PT2298744E - Moduladores do receptor opióide - Google Patents

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hydroxy
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Robert W Kavash
Henry J Breslin
Wei He
Chaozhong Cai
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

DESCRIÇÃO
MODULADORES DO RECEPTOR OPIÓIDE
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção dirige-se a novos moduladores do receptor opióide de Fórmula (I). A invenção refere-se ainda a métodos para preparar tais compostos, composições farmacêuticas que os contêm, e sua utilização no tratamento de distúrbios modulados por opióides.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os receptores opióides foram identificados em meados dos anos 70, e foram rapidamente categorizados em três subconjuntos de receptores (mu, delta e capa). Mais recentemente os três tipos originais de receptores foram subdivididos adicionalmente em subtipos. Também é conhecido que a familia de receptores opióides é membro da superfamilia de receptor acoplado à proteina G (GPCR) Mais fisiologicamente pertinentes são os factos bem estabelecidos de que os receptores opióides são encontrados por todo o sistema nervoso periférico e central de muitas espécies de mamíferos, incluindo os seres humanos, e que a modulação dos respectivos receptores pode provocar numerosos, embora diferentes, efeitos biológicos, tanto desejáveis como indesejáveis (D.S. Fries, "Analgesics", em Principies of Medicinal Chemistry, 4a ed.; W.O. Foye, T.L. Lemke, e D. A. Williams, Eds.; Williams e Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pp. 247-259; J.V. Aldrich, "Analgesics", Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5a Edição, Volume 3: Therapeutic Agents, John Wiley & Sons, Inc., 1996, pp. 321-441). Na literatura mais 1 atual, a probabilidade de heterodimerização das subclasses de receptores opióides tem sido reportada, com as respectivas respostas fisiológicas ainda indeterminadas (Pierre J.M. Riviere e Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development", Drug Development 2000, pp. 203-238).
Alguns efeitos biológicos identificados para moduladores opióides têm levado a muitos agentes médicos úteis. Os mais significativos são moduladores de agonista opióide mu que agem muito centralmente comercializados como agentes analgésicos para atenuar a dor (por exemplo, morfina) , bem como agonistas mu que atuam de forma periférica para regular a mobilidade (por exemplo, loperamida). Atualmente, estudos clinicos estão continuamente avaliando a utilidade médica de moduladores delta, mu, e capa seletivos, bem como compostos que possuem modulação de subtipo combinado. É previsto que tais explorações podem levar a agentes com novas utilidades, ou agentes com efeitos secundários adversos minimizados com relação a agentes atualmente disponíveis (exemplos de efeitos secundários para morfina inclui constipação, depressão respiratória, e potencial adição). Algumas áreas GI onde moduladores opióides seletivos ou mistos estão atualmente a ser avaliados inclui o tratamento potencial para várias síndromes diarreicas, distúrbios de motilidade (íleo paralítico pós-operatório, obstipação), e dor visceral (dor pós-operatória, sindrome do intestino irritável, e distúrbios inflamatórios intestinais) (Pierre J. M. Riviere e Jean-Louis Junien, "Opioid receptor: Targets for new gastrointestinal drug development" Drug Development, 2000, pp. 203-238). 2
Aproximadamente ao mesmo tempo que os receptores opióides foram identificados, as encefalinas foram identificadas como um conjunto de ligandos opióides endógenos (D.S. Fries, "Analgesics", em Principies of Medicinal Chemistry, 4a ed.; W.O. Foye; T.L. Lemke, e D.A. Williams, Eds. ; Williams e Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pp. 247-269). Schiller descobriu que truncando as encefalinas pentapepetidicas originais a dipéptidos simplificados proporcionava-se uma série de compostos que mantinham a atividade opióide (Schiller, P. documento WO 96/06855). No entanto um inconveniente potencial citado para tais compostos é a probabilidade de sua instabilidade inerente (P. W. Schiller et al., Int. J. Pept. Protein Res. 1993, 41 (3), pp. 313-316).
Mais recentemente, uma série de pseudopéptidos opióides que contém núcleos heteroaromáticos ou heteroalifáticos foi divulgada, no entanto esta série é reportada mostrando um perfil funcional diferente que aquele descrito nos trabalhos de Schiller. (L.H. Lazarus et ai., Peptidess 2000, 21, pp. 1663-1671)
Mais recentemente, o trabalho a respeito de estruturas relacionadas a morfina foram reportados por Wentland, et ai, onde derivados de carboxamido morfina e seus análogos foram preparados (M.P. Wentland et ai., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pp. 171-1721; M.P. Wentland et ai., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pp. 623-626). Wentland encontrou que a substituição para a fracção de fenol das estruturas relacionadas a morfina com uma carboxamida primária levou de todos os modos a atividades iguais até atividades 40 vezes reduzidas, dependendo do receptor 3 opióide e da carboxamida. Foi também revelado que quaisquer substituições adicionais de N na carboxamida significativamente diminuíram a desejada atividade de ligação.
Os compostos da presente invenção não foram divulgados anteriormente e acredita-se que proporcionam vantagens sobre os compostos relacionados proporcionando perfis farmacológicos melhorados.
Os agonistas, antagonistas ou moduladores de receptor opióide, são úteis no tratamento e na prevenção de vários estados patológicos em mamíferos, por exemplo, dor e distúrbios gastrointestinais tais como síndromes diarreicas, distúrbios de motilidade incluindo íleo paralítico pós-operatório e obstipação, e dor visceral incluindo dor pós-operatória, síndrome do intestino irritável e distúrbios inflamatórios intestinais. A WO 03/033486 descreve os derivados de piperidina 4-fenil-4-[lH-imidazol-2-il]-, processos para a sua preparação e a sua utilização em medicina, em particular como agonistas não-peptídicos d-opióides seletivos para utilização no tratamento de várias condições de dor. A EP-A-1055 665 revela compostos de fórmula geral mostrada abaixo, em que R1, R2, R3, X e Y são definidos no mesmo, e a sua utilização para o tratamento de distúrbios neurológicos e gastrointestinais. 4
É um objecto da presente invenção proporcionar moduladores de receptor opióide. É um objecto adicional da invenção proporcionar agonistas de receptor opióide e antagonistas de receptor opióide. É um objecto da presente invenção proporcionar ligandos de receptor opióide que são seletivos para cada tipo de receptor opióide, mu, delta e capa. E um objecto adicional da presente invenção proporcionar ligandos de receptor opióide que modulam dois ou três tipos de receptor opióide, mu, delta e capa, simultaneamente. É um objecto da invenção proporcionar certos compostos que são também úteis como intermediários na preparação de novos moduladores de receptor opióide. É também um objecto da invenção proporcionar um método de tratamento ou alivio de uma condição mediada por um receptor opióide. E, é um objecto da invenção proporcionar uma composição farmacêutica útil que compreende um composto da presente invenção útil como um modulador de receptor opióide.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção dirige-se a compostos de Fórmula (I) 5
Fórmula (I) em que: R1 é selecionado do grupo composto por hidrogénio, alquilo Cl-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (Cl-6), e heteroarilalquilo (Cl-6); em que em que quando R1 é fenil (ci-δ) alquilo, o fenil é opcionalmente fundido para um heterociclilo ou cicloalquilo; em que quando R1 é alquilo C1-12, o dito alquilo C1-12 é opcionalmente substituído com de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo composto por alcoxi Ci-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino Ci-6, (alquil Ci-6)2amino, halogéneo, e carboxi; e, ainda, quando R1 é alquilo C3-6, o dito alquilo C3-6 é opcionalmente substituído com de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo composto por alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino Ci~6, (alquil Ci-6)2amino, halogéneo, e carboxi; em que os cicloalquilo e heterociclico de alquilo C1-2 e alquilo C3-6 estão opcionalmente substituídos com um a dois substituintes independentemente selecionados de entre o grupo consistindo de alquilo C1-6, hidroxi (C1-6) alquilo, alcoxi C1-6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino Ci_6, (alquilo Ci_6)2amino, trif luorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo arilo (Ci_6)alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo 6
Ci-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-6, (alquilo Ci-6) 2aminocarbonilo e aminossulfonilo; além disso, quando os cicloalquilo e heterociclico de R1 são opcionalmente substituídos com um a dois substituintes independentemente selecionados de entre o grupo consistindo em alquilo Ci_6, hidroxi (Ci_6) alquilo, alcoxi Ci_6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino Ci-e, (alquilo Ci-6)2amino, trifluorometilo, carboxi, arilo (Ci_6)alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo Ci-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci_6, (alquilo Ci_6) 2aminocarbonilo e aminossulf onilo; além disso, em que a porção arilo e heteroarilo de R1 substituintes arilo (Ci_6) alquilo e heteroarilo (Ci_6) alquilo, podem opcionalmente ser substituídos com um a três substituintes R11 selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo Ci _6; hidroxi (Ci_6) alquilo; alcoxi Ci_6; arilo C6-io alquilo (Ci_6) ; arilo C6-io alcoxi (C i_6) ; arilo C6-io; heteroarilo opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo C1-4, alcoxi C1-4 e carboxi; cicloalquilo; heterociclilo; ariloxi C6-io; heteroariloxi; cicloalquiloxi; heterocicliloxi; amino; alquilamino Ci-ε; (alquilo Ci-ε) 2amino; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxi (Ci_6) alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo C6-10 em que arilo C6-10, está opcionalmente substituído com carboxi ou alcoxicarbonilo Ci_4; heterociclilcarbonilo; carboxi; alqui; alquilcarbonilamino Ci-e’r aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo Ci-6,' (alquilo C1-6) 2aminocarbonilo; ciano; halogéneo; trifluorometilo; trifluorometoxi; e hidroxilo; desde que não mais do que um substituinte R11 seja selecionado entre o grupo consistindo de arilo C6-10 alquilo 7 (Ci-e) ; arilo C6-io alcoxi (Ci_6) ; arilo C6-i0; heteroarilo opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4 e carboxi; cicloalquilo; heterociclilo; ariloxi C6-io; heteroariloxi; cicloalquiloxi C6-io; arilaminocarbonilo, heterociclilcarbonilo; e heterocicliloxi; R2 é hidrogénio, alquilo Ci-8, hidroxi (Ci_s) alquilo, arilalcoxi (Cl-6) alquilo (Cl-6) , ou aril (Ci-s) alquilo; em que o grupo arilo C6-io dos substituintes que contêm arilo C6_io de R2 são opcionalmente substituídos com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, hidroxi, amino, alquilamino C1-6, (alquil Ci-6)2amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-6, (alquil Ci-6) 2aminocarbonilo, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, e trifluorometoxi; e em que os substituintes alquilo Ci_6 e alcoxi Ci-6 de arilo são opcionalmente substituídos com hidroxi, amino, alquilamino Ci-6, (alquilo Ci-6)2amino, ou arilo Ci-6; A é selecionado do grupo consistindo no sistema de anéis a-1, a-2, a-3 e a-4, opcionalmente substituído com R3 e R5;
em que A-B é selecionado do grupo consistindo em N-C, C-N e C-C; D-E é selecionado do grupo consistindo em 0-C e S-C; 8 F-G é selecionado do grupo consistindo em N-0 e C-0; R3 é de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por alquilo Cl-6, arilo, arilalquilo (Ci_6) , arilalcenilo (C2-e) , arilalcinilo (C2-6) , heteroarilo, heteroarilalquil (Ci_6) , heteroarilalcenilo (C2-6) ' heteroarilalcinilo (C2-6) ,· amino, alquilamino Ci-6, (alquil Ci-6)2amino, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi, triofluorometilo e halogéneo; em que o arilo, heteroarilo e arilo e heteroarilo de arilo (Ci-6) alquilo, arilo (C2-6) alquenilo, aril (C2_6) alquenilo, heteroarilo (Ci_6) alquilo, heteroarilo (C2-6) alquenilo, heteroarilo (C2-6) alquenilo, arilamino, heteroarilamino, ariloxilo e heteroariloxilo, são opcionalmente substituídos com um a cinco substituintes flúor ou um a três substituintes independentemente selecionados de entre o grupo consistindo em alquilo C1-6, hidroxi (Ci_6) alquilo, alcoxi C1-6, arilo C6-io alquilo (Ci_6) , arilo C6-io alcoxi (C i_6) , arilo C6_io, ariloxilo Ce-ιο, heteroarilo (Ci_6) alquilo, heteroarilo (Ci_6) alcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, arilamino C6-10/ heteroarilamino, amino, alquilamino C1-6, (alquilo Ci-6)2amino, carboxi (Ci-ε) alquilamino, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-61 alquilcarbonilamino C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquilo Ci_6) 2aminocarbonilo, carboxi (Ci_ 6)alquilaminocarbonilo, ciano, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alquilsulfonilo C1-6, e alquilsulfonilamino C1-6, desde que não mais do que um tal substituinte na porção arilo ou heteroarilo de R3 seja selecionado a partir do grupo consistindo em arilo Ceio alquilo (C1-6) , arilo C6-10 alcoxi (C1-6) , arilo Ce-ior ariloxi C6_i0, heteroaril (Ci-ε) alquilo, heteroarilo (Ci-ε) alcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, arilamino C6-10/ e 9 heteroarilamino; e em que alquilo Ci-6, e alquilo Ci-6 de arilo (Ci_6) alquilo e heteroarilo (Ci_6) alquilo são opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado de entre o qrupo constituído por hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo Ci_4, amino, alquilamino Ci_6, (alquilo Ci_6)2amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (Ci_4) , di (Ci_4) aminocarbonilo, arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi, arilo (Ci-4) alcoxi, e heteroaril (Ci_4) alcoxi; R4 é arilo C6-io ou um heteroarilo selecionado entre o grupo que consiste em furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo e quinazolinilo; em que R4 é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes de R41 selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo (Ci_6) , opcionalmente substituído com amino, alquilamino Ci_6, ou (alquilo Ci_6)2 amino; alcoxi (Ci_6) ; fenil (Ci_6) alcoxi: fenil (Ci_6) alquilocarboniloxi, em que o alquilo Ci-6 é opcionalmente substituído com amino; um heteroarilo (Ci-β) alquilcarboniloxi não fundido de 5 membros; um heteroarilo não-fundido de 5 membros, hidroxi; halogéneo; aminossulfonilo; formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-6 em que cada alquilo Ci_6 é opcionalmente substituído por amino, alquilamino Ci_6, ou (alquil C i_6) 2 amino; (alquil Ci_6) 2aminocarbonilo, em que cada alquilo Ci_6 é opcionalmente substituíduo com amino, alquilamino Ci_6, ou (alquil Ci_6)2 amino; 10 heterociclilcarbonilo em que o heterociclilo é um anel de 5-7 membros que contém azoto e o referido heterocíclico está ligado ao carbono carbonilico através de um átomo de azoto; carboxi; ou ciano; e em que a porção fenilo do fenilo (Ci-6) carboniloxi é opcionalmente substituída com alquilo (Ci_6) alcoxi (Ci_6), halogénio, ciano, amino, ou hidroxi; desde que não mais do que um R41 seja alquilo (Ci_6) substituído com alquilamino Ci-6 ou (alquilo Ci-<s) 2 amino; aminossulfonilo; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo Ci_6; (alquilo Ci-e) 2 aminocarbonilo; heterociclilcarbonilo; hidroxi; carboxi; ou um substituinte contendo fenilo ou heteroarilo; R5 é um substituinte num átomo de azoto do anel A selecionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo C1-4; R6 é hidrogénio ou alquilo Ci-e! R7 é hidrogénio ou alquilo Ci-ε;
Ra e Rb são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo C1-6, e alcoxicarbonil Ci-ε; em alternativa, quando Ra e Rb são cada um outro átomo de hidrogénio, Ra e Rb são opcionalmente tomados juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ambos ligados para formar um anel monociclico de cinco a oito membros; L é selecionado a partir do grupo consistindo em 0, Se N (Rd) em que Rd é hidrogénio ou alquilo Ci_6; e enantiómeros farmaceuticamente aceitáveis, diasterómeros, racematos e os seus sais. 11
Ilustrativo da invenção é um veiculo farmaceuticamente aceitável e qualquer dos compostos descritos acima.
Também são descritos métodos para produzir os presentes compostos de fórmula geral (I) e as composições farmacêuticas e medicamentos destes. A presente invenção é ainda dirigida a compostos da invenção para utilização em métodos para o tratamento de distúrbios modulados opióides, tais como dor e perturbações gastrointestinais. Os compostos da presente invenção acreditam-se que proporcionam vantagens sobre os compostos relacionados proporcionando perfis farmacológicos melhorados. Outras formas de realização especificas de compostos preferidos são fornecidas a seguir.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra um esquema do protocolo para determinar hiperagelsia visceral em ratos. A Figura 2 e a Figura 3 cada um mostram o efeito em rato do Comp. 18 na resposta hiperalgésica a distensão por balão colorrectal após zymosan.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R1 é selecionado do grupo composto por hidrogénio, alquilo Ci_6, arilalquilo (Ci-4) , e heteroarilalquilo (Ci_4) ; 12 em que a porção arilo e heteroarilo de arilalquilo (C1-4) e heteroarilalquilo (Ci_4) são opcionalmente substituídos com de um a três substituintes R11 independentemente selecionados do grupo composto por alcoxi Ci~6; heteroarilo opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, e carboxi; carboxi; alcoxicarbonilo Ci-4; alcoxicarboniloxi Ci-4; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo Ci-4; C3- 6cicloalquilaminocarbonilo; hidroxialquilaminocarbonilo (Cl-6) ; arilaminocarbonilo C6-io em que arilo C6-io é opcionalmente substituído com carboxi ou alcoxicarbonilo C1-4; heterociclilcarbonilo; ciano; halogéneo; trifluorometoxi; ou hidroxi; com a condição de que não mais de um R11 é heteroarilo (opcionalmente substituído com de um a dois substituintes alquilo Cl-4); arilaminocarbonilo C6-io em que arilo C6-io é opcionalmente substituído com carboxi ou alcoxicarbonilo Ci-4; ou heterociclilcarbonilo.
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R1 é selecionado do grupo composto por aril C6-ioalquilo (Cl-4), piridinilalquilo (Cl-4), e furanilaiquilo (Cl-4); em que arilo C6-io/ piridinilo, e furanilo são opcionalmente substituídos com de um a três substituintes R11 independentemente selecionados do grupo composto por alcoxi C1-3; tetrazolilo; carboxi; alcoxicarbonilo Ci-4; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-4; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (Ci_4) ; arilaminocarbonilo C6-io em que arilo C6_io é opcionalmente substituído com carboxi ou alcoxicarbonilo Ci-4; morfolin-4-ilcarbonilo; ciano; 13 halogéneo; e trif luorometoxi; com a condição de que não mais de um R11 é arilaminocarbonilo C6-io·
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R1 é selecionado do grupo composto por fenilalquilo (Cl-3), piridinilalquilo (Cl-3), e furanilaiquilo (Cl-3); em que fenilo, piridinilo, e furanilo são opcionalmente substituídos com de um a três substituintes R11 independentemente selecionados do grupo composto por alcoxi C1-3; tetrazolilo, cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (Cl-4) ; arilaminocarbonilo C6-io em que arilo C6-io é opcionalmente substituído com carboxi ou alcoxicarbonilo Ci-4; morfolin-4-ilcarbonilo; cloro; flúor; trifluorometoxi; alcoxicarbonilo Ci-4; e carboxi; com a condição de que não mais de um R11 é arilaminocarbonilo Οδ- ίο ·
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R1 é fenil-metilo, piridinil-metilo, ou furanil-metilo; em que fenilo, piridinilo, e furanilo são opcionalmente substituídos com de um a três substituintes r11 independentemente selecionados do grupo composto por metoxi; tetrazolilo; ciclopropilaminocarbonilo; (2-hidroxiet-l-il) aminocarbonilo; metoxicarbonilo; fenilaminocarbonilwherein fenilo é opcionalmente substituídowith carboxi; morfolin- 4-ilcarbonilo; e carboxi; com a condição de que não mais de um R11 é fenilaminocarbonilo.
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R2 é um substituinte selecionado do grupo 14 composto por hidrogénio, alquilo Ci-4, hidroxialquilo (Ci_ 4) , e fenilalcoxi (Ci_6) alquilo (Ci_4) ; em que o dito fenilo é opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente seleccionado do grupo composto por alquilo Ci-3, alcoxi Ci-3, hidroxi, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, e trifluorometoxi .
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R2 é selecionado do grupo composto por hidrogénio e alquilo Ci-4.
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R2 é hidrogénio ou metilo.
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que o anel A é a-1.
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que A-B do anel a-1 é N-C.
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R3 é de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por alquilo Ci-6, halogéneo, e arilo; em que arilo é opcionalmente substituído com de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo composto por halogéneo, carboxi, aminocarbonilo, alquil Ci- 3sulfonilamino, ciano, hidroxi, amino, alquilamino Ci-3, e (alquil Ci-3)2amino. 15
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R3 é de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por alquilo Ci-3, bromo, e fenilo; em que fenilo é opcionalmente substituído com de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo composto por cloro, flúor, iodo, carboxi, aminocarbonilo, e ciano.
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R3 é de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por metilo e fenilo; em que fenilo é opcionalmente substituído com de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo composto por cloro e carboxi.
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que pelo menos um substituinte R3 é fenilo.
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R3 é um substituinte selecionado do grupo composto por metilo e fenilo opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por cloro e carboxi.
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R4 é arilo C6-i0 opcionalmente substituído com de um a três substituintes R41 independentemente selecionados do grupo composto por alquilo (Cl-3) , alcoxi (Cl-6), fenilo alcoxi (Cl-6); hidroxi; halogéneo; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo Ci~e; (alquil Ci-6) 2aminocarbonilo; heterociclilcarbonilo em que heterociclilo é um anel que contém azoto de 5 - 7 membros e 16 o dito heterociclilo está unido ao carbono do carbonilo via um átomo de azoto; carboxi; e ciano; com a condição de que não mais de um R41 substituinte é formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-6, (alquil Ci-6) 2aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, carboxi, ou um substituinte que contém fenil.
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R4 é fenilo substituído com de um a três substituintes R41 independentemente selecionados do grupo composto por alquilo (Ci_3) , (Ci_3) alcoxi, fenil (Ci_3) alcoxi, hidroxi, alquilaminocarbonilo Ci-6, e aminocarbonilo; com a condição de que não mais de um substituinte R41 é aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci~6, hidroxi, ou um substituinte que contém fenil.
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R4 é fenilo substituído na posição 4 com hidroxi, alquilaminocarbonilo 0χ-3, ou aminocarbonilo, e opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por metilo, metoxi, e benziloxi.
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R4 é fenilo substituído na posição 4 com hidroxi, alquilaminocarbonilo Ci~3, ou aminocarbonilo, e opcionalmente substituído com de um a dois substituintes metilo.
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R4 é fenilo substituído na posição 4 com 17 ou aminocarbonilo, e hidroxi, alquilaminocarbonilo Ci-3, substituído nas posições 2 e 6 com substituintes metilo.
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R5 é hidrogénio ou metilo. Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R5 é hidrogénio. Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R6 é hidrogénio ou metilo. Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R6 é hidrogénio. Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R7 é hidrogénio ou metilo. Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que R7 é hidrogénio. Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo composto por hidrogénio e alquilo Cl 3 r OU r quando Ra e Rb são cada um diferente de hidrogénio ou Cl-6 alcoxicarbonilo, Ra e Rb são opcionalmente tomados juntos com o átomo de azoto ao qual ambos estão unidos para formar um anel monocíclico de cinco a sete membros.
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que Ra e Rb são independentemente hidrogénio ou metilo. 18
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que Ra e Rb são cada um hidrogénio.
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos em que LisO.
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos que estão presentes na sua configuração RR, SS, RS, ou SR.
Formas de realização da presente invenção incluem aqueles compostos que estão presentes na sua configuração S,S.
