-etil]-carbâmico. Usando o procedimento descrito no exemplo 9, Etapa D, e substituindo 1-(4-fenil-1 /-/-imidazol-2-il)-etilamina por 1-[4-(4bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-etílamina, o produto foi preparado.
E. ferc-Butil éster do ácido {2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)1-[{1-[4-(2-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetóxi-benzil)-carbamoil]-etil}-carbâmico. A uma solução de ferc-butil éster do ácido [1-((1-(4(2-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dímetóxi-benzil)-carbamoil]-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbâmico (294 mg; 0,4 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado Zn(CN)2 (28 mg; 0,24 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com argônio por 5 minutos, então Pd(PPh3)4 (92 mg; 0,08 mmol) foi adicionado puro e o sistema foi imediatamente aquecido para 100° C. Após aquecimento por 6 horas, a reação foi esfriada para temperatura ambiente e dividida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi submetido à HPLC de fase reversa (água/acetonitrila/TFA 0,1%). As frações de interesse foram combinadas, basificadas com NaHCO3 aquoso saturado e extraídas com EtOAc. Os extratos de EtOAc foram combinados, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para dar 146 mg (54%) de ferc-butil éster do ácido {2-(4carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-1 -[{1 -[4-(2-ciano-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4dimetóxi-benzil)-carbamoil]-etil}-carbâmico (HPLC: 96% @ 254 nm e 97% @ 214 nm). Esta amostra era de qualidade suficiente para uso na reação seguinte sem purificação adicional.
F. 4-{2-Amino-2-[{1-[4-(2-ciano-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-etil}(3,4-dimetóxi-benzil)-carbamoil]-etil}-3,5-dimetil-benzamida. ferc-Butil éster do ácido {2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-1-[{1-[4-(2-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetóxi-benzil)-carbamoil]-etil}-carbâmico pode ser BOC desprotegido usando o procedimento descrito no exemplo 1 para a conversão de Cpd 1e em Cpd 1f para dar o composto título.
Exemplo 13
Ácido 3-(2-(1-[[2-amino -3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propionil]-(3,4-dimetóxi-benzil)-amino]-etil}-1H-imidazol-4-il)-benzóico
OMe
Figure BRPI0508820B1_D0038
O
A. 1-[4-{3-Bromo-fenil)-1 W-imidazol-2-il]-etilamina. Usando o procedimento descrito no exemplo 12, e os materiais de partida e reagentes apropriadamente substituídos, 1 -[4-(3-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-etilamina foi preparada.
B. (1 -[4-(3-Bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetóxibenzil)-amina. Usando o procedimento descrito no exemplo 3 e substituindo
1-(4-fenil-1H-imídazol-2-il)-etilamina por 1-[4-(3-bromo-fenil)-1H-imidazol-2il]-etilamina, o produto foi preparado.
C. íerc-Butil éster do ácido [1-[{1-[4-(3-bromo-fenil)-1 Himidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetóxi-benzi!)-carbamoil]-2-(4-carbamoil-2,6dimetil-fenil)-etil]-carbâmico. Usando o procedimento do exemplo 1 para a conversão de Cpd 1d em Cpd 1e, substituindo Cpd 1d por (1-[4-(3-Bromo81 fenil)-1 /7-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetóxi-benzil)-amina e substituindo ácido 2-ferc-Butoxicarbonílamino-3-(4-hidróxi-2,6-dimetíl-fenil)-propiônico por ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil-propiônico do exemplo 8, o produto foi preparado.
D. Ácido 3-(2-(1-[[2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil2,6-dimetil-fenil)-propionil]-(3,4-dimetóxi-benzil)-amino]-etil}-1 H-imidazol-4-il)-benzóico. A uma solução de ferc-butil éster do ácido [1 -[{1 -[4-(3bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetóxi-benzil)-carbamoil]-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbâmico (290 mg; 0,40 mmol) em DMF (5mL) foi adicionado K2CO3 (262 mg; 1,9 mmol) e a mistura resultante foi desgaseificada com Argônio por 5 minutos. Neste momento, Pd(OAc)2 (8,9 mg; 0,04 mmol) e 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (46 mg; 0,083 mmol) foram adicionados. Monóxido de carbono foi então borbulhado através da mistura resultante por 10 minutos em temperatura ambiente, a reação foi tampada e aquecida para 100° C por 6 horas. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre EtOAc e água, filtrada em Celite e então separada. A fase aquosa foi então lavada com uma segunda porção de EtOAc. A fase aquosa foi então acidificada para pH 5 com ácido cítrico 2N e a solução aquosa resultante extraída com EtOAc (4x). Esses últimos extratos de EtOAc foram combinados, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar o produto bruto (HPLC: 87% a 254 nm).
E. Ácido 3-(2-(1 -[[2-amino -3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-(3,4-dimetóxi-benzil)-amino]-etil}-1H-imidazol-4-il)-benzóico. Ácido 3-(2-(1 -[[2-ferc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-(3,4-dimetóxi-benzil)-amino]-etil}-1 /7-imidazol-4-il)-benzóico pode ser BOC desprotegido usando o procedimento descrito no exemplo 1 para conversão de Cpd 1e em Cpd 1f para dar o composto título.
Exemplo 14
4-(2-Amino-2-{[2-hidróxi-1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-isopropil-carbamoil)-etil)-3.5-dimetil-benzamida
Figure BRPI0508820B1_D0039
A. ferc-Butil éster do ácido [2-benzilóxi-1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil-etil]-carbâmico. O produto foi preparado usando o procedimento descrito no exemplo 1 e substituindo Ν-α-CBZ-í-alanina por benzil éster de N-a-BOC-f-serina.
B. ferc-Butil éster do ácido [2-benzilóxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il-etil]-carbâmico. Através do procedimento descrito no exemplo 1 para a conversão de Cpd 1a em Cpd 1b, íerc-butil éster do ácido [2benzilóxi-1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil-etil]-carbâmico foi convertido no produto.
C. ferc-Butil éster do ácido [2-benzilóxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il-etilamina. ferc-Butil éster do ácido [2-benzilóxi-1-(4-íenil-1Himidazol-2-il-etil]-carbâmico pode ser BOC desprotegido usando o procedimento descrito no exemplo 1 para a conversão de Cpd 1e em Cpd 1f para dar o produto.
D. [2-Benzilóxi-1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il-etil]-isopropil-amina. Através do procedimento descrito no exemplo 1 para conversão de Cpd 1c em Cpd 1d, [2-benzilóxi-1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il-etilamina foi convertida no produto.
E. ferc-Butil éster do ácido [1-{[2-benzilóxi-1-(4-fenil-1Himidazol-2-il)-etil]-isopropil-carbamoil}-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)etil]-carbâmico. Usando o procedimento do exemplo 1 para conversão de
Cpd 1d em Cpd 1e, substituindo Cpd 1d por [2-benzilóxi-1-(4-fenil-1/+ imidazol-2-il-etil]-isopropil-amina e substituindo ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-pripiônico por ácido 2-ferc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propiônico) do exemplo 8, o produto foi preparado.
F. 4-(2-Amino-2-{[2-hidróxi-1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]ísopropil-carbamoil}-etil)-3,5-dimetil-benzamida (sal de TFA). Uma solução de íerc-butil éster do ácido [1-{[2-benzilóxi-1-(4-fenil-1/-/-imidazol-2-il)etil]-isopropil-carbamoil}-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbâmico (0,287 g, 0,439 mmol) em clorofórmio (10 mL) foi esfriada em um banho frio e tratada com 0,62 mL (4,4 mmoles) de iodotrimetilsilano. A reação, que imediatamente ficou nebulosa, foi aquecida lentamente para temperatura ambiente enquanto agitando. Após 16 horas, a reação foi esfriada em um banho frio a 5-10° C e tratada com 100 mL de MeOH. A mistura extinta foi agitada a 5-10° C por 30 minutos, removida do banho frio e agitada por mais
30 minutos e concentrada in vacuo para se obter 0,488 g de resíduo laranja que foi submetido à HPLC de fase reversa (água/acetonitrila/TFA 0,1%). As frações de interesse foram combinadas e a amostra foi liofilizada para dar 0,150 g (59%) de 4-(2-amino-2-{[2-hidróxi-1-(4-fenil-1/7-imidazol-2-il)-etiljisopropil-carbamoil}-etil)-3,5-dimetil-benzamida (sal de TFA) como um pó branco (HPLC: 99% @ 254 nm e 100% @214 nm). MS (ES+) (intensidade relativa): 464,1 (100) (M+1).
Exemplo 15
Ácido (S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6dimetil-fenil)-propiônico
Figure BRPI0508820B1_D0040
8c 8d
A. 4-Bromo-3,5-dimetil-fenil éster do ácido trifluormetanossulfônico. A uma solução fria (0° C) de 4-bromo-3,5-dimetilfenol (3,05 g, 15,2 mmoles) em piridina (8 mL) foi adicionado anidrido trifluormetanossulfônico (5,0 g, 17,7 mmoles) em gotas. Após o término da adição, a mistura resultante foi agitada a 0° C por 15 minutos e então em temperatura ambiente da noite para o dia. A reação foi extinta através de adição de água e então extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados seqüencialmente com água, HCI 2N (2x), salmoura e então secos em MgSO4. Filtragem e evaporação até secar deram Composto 15b (5,30 g, 95%) como um óleo in10 color. ’H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 2,45 (6H, s), 7,00 (2H, s).
B. Ácido 4-bromo-3,5-dimetilbenzóico. A uma solução de composto 15b (6,57 g, 19,7 mmoles) em DMF (65 mL) foram adicionados K2CO3 (13,1 g, 94,7 mmoles), Pd(OAc)2 (0,44 g, 1,97 mmol) e 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno (2,29 g, 4,14 mmoles). A mistura resultante foi borbulhada em CO gasoso por 10 minutos e foi aquecida para 60° C por 7,5 horas com balão de CO(9). A mistura fria foi dividida entre NaHCO3 aquoso e EtOAc e filtrada. A fase aquosa foi separada, acidificada com HCI aquoso 6N, extraída com EtOAc e finalmente seca em Na2SO4. Filtragem e concen85 tração do filtrado resultaram no Composto 15c bruto como um resíduo marrom, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
C, 4-Bromo-3,5-dimetil-benzamida. A uma suspensão de composto 15c em DMC (40 mL) foi adicionado SOCI2 (3,1 mL, 42 mmoles) e a mistura foi aquecida em refluxo por 2 horas. Quando da remoção do solvente através de evaporação, o resíduo foi dissolvido em DCM (40 mL) e hidróxido de amônio (NH3 28% em água, 2,8 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 50° C por 2 horas e concentrada. O resíduo foi diluído com H2O, extraído com EtOAc e a porção orgânica foi seca em Na2SO4. Após filtragem e evaporação, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (eluente:EtOAc) para dar o Composto 15d (2,90 g, 65% para 2 etapas) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300 MHz, CD3CN): δ 2,45 (6H, s), 5,94 (1H, s amplo), 6,71 (1H, s amplo), 7,57 (2H, s); MS(ES+)(intensidade relativa): 228,0 (100%) (M+1).
Método B: Uma mistura de Composto 15b (3,33 g, 10 mmoles), PdCI2 (0,053 g, 0,3 mmol), hexametildissilazano (HMDS, 8,4 mL, 40 mmoles) e dppp (0,12 g, 0,3 mmol) foi borbulhada com um CO gasoso por 5 minutos e então agitada em um balão de CO a 80° C por 4 horas. À mistura de reação foi adicionado MeOH (5 mL). A mistura foi agitada por 10 minutos, diluída com H2SO4 2N (200 mL) e então extraída com EtOAc. O extrato de EtOAc foi lavado com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura e então seco em Na2SO4. Filtragem e evaporação do filtrado resultante deram um resíduo, que foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (eluente:EtOAc) para dar Composto 15d (1,60 g, 70%) como um sólido branco.
D. Metil éster do ácido 2-terc-butoxicarbonilaminoacrílico. A uma suspensão de metil éster de N-Boc-serina (Cpd 15e, 2,19 g, 10 mmoles) e EDC (2,01 g, 10,5 mmoles) em DCM (70 mL) foi adicionado CuCI (1,04 g, 10,5 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 72 horas. Quando da remoção do solvente, o resíduo foi diluído com EtOAc, lavado seqüencialmente com água e salmoura e então seco em MgSO4. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (eluente: EtOAc:hexano -1:4) para dar Composto 15e (1,90 g,
94%) como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,49 (9H, s), 3,83 (3H, s), 5,73 (1H, d, J= 1,5 Hz), 6,16 (1H, s), 7,02 (1H, s).
E. Metil éster do ácido (2)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4carbamoil-2,6-dimetil-fenil)acrílico. Um frasco carregado com o Composto
15d (0,46 g, 2,0 mmoles), Composto 15f (0,80 g, 4,0 mmoles), tri-otolilfosfina (0,098 g, 0,32 mmol), DMF (8 mL) foi purgado com N2(g) 3 vezes. Após a adição de tris(dibenzilidenoacetona)paládio (0) (0,074 g, 0,08 mmol) e TEA (0,31 mL, 2,2 mmoles), a mistura de reação foi aquecida a 110° C por 24 horas. Neste momento, a reação foi extinta através da adição de água, e então extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com HCI1N, NaHCO3 aquoso saturado, salmoura e seca em MgSO4. A mistura foi concentrada para um resíduo, que foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (eiuente: EtOAc:hexano -1:1 para EtOAc apenas) para dar o Composto 15g (0,40 g, 57%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz,
CD3OD): δ 1,36 (9H, s), 2,26 (6H, s), 3,83 (3H, s), 7,10 (1H, s), 7,56 (2H, s); 13C RMN (75 MHz, DMSO-cfe): δ 17,6, 25,7, 50,2, 78,7, 124,9, 126,4, 128,3, 131,2, 135,2, 135,5, 152,8, 164,3, 169,6; MS (ES+) (intensidade relativa): 349,1 (38%)(M+1).