Um aspecto da presente invenção inclui compostos de Fórmula (Ia) :
Fórmula (Ia) em que: R1 é selecionado do grupo composto por hidrogénio, alquilo Ci_6, arilalquilo (Ci_4) , e heteroarilalquilo (Ci_4) ; em que a porção arilo e heteroarilo de arilalquilo (Ci_4) e heteroarilalquilo (Ci-4) são opcionalmente substituídos com de um a três substituintes Rll independentemente selecionados do grupo composto por alcoxi Ci-ε; heteroarilo opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente seleccionados do grupo composto por alquilo Ci~4, alcoxi Ci-4, e carboxi; carboxi; alcoxicarboniloxi Ci-4; alcoxicarbonilo Ci-4; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo Ci-4; 19 C3 ôCicloalquilaminocarbonilo; hidroxi (Ci_ 6)alquilaminocarbonilo; Cs-ioarilaminocarbonilo em que arilo C6_io é opcionalmente substituído com carboxi ou alcoxicarbonilo Ci-4; heterociclilcarbonilo; ciano; halogéneo; trifluorometoxi; e hidroxi; com a condição de que não mais de um R11 é heteroarilo (opcionalmente substituído com de um a dois substituintes alquilo Cl-4); arilaminocarbonilo C6-io em que arilo C6-io é opcionalmente substituído com carboxi ou alcoxicarbonilo C1-4; ou heterociclilcarbonilo; R2 é selecionado do grupo composto por hidrogénio, alquilo Ci — 4, hidroxi(Ci_ 4)alquilo, e fenilalcoxi (Cl-6)alquilo (Cl — 4); em que o dito fenilo é opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxi, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, e trifluorometoxi; R3 é de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por alquilo Cl-6, halogéneo, e arilo; em que arilo é opcionalmente substituído com de um a três substituintes independentemente seleccionados do grupo composto por halogéneo, carboxi, aminocarbonilo, alquil Ci-3sulfonilamino, ciano, hidroxi, amino, alquilamino C1-3, e (alquil Ci-3)2amino; R4 é arilo C6-io opcionalmente substituído com de um a três substituintes R41 independentemente selecionados do grupo composto por alquilo (Cl-3), alcoxi (Cl-6), fenilalcoxi (Cl-6); hidroxi; halogéneo; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo Ci~6; (alquil Ci-β)2aminocarbonilo; heterociclilcarbonilo em que heterociclilo é um anel que contém azoto de 5 - 7 membros e o dito heterociclilo está 20 unido ao carbono do carbonilo via um átomo de azoto; carboxi; e ciano; com a condição de que não mais de um substituinte R41 é formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-6, (alquil Ci-6) 2aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, carboxi, ou um substituinte que contém fenil. R5 é hidrogénio ou metilo;
Ra e Rb são independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-3; ou, quando Ra e Rb são cada um diferente de hidrogénio, Ra e Rb são opcionalmente tomados juntos com o átomo de azoto ao qual ambos estão unidos para formar um anel monociclico de cinco a sete membros; e enantiómeros, diastereómeros, racematos e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Outro aspecto da presente invenção dirige-se a um composto de Fórmula (Ia) em que: R1 é selecionado do grupo composto por aril C6-ioalquilo (C1 — 4), piridinilalquilo (Cl-4), e furanilalquilo (Cl-4); em que arilo Ce~io, piridinilo, e furanilo são opcionalmente substituídos com de um a três substituintes Rll independentemente seleccionados do grupo composto por alcoxi Ci-3; tetrazolilo; carboxi; Ci_ 3alcoxicarbonilo; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo Ci-4; alquilaminocarbonilo C1-3; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (Ci_ 4) ; arilaminocarbonilo C6-i0 em que arilo C6-io é opcionalmente substituído com carboxi ou alcoxicarbonilo Ci-4; morfolin-4-ilcarbonilo; ciano; halogéneo; e trifluorometoxi; com a condição de que não mais de um R11 é arilaminocarbonilo C6-io; R2 é hidrogénio ou alquilo Ci-4; 21 R3 é de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por alquilo Ci-3, bromo, e fenilo; em que fenilo é opcionalmente substituído com de um a três substituintes independentemente seleccionados do grupo composto por cloro, flúor, carboxi, aminocarbonilo, e ciano; R4 é fenilo substituído com de um a três substituintes R41 independentemente selecionados do grupo composto por alquilo (Cl-3), (C1-3) alcoxi, fenilalcoxi (C1-3) , hidroxi, alquilaminocarbonilo 0χ-6, e aminocarbonilo; com a condição de que não mais de um R41 é aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-6, hidroxi, ou um substituinte que contém fenil; R5 é hidrogénio;
Ra e Rb são independentemente hidrogénio ou metilo; e enantiómeros, diastereómeros, racematos e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Outro aspecto da presente invenção dirige-se a um composto de Fórmula (Ia) em que: R1 é selecionado do grupo composto por fenilalquilo (Cl-3), piridinilalquilo (Cl-3), e furanilalquilo (Cl-3); em que fenilo, piridinilo, e furanilo são opcionalmente substituídos com de um a três substituintes Rll independentemente seleccionados do grupo composto por alcoxi Ci-3; tetrazolilo, cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxi (C1-4) alquilaminocarbonilo; arilaminocarbonilo C6-io em que arilo C6-io é opcionalmente substituído com carboxi ou alcoxicarbonilo Ci-4; morfolin-4-ilcarbonilo; cloro; flúor; trifluorometoxi; e carboxi; R2 é hidrogénio ou metilo; 22 R3 é de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por metilo e fenilo; em que fenilo é opcionalmente substituído com de um a três substituintes independentemente seleccionados do grupo composto por cloro e carboxi; R4 é fenilo substituído na posição 4 com hidroxi, alquilaminocarbonilo Ci-3, ou aminocarbonilo, e opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente seleccionados do grupo composto por metilo, metoxi, e benziloxi; R5 é hidrogénio;
Ra e Rb são cada um hidrogénio; e enantiómeros, diastereómeros, racematos e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Outra forma de realização dirige-se a compostos de Fórmula (Ib) :
em que em um forma de realização desta invenção as variáveis são como definidas anteriormente. Em outra forma de realização da presente invenção L é oxigénio e R1, R2, R3"1, R3'2, R5, Ra, Rb, e R41 são dependentemente selecionados do grupo que consiste em: 23
Quadro I
Comp. 1 2 3 4 5 6
R1 R2 R3-I R3-2 R5 R41 Ra/Rb 2- Aminocarbonil - fenil-metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 2-Ciano-fenil metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 2- Bromo-fenil metil 3- Carboxi-4- metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H metoxi-fenil metil f enil H H 4-aminocarbonil H metil 3-Carboxi-4- metoxi-fenil H f enil H H 4-aminocarbonil H metil 3-Carboxi-4-metoxi-fenil metil H f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 24 (cont. ) Comp. R1 R2 R3-I R3-2 R5 R41 3- 7 Metoxicarboni 1- 4-metoxi- H fenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil fenil-metil 3-(1H- 8 tetrazol-5-il)-4-metoxi- metil fenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil fenil-metil 3- 9 Metoxicarboni 1- fenil- metil fenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil metil 10 3-Metoxi carbonil-fenil-metil metil Naftaleno-1-il H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil 11 3-Carboxi-fenil-metil metil Naftaleno-1-il H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil 12 3-Carboxi-fenil-metil metil 4-clorofenil Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil 13 4-Carboxi-fenil-metil metil Naftaleno-1-il H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil 14 3-Metoxi-4-carboxi-fenil-metil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil 15 3,4- Dihidroxi-fenil-metil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi 16 Piperidin-4-il metil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi 3-Metoxi 17 carbonil-4-metoxi-fenil-metil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil 18 3-Carboxi-4-metoxi-fenil-metil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil
Ra/Rb
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H 25 (cont. )
Comp. R1 R2 R3-I R3-2 R5 R41 Ra/R’ 19 3,4-Dimetoxi-fenil-metil metil 3-bromofenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 20 3,4-Dimetoxi-fenil-metil metil 3- carboxifenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 21 3,4-Dimetoxi-fenil-metil benzil- oximetil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 23 3,4-Dimetoxi-fenil-metil metil 3- aminocarbonil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 24 3,4-Dimetoxi-fenil-metil metil 3-cianofenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 25 Isopropil H quinoxalin-8- il Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 26 3,4-Dimetoxi-fenil-metil metil 2-bromofenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 27 3,4-Dimetoxi-fenil-metil metil 2-cianofenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 28 3,4-Dimetoxi-fenil-metil metil 2- aminocarbonil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 29 3,4-Dimetoxi-fenil-metil metil 2- carboxifenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 30 3,4- Dibenziloxi-fenil-metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 31 [1,3]benzo dioxal- 5-il metil f enil H H 2,6-dimetilo, 4-hidroxi H 32 4-Metoxi-fenil-metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 33 3-Metoxi-fenil-metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 34 2,4-Dimetoxi-fenil-metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 35 3,4-Dimetoxi-fenil-metil H fenilo 4- H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 36 Isopropil H metilcarbonil H H 2,6-dimetil-4- H 26 (cont. )
Comp. R1 R2 R3-I R3-2 R5 R41 Ra/R’ f enil hidroxi 37 Isopropil H 3-flúor, 4-carboxi-fenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 38 Isopropil H 2-fenil-etilen-l-il Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 39 Isopropil H 4- hidroximetil f enil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 40 Benzhydril H f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 41 Isopropil H 4-cianofenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 4- trifluorome- 2,6-dimetil-4- 42 Benzil metil til fenilo 3- H H aminocarbonil H trifluorometo 2,6-dimetil-4- xi 43 Isopropil H f enil Me H hidroxi H 44 Isopropil H 4- trifluorometo xi fenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 45 Isopropil H 3- metanosulfoni lo aminofenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 4 6 Isopropil H 4- (2- carboxietil) fenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 47 Isopropil H 3-amino-5-carboxifenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 48 3-Carboxi-fenil-metil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 49 4-Carboxi-fenil-metil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-carboxi H 50 4-Carboxi-fenil-metil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 51 4-Metoxi metil fenil H H 2,6-dimetil-4- H 27 (cont. )
Comp. R1 R2 R3-I R3-2 R5 R41 Ra/R’ carbonil- aminocarbonil fenil-metil 52 3-Metoxi carbonil-fenil-metil 1-Benziloxi metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 53 carbonil- piperadin-4- metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H il-metil 54 Furano-2-il metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 55 Furano-3-il metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 56 Ciclohexil metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 57 Piridino-4-il metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 58 Benzil metil 4-clorofenil Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 59 Benzil metil 3-fluorofenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 60 Isopropil H 3-cianofenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 61 Isopropil H 2,5- difluorofenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 62 Isopropil H 4- metanosulfo-nil fenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 6 4 Benzil benzilox i metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 65 Isopropil H Br Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 66 Isopropil H 4- dimetilamino fenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 67 Isopropil H 3- Me H 2,6-dimetil-4- H 28
(cont.) Comp . R1 R2 R3-I R3-2 R5 R41 Ra/Rb dimetilamino hidroxi carbonilfenil 68 Isopropil H 3- hidroxifenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 69 Isopropil H 4- aminocarbonil f enil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 70 Isopropil H 3-clorofenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 71 Isopropil H 2,4- difluorofenil 33- Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 72 Isopropil H metanosulfoni 1 fenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 73 Isopropil H 3- aminocarbonil fenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 74 Benzil metil 4- trifluorometi 1 fenil Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 75 3,4-Dimetoxi-fenil-metil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 76 Benzil metil 4-fluorofenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 77 4- Dimetilamino-fenil-metil metil fenil H Me 2,6-dimetil-4-hidroxi H 78 4-Metilamino-fenil-metil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 4- 79 Metilcarbonilo amino-fenil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H metil 80 4-Carboxi-fenil-metil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 81 4-Hidroxi- metil fenil H H 2,6-dimetil-4- H 29 (cont. )
Comp. R1 R2 R3-I R3-2 R5 R41 Ra/R’ fenil-metil hidroxi 83 Benzil metil 4-fluorofenil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 84 Isopropil metil 4-fluorofenil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 85 Isopropil hidroxi metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 86 Isopropil H f enil H H 2,6-dimetilo, 4-aminocarbonil H 87 3,4-Dicloro-fenil-metil H f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 4- 88 Metilcarbonilo oxi-fenil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H metil 89 4-Metoxi carbonil-fenil-metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 90 3- Aminocarbonil-fenil-metil metil fenil- H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 91 3-Ciano-fenil metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 92 Piridino-3-il metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 93 Piridino-2-il metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 94 1-(R)-Feniletil H f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 95 1-(S) -Feniletil H f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 96 2-Metoxi-fenil-metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 97 2,6-Dicloro-fenil-metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 98 3-Fenoxi- metil f enil H H 2,6-dimetil-4- H 30
(cont. ) Comp . R1 R2 R3-I R3-2 R5 R41 Ra/Rb fenil-metil hidroxi 99 Naftaleno-1-il- metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 100 Naftaleno-2-il- metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 101 3-Bromo-fenil metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 102 3,4-Dimetoxi-fenil-metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 103 2,4-Dicloro-fenil-metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 104 Benzil isobutil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 105 Benzil benzil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 106 Benzil isopropi 1 f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 107 Benzil H f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 108 3-Fenilo prop-1-il metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 109 2-Feniletil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 111 1-Feniletilo diastereómeros Um metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 112 1-Feniletilo diastereómero B metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 114 Benzil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 115 Isopropil H 4-bifenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 116 Isopropil H 3-fluorofenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 117 Isopropil H 2-fluorofenil Me H 2,6-dimetil-4- H 31 (cont. )
Comp. R1 R2 R3-I R3-2 R5 R41 Ra/R’ hidroxi 118 Isopropil hidroxi metil hidroxi f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 119 H metil 3-(amino f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H metil) 120 Isopropil f enil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 3-amino 121 Isopropil carbonil f enil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H metil 122 Isopropil 3-ciano f enil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 123 Isopropil H 4- carboxifenil Me VH 2,6-dimetil-4-hidroxi H 124 Isopropil H Piridino-3-il Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 125 Isopropil H 4- metoxifenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 126 Isopropil H 3,5- difluorofenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 127 Ciclohexil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 129 Carboximetil H f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 130 Isopropil H 3- hidroximetil f enil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 131 Isopropil H pirimidin-5- il Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 132 Isopropil H pirimidin-5- il Me H 4-hidroxi H 133 Isopropil H 3- Me H 2,6-dimetil-4- H 32 (cont. )
Comp. R1 R2 R3-I R3-2 R5 R41 Ra/Rb carboxifenil hidroxi 134 Isopropil H 3-bifenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 135 Isopropil H 2- metoxifenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 136 Isopropil benzil f enil H H 3-aminocarbonil H 137 Isopropil isopropi 1 f enil H H 3-aminocarbonil H 2,6-dimetil-4- hidroxi 2,6- dimetil- 4-[2- 138 Isopropil benzilox i metil f enil H H (2,6-dimetil- 4-hidroxifenil)-1- H amino- etilcarbonxil- oxi ] 139 Isopropil isobutil f enil H H f enil H 140 Isopropil isobutil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 141 Isopropil H 3,5- diclorofenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 142 Isopropil H 3- metoxifenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 143 Isopropil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 145 Isopropil H 2-bifenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 146 Isopropil H tiofen-3-il Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 147 Isopropil H 4-clorofenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 148 Isopropil H 3- metilcarbonil o aminofenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 149 Isopropil H 4- trifluorometi Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 33 (cont. )
Comp. R1 R2 R3-I R3-2 R5 R41 Ra/R’ 1 fenil 150 Isopropil H Naftaleno-2-il Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 151 Isopropil H 2- trifluorometi 1 fenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 152 Isopropil H tiofen-3-il Me H 4-hidroxi H 153 Isopropil H Piridino-3-il Me H 4-hidroxi H 154 Isopropil H fenil Me H 4-hidroxi H 155 Isopropil H 2-clorofenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 156 Isopropil H Naftaleno-1-il Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 157 Isopropil benzil fenil H H 3-ciano H 158 Isopropil Benzil fenil H H 4-hidroxi H 159 Isopropil benzil fenil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 160 Isopropil isopropil fenil H H 3-ciano H 161 Isopropil isopropil fenil H H 4-hidroxi H 162 Isopropil isopropil fenil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 163 Isopropil H 4-fluorofenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 164 Isopropil H 3,5-bis-trifluorometi 1 fenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 165 Isopropil H 2-metilfenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 166 Isopropil H fenil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 2- 167 Dimetilamino - 1-metil- H fenil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H et-l-il 168 Metil isobutil fenil H H 3-aminocarbonil H 169 Metil isobutil fenil H H 3-ciano H 34 (cont. )
Comp. R1 R2 R3-I R3-2 R5 R41 Ra/R’ 170 Etil isopropil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 171 Metil isopropil f enil H H 4-hidroxi H 3-amino 172 H carbonil f enil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H metil 173 H 3-ciano f enil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 174 Metil isobutil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 175 H benziloxi metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 176 H isobutil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 177 H benzil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 178 Isopropil H f enil H H 2.6- dimetil-4-aminocarbonil 2.6- dimetil-4- H 179 Metil metil f enil H H morfolin-1- H ilcarbonil 2,6-dimetil-4- 181 Metil metil f enil H H etilo H aminocarbonil 2,6-dimetil-4- 183 Metil metil f enil H H metilo H aminocarbonil 185 H isopropil f enil H H 3-aminocarbonil H 186 H isopropil f enil H H 3-ciano H 187 H isopropil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 188 H isopropil f enil H H 4-hidroxi H 189 Metil metil f enil H H 4-aminosulfonil H 190 Ciclohexil H f enil H H 2,6-dimetil-4- H 35 (cont. )
Comp. R1 R2 R3-I R3-2 R5 R41 Ra/R’ hidroxi 191 Ciclohexil H f enil H H 4-hidroxi H 192 Ciclopropil metil H f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 193 Ciclopropil metil H f enil H H 4-hidroxi H 194 Isopropil H f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 195 Isopropil H f enil H H 4-hidroxi H 196 Metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 197 Etil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 198 Metil H f enil H H 4-hidroxi H 2,6-dimetil-4- 199 Metil H f enil H H hidroxi H 202 Metil metil f enil H H 4-aminocarbonil H 204 Metil metil benzil H H 4-hidroxi H 205 Metil metil benzil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 207 Metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 209 H metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 211 Metil metil f enil H H 4-hidroxi H 213 H metil f enil H H 4-hidroxi H 215 Etil metil f enil H H 4-hidroxi H 216 Etil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 218 Benzil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 219 Benzil metil f enil H H 4-hidroxi H 224 Isopropil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 225 Isopropil metil f enil H H 4-hidroxi H 226 2-Carboxi- metil f enil H H 2,6-dimetil-4- H 36
Comp . 227 229 230 231 232 233 234 236 237 238 239 (cont. ) R1 R2 R3-I R3-2 R5 R41 fenil metil aminocarbonil 3-Carboxi-fenil metil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil 2-Bromo-4,5-dimetoxi-fenil-metil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil 2-Carboxi- 4,5- dimetoxi-fenil-metil 3-Carboxi-4- metil fenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil metoxi-fenil metil fenil H H H metil 3-Carboxi-4- metoxi-fenil metil fenil H H 2,6-dimetil metil 3- Metoxicarbon il- 4- metil fenil H H 2,6-dimetil metoxi-fenil-metil 3,4- Dimetoxi-fenil-metil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-imidazol-2-il 3,4- Dimetoxi- metil fenil H H 2,6-dimetil fenil-metil 3-Carboxi-4-metoxi-fenil metil metil 4-clorofenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil 3- Carboxi, 4- metoxi-fenil metil metil 4-fluorofenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil 3-Carboxi-4-metoxi-fenil metil metil 4-clorofenil Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil Ra/Rb
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H 37 (cont. )
Comp. R1 R2 R3-I R3-2 R5 R41 Ra/Rb 240 4-Carboxi-fenil metil metil 4-clorofenil Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 241 3-Carboxi-4-metoxi-fenil metil metil 4-clorofenil Cl H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 3-(1H- 242 tetrazol-5-il)-fenil- metil fenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H metil 3-Carboxi-4- 243 trifluoromet oxi- fenil- metil fenil H H 2,6-dimetilo aminocarbonil H metil Bis-3,4- 244 trifluoromet oxi- fenil- metil fenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H metil 245 3-Carboxi-fenil metil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 246 Quinolin-4-il metil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 247 4-Metoxi Naftaleno-1- il-metil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 4- 248 Trifluoromet oxi- fenil- metil fenil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H metil 4- 249 Trifluoromet il- fenil- metil fenil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H metil 4- 250 Isopropiloxi - fenil- metil fenil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H metil 38 (cont. )
Comp. R1 R2 R3-I R3-2 R5 R41 Ra/R’ 251 3- Etoxifenil-metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 5- 252 Metoxicarbon il- Piridino-2- metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H . il-metil 253 5-Carboxi-Piridino- 2-il-metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 254 6-Carboxi-Piridino- 3-il-metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 6- 255 Metoxicarbon il- Piridino-3- metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H il-metil 256 5-Carboxi-furano- 2-il-metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 5- 257 Metoxicarbon il- furano- metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 2-il-metil 258 3,4- Dimetoxi-fenil-metil hidroxi metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 259 Benzil hidroxi metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 260 3-Carboxi-4-metoxi-fenil metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 261 3-Carboxi-4-metoxi-fenil metil f enil H H 4-hidroxi H 39
Comp. R1 R2 metil 3-Carboxi-4- 262 metoxi-fenil metil metil 3-Carboxi-4- 263 metoxi-fenil H metil 3-Carboxi-4- 264 metoxi-fenil H metil 3-Carboxi-4- 265 metoxi-fenil H metil 3- Metoxicarbon 266 il- 4- metil metoxi- fenil-metil 3-(1H-tetrazot-5- 267 metil il)-fenil- metil 3- Metoxicarbon 268 il- 4- metil metoxi- fenil-metil 3- 269 Metoxicarbon metil il 270 3-Carboxi metil 3- 271 Metoxicarbon H il 272 3-Carboxi H (cont. ) R3-I R3-2 R5 R41 fenil Η H 4-hidroxi fenil Η H 4-hidroxi fenil Η H 4-hidroxi fenil
H
H 2,6-dimetil-4-hidroxi
fenil Η Η H fenil Η H 4-aminocarbonil fenil fenil fenil fenil fenil
H
H 2,6-dimetil-4-hidroxi 4-aminocarbonil H 4-aminocarbonil 2,6-dimetil-4-aminocarbonil 2,6-dimetil-4-aminocarbonil
Ra/Rb H/Me H H/ Me H H H H H H H H 40 (cont. )
Comp. R1 R2 R3-I R3-2 R5 R41 Ra/R’ 274 3-Carboxi-4-metoxi-fenil-metil 3-Carboxi-4- metil f enil H H 4-benziloxi H/ Me 275 metoxi- metil f enil H H 4-aminocarbonil H fenil-metil 277 3-Carboxi-f enil metil 4-clorofenil Me H 4-aminocarbonil H 3- Metoxicarbon 279 il- 4- metil f enil H H 4-hidroxi H metoxi- fenil-metil 5- 286 Me toxicarbon il- furano- metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 2-il-metil 287 5-Carboxi-furano- 2-il-metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 288 3-Carboxi-4-metoxi-fenil-metil metil 3-bromofenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 289 3-Carboxi-4-metoxi-fenil-metil metil 4-iodofenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 290 3-Carboxi-4-metoxi-fenil-metil metil 2-bromofenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 291 3-Carboxi-4-fenil-metil 3-Carboxi-4- metil 4-bromofenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 292 metoxi- metil f enil H H 2,6-dimetil H fenil-metil 293 3-Carboxi-4- metil 4-clorofenil metil H 4-hidroxi H metoxi- 41
Comp . 295 296 297 298 299 300 301 R1 fenil-metil 3- Aminocarboni 1- 4-metoxi fenil-metil 3-(Morfolin- 4- ilcarbonil)-4- metoxi fenil-metil -3- Aminocarboni 1- 4-metoxi-fenytmetil 3-(Morfolin-4- ilcarbonil)-4- metoxi-fenil-metil 3-(2-Hidroxi et- 1-il-aminocarboni 1)-4- metoxi fenil-metil 3- (Ciclopropil aminocarboni 1) -4-metoxi-fenil-metil 3- (Fenilamino carbonil)-4-metoxi- R2 (cont. ) R3-I R3-2 R5 R41
Ra/Rb metil metil metil metil metil metil metil f enil f enil 2,6-dimetil-4- aminocarbonil 2,6-dimetil-4- aminocarbonil fenil Η H 4-hidroxi fenil Η H 4-hidroxi fenil fenil fenil 2,6-dimetil-4- aminocarbonil 2,6-dimetil-4- aminocarbonil 2,6-dimetil-4- aminocarbonil
H
H
H
H
H
H 42 R1 fenil-metil 5- Metoxicarbon 303 il- furano-2-il-metil 5-Carboxi- 304 furano- 2- dimetil 3- (Fenilamino -carbonil) - 305 4- metoxi-fenil-metil 3- (3- carboxifenil o 306 aminocarboni 1) -4-metoxi-fenil-metil 3-(1H-Tetrazol-5- 307 il)-4-metoxi- fenil-metil 3- (4- Carboxifenil o 308 aminocarboni 1) -4-metoxi-fenil-metil 3- (2 — t— 309 Butil-tetrazol-5-
Comp . R2
(cont. ) R3-I
Ra/Rb metil metil metil metil metil metil metil
fenil Η H 4-aminocarbonil H
fenil Η H 4-aminocarbonil H fenil fenil fenil fenil
H
H
H
H 2,6-dimetil-4-H H hidroxi 2,6-dimetil-4-H H hidroxi 2,6-dimetil-4-H H hidroxi 2,6-dimetil-4-H H hidroxi 2,6-dimetil-4- f enil Η Η H aminocarbonil 43 (cont. )
Comp. R1 R2 R3-I R3-2 R5 R41 Ra/Rb il)-4- metoxi- fenil-metil 3- Meto 310 Metoxicarbon il- 4-metoxi- metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil xi car- bo- fenil-metil nil 2- 311 Me toxicarbon il- Piridino-4- metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H il-metil 4- 312 Me toxicarbon ilp yridin- metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 2-il-metil 6- 313 Me toxicarbon il- Piridino-2- metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H il-metil 3- Meto 315 Me toxicarbon il- 4-metoxi- metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil xi car- bo- fenil-metil nil 316 2-Carboxi-Piridino- 4-il-metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 317 6-Carboxi-Piridino- 2-il-metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 44
Compostos exemplificados da presente invenção incluem compostos de Fórmula (Ic):
em que numa forma de realização desta invenção as variáveis são como definidas anteriormente. Em outra forma de realização da presente invenção R1, R2, R3-1, R3-2, R5, Ra,
Rb, e R41 são dependentemente selecionados do grupo que consiste em: 45
Quadro II
Ra/R b
Comp. RI R2 R3-i R3-2 R5 R41
22 3,4-Dimetoxi-fenil-metil benziloxi metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 63 Isopropil hidroxi metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 82 Isopropil metil 4-fluorofenil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 110 2-Feniletil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 113 Benzil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 128 Ciclohexil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 144 Metil metil f enil H H 2.6- dimetil-4-aminocarbonil 2.6- dimetil- 4- H 180 Metil metil f enil H H (morfolin-4- H ilcarbonil) 2,6-dimetil-4- 182 Metil metil f enil H H etilamino H carbonil 2,6-dimetil-4- 184 Metil metil f enil H H metilamino H carbonil 203 Metil metil f enil H H 4-aminocarbonil H 206 Metil metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 208 H metil f enil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 210 Metil metil f enil H H 4-hidroxi H 46 (cont.)
Ra/R b
Comp. RI R2 R3-i R3-2 R5 R41 212 H metil fenil H H 4-hidroxi H 214 Etil metil fenil H H 4-hidroxi H 217 Etil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 220 Benzil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 221 Benzil metil fenil H H 4-hidroxi H 222 Isopropil metil fenil H H 4-hidroxi H 223 Isopropil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 228 3-Carboxi-fenil metil metil 4-clorofenil Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 276 3-Carboxi-f enil metil 4-clorofenil Me H 4-aminocarbonil H 278 3-Carboxi-4-metoxi- fenil-metil metil 4-clorofenil Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 3- 280 Metoxicarbonil - 4-metoxi- metil fenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H fenil-metil 3- 281 Metoxicarbonil - 4-metoxi- metil fenil H H 4-aminocarbonil H fenil-metil 282 3-Carboxi-4-metoxi- fenil-metil metil fenil H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonil H 3-Carboxi-4- 283 metoxi- fenil- metil fenil H H 4-aminocarbonil H metil 3-Carboxi-4- 294 metoxi-fenil- metil 4-clorofenil Me H 4-hidroxi H metil 47 (cont.)