F. Metil éster do ácido (S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(420 carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiônico. A um reator carregado com uma solução de Composto 15g (0,56 g, 1,6 mol) em MeOH desgaseificado (80 mL) foi adicionado [Rhícodjífí.R-DIPAMPjfBFi sob uma corrente de argônio. O reator foi vedado e recebeu fluxo com H2, agitado a 60° C sob 6,89 mPa (1000 psi) de H2 por 14 d. O produto bruto foi purificado através de cromato25 grafia de coluna instantânea (eiuente:EtOAc:hexano -1:1) para dar o Composto 8c (0,54 g, 96%>) como um sólido branco, e.e: 99%; 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,36 (9H, s), 2,39 (6H, s), 3,11 (2H, J= 7,2 Hz), 3,65 (3H, s), 4,53-4,56 (1H, m), 5,12 (1H, d, J= 8,7 Hz), 5,65 (1H, s amplo), 6,09 (1H, s amplo), 7,46 (2H, s); MS(ES+) (intensidade relativa): 250,9 (100) (M-Boc)+.
G. Ácido (S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6dimetil-fenil)propiônico. A uma solução fria de Composto 8c (0,22 g, 0,63 mmol) em THF (3,5 mL) foi adicionada uma solução de LiOH aquosa (1N,
3,5 mL) e agitada a 0° C. Quando do término da reação, a reação foi concentrada e a fase aquosa foi neutralizada com HCl 1N aquoso frio a 0° C e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secos em Na2SO4 da noite para o dia. Filtragem e evaporação do filtrado até secar levaram ao Composto 8d (0,20 g, 94%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,30 (9H, s), 2,32 (6H, s), 2,95(1 H, dd, J = 8,8, 13,9 Hz), 3,10 (1H, dd, J= 6,2, 14,0 Hz), 4,02-4,12 (1H, m), 7,18-7,23 (2H, m), 7,48 (2H, s), 7,80 (1H, s); MS(ES+) (intensidade relativa): 236,9 (6) (M-Boc)+.
Exemplo 16
Ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil)-propionico Racêmico
Figure BRPI0508820B1_D0041
Figure BRPI0508820B1_D0042
A. Metil éster
16b do ácido 2-ferc-butoxicarboniiamino-3-(4carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiônico racêmico. A um reator carregado com uma solução de Composto 15g (0,68 g, 1,95 mmol) em MeOH (80 mL) foi adicionado Pd-C 10% (0,5 g). O reator foi conectado a um hidrogenador e agitado sob 0,35 mPa (51 psi) de H2 da noite para o dia. A mistura foi filtrada em uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado até secar para dar o Composto 16a (0,676 g, 99%) como um sólido branco. O espectro de 1H RMN era idêntico àquele de metil éster do ácido (S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiônico, Composto 8c.
B. Ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetii-fenil)propiônico racêmico. Usando o procedimento descrito para o exemplo 15, para preparação de ácido (S)-2-ferc-Butoxicarbonilamino-3-(420 carbamoil-2,6-dimetíl-fenil)propiônico, ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiônico racêmico, Composto 16b, foi preparado.
Usando os procedimentos dos exemplos acima e os reagentes,
materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos da-
queles versados na técnica, outros compostos da presente invenção podem
ser preparados incluindo mas não limitado a:
PM PM
Cpd Teórico Medido (MH*)
1 538 539
2 520 521
3 573 574
4 541 542
5 527 528
6 555 556
7 569 570
8 593 594
9 553 554
10 603 604
11 589 590
12 587,2 588,3
13 589,3 590,2
14 569,3 570,2
15 500,2 499,2
16 475,3 476,1
17 583,28 584,5
18 569,26 570,2
19 633,2 634,0
20 599,3 600,2
21 634,3 635,2
22 634,3 635,2
23 598,3 599,2
24 580,3 581,1
25 471,26 472,4
26 633,2 634,0
27 580,3 581,1
28 598,3 599,2
29 599,3 600,0
30 680,3 681,2
31 512,2 513
32 498,3 499,1
33 498,3 499,1
34 528,3 529,2
35 514,3 515,1
36 462,26 463,4
37 482,23 483,4
Cpd PM Teórico PM Medido (MH
38 446,27 447,5
39 450,26 451,5
40 530,3 531,2
41 445,3 446,1
42 563,3 564,2
43 504,23 505,3
44 504,23 505,3
45 513,24 514,3
46 492,27 493,2
47 479,25 480,1
48 512,2 513,2
49 540,2 541
50 539,25 540,2
51 553,3 554,1
52 526,3 527,1
53 609,3 610,2
54 458,2 459
55 458,2 459
56 474,3 475,2
57 469,25 470,1
58 543,2 544,3
59 513,3 514,2
60 445,3 446,2
61 456,2 457,1
62 498,2 499,1
63 436,3 437,1
64 601,3 602,2
65 422,1 423,1
66 463,3 464,5
67 491,3 492,1
68 436,3 437,1
69 463,3 464,1
70 454,2 455,0
71 456,2 457,0
72 498,2 499,1
73 463,3 464,2
74 577,3 578,6
75 555,3 555,8
76 513,3 514,2
77 525,3 526,3
78 497,3 498,3
79 525,3 526,2
80 512,2 513,2
81 484,2 485,4
82 438,24 439,2
63 486,24 487,5
84 438,24 439,0
85 463,3 464,2
86 433,2 434,2
87 522,2 523
PM Teórico PM Medido (ΜΗ*)
88 526,3 527,4
89 526,3 527,4
90 511,3 512,4
91 493,2 494,4
92 469,2 470,2
93 469,2 470,4
94 495,3 496,2
95 495,3 496,2
96 498,3 499,2
97 536,2 537,2
98 560,3 561,2
99 518,3 519,2
100 518,3 519,2
101 546,2 547,2
102 528,3 529,2
103 536,2 537,2
104 510,3 511,2
105 544,3 545,3
106 496,3 497,2
107 481,3 482,3
108 523,3 524,8
109 509,3 510,4
110 509,3 510,3
111 509,3 510
112 509,3 510
113 495,3 496,4
114 495,3 496,1
115 496,28 497,4
115 496,28 497,4
116 438,24 439,4
117 438,24 439,4
118 436,2 437,3
119 394,2 395,2
120 525,3 526,2
121 539,3 540,3
122 521,3 522,3
123 464 465
124 421 422
125 450,26 451,5
126 456,23 457,3
127 487,3 488,5
128 487,3 488,6
129 422,2 423,3
130 450 451
131 422,2 423,3
132 394,2 395,2
133 464,2 465,3
134 496,3 497,4
135 450,26 451,37
136 495,3 496,4
Cpd PWI Teórico PM Medido (MH
137 447,3 448,4
138 526,3 527,4
139 653,4 654,5
140 462,3 463,4
141 488,17 489,16
142 450,26 451,40
143 447,3 448,4
144 419,2 420,3
145 496,28 497,32
146 426,21 427,39
147 454,21 455,22
148 477,3 478
149 488,2 489
150 470,3 471
151 488,2 489
152 398,2 399
153 393 394
154 392 393
155 454,21 455,21
156 470,27 471,36
157 477,2 478,4
158 468,2 469,4
159 496,3 497,4
160 429,2 430,4
161 420,2 421,4
162 448,3 449,4
163 438,24 439,1
164 556,23 557,1
165 434,27 435,1
166 420,25 421,1
167 449,3 450,2
168 433,3 434,2
169 415,2 416,2
170 434,3 435,3
171 392,2 393,3
172 497,2 498,3
173 479,2 480,3
174 434,3 435,3
175 484,2 485,2
176 420,2 421,4
177 454,2 455,3
178 433,3 434,1
179 489,3 490,1
180 489,3 489,9
181 447,3 448,1
182 447,3 448,3
183 433,3 434,2
184 433,3 434,2
185 405,2 406,2
186 387,2 388,2
Cpd PM Teórico PM Medido (MH
187 406,2 407,2
188 378,2 379,2
189 427,2 428
190 446,3 447,4
191 418,2 419,4
192 418,2 419,3
193 390,2 391,3
194 406,2 407,5
195 378,2 379,3
196 419,2 420,4
197 433,3 434,1
198 350,2 351,1
199 378,2 379,2
202 391,2 392
203 391,2 391,9
204 378,2 379
205 406,2 407
206 392,2 393,3
207 392,2 393,2
208 378,2 379,3
209 378,2 379,2
210 364,2 365,2
211 364,2 365,2
212 350,2 351,2
213 350,2 351,1
214 378,2 379,1
215 378,2 379,1
216 406,2 407,2
217 406,2 407,1
218 468,3 469,4
219 440,2 441,3
220 468,3 469,4
221 440,2 441,2
222 392,2 393,2
223 420,3 421,2
224 420,3 421,1
225 392,2 393,2
226 539 540
227 539 540
228 587 588
229 633 634
230 599,3 599,8
231 512,2 513,2
239 617,2 618,2
242 563,3 564,2
246 519,3 520,0
247 548,3 549,2
248 552,2 553,2
249 536,2 537,0
250 526,3 527,2
Cpd PM Teórico PM Medido {MH
251 512,3 513,2
252 554,3 555,3
253 540,2 541,2
254 540,2 541,2
255 554,3 555,3
255 529,2 530,2
257 543,2 543,9
260 542,2 543,2
261 514,2 515,1
262 528,2 529,1
266 512,2 513,2
267 535,2 536,0
268 556,3 557,2
269 525,2 526,0
270 511,2 512,2
271 539,2 540,2
272 525,2 526.0
273 541,2 542,4
274 618,3 619,2
275 589,2 590,2
276 559,2 560,2
277 559,2 560,2
278 617,2 618,2
279 528,2 528,9
280 583,3 584,4
281 555,2 556,2
282 569,3 570,2
283 541,2 542,2
284 555,2 556,3
285 541,2 542,4
286 516,2 517,0
287 502,2 503,1
288 648,6 648, 0
289 695,2 695,7
290 648,6 648,0
291 648,6 648, 0
292 526,3 527,4
293 562,2 563,2
294 562,2 563,2
295 568,3 569,3
296 638,3 638,8
297 513,2 513,7
298 583,3 583,8
299 612,3 613,3
300 608,3 609,3
301 644,3 644,7
303 515,2 515,8
304 501,2 502,2
305 617,3 617,8
306 661,3 661,8
Cpd PM Teórico PM Medido (MH+)
307 566,3 566,8
308 661,3 661,8
309 649,3 650,0
310 641,3 642,3
311 554,3 555,3
312 554,3 555,3
313 554,3 555,3
314 554,3 555,3
315 627,3 628,3
316 540,2 541,3
317 540,2 541,3
318 589,2 590,2
Exemplos Biológicos
A afinidade de ligação de receptor opióide dos compostos da presente invenção foi determinada de acordo com os procedimentos que seguem e os resultados indicados foram obtidos.
Exemplo 1
Ensaio de Ligação de Receptor opióide Delta de Cérebro de Rato
Ratos Wistar, machos, (150-250 g, VAF, Charles Ri ver, Kingston, N.Y.) são mortos através de deslocamento cervical e seus cérebros re10 movidos e postos imediatamente em tampão de Tris HCI frio (50 mM, pH
7,4). As partes anteriores do cérebro são separadas do restante do cérebro através de uma transecção coronária, começando dorsaimente no colículo e passando ventralmente através da junção cérebro médio-pontino. Após dissecação, as partes anteriores do cérebro são homogeneizadas em tampão de Tris em um homogeneizador de vidro Teflon®. O homogenato é diluído para uma concentração de 1 g de tecido de cérebro anterior por 80 mL de Tris e centrifugado a 39,000 x g por 10 minutos. O pelete é ressuspenso no mesmo volume de tampão Tris contendo MgCb 5mM com vários pulsos rápidos de um homogeneizador Poiytron. Esta preparação em partícula é usa20 da para os ensaios de ligação de opióide delta. Seguindo incubação com o ligante de peptídeo seletivo delta -4 mM de [3H]DPDPE a 25° C por 2,5 h em uma placa de 96 cavidades com um volume total de 1 mL, os conteúdos das placas são filtrados em folhas Filtermat B Wallac em um colheitador de 96 cavidades Tomtec. Os filtros são enxaguados três vezes com 2 mL de HEPES 10 mM (pH 7,4) e secos em um forno de microondas 2 minutos duas vezes. A cada área da amostra 2 x 50 pL de fluido de cintilação Betaplate Scint (LKB) são adicionados e analisados em um contador de cintilação líquida LKB (Wallac) 1205 BetaPlate.
Os dados são usados para calcular ou a % de inibição comparada com ligação de controle (quando apenas uma única concentração de composto de teste é avaliada) ou um valor K, (quando uma faixa de concentrações é testada). A % de inibição é calculada como: [(dpm total-dpm de composto de teste)/(dpm total-dpm não-específica)]*100. Valores Kd e K, foram calculados usando programa de análise de dados GraphPad PRISM. A atividade biológica dos compostos da presente invenção é mostrada na tabela VII.