Comp.
RI R2 R3-2 R5 R41
Ra/R b 314
Metoxicarbonil - Piridino-2-il-metil 3-Carboxi-4-318 metoxi- fenil-metil metil metil 2,6-dimetil-4- fenil Η Η H aminocarbonil
4-clorofenil Η H 4-aminocarbonil H
Outra forma de realização dirige-se a compreendidas num composto de Fórmula (Id): composições R2 R:RWí L n^r-ΡΤ ' Λ *· R41 K Fórmula (Id) em que numa forma de realização desta invenção as variáveis são como definidas anteriormente. Em outra forma de realização da presente invenção R1, R2, R3”1, R3”2, R5, Ra, Rb, e R41 são dependentemente selecionados do grupo que consiste em: Quadro III Ra/Rb
Comp.
RI R2 R3-1 R3-2 R5 R41 273 3-Carboxi-4-metoxifenil metil metil fenil
H
H
H aminocarbonil
Compostos exemplificados da presente invenção incluem compostos de Fórmula (Ie): 48
em que numa forma de realização desta invenção as variáveis são como definidas anteriormente. Em outra forma de realização da presente invenção R1, R2, R3"1, R3"2, R5, Ra,
Rb, e R41 são dependentemente selecionados do grupo que consiste em:
Quadro IV
Comp. RI R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra / Rb 284 3-Metoxicarbonil-4-metoxi- fenil-metil metil f enil H H 4- aminocarbonil H 285 3-Carboxi-4-metoxi-fenil-metil metil f enil H H 4- aminocarbonil H
Uma outra forma de realização da presente invenção inclui compostos representativos mostrados na Tabela V: 49
Tabela V
50 (Cont.)
51 (Cont.)
Os compostos da presente invenção também podem estar presentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para utilização em medicina, os sais dos compostos desta invenção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm.Sei., 1997 (Jan) , 66, 1, 1). Outros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação de compostos de acordo com esta invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos orgânicos ou inorgânicos representativos incluem, mas não são limitados a, ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzóico, mandélico, metanossulfónico, hidroxietanossulfónico, benzensulfónico, oxálico, pamóico, 52 2-naftalenossulfónico, ciclohexanossulfámico, p-toluenossulfónico, salicílico, sacarínico ou trifluoroacético. As bases orgânicas ou inorgânicas representativas incluem, mas não são limitados a, sais básicos ou catiónicos tal como bezantina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaina, aluminio, cálcio, litio, magnésio, potássio, sódio e zinco. A presente invenção inclui dentro do seu alcance pró-fármacos dos compostos desta invenção. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos que são facilmente convertíveis in vivo no composto requerido. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administrar" deve abranger o tratamento dos vários distúrbios descritos com o composto especificamente divulgado ou com um composto que pode não ser especificamente divulgado, mas que se converte ao composto especificado in vivo após administração ao indivíduo. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-farmacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Onde os compostos de acordo com esta invenção têm pelo menos um centro quiral, podem consequentemente existir como enantiómeros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, podem adicionalmente existir como diastereómeros. Onde os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção originam a mistura de estereoisómeros, estes isómeros podem ser separados por meio de técnicas convencionais tal como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados em forma 53 racémica, ou enantiómeros individuais podem ser preparados por meio de sintese enantioespecifica ou por meio de resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos em seus enantiómeros componentes por meio de técnicas padrão, tal como a formação de pares estereoméricos por meio da formação de sal com um ácido opticamente activo, tal como ácido (-)-di- p-toluoil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-I-tartárico seguido por cristalização fraccional e regeneração da base livre. Os compostos também podem ser resolvidos por meio da formação de ésteres estereoméricos ou amidas, seguido por separação cromatográfica e retirada do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos utilizando um coluna de HPLC quiral. Deve ser entendido que todos os estereoisómeros, misturas racémicas, diastereómeros e enantiómeros do mesmo são abrangidos dentro do alcance da presente invenção.
Durante qualquer dos processos para a preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer das moléculas participantes. Isto pode ser conseguido por meio de grupos protetores convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos protetores podem ser retirados a um estágio subsequente conveniente utilizando métodos conhecidos na técnica.
Além disso, alguma das formas cristalina para os compostos podem existir como polimorfos e como tal têm a intenção de 54 estar incluídos na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos pode formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos também têm a intenção de estar abrangidos dentro do alcance desta invenção.
Em geral, sob as regras de nomenclatura padrão utilizada ao longo de toda esta memória descritiva, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita em primeiro lugar, seguido pela funcionalidade adjacente em direção ao ponto de união. Assim, por exemplo, um substituinte "fenilCi-CealquilaminocarbonilCi-Cealquil" refere-se a um grupo da fórmula:
Pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável numa localização particular numa molécula seja independente de suas definições em outra parte daquela molécula. É entendido que substituintes e padrões de substituição nos compostos desta invenção podem ser selecionados por um perito médio na especialidade para proporcionar compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser facilmente sintetizados por meio de técnicas conhecidas na técnica bem como aqueles métodos indicados no presente documento.
Um substituinte refere-se a um grupo substituintes podem ser "independentemente" selecionado de substituintes, em que os diferentes. Portanto, números 55 designados de átomos de carbono (por exemplo, Ci-s) dever referir-se independentemente ao número de átomos de carbono numa fracção alquilo ou cicloalquilo ou à porção alquilo de um substituinte maior em que o alquilo aparece como sua raiz prefixo.
Como é utilizado no presente documento, a menos que de outra forma especificado, "alquilo" se utilizado só ou como parte de um grupo substituinte refere-se a cadeias de carbono lineares e ramificadas que tem 1 a 8 átomos de carbono ou qualquer número dentro deste intervalo. 0 termo "alcoxi" refere-se a um grupo substituinte -Oalquilo, em que alquilo é definido como supra. De maneira similar, o termos "alcenil" e "alcinil" referem-se a cadeias de carbono lineares e ramificadas que tem de 2 a 8 átomos de carbono ou qualquer número dentro deste intervalo, em que uma cadeia alquenilo tem pelo menos uma dupla ligação na cadeia e uma cadeia alquenilo tem pelo menos uma tripla ligação na cadeia. Uma cadeia alcoxi e alquilo podem ser substituídos num átomo de carbono. Em grupos substituintes com múltiplos grupos alquilo tal como (alquil Ci~6) 2airiino-os grupos alquilo Cl-6 do dialquilamino podem ser iguais ou diferentes. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a anéis de hidrocarbonetos policiclicos ou monociclicos saturados ou parcialmente insaturados de desde 3 até 14 membros de átomos de carbono. Exemplos de tais anéis incluem, e não são limitados a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e adamantilo. Alternativamente, o anel cicloalquilo podem ser associado a um anel benzeno (cicloalquilo benzo associado), um anel heteroarilo 5 ou 6 56 membros (contendo um de 0, S ou N e, opcionalmente, um azoto adicional) para formar um cicloalquilo heteroarilo associado. 0 termo "heterociclilo" refere-se a um anel ciclico não aromático de 5 a 7 membros em que de 1 a 2 membros são azoto, ou um anel ciclico não aromático de 5 a 7 membros em que zero, um ou dois membros são azoto e até dois membros são oxigénio ou enxofre, em que, opcionalmente, o anel contém de zero a uma ligações insaturadas, e, opcionalmente, quando o anel é de 6 ou 7 membros, contém até duas ligações insaturadas. 0 termo "heterociclil" inclui um anel monociclico ou heterociclico de 5 a 7 membros associado a um anel benzeno (heterociclil benzo associado) , um anel heteroarilo de 5 ou 6 membros (que contém um de 0, S ou N e, opcionalmente, um azoto adicional), um anel cicloalquilo ou cicloalquenilo de 5 a 7 membros, um anel heterociclilo de 5 a 7 membros (da mesma definição como anteriormente, mas ausente a opção de um anel associado adicional) ou fusinaod com o carbono de união de um anel cicloalquilo, cicloalquenilo ou heterociclilo para formar um fracção espiro. Para os presentes compostos da invenção, os membros de anel átomo de carbono que formam o anel heterociclilo são completamente saturados. Outros compostos da invenção podem ter um anel heterociclilo parcialmente saturado. 0 termo "heterocciclilo" também inclui um heterociclo monociclico de 5 a 7 membros com ponte para formar anéis bicíclicos. Tais compostos não são considerados que sejam completamente aromáticos e não são referidos como compostos heteroarilo. Exemplos de grupos heterociclilo incluem, e não são limitados a, pirrolinilo (incluindo 2H-pirrole, 2- 57 pirrolinilo ou 3-pirrolinil), pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo e piperazinilo. 0 termo "arilo" refere-se a um anel monocíclico, aromático, insaturado de 6 membros de carbono ou a um anel policíclico aromático, insaturado de desde 10 até 14 membros de carbono. Exemplos de tais anéis arilo incluem, e não são limitados a, fenilo, naftalenilo ou antracenilo. Os grupos arilo preferidos para a prática desta invenção são fenilo e naftalenilo. O termo "heteroarilo" refere-se a um anel aromático de 5 ou 6 membros em que o anel consiste em átomos de carbono e tem pelo menos um membro heteroátomo. Os heteroátomos adequados incluem azoto, oxigénio ou enxofre. No caso de anéis de 5 membros, o anel heteroarilo contém um membro de azoto, oxigénio ou enxofre e, além disso, pode conter até três azotos adicionais. No caso de anéis de 6 membros, o anel heteroarilo pode conter desde um até três átomos de azoto. Para o caso em que o anel de 6 membros tem três azotos, como máximo dois átomos de azoto são adjacentes. Opcionalmente, o anel heteroarilo é associado a um anel benzeno (heteroaril benzo associado), um anel heteroarilo de 5 ou 6 membros (que contém um de O, S ou N e, opcionalmente, um azoto adicional), um anel cicloalquilo de 5 a 7 membros ou um anel heterociclo de 5 a 7 membros (como foi definido supra, mas ausente a opção de um anel associado adicional). Exemplos de grupos heteroarilo incluem, e não são limitados a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, 58 isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo; grupos heteroarilo fusionados incluem indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo; benzisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo ou quinazolinilo. 0 termo "arilalquilo" significa um grupo alquilo substituído com um grupo arilo (por exemplo, benzilo, fenetilo). De maneira similar, o termo "arilalcoxi" indica um grupo alcoxi substituído com um grupo arilo (por exemplo, benziloxi). 0 termo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Substituintes que são substituídos com múltiplos halogéneos são substituídos de uma maneira que proporciona compostos que são estáveis.
Sempre que o termo "alquilo", "arilo" ou qualquer das suas raízes prefixo aparecem num nome de um substituinte (por exemplo, heteroaril (Ci_6) ) deve ser interpretado como incluindo aquelas limitações dadas anteriormente para "alquilo" e "arilo". Números designados de átomos de carbono (por exemplo, Ci_6) devem referir-se independentemente ao número de átomos de carbono numa fracção alquilo ou cicloalquilo ou à porção alquilo de um substituinte maior em que alquilo aparece como sua raiz prefixo. Para substituintes alquilo e alcoxi o número de átomos de carbono designado inclui a totalidade dos membros independentes incluídos no intervalo especificado 59 individualmente e a totalidade da combinação de intervalos dentro do mesmo intervalo especificado. Por exemplo alquilo Cl-6 deveria incluir metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo e hexilo individualmente bem como sub-combinações dos mesmos (por exemplo, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-&, C3-6, C4_6, C5-6/ C2-5/ etc.). 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como utilizado no presente documento, significa que a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou médica num sistema de tecido, animal ou de ser humano que está sendo buscada por um investigador, veterinário, doutor em medicina ou outro clinico, o que inclui alivio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado.
Os novos compostos da presente invenção são moduladores de receptor opióide úteis. Em particular, certos compostos são agonistas de receptor opióide úteis no tratamento ou melhora de condições tal como dor e distúrbios gastrointestinais. Exemplos de dor que têm a intenção de estar dentro do alcance da presente invenção incluem, mas não são limitados a, dor mediada centralmente, dor mediada perifericamente, dor relacionada com lesão de tecido mole ou estrutural, dor relacionada com doença progressiva, dor neuropática e dor aguda tal como causada por lesão aguda, trauma ou cirurgia e dor crónica tal como causada por condições de dor neuropática, neuropatia diabética periférica, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, sindromes de dor pós-accidente vascular cerebral ou cefaleias em salvas ou enxaquecas. Exemplos de distúrbios gastrointestinais que têm a intenção de estar dentro do 60 alcance desta invenção incluem, mas não são limitados a, sindromes diarreicas, distúrbios de motilidade ou sindrome do intestino irritável alternante, e dor visceral e diarreia associada a doença inflamatória intestinal incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn.
Exemplos de distúrbios gastrointestinais onde antagonistas do receptor opióide ("OR") são úteis incluem predominante de sindrome do intestino irritável com obstipação, ileo pós-operatório e constipação, incluindo, mas não limitados à obstipaçãoo associada a tratamento de dor crónica com opiatos. Modulação de mais de um subtipo de receptor opióide é também útil como segue: um composto que é um misto de agonista de OR mu e antagonista de OR delta poderiam ter propriedades antidiarréicas sem ser profundamente obstipantes. Um composto que é um misto agonista de OR mu e agonista de OR delta são úteis em casos de diarreia grave que são resistentes a tratamento com agonistas de OR mu puros, ou tem adicional utilidade em tratar dor visceral associada a inflamação e diarreia.
Consequentemente, um composto da presente invenção pode ser administrado por qualquer via convencional de administração incluindo, mas não limitados a oral, nasal, pulmonar, sublingual, ocular, transdérmica, rectal, vaginal e parentérica (isto é, subcutânea, intramuscular, intradérmica, intravenosa etc.). É atualmente preferido que os compostos da presente invenção sejam administrados via modos de administração diferente de administração pulmonar ou parentérica. No entanto, os compostos preferidos proporcionados no Quadro IV podem ser administrados via modos de administração pulmonar ou parentérica. 61
Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, um ou mais compostos de Fórmula (I) ou sal do mesmo como o ingrediente ativo, é intimamente misturado com um portador farmacêutico de acordo com técnicas de composição convencionais, cujo portador pode tomar uma ampla variedade de forma dependendo da forma de preparação desejada para a administração (por exemplo, oral ou parentérica). Portadores farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos na técnica. Descrições de alguns destes portadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas em The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por American Pharmaceutical Association e the Pharmaceutical Society de Grã Betanha. Métodos de formulação de composições farmacêuticas foram descritos em numerosas publicações tal como Pharmaceutical Forms: Tablets, Segunda Edição, Revisa e Expandida, Volumes 1-3, editada por Lieberman et al; Pharmaceutical Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, editada por Avis et al; e Pharmaceutical Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, editada por Lieberman et al; publicado por Mareei Dekker, Inc.
Na preparação de uma composição farmacêutica da presente invenção em forma farmacêutica liquida para administração oral, tópica e parentérica, qualquer dos meios farmacêuticos usuais ou excipientes podem ser empregados. Assim, para a forma farmacêutica liquida, tal como suspensões (isto é, colóides, emulsões e dispersões) e soluções, portadores e aditivos adequados incluem, mas não são limitados a, agentes humectantes farmaceuticamente aceitáveis, dispersantes, agentes de floculação, 62 espessantes, agentes de controlo de pH (isto é, tampões), agentes osmóticos, agentes colorantes, aromatizantes, fragrâncias, conservantes (isto é, para controlar crescimento microbiano, etc.) e um veiculo liquido podem ser empregados. Não todos os componentes listados anteriormente serão requeridos para cada forma farmacêutica liquida.
Em preparações orais sólidas tal como, por exemplo, pós secos para reconstituição ou inalação, grânulos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gelatina, pílulas e comprimidos (cada um incluindo formulações de libertação imediata, libertação no tempo e libertação sustentada), portadores e aditivos adequados incluem, mas não são limitados a diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, deslizantes, agentes desintegrantes e similares. Devido a sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a mais vantajosa forma farmacêutica unitária oral, em cujo caso portadores farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se for desejado, comprimidos podem ser revestidos com açúcar, revestidos com gelatina, revestidos com filme ou revestidos com revestimento entérico por meio de técnicas padrão.
As composições farmacêuticas no presente documento conterão, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, colher de chá cheia e similares, uma quantidade do ingrediente ativo necessária para administrar uma dose eficaz como descrito anteriormente. As composições farmacêuticas no presente documento conterão, por unidade de dosagem unitária, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, 63 injeção, supositório, colher de chá cheia e similares, de desde aproximadamente 0,01 mg/kg até aproximadamente 300 mg/kg (preferencialmente desde aproximadamente 0,01 mg/kg até aproximadamente 100 mg/kg; e, mais preferencialmente, desde aproximadamente 0,01 mg/kg até aproximadamente 30 mg/kg) e podem ser dadas numa dosagem de desde aproximadamente 0,01 mg/kg/dia até aproximadamente 300 mg/kg/dia (preferencialmente desde aproximadamente 0,01 mg/kg/dia até aproximadamente 100 mg/kg/dia e mais preferencialmente desde aproximadamente 0,01 mg/kg/dia até aproximadamente 30 mg/kg/dia). Preferencialmente, o método para o tratamento de condições que podem ser mediadas por receptores opióides descritos na presente invenção utilizando qualquer dos compostos como foi definido no presente documento, a forma farmacêutica conterá um portador farmaceuticamente aceitável que contém entre aproximadamente 0,01 mg até aproximadamente 100 mg; e, preferencialmente, desde aproximadamente 5 mg até aproximadamente 50 mg do composto, e podem ser constituidos em qualquer forma adequada para o modo de administração seleccionado. As dosagens, no entanto, podem ser variadas dependendo do requerimento dos indivíduos, a gravidade da condição a ser tratada e o composto a ser empregue. A utilização de administração diária ou dosagem pós-periódica podem ser empregues.
Preferencialmente estas composições estão em forma farmacêutica unitária tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós secos para reconstituição ou inalação, grânulos, pastilhas, soluções ou suspensões estéreis, sprays líquidos ou aerossóis dosificados, gotas, ou supositórios for administração por meios de inalação ou 64 insuflação oral, intranasal, sublingual, intraocular, transdérmica, rectal, vaginal, inalados de pó seco ou outros.
Para preparar composições farmacêuticas sólidas tais como comprimidos, o principal ingrediente ativo é misturado com um portador farmacêutico, por exemplo, ingredientes de comprimidos convencionais tal como diluentes, aglutinantes, adesivos, desintegrantes, lubrificantes, antiaderentes e deslizantes. Adequados diluentes incluem, mas não são limitados a, amido (isto é, amido de milho, trigo, ou batata, que podem ser hidrolisados), lactose (granulada, seca por pulverização ou anidra), sacarose, diluentes a base de sacarose (açúcar de confeiteiro; sacarose mais aproximadamente de 7 a 10 por cento em peso açúcar invertido; sacarose mais aproximadamente 3 por cento em peso dextrinas modificadas; sacarose mais açúcar invertido, aproximadamente 4 por cento em peso açúcar invertido, aproximadamente de 0,1 a 0,2 por cento em peso amido de milho e estearato de magnésio), dextrose, inositol, manitol, sorbitol, celulose microcristalina (isto é, celulose microcristalina AVICEL™ disponível de FMC Corp.), fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio dihidrato, lactato de cálcio trihidrato e similares. Aglutinantes e adesivos adequados incluem, mas não são limitados a goma arábica, goma guar, goma tragacanto, sacarose, gelatina, glicose, amido, e celulósicos (isto é, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, hidroxipropilcelulose, e similares), aglutinantes dispersíveis ou solúveis em água (isto é, ácido algínico e sais do mesmo, silicato de alumínio e magnésio, hidroxietilcelulose [isto é, TILOSE™ disponível 65 de Hoechst Celanese], polissacarídicos, bentonitas, polietileno glicol, ácidos polivinilpirrolidona, polimetacrilatos e amido pré-gelatinizado) e similares. Os desintegrantes adequados incluem, mas não são limitados a, amidos (milho, batata, etc.), glicolatos de amido de sódio, amidos pré-gelatinizados, argilas (silicato de alumínio e magnésio), celuloses (tais como carboximetilcelulose de sódio reticulada e celulose microcristalina) , alginatos, amidos pré-gelatinizados (isto é, amido de milho, etc.), gomas (isto é, agar, guar, alfarroba, karaya, pectina, e goma tragacanto) , polivinilpirrolidona reticulada e similares. Os lubrificantes e antiaderentes adequados incluem, mas não são limitados a, estearatos (magnésio, cálcio e sódio), ácido esteárico, ceras de talco, stearowet, ácido bórico, cloreto de sódio, DL-leucina, carbowax4000, carbowax 6000, oleato de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio e similares. Os deslizantes adequados incluem, mas não são limitados a, talco, amido de milho, sílica (isto é, CAB-Q-SIL™ sílica disponível de Cabot, SILOID™ sílica disponível de W.R. Grace/Davison, e AEROSIL™ sílica disponível de Degussa) e similares. Adoçantes e aromatizantes podem ser adicionados à forma farmacêutica sólida mastigável para melhorar a palatabilidade da forma farmacêutica oral. Adicionalmente, colorantes e revestimento podem ser adicionados ou aplicados à forma farmacêutica sólida para facilidade de identificação do fármaco ou para propósitos estéticos. Estes portadores são formulados com o activo farmacêutico para proporcionar uma dose exata e apropriada do ativo farmacêutico com um perfil de libertação terapêutico. 66
Geralmente estes portadores são misturados com o ativo farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida que contém uma mistura homogénea do ativo farmacêutico da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Geralmente a pré-formulação será formada por um de três métodos comuns: (a) granulação por via húmida, (b) granulação por via seca e (c) mistura por via seca. Ao referir-se a estas composições de pré-formulação como homogéneas, significa que o ingrediente ativo é disperso uniformemente em toda a composição de modo que a composição pode ser facilmente subdividida em forma farmacêutica igualmente eficaz tal como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é então subdividida em forma farmacêutica unitária do tipo descrito anteriormente que contém desde aproximadamente 0,1 mg até aproximadamente 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas que contêm as novas composições podem também ser formuladas em comprimidos ou pílulas de múltiplas camadas para proporcionar um produto sustentado ou proporcionar produtos de libertação dupla. Por exemplo, um comprimido ou pílula de libertação dupla pode compreender um componente de dosagem interior e um componente de dosagem exterior, o último sendo na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica, que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interior passe intacto no duodeno ou seja atrasado na libertação. Uma variedade de materiais pode ser utilizada para tal camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo um número de materiais poliméricos tal como goma laca, acetato de celulose (isto é, ftalato de acetato de 67 celulose, trimetilitato de acetato de celulose), ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, succinato de acetato de hidroxipropil-metil celulose, copolímeros de metacrilato e etilacrilato, copolímeros de metacrilato e metacrilato de metilo e similares. Os comprimidos de libertação sustentada podem também ser feitos por meio de revestimento de pelicula ou granulação por via húmida utilizando ligeiramente substâncias solúveis ou insolúveis em solução (que para uma granulação por via húmida age como os agentes de ligação) ou sólidos com fusão baixa em forma fundida (que numa granulação por via húmida pode incorporar o ingrediente activo). Estes materiais incluem polímeros naturais e ceras sintéticas, óleos hidrogenados, ácidos graxos e álcoois (isto é, cera de abelha, cera de carnaúba, álcool cetilico, álcool cetilestearilico, e similares), ésteres de sopas metálicas de ácidos graxos, e outros materiais aceitáveis que podem ser utilizados para granular, revestir, capturar ou de outra maneira limitar a solubilidade de um ingrediente ativo para alcançar um produto de libertação prolongada ou sustentada. A forma liquida em que as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração por via oral ou por injeção incluem, mas não são limitadas a soluções aquosas, xaropes aromatizados de forma adequada, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes de suspensão adequados para suspensões aquosas, incluem gomas sintéticas e natural tal como, goma-arábica, agar, 68 alginato (isto é, alginato de propileno, alginato desódio e similares), guar, karaya, alfarroba, pectina, tragacanto, e xantana, celulósicos tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose, e combinações do mesmo, polímeros sintéticos tal como polivinilpirrolidona, carbómero (isto é, carboxipolimetileno), e polietileno glicol; argilas tal como bentonita, hectorita, atapulgita ou sepiolita; e outros agentes de suspensão farmaceuticamente aceitáveis tal como lecitina, gelatina ou similares. Adequados tensioativos incluem, mas não são limitados a docusato de sódio, lauril sulfato de sódio, polissorbato, octoxinol-9, nonoxinol-10, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, polioxámero 188, polioxámero 235 e combinações dos mesmos. Agentes dispersantes e de desfloculação adequados incluem lecitinas de grau farmacêutico. Agentes floculantes adequados incluem, mas não são limitados a electrólitos simples neutros (isto é, cloreto de sódio, cloreto de potássio e similares), polímeros insolúveis altamente carregados e espécies de polielectrólitos, iões divalentes ou trivalentes solúveis em água (isto é, sais de cálcio, alumes ou sulfatos, citratos e fosfatos (que pode ser utilizado juntamente em formulações como tampões de pH e agentes floculantes) . Conservantes adequados incluem, mas não são limitados a parabenos (isto é, metilo, etilo, n-propilo e n-butilo) , ácido sórbico, timerosal, sais de amónio quaternário, álcool benzílico, ácido benzóico, gluconato de clorhexidina, feniletanol e similares. Existem muitos veículos líquidos que podem ser utilizados em forma de dosagem farmacêutica líquida, no entanto, o veículo 69 líquido que é utilizado numa particular forma farmacêutica deve ser compatível com o(s) agente (s) de suspensão. Por exemplo, veículos líquidos não polares tal como veículos líquidos de ésteres gordos e óleos são mais bem utilizados com agentes de suspensão tal como baixo HLB (equilíbrio Hidrófilo-Lipófilo) tensioativos, estearalcónio hectorito, resinas insolúveis em água, polímeros que formam filme insolúvel em água e similares. Ao contrário, líquidos polares tal como água, álcoois, polióis e glicóis são mais bem utilizados com agentes de suspensão tal como tensioativos de alto HLB, silicatos de argilas, gomas, celulósicos solúveis em água, polímeros solúveis em água e similares.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser administrados numa forma farmacêutica intranasal via utilização tópica de adequados veículos intranasais ou via pensos de pele transdérmicos, cujas composições são bem conhecidas a aqueles peritos médios na especialidade. Para ser administrada na forma de um sistema de distribuição transdérmico, a administração de uma dose terapêutica será, claro, contínua ao invés de intermitente durante todo o regime de dosagem.