Exemplo 1a
Ensaio de Ligação de Receptor opióide Delta de Cérebro de Rato - Versão 1a
Ratos Wistar, machos, (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, N.Y.) são mortos através de deslocamento cervical e seus cérebros removidos e postos imediatamente em tampão de Tris HCl frio (50 mM, pH
7,4). As partes anteriores do cérebro são separadas do restante do cérebro através de uma transecção coronária, começando dorsalmente no colículo e passando ventralmente através da junção cérebro médio-pontino. Após dissecação, as partes anteriores do cérebro são homogeneizadas em tampão de Tris em um homogeneizador de vidro Teflon®. O homogenato é diluído para uma concentração de 1 g de tecido de cérebro anterior por 80 mL de Tris e centrifugado a 39.000 x g por 10 minutos. O pelete é ressuspenso no mesmo volume de tampão Tris contendo MgCb 5mM com vários pulsos rápidos de um homogeneizador Polytron. Esta preparação em partícula é usada para os ensaios de ligação de opióide delta. Seguindo incubação com o ligante seletivo delta 0,1 nM [3H]naltrindol a 25° C por 2,5 h em uma placa de 96 cavidades com um volume total de 1 mL, os conteúdos das placas são filtrados em folhas Filtermat B Wallac em um colheitador de 96 cavidades
Tomtec. Os filtros foram enxaguados três vezes com 2 mL de HEPES 10 mM (pH 7,4) e secos em um forno de microondas. A cada área da amostra, fluido Betaplate Scint (LKB) foi adicionado e analisado e a radioatividade resultante quantificada em um contador de cintilação líquido LKB (Waliac)
1205 BetaPlate. Os valores Kd e K, foram calculados usando o programa de análise de dados GraphPad PRISM. A atividade biológica dos compostos da presente invenção é mostrada na tabela VII.
Exemplo 2
Ensaio de Ligação de Receptor opióide Mu de Cérebro de Rato
Ratos Wistar, machos, {150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, N.Y.) são mortos através de deslocamento cervical e seus cérebros removidos e postos imediatamente em tampão de Tris HCl frio (50 mM, pH
7,4). As partes anteriores do cérebro são separadas do restante do cérebro através de uma transecção coronária, começando dorsalmente no colículo e passando ventralmente através da junção cérebro médio-pontino. Após dissecação, as partes anteriores do cérebro são homogeneizadas em tampão de Tris em um homogeneizador de vidro Teflon®. O homogenato é diluído para uma concentração de 1 g de tecido de cérebro anterior por 80 mL de Tris e centrifugado a 39.000 x g por 10 minutos. O pelete é ressuspenso no mesmo volume de tampão Tris contendo MgCI2 5mM com vários pulsos rápidos de um homogeneizador Polytron. Esta preparação em partícula é usada para os ensaios de ligação de opióide mu. Seguindo incubação com o ligante seletivo mu cerca de [3H]DAMGO 0,8 nM a 25° C por 2,5 h em uma placa de 96 cavidades com um volume total de 1 mL, os conteúdos das pla25 cas são filtrados em folhas Filtermat B Waliac em um coiheitador de 96 cavidades Tomtec. Os filtros são enxaguados três vezes com 2 mL de HEPES 10 mM (pH 7,4) e secos em um forno de microondas duas vezes. A cada área da amostra 2 x 50 pL de fluido de cintilação Betaplate Scint (LKB) são adicionados e analisados em um contador de cintilação líquido LKB (Waliac)
1205 BetaPlate.
Os dados são usados para calcular ou a % de inibição comparado com ligação de controle (quando apenas uma concentração do composto de teste é avaliada) ou um valor Ki (quando uma faixa de concentrações é testada). A % de inibição é calculada como: [(dpm total-dpm de composto de teste)/(dpm total-dpm não-específico)]8100. Os valores Kd e K, foram calculados usando programa de análise de dados GraphPad Prism. A atividade biológica dos compostos da presente invenção é mostrada na tabela VII. Exemplo 2a
Ensaio de Ligação de Receptor opióide Mu de Cérebro de Rato Versão 2a
Ratos Wistar, machos, (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, N.Y.) foram mortos através de deslocamento cervical e seus cérebros removidos e postos imediatamente em tampão de Tris HCl frio (50 mM, pH
7,4). As partes anteriores do cérebro são separadas do restante do cérebro através de uma transecção coronária, começando dorsalmente no colículo e passando ventralmente através da junção cérebro médio-pontino. Após dissecação, as partes anteriores do cérebro são homogeneizadas em tampão de Tris em um homogeneizador de vidro Teflon®. O homogenato foi diluído para uma concentração de 1 g de tecido de cérebro anterior por 80 mL de Tris e centrifugado a 39.000 x g por 10 minutos. O pelete foi ressuspenso no mesmo volume de tampão Tris contendo MgCI2 5mM com vários pulsos rápidos de um homogeneizador Polytron. Esta preparação em partícula é usada para os ensaios de ligação de opióide mu. Seguindo incubação com o ligante seletivo mu [3H]DAMGO 0,8 nM a 25° C por 2,5 h em uma placa de 96 cavidades com um volume total de 1 mL, os conteúdos das placas são filtrados em folhas Filtermat B Wallac em um colheitador de 96 cavidades Tomtec. Os filtros foram enxaguados três vezes com 2 mL de HEPES 10 mM (pH 7,4) e secos em um forno de microondas. A cada área da amostra, fluido de cintilação Betaplate Scint (LKB) foi adicionado e a radioatividade resultante quantificada em um contador de cintilação líquido LKB (Wallac) 1205 BetaPlate. Os valores Kd e K foram calculados usando programa de análise de dados GraphPad Prism.
Tabela VU
Cpd r Ki 5/ r Kl δ Ver, la rKiW' Cpd rKi ζ* r Ki 6/ Ver. 1a rKi μ
(nM) (nM) (nM) (nM) (nM> (nM)
1 13,2 1,1 146
2 147
3 149
4 11. 17 2,41 150
S 630, 183 1,19 151
6 1.7 152
7 153
8 0,43, 0,15 0,51 154
9 0,11 0,16 155
10 156
11 0.54 0,23 157
12 0.08 158
13 159
14 0,36 160
15 161
16 162
17 60 0,22 163 4,51 0,03
18 0.38-14,4 0,75, 1,1 164 120 0,38
19 165 23,6 0,07
20 166 5,58,12,03 0,03, 0,07
21 167 10000 3,15
22 163 8867 5322
23 169 10000 853
24 170 32,6 0,48
25 171 10000 141
26 172 10000 150
27 173 5069 45,7
28 174
29 28 25 175 165 3,60
30 176 10000 156
31 177 255 13,4
32 178 104 0,6
33 179 10000 7116
34 180 5221 1209
35 181 341 1,3
36 182 1859 7
37 183 604 4
38 184 10000 19,5
39 185 182 6716
40 186 515 5314
41 187 5198 121
42 188 541 307
43 189 360 277
44 190 13,8 2,61
45 191 727.3 189
46 192 7,64 0,09
47 193 182,1 21,1
48 0,24 0,14 194 14,8 0,06
49 195 306,2 9,29
50 0,58 1,68 196
51 197 4,27 0.9
52 198 5178 152
53 199 26.3 0,3
54 202 31,5 5.9
55 203 49,3 29,1
56 204
57 205 4,44 0,14
58 206 5,8 0.2
59 207 5,3,5,37,14,7 0,05, 0,08,
Cpd r Kl õ* r Ki 8 Ver. 1a r Ki μ' Cpd r Kl ç* r Kl 8* Ver. 1a r Ki μ* (nM)_(nM)_(nM) _(nM)_(nM)_(nM)
0,1
60 208 33 1,3
61 209 708 17
62 210 1862 420,3
63 211 180 5,9
64 212 1278 103
65 213 5658 1263
66 214 308 44
67 215 126 0,43
68 216 1.14 0,04
69 217 5,4 1,08
70 218 1,45 0,03
71 219 87,83 0,87
72 220 6921 157,2
73 221 9,58 0,36
74 222 394 91,2
75 0,66 0,51 223 2,6 0,87
76 224 1,41 0,03
77 225 112 0,73
78 226 48
79 227 0.08, 0,46 0,96
80 228 27,8 0,35
81 229
62 230 10 5
83 231 1070 6,19
64 239 0.1 0,44
85 242 0,16 0,59
86 246 0,035 0,15
87 247 0,4 0,61
88 248 0,44 0,11
89 249 0,18 0,12
90 250 0,21 0,06
91 249 0,18 0,12
92 250 0,21 0,06
93 251 0,26 0,08
94 249 0,18 0,12
95 250 0,21 0,06
96 251 0,26 0,08
97 256 3,82 7,08
98 257 14,0 1,22
99 260 0,13 0,24
100 261 8,01 0,79
101 262 17,5 1,1
102 266
103 267 0,46 1,53
104 268
105 269 0,61 6,24 0,37
106 270 1,03 4,47 1,37
107 271 12,2 0,27
106 272 15,6 1,1
109 273 1140 754
110 274
111 275 0,47 0,69
112 276 115 47
113 277 0,14 0,44
114 12 0,26 278 49 12
115 279 5,2 0,137
116 280 32 3
117 281 721 399
116 282 907 185
119 283 6735 3572
100
Cpd r Ki δ* r Ki δ Ver. 1a r Ki μ* Cpd r Ki δ* r Ki Ç* Ver. 1a r Ki μ* _(nM) (nM) (nM) ______(nM)_(nM) (nM)
120 284 1526 1033
121 285 2897 1868
122 286 0,11 0,05
123 287 0,14 0,13
124 288 0,17 0,43
125 288 0,17 0,43
126 289 0,1, 3,8 0,25
127 290 0,69 0,43
128 291 0,12 0,47
129 292 100 0,65
130 293 3175 646
131 295 3,95 0,18
132 296 2,2 0,49
133 297 44 0,11
134 298 44 0,3
135 299 1,16 0,44
136 300 0,29 0,09
137 301 0,76 0,09
138 303 24,5 3,87
139 304 119 161
140 305 1,24 0,2
141 306 0,18 0,9
142 307 0,07 0,4
143 308 0,48 1,2
144 318 1220 357
145
Os ensaios de ligação descritos acima podem ser associados com uma margem de erro entre 10-20%.
Exemplo 3
Ensaio de Ligação de Receptor opióide Mu Humano
Membranas de células de Ovário de Hamster Chinês expressando o receptor opióide μ humano (Perkin Elmer No. RBHOMM400UA) são homogeneizadas em tampão de ensaio (Tris 50 mM, pH 7,5 com MgCI2 5 mM) usando um moedor de tecido de vidro, pilão Teflon e um Agitador Steadfast (Fisher Scientific). A concentração de membranas é ajustada para
300 pg/mL de tampão de ensaio e 100 μΐ_ são despejados em cada cavidade da placa de ensaio, uma placa de polipropileno de fundo redondo de 96 cavidades. Os compostos a serem testados são solubilizados em DMSO (Pierce), 10 mM, então diluídos em tampão de ensaio para concentração final desejada de 6X. O lígante, 3H-Damgo (Perkin Elmer No. NET-902) é também diluído em tampão de ensaio para 3,6 nM. Em uma Segunda placa de polipropileno de fundo redondo de 96 cavidades, conhecida como placa de prémistura, 60 μΙ_ do composto 6X são combinados com 60 μί de 3H-Damgo
101
3,6 ηΜ. Α partir desta placa de pré-mistura, 50 μΙ_ são transferidos para a placa de ensaio contendo as membranas, em duplicata. A placa de ensaio é incubada por 2 h em temperatura ambiente. Uma placa de filtro de 96 cavidades GF/C (Perkin Elmer No. 6005174) é pré-tratada com polietilenoimina 0,3% por 30 min. Os conteúdos da placa de ensaio são filtrados através da placa de filtro usando uma Colheitadeira Packard Filtermate e lavados 3 vezes com solução salina 0,9% que está a 4° C. A placa de filtro é seca, a parte superior vedada e 30 μΙ_ de Microscint20 (Packard No. 6013621) adicionados a cada cavidade. Um Topcount-NXT Microplate Scintillation Counter (Packard) é usado para medir energias emitidas na faixa de 2,9 a 35 KeV. Os resultados são comparados para ligação máxima, cavidades não recebendo quaisquer inibidores. Ligação não-específica é determinada na presença de 1 μΜ de Damgo não-marcado (Tocris No. 1171). A atividade biológica dos compostos da presente invenção é mostrada na tabela VII.
A atividade biológica dos compostos da presente invenção pode ser também medida em um ensaio de ligação de receptor opióide delta humano usando o exemplo que segue.
Exemplo 4
Ensaio de Ligação de Receptor opióide Humano
Este ensaio é designado para testar a habilidade de um composto em interferir com a ligação de Naltrindol tritiado com o receptor opióide do subtipo 2 delta. Membranas de células de Ovário de Hamster Chinês expressando o receptor opióide do subtipo 2 delta humano (Perkin Elmer No. RBHODM400UA) são homogeneizadas em tampão de ensaio (Tris 50 mM, pH 7,5 com MgCL 5 mM) usando um moedor de tecido de vidro, pilão Teflon e um Agitador Steadfast (Fisher Scientific). A concentração de membranas é ajustada para 100 pg/mL de tampão de ensaio e 100 pL são despejados em cada cavidade da placa de ensaio, uma placa de polipropileno de fundo redondo de 96 cavidades. Os compostos a serem testados são solubilizados em DMSO (Pierce), 10 mM, então diluídos em tampão de ensaio para concentração final desejada de 6X. O ligante, 3H-Naltrindol (Perkin Elmer No. NET-1065) é também diluído em tampão de ensaio para 6 nM. Em uma se102 gunda placa de polipropileno de fundo redondo de 96 cavidades, conhecida como placa de pré-mistura, 60 pL do composto 6X são combinados com 60 pL de 3H-Natrindol 6 nM. A partir desta placa de pré-mistura, 50 pL são transferidos para a placa de ensaio contendo as membranas, em duplicata.
A placa de ensaio é incubada por 30 min em temperatura ambiente. Uma placa de filtro de 96 cavidades GF/C (Perkin Elmer No. 6005174) é prétratada com polietilenoimina 0,3% por 30 min. Os conteúdos da placa de ensaio são filtrados através da placa de filtro usando uma Colheitadeira Packard Filtermate e lavados 3 vezes com solução salina 0,9% que está a 4° C.
A placa de filtro é seca, a parte superior vedada e 30 pL de Microscint20 (Packard No. 6013621) adicionados a cada cavidade. Um Topcount-NXT Microplate Scintillation Counter (Packard) é usado para medir energias emitidas na faixa de 2,9 a 35 KeV. Os resultados são comparados para ligação máxima, cavidades não recebendo quaisquer inibidores. Ligação não15 específica é determinada na presença de 1 pM de Naltrindol não-marcado (Sigma No. 115).