Os compostos desta invenção podem ser administrados em qualquer das composições e regimes de dosagem anteriores ou por meio daquelas composições e regimes de dosagem estabelecidas na especialidade sempre que o tratamento de distúrbios que podem ser mediados ou melhorados pelos receptores opióides para um indivíduo em necessidade do mesmo. 70 A dose diária de uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser variada ao longo de uma amplo intervalo desde aproximadamente 0,1 mg até aproximadamente 7000 mg por ser humano adulto por dia; o mais preferencial a dose será no intervalo de desde aproximadamente 0,7 mg até aproximadamente 2100 mg por ser humano adulto por dia. Para administração oral, as composições são preferencialmente proporcionadas na forma de comprimidos que contêm, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5, 0, 10, 0, 15, 0, 25, 0, 50,0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao indivíduo a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é ordinariamente fornecida num nível de dosagem de desde aproximadamente 0,01 mg/kg até aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por dia. Preferencialmente, o intervalo é desde aproximadamente 0,01 mg/kg até aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dia; e, o mais preferencial, desde aproximadamente 0,01 mg/kg até aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por dia. Vantajosamente, um composto da presente invenção pode ser administrado numa dose diária única ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia.
As dosagens óptimas para serem administradas podem ser facilmente determinadas por aqueles peritos na especialidade, e variarão com o composto particular utilizado, o modo de administração, a potência da preparação, e o avanço da condição da doença. Além disso, factores associados ao indivíduo particular a ser tratado, incluindo idade, peso, dieta do indivíduo e tempo de administração, resultarão na necessidade de ajustar a dose a um nível terapêutico apropriado. 71
Os nomes IUPAC representativos para os compostos da presente invenção foram derivados utilizando o programa de software de nomemclatura AutoNom versão 2.1 proporcionados por Beilstein Informationssistemae.
As abreviaturas utilizadas na presente memória descritiva, particularmente os Esquemas e Exemplos, são como segue: BOC = terc-butoxicarbonilo
BuLi = n-butillitio CBZ = benziloxicarbonilo Comp. = composto d = dia/ dias DIPEA = diisopropiletilamina DPPF = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno DPPP = 1,3-Bis(difenilfosfino)propano EDCI ou EDC = cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3 etilcarbodiimida EtOAc = etil acetato EtOH = etanol h = hora/ horas HMDS = 1,1,3,3-Hexametildisilazano HOBt/ HOBT = hidroxibenzotiazole M = molar MeCN = acetonitrilo MeOH = metanol min = minutos PyBOP = Benzotriazol-l-il-oxi-tris pirrolidinofosfónio hexafluorofosfato ta/ TA = temperatura ambiente TFA = ácido trifluoroacético OTf = triflato Ts = tosilo 72
MÉTODOS DE SÍNTESE
Os compostos representativos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os métodos sintéticos gerais descrito a seguir e são ilustrados nos esquemas que seguem. Uma vez que os esquemas são uma ilustração, a invenção não deve ser interpretada como sendo limitada pelas reações químicas e condições expressas. A preparação dos vários materiais de partida utilizados nos esquemas está bem dentro da pericia de pessoas versadas na especialidade.
Os seguintes esquemas descrevem métodos de síntese gerais por meio dos quais compostos intermediários e alvo da presente invenção podem ser preparados. Os compostos representativos adicionais e estereoisómeros, misturas racémicas, diastereómeros e enantiómeros dos mesmos podem ser sintetizados utilizando os intermediários preparados de acordo com os esquemas gerais e outros materiais, os compostos e reagentes conhecidos a aqueles peritos na especialidade. Todos tais compostos, estereoisómeros, misturas racémicas, diastereómeros e enantiómeros dos mesmos têm a intenção de estar abrangidos dentro do alcance da presente invenção.
Certos intermediários e compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema A a seguir. 73 3
Esquema A R* O H γ CSZ(BÚCJ A-3
HjN-R9 O OH Amtnocetona HíN-R5 Acoplamento um^R* R ou Ht^ j ΝΜ,,ΟΑε CBJf{BOC) CBZ(BOC} A-1 A-2 /~A + NyN-Rs ΝΝ'-^R* C82ÍBOQ Α·4 Α-β 0γ°Η
Amiiiocetona
Acoplamento CBZ{BOC> A? °γΝ-γ^-'Ρ1 "^nAs? ”* hyvi-R9 r R1-r CB2<BOC) A«8
A*9 A-10
Um ácido carboxílico da Fórmula A-l, disponíveis ou comercialmente ou preparados por protocolos reportados na literatura científica, podem ser acoplados a uma a-aminocetona utilizando condições de acoplamento de péptido padrão com um agente de acoplamento tal como EDCI e um aditivo tal como HOBt para proporcionar um composto de fórmula A-2. 0 composto A-2 pode ser condensado com uma amina da Fórmula H2N-R5 ou acetato de amónio e ciclizada mediante aquecimento em ácido acético a um composto de fórmula A-4. 74 0 grupo protetor de composto A-4 pode ser retirado utilizando condições conhecidas a aqueles peritos na especialidade que são apropriadas para o grupo protetor particular para propiciar um composto da Fórmula A-6. Por exemplo, a hidrogenação na presença de um catalisador de paládio é um método para a retirada de um grupo protetor de CBZ, ao passo que o tratamento com um ácido tal como TFA é eficaz para uma desproteção de grupo BOC.
Um composto de fórmula A-6 pode ser substituído utilizando aminação redutora com um aldeído ou cetona apropriadamente substituída na presença de uma fonte de hidreto, tal como borohidreto de sódio ou triacetoxiborohidreto de sódio, proporcionam os compostos de fórmula A-10.
Alternativamente, um composto de fórmula A-3 pode ser condensado com um composto dicarbonilo da Fórmula R3 (0=0)2¾ e uma amina da Fórmula H2N-R5 mediante aquecimento em ácido acético para propiciar um composto da Fórmula A-4. Quando o composto A-3 é protegido com um grupo BOC, um subproduto de fórmula A-5 pode ser produzido. Os compostos de fórmula A-4 ou A-5 podem ser tratados com uma fonte de hidreto tal como hidreto de alumínio e lítio para dar certos compostos de fórmula A-10.
De maneira similar, um composto de fórmula A-7 podem ser acoplados a uma α-aminocetona como foi descrito anteriormente para os compostos de fórmula A-l para render os compostos correspondentes de fórmula A-8. Um composto de fórmula A-8 pode então ser ciclizado na presença de uma amina de fórmula H2N-R5 ou acetato de amónio e 75 subsequentemente desprotegido como foi descrito anteriormente para chegar nos compostos de fórmula A-10.
Certos compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema B a seguir.
Esquema B
Amtuação
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R5a = um grupo N protetor, mais particularmente, R5a = SEM, MOM, ou similar
Mais especificamente, um composto de fórmula B-l (em que o azoto de imidazole é substituído com R5, como foi definido no presente documento, ou R5a, um grupo protetor de azoto tal como SEM, MOM, ou similares) podem ser desprotonados com uma base organometálica tal como n-butillitio e então tratado com um adequadamente substituído amida para render um composto de fórmula B-2. 76 0 composto Β-2 pode ser brominado para render uma mistura de regioisómeros de fórmula B-3. Um composto de fórmula B-3 pode ser elaborado ainda via uma aminação redutora com uma amina da Fórmula H2N-R1 na presença de uma fonte de hidreto como foi descrito no Esquema A para propiciar um composto de fórmula B-4. A amina de um composto de fórmula B-4 pode ser acoplada com um ácido carboxilico adequado sob condições de acoplamento de péptido padrão com um agente de acoplamento tal como EDCI e um aditivo tal como HOBt para render compostos de fórmula B-5.
Certos substituintes R3 da presente invenção em que um átomo de carbono é o ponto de união podem ser introduzidos em um composto de fórmula B-5 através de um reação de acoplamento cruzado catalisado por metal de transição para propiciar os compostos de fórmula B-6. Os catalisadores de paládio adequados incluem tetrakis trifenilfosfina de paládio e similares. Os ácidos de Lewis adequados para a reacção incluem ácidos borónicos e similares. Os compostos protegidos com R5a podem ser desprotegidos sob condições ácidas para render os compostos de fórmula B-7.
De uma maneira similar, um intermediário B-2 quando opcionalmente protegido com R pode ser redutoramente alquilado utilizando métodos descritos anteriormente para dar um composto de fórmula B-8, seguido pela retirada de grupo protector R5a utilizando condições descritas no presente documento para render um composto de fórmula B-9. 77
Um perito na especialidade reconhecerá que o substituinte L (representado como 0 nas fórmulas do Esquema B) pode ser elaborado ainda para S ou N(Rd) da presente invenção utilizando métodos quimicos convencionais conhecidos.
Certos compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema C a seguir.
Esquema C
Mais especificamente, um composto de fórmula A-10, B-8, ou B-9 pode ser elaborado a um composto de fórmula C- 2 através de acoplamento com um ácido carboxilico adequado sob condições de acoplamento de péptido padrão como foi descrito anteriormente. Um perito na especialidade reconhecerá que o substituinte L num composto de fórmula C-2 (representado como 0) pode ser convertido a S ou N(Rd) da presente invenção utilizando métodos quimicos convencionais conhecidos. Ácidos carboxilicos adequadamente substituídos da presente invenção podem ou estar comercialmente disponíveis ou preparados por protocolos reportados na literatura científica. Diversas vias químicas para preparar certos 78 compostos de fórmula C- 1 são delineadas a seguir nos Esquemas D e E.
Esquema D
R41a = aminocarbonilo, alquilaminocarbonil Ci-6, ou (alquil Ci-6) 2aminocarbonilo; RD1= H, alquilo Ci-6, ou aril alquilo (Cl-6)
Especificamente, um composto de fórmula D-l podem ser tratados com anidrido trifluorometanosulfónico para propiciar o composto triflato de fórmula D-2. Um composto de fórmula D-2 pode ser convertido a um composto de fórmula D-4 por uma variedade de vias quimicas que utilizam métodos quimicos convencionais conhecidos a aqueles peritos na especialidade. Por exemplo, o grupo bromo de um composto de fórmula D-2 pode passar por uma reação de carboxilação via uma carbonilação inicial sob uma atmosfera de monóxido de 79 carbono na presença de um apropriado catalisador de paládio e DPPF, seguido por um procedimento básico aquoso para propiciar um composto de fórmula D-3. Subsequentemente, o grupo carboxilo pode ser convertido a um substituinte de R41a de fórmula D-4 utilizando condições de acoplamento de péptido padrão. Alternativamente, um composto de fórmula D-4 pode ser diretamente preparado via uma carbonilação de composto de fórmula D-2, seguido por tratamento com HMDS, ou uma amina primária ou secundária. 0 composto de fórmula D-5, conhecido ou preparado por métodos conhecidos, pode ser tratado com EDC na presença de cloreto de cobre (I) para propiciar o alceno correspondente de fórmula D6. Um composto de fórmula D-6 pode então passar por uma reação de Heck com um composto de fórmula D-4 na presença de um apropriado catalisador de paládio e ligando fosfino para propiciar um composto de fórmula D7. Subsequente hidrogenação do substituinte alquenilo utilizando métodos de redução de hidrogénio padrão propicia um composto de fórmula D-8. 0 Esquema E demonstra um método alternativo para preparar o intermediário D-7 da presente invenção. Um composto de fórmula E-l pode ser elaborado a um composto de fórmula E-4 utilizando as etapas de sintese apropriadamente adaptadas descritas no Esquema D. Um perito na especialidade reconhecerá que esta transformação pode ser alcançada pela manipulação da sequência de reação. Um composto de fórmula E-4 pode ser convertido ao seu correspondente nitrilo via uma reação de deslocamento nucleofilico aromático com anião de cianeto. Um perito na especialidade reconhecerá que um 80
substituinte nitrilo 41a substituinte de R é um sintão viável
Para um
Um composto de fórmula E-4 pode participar numa ro= ~ ieaçao de
Homer Wadsworth-Emmons com um composto de fórmula r· Λ ' na presença de uma base organometálica tal como n-but-íii' uLlllitÍo para propiciar um composto de fórmula d-7 Est intermediário pode ser elaborado ainda como foi descrito no Esquema D, no presente documento.
Esquema E
Reducçio
R*
CpdD-7
Certos compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema F a seguir. 81
Esquema F
Mais especificamente, um composto de fórmula F-l, em que R11 é um alcoxicarbonilo como foi definido anteriormente, pode ser saponificado ao seu ácido correspondente, um composto de fórmula F-2.
Um composto de fórmula F-3 em que R11 é um substituinte ciano pode ser elaborado ao seu aminocarbonilo 82 correspondente, o composto F-4 por tratamento com peróxido de hidrogénio na presença de anião de hidróxido. De maneira similar, quando R3 é um anel arilo substituído por ciano, pode ser tratado como foi descrito anteriormente para formar um anel arilo substituído por aminocarbonilo.
Certos substituintes de R11 podem ser instalados via uma reação de acoplamento catalisada por paládio com um precursor substituído por X. Por exemplo, um composto de fórmula F-5 em que X é iodo, brometo, tosilato, triflato, ou similares podem ser tratados com Zn(CN)2 na presença de tetrakis trifenilfosfina de paládio para dar um composto de fórmula F-6 em que R11 é ciano. 0 tratamento de um composto de fórmula F-5 com Pd(0Ac)2 e um ligando tal como 1,1-bis(difenilfosfino) ferroceno sob uma atmosfera de monóxido de carbono proporciona um composto de fórmula F-6 em que R11 é um substituinte carboxi.
Os acoplamentos catalisados por paládio descritos anteriormente podem também ser utilizados para instalar substituintes ciano, carboxi, e alcoxicarbonilo num anel arilo em R3.
Exemplos Específicos
Os compostos específicos que são representativos desta invenção foram preparados como pelos seguintes exemplos e sequências de reação; os exemplos e os diagramas que representam as sequências de reação são oferecidos por meio de ilustração, para ajudar no entendimento da invenção e não devem ser interpretados como limitativos de nenhum modo 83 da invenção exposta nas reivindicações que seguem despois disso. Os presentes compostos podem também ser utilizados como intermediários em subsequentes exemplos para produzir compostos adicionais da presente invenção. Nenhuma tentativa foi feita para optimizar os rendimentos obtidos em qualquer das reações. Um perito na especialidade saberia como aumentar tais rendimentos através de variações de rotina em tempos de reação, temperaturas, solventes e/ou reagentes.
Os reagentes foram comprados de fontes comerciais. Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) para átomos de hidrogénio foram medidos no solvente indicado com (TMS) como o padrão interno num espectrómetro Bruker Biospin, Inc. DPX-300 (300 MHz). Os valores são expressos em partes por milhão em campo inferior de TMS. Os espectros de massa (EM) foram determinados num espectrómetro Micromass Platform LC ou um espectrómetro Agilent LC utilizando técnicas de electrodispersão. Reações aceleradas por micro-ondas foram realizadas utilizando um CEM Discover ou um instrumento de microondas Personal Chemistry Smith Synthesizer. Os compostos estereoisoméricos podem ser caracterizados como misturas racémicas ou como diastereómeros e enantiómeros separados dos mesmos utilizando cristalografia por raios X e outros métodos conhecidos a um perito na especialidade. A não ser que de outra maneira indicado, os materiais utilizados nos exemplos foram obtidos de fornecedores comerciais facilmente disponíveis ou sintetizados por métodos padrão conhecidos a um perito na especialidade de sintese quimica. Os grupos substituintes, que variam entre exemplos, são hidrogénio a não ser que de outra maneira indicada. 84
Exemplo 1 2-Amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-N-isopropil-N-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-propionamida
A. éster benzílico do ácido [ 1-(2-Oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico. A uma solução de N-a-CBZ-L-alanina comercialmente disponível (2,11 g, 9,5 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado cloridrato de 2-aminoacetofenona (1,62 g, 9,5 mmol). A solução resultante foi arrefecida até 0°C e N-metilmorfolina (1,15 g, 11 mmol), 1-hidroxibenzotriazole (2,55 g, 18,9 mmol) e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2,35 g, 12,3 mmol) nessa ordem foram adicionados sob uma atmosfera de Argónio. A mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reacção foi extinta pela adição de solução de NaHCCg aquoso saturado; a fase orgânica separada foi lavada com ácido nítrico a 2 N, solução de NaHCCb saturado e salmoura, então seca em MgSCg durante a noite. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado por meio de 85 cromatografia em coluna em sílica gel (eluente,
EtOAc:hexano-1:1) para dar o produto puro: éster benzílico do ácido [1- (2- οχο-2-fenil- etilcarbamo. il) -etil]- carbámico (2 OO hO g, 83 % ) · RMN (300 MH [z, cdci3: ) : δ 1,46 (3 H, d) , 4, 39 (1H, m) , 4, 75 (2H , d), 5, . 13 (2H, d) O LO (1H, m) , 7, 03 (1H, m) , 7, 36 (5H , m) , 7, . 50 (2H, m) , O 63 (1H, m) , 7, 97 (2H, m) . EM (ES + ) : 341,1 d .00% ) · B. és ter benzílico do ácido [í- - (4- Fenil· -1H -imidaz ;ol-2- il)- etil]-carbámico. A uma suspensão de éster benzílico do ácido [1-(2-oxo-2-fenil- etilcarbamoil)-etil]-carbámico (2,60 g, 7,64 mmol) em xileno (60 mL) foi adicionado NH4OAc (10,3 g, 134 mmol) e HOAc (5 mL). A mistura resultante foi aguecida a refluxo durante 7 h. Após arrefecer-se até temperatura ambiente, adicionou-se salmoura e a mistura foi separada. A fase aguosa foi extraída com EtOAc, e as fases orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 durante a noite. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (eluente, EtOAc:hexano-1:1) para dar o composto do título (2,33 g, 95 %) . RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,65 (3H, d), 5,06 (1H, m) , 5,14 (2H, g) , 5,94 (1H, d), 7,32 (10H, m) , 7,59 (2H, d). EM (ES + ) : 322,2 (100%) . C. 1-(4-Fenil —lH-imidazol- 2- il)-etilamina. A uma solução de éster benzílico do ácido [1-(4-Fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-carbámico (1,5 g, 4,67 mmol) em metanol (25 mL) foi adicionado 10% paládio em carbono (0,16 g) . A mistura foi agitada num aparelho de hidrogenação a ta sob uma atmosfera de hidrogénio (10 psi) durante 8 h. Filtração seguida por evaporação até secura sob pressão reduzida deu o produto bruto 1-(4-Fenil-lH-imidazol-2-il)-etilamina (0,88 g, 86 100%). ΧΗ RMN (300 ΜΗζ, CDC13) : δ 1,53 (3Η, d), 4,33 (1Η, q) , 7,23 (3H, m) , 7,37 (2H, m) , 7,67 (2H, m) . EM (ES+) : 188,1 (38%). D. Isopropil-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-amina. 1- (4-Fenil-lH-imidazol-2-il)-etilamina (0,20 g, 1,07 mmol) e acetona (0,062 g, 1,07 mmol) foram misturados em 1,2-dicloroetano (4 mL) , seguido pela adição de NaBH(OAc)3 (0,34 g, 1,61 mmol). A mistura resultante foi agitada a ta durante 3 h. A reacção foi extinta com solução de NaHCC>3 saturado. A mistura foi extraida com EtOAc e os extractos combinados foram secos em Na2S04. Filtração seguida por evaporação até secura sob pressão reduzida deu a isopropil-[1—(4 — fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-amina bruta (0,23 g, 100%) que foi utilizada para a próxima reacção sem purificação adicional. RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,10 (3H, d), 1,18 (3H, d), 1,57 (3H, d), 2,86 (1H, m) , 4,32 (1H, m) , 7,24 (2H, m) , 7,36 (2H, m) , 7,69 (2H, m) . EM (ES + ) : 230,2 (100%). E. éster terc-butílico do ácido (2-(4-Hidroxi-2,6-dimetil- fenil)-1-{isopropil-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}- etil)-carbámico. Numa solução de ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil- fenil)- propiónico (0,18 g, 0,6 mmol) em DMF (7 mL) foi adicionada isopropil-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2- il)-etil]-amina (0,11 g, 0,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazole (0,22 g, 1,6 mmol) e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3- etilcarbodiimida (0,12 g, 0,6 mmol). A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de Argónio a ta durante a noite. A mistura de reação foi extraida com EtOAc e os extractos orgânicos combinados foram lavados 87 sequencialmente com solução de NaHC03 aquoso saturado, IN HCl, solução de NaHC03 aquoso saturado, e salmoura. A fase orgânica foi então seca em MgS04, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash (eluente: EtOAc) para propiciar o produto éster terc- butílico do ácido (2-(4- hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-1-{isopropil-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-etil)-carbámico (0,13 g, 50%) . EM (ES + ) : 521,5 (100%) . F. 2-Amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-N-isopropil-N- [1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-propionamida. Uma solução de éster terc-butílico do ácido (2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-l-{isopropil-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-etil)-carbámico (0,13 g, 0,25 mmol) em ácido trifluoroacético (5 mL) foi agitada a ta durante 2 h. Após a retirada dos solventes, o resíduo foi purificado por meio de CL preparativa e liofilizado para dar o sal de TFA do composto do título como um pó branco (0,042 g) . 1H RMN (300 MHz, EDC13) : 8 0,48 (3H, d), 1,17 (3H, d), 1,76 (3H, d), 2,28 (6H, s), 3,19 (2H, m) , 3,74 (1H, m) , 4,70 (1H, m) , 4,82 (1H, q) , 6,56 (2H, s) , 7,45 (4H, m) , 7,74 (2H, m) . EM (ES+): 421,2 (100%).
Exemplo 2
Metil-[2-metil-l - (4-fenil-l H-imidazol-2-il)-propil]-amina e Etil-[2-metil-l -(4-fenil-l H-imidazol-2-il)-propil]-amina 88
2d 2e A. éster terc-butílico do ácido [2-Metil-l-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-propil]-carbámico. 0 composto 2a foi preparado de acordo com o Exemplo 1 utilizando os reagentes, materiais de partida e métodos apropriados conhecidos a aqueles peritos na especialidade. B. éster terc-butilico do ácido [2-Metil-l-(4-fenil-l-H-imidazol-2-il)-propil]-carbámico. Em seguida ao procedimento descrito no Exemplo 1 para a conversão do Composto la ao Composto lb, e utilizando os reagentes e métodos apropriados conhecidos a aqueles peritos na especialidade, éster terc-butilico do ácido [2-metil-l-(4-fenil-l-H-imidazol-2-il)-propil]-carbámico, Comp. 2b, foi preparado.
Subsequente ao procedimento, a mistura de produto bruto foi submetida a cromatografia flash em silica gel (eluentes: CH2CI2, seguido por 4:1 CH2Cl2/Et20, então EtOAc) . 0 processamento das fracções proporcionou 1,08 g (27%) de éster terc-butilico do ácido [2- metil-1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-propil]-carbámico recuperado (Comp. 2a), 1,89 g (50%) de éster terc-butilico do ácido [2-metil- 1-(4-fenil-l-H-imidazol-2-il)-propil]-carbámico (Comp. 2b), e 89 0,60 g de uma mistura de N-[2-metil- 1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-propil]-acetamida (Comp. 2c) e acetamida.
Comp. 2c foi purificado dissolvendo-o em CH3CN quente e arrefecendo até 0 C. A colheita do precipitado por meio de filtração por sucção proporcionou 0,21 g (7%) de N-[2-metil-1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-propil]-acetamida, Comp. 2c, como um pó branco (HPLC: 100% a 254 nm e 214 nm) . 1R RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,63 (2H, s 1), 7,33 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,25 - 7,18 (2H, m) , 4,78 (1H, s 1), 2,35 (1H,
ml), 2,02 (3H, s), 1,03 (3H, d, J =6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J =6,7 Hz); EM (ES+) (intensidade relativa): 258,3 (100) (M+l). C. Metil-[2-metil-l-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-propil]-amina. Uma solução de éster terc-butilico do ácido [2-metil-1-(4-fenil-l-H-imidazol-2-il)-propil]-carbámico (0,095 g, 0,30 mmol) em THF (2,0 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 10 min a uma solução a 1,0 M de LÍA1H4 de refluxo em THF (3,0 mL) . A reação foi mantida a refluxo durante 2 h, arrefecida até temperatura ambiente, e extinta por tratamento sequencial com 0,11 mL de água fria (5°C) , 0,11 mL de 15% NaOH em solução aquosa, e 0,33 mL de água fria (5°C) . O sólido resultante foi retirado por meio de filtração por sucção e o filtrado (pH 8-9) foi extraido três vezes com EtOAc. As fracções orgânicas combinadas foram secas em MgSCU, filtradas, e concentradas para propiciar 0,58 g (84%) de metil-[2-metil-l-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-propil]-amina como um óleo amarelo claro (HPLC: 97% a 254 nm e 214 nm) . RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,69 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,36 (2H, t, J =7,6 Hz), 7,26 (1H, s), 7,25- 7,20 (1H, m) , 3,62 (1H, d, J =6,3 Hz), 2,35 90 (3Η, s), 2,06 (1H, m) , 0,99 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,7 Hz); EM (ES + ) (intensidade relativa): 230,2 (100) (M+l). D. Etil-[2-metil-l-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-propil]-amina. Uma solução de N-[2-metil-l-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-propil]-acetamida (0,077 g, 0,30 mmol) em THF (2,0 mL) foi adicionado gota a gota ao longo de 10 min a uma solução a 1,0 M de refluxo de LÍAIH4 em THF (3,0 mL). A reacção foi mantida a refluxo durante 11 h, arrefecida até ta, e extinta por tratamento sequencial com 0,11 mL de água fria (5°C), 0,11 mL de 15 % NaOH em solução aquosa, e 0,33 mL de água fria (5°C). O sólido resultante foi retirado por meio de filtração por sucção e o filtrado (pH 8-9) foi extraido três vezes com EtOAc. As fracções orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas, e concentradas para propiciar 0,069 g de uma mistura 5:1 (determinada por ΧΗ RMN) de etil-[2-metil-l-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-propil]-amina e Comp. 2c recuperado como um óleo incolor (HPLC: sobreposição de picos) . XH RMN (300 MHz, EDC13) : δ 7, 67 (2H, s 1) , 7,35 (2H, t, J =7,6 Hz) , 7,26-7,17 (2H, m) , 3,72 (1H, d, J = 6,0 Hz), 2,56 (2H, dq, J =13,0, 7,1 Hz) , 2,05 (1H, m) , 1, .08 (3H, t , J =7,1 H :z), 0 ,97 (3H, d, J = 6,7 Hz) , 0,89 (3H, d, J = 6,7 Hz) ; EM (ES+) (intensi dade relativa): 244 ,2 (100) (M+l). Esta amostra foi de suficiente qualidade para utilizar na reação seguinte sem purificação adicional.