A atividade biológica medida para compostos selecionados da presente invenção é listada na tabela VII abaixo, incluindo ligação de receptor opióide δ e p (Ki), conforme determinado usando os procedimentos mos20 trados acima.
Tabela VIII
Cpd hKi δ* (nM) hKi p* (nM) Cpd hKi δ* (nM) hKi p* (nM)
1 3,6 115 321 68
2 2,9 116 30,3 0,54
3 13 117 118 0,24
4 5,5 118 316, 212 1,04
5 3,9 119 >10,000 185
6 2 120 740 20,8
7 6,8 121 182 25,3
8 2,5, 4,4 122 107 12,8
9 10,9 123 84 47
10 15,5 124 1279 1,7
11 5,1 125 237 8,6
103
Cpd hKi δ* (nM) hKi μ* (nM) Cpd hKi δ* (nM) hKi μ* (nM)
12 4,1 126 164 7,8
13 4,8 127 710 47
14 4,7 128 58
15 285 129 25,3
16 16 130 712 1,6
17 2,2 131 675 3,1
18 1,7 132 166
19 18,2 133 108 11,5
20 63 134 463 121
21 37,6 135 1040 7
22 -200 136 1607 726
23 34,3 137 445
24 9,3 138 1183 104
26 17 139 1263 58
27 30 140 985 79
28 44 141 252 52
29 38 142 454 8,2
30 34 143 69 1,6
31 19 144 251 1,3
32 6,8 145 267
33 6,9 146 71
34 19 147 241
35 2,8 149 408
36 5,6 150 992
37 183 151 1295
38 19 152 >10,000
39 0,9 153 >10,000
40 152 154 >10,000 1
41 1,6 155 345
42 5,8 156 380 0,59
43 6,9 157 >10,000 2,2
44 8,7 158 >10,000 0,23
45 1,2 159 400 8,6
46 35 160 >10000 >1000
47 22 161 >10000 >1000
48 0,4 162 173 7,6
104
Cpd hKi δ* (nM) hKi μ* (nM) Cpd hKi δ* (nM) hKi μ* (nM)
49 48 163 301,63 0,67
50 1,4 164 16,3
51 113 2,7 165 322 0,45
52 66 12,1 166 300, 375 0,39, 0,5
53 96 13,1 167 4,2
54 172 1,1 190 285
55 44 1,8 191 >10,000
56 225 65,3 192 0,62
57 2,2 0,66 193 >10,000
58 70 8,5 194 103 0,13
59 120 5,1 195 >10,000 9,8
60 114 2 196
61 243 3 197
62 69 2,4 198 >10,000 140
63 473 58 199 209 0,29
64 1108 117 203 501 13,7
65 517 0,36 204 7,7
66 550 6,5 205
67 438 4,5 206 275,4
68 59 0,6 207 132,2
69 272 4,4 208 1,2
70 85 2,6 209 23
71 102 0,57 210 0,29
72 71 1,03 211
73 151 1,9 212 55
74 63 9,8 213 >1000
75 8,5 2,6 214 29
76 43,1 1,6 215 1,5
77 13,5 1,8 216
78 28,9 2,4 217 506
79 11,5 1,7 218 189 3,92
80 0,95 1,09 219 16,2
81 15,7 1,7 220 377
82 46 2,39 221 0,42
83 48 4,67 222 185
84 9,6 1,1 223
105
Cpd hKi δ* (nM) hKi μ* (nM) Cpd hKi δ* (nM) hKi μ* (nM)
85 1175 5,4 224 81,3 0,65
86 400 1 225 1,4
87 38,9 12,6 226 7,91
88 16,2 5,8 227 1,92
89 19,3 9,2 228 15,9
90 6,6 0,7 229 12
91 15 4,8 231 28
92 5,4 0,25 239
93 9,5 0,9 242 2,35
94 403 4,1 246 5,63
95 278 7,8 256 2
96 14,6 9,7 257 3,4
97 6,3 19,2 260 0,58
98 54 48 261 2,58, 1,3
99 19,3 16 262 3,24
100 88 20 266 69
101 47 24 267 6,88
102 5,2 3,5 268 5,79
103 9.7 23 269 21,5
104 484 100 270 3,27
105 742 410 271 15,5
106 279 150 272 1,93
107 584 2,95 273 325
108 43,3 23,5 274 >1000
109 77 8,2 289 2,2
110 1402 191 303 3,8
111 307 6,4 304 41
112 135 9,5
113 16
114 49 1,39
Exemplo 5
Ensaio Funcional de Receptor opióide Delta: Ensaio de Ligação de [35S]GTPyS em Membranas de Célula de CHO-hõ, Versão 1 Preparação de Membranas
Membranas de célula Cho-hõ foram compradas da Receptor
Biology, Inc. (Baltimore, MD). 10 mg/ml de proteína de membrana suspensos
106 em 10 mM de TRIS-HC pH 7,2, EDTA 2 mM, 10% de sacarose.
As membranas foram mantidas a 4-8° C. Uma porção (1 ml) de membranas foi adicionada a 15 mL de tampão de ensaio de ligação frio. O tampão de ensaio continha HEPES 50 mM, pH 7,6, MgCI2 5 mM, NaCl 100 mM, DTT 1 mM e EDTA 1 mM. A suspensão da membrana foi homogeneizada com um Polytron por 2 vezes e centrifugada a 3000 rpm por 10 min. O sobrenadante foi então centrifugado a 18.000 rpm por 20 min. O pelete foi guardado em um tubo e 10 ml de tampão de ensaio foram adicionados ao tubo. O pelete e o tampão foram misturados com um Polytron.
Procedimento de Incubação
As membranas de pelete (20 pg/ml) foram pré-incubadas com
SPA (10 mg/ml) a 25° C por 45 min no tampão de ensaio. O SPA (5 mg/ml) acoplado com membranas (10 ug/ml) foi então incubado com [35S]GTPyS 0,5 nM no mesmo tampão de HEPES contendo 50 μΜ de GDP em volume total de
200 μΙ. Concentrações altas de agonistas de receptor foram usadas para estimular ligação de [^SjGTPyS. A ligação basal foi testada nos agonistas ausentes e nenhuma ligação específica foi testada nos 10 μΜ de GTPyS nãomarcado presente. Os dados foram analisados em um Top Counter.
Dados
A % de Basal = (estimular - não-específico)*100/(basal - nãoespecífico).
Os valores EC5o foram calculados usando um programa Prism.
Exemplo 6
Ensaio Funcional de Receptor opióide Delta: Ensaio de Ligação de [3sS]GTPyS em Membranas de Célula NG108-15, Versão 2 Preparação de Membranas
Membranas de célula NG108-15 foram compradas da Applied Cell Sciences (Rockville.MD). 8 mg/ ml de proteína de membrana suspensos em TRIS-HC 10 mM pH 7,2, EDTA 2 mM, sucrose 10%.
As membranas foram mantidas a 4-8° C. Uma porção (1 ml) de membranas foi adicionada a 10 ml de tampão de ensaio de ligação frio. O tampão de ensaio continha Tris 50 mM, pH 7,6, MgCI2 5 mM, NaCl 100 mM,
107
DTT 1 mM e EGTA 1 mM. A suspensão da membrana foi homogeneizada com um Polytron 2 vezes e centrifugada a 3000 rpm por 10 min. O sobrenadante foi então centrifugado a 18.000 rpm por 20 min. O pelete foi guardado em um tubo e 10 ml de tampão de ensaio foram adicionados ao tubo. O pelete e o tubo foram misturados com um Polytron.
Procedimento de Incubação
As membranas de pelete (75 pg/ml) foram pré-incubadas com SPA (10 mg/ml) a 25° C por 45 min no tampão de ensaio. O SPA (5 mg/ml) acoplado com membranas (37,5 pg/ml) foi então incubado com [35S]GTPyS 0,1 nM no mesmo tampão de Tris contendo 100 μΜ de GDP em volume total de 200 μ|. Concentrações altas de agonistas de receptor foram usadas para estimular a ligação de [35S]GTPyS. A ligação basal foi testada nos agonistas ausentes e nenhuma ligação específica foi testada nos 10 μΜ de GTPyS não-marcado. Os dados foram analisados em um Top Counter.
Análise de Dados
Os parâmetros que seguem foram calculados:
(cpm do composto de teste - cpm não-específico) x 100 % de Estimulação = (cpm basal - cpm não-específico) % de Inibição= (% de estimulação por 1 μΜ de SNC80 - % de estimulação por 1 μΜ de SNC80 na presença de composto de teste) x 100/(% de estimulação por 1 μΜ de SNC80-100) % de Basal = (estimular - não-específico)*100 / (basal - não-específico)
Os valores de EC50 foram calculados usando GraphPad Prism.
Exemplo 7
Ensaio Funcional de Receptor opióide Mu: Ensaio de Ligação de [35S]6TPyS em Membranas de Célula hMOR, Versões 1 e 2
Membranas de célula de hMOR de CHO foram compradas da Receptor Biology, Inc. (Baltimore, MD). Cerca de 10 mg/ml de proteína de membrana foram suspensos em Tris-HC110 mM pH 7,2, EDTA 2 mM, sacarose 10% e a suspensão mantida em gelo. Um ml de membranas foi adicionado a 15 ml de tampão de ensaio de ligação frio contendo HEPES 50 mM,
108 ρΗ 7,6, MgCI2 5 mM, NaCl 100 mM, DTT 1 mM e EDTA 1 mM. A suspensão de membrana foi homogeneizada com um Polytron e centrifugada a 3.000 rpm por 10 min. O sobrenadante foi então centrifugado a 18.000 rpm por 20 min. O pelete foi ressuspenso em 10 ml de tampão de ensaio com um Polytron.
As membranas foram pré-incubadas com contas de SPA revestidas com aglutinina de germe de trigo (Amersham) a 25° C por 45 min no tampão de ensaio. As membranas (10 pg/ml) acopladas à conta de SPA (5 mg/ml) foram então incubadas com [35S]GTPyS 0,5 nM no tampão de ensaio. A ligação basal é aquela acontecendo na ausência de composto de teste adicionado; esta ligação não-modulada é considerada como 100%, com ligação estimulada por agonista aumentando para níveis significantemente acima deste valor. Uma faixa de concentrações de agonistas de receptor foi usada para estimular a ligação de [35S]GTPyS. Ambas ligações basal e não-específica foram testadas na ausência de agonista; determina15 ção de ligação não-específica incluída 10 μΜ de GTPSy não-marcado.
Os compostos foram testados quanto a funcionamento como antagonistas através de avaliação de seu potencial em inibir ligação de GTPyS estimulada com agonista. A radioatividade foi quantificada em um Packard TopCount. Os parâmetros que seguem foram calculados:
(cpm do composto de teste - cpm não-específico) % de Estimulação =-x 100 (cpm basal - cpm não-específico) % de lnibição= (% de estimulação por 1 μΜ de SNC80 - % de estimulação por 1 μΜ de SNC80 na presença de composto de teste) x 100/(% de estimulação por 1 μΜ de SNC80-100)
Os valores de EC5o foram calculados usando GraphPad Prism.
A atividade biológica medida para compostos selecionados da presente invenção é listada na tabela VIII abaixo, incluindo dados funcionais de receptor opióide δ e μ (% de I e EC50), conforme determinado a partir de um único conjunto de experimentos usando os procedimentos descritos acima.