Metil-[2-metil-l-(4-fenil-lH-imidazol-2-il-propil]-amina e etil-[2-metil-l-(4-fenil-lH-imidazol-2- il)-propil]-amina podem ser substituídos pelo Comp. ld do Exemplo 1 e elaborados aos compostos da presente invenção com os 91 reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos a aqueles peritos na especialidade.
Exemplo 3 (3,4-Dimetoxi-benzil)-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-amina OMe
Uma solução de 1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etilamina (0,061 g, 0,33 mmol) do Exemplo 1, e 0,55 g (0,33 mmol) de 3,4-dimetoxibenzaldeido em 5 mL de metanol anidro foi agitada a temperatura ambiente durante lhe então arrefecida até aproximadamente 0-10°C num banho de gelo durante 1 h. A reação foi tratada cuidadosamente com 0,019 g (0,49 mmol) de borohidreto de sódio numa porção e mantida a aproximadamente 0-10°C durante 21 h. HCl aquoso a 2 M frio foi adicionado gota a gota (30 gotas) , a mistura foi agitada durante 5 min, e então parcialmente concentrada em vácuo não aquecido. O material residual foi absorvido em EtOAc para render uma suspensão que foi tratada com 5 mL de NaOH aquoso a 3 M frio e agitada vigorosamente até clarear. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída três vezes adicionais com EtOAc. Os extractos combinados foram secos em MgS04, filtrados, e concentrados para propiciar 0,11 g de (3,4-dimetoxi-benzil)-[1-(4- fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-amina como um óleo amarelo claro (HPLC: 87% a 254 nm e 66% a 214 nm) . EM (ES + ) (intensidade 92 relativa): 338,1 (100) (M+l). Esta amostra foi de suficiente qualidade para utilizar na reacção seguinte sem purificação adicional. O composto do título pode ser substituído pelo Comp. ld do Exemplo 1 e elaborado aos compostos da presente invenção com os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos a aqueles peritos na especialidade.
Exemplo 4 1-[4-(4-Flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-etilamina
H A. éster terc-butílico do ácido {1-[4-(4-Flúor-fenil)-lff-imidazol-2-il]-etil}-carbámico. Uma mistura de acetato de amónio (19,3 g, 250 mmol) e HOAc glacial (35 mL) foi agitada mecanicamente e aquecida até aproximadamente 100°C para dar uma solução incolor em 5-10 min. Após arrefecer até ta, uma mistura sólida de N-t-BOC-L-Alaninal (comercialmente disponível de Aldrich) e hidrato de 4-fluorofenil glioxal foi adicionado em porções ao mesmo tempo em que se agitava para dar uma mistura amarela. A mistura resultante foi aquecida a 100°C durante aproximadamente 2 h antes de arrefecer até ta. A mistura foi arrefecida até 0-5°, então basificada por adição gota a gota de NH4OH conc. (25 mL) , H20 (25 mL) , e EtOAc (40 mL) , e NH4OH conc. adicional (50 mL) para tornar a mistura alcalina. As fases foram separadas e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram filtradas através de dicalite para retirar um sólido 93 laranja e foram lavadas com NaCl aquoso saturado. A fase orgânica foi então seca em MgS04, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para dar 4,27 g de um resíduo castanho alaranjado. 0 resíduo foi dissolvido numa solução de MeCN (22 mL) e DMSO (3 mL) então purificado por meio de HPLC preparativa numa coluna de Kromasil lOu C18 250 x 50 mm, eluindo com um gradiente de 35:65 MeCN:H20. As fracções puras foram combinadas e liofilizadas para dar 1,77 g do produto como um pó branco amarelado (42%; sal de TFA). EM: m/z 306,1 (MH+). B. 1-[4-(4-Flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-etilamina. Éster terc-butílico do ácido {1-[4-(4-Flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-etil}-carbámico pode ser desprotegido por BOC utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1 para a conversão do Comp. le ao Comp. lf. Após a finalização da desproteção de BOC, a amina resultante pode ser substituída pelo Comp. lc do Exemplo 1 e elaborada aos compostos da presente invenção com os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos a aqueles peritos na especialidade.
Exemplo 5
Isopropil-[4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il-metil]-amina (mistura de regioisómeros)
5a / v. Mistura de regioisómeros 94 A. Comp. 5a Regioisómeros. Numa solução arrefecida de 4 (5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-imidazole (Tet. Lett. 1986, 27(35), 4095-8) (7,70 g, 28,1 mmol) em THF seco (60 mL) foi adicionado n-butillitio (2,5 M em hexano, 22,5 mL, 56,2 mmol) a -78°C sob N2. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 1 h, seguido pela adição de DMF (4,35 mL, 56,2 mmol) . Após ser agitada a -78°C durante uma hora adicional, a reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reacção foi extinta pela adição de solução de NaHC03 aquoso saturado e extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram secos em Na2S04. Após filtração e evaporação, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash (eluente: EtOAc:hexano, 1:9) para dar 4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazole-2-carbaldeído (5,11 g, 60%) como uma mistura de regioisómeros. RMN (300 MHz, CDC13) : δ 0,00 (9H, s) , 2,98 (2H, t), 3,62 (2H, t), 5,83 (2H, s) , 7,36 (1H, m) , 7,44 (2H, m) , 7,65 (1H, s) , 7,86 (2H, m) . EM (ES + ) : 303,0 (42%) . B. Regioisómeros do Comp. 5b. Isopropilamina (0,18 g, 3 mmol) e uma mistura regioisomérica de 4(5)-fenil-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-imidazole-2-carbaldeído (0,91 g, 3 mmol) foram misturados em 1,2-dicloroetano (10 mL) , seguido por adição de triacetoxiborohidreto de sódio (0,95 g, 4,5 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 5 h. A reação foi extinta com solução de NaHC03 aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram secas em Na2S04. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna flash 95 (eluente: CH2CI2: CH3OH, 7:3) para dar isopropil-[4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-imidazol-2-il-metil]-
amina (0, 70 g, 68%) como uma mistura de regioisómeros. RMN (300 MHz, cdci3: ): δ 0,00 (9H, s), 0,94 (2H, t), 1,11 (6H, d) , 2,89 (1H, m) , 3,56 (2H, t), 3,94 (2H, s), 5,39 (2H, s) , 7,25 (2H, m) , 7,37 (2H, m) , 7,76 (2H, d) . EM (ES +) : 346, 6 (75%) . 0 composto 5b pode ser substituído pelo Comp. ld do Exemplo 1 e elaborado aos compostos da presente invenção com os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos a aqueles peritos na especialidade.
Exemplo 6 2-Amino-3-(4-hidroxi-fenil)-N-isopropil-N-(5-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il-metil)-propionamida Trifluoroacetato (1:2)
Me-Si-Me Me
Me-Si-Me
Me 6a 6b
Misturas de regioisómeros 96
Me Me-Si-Me I
Me
Me Me Me Me Me-Si-Me Λ:
Me 6c
Me 6d
HO
•2 F3C^OH 6e
O A. Regioisómeros do Comp. 6a. Bromo (1,17 mL, 22,76 mmol) foi adicionado lentamente a uma mistura regioisomérica arrfecida com gelo de 4(5)-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazole-2-carbaldeido (5,47 g, 22,76 mmol; JOC, 1986, 51(10), 1891-4) em CHC13 (75 mL). A reação foi aquecida até ta após 1,5 h, e então foi agitada uma 1 h adicional. A mistura de reação foi então extraida com NaHCC>3 aquoso saturado, e a fase orgânica foi então seca em Na2S04, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para dar 7,46 g de material bruto. Este material foi destilado em vácuo (bp 127-135°C; 1 mm Hg) para render 3,16 g (43%) de uma mistura regioisomérica, Comp. 6a, como um liquido amarelo, que foi utilizado sem purificação adicional. RMN (CDC13) δ 0 (s, 9H) , 0,9-1,0 (t, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 3,5-3,6 (t, 2H) , 5,8 (s, 2H) , 9,75 (s, 1H) . B. Comp. 6b Regioisómeros. Isopropil amina (0,30 g, 5 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 mL) foi adicionada a uma solução a 5 °C de regioisómeros Comp. 6a (0,96 g, 3 mmol) em 1,2-dicloroetano (70 mL) . Após agitar durante 5 min, triacetoxiborohidreto de sódio (1,80 g, 8,5 mmol) foi 97 adicionado sem dissolver à mistura de reação. A mistura foi gradualmente aquecida até ta e agitada durante 24 h. Neste momento, uma porção adicional de triacetoxiborohidreto de sódio (0,60 g, 2,8 mmol) foi adicionada e a reacção foi agitada umas 16 h adicionais. A reação foi então arrefecida até aproximadamente 10°C e tratada ao mesmo tempo em que se agitava com NaHCC>3 aquoso saturado. Após agitar durante 15 min, as camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca em Na2S04, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para dar 1,20 g (T.W. 1,09 g) de uma mistura regioisomérica, Comp. 6b, como um óleo amarelo que foi utilizado diretamente sem purificação adicional. C. Regioisómeros do Comp. 6c. Isobutil cloroformato (0,43 g, 3,15 mmol) foi adicionado sem dissolver a uma solução a 0°C que contém ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-terc-butoxi-fenil)-propiónico (1,21 g, 3,6 mmol; Advanced Chem Tech), N- metilmorfolina (362 mL, 3,3 mmol), e CH2CI2 (60 mL). Após agitar durante 1,5 h, Comp. 6b (1,09 g, 3 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi então aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi então adsorvida em sílica gel, e submetida a cromatografia flash numa coluna de sílica gel eluindo com 25% de etil acetato/hexano. As fracções desejadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar 715 mg (35%) de regioisómeros do Comp. 6c como um óleo claro (TLC: 25% de EtOAc/hexano Rf = 0,3, homogéneo; HPLC: 100% a 254 e 214 nm, 7,51 min). D. Regioisómeros do Comp. 6d. Aos regioisómeros do Comp. 6c (90 mg, 0,132 mmol) em 1,2-dimetoxietano (2 mL) foi adicionado ácido fenil borónico (32,2 mg, 0,26 mmol) 98 seguido por 2M Na2C03(aq) (0,53 mL, 1,06 mmol) . A mistura resultante foi desgaseifiçada com N2 durante 5 min e então tetrakis trifenilfosfina de paládio (53 mg, 0,046 mmol) foi adicionado sem dissolver. O recipiente de reação foi tampado e aquecido até 80°C durante 14 h com agitação rápida. Após arrefecer até temperatura ambiente a mistura foi seca em MgSCg, filtrada através de dicalite, concentrada sob uma corrente de N2. 0 resíduo dissolvido numa quantidade pequena de EtOAc e submetida a cromatografia flash numa coluna de silica gel (Eluente: 5% 25% de EtOAc/hexano). As fracções desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para render 55 mg (61%) como mistura regioisomérica do Comp. 6d, que foi utilizado sem purificação adicional (TLC: 25% de EtOAc/hexano Rf=0,3; HPLC: 100% a 254 nm; 88% a 214 nm, 6,50 min). E. 2-Amino-3-(4-hidroxi-fenil)-N-isopropil-N-(5-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il-metil)-propionamida Trifluoroacetato (1:2). Ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado aos regioisómeros do Comp. 6d (55 mg, 0,081 mmol) a temperatura ambiente. Após 6 h, o TFA em excesso foi retirado sob uma corrente de N2. 0 resíduo foi dissolvido numa quantidade pequena de acetonitrilo e purificado por meio de HPLC preparativa numa coluna YMC C18 100 x 20 mm. As fracções mais puras foram combinadas e liofilizadas para dar 37 mg (74%) do composto do título como um liofil branco (TLC: 5:1 CHCl3:MeOH Rf=0,55, homogéneo; HPLC: 100% a 214 nm; HPLC/EM: m/z 393 (MH+) ) . XH RMN (MeOH-d4) δ 0,85-0,9 (d, 3H), 1,2-1,25 (d, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,05-3,1 (t, 2H), 4,0-4,15 (m, 1H) , 4,55-4,6 (d, 1H) , 4,7-4,85 (m, 2H) , 6,65-6,7 (d, 2H) , 6,95-7,0 (d, 2H) , 7,45-7,6 (m, 5H) . 99
Exemplo 7 (3,4-Dicloro-benzil)-(4-fenil-lH-imidazol-2-il-metil)-amina
Trifluoroacetato (1:2)
Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5 e substituindo 3,4-diclorobenzilamina por isopropilamina, (3,4-dicloro-benzil)-[4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-imidazol-2-il-metil]-amina foi preparada como um par de regioisómeros. Uma amostra (95 mg, 0,21 mmol) deste composto foi dissolvido em TFA (3 mL) a temperatura ambiente. Após 2 h a mistura foi concentrada sob uma corrente de azoto. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa, as fracções mais puras foram combinadas e liofilizadas para render o produto desejado (3,4-dicloro-benzil)-(4-fenil-lH-imidazol-2-il-metil)-amina como um liofil branco pérola.
Em seguida ao procedimento descrito no Exemplo 1, substituindo (3,4-dicloro-benzil)-(4(5)-fenil-lH-imidazol-2-il-metil)-amina pelo Comp. ld, os compostos da presente invenção podem ser sintetizados com os reagentes, materiais de partida, e métodos de purificação apropriados conhecidos a aqueles peritos na especialidade. 100
Exemplo 8 Éster metílico do ácido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(2,6-dimetil-4-trifluorometanosulfonilfenil)-propiónico
Me ^Me
Me OH
A. éster metílico do ácido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino- 3-(2,6- dimetil- 4-trifluorometanosulfonilfenil)-propiónico. Numa solução fria de Boc-L-(2,6-diMe)Tyr-OMe (7,0 g, 21,6 mmol; Fontes: Quirámero ou Análogos de Aminoácidos RSP) e N-feniltrifluorometanosulfonimida (7,9 g, 22,0 mmol) em diclorometano (60 mL) foi adicionado trietilamina (3,25 mL, 23,3 mmol). A solução resultante foi agitada a 0°C durante lhe lentamente aquecida até ta. Após a finalização, a reacção foi extinta pela adição de água. A fase orgânica separada foi lavada com solução aquosa de NaOH a 1 N, água e seca em Na2SC>4 durante a noite. Após filtração e evaporação, o residuo foi purificado por meio de crornatografia em coluna flash (eluente: EtOAc-hexano: 3:7) para dar o produto desejado (9,74 g, 99%) como um óleo claro; RMN (300 MHz, CDC13 ): δ 1,36 (9H, s), 2,39 (6H, s), 3,06 (2H, d, J =7,7 Hz) , 3,64 (3H, s) , 4,51-4,59 (1H, 101 m) , 5,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,92 (2H, s) ; EM (ES + ) (intensidade relativa): 355,8 (100) (M-Boc)+. B. ácido (S)-4-(2-terc-Butoxicarbonilamino-2- metoxicarboniletil)-3,5-dimetilbenzóico. A uma suspensão de éster metilico do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,6-dimetil-4-trifluorometanosulfonilfenil)-propiónico
(9,68 g, 21,3 mmol), K2CO3 (14,1 g, 0,102 mol) , Pd(OAc)2 (0,48 g, 2,13 mmol) e 1,1' -bis(difenilfosfino) ferroceno (2,56 g, 4,47 mmol) em DMF (48 mL) foi borbulhado em CO gasoso durante 15 min. A mistura foi aquecida até 60°C durante 8 h com um balão de CO. A mistura fria foi dividida em compartimentos entre NaHCC>3 e EtOAc, e filtrada. A camada aquosa foi separada, acidificada com 10% de solução aquosa de ácido cítrico, extraída com EtOAc, e finalmente seca em Na2S04. Filtração e concentração do filtrado resultou num resíduo. O resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc-hexanos para propiciar o produto desejado (7,05 g, 94%) ; RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,36 (9H, s) , 2,42 (6H, s) , 3, . 14 (2H, J = 7,4 Hz) , 3,65 (3H, s) , 4,57 -4, 59 (1H, m), 5, 14 (1H t d- / J = 8,6 Hz), 7,75 (2H, s) ; EM (ES +) (intensidade relativa): 251,9 (100) (M-Boc)+. C. éster metilico do ácido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil)propiónico. Num solução de agitação de ácido (S)-4-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)-3,5-dimetilbenzóico (3,00 g, 8,54 mmol), PyBOP (6,68 g, 12,8 mmol) e HOBt (1,74 g, 12,8 mmol) em DMF (36 mL) foi adicionado DIPEA (5,96 mL, 34,2 mmol) e NH4C1 (0,92 g, 17,1 mmol). A mistura resultante foi agitada a ta durante 40 min antes de ser dividida em compartimentos entre solução de NH4CI aquoso e EtOAc. A fase orgânica 102 separada foi lavada sequencialmente com solução aquosa de ácido nítrico a 2 N, solução de NaHC03 aquoso saturado, e salmoura, então seca em Na2S04 durante a noite. Após a filtração e concentração, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash (eluente: EtOAc) para dar o produto. (3,00 g, 100%); RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,36 (9H, s) , 2,39 (6H , s) , , 3,11 (2H, J =7,2 Hz), 3 , 65 (3H, s), 4,53 -4,56 (1H, m) , 5, 12 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,65 (1H, s D , 6,09 (1H, s D , 7,46 (2H, s); EM (ES +) (intensidade relativa) : 250 , 9 (100) (M-Boc)+. D. ácido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino- 3-(4- carbamoil-2,6- dimetilfenil) propiónico. Numa solução arrefecida com gelo de éster metílico da Etapa C (2,99 g, 8,54 mmol) em THF (50 mL) foi adicionada uma solução LiOH aquosa (IN, 50 mL) e agitada a 0°C. Após o consumo dos materiais de partida, os solventes orgânicos foram retirados e a fase aquosa foi neutralizada com HC1 a 1 N arrefecido a 0°C, e extraída com EtOAc, e seca em Na2S04 durante a noite. Filtração e evaporação até secura levou a o ácido do título ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil- 2,6-dimetilfenil)propiónico (2,51 g, 87%); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,30 (9H, s) , 2,32 (6H, s) , 2,95 (1H, dd, J = 8,8, 13,9 Hz), 3,10 (1H, dd, J =6,2, 14,0 Hz), 4,02-4,12 (1H, m) , 7,18-7,23 (2H, m) , 7,48 (2H, s) , 7,80 (1H, s) ; EM (ES+) (intensidade relativa): 236,9 (6) (M-Boc)+. 103
Exemplo 9 Ácido 5-({[2-Amino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)- propionil]-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-2-metoxi- benzóico
A. éster metílico do ácido 2-Metoxi-5-{[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzóico. Utilizando os procedimentos descritos pelo exemplo 3, substituindo éster metilico do ácido 5-formil-2-metoxi-benzóico (WO 02/22612) pelo 3,4-dimetoxibenzaldeido, éster metilico do ácido 2-metoxi-5-{[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzóico foi preparado. B. éster metilico do ácido 5-({[2-terc-Butoxicarbonil-metil-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4- 104 fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-2-metoxi-benzóico. Utilizando o procedimento do Exemplo 1 para a conversão do Comp. ld ao Comp. le, substituindo éster metilico do ácido 2-metoxi-5-{[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzóico pelo Comp. ld e substituindo ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6- dimetil-fenilpropiónico do Exemplo 8 pelo ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propiónico, Comp. 9a foi preparado. C. ácido 5-({[2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil- 2.6- dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2- il)-etil]-amino}-metil)-2-metoxi-benzóico. éster metilico do ácido 5-({[2-terc-Butoxicarbonil-metil-3-(4-carbamoil- 2.6- dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2- il)-etil]-amino}-metil)-2-metoxi-benzóico foi dissolvido num sistema de solvente misturado arrefecido com gelo (0-10°C) de THF (10 mL) e MeOH (5 mL). Uma suspensão LiOHH20/água (2,48 M; 3,77 mL) foi adicionada gota a gota, então a reacção foi deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura resultante foi arrefecida num banho de gelo e a solução básica foi neutralizada com ácido nitrico a 2 N até ligeiramente ácida. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para retirar os materiais voláteis, após cujo tempo a fase aquosa restante foi extraida com EtOAc (3 x 26 mL) . Estas fases orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para dar 2,26 g (146% de teoria) de sólido branco amarelado pálido. Este material bruto foi dissolvido numa solução de 10% de MeOH/CH2Cl2 e adsorvida em 30 g de silica. O material adsorvido foi dividido e submetido a cromatografia numa coluna de fase 105 normal ISCO ao longo de duas séries, utilizando uma coluna de 40 g Redi-Sep para ambas as séries. O sistema de
solvente foi um sistema gradiente de MeOH/CH2Cl2 como segue: Inicial 100% CH2C12, 98%-92% ao longo de 40 min; 90% ao longo de 12 min, e então 88% ao longo de 13 min. O produto desejado eluido de maneira limpa entre 44-61 min.
As fracções desejadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para render 1,74 g (113% de teoria) de ácido 5-({ [2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4- carbamoil-2,6-dimetilfenil)-propionil]-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-2-metoxi-benzóico, Comp. 9b, como um sólido branco. D. ácido 5-({[2-Amino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-2-metoxi- benzóico. Uma porção do Comp. 9b (0,27 g, 0,41 mmol) foi dissolvida em EtOAc (39 mL) / THF (5 mL) , filtrada, e subsequentemente tratada com HC1 gasoso durante 15 min. Após a finalização da adição de HC1, a reacção foi lentamente aquecida até temperatura ambiente e um sólido precipitado formado. Após 5 h a reacção apareceu >97% completa por LC (a 214 nm; 2,56 min.). A agitação foi continuada ao longo de 3 d, então o sólido foi colhido e enxaguado com uma quantidade pequena de EtOAc. O sólido resultante foi seco sob alto vácuo sob tolueno de refluxo durante 2,5 h para render 0,19 g (71%) do Comp. 9c desejado como um sal di-HCl sólido branco. 106
Exemplo 10
2HCI A. Éster metílico do ácido 4-{[1-(4-Fenil-lH-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzóico. Utilizando o procedimento descrito pelo exemplo 3, substituindo éster metílico do ácido 4-formil-benzóico durante 3,4-dimetoxibenzaldeído, éster metílico do ácido 4 — { [1— (4— fenil-lH-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzóico foi preparado. B. éster metílico do ácido 4-({[2-Amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzóico . éster metílico do ácido 4-{[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzóico foi substituído pelo Comp. ld do Exemplo 1 e elaborado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 para preparar o produto. C. ácido 4-({[2-Amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)- propionil]-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-amino]-metil)- benzóico. Uma solução de éster metílico do ácido 4-({[2-amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionilHl-(4-fenil- lH-imidazo)-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzóico (sal de TFA) , (0, 043 g, 0,067 mmol) em 5 mL de THF foi arrefecida num banho de gelo. Uma solução fria (5-10°C) a 3 M aguosa de LiOH (5 mL) foi adicionada e a mistura de 107 reação foi agitada vigorosamente enquanto fria. HC1 aquoso frio (5-10°C) a 2 M (7,5 mL) foi adicionado gota a gota para neutralizar a mistura que foi agitada durante 5 min, e então parcialmente concentrada em vácuo não aquecido. A suspensão aquosa resultante foi extraida sete vezes com EtOAc. Os extractos foram secos em Na2S04, filtrados, e concentrados para propiciar 0,030 g de ácido 4-({ [2-amino- 3- (4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)- benzóico como um pó branco. O material foi absorvido em EtOH e tratado com 1 M HC1 em Et20. A solução foi concentrada e o resíduo foi triturado com CH3CN. Uma amostra de 0,021 g (53%) de ácido 4- ({[2-amino- 3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]- [1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)- benzóico foi colhida como seu sal HC1. EM (ES+) (intensidade relativa): 513,2 (100) (M+l).
Exemplo 11 3-({[2-Amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzamida
108 ο ο ΗΟ
Ϋ ο, Α. 3-{[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}- benzonitrilo. Utilizando o procedimento descrito pelo exemplo 3, substituindo 3-formil-benzonitrilo durante 3,4-dimetoxibenzaldeído, o produto foi preparado. B. éster terc-butilico do ácido [1-{ (3-Ciano-benzil)- [1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-2-(4-hidroxi- 2,6-dimetil-phe- nil)-etil]-carbámico. 3-{[1-(4-fenil-lH- imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzonitrilo foi substituído pelo Comp. ld do Exemplo 1 e elaborado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 para preparar o produto. C. éster terc-butilico do ácido [1-{(3-Carbamoil-benzil)-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-2-(4-hidroxi-2,6-dimetil- fenil)-etil]-carbámico. Uma solução de éster terc-butilico do ácido [1-{ (3-ciano-benzil)-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2- il)-etil]-carbamoil}-2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico (0,070 g, 0,12 mmol) em 3 mL de EtOH foi tratada com 1,0 mL de 30% peróxido de hidrogénio seguido imediatamente por 0,1 mL de uma solução aquosa a 6 M de NaOH. A mistura de reação foi agitada vigorosamente durante 18 h e extinta vertendo em água arrefecida (5-10°C). A solução aquosa foi extraida cinco 109 vezes com Et20 e os extractos combinados foram secos em MgSCU, filtrados, e concentrados para proporcionar 0,051 g de éster terc-butilico do ácido [1-{(3-carbamoil-benzil)-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico como um resíduo incolor (HPLC: 84% a 254 nm e 77% a 214 nm) . EM (ES + ) (intensidade relativa): 612,5 (100) (M+l). Esta amostra foi de suficiente qualidade para utilizar na reação seguinte sem purificação adicional. D. 3-({[2-Amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzamida. éster terc-butilico do ácido [1—{(3— carbamoil-benzil)-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico pode ser desprotegido por BOC utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1 para a conversão do Comp. le ao Comp. lf para proporcionar o composto do título.