Tabela IX
No. do Cpd Ensaio de Ligação deDORGTP- vi EC50(nM) Ensaio de Ligação deDORGTP- v2 EC50(nM) Ensaio de de DOR C (%D
1 88 22,10
4 46 66,12
5 >10,000 47,12
8 >10,000 94,03
9 3,4 67,13
14 0,6 59,70
17 1,3 68,64
18 >10,000 100
18
20 >10,000 78,74
29 >10,000 79,05
48 >10,000 108.36
50 1,4 60,27
51 27 66,04
75 1,4 65,35
114 35
117 37
122
130 16
131 99
146 27
147 51
149 44
150 49
151 350
155 150
163 21
164 2500
Ligação
TP-v2
Ensaio de Ligação Ensaio de Liga- Ensaio de MOR Ensaio de Ligação deMORGTPv2 çãodeMORGTP GTP_v1%deBa- deMORGTP_v1 EC5Q (nM)„v2 (% I)sal{% I)
71 7,87
1,2 13,95
2,5 8,71
1,0 7,54
2,2 24,53
109
717,59 13,20
816,16 3,31
278,08 41,93
866,39 1,62
391,98 28,64
740,77 2,79
779,35 1,00
753,53 1,00
476,63 53,35
606,38 24,19
655,93 14,32
1286,00 1,00
1077.00 1.00
Ensaio de Ligação Ensaio de Liga- Ensaio de MOR Ensaio de Ligação de MOR GTP v2 ção de MOR GTP GTP_v1% de Ba- de MOR GTP _v1
EC50 (nM)v2 (% I)sal(%1)
No. do Ensaio de Ligação Ensaio de Ligação Ensaio de Ligação
Cpd de DOR GTP- _v1 de DOR GTP- _v2_ de DOR GTP- v2 _EC50 (nM)__EC50(nM) (%l)
165 231
166 21
166 71
167
170 115
173
174 20
175
177
178
181
182
183 2320
184
190 3830
192 76
193
194 189
195
196 24
197 140
199 217
202 1580
203 515
205 32
206 37
207 8,65
207 12
208
209
210
1182,00 1,00
1448,00 1,00
1425,00 1,00
780,00 17,00
1031,00 26,00
147,00 85,00
864,00 42,00
471,00 53,00
625,00 23,00
1059,00 10,00
1304,00 1,00
1091,00 6,00
962,00 27,00
862,00 13,00
109, 194 70,00
383,00 30,00
182,00 54.00
558,00 1,00
378,00 34,00
620,00 1,00
582,00 1,00
465,00 11,00
529,00 1,00
331,00 20,00
566,00 1,00
446,00 1,00
432,1160 40,00
1183,00 21,00
475,00 1,00
295,00 10,00
414,00 10,00
110
Ensaio de Liga- Ensaio de MOR çãodeMORGTP GTP_v1%deBav2 (% I)sal
Ligação iTP-v2
No. do Cpd Ensaio de Ligação de DOR GTP- v1 EC50(nM) Ensaio de Ligação de DOR GTP- v2 EC50(nM) Ensaio de de DOR G (%l)
211
214 26000
215 1060
216 16
217 82
218 20
219 3560
221 308
223 56
224 103
225 2190
226 >10,000 19,71
227 >10,000 66,56
230 48,93
239 >10,000
242 >10,000 91,45
246 0,3 47,01
247 44 41,89
248 15 31,72
249 8 20,14
250 10 34,93
251 18 53,94
252 32,1 66,00
263 1,35 52,00
254 6,27 62,00
255 13.1 54,00
256 >10,000 89,19
257 7,4 48,88
260 >10,000 100,97
261 21 30,04
267 6 31,76
Ensaio de Ligação de MOR GTP v2 EC50(nM)
371,00 10,00
295,00 3,00
606,00 1,00
666,00 1,00
599,00 1,00
599,00 1,00
611,00 1,00
427,00 13,00
495,00 1,00
694,00 1,00
657,00 1,00
Ensaio de Ligação de MOR GTP _v1 _
60,8
4,5
4,15
251
316
3,48
3,9
1,5
36,00
21,30
24,00
28,00
42,00
33,00
29,40
10,96
2,89
5,88
Ensaio de Ligação Ensaio de Liga- Ensaio de MOR Ensaio de Ligação de MOR GTP v2 ção de MOR GTP GTP „v1% de Ba- de MOR GTP_v1
EC50 (nM> _v2 (% I)_sal_(%l> _
1.00
6,61
No. do Cpd Ensaio de Ligação deD0RGTP-_v1 EC50(nM) Ensaio de Ligação de DOR GTP- _v2_ EC50 (nM> Ensaio de Ligação de DOR GTP- v2 (%D
269 86 21,18
270 1000 63,51
275 3 72,08
286 2,6 34,65
287 >10,000 84,50
288 >10,000 74,54
289 >10,000 86,27
290 >10,000 52,41
291 >10,000 96,52
295 2,2 71,66
296 7,9 69,41
299 2.3
300 32
301 >10,000 109,56
303 95 23,85
309
310
311 1,02 41,00
312
313 5,03 49
316
1,4
2,2
1,0
2,6
2,6
23,0
3920
58,7
50,6
24,1
8,21
9,35
12,11
15,40
76,20
1,00
47,00
51,00
35,00
29,00
112
113
Exemplo 8
Ensaio In Vivo de Produção Fecal Induzida por Estresse (produção fecal por 1 hora)
Este ensaio avalia a produção fecal em nove camundongos estressados com o ambiente para aqueles de controles aclimatados.
Métodos: camundongos Crl:Cd-1 (ICR), machos, adultos, pesando -30-35 g foram usados nesses estudos, com um mínimo de 10 camundongos por grupo de dose. Um grupo de camundongos foi designado como aclimatado ou controles não-estressados. Esses camundongos de controle foram transportados de alojamento de colônia, onde eles foram alojados 3/gaiola em gaiolas de policarbonato com acesso à comida e água ad lib. para a sala de procedimento. Os camundongos foram removidos de suas gaiolas de residência e individualmente alojados em gaiolas de 20 cm de largura x 20 cm de profundidade x 15 cm de altura, equipadas com um fundo aramado onde eles foram mantidos por um período de 16-18 h de aclimatação ao seu novo ambiente. Os camundongos tiveram acesso à comida e água ad lib. durante a aclimatação. Os outros grupos de camundongos foram designados como grupos de tratamento não-aclimatados ou estressados. Cada camundongo em cada grupo foi pesado e veículo, ou composto de teste, foi intragastricamente administrado através de íntubação oral em metilcelulose 0,5%. Os camundongos tiveram acesso à água apenas ad lib. durante o período de teste. Após administrações dos compostos, camundongos aclimatados (controle) bem como não-aclimatados (estressados) foram individualmente alojados em uma gaiola de 20 cm de largura x 20 cm de profundidade x 15 cm de altura, com um fundo aramado. Um placa de papelão absorvente é posta por baixa das gaiolas. O número de peletes fecais excretado por cada camundongo foi determinado em intervalos de horas seguindo colocação dos camundongos nas gaiolas individuais. Dados Brutos = No. de peletes fecais/camundongo/h. A produção de pelete fecal média para cada grupo de teste foi calculada e os resultados expressos como uma porcentagem de produção de pelete fecal média do grupo de controle (o grupo aclimatado, não-estressado, ao qual veículo apenas foi administrado). ANO114
VA foi realizado e Teste de Comparação Múltipla de Peru usado para com parar as médias, que foram consideradas significantemente diferentes quan do P<0,05. Os dados são mostrados nas tabelas X, XI e XII.
Tabela X
Produção Fecal (No. de peletes)
No. do Cpd Dose (mg/kg) controle NES cpd % de Ctrl NES % de cpd de controle % de cpd NES
18 30 2,3 3,8 3,1 166,7 137,8 82,7
50 30 2,3 7,0 3,3 304,3 143,5 47,1
55 30 3,9 14,1 8,3 361,5 212,8 58,9
57 30 3,9 14,1 7,6 361,5 194,9 53,9
58 30 2,3 7,0 3,9 304,3 169,6 55,7
75 30 3,1 9,1 6,4 293,5 206,5 70,3
75 30 1,9 3,9 1,4 206,7 73,3 35,5
78 30 3,6 7,3 3,3 202,8 91,7 45,2
79 30 3,6 7,3 7,1 202,8 197,2 97,3
80 30 3,6 7,3 5,5 202,8 152,8 75,3
80 30 3,9 13,1 10,3 335,9 264,1 78,6
85 30 5,4 12,0 7,9 222,2 146,3 65,8
87 30 7,3 12,9 10,3 176,7 141,1 79,8
89 30 5,0 11,6 6,4 232,0 128,0 55,2
90 30 3,1 12,9 10,3 416,1 332,3 79,8
91 30 3,1 12,9 8,9 416,1 287,1 69,0
92 30 3,6 11,1 9,2 308,3 255,6 82,9
93 30 3,6 11,1 5,0 308,3 138,9 45,0
94 30 2,7 9,1 9,4 337,0 348,1 103,3
95 30 2,7 9,1 8,5 337,0 314,8 93,4
97 30 7,3 12,9 4,8 176,7 65,8 37,2
102 30 5,7 15,0 3,4 263,2 59,6 22,7
103 30 7,3 12,9 10,2 176,7 139,7 79,1
107 30 5,7 15,0 13,1 263,2 229,8 87,3
111 30 7,2 10,3 4,4 143,1 60,8 42,5
112 30 7,2 10,3 7,2 143,1 100,0 69,9
114 30 7,2 10,3 7,8 143,1 108,3 75,7
118 30 5,4 12,0 7,2 222,2 133,7 60,2
133 30 5,5 12,1 9,9 220,0 180,0 81,8
143 10 3,7 13,6 9,1 367,6 245,9 66,9
143 30 7,5 9,2 5,2 122,7 69,3 56,5
144 30 3,7 13,6 11,5 367,6 310,8 84,6
178 30 3,2 8,8 5,5 275,0 171,9 62,5
192 10 5,4 12,5 10,5 231,5 194,4 84,0
194 10 5,4 12,5 11,8 231,5 218,5 94,4
194 30 8,1 11,0 4,2 135,8 51,9 38,2
194 30 3,1 4,8 4,9 154,3 157,5 102,1
194 30 3,7 14,0 6,2 378,4 167,6 44,3
196 10 3,7 14,0 9,2 378,4 248,6 65,7
196 30 1,1 9,5 4,3 863,6 390,9 45,3
199 10 2,7 10,5 9,1 388,9 337,0 86,7
199 10 3,8 13,1 10,8 344,7 284,2 82,4
205 30 3,3 9,5 2,3 287,9 70,7 24,6
206 10 3,8 13,1 8,6 344,7 226,3 65,6
207 10 5,6 9,4 8,3 167,9 148,2 88,3
207 10 7,7 13,0 5,0 168,8 64,9 38,5
207 10 5,7 12,8 6,6 225,9 116,5 51,6
115
Produção Fecal (No. de peletes)
No. do Cpd Dose (mg/kg) controle NES cpd %de Ctrl NES % de cpd de controle % de cpd NES
207 10 2.9 12,8 5,3 441,4 182,8 41,4
207 30 3,5 3,2 91,4
207 30 3,5 13,0 6,4 371,4 184,1 49,6
216 10 3,6 10,3 4.9 286,1 136,1 47,6
218 30 27 10,5 3,7 388,9 137,6 35,4
223 30 3,1 4.8 5,0 154,3 160,7 104,2
224 10 3,6 6.9 3.5 191,7 97,2 50,7
225 30 3,1 4,8 7,3 154,3 234,7 152,1
Tabela XI: Teste de Produção de Pelete Fecal de Camundongo Dependente da Dose
No. de peletes
No. do Cpd controle NES NES (% de Ctrl) Composto (mg)
0,3 0,5 1,0 3,0 5,0 6,0 10,0 30,0
235,7
2,7 8,3 307,4 6,2 5,5 3,2
6,1 11,6 190,2 14 7,5 3,5
4,8 10,1 210,4 9,1 10,4 2,3
5,3 10,7 201,9 6,9 4,5 2,22
3.4 10 294,1 9,6 7,7 5,4
3,556 8,8 247,5 8,1 8,2 5,8
5,2 11,4 219,2 11,4 12 4,9
4,8 8,6 179,2 9,4 8,6 6,7
3,4 10,8 317,6 7,5 5,5 3,5
3,6 6,5 180,6 7,3 4,8 3,4
2,2 9,6 436,4 7,6 7,2 4,2
Tabela XII: Teste de Produção de Pelete Fecal de Camundongo Dependente da Dose: Resultados Computados
Figure BRPI0508820B1_D0043
116
117
Exemplo 9
Ensaio In Vivo: Trânsito do Trato Gl Total Induzido por Estresse (teste de tempo de trânsito de 6 horas)
Métodos: Os animais usados nesses estudos são camundongos CD-1, machos, peso médio -30 g. Procedimento: os camundongos foram alojados em LAM sob ciclo de luz/escuro de 12h/12h, comida e água ad lib. No dia antes do experimento, os camundongos designados para o grupo de controle aclimatado (não-estressado) foram postos em gaiolas de fundo aramado individuais, providos com comida e água ad lib. O grupo de controle aclimatado estava neste novo ambiente por16-18 h antes do início do teste. No dia do experimento, os camundongos designados para os grupos experimentais que foram alojados em gaiolas de residência foram transportados para a sala de procedimentos e permanecem em suas gaiolas de residência até o início da porção de trânsito do estudo. Os camundongos foram intragastricamente dosados com compostos (o volume permanece constante em 0,1 mL/10g de peso do corpo) através de gavagem oral 30 minutos antes de carmim (um corante vital vermelho que não tem as propriedades de absorção de fármaco do carvão) ser administrado (0,25 mL, 6% de carmim em metilcelulose 0,5%). Após o marcador carmim ser administrado cada camundongo foi posto na nova gaiola ambiente. Uma hora após administração do carmim, o resultado de pelete fecal de cada animal foi registrado. Em intervalos de uma hora em seguida os peletes fecais foram examinados quanto à presença de corante carmim. O número de camundongos que excretaram pelete fecal contendo carmim no final de cada hora pós-administração de carmim foi registrado, até que todos os camundongos tivessem excretado carmim em um pelete fecal ou no final de 6 h pós-administração do carmim, o que tiver acontecido primeiro. Uma variante deste novo paradigma de estresse (NES) é usar os mesmos procedimentos de administrações de composto e composto, mas usar contenção (confinamento em um pequeno tubo plástico por 3 h) como um estressor (RS=estresse de contenção), seguido por duas horas em uma gaiola individual (total de 5 h de tempo de trânsito fecal). Os dados são mostrados na tabela XIII. Os dados originais são quan118 tais, isto é, um camundongo no grupo de tratamento exibiu ou não trânsito de trato Gl completo (excreta fezes coloridas). O teste de trânsito do trato Gl completo do camundongo (MEGIT) pode então ser feito em camundongos que estão todos aclimatados (não-estressados), caso onde os dados são expressos como % de controle (veículo apenas), ou os camundongos que estão expostos a NES ou RS, caso onde os dados são expressos como % do veículo tratado com NES ou grupo RS. Os dados são mostrados na tabela XIII.
Tabela XIII
Teste de Trânsito de Trato Gl Completo de Camundongo (MEGIT ou MEGIT-NES ou MEGIT-RS*
No. do Cpd Dose (mg) via MEGIT-NES Trânsito Gl Completo 6 h (% de NES) MEGIT-NES Trânsito Gl Completo 6 h % de Ctrl MEGIT-NES Trânsito Gl Completo 5 h (% de RS)
4 20 p.o. 100
18 30 p.o. 80
75 30 p.o. 125
75 60 p.o. 0
75 100 p.o. 0
227 20 p.o. 100
242 20 p.o. 100
261 20 p.o. 103,6
270 20 p.o. 112,5
289 20 p.o. 14,1
*RS = estresse de confinamento; NES = estresse de ambiente novo Exemplo 10
Ensaio In Vivo: Trânsito do Trato Gl Superior
Métodos: Os animais usados nesses estudos eram camundongos machos CD-1, peso médio ~30 g. Os camundongos foram alojados sob ciclo de luz/escuro de 12h/12h, comida & água ad lib. No dia do experimento, os camundongos foram designados a grupos experimentais, incluindo um grupo de veículo apenas (=controle). 30 minutos antes da administração do corante carmim, os animais foram dosados com veículo ou veículo-maiscomposto, os camundongos foram retornados para suas gaiolas de residên20 cia após administração do fármaco. Após administração de carmim, os animais ou foram retornados para suas gaiolas de residência (não-estressados) ou individualmente postos nas mesmas gaiolas de metal que as usadas na produção fecal ou trânsito de trato Gl completo para induzir um novo estres119 se de ambiente. Uma hora após administração de carmim, os camundongos foram sacrificados através de deslocamento cervical, o abdômen aberto médio-ventralmente, o intestino delgado do piloro ao ceco foi removido, o mesentério dividido a fim de estender o intestino reto & plano - sem esticar. O comprimento total do intestino e o comprimento do intestino tingido com carmim foram medidos a fim de determinar a porcentagem do trato Gl superior sobre o qual o trânsito tinha acontecido como segue: {[Comprimento do intestino tingido com carmim)/(Comprimento total do intestino)} x 100 = % de trânsito Gl superior. Os dados expressos eram média de grupo ± SD (ou
s.e.m.) e dados expressos como % de controle. Estatística: ANOVA com o teste post-hoc Turkey-Kramer e médias foram considerados signifícantemente diferentes quando P<0,05. Os dados são apresentados na tabela XIV. Tabela XIV
Teste de Trânsito Gl Superior de Camundongo (MUGIT)
No. do Cpd dose (mg) via Trânsito Gl Superior {% de Ctrl)
8 30 p.o. 77,3
17 30 p.o. 37,3
18 10 p.o. 99,6
18 50 p.o. 69,9
18 5 p.o. 94,2
18 25 p.o. 83,0
18 100 p.o. 41,2
18 30 p.o. 37,5
18 30 p.o. 53,1
48 30 p.o. 102,1
75 30 p.o. 71,1
75 60 p.o. 56,0
75 100 p.o. 45,6
227 30 p.o. 93,9
256 30 p.o. 89,7
261 30 p.o. 87,7
270 30 p.o. 96,5
287 30 p.o. 66,4
289 30 p.o. 76,4
315 30 _ 94,5
Exemplo 11
Teste de Hiperalgesia Visceral
Método: Os ratos foram cronicamente instrumentados com ele15
120 trodos EMG nos músculos da parede abdominal anterior. Distenção de um balão intracolônico, usando um aparelho de barostato, evocou aumentos nos registros de EMG que estão relacionados com a pressão. As respostas de controle são comparadas com estimulação de repetição 4 horas após zymo5 san ser administrado ao cólon (Figura 1). Animais com 10% de respostas visceromotoras maiores por pelo menos duas pressões de distensão são considerados exibir hiperalgesia visceral.
O composto 18 em 5 ratos em distensões repetidas de 40 mmHg administrados a 30 mg/kg i.p. bloqueou a resposta hiperalgésica para o ba10 lão colo-retal seguindo zymosan (Figura 2 e Figura 3).
A atividade agonística ou antagonística dos compostos da invenção no receptor opióide kappa pode ser determinada através de métodos conhecidos, por exemplo, através do procedimento descrito em S. Giuliani, A. Lecci, M. Tramontana, C. A. Maggi, Role of kappa opioid receptors in modulating cholinergic twitches in te circular muscle of guinea-pig colon, Brít J Farmacol 119, 985-9 (Nov, 1996).
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS MODULADORES DE RECEPTOR DE OPIÓIDE E COMPOSIÇÃO QUE OS COMPREENDE.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS 5 O presente pedido reivindica prioridade do Pedido de Patente
Provisório Norte-americano No. 60/553342 depositado em 15 de março de 2004, que é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade. DECLARAÇÃO COM RELAÇÃO À PESQUISA OU DESENVOLVIMENTO FEDERALMENTE PATROCINADO
A pesquisa e o desenvolvimento da invenção descritos abaixo não foram federalmente patrocinados.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a moduladores de receptor de opióide da fórmula (I). A invenção refere-se ainda a métodos para prepara15 ção de tais compostos, composições farmacêuticas contendo-os e seu uso no tratamento de distúrbios modulados por opióide.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os receptores opióides foram identificados em meados dos anos 70 e foram rapidamente categorizados em três subconjuntos de receptores (mu, delta e kappa). Mais recentemente, os três tipos originais de receptores foram divididos mais em subtipos. Também sabido é que a família de receptores opióides são membros da superfamília de receptor acoplado à proteína G (GPCR). Mais fisiologicamente pertinentes são os fatos bem estabelecidos de que receptores opióides são encontrados no sistema nervoso central e periférico de muitas espécies de mamífero, incluindo humanos, e que a modulação dos respectivos receptores pode elicitar vários efeitos biológicos, embora diferentes, ambos desejáveis e indesejáveis (D.S. Fries, Analgesics, em Principies of Medicinal Chemistry, 4a ed..; W.O. Foye, T.L. Lemke e D.A. Williams, Eds.; Williams e Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pp. 247-269;
J.V. Aldrich, Analgesics, Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,
5a Edição, Volume 3: Therapeutic Agents, John Wiley & Sons, Inc., 1996, pp. 321-441). Na literatura mais atual, a probabilidade de heterodimerização das subclasses de receptores opióides foi descrita, com relação a respostas fiPetição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 8/40

Claims (40)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
    Fórmula (I) na qual:
    R1 é fenilmetila, piridinilmetila ou furanilmetila; em que fenila, piri5 dinila e furanila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes R11 independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em metóxi; tetrazolila; ciclopropilaminocarbonila; (2-hidroxiet-1-il)aminocarbonila; metoxicarbonila; fenilaminocarbonila, em que fenila é opcionalmente substituída por carbóxi; morfolin-4-ilcarbonila; e carbóxi
    10 R2 é hidrogênio, Ci-salquila, hidróxi(Ci-8)alquila, C6-ioaril (C1-6) alcóxi(Ci-6)alquila ou C6-ioaril(Ci_8)alquila;
    em que o grupo C6-ioarila nos substituintes contendo Cô-ioarila de R2 é opcionalmente substituído por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em Ci_6alquila, Ci-6alcóxi, hidróxi,
    15 amino, Ci-6alquilamino, (Ci-6alquil)2amino, aminocarbonila, C1-6 alquilaminocarbonila, (Ci-6alquil)2aminocarbonila, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluormetila e trifluormetóxi; e, no qual os substituintes Ci-6alquila e Ci-6alcóxi de arila são opcionalmente substituídos por hidróxi, amino, Ci-6alquilamino, (C1-6 alquil)2amino ou arila;
    20 A é a-1 opcionalmente substituído por R3e R5;
    R5 a-1 na qual
    A-B é N-C;
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 9/40
    R3 é um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-6alquila, arila, aril(C1-6)alquila, aril(C26)alquenila, aril(C2-6)alquinila, heteroarila, heteroaril(C1-6)alquila, heteroaril(C26)alquenila, heteroaril(C2-6)alquinila, amino, Ci-6alquilamino, (Ci-6alquil)2amino,
    5 arilamino, heteroarilamino, arilóxi, heteroarilóxi, trifluormetila e halogênio;
    em que a arila, heteroarila e a arila e heteroarila de aril(C1-6) alquila, aril(C2-6)alquenila, aril(C2-6)alquinila, heteroaril(C1-6)alquila, heteroaril(C2-6) alquenila, heteroaril(C2-6)alquinila, arilamino, heteroarilamino, arilóxi e heteroarilóxi são opcionalmente substituídas por um a cinco substituintes flúor ou um a
    10 três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-6alquila, hidróxi(C1-6)alquila, C1-6alcóxi, C6-10aril(C1-6) alquila, C610aril(C1-6)alcóxi, C6-10arila, C6-10arilóxi, heteroaril(C1-6)alquila, heteroaril(C16)alcóxi, heteroarila, heteroarilóxi, C6-10arilamino, heteroarilamino, amino, C16alquilamino, (C1-6alquil)2amino, carbóxi(C1-6)alquilamino, carbóxi, C1-6 alquil15 carbonila, C1-6alcoxicarbonila, C1-6alquilcarbonilamino, aminocarbonila, C16alquilaminocarbonila, (C1-6alquil)2aminocarbonila, carbóxi(C1-6) alquilaminocarbonila, ciano, halogênio, trifluormetila, trifluormetóxi, hidróxi, C1-6 alquilsulfonila e C1-6alquilsulfonilamino; contanto que não mais do que um tal substituinte na porção arila ou heteroarila R3 seja selecionado do grupo consistindo em C6-
    20 10aril(C1-6)alquila, C6-10aril(C1-6)alcóxi, C6-10arila, C6-10arilóxi, heteroaril(C1- 6)alquila, heteroaril(C1-6)alcóxi, heteroarila, heteroarilóxi, C6-10arilamino, heteroarilamino;
    em que C1-6alquila e C1-6alquila de aril(C1-6)alquila e heteroaril(C1-6) alquila são opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado do gru25 po consistindo em hidróxi, carbóxi, C1-4alcoxicarbonila, amino, C1-6 alquilamino, (C1-6alquil)2amino, aminocarbonila, (C1-4)alquilaminocarbonila, di(C1-4)alquilaminocarbonila, arila, heteroarila, arilamino, heteroarilamino, arilóxi, heteroarilóxi, aril(C1-4)alcóxi e heteroaril(C1-4)alcóxi;
    R4 é C6-10arila ou uma heteroarila selecionada do grupo consistin30 do em furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, indolila, isoindolila, indolinila, benzofurila, benzotienila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolizinila, quinolinila, isoquinoPetição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 10/40 linila e quinazolinila;
    em que R4 é opcionalmente substituído por um a três substituintes R41 independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (C1-6) alquila opcionalmente substituída por amino, C1-6alquilamino ou (C1-6 al5 quil)2amino; (C1-6)alcóxi; fenil(C1-6)alcóxi; fenil(C1-6)alquilcarbonilóxi no qual C1-6 alquila é opcionalmente substituída por amino; um heteroaril(C1-6) alquilcarbonilóxi de 5 membros não-fundido; uma heteroarila de 5 membros não-fundida; hidróxi; halogênio; aminossulfonila; formilamino; aminocarbonila; C1-6 alquilaminocarbonila em que (C1-6)alquila é opcionalmente substituída por amino, C1-6
    10 alquilamino ou (C1-6alquil)2amino; (C1-6alquil)2aminocarbonila em que cada (C16) alquila é opcionalmente substituída por amino, C1-6 alquilamino ou (C1-6 alquil)2amino; heterociclilcarbonila em que a heterociclila é um anel de 5-7 membros contendo nitrogênio e a dita heterociclila é ligada ao carbono da carbonila através de um átomo de nitrogênio; carbóxi; ou ciano; e em que a porção fenila
    15 de fenil(C1-6)alquilcarbonilóxi é opcionalmente substituída por (C1-6)alquila (C16)alcóxi, halogênio, ciano, amino ou hidróxi;
    contanto que não mais do que um R41 seja C1-6alquila substituída por C1-6alquilamino ou (C1-6alquil)2amino; aminossulfonila; formilamino; aminocarbonila; C1-6alquilaminocarbonila; (C1-6alquil)2aminocarbonila; heterociclilcar20 bonila; hidróxi; carbóxi; ou um substituinte contendo fenila ou heteroarila;
    R5 é um substituinte em um átomo de nitrogênio de anel A selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
    R6 é hidrogênio ou C1-6alquila;
    R7 é hidrogênio ou C1-6alquila;
    25 Ra e Rb são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6alquila e C1-6alcoxicarbonila; alternativamente, quando Ra e Rb são cada um outro que não hidrogênio, Ra e Rb são opcionalmente tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ambos ligados para formarem um anel monocíclico de cinco a oito membros;
    30 L é O;
    e seus enantiômeros, diastereoisômeros, racematos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 11/40
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4alquila, hidróxi(C1_4)alquila e fenil(C1-6)alcóxi(C1_4)alquila;
    em que a dita fenila é opcionalmente substituída por um a dois 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-3 alquila, C1-3alcóxi, hidróxi, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluormetila e trifluormetóxi.
  3. 3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidrogê10 nio e C1-4alquila.
  4. 4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R2 é hidrogênio ou metila.
  5. 5. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo 3 fato de que R3 é um a dois substituintes independentemente selecionados a 15 partir do grupo consistindo em C1-
  6. 6alquila, halogênio e arila; em que arila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, carbóxi, aminocarbonila,
    C1-3 alquilsulfonilamino, ciano, hidróxi, amino, C1-3alquilamino e (C1-3alquil)2 amino.
    20 6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo 3 fato de que R3 é um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-3alquila, bromo e fenila; em que fenila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em cloro, flúor, iodo, carbóxi, aminocarboni25 la e ciano.
  7. 7. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo 3 fato de que R3 é um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em metila e fenila, em que a fenila é fenila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente seleciona30 dos a partir do grupo consistindo em cloro e carbóxi.
  8. 8. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo 3 fato de que pelo menos um substituinte R3 é fenila.
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 12/40
  9. 9. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R3 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em metila e fenila; em que a fenila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em cloro e car5 bóxi.
  10. 10. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R4 é C6-10 arila opcionalmente substituída por um a três substituintes R41 independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (C1-3)alquila, (C1-6)alcóxi, fenil(C1-6)alcóxi; hidróxi; halogênio; formilamino; ami10 nocarbonila; C1-6 alquilaminocarbonila; (C1-6alquil)2aminocarbonila; heterociclilcarbonila, na qual heterociclila é um anel de 5-7 membros contendo nitrogênio e a dita heterociclila é ligada ao carbono da carbonila através de um átomo de nitrogênio; carbóxi; e ciano; contanto que não mais do que um substituinte R41 seja um substituinte contendo formilamino, aminocarbonila, C115 6alquilaminocarbonila, (C1-6 alquil)2aminocarbonila, heterociclilcarbonila, hidróxi, carbóxi ou fenila.