Exemplo 12 4-{2-Amino-2-[{1-[4-(2-ciano-fenil)-lH-imidazol-2-il] -etil}-(3,4-dimetoxi-benzil)-carbamoil]-etil}-3,5-dimetil-benzamida 110
Ο Me η2ν
A. éster terc-butílico do ácido {1-[2-(2-Bromo-fenil) oxo-etilcarbamoil]-etil}-carbámico. 0 composto 2a preparado de acordo com o Exemplo 1 utilizando -2- f oi os 111 reagentes, materiais de partida e métodos apropriados conhecidos a aqueles peritos na especialidade. B. éster terc-butilico do ácido {1-[4-(2-Bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-carbámico. Em seguida ao procedimento descrito no Exemplo 1 para a conversão do Composto la ao Composto lb, e utilizando os reagentes e métodos apropriados conhecidos a aqueles peritos na especialidade, Comp. 12b, foi preparado. C. 1-[4-(4-Bromo-fenil)-lH-imidazol-2-il]-etilamina. Utilizando o procedimento descrito para a conversão de Comp. le ao lf, o composto 12c foi preparado. D. éster terc-butilico do ácido [1-[{1-[4-(2-Bromo-fenil)- lH-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-benzil)-carbamoil]-2-(4-carbamoil- 2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico.
Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 9, Etapa D, e substituindo 1-[4-(4-bromo-fenil)-lH-imidazol-2-il]-etilamina pela 1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etilamina, o produto foi preparado. E. éster terc-butilico do ácido {2-(4-Carbamoil-2, 6- dimetil-fenil)-1-[{1-[4-(2-ciano-fenil)-lH-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-benzil)-carbamoil]-etil}-carbámico. A uma solução de éster terc-butilico do ácido [1—[{1—[4 — (2 — bromo-fenil)-1H- imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi- benzil) -carbamoil]-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico (294 mg; 0,4 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado Zn(CN)2 (28 mg; 0,24 mmol). A mistura resultante foi desgaseifiçada com Argónio durante 5 min, então Pd(PPh3)4 (92 mg; 0,08 mmol) foi adicionado sem dissolver, e o 112 sistema foi imediatamente aquecido até 100°C. Após o aquecimento durante 6 h, a reação foi arrefecida até ta e dividida em compartimentos entre EtOAc e água. A fase orgânica foi seca em Na2S04, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. 0 material bruto foi submetido a HPLC de fase reversa (água/acetonitrilo/0,1 % de TFA) . As fracções de interesse foram combinadas, basificadas com NaHC03 aquoso saturado e extraídas duas vezes com EtOAc. Os extractos de EtOAc foram combinados, secos em Na2S04, filtrados, e concentrados para propiciar 146 mg (54%) do desejado éster terc-butilico do ácido {2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-1-[{1-[4-(2-ciano-fenil)-lH-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-benzil)-carbamoil]-etil}-carbámico (HPLC: 96% a 254 nm e 97% a 214 nm) . Esta amostra foi de suficiente qualidade para utilizar na reacção seguinte sem purificação adicional. F. 4-{2-Amino-2-[{1-[4-2-ciano-fenil)-lH-imidazol- 2- il]-etil}-(3,4- dimetoxi- benzil)-carbamoil]- etil}- 3,5-dimetil- benzamida. éster terc-butilico do ácido {2 — (4 — carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-1-[{1-[4-(2-ciano-fenil)-1H-imidazol- 2 — i1]-etil}-(3,4-dimetoxi-benzil)-carbamoil]- etil}-carbámico pode ser desprotegido por BOC utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1 para a conversão do Comp. le ao Comp. lf para dar o composto do titulo.
Exemplo 13 ácido 3—(2—{1—[[2-Amino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-(3,4-dimetoxi-benzil)-amino]-etil}- lH-imidazol-4-il)- benzóico 113 OMe
Ο A. 1- [4- (3-Bromo-fenil) -lfí-imidazol-2-il] -etilamina.
Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 12, e os materiais de partida e reagentes apropriadamente substituídos, 1-[4-(3-bromo-fenil)-lH-imidazol-2-il]- etilamina foi preparado. B. {1-[4-(3-Bromo-fenil)-lH-imidazol-2-il]-etil}-(3,4- dimetoxi-benzil)-amina-. Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 3, e substituindo 1-[4-(3-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etilamina pela 1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etilamina, o produto foi preparado. 114 C. éster terc-butílico do ácido [1-[{1-[4-3-Bromo-fenil)- lH-imidazol-2-il]-etil}-3,4-dimetoxi-benzil)-carbamoil]-2-(4-carbamoil- 2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico.
Utilizando o procedimento do Exemplo 1 para a conversão do Comp. ld ao Comp. le, substituindo {1-[4-(3-Bromo-fenil)-lH-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-benzil)-amina pelo Comp. ld e substituindo ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil-propiónico do Exemplo 8 pelo ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-2, 6- dimetilfenil)-propiónico, o produto foi preparado. D. ácido 3-(2-{1-[[2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4- carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-(3, 4-dimetoxi-benzil) -amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)- benzóico. A uma solução de éster terc-butílico do ácido [1-[{1-{4-(3-bromo-fenil)-lH-imidazol- 2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-benzil)- carbamoil]-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico (290 mg; 0,40 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado K2C03 (262 mg; 1,9 mmol) e a mistura resultante foi desgaseifiçada com Argónio durante 5 min. Neste momento, Pd(OAc)2 (8,9 mg; 0,04 mmol) e 1,1-bis(difenilfosfino) ferroceno (46 mg; 0,083 mmol) foram adicionados. Carbono monóxido foi então borbulhado através da mistura resultante durante 10 min a ta, a reação foi tampada, e aquecida até 100°C durante 6 h. Após arrefecer até ta a mistura foi dividida em compartimentos entre EtOAc e água, filtrada através de Celite, e então separada. A fase aquosa foi então lavada com uma segunda porção de EtOAc. A fase aquosa foi então acidificada até pH 5 com ácido nitrico a 2 N e a solução aquosa resultante extraida com EtOAc (4x) . Estes últimos extractos de EtOAc foram combinados, secos em 115
Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para dar o produto bruto (HPLC: 87% a 254 nm) . E. ácido 3-(2-{1-[[2-Amino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-(3,4-dimetoxi-benzil)-amino]- etil}-lH-imidazol- 4- il)- benzóico. ácido 3-(2-{1-[[2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil) -propionil]-(3,4-dimetoxi-benzil)-amino]-etil}-lH-imidazol-4-il)- benzóico pode ser desprotegido por BOC utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1 para a conversão do Comp. le ao Comp. lf para dar o composto do titulo.
Exemplo 14 4-(2-Amino-2-([2-hidroxi-l-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-isopropil-carbamoil}-etil)-3,5-dimetil-benzamida 116
A. éster terc-butílico do ácido [2-Benziloxi-l-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil-etil]-carbámico. 0 produto foi preparado utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1 e substituindo éster benzilico de Ν-α-BOC-L-serina pelo N-a-CBZ-L-alanina. B. éster terc-butilico do ácido [2-Benziloxi-l-(4-fenil-lH-imidazol-2-il-etil]-carbámico. Pelo procedimento descrito no Exemplo 1 para a conversão do Comp. la ao Comp. lb, éster terc-butilico do ácido [2-benziloxi-l-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil- etil]-carbámico foi convertido no produto. C. [2-Benziloxi-l-(4-fenil-lH-imidazol- 2- il- etilamina. éster terc-butilico do ácido [2-benziloxi-l-(4-fenil-lH- 117 imidazol-2-il- etil]-carbámico pode ser desprotegido por BOC utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1 para a conversão do Comp. le ao Comp. lf para dar o produto. D. [2-Benziloxi-l-(4-fenyMH-imidazol-2-il-etil]-isopropil-amina. Pelo procedimento descrito no Exemplo 1 para a conversão do Comp. lc ao Comp. ld, [2-benziloxi-l-(4-fenil-lH-imidazol-2-il-etilamina foi convertido no produto. E. éster terc-butilico do ácido [ 1-{ [2-Benziloxi-l-(4- fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-isopropil-carbamoil}-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico. Utilizando o procedimento do Exemplo 1 para a conversão do Comp. ld ao Comp. le, substituindo [2-benziloxi-l-(4-fenil-lH-imidazol-2-il-etil]-isopropilamina pelo Comp. ld e substituindo ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6- dimetil-fenil-propiónico do Exemplo 8 durante ácido 2-terc-bu- toxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)- propiónico, o produto foi preparado. F. 4-(2-Amino-2-{[2-hidroxi-l-(4-fenyMH-imidazol-2-il)-etil]-isopropil-carbamoil}-etil)-3,5-dimetil-benzamida (sal de TFA) . Uma solução de éster terc-butilico do ácido [1-{[2-benziloxi-l-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-isopropil-carbamoil }-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico, (0,287 g, 0,439 mmol), em clorofórmio (10 mL) foi arrefecida num banho de gelo e tratada com 0,62 mL (4,4 mmol) de iodotrimetilsilano. A reação, que imediatamente nublou, foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente ao mesmo tempo em que se agitava. Após 16 h, a reação foi arrefecida num banho de gelo até 5-10°C e tratada com 100 118 mL de MeOH. A mistura extinta foi agitada a 5-10°C durante 30 min, retirada do banho de gelo e agitada durante uns 30 min adicionais, e concentrada em vácuo para obter 0,488 g de resíduo laranja que foi submetido a HPLC de fase reversa (água/ acetonitrilo / 0,1 % de TFA). As fracções de interesse foram combinadas e a amostra foi liofilizada para propiciar 0,150 g (59%) de 4-(2-amino-2-{ [2-hidroxi-l-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-isopropilcarbamoil}-etil)-3,5-dimetil-benzamida (sal de TFA) como um pó branco (HPLC: 99% a 254 nm e 100% a 214 nm) . EM (ES + ) (intensidade relativa): 464,1 (100) (M+l).
Exemplo 15 Ácido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2, 6-dimetil-fenil)-propiónico
HO
15a me?
1Si»
GíJdlSd o I5d
119 A. éster do ácido trifluorometanosulfónico 4-bromo-3,5-dimetil-fenilo. A uma solução arrefecida (0°C) de 4-bromo-3,5-dimetilfenol (3,05 g, 15,2 mmol) em piridina (8 mL) foi adicionado anidrido trifluorometanosulfónico (5,0 g, 17,7 mmol) gota a gota. Após a finalização de adição, a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 15 min, e então a ta durante a noite. A reação foi extinta pela adição de água, e então extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos foram lavados sequencialmente com água, 2N HC1 (2x), salmoura, e então secos em MgS04. Filtração e evaporação até secura proporcionou o Composto 15b (5,30 g, 95%) como um óleo incolor. RMN (300 MHz, CDC13) : δ 2,45 (6H, s), 7,00 (2H, s) . B. ácido 4-Bromo-3,5-dimetilbenzóico. A uma solução do
Composto 15b (6,57 g, 19,7 mmol) em DMF (65 mL) foram adicionados K2C03 (13,1 g, 94,7 mmol), Pd(OAc)2 (0,44 g, 1,97 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (2,29 g, 4,14 mmol). A mistura resultante foi borbulhada em CO gasoso durante 10 min e foi aquecida até 60°C durante 7,5 h com um balão de CO(g) . A mistura arrefecida foi dividida em compartimentos entre NaHC03 aquoso e EtOAc, e filtrada. A fase aquosa foi separada, acidificada com 6N HC1 aquoso, extraída com EtOAc, e finalmente seca em Na2S04. Filtração e concentração do filtrado resultou no Composto 15c bruto como um resíduo castanho, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. C. 4-Bromo-3,5-dimetil-benzamida. Uma suspensão do
Composto 15c em DCM (40 mL) foi adicionada S0C12 (3,1 mL, 42 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 2 h. Após a retirada do solvente por evaporação, o resíduo foi 120 dissolvido em DCM (40 mL) e hidróxido de amónio (28% NH3 em água, 2,8 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 50°C durante 2 h e concentrada. O residuo foi diluido com H20, extraído com EtOAc, e a porção orgânica foi seca em Na2S04. Após filtração e evaporação, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: EtOAc) para dar o
composto 15d (2, 90 g, 65% para 2 etapas ) como um sólido branco pérola RMN (30 0 MHz, CD3CN) : δ 2,45 (6H, s), 5,94 (1H, s D , 6,71 (1H, s 1), 7, 57 (2H , s); EM (ES +) (intensidade relativa) : 228,0 (100%) (M+l) . Método B: Uma mistura do Composto 15b (3,33 g, 10 mmol),
PdCl2 (0,053 g, 0,3 mmol), hexametildisilazano (HMDS, 8,4 mL, 40 mmol), e dppp (0,12 g, 0,3 mmol) foi borbulhada com um CO gasoso durante 5 min e então agitada num balão de CO a 80°C durante 4 h. À mistura de reação foi adicionado MeOH (5 mL) . A mistura foi agitada durante 10 min, diluída com 2N H2SC>4 (200 mL) , e então extraída com EtOAc. O extracto de EtOAc foi lavado com NaHC03 aquoso saturado, salmoura, e então seco em Na2S04. Filtração e evaporação do filtrado resultante deu um resíduo, que foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna (eluente: EtOAc) para dar o Composto 15d (1,60 g, 70%) como um sólido branco. D. éster metílico do ácido 2-terc-
Butoxicarbonilaminoacrílico. A uma suspensão de éster metílico de N-Boc-serina (Comp. 15e, 2,19 g, 10 mmol) e EDC (2,01 g, 10,5 mmol) em DCM (70 mL) foi adicionado CuCl (1,04 g, 10,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a ta durante 72 h. Após a retirada do solvente, o resíduo foi diluído com EtOAc, lavado sequencialmente com água e salmoura e então seco em MgS04. O produto bruto foi 121 purificado por meio de cromatografia em coluna flash (eluente: EtOAcrhexano —1:4) para dar o Composto 15e (1,90 g, 94%) como um óleo incolor. 3H RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,49 (9H, s), 3,83 (3H, s) , 5,73 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,16 (1H, s), 7,02 (1H, s). E. éster metilico do ácido (Z)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)acrílico. Um balão carregado com Composto 15d (0,46 g, 2,0 mmol), o composto 15f (0,80 g, 4,0 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,098 g, 0,32 mmol), DMF (8 mL) foi purificado com N2 (g) 3 vezes. Após a adição de tris(dibenzilideneacetona)dipaládio (0) (0,074 g, 0,08 mmol) e TEA (0,31 mL, 2,2 mol) , a mistura de reação foi aquecida a 110°C durante 24 h. Nesse momento, a reação foi extinta pela adição de água, e então extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com 1 N HC1, NaHC03 aquoso saturado, salmoura, e seca em MgS04. A mistura foi concentrada a um resíduo, que foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash (eluente: EtOAc:hexano~l:1 a EtOAc somente) para dar o Composto 15 g (0,40 g, 57%) como um sólido branco. RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,36 (9H, s),
2,26 (6H, s), 3,83 (3H, s) , 7,10 (1H, s) , 7,56 (2H, s) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) : 8 17, 6, 25, 7, 50,2, 78,7, 124, 9, 126,4, 128,3, 131,2, 135,2, 135,5, 152,8, 164,3, 169,6; EM (ES + ) (intensidade relativa): 349, 1 (38%) (M+l) . F. éster metilico do ácido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiónico. Num reactor carregado com uma solução do Composto 15g (0,56 g, 1,6 mmol) em desgaseifiçada MeOH (80 mL) foi adicionado [Rh (cod)(R,R-D)PAMP)]+BF4' sob uma corrente de argónio. O reator foi vedado e enchido com H2, agitado a 60°C sob 1000 122 psi de H2 durante 14 d. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash (eluente: EtOAc: hexano ~1:1) para propiciar o Composto 8c (0,54 g, 96%) como um sólido branco. ee: >99%; 1 H RMN (300 MHz, CDC1 3) · δ 1,36 (9H , s) , 2,39 (6H, s ), 3,11 (2H, J = 7,2 Hz) , 3, 65 (3H, s) , 4,53- 4,56 (1H, m) , 5,12 (1H, d, J = 8,7 Hz) , 5, 65 (1H, s 1) , i 5, 09 (1H, s D , 7 ,46 (2H, s) ; EM (ES + ) (intensidade relativa): 250,9 (100) (M-Boc)+. G. ácido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino- 3-(4- carbamoil-2,6- dimetil- fenil) propiónico. Numa solução arrefecida com gelo do Composto 8c (0,22 g, 0,63 mmol) em THF (3,5 mL) foi adicionada uma solução de LiOH aquoso (1 N, 3,5 mL) e agitada a 0°C. Após a finalização da reação, a reacção foi concentrada e a fase aquosa foi neutralizada com arrefecida 1 N HC1 aquoso a 0°C, e extraída com EtOAc. Os extractos combinados foram secos em Na2SC>4 durante a noite. Filtração e evaporação do filtrado até secura levaram ao Composto 8d (0,20 g, 94%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,30 (9H, s) , 2,32 (6H, s) , 2,95 (1H, dd, J =8,8, 13,9 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 6,2, 14,0 Hz), 4,02-4,12 (1H, m) , 7,18-7,23 (2H, m), 7,48 (2H, s), 7,80 (1H, s); EM (ES + ) (intensidade relativa): 236,9 (6) (M-Boc)+.
Exemplo 16 Ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6- dimetil-fenil)-propiónico racémico 123
Cpd 15g
16b A. éster metílico do ácido 2-terc-butoxicarbonilamino- 3-(4- carbamoil-2,6-dimetil- fenil) propiónico racémico. A um reator carregado com uma solução do Composto 15g (0,68 g, 1,95 mmol) em MeOH (80 mL) foi adicionado 10% Pd- C (0,5 g) . O reator foi ligado a um hidrogenador e agitado sob 51 psi de H2 durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado até secura para dar o Composto 16a (0, 676 g, 99%) como um sólido branco. O espectro de RMN foi idêntico a esse do éster metilico do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6- dimetil-fenil)propiónico, o composto 8c. B. ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6- dimetil-fenil)propiónico racémico. Utilizando o procedimento descrito por exemplo 15, para a preparação de ácido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiónico, ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiónico racémico, o composto 16b, foi preparado.
Utilizando os procedimentos dos exemplos acima e os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos a aqueles peritos na especialidade, 124 outros compostos da presente invenção podem ser preparados incluindo, mas não limitados a:
Tabela VI. Dados de Massa espectral para Compostos
Selecionados PM medido
Comp. PM teórico (MH+) 1 538 539 2 520 521 3 573 574 4 541 542 5 527 528 6 555 556 7 569 570 8 593 594 9 553 554 10 603 604 11 589 590 12 587,2 588,3 13 589, 3 590,2 14 569, 3 570,2 15 500,2 499, 2 16 475,3 476, 1 17 583,28 584,5 18 569, 26 570,2 19 633,2 634,0 125 (cont.) PM medido
Comp. PM teórico (MH+) 21 634,3 635,2 22 634,3 635,2 23 598,3 599, 2 24 580,3 581,1 25 471,26 472,4 26 633,2 634,0 27 580,3 581,1 28 598,3 599, 2 29 599, 3 600,0 30 680,3 681,2 31 512,2 513 32 498,3 499, 1 33 498,3 499, 1 34 528,3 529, 2 35 514,3 515, 1 36 462,26 463,4 37 482,23 483,4 38 446, 27 447,5 39 450,26 451,5 40 530,3 531,2 41 445,3 446, 1 42 563,3 564,2 43 504,23 505,3 44 504,23 505,3 45 513,24 514,3 46 492,27 493,2 47 479, 25 480,1 48 512,2 513,2 49 540,2 541 126 (cont.) PM medido (MH+)
Comp. PM teórico 50 539,25 540,2 51 553,3 554,1 52 526, 3 527,1 53 609, 3 610,2 54 458,2 459 55 458,2 459 56 474,3 475,2 57 469, 25 470,1 58 543,2 544,3 59 513,3 514,2 60 445,3 446, 2 61 456, 2 457,1 62 498,2 499, 1 63 436, 3 437,1 64 601,3 602,2 65 422,1 423, 1 66 463,3 464,5 67 491,3 492,1 68 436, 3 437,1 69 463,3 464,1 70 454,2 455, 0 71 456, 2 457,0 72 498,2 499, 1 73 463,3 464,2 74 577,3 578, 6 75 555,3 555, 8 76 513,3 514,2 77 525,3 526, 3 78 497,3 498,3 127 (cont.) PM medido
Comp. PM teórico (MH+) 79 525,3 526, 2 80 512,2 513,2 81 484,2 485,4 82 438,24 439, 2 83 486,24 487,5 84 438,24 439, 0 85 463,3 464,2 86 433,2 434,2 87 522,2 523 88 526, 3 527,4 89 526, 3 527,4 90 511,3 512,4 91 493,2 494,4 92 469, 2 470,2 93 469, 2 470,4 94 495,3 496, 2 95 495,3 496, 2 96 498,3 499, 2 97 536, 2 537,2 98 560,3 561,2 99 518,3 519, 2 100 518,3 519, 2 101 546, 2 547,2 102 528,3 529, 2 103 536, 2 537,2 104 510,3 511,2 105 544,3 545,3 106 496, 3 497,2 107 481,3 482,3 128 (cont.) PM medido
Comp. PM teórico (MH+) 108 523,3 524,8 109 509, 3 510,4 110 509, 3 510,3 111 509, 3 510 112 509, 3 510 113 495,3 496, 4 114 495,3 496, 1 115 496, 28 497,4 115 496, 28 497,4 116 438,24 439, 4 117 438,24 439, 4 118 436, 2 437,3 119 394,2 395,2 120 525,3 526, 2 121 539, 3 540,3 122 521,3 522,3 123 464 465 124 421 422 125 450,26 451,5 126 456,23 457,3 127 487,3 488,5 128 487,3 488, 6 129 422,2 423,3 130 450 451 131 422,2 423,3 132 394,2 395,2 133 464,2 465,3 134 496, 3 497,4 135 450,26 451,37 129 (cont.) PM medido
Comp. PM teórico (MH+) 136 495,3 496, 4 137 447,3 448,4 138 526, 3 527,4 139 653,4 654,5 140 462,3 463,4 141 488,17 489, 16 142 450,26 451,40 143 447,3 448,4 144 419, 2 420,3 145 496, 28 497,32 146 426, 21 427,39 147 454,21 455,22 148 477,3 478 149 488,2 489 150 470,3 471 151 488,2 489 152 398,2 399 153 393 394 154 392 393 155 454,21 455,21 156 470,27 471,36 157 477,2 478,4 158 468,2 469, 4 159 496, 3 497,4 160 429, 2 430,4 161 420,2 421,4 162 448,3 449, 4 163 438,24 439, 1 164 556,23 557,1 130 (cont.) PM medido
Comp. PM teórico (MH+) 165 434,27 435, 1 166 420,25 421,1 167 449, 3 450,2 168 433,3 434,2 169 415,2 416, 2 170 434,3 435,3 171 392,2 393,3 172 497,2 498,3 173 479, 2 480,3 174 434,3 435,3 175 484,2 485,2 176 420,2 421,4 177 454,2 455,3 178 433,3 434,1 179 489, 3 490,1 180 489, 3 489, 9 181 447,3 448, 1 182 447,3 448,3 183 433,3 434,2 184 433,3 434,2 185 405,2 406, 2 186 387,2 388,2 187 406, 2 407,2 188 378,2 379, 2 189 427,2 428 190 446, 3 447,4 191 418,2 419, 4 192 418,2 419, 3 193 390,2 391,3 131 (cont.) PM medido
Comp. PM teórico (MH+) 194 406, 2 407,5 195 378,2 379, 3 196 419, 2 420,4 197 433,3 434,1 198 350,2 351,1 199 378,2 379, 2 202 391,2 392 203 391,2 391, 9 204 378,2 379 205 406, 2 407 206 392,2 393,3 207 392,2 393,2 208 378,2 379, 3 209 378,2 379, 2 210 364,2 365,2 211 364,2 365,2 212 350,2 351,2 213 350,2 351,1 214 378,2 379, 1 215 378,2 379, 1 216 406, 2 407,2 217 406, 2 407, 1 218 468,3 469, 4 219 440,2 441,3 220 468,3 469, 4 221 440,2 441,2 222 392,2 393,2 223 420,3 421,2 224 420,3 421,1 132 (cont.) PM medido
Comp. PM teórico (MH+) 225 392,2 393,2 226 539 540 227 539 540 228 587 588 229 633 634 230 599, 3 599, 8 231 512,2 513,2 239 617,2 618,2 242 563,3 564,2 246 519, 3 520,0 247 548,3 549, 2 248 552,2 553,2 249 536, 2 537,0 250 526, 3 527,2 251 512,3 513,2 252 554,3 555,3 253 540,2 541,2 254 540,2 541,2 255 554,3 555,3 256 529, 2 530,2 257 543,2 543, 9 260 542,2 543,2 261 514,2 515, 1 262 528,2 529, 1 266 512,2 513,2 267 535,2 536, 0 268 556, 3 557,2 269 525,2 526, 0 270 511,2 512,2 133 (cont.) PM medido
Comp. PM teórico (MH+) 271 539, 2 540,2 272 525,2 526, 0 273 541,2 542,4 275 589, 2 590,2 276 559, 2 560,2 277 559, 2 560,2 278 617,2 618,2 279 528,2 528, 9 280 583,3 584,4 281 555,2 556, 2 282 569, 3 570,2 283 541,2 542,2 284 555,2 556, 3 285 541,2 542,4 286 516, 2 517,0 287 502,2 503, 1 288 648, 6 648,0 289 695,2 695,7 290 648, 6 648,0 291 648, 6 648,0 292 526, 3 527,4 293 562,2 563,2 294 562,2 563,2 295 568,3 569, 3 296 638,3 638,8 297 513,2 513,7 298 583,3 583, 8 299 612,3 613,3 300 608,3 609, 3 134 (cont.)