  11. 11. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R4 é fenila substituída por um a três substituintes R41 independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (C1-3)alquila, (C120 3)alcóxi, fenil(C1-3)alcóxi, hidróxi, Ci-6alquilaminocarbonila e aminocarbonila;
    contanto que não mais do que um substituinte R41 seja um substituinte contendo aminocarbonila, C1-6 alquilaminocarbonila, hidróxi ou fenila.
  12. 12. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R4 é fenila substituída na posição 4 com hidróxi, C1-3 alquilami25 nocarbonila ou aminocarbonila, e opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em metila, metóxi e benzilóxi.
  13. 13. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R4 é fenila substituída na posição 4 com hidróxi, C1-
    30 3alquilaminocarbonila, ou aminocarbonila, e opcionalmente substituída por um a dois substituintes metila.
  14. 14. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 13/40 pelo fato de que R4 é fenila substituída na posição 4 com hidróxi, C13alquilaminocarbonila, ou aminocarbonila, e substituída nas posições 2 e 6 com substituintes metila.
  15. 15. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados 5 pelo fato de que R5 é hidrogênio ou metila.
  16. 16. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados 5 pelo fato de que R5 é hidrogênio.
  17. 17. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R6 é hidrogênio ou metila.
    10
  18. 18. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R6 é hidrogênio.
  19. 19. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R7 é hidrogênio ou metila.
  20. 20. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados 15 pelo fato de que R7 é hidrogênio.
  21. 21. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que Ra e Rb são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-3alquila; ou quando Ra e Rb forem cada um outro que não hidrogênio, Ra e Rb sejam opcionalmente tomados junto com o
    20 átomo de nitrogênio ao qual estão ambos ligados para formarem um anel monocíclico de cinco a sete membros.
  22. 22. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que Ra e Rb são independentemente hidrogênio ou metila.
  23. 23. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados 25 pelo fato de que Ra e Rb são cada um hidrogênio.
  24. 24. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que estão presentes em suas configurações RR, SS, RS e SR.
  25. 25. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que estão em sua configuração SS.
    30
  26. 26. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (Ia):
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 14/40
    R2
    R3
    Fórmula (Ia)
    Na qual:
    R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, aril(C1-4)alquila, e heteroaril(C1-4)alquila;
    em que as porções arila e heteroarila de aril(C1-4)alquila e heteroaril(C1-4)alquila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes R11 independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-6alcóxi; heteroarila opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-4alquila, C1-4alcóxi e carbóxi; carbóxi; C1-4alcoxicarbonila; C1-4alcoxicarbonilóxi; aminocarbonila; C14alquilaminocarbonila; C3-6cicloalquilaminocarbonila; hidróxi(C1-6) alquilaminocarbonila; C6-10arilaminocarbonila em que C6-10arila é opcionalmente substituída por carbóxi ou C1-4alcoxicarbonila; heterociclilcarbonila; ciano; halogênio; trifluormetóxi; e hidróxi; contanto que não mais do que um R11 seja heteroarila (opcionalmente substituída por um a dois substituintes C1-4 alquila); C610arilaminocarbonila na qual C6-10arila é opcionalmente substituída por carbóxi ou C1-4alcoxicarbonila; ou heterociclilcarbonila;
    R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4 alquila, hidróxi(C1-4)alquila e fenil(C1-6)alcóxi(C1-4)alquila;
    em que a dita fenila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-3alquila, C1-3 alcóxi, hidróxi, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluormetila e trifluormetóxi;
    3
    R3 é um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-6alquila, halogênio e arila; em que arila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, carbóxi, aminocarbonila,
    C1-3 alquilsulfonilamino, ciano, hidróxi, amino, C1-3alquilamino e (C1-3 alquil)2
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 15/40 amino;
    R4 é C6-10arila opcionalmente substituída por um a três substituintes R41 independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (C1-3) alquila, (C1-6)alcoxi, fenil(C1-6)alcóxi; hidróxi; halogênio; formilamino; aminocarbonila; C1-6alquilaminocarbonila; (C1-6alquil)2aminocarbonila; heterociclilcarbonila na qual heterociclila é um anel de 5-7 membros contendo nitrogênio e a dita heterociclila é ligada ao carbono da carbonila através de um átomo de nitrogênio; e ciano;
    contanto que não mais do que um substituinte R41 seja um substituinte contendo formilamino, aminocarbonila, C1-6alquilaminocarbonila, (C1-6 alquil)2aminocarbonila, heterociclilcarbonila, hidróxi, carbóxi ou fenila;
    R5 é hidrogênio ou metila;
    Ra e Rb são independentemente hidrogênio ou C1-3alquila; ou, quando Ra e Rb são cada um outro que não hidrogênio, Ra e Rb são opcionalmente tomados juntos com um átomo de nitrogênio ao qual estão ambos ligados para formarem um anel monocíclico de cinco a sete membros;
    e enantiômeros, diastereoisômeros, racematos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
  27. 27. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (Ia):
    R3
    R5
    Fórmula (Ia)
    R1 é selecionado do grupo consistindo em C6-10aril(C1-4) alquila, piridinil(C1-4)alquila e furanil(C1-4)alquila; em que C6-10arila, piridinila e furanila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes R11 independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-3alcóxi; tetrazolila; carbóxi; C1-3alcoxicarbonila; aminocarbonila; C1-4alquilaminocarbonila; C1-3 alquilaminocarbonila; C3-6cicloalquilaminocarbonila; hidróxi(C1-4) alquilaminocarbonila; C6-10arilaminocarbonila na qual C6-10arila é opcionalmente substituída por
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 16/40 carbóxi ou C1-4alcoxicarbonila; morfolin-4-ilcarbonila; ciano; halogênio; trifluormetóxi; C1-4alcoxicarbonila; ou carbóxi; contanto que não mais do que um R11 seja C6-10arilaminocarbonila;
    R2 é hidrogênio ou C1-4alquila;
    R3 é um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-3alquila, bromo e fenila; em que fenila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em cloro, flúor, carbóxi, aminocarbonila e ciano;
    R4 é fenila substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (C1-3)alquila, (C1-3)alcoxi, fenil(C1-3)alcóxi, hidróxi, C1-6alquilaminocarbonila e aminocarbonila; contanto que não mais do que um substituinte R41 seja substituinte contendo aminocarbonila, C1-6alquilaminocarbonila, hidróxi ou fenila;
    R5 é hidrogênio;
    Ra e Rb são independentemente hidrogênio ou metila; e seus enantiômeros, diastereoisômeros, racematos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
  28. 28. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (Ia):
    R'
    R5
    R3
    Fórmula (Ia) na qual
    R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em fenil(C13)alquila, piridinil(C1-3)alquila e furanil(C1-3)alquila; em que fenila, piridinila e furanila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes R11 independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-3alcóxi; tetrazolila, C3-6 cicloalquilaminocarbonila; hidróxi(C1-4)alquilaminocarbonila; C6-10 arilaminocarbonila na qual C6-10arila é opcionalmente substituída por carbóxi ou C1-4
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 17/40 alcoxicarbonila; morfolin-4-ilcarbonila; cloro; flúor; trifluormetóxi; metoxicarbonila; e carbóxi; contanto que não mais do que um R11 seja arilaminocarbonila;
    R2 é hidrogênio ou metila;
    5 R3 é um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em metila e fenila; onde fenila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em cloro e carbóxi;
    R4 é fenila substituída na posição 4 com hidróxi, C1-3 alquilamino10 carbonila ou aminocarbonila, e opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em metila, metóxi e benzilóxi;
    R5 é hidrogênio;
    Ra e Rb são cada um hidrogênio;
    15 e enantiômeros, diastereoisômeros, racematos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
  29. 29. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que R1 é fenilmetila, piridinilmetila ou furanilmetila; em que fenila, piridinila e furanila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes R11
    20 independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em metóxi, tetrazolila, ciclopropilaminocarbonila, (2-hidroxiet-1-il)aminocarbonila, fenilaminocarbonila na qual fenila é opcionalmente substituída por carbóxi, morfolin-4ilcarbonila, metoxicarbonila e carbóxi; contanto que não mais do que um R11 seja fenilaminocarbonila.
    25
  30. 30. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que R4 é fenila substituída na posição 4 com hidróxi, C1-3 alquilaminocarbonila, ou aminocarbonila, e opcionalmente substituída por um a dois substituintes metila.
  31. 31. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pe30 lo fato de que R4 é fenila substituída na posição 4 com hidróxi, C1-
    3alquilaminocarbonila, ou aminocarbonila, e substituídas nas posições 2 e 6 com substituintes metila.
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 18/40
  32. 32. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (Ib):
    R2
    N
    R3-1
    R3-2
    Fórmula (Ib) onde L é O e R1, R2, R3-1
    R3-2, R5, Ra, Rb e R41 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em:
    R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra/Rb
    2-aminocarbonil- fenilmetila metila fenila 2-Ciano-fenil metila metila fenila 2-Bromo-fenil metila metila fenila 3-Carbóxi-4-metóxi- fenilmetila metila fenila 3-Carbóxi-4-metóxi- fenilmetila H fenila 3-Carbóxi-4-metóxi- fenilmetila H fenila 3-Metoxicarbonil-4- metóxi-fenilmetila H fenila 3-(1H-tetrazol-5-il)-4- metóxi-fenilmetila metila fenila 3-Metoxicarbonil- fenilmetila metila fenila 3-Metoxicarbonil- metila naftal fenilmetila en-1-ila 3-Carbóxi-fenilmetila metila naftal en-1-ila 3-Carbóxi-fenilmetila metila 4-cloro fenila 4-Carbóxi-fenilmetila metila naftal en-1-ila 3-Metóxi-4-carbóxi- fenilmetila metila fenila 3,4-Diidróxi- fenilmetila metila fenila Piperidin-4-ilmetila metila fenila
    H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
    H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
    H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
    H H 4-aminocarbonila H
    H H 4-aminocarbonila H
    H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
    H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
    H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
    H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
    H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
    H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
    Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
    H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
    H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
    H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H
    H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 19/40
    Continuação
    R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra/R' 3-Metoxicarbonil-4- metóxi-fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3-Carbóxi-4-me- tóxi-fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3,4-Dimetóxi- fenilmetila metila 3-bromo fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3,4-Dimetóxi- fenilmetila metila 3-carboxi fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3,4-Dimetóxi- fenilmetila Benzilóxi metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 3,4-Dimetóxi- fenilmetila metila 3-amino carbonil fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3,4-Dimetóxi- fenilmetila metila 3-ciano fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H Isopropila H quinox alin-8-ila Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 3,4-Dimetóxi- fenilmetila metila 2-bromo fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3,4-Dimetóxi- fenilmetil metila 2-ciano fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3,4-Dimetóxi- fenilmetila metila 2-amino carbonil fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3,4-Dimetóxi- fenilmetila metila 2-carboxi fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3,4-Dibenzilóxi- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H [1,3]benzo dioxal-5-ila metila fenila H H 2,6-dimetil, 4-hidróxi H 4-Metóxi-fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 3-Metóxi- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 2,4-Dimetóxi- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 3,4-Dimetóxi- fenilmetila H fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 4-metila carbonil fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 3-fluor, 4carbóxi-fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 2-fenila-etil en-1-ila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 4-hidroxi metilfenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Benzidrila H fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 4-ciano fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Benzila metila 4-trifluor metilfenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 20/40
    Continuação
    R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra/Rb Isopropíla H 3-trifluor Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H metoxi fenila Isopropíla H 4-trifluor Me H 2,6-dimetil-4-hidrôxi H metoxi fenila Isopropila H 3-metanos Me H 2,6-dimetil-4-hidrôxi H sulfonil amino fenila Isopropila H 4-(2-carboxi Me H 2,6-dimetil-4-hidrôxi H etil) fenila Isopropila H 3-amino-5- Me H 2,6-dimetil-4-hidrôxi H carboxi fenila 3-Carbóxi-fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidrôxi H 4-Carbóxi-fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-carbôxi H 4-Carbóxi-fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 4-Metoxicarbonil- metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H fenilmetila 3-Metoxicarbonil- metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidrôxi H fenilmetila 1-Benziloxicarbonil- metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidrôxi H piperadin-4-ilmetil Furan-2-il metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidrôxi H Furan-3-il metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidrôxi H Cicloexilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidrôxi H Piridin-4-il metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidrôxi H Benzila metila 4-cloro Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H fenila Benzila metila 3-fluor H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H fenila Isopropila H 3-ciano Me H 2,6-dimetil-4-hidrôxi H fenila Isopropila H 2,5-difluor Me H 2,6-dimetil-4-hidrôxi H fenila Isopropila H 4-metanos Me H 2,6-dimetil-4-hidrôxi H sulfonil fenila Benzila benzil fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H oxi metila Isopropila H Br Me H 2,6-dimetil-4-hidrôxi H Isopropila H 4-dimetil Me H 2,6-dimetil-4-hidrôxi H amino fenila Isopropila H 3-dimetil Me H 2,6-dimetil-4-hidrôxi H amino carbonil fenila
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 21/40
    Continuação
    R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra/R' Isopropila H 3-hidroxi fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 4-amino carbonil fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 3-cloro fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 2,4-difluor fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 3-metanos sulfonil fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 3-amino carbonil fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Benzila metila 4-trifluor metil fenila Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3,4-Dimetóxi- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H Benzila metila 4-fluor fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 4-Dimetilamino- fenilmetila metila fenila H Me 2,6-dimetil-4-hidróxi H 4-Metilamino- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 4-Metilcarbonil amino-fenil metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 4-Carbóxi-fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 4-Hidróxi-fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Benzila metila 4-fluor fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila metila 4-fluor fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila hidroxi metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H Isopropila H fenila H H 2,6-dimetil, 4-aminocarbonila H 3,4-Dicloro- fenilmetila H fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 4-Metilcarbonil óxi-fenil metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 4-Metoxicarbonil- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 3-aminocarbonil- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 3-Ciano-fenil metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Piridin-3-ilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Piridin-2-ilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 1-(R)-Feniletila H fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 1-(S)-Feniletila H fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 22/40
    Continuação