Comp. PM teórico (MH+) 301 644,3 644,7 303 515,2 515, 8 304 501,2 502,2 305 617,3 617,8 306 661,3 661,8 307 566, 3 566, 8 308 661,3 661,8 309 649, 3 650,0 310 641,3 642,3 311 554,3 555,3 312 554,3 555,3 313 554,3 555,3 314 554,3 555,3 315 627,3 628,3 316 540,2 541,3 317 540,2 541,3 318 589, 2 590,2
Exemplos biológicos A afinidade de ligação ao receptor opióide para os compostos da presente invenção foi determinada de acordo com os seguintes procedimentos e foram obtidos os resultados indicados.
Exemplo 1
Ensaio de Ligação ao Receptor Opióide de Cérebro de Rato del ta 135
Ratos machos Wistar (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NI) são mortos por deslocamento cervical, e seus cérebros retirados e colocados imediatamente em tampão de HC1 Tris arrefecido com gelo (50 mM, pH 7,4). Os cérebros anteriores são separados do restante do cérebro por um corte transversal coronal, começando dorsalmente nos coliculos e passando ventralmente através da junção mesencéfalo-pontino. Após dissecção, os cérebros anteriores são homogeneizados em tampão Tris num homogeneizador de Teflon®-vidro. O homogeneizado é diluido até uma concentração de 1 g de tecido de cérebro anterior por 80 mL de Tris e centrifugado a 39, 000 x g durante 10 min. O precipitado é ressuspenso no mesmo volume de tampão Tris que contém 5 mM de MgCl2 com diversos pulsos breves de um homogeneizador Politron. Esta preparação particulada é utilizada para os ensaios de ligação a opióide delta. Em seguida a incubação com o ligando de péptido seletivo delta ~4 nM [3H]DPDPE a 25°C durante 2,5 h numa placa de 96 poços com volume total de 1 ml, o conteúdo das placas é filtrado através de folhas de Wallac filtermat B num Colheitador de 96 poços Tomtec. Os filtros são enxaguados três vezes com 2 mL de 10 mM de HEPES (pH 7,4), e secos num forno de micro-ondas 2 min duas vezes. A cada área de amostra 2 X 50 μΐ de fluido de cintilação Betaplate Scint (LKB) são adicionados e analisados num Contador de cintilação liquida LKB (Wallac) 1205 BetaPlate.
Os dados são utilizados para calcular a % de inibição em comparação com a ligação de controlo (quando somente uma concentração única de composto de teste é avaliada) ou um valor K (quando um intervalo de concentrações é testado). A % de inibição é calculada como: [(dpm total-dpm de composto 136 de teste)/(dpm total-dpm não específico)]*100. Os valores de Kd e Ki foram calculados utilizando o programa de análise de dados GraphPad PRISM. A actividade biológica dos compostos da presente invenção é mostrada na Tabela VII.
Exemplo la
Ensaio de Ligação a Receptor Opióide de Cérebro de Rato delta - versão la
Ratos machos Wistar (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NI) foram mortos por deslocamento cervical, e seus cérebros retirados e colocados imediatamente em tampão de HC1 Tris arrefecido com gelo (50 mM, pH 7,4) . Os cérebros anteriores foram separados do restante do cérebro por um corte transversal coronal, começando dorsalmente nos colículos e passando ventralmente através da junção mesencéfalo-pontino. Após dissecção, os cérebros anteriores foram homogeneizados em tampão Tris num homogeneizador Teflon®-vidro. O homogeneizado foi diluído até uma concentração de 1 g de tecido de cérebro anterior por 80 mL de Tris e centrifugado a 39.000 x g durante 10 min. O precipitado foi ressuspenso no mesmo volume de tampão Tris que contém 5 mM de MgCl2 com diversos pulsos breves de um homogeneizador Politron. Esta preparação particulada foi utilizada para os ensaios de ligação a opióide delta. Em seguida a incubação com o ligando de péptido seletivo delta ~0,1 nM [3H]naltrindole a 25°C durante 2,5 h numa placa de 96 poços com um total de 1 ml, o conteúdo das placas é filtrado através de folhas de Wallac filtermat B num colheitador de 96 poços Tomtec. Os filtros foram enxaguados três vezes com 2 mL de 10 mM de HEPES (pH7,4), e secos num forno de micro-ondas. A cada área de amostra fluido de 137 cintilação Beta plate Scint (LKB) foram adicionados e a radioatividade resultante foi quantificada num contador de cintilação liquida LKB (Wallac) 1205 BetaPlate. Os valores de Kd e Ki foram calculados utilizando o programa de análise de dados GraphPad PRISM. A atividade biológica dos compostos da presente invenção é mostrada na Tabela VII.
Exemplo 2
Ensaio de Ligação a Receptor Opióide de Cérebro de Rato mu
Ratos machos Wistar (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NI) são mortos por deslocamento cervical, e seus cérebros retirados e colocados imediatamente em tampão de HC1 Tris arrefecido com gelo (50 mM, pH 7,4) . Os cérebros anteriores são separados do restante do cérebro por um corte transversal coronal, começando dorsalmente nos coliculos e passando ventralmente através da junção mesencéfalo-pontino. Após dissecção, os cérebros anteriores são homogeneizados em tampão Tris num homogeneizador de Teflon®-vidro. O homogeneizado é diluído até uma concentração de 1 g de tecido de cérebro anterior por 80 mL de Tris e centrifugado a 39, 000 x g durante 10 min. O precipitado é ressuspenso no mesmo volume de tampão Tris que contém 5 mM de MgCl2 com diversos pulsos breves de um homogeneizador Politron. Esta preparação particulada é utilizada para os ensaios de ligação a opióide delta. Em seguida a incubação com o ligando de péptido selectivo mu aproximadamente 0,8 nM [3H]DAMGO a 25°C durante 2,5 h numa placa de 95 poços com volume total de 1 ml, o conteúdo das placas é filtrado através de folhas de Wallac filtermat B num Colheitador de 96 poços Tomtec. Os filtros são enxaguados três vezes com 2 mL de 10 mM de HEPES (pH 7,4), 138 e secos num forno de micro-ondas 2 min duas vezes. A cada área de amostra 2 X 50 μΐ de fluido de cintilação Betaplate Scint (LKB) são adicionados e analisados num Contador de cintilação liquida LKB (Wallac) 1205 BetaPlate.
Os dados são utilizados para calcular a % de inibição em comparação com a ligação de controlo (quando somente uma concentração única de composto de teste é avaliada) ou um valor K (quando um intervalo de concentrações é testado). A % de inibição é calculada como: [(dpm total-dpm de composto de teste)/(dpm total-dpm não especifico)]*100. Os valores de Kd e Ki foram calculados utilizando o programa de análise de dados GraphPad PRISM. A actividade biológica dos compostos da presente invenção é mostrada na Tabela VII.
Exemplo 2a
Ensaio de Ligação a Receptor Opióide de Cérebro de Rato mu - versão 2a
Ratos machos Wistar (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NI) foram mortos por deslocamento cervical, e seus cérebros retirados e colocados imediatamente em tampão de HC1 Tris arrefecido com gelo (50 mM, pH 7,4) . Os cérebros anteriores foram separados do restante do cérebro por um corte transversal coronal, começando dorsalmente nos coliculos e passando ventralmente através da junção mesencéfalo-pontino. Após dissecção, os cérebros anteriores foram homogeneizados em tampão Tris num homogeneizador Teflon®-vidro. O homogeneizado foi diluído até uma concentração de 1 g de tecido de cérebro anterior por 80 mL de Tris e centrifugado a 39.000 x g durante 10 min. O precipitado foi ressuspenso no mesmo volume de tampão Tris 139 que contém 5 mM de MgCl2 com diversos pulsos breves de um homogeneizador Politron. Esta preparação particulada foi utilizada para os ensaios de ligação a opióide delta. Em seguida a incubação com o ligando de péptido seletivo mu 0,8 nM [3H]DAMGO a 25°C durante 2,5 h numa placa de 96 poços com um total de 1 ml, o conteúdo das placas é filtrado através de folhas de Wallac filtermat B num colheitador de 96 poços Tomtec. Os filtros foram enxaguados três vezes com 2 mL de 10 mM de HEPES (pH7,4), e secos num forno de microondas 1:45 min duas vezes. A cada área de amostra fluido de cintilação Beta plate Scint (LKB) foram adicionados e a radioatividade resultante foi quantificada num contador de cintilação liquida LKB (Wallac) 1205 BetaPlate. Os valores de Kd e Ki foram calculados utilizando o programa de análise de dados GraphPad PRISM. 140
Tabela VII
Dmp. r Ki δ* (nM) ΓΚίδ* Ver. la (nM) r Ki μ* (nM) Comp. r Ki δ* (nM) r Ki δ* Ver. la (nM) rKi μ* (nM) 1 13,2 1,1 146 2 147 3 149 4 11, 17 2,41 150 5 630,183 1,19 151 6 1,7 152 7 0,43, 153 8 0,15 0,51 154 9 0,11 0,16 155 10 156 11 0,54 0,23 157 12 0,08 158 13 159 14 0,36 160 15 161 16 162 17 60 0,22 163 4,51 . 0,03 18 0,38-14,4 0,75, 1,1 164 120 0,38 19 165 23, 6 5,58, 0,07 0,03, 20 166 12,03 0,07 21 167 10000 3,15 22 168 8867 5322 23 169 10000 853 24 170 32,6 0,48 25 171 10000 141 26 172 10000 150 27 173 5069 45,7 28 174 29 28 25 175 166 3, 60 30 176 10000 156 31 177 255 13,4 141
Comp. r Ki δ*(nM) rKiõ* Ver. la (nM) (cont.) r Ki μ (nM)
Comp. r Ki δ* (nM) r Ki δ* Ver. la (nM) 32 178 104 33 179 10000 34 180 5221 35 181 341 36 182 1859 37 183 604 38 184 10000 39 185 182 40 186 515 41 187 5198 42 188 541 43 189 360 44 190 13,8 45 191 727,3 46 192 7, 64 47 193 182,1 48 0,24 0,14 194 14,8 49 195 306,2 50 0,58 1, 68 196 51 197 4,27 52 198 5178 53 199 26,3 54 202 31,5 55 203 49,3 56 204 57 205 4,44 58 206 5,8 5,3, 5,3 59 207 14,7 60 208 33 61 209 708 62 210 1862 63 211 180 64 212 1278 65 213 5658 66 214 308 67 215 126 68 216 1,14 69 217 5,4 70 218 1,45 71 219 87,83 72 220 6921 73 221 9,58 74 222 394 rKi μ* (nM) 0, 6 7116 1209 1.3 7 4 19,5 6716 5314 121 307 277 2,61 189 0,09 21,1 0,06 9,29 0, 9 152 0,3 5, 9 29.1 0,140,2 0,05, 0,08,0,1 1.3 17 420,3 5, 9 103 1263 44 0,43 0,04 1,08 0,03 0,87 157,2 0,36 91.2 142 (cont.)
Comp. r Ki δ* (nM) ΓΚίδ* Ver. la (nM) r Ki μ* (nM) Comp. r Ki δ* (nM) r Ki δ* Ver. la (nM) rKi μ* (nM) 75 0, 66 0,51 223 2, 6 0,87 76 224 1,41 0,03 77 225 112 0,73 48 78 226 0,08, 79 227 0,46 0, 96 80 228 27,8 0,35 81 229 82 230 10 5 83 231 1070 6,19 84 239 0,1 0,44 85 242 0,18 0,59 86 246 0,035 0,15 87 247 0,4 0, 61 88 248 0,44 0,11 89 249 0,18 0,12 90 250 0,21 0,06 91 249 0,18 0,12 92 250 0,21 0,06 93 251 0,26 0,08 94 249 0,18 0,12 95 250 0,21 0,06 96 251 0,26 0,08 97 256 3,82 7,08 98 257 14,0 1,22 99 260 0,13 0,24 100 261 8,01 0,79 101 262 17,5 1,1 102 266 103 267 0,46 1,53 104 268 105 269 0, 61 6,24 0,37 106 270 1,03 4,47 1,37 107 271 12,2 0,27 108 272 15, 6 1,1 109 273 1140 754 110 274 111 275 0,47 0,69 112 276 115 47 113 277 0,14 0,44 114 12 0,26 278 49 12 115 279 5,2 0,137 116 280 32 3 117 281 721 399 118 282 907 185 143 (cont.)
Comp. r Ki δ*(nM) ΓΚίδ* Ver. la (nM) r Ki μ* (nM) Comp. r Ki δ* (nM) r Ki δ* Ver. la (nM) rKi μ* (nM) 119 283 6735 3572 120 284 1033 121 285 2897 1868 122 286 0,11 0,05 123 287 0,14 0,13 124 288 0,17 0,43 125 288 0,17 0,43 126 289 0,1, 3,8 0,25 127 290 0, 69 0,43 128 291 0,12 0,47 129 292 100 0, 65 130 293 3175 646 131 295 3, 95 0,18 132 296 2,2 0,49 133 297 44 0,11 134 298 44 0,3 135 299 1,16 0,44 136 300 0,29 0,09 137 301 0,76 0,09 138 303 24,5 3,87 139 304 119 161 140 305 1,24 0,2 141 306 0,18 0, 9 142 307 0,07 0,4 143 308 0,48 1,2 144 318 1220 357 145 * os ensaios de ligação descritos anteriormente podem ser associados a uma margem de erro entre 10-20 %. 144
Exemplo 3
Ensaio de ligação a receptor opióide humano Mu
Membranas de células de ovário de hamster chinês que expressam o receptor opióide humano μ (Perkin Elmer #RBHOMM400UA) são homogeneizadas em tampão de ensaio (50 mM
Tris, pH 7,5 com 5 mM de MgCl2) utilizando um moedor de tecido de : vidro, mão de Teflon e um agitador Steadfast (Fisher Scientific). A concentração das membranas é ajustada a 300 pg/mL em tampão de ensaio e 100 pL é dispensado em cada poço da placa de ensaio, uma placa de polipropileno de fundo redondo de 96 poços. Os compostos a serem testados são solubilizados em DMSO (Pierce) , 10 mM, então diluídos em tampão de ensaio até 6X a concentração final desejada. 0 ligando, 3H-Damgo (Perkin Elmer #NET-902) são também diluídos em tampão de ensaio até 3, 6 nM. Numa segunda placa de polipropileno de fundo redondo de 96 poços, conhecidos como a placa de pré-mistura, 60 pL do composto 6X é combinado com 60 pL de 3,6 nM de 3H-Damgo. A partir da placa de pré-mistura 50 pL são transferidos à placa de ensaio que contém as membranas, em duplicata. A placa de ensaio é incubada durante 2 h a temperatura ambiente. Uma placa de filtro de 96 poços GF/C (Perkin Elmer #6005174) é pré-tratada com 0,3% de polietilenimina durante 30 min. O conteúdo da placa de ensaio é filtrado através da placa de filtro utilizando um Packard Filtermate Harvester, e lavado 3 vezes com solução salina a 0,9% que está a 4°C. A placa de filtro é seca, o lado inferior vedado, e 30 pL Microscint20 (Packard #6013621) adicionados a cada poço. Um contador de cintilação em microplaca Topcount-NXT (Packard) é utilizado para medir as energias emitidas no intervalo de 2,9 a 35 KeV. Os resultados são 145
comparados com ligação máxima, poços que não recebem inibidores. A ligação não específica é determinada na presença de 1 mM Damgo não marcado (Tocris #1171). A atividade biológica dos compostos da presente invenção é mostrada na Tabela VIII. A atividade biológica dos compostos da presente invenção pode também ser medida num ensaio de ligação a receptor opióide delta humano utilizando o seguinte exemplo.
Exemplo 4
Ensaio de ligação a receptor opióide delta humano
Este ensaio é desenhado para testar a capacidade de um composto de interferir com a ligação de Naltrindole tritiado ao receptor opióide delta humano do subtipo 2.
Membranas de células de ovário de hamster chinês que expressam o receptor opióide delta humano do subtipo 2 (Perkin Elmer #RBHODM400UA) são homogeneizadas em tampão de ensaio (50 mM Tris, pH 7,5 com 5 mM MgCl2) utilizando um moedor de tecido de vidro, mão de Teflon e um agitador Steadfast (Fisher Scientific). A concentração das membranas é ajustada a 100 yg/mL em tampão de ensaio e 100 yL é dispensado em cada poço da placa de ensaio, uma placa de polipropileno de fundo redondo de 96 poços. Os compostos a serem testados são solubilizados em DMSO (Pierce) , 10 mM, então diluídos em tampão de ensaio até 6X a concentração final desejada. O ligando, 3H-Naltrindole (Perkin Elmer#NET-1065) são também diluídos em tampão de ensaio a 6 nM. Numa segunda placa de polipropileno de fundo redondo de 96 poços, conhecidos como a placa de pré-mistura, 60 yL do composto 6X é combinado com 60 yL de 6 nM de 3H- 146
Naltrindole. A partir da placa de pré-mistura 50 yL são transferidos a placa de ensaio que contém as membranas, em duplicata. A placa de ensaio é incubada durante 30 min a temperatura ambiente. Uma placa de filtro de 96 poços GF/C (Perkin Elmer #6005174) é pré-tratada com 0,3% de polietilenimina durante 30 min. O conteúdo da placa de ensaio é filtrado através da placa de filtro utilizando um Packard Filtermate Harvester, e lavado 3 vezes com solução salina a 0,9% que está a 4°C. A placa de filtro é seca, o lado inferior vedado, e 30 yL de Microscint20 (Packard #6013621) adicionados a cada poço. Um Contador de cintilação em microplaca Topcount-NXT (Packard) é utilizado para medir as energias emitidas no intervalo de 2,9 a 35 KeV. Os resultados são comparados com ligação máxima, poços que não recebem inibidores. A ligação não específica é determinada na presença de 1 μΜ de Naltrindole não marcado (Sigma #N115). A atividade biológica medida para os compostos selecionados da presente invenção é indicada na Tabela VIII a seguir, incluindo ligação a receptor opióide δ e μ (Κι) , como foi determinado utilizando os procedimentos delineados anteriormente. 147
Tabela VIII μ * Comp. hKi (nM) hKi δ* (nM) hKi (nM) g*hKi μ* (nM) 3, 6 115 321 68 2, 9 116 30, 3 0, 54 13 117 118 0, 24 316, 5, 5 118 212 1, 04 3, 9 119 >10,000 185 2 120 740 20,8 6, 8 121 182 25,3 LO CM 122 107 12,8 10, 9 123 84 47 15,5 124 1279 1,7 5,1 125 237 8, 6 4,1 126 164 7,8 4,8 127 710 47 4,7 128 58 285 129 25,3 16 130 712 1, 6 2,2 131 675 3,1 1,7 132 16 6 18,2 133 108 11,5 148 (cont.) hKi δ* (nM) hKi μ* (nM) Comp. hKi δ* (nM) hKi μ* 63 134 463 121 37,6 135 1040 7 -200 136 1607 726 34,3 137 445 9,3 138 1183 104 17 139 1263 58 30 140 985 79 44 141 252 52 38 142 454 8,2 34 143 69 1, 6 19 144 251 1,3 6,8 145 267 6, 9 146 71 19 147 241 2,8 149 408 5, 6 150 992 183 151 1295 19 152 >10,000 0, 9 153 >10,000 152 154 >10,000 1 1, 6 155 345 5,8 156 380 0,59 6, 9 157 >10,000 2,2 8,7 158 >10,000 0,23 1,2 159 400 8, 6 35 160 >10000 >1000 22 161 >10000 >1000 0,4 162 173 7, 6 48 163 301, 63 0, 67 1,4 164 16,3 113 2,7 165 322 300, 0,45 6 6 12,1 166 375 0,39, 96 13,1 167 4,2 172 1,1 190 285 44 1,8 191 > 10,000 225 65,3 192 0, 62 2,2 0, 66 193 >10,000 70 8,5 194 103 0,13 120 5,1 195 >10,000 9,8 114 2 196 243 3 197 69 2,4 198 >10,000 140 473 58 199 209 0,29 1108 117 203 501 13,7 517 0,36 204 7,7 550 6,5 205 (nM) 0,5 149 (cont.) hKi δ* (nM) hKi μ* (nM) Comp. hKi δ* (nM) hKi μ* 438 4,5 206 275,4 59 0, 6 207 132,2 272 4,4 208 1,2 85 2, 6 209 23 102 0,57 210 0,29 71 1,03 211 151 1, 9 212 55 63 9,8 213 > 1000 8,5 2, 6 214 29 43,1 1, 6 215 1,5 13,5 1,8 216 28,9 2,4 217 506 11,5 1,7 218 189 3, 92 0,95 1,09 219 16,2 15,7 1,7 220 377 46 2,39 221 0,42 48 4, 67 222 185 9, 6 1,1 223 1175 5,4 224 81,3 0, 65 400 1 225 1,4 38,9 12, 6 226 7, 91 16,2 5,8 227 1, 92 19,3 9,2 228 15, 9 6 f 6 0,7 229 12 15 4,8 231 28 5,4 0,25 239 9,5 0, 9 242 2,35 403 4,1 246 5,63 278 7,8 256 2 14, 6 9,7 257 3,4 6,3 19,2 260 0,58 54 48 261 2,58, 1,3 19,3 16 262 3,24 88 20 266 69 47 24 267 6,88 5,2 3,5 268 5,79 9,7 23 269 21,5 484 100 270 3,27 742 410 271 15,5 279 150 272 1,93 584 2,95 273 325 43,3 23,5 274 >1000 77 8,2 289 2,2 1402 191 303 3,8 307 6,4 304 41 135 9,5 (nM) 150 (cont.)
Comp. hKi δ* (nM) hKi μ* (nM) Comp. hKi δ* (nM) hKi μ* (nM) 113 16 114 49 1,39
Exemplo 5
Ensaio funcional de receptor opióide delta: Ensaio de ligação a [35S] GTPyS em Membranas de células CHO-hô, Versão 1
Preparação das membranas
Membranas de células CHO-hô foram compradas de Receptor Biology, Inc. (Baltimore,MD) . 10 mg/ml de proteína de membrana suspensa em 10 mM de TRIS-HC pH 7,2, 2 mM de EDTA. 10% de sacarose.
As membranas foram mantidas a 4-8°C. Uma porção (1 ml) das membranas foi adicionada em 15 mL tampão de ensaio de ligação frio. O tampão de ensaio continha 50 mM de HEPES, pH 7,6, 5 mM de MgCl2, 100 mM de NaCl, 1 mM de DTT e 1 mM de EDTA. A suspensão de membranas foi homogeneizada com um Politron durante 2 vezes e centrifugada a 3000 rpm durante 10 min. O sobrenadante foi então centrifugado a 18,000 rpm durante 20 min. O precipitado foi guardado num tubo e 10 ml de tampão de ensaio foi adicionado no tubo. O precipitado e o tampão foram misturados com um Politron.
Procedimento de incubação
As membranas precipitadas (20 mg/ml) foram pré-incubadas com SPA (10 mg/ml) a 25 C durante 45 min no tampão de ensaio. 0 SPA (5 mg/ml) acoplado com membranas (10 yg/ml) foi então incubado com 0,5 nM de [35S]GTPyS no mesmo tampão HEPES que contém 50 mM de GDP em volume total de 200 ml. 151
Concentrações crescentes de agonistas de receptor foram utilizadas para estimular a ligação a [35S]GTPyS. A ligação basal foi testada na ausência de agonistas e a ligação não especifica foi testada na presença de 10 mM de GTPyS não marcado. Os dados foram analisados num contador Top.
Dados A % de Basal = (estimulado - não especifica)*100/(basal -não especifica).
Os valores de EC50 foram calculados utilizando um programa Prism.
Exemplo 6
Ensaio funcional de receptor opióide delta: Ensaio de ligação a [35S] GTPyS em Membranas de células NG108-15, Versão 2
Preparação das membranas
Membranas de células NG108-15 foram compradas na Applies Cells Sciences (Rockville, MD) . 8 mg/ ml de proteína de membrana suspensa em 10 mM de TRIS-HC pH 7,2, 2 mM de EDTA, 10% de sacarose.
As membranas foram mantidas a 4-8°C. Uma porção (1 ml) das membranas foi adicionada em 10 ml de tampão de ensaio de ligação frio. O tampão de ensaio continha 50 mM de TRIS, pH 7,6, 5 mM de MgCl2, 100 mM de NaCl, 1 mM de DTT e 1 mM de EGTA. A suspensão de membranas foi homogeneizada com um Politron durante 2 vezes e centrifugada a 3000 rpm durante 10 min. O sobrenadante foi então centrifugado a 18,000 rpm durante 20 min. O precipitado foi guardado num tubo e 10 ml 152 de tampão de ensaio foi adicionado no tubo. 0 precipitado e o tampão foram misturados com um Politron.
Procedimento de incubação
As membranas precipitadas (75 yg/ ml) foram pré-incubadas com SPA (10 mg/ml) a 25 C durante 45 min no tampão de ensaio. O SPA (5 mg/ml) acoplado com membranas (37,5 yg/ ml) foi então incubada com 0,1 nM [35S] GTPyS no mesmo tampão Tris que contém 100 yM de GDP em volume total de 200 yl. Concentrações crescentes de agonistas de receptor foram utilizadas para estimulara ligação a [35S] GTPyS. A ligação basal foi testada na ausência de agonistas e a ligação não especifica foi testada na presença de 10 mM de GTPyS não marcado. Os dados foram analisados num contador Top.
Análise de dados
Os seguintes parâmetros foram calculados: % de estimulação = (cpm de composto de teste - cpm não especifico) x 100 (cpm basal - cpm não especifico) % de inibição = (% de estimulação por 1 pM de SNC80 - % de estimulação por 1 pM de SNC80 em presença de composto de teste) x 100 / (% de estimulação por 1 pM de SNC80 -100) % de Basal = (estimulado - não especifica)*100/(basal - não especifica).