    R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra/R' 2-Metóxi-fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 2,6-Dicloro- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 3-Fenóxi-fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Naftalen-1-il-metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Naftalen-2-il-metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 3-Bromo-fenil metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 3,4-Dimetóxi- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 2,4-Dicloro- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Benzila isobutila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Benzila benzila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Benzila Isopropi- la H fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Benzila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3-Fenil prop-1-ila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 2-Feniletila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 1-Feniletila diastereoisômero A metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 1-Feniletila diastereoisômero B metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H Benzila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H Isopropila H 4-bifenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 3-flúor fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 2-fluorfenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila hidroxi metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H H hidroxi metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila 3-(amino metil) fenil metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila 3-amino carbonil fenil metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila 3-ciano fenil metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 4-carboxi fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H piridin-3-ila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 4-metoxi fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 3,5-difluor fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Cicloexila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 23/40
    Continuação
    R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra/R' Carboximetila H fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 3-hidroxi metil fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H pirimidin-5-ila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H pirimidin-5-ila Me H 4-hidróxi H Isopropila H 3-carboxi fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 3-bifenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 2-metoxi fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila benzila fenila H H 3-aminocarbonila H Isopropila Isopropila fenila H H 3-aminocarbonila H Isopropila benzil oxi metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila isobutila fenila H H 2,6-dimetil-4-[2-(2,6-dimetil-4- hidroxifenil)-1-amino- etilcarbonxiloxi]fenila H Isopropila isobutila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 3,5-dicloro fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 3-metoxi fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H Isopropila H 2-bifenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H tiofen-3-ila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 4-cloro fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 3-metil carbonil amino fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 4-trifluor metil fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H naftal en-2-ila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 2-trifluor metil fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H tiofen-3-ila Me H 4-hidróxi H Isopropila H piridin-3-ila Me H 4-hidróxi H Isopropila H fenila Me H 4-hidróxi H Isopropila H 2-cloro fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H naftal en-1-ila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila benzila fenila H H 3-ciano H Isopropila benzila fenila H H 4-hidróxi H Isopropila Benzila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila Isopropila fenila H H 3-ciano H Isopropila Isopropila fenila H H 4-hidróxi H
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 24/40
    Continuação
    R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra/R' Isopropila Isopropila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 4-fluor fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 3,5-bis-trifluor metil fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H 2-metil fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H Isopropila H fenila Me H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 2-Dimetilamino- 1-metila-et-1-ila H fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Metila Isobutila fenila H H 3-aminocarbonila H Metila Isobutila fenila H H 3-ciano H Etila Isopropila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Metila Isopropila fenila H H 4-hidróxi H H 3-amino carbonil fenil metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H H 3-ciano fenil metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Metila isobutila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H H benzil oxi metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H H isobutila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H H benzila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H Metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-morfolin-1- ilcarbonila H Metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-etilamino carbonila H Metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-metilamino carbonila H H Isopropila fenila H H 3-aminocarbonila H H Isopropila fenila H H 3-ciano H H Isopropila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H H Isopropila fenila H H 4-hidróxi H Metila metila fenila H H 4-aminossulfonila H Cicloexila H fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Cicloexila H fenila H H 4-hidróxi H Ciclopropil metila H fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Ciclopropil metila H fenila H H 4-hidróxi H Isopropila H fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila H fenila H H 4-hidróxi H Metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H Etil metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H Metila H fenila H H 4-hidróxi H Metila H fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 25/40
    Continuação
    R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra/R' Metila metila fenila H H 4-aminocarbonila H Metila metila benzila H H 4-hidroxi H Metila metila benzila H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H Metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H H metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H Metila metila fenila H H 4-hidroxi H H metila fenila H H 4-hidroxi H Etil metila fenila H H 4-hidroxi H Etil metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H Benzila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H Benzila metila fenila H H 4-hidroxi H Isopropila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H Isopropila metila fenila H H 4-hidroxi H 2-Carbóxi-fenila metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3-Carbóxi-fenil metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 2-Bromo-4,5- dimetóxi- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 2-Carbóxi-4,5- dimetóxi- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3-Carbóxi-4- metóxi-fenil metila metila fenila H H H H 3-Carbóxi-4- metóxi-fenil metila metila fenila H H 2,6-dimetila H 3- Metoxicarbonil- 4- metóxifenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetila H 3,4-Dimetóxi- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-imidazol-2-ila H 3,4-Dimetóxi- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetila H 3-Carbóxi-4- metóxi-fenil metila metila 4-cloro fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3-Carboxi, 4-me- tóxi-fenil metila metila 4-fluor fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3-Carbóxi-4- metóxi-fenil metila metila 4-cloro fenila Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 4-Carbóxi- fenilmetila metila 4-cloro fenila Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3-Carbóxi-4- metóxi-fenil metila 4-cloro fenila Cl H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
    metila
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 26/40
    Continuação
    R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra/Rb 3-(1 H-tetrazol-5il)-fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3-Carbóxi-4- trifluormetóxi- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H Bis-3,4- trifluormetóxi- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3-Carbóxi- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H Quinolin-4-il metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 4-Metoxi naftalen-1- ilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 4-Trifluormetóxi- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 4-Trifluormetil- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 4-Isopropilóxi- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 3-Etoxifenil- metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 5-Metoxicarbonil- piridin-2-ilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 5-Carbóxi- piridin-2-ilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 6-Carbóxi- piridin-3-ilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 6-Metoxicarbonil- piridin-3-ilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 5-Carbóxi- furan-2-ilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 5-Metoxi carbonil- furan-2-ilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3,4-Dimetóxi- fenilmetila hidroxi metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H Benzila hidroxi metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3-Carbóxi-4- metóxi-fenil metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 3-Carbóxi-4- metóxi-fenil metila metila fenila H H 4-hidróxi H 3-Carbóxi-4- metila fenila H H 4-hidróxi H/Me
    metóxi-fenil metila
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 27/40
    Continuação
    R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra/Rb 3-Carbóxi-4- metóxi-fenil metila H fenila H H 4-hidróxi H 3-Carbóxi-4- metóxi-fenil metila H fenila H H 4-hidróxi H/ Me 3-Carbóxi-4metóxi-fenil metila H fenila H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 3- Metoxicarbonil- 4- metóxifenilmetila metila fenila H H H H 3-(1 H-tetrazol-5il)-fenilmetila metila fenila H H 4-aminocarbonila H 3- Metoxicarbonil- 4- metóxi-fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 3-Metoxicarbo- nila metila fenila H H 4-aminocarbonila H 3-Carbóxi metila fenila H H 4-aminocarbonila H 3-Metoxicarbo- nila H fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3-Carbóxi H fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3-Carbóxi-4- metóxi- fenilmetila metila fenila H H 4-benzilóxi-fenila H/ Me 3-Carbóxi-4- metóxi- fenilmetila metila fenila H H 4-aminocarbonila H 3-Carbóxi-fenila metila 4-cloro fenila Me H 4-aminocarbonila H 3- Metoxicarbonil- 4- metóxifenilmetila metila fenila H H 4-hidróxi H 5-Metoxicarbonil- furan-2-ilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 5-Carbóxi-furan- 2-ilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 3-Carbóxi-4- metóxi- fenilmetila metila 3-bromo fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3-Carbóxi-4- metóxi- fenilmetila metila 4-iodo fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3-Carbóxi-4- metóxi- fenilmetila metila 2-bromo fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3-Carbóxi-4- metóxi- metila 4-bromo fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
    fenilmetila
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 28/40
    Continuação
    R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra/Rb 3-Carbóxi-4-metóxi- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetila H 3-Carbóxi-4-metóxi- fenilmetila metila 4-cloro fenila meti- la H 4-hidróxi H 3-aminocarbonila-4- metoxifenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-amino- carbonila H 3-(Morfoin-4-ilcarbo- nil)-4-metoxifenil- metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-amino- carbonila H -3-aminocarbonil-4- metoxi-fenilmetila metila fenila H H 4-hidróxi H 3-(Morfolin-4-ilcarbo- nil)-4-metoxi-fenil- metila metila fenila H H 4-hidróxi H 3-(2-Hidroxi et-1-il- aminocarbonil)-4- metoxifenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-amino- carbonila H 3-(Ciclopropil aminocarbonil)-4- metoxi-fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-amino- carbonila H 3-(Fenilamino carbo- nil)-4-metoxifenil- metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-amino- carbonila H 5-Metoxicarbonil- furan-2-ilmetila metila fenila H H 4-aminocarbonila H 5-Carbóxi-furan-2- ilmetila metila fenila H H 4-aminocarbonila H 3-(Fenilamino carbonil)-4-metoxi- fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 3-(3-carboxifenil aminocarbonil)-4- metoxi-fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 3-(1H-Tetrazol-5-il)-4- metóxi-fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 3-(4-Carboxifenil aminocarbonil)-4- metóxi-fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 3-(2-t-Butil-tetrazol-5- il)-4-metóxi-fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-amino- carbonila H 3-Metoxicarbonil-4- metóxi-fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-amino- carbonila Metóxi carbonila 2-Metoxicarbonil- piridin-4-ilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4- aminocarbonila H 4-Metoxicarbonilpi- ridin-2-ilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4- aminocarbonila H 6-Metoxicarbonil- piridin-2-ilmetil metila fenila H H 2,6-dimetil-4- aminocarbonila H 3-Metoxicarbonil-4- metóxi-fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4- aminocarbonila Metoxi carbonila
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 29/40
    Continuação
    R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra/Rb 2-Carbóxi-piridin-4- metila fenila H H 2,6-dimetil-4- H ilmetila aminocarbonila 6-Carbóxi-piridin-2- metila fenila e HH 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H.
    ilmetila
  33. 33. Composto, caracterizado pelo fato de que a fórmula (Ic):
    R2
    R3-1
    R3-2
    Fórmula (Ic) em que L é O e R1, R2, R3-1,
    R3-2, R5, Ra, Rb e R41 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em:
    R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra / R1 3,4-Dimetóxi- fenilmetila Benziloxi metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila hidroxi metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Isopropila metila 4-fluorofenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 2-Feniletila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H Benzila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H Cicloexila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H Metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H Metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-(morfolin-4- ilcarbonila) H Metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-etilamino carbonila H Metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-metilamino carbonila H Metila metila fenila H H 4-aminocarbonila H Metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H H metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Metila metila fenila H H 4-hidróxi H H metila fenila H H 4-hidróxi H Etila metila fenila H H 4-hidróxi H Etila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Benzila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H Benzila metila fenila H H 4-hidróxi H Isopropila metila fenila H H 4-hidróxi H Isopropila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-hidróxi H 3-Carbóxi-fenil metila 4-clorofenila Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H
    metila
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 30/40
    Continuação
    R' R2 R3 1 R3 2 R5 r41 Ra / Rb 3-Carbóxi- fenila metila 4-clorofenila Me H 4-aminocarbonila H 3-Carbóxi-4- metóxi- fenilmetila metila 4-clorofenila Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3-Metoxicar- bonil-4-metó- xi-fenilmetila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3-Metoxicar- bonil-4-metó- xi-fenilmetila metila fenila H H 4-aminocarbonila H 3-Carbóxi-4- metóxi-fenil- metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3-Carbóxi-4- metóxi- fenilmetila metila fenila H H 4-aminocarbonila H 3-Carbóxi-4- metóxi- fenilmetila metila 4-clorofenila Me H 4-hidróxi H 6-Metoxi carbonil- piridin-2-il metila metila fenila H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonila H 3-Carbóxi-4- metóxi- fenilmetila metila 4-clorofenila e H H 4-aminocarbonila H
  34. 34. Composto, caracterizado pelo fato de que a fórmula (Id):
    R
    3-1 ,3-2
    Fórmula (Id) na qual L é O e R1, R2, R3-1, R3-2, R5, Ra, Rb e R41 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em
    R'
    R2
    R3
    R3-2 r5 r41
    Ra / Rb
    3-Carbóxi-4-metoxifenil metila metila fenila H H 4-aminocarbonila
    H.
    5
  35. 35. Composto, caracterizado pelo fato de que a fórmula (Ie):
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 31/40
    Fórmula (le) na qual L é O e R1, R2, R3-1
    R3-2, R5, Ra, Rb e R41 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em:
    R1 R2 R3 1 R3 2 R5 R41 Ra / Rb 3-Metoxicarbonil-4- metóxi-fenilmetila metila fenila H H 4-aminocarbonila H e 3-Carbóxi-4-metóxi- fenilmetila metila fenila H H 4-aminocarbonila H.
  36. 36. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em:
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 32/40
    O
    Cl
    OMe h2n
    MeO
    Me
    Me n<N
    HN O
    NH2
    HO,
    O
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 33/40 e
  37. 37. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  38. 38. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende o 5 composto como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  39. 39. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutu-
    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 34/40 caracterizado pe40. Composto de acordo com a reivindicação 39, lo fato de que apresenta a estrutura:
    caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
    5 42. Composto de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
  40. 43. Composto de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
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    Petição 870170092938, de 30/11/2017, pág. 36/40
    Registro
    0 Minutos
    I
    20 2
    1/3
    Distençoes @ Intervalos de 4 minutos '1 I I I I I I i I I
    Pressões de distenção (mm Hg) , 40 À 40
    Balão intracolônico posicionado
    60 80 40 60 80 40 60 80
    Registros de EMG (Tempo de distenção = 20 seg)
    Tratamento com Zymosan 0 Horas t
    1,5 ml de zymosan A (25 mg/ml em 30% de EOH) administração intracolônica
    Registro Tratar com Registro composto
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