Os valores de EC50 foram calculados utilizando GraphPad Prism. 153
Exemplo 7
Ensaio funcional de receptor opióide Mu: Ensaios de ligação a [35S]GTPyS em membranas de células CHO-hMOR, Versões 1 e 2
Membranas de células CHO-hMOR foram compradas em Receptor Biology, Inc. (Baltimore, MD). Aproximadamente 10 mg/ ml de proteína de membrana foi suspensa em 10 mM de TRIS-HC1 pH 7,2, 2 mM de EDTA, 10% de sacarose, e a suspensão foi mantida em gelo. Um ml das membranas foi adicionado a 15 ml de tampão de ensaio de ligação frio que contém 50 mM de HEPES, pH 7,6, 5 mM de MgCl2, 100 mM de NaCl, 1 mM de DTT e 1 mM de EDTA. A suspensão de membranas foi homogeneizada com um Politron e centrifugada a 3,000 rpm durante 10 min. 0 sobrenadante foi então centrifugado a 18.000 rpm durante 20 min. 0 precipitado foi ressuspenso em 10 ml de tampão de ensaio com um Politron.
As membranas foram pré-incubadas com pérola de SPA revestida com aglutinina de germe de trigo (Amersham) a 25°C durante 45 min no tampão de ensaio. As membranas (10 yg/ ml) acopladas a pérola de SPA (5 mg/ ml) foram então incubadas com 0,5 nM de [35S]GTPyS no tampão de ensaio. A ligação basal que está ocorrente na ausência de composto de teste adicionado; esta ligação não modulada é considerada como 100%, com ligação estimulada por agonista elevando-se a niveis significativamente acima deste valor. Um intervalos de concentrações de agonistas de receptor foi utilizado para estimular a ligação a [35S]GTPyS. Tanto a ligação basal como a não especifica foram testadas na ausência de agonista; a determinação da ligação não especifica incluiu 10 mM de GTPyS não marcado. 154
Os compostos foram testados para função como antagonistas avaliando seu potencial para inibir ligação a [35S]GTPyS estimulada por agonista. A radioatividade foi quantificada num Packard TopCount. Os seguintes parâmetros foram calculados: % de estimulação = (cpm de composto de teste - cpm não específico) x 100 (cpm basal - cpm não específico) % de inibição = (% de estimulação por 1 μΜ de SNC80 - % de estimulação por 1 μΜ de SNC80 em presença de composto de teste) x 100 / (% de estimulação por 1 μΜ de SNC80 -100)
Os valores de EC50 foram calculados utilizando GraphPad Prism. A atividade biológica medida para os compostos selecionados da presente invenção é indicada na Tabela VIII a seguir, incluindo dados funcionais de receptor opióide δ e μ (% de I e EC50), como determinadas a partir de um conjunto individual de experiências utilizando os procedimentos delineados anteriormente. 155
Tabela IX
Comp. No. Ensaio de ligação DOR GTP vl EC50 (nM) Ensaio de ligação DOR GTP v2 EC50 (nM) Ensaio de ligação DOR GTP v2 (% de I) Ensaio de ligação MOR GTP EC50 (nM) Ensaio de ligação MOR GTP v2 (% de I) Ensaio MOR GTP vl % de basal Ensaio de ligação MOR GTP vl (% de I) 1 88 22,10 4 46 66,12 5 >10,000 47,12 71 7,87 8 >10,000 94,03 1,2 13, 95 9 3,4 67,13 14 0, 6 59,70 17 1,3 68, 64 2,5 8,71 18 > 10,000 100 18 1,0 7,54 20 >10,000 78,74 29 >10,000 79, 05 48 >10,000 108,36 2,2 24,53 50 1,4 60,27 51 27 66,04 75 1,4 65,35 114 35 717,59 13,20 117 37 816,16 3,31 122 278,08 41, 93 130 16 866,39 1, 62 131 99 391,98 28, 64 146 27 740,77 2,79 147 51 779,35 1,00 149 44 753,53 1,00 150 49 476,63 53,35 151 350 606,38 24,19 155 150 655,93 14,32 163 21 1286,00 1,00 164 2500 1077,00 1,00 165 231 1182,00 1,00 166 21 1448,00 1,00 166 71 1425,00 1,00 167 780,00 17,00 170 115 1031,00 26,00 156 (cont)
Comp. No.
Ensaio de Ensaio de Ensaio de ligação ligação ligação DOR GTP vl DOR GTP v2 DOR GTP v2 EC50 (nM) EC50 (nM) (% de I)
Ensaio de Ensaio de Ensaio de Ensaio MOR ligação MOR ligação ligação GTP vl % deGTP MOR GTP v2 MOR GTP vl basal EC50 (nM) (% de I) (% de I) 173 174 175 177 178 181 182 183 184 190 20 2320 3830 192 76 193 194 189 195 196 24 197 140 199 217 202 1580 203 515 205 32 206 37 207 8,65 207 12 208 209 210 211 214 26000 215 1060 216 16 217 82 218 20 219 3560 221 308 223 56 224 103 225 2190 226 > 10,000 19,71 227 >10,000 6 6,56 230 48, 93 239 > 10,000 242 >10,000 91,45 60,8 36,00 147,00 85,00 864,00 42,00 471,00 53,00 625,00 23,00 1059,00 10,00 1304,00 1,00 1091,00 6,00 962,00 27,00 862,00 13,00 109, 194 70,00 383,00 30,00 182,00 54,00 558,00 1,00 378,00 34,00 620,00 1,00 582,00 1,00 465,00 11,00 529,00 1,00 331,00 20,00 566,00 1,00 446,00 1,00 432, 1160 40,00 1183,00 21,00 475,00 1,00 295,00 10,00 414,00 10,00 371,00 10,00 295,00 3,00 606,00 1,00 666,00 1,00 599,00 1,00 599,00 1,00 611,00 1,00 427,00 13,00 495,00 1,00 694,00 1,00 657,00 1,00 157 (cont)
Comp. No Ensaio de ligação DOR GTP vl EC50 (nM) Ensaio de ligação DOR GTP v2 EC50 (nM) Ensaio de ligação DOR GTP v2 (% de I) Ensaio de ligação MOR GTP EC50 (nM) Ensaio de ligação MOR GTP v2 (% de I) Ensaio MOR GTP vl % de basal Ensaio de ligação MOR GTP vl (% de I) 246 0,3 47,01 4,5 21,30 247 44 41,89 248 15 31,72 249 8 20,14 250 10 34,93 251 18 53, 94 252 32,1 66,00 4,15 24,00 253 1,35 52,00 251 28,00 254 6,27 62,00 316 42,00 255 13,1 54,00 3,48 33,00 256 >10,000 89,19 13 29,40 257 7,4 48,88 3, 9 10, 96 260 >10,000 100,97 1,5 2,89 261 21 30,04 17 5,88 267 6 31,76 269 86 21,18 48 1,00 270 1000 63,51 56 6, 61 275 3 72,08 286 2, 6 34,65 287 >10,000 84,50 288 >10,000 74,54 289 >10,000 86,27 290 >10,000 52,41 291 >10,000 96,52 295 2,2 71, 66 1,4 8,21 296 7, 9 69,41 2,2 9,35 299 2,3 1,0 12,11 300 32 2, 6 15,40 301 >10,000 109,56 2, 6 76,20 303 95 23,85 30 1,00 309 23,0 47,00 310 3920 51,00 311 1,02 41,00 312 58,7 35,00 313 5,03 49 50,6 29,00 316 24,1 76 158
Exemplo 8
Ensaio in vivo - Produção fecal induzida por stress (produção fecal durante 1 h)
Este ensaio avalia a produção fecal em ratinhos stressados por ambiente novo com relação a aquela de controlos aclimatados. Métodos: Ratinhos Cri:CD-I(ICR) adultos, macho, pesando -30-35 g foram utilizados nestes estudos, com um mínimo de 10 ratinhos por dose grupo. Um grupo de ratinhos foi designado como aclimatado, ou controlos "não stressados". Estes ratinhos de controlo foram transportados desde alojamento, onde foram alojados 3/jaula em jaulas de policarbonato com acesso a comida e água ad lib. até a sala de procedimentos. Os ratinhos foram retirados de suas jaulas e individualmente alojados em jaulas de 20 cm de largura x 20 cm de profundidade x 15 de altura, equipadas com um fundo de malha metálica onde permaneciam por um período de 16-18 h de aclimatação a seu novo ambiente. Ratinhos foram permitidos que tivessem acesso a comida e água ad lib. durante a aclimatação. Os outros grupos de ratinhos foram designados como grupos de tratamento não aclimatados, ou "stressados". Cada ratinho em cada grupo foi pesado e veículo, ou composto de teste, foi administrado por via intragástrica por meio de entubação oral em 0,5% de metilcelulose. Ratinhos foram permitidos que tivessem acesso a água somente ad lib. durante o período de teste. Após as administrações do composto, ratinhos aclimatados (controlo) bem como não aclimatado (stressados) foram individualmente alojados numa jaula 20 cm de largura x 20 cm de profundidade x 15 de altura, com 159 um fundo de malha metálica. Um cartão absorvente é colocado debaixo das jaulas. 0 número de pelotas fecais excretadas por cada ratinho foi determinado em intervalos de uma hora em seguida a colocação dos ratinhos nas jaulas individuais. Dados brutos = # de pelotas fecais/ratinho/h. A produção de pelotas fecais média para cada grupo de teste foi calculada e os resultados expressos como um percentagem da produção de pelotas fecais média do grupo de controlo (o grupo aclimatado, não stressado, ao qual somente veiculo foi administrado). ANOVA foi realizado e teste de comparação múltipla de Tukey utilizado para comparar as médias, que foram consideradas significativamente diferentes quando P < 0,05. Dados são mostrados nas Tabelas Quadro X, XI, e XII. 160
Tabela X
Produção fecal (n° de pelotas)
Comp. No. dose (mg/kg) controlo NES coirp. NES % Ctrl comp. % controlo comp. % NES 18 30 2,3 3,8 3,1 166,7 137,8 82,7 50 30 2,3 7,0 3,3 304,3 143,5 47,1 55 30 3,9 14,1 8,3 361,5 212,8 58,9 57 30 3, 9 14,1 7,6 361,5 194, 9 53, 9 58 30 2,3 7,0 3,9 304,3 169, 6 55,7 75 30 3,1 9,1 6,4 293,5 206,5 70,3 75 30 1, 9 3, 9 1,4 206,7 73,3 35,5 78 30 3, 6 7,3 3,3 202,8 91,7 45,2 79 30 3, 6 7,3 7,1 202,8 197,2 97,3 80 30 3, 6 7,3 5,5 202,8 152,8 75,3 80 30 3, 9 13,1 10,3 335, 9 264,1 78, 6 85 30 5,4 12,0 7,9 222,2 146,3 65,8 87 30 7,3 12, 9 10,3 176,7 141,1 79,8 89 30 5,0 11, 6 6,4 232,0 128,0 55,2 90 30 3,1 12, 9 10,3 416,1 332,3 79,8 91 30 3,1 12, 9 8,9 416,1 287,1 69,0 92 30 3, 6 11,1 9,2 308,3 255, 6 82, 9 93 30 3, 6 11,1 5,0 308,3 138,9 45,0 94 30 2,7 9,1 9,4 337,0 348,1 103,3 95 30 2,7 9,1 8,5 337,0 314,8 93,4 97 30 7,3 12, 9 4,8 176,7 65,8 37,2 102 30 5,7 15,0 3,4 263,2 59, 6 22,7 103 30 7,3 12, 9 10,2 176,7 139,7 79,1 107 30 5,7 15,0 13,1 263,2 229,8 87,3 111 30 7,2 10,3 4,4 143,1 60,8 42,5 112 30 7,2 10,3 7,2 143,1 100,0 6 9,9 114 30 7,2 10,3 7,8 143,1 108,3 75,7 118 30 5,4 12,0 7,2 222,2 133,7 60,2 133 30 5,5 12,1 9,9 220,0 180,0 81,8 143 10 3,7 13, 6 9,1 367,6 245, 9 6 6,9 143 30 7,5 9,2 5,2 122,7 69,3 5 6,5 161 (cont.)
Produção fecal (n° de pelotas)
Comp. No. dose (mg/kg) controlo NES coirp. NES % Ctrl comp. % controlo comp. % NES 144 30 3,7 13, 6 11,5 367,6 310,8 84, 6 178 30 3,2 8,8 5,5 275,0 171, 9 62,5 192 10 5,4 12,5 10,5 231,5 194,4 84,0 194 10 5,4 12,5 11,8 231,5 218,5 94,4 194 30 8,1 11,0 4,2 135,8 51,9 38,2 194 30 3,1 4,8 4,9 154,3 157,5 102,1 194 30 3,7 14,0 6,2 378,4 167,6 44,3 196 10 3,7 14,0 9,2 378,4 248, 6 65,7 196 30 1,1 9,5 4,3 863, 6 390,9 45,3 199 10 2,7 10,5 9,1 388,9 337,0 86,7 199 10 3,8 13,1 10,8 344,7 284,2 82,4 205 30 3,3 9,5 2,3 287,9 70,7 24,6 206 10 3,8 13,1 8,6 344,7 226,3 65,6 207 10 5, 6 9,4 8,3 167, 9 148,2 88,3 207 10 7,7 13,0 5,0 168,8 64, 9 38,5 207 10 5,7 12,8 6, 6 225, 9 116,5 51,6 207 10 2, 9 12,8 5,3 441,4 182,8 41,4 207 30 3,5 3,2 91,4 207 30 3,5 13,0 6,4 371,4 184,1 49,6 216 10 3, 6 10,3 4,9 286,1 136,1 47,6 218 30 2,7 10,5 3,7 388,9 137,6 35,4 223 30 3,1 4,8 5,0 154,3 160,7 104,2 224 10 3, 6 6, 9 3,5 191,7 97,2 50,7 225 30 3,1 4,8 7,3 154,3 234,7 152,1 162
Quadro XI: Teste de produção de pelotas fecais em ratinho dependente da dose N° de pelotas Comp. No. # control NES NES (% Ctrl) Composto (mg) 0,3 0,5 1,0 3,0 5,0 6,0 10,0 30,0 75 235,7 93 2,7 8,3 307,4 6,2 5,5 3,2 97 6,1 11, 6 190,2 14 7,5 3,5 97 4,8 10,1 210,4 9,1 10,4 2,3 102 5,3 10,7 201, 9 6, 9 4,5 2,22 114 3,4 10 294,1 9, 6 7,7 5,4 200 3,556 8,8 247,5 8,1 8,2 5,8 207 5,2 11,4 219,2 11,4 12 4,9 207 4,8 8, 6 179,2 9,4 8, 6 6,7 207 3,4 10,8 317,6 7,5 5,5 3,5 207 3, 6 6,5 180, 6 7,3 4,8 3,4 224 2,2 9, 6 436,4 7, 6 7,2 4,2 163
Quadro XII: Teste de produção de pelotas fecais em ratinhos dependente da dose: resultados calculados
Comp. No. Composto (¾ de controlo) Composto (¾ de NES) 0,3 0,5 1,0 3,0 5,0 6,0 10,0 30,0 0,3 0,5 1,0 3,0 5,0 6,0 10,0 30 75 223,8 188,1 100 93 229,6 203,7 119 74,7 66,27 38,55 97 226,2 123,0 57 119 64,66 30,17 97 189,6 216,7 48 90,1 103 22,77 102 130,2 84,9 L1 64,5 42,06 20,77 114 282,4 226,5 159 96 77 54 200 227,8 230,6 163 92,05 93,18 65,91 207 219,2 228,8 94,2 100 104,4 42,98 207 195,8 179,2 139,6 109 100 77,91 207 220,6 161,8 103 69,44 50,93 32,41 207 202,8 133,3 94 112,3 73,85 52,31 224 345,5 327,3 190,9 79,17 75 43,75 164
Exemplo 9
Ensaio in vivo: trânsito do tracto GI inteiro induzido por stress (teste de tempo de trânsito de 6 horas) Métodos: Os animais utilizados nestes estudos são ratinhos CD-I macho, peso médio ~ 30 g. Procedimento: Ratinhos foram alojados em LAM sob ciclo de luz/escuridão de 12 h/12 h, alimento & água ad lib. No dia antes das experiências, os ratinhos designado ao grupo de controlo "aclimatado" (não stressados) foram colocados em jaulas com fundo de malha metálica individuais, proporcionados alimento e água ad lib. O grupo de controlo aclimatado esteve neste novo ambiente durante 16-18 h antes de começar o teste. No dia da experiência, os ratinhos designado aos grupos experimentais foram alojados em jaulas foram transportados a sala de procedimentos e permaneceram em suas jaulas até o inicio da porção da trânsito do estudo. Ratinhos foram dosificados por via intragástrica com compostos (volume permanece constante a 0,1 mL/10 g peso corporal) por meio de sonda gástrica oral 30 minutos antes de carmim (um corante vital vermelho que não têm as propriedades de absorção de fármaco do carvão) é administrado (0,25 mL, 6% de carmim em 0,5% de metilcelulose). Após o marcador carmim ter sido administrado cada ratinho foi colocados no novo ambiente de jaula. Uma hora após administração de carmim, a produção de pelota fecal de cada animal foi registada. Em intervalos de uma hora depois disso as pelotas fecais foram examinadas para a presença de corante carmim. O número de ratinhos que excretou uma pelota fecal contendo carmim no final de cada hora após a administração de carmim foi registado, até todos os ratinhos terem excretado carmim num pelota fecal ou o final de 6 h após a administração de carmim, seja qual for que ocorresse em primeiro lugar. Uma 165 variante deste paradigma stress por ambiente novo (NES) é utilizar os mesmos procedimentos de administrações de corante e composto, mas para utilizar restrição (reclusão num tubo de plástico pequeno durante 3 h) como um factor de stress (RS = stress por restrição), seguido por duas horas num jaula individual (total de 5 h tempo de trânsito fecal). Dados são mostrados no Quadro XIII. Os dados originais são quantitativos, isto é, um ratinho no tratamento grupo exibia ou não trânsito de tracto GI inteiro (excreta fezes coloridas). 0 teste de trânsito de tracto GI inteiro de ratinho (MEGIT) pode assim ser feito em ratinhos que são todos aclimatado (não stressados), em cujo caso os dados são expressos como % de controlo (veiculo somente), ou em ratinhos que são expostos a NES ou RS, em cujos casos os dados são expressos como % do grupo de NES ou RS do veiculo tratado. Dados são mostrados na Tabela XIII.
Tabela XIII teste de trânsito de tracto GI inteiro de ratinho (MEGIT ou MEGIT-NES OU MEGIT-RS* Comp. : No. dose (mg) via trânsito de GI inteiro trânsito de GI inteiro MEGIT-NES 6 h (% de MEGIT 6 h % de Ctrl NES) trânsito de GI inteiro MEGIT-RS 5 h (% de RS) 4 20 p. 0 . 100 18 30 p. 0 . 80 75 30 p. 0 . 125 75 60 p. 0 . 0 75 100 p. 0 . 0 227 20 p. 0 . 100 242 20 p. 0 . 100 261 20 p. 0 . 103, 6 270 20 p. 0 . 112,5 289 20 p. 0 . 14,1 * RS = stress de restrição; NES = stress de ambiente novo 166
Exemplo 10
Ensaio in vivo: Trânsito de trato GI superior Métodos: Os animais utilizados nestes estudos foram ratinhos CD-I macho, peso médio ~ 30 g. Ratinhos foram alojados sob ciclo de luz/escuridão de 12 h/12 h, alimento & água ad lib. No dia da experiência ratinhos foram designados para grupos experimentais, incluindo um grupo de veiculo somente (= controlo) . A 30 min antes de administração de corante carmim, os animais foram dosados com veiculo ou veiculo mais composto, os ratinhos foram retornados a suas jaulas após administração de fármaco. Após a administração de carmim, os animais foram retornados a suas jaulas (não stressados) ou individualmente colocados nas mesmas jaulas metal como é utilizado na produção fecal ou trânsito de trato GI inteiro para induzir um stress a ambiente novo. Uma hora após a administração de carmim, ratinhos foram sacrificados por deslocamento cervical, o abdómen foi aberto meioventralmente, o intestino delgado desde o piloro até o ceco foi retirado, o mesentério dividido a fim de situar o intestino recto e plano sem esticar. O comprimento total de intestino e o comprimento de intestino corado com carmim foram medidos a fim de determinar a percentagem do trato GI superior ao longo do qual o trânsito ocorreu como segue: {(Comprimento de intestino corado com carmim)/( comprimento total do intestino)} x 100 = % trânsito do GI superior. Os dados expressos foram médias de grupo ± SD (ou s.e.m.) e dados expressos como % de controlo. Estatísticas: ANOVA com o teste post-hoc de Tukey-Kramer e as médias foram consideradas significativamente diferentes quando P < 0,05. Dados são apresentados na Tabela XIV. 167
Tabela XIV teste de trânsito de tracto GI superior de Ratinho (MUGIT) Comp. No. dose (mg) via trânsito de GI superior (% Ctrl) 8 30 p.o. 77,3 17 30 p.o. 37,3 18 10 p.o. 99, 6 18 50 p.o. 69, 9 18 5 p.o. 94,2 18 25 p.o. 83, 0 18 100 p.o. 41,2 18 30 p.o. 37,5 18 30 p.o. 53,1 48 30 p.o. 102,1 75 30 p.o. 71,1 75 60 p.o. 56,0 75 100 p.o. 45, 6 227 30 p.o. 93, 9 256 30 p.o: 89, 7 261 30 p.o. 87,7 270 30 p.o. 96,5 287 30 p.o. 66,4 289 30 p.o. 76,4 315 30 p.o. 94,5
Exemplo 11
Testagem de hiperagelsia visceral Método: Ratos foram cronicamente instrumentados com eléctrodos de EMG nos músculos da parede abdominal anterior. A distensão de um balão intracolónico, utilizando um aparelho barostat, despertou aumentos nos registos de EMG que estão relacionados à pressão. As respostas de controlo são comparadas com a estimulação repetida 4 horas após zymosan ser administrado ao cólon (Figura 1) . Os animais com respostas visceromotoras 10% mais altas para pelo menos duas pressões de distensão são considerados que exibem hiperagelsia visceral. O composto 18 em 5 ratos em distensões repetidas de 40 mmHg administrados a 30 mg/kg, i.p., bloqueou a resposta 168 hiperalgésica à distensão por balão colorrectal em seguida a zymosan (Figura 2 e Figura 3). A atividade agonistica ou antagonistica dos compostos da invenção no receptor opióide capa pode ser determinada por métodos conhecidos, por exemplo, pelo procedimento descrito em S. Giuliani, A. Lecci, M. Tramontana, C. A. Maggi, Role of kappa opioid receptors in modulating cholinergic twitches in the circular muscle of guinea-pig colon. Brit J Pharmacol 119, 985-9 (Nov, 1996). 169

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de Fórmula (I)
    Fórmula (I) em que: R1 é selecionado do grupo composto por hidrogénio, alquilo Ci-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (Ci-6) i e heteroarilalquilo (Ci_6) ; em que quando R1 é fenilalquil (Ci-6) , fenilo é opcionalmente associado a um heterociclilo ou cicloalquilo; em que quando R1 é alquilo C1-2, o dito alquilo Ci_2 é opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por alcoxi Ci-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, (alquil Ci-6)2amino, trifluorometilo, e carboxi; e além disso, em que quando R1 é alquilo C3-6, o dito alquilo C3-6 é opcionalmente substituído com de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo composto por alcoxi Ci-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino Ci-6, (alquil Ci-6)2amino, trifluorometilo, e carboxi; em que o cicloalquilo e heterociclilo de alquilo Ci_2 e alquilo C3-6 são opcionalmente substituídos com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por alquilo C1-6, hidroxialquilo (Ci-δ) , alcoxi Ci — 6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino Ci-6, (alquil Ci-6)2amino, trifluorometilo, carboxi, arilalcoxi (C1 — 6)carbonilo, alcoxicarbonilo Ci-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-6, (alquil Ci-6) 2aminocarbonilo, e aminosulfonilo; Λ além disso, em que o cicloalquilo e heterociclilo de R são opcionalmente substituídos com de um a dois 1 substituintes independentemente selecionados do grupo composto por alquilo Ci_6, hidroxialquilo (Ci-6) t alcoxi Ci~6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino Ci~6, (alquil Ci-6)2amino, trifluorometilo, carboxi, arilalcoxi (Ci_ 6)carbonilo, alcoxicarbonilo Ci-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci~6, (alquil Ci-ε) 2aminocarbonilo, e aminosulfonilo; além disso, em que a porção arilo e heteroarrlo de R dos substituintes arilalquilo (Ci_6) e heteroarilalquilo (Ci_6) , são opcionalmente substituídos com de um a três substituintes R11 independentemente selecionados do grupo composto por alquilo Ci-ε; hidroxialquil (Ci-ε) ; alcoxi Ci— 6; aril C6-ioalquil (Cl-6) ; aril C6-ioalcoxi (Cl-6); arilo C6-io; heteroarilo opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, e carboxi; cicloalquilo; heterociclilo; ariloxi C6-io; heteroariloxi; cicloalquiloxi; hetero-cicliloxi; amino; alquilamino Ci-6; (alquil Ci-6)2amino; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxi(C1-6)alquilaminoc- arbonilo; arilaminocarbonilo C6~io em que arilo C6~io é opcionalmente substituído com carboxi ou alcoxicarbonilo C1-4; heterociclilcarbonilo; carboxi; alcoxicarbonilo Ci~6; alcoxicarboniloxi Ci~6; alquilo Ci-6carbonilo; alquilcarbonilamino Ci~6; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo Ci-6; (alquil Ci~ 6) 2aminocarbonilo; ciano; halogéneo; trifluorometilo; trifluorometoxi; e hidroxi; com a condição de que não mais de um substituinte R11 seja selecionado do grupo composto por aril C6-ioalquil (Cl-6) ; aril C6-i0alcoxi (Cl-6) ; arilo C6-io; heteroarilo opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por alquilo Ci-4, alcoxi C1-4, e carboxi; cicloalquilo; heterociclilo; ariloxi C6-i0; heteroariloxi; cicloalquiloxi; arilaminocarbonilo C6-io em que arilo C6-10 é opcionalmente substituído com carboxi ou 2 alcoxicarbonilo Ci_4,· heterociclilcarbonilo, e heterocicliloxi; R2 é hidrogénio, alquilo Ci_8, hidroxialquilo (Ci-s) , arilo Cg-io alcoxi (Ci-δ) alquilo (Ci_6) t ou arilo C6-10 alquilo (Ci_3) ; em que o grupo arilo C6-io nos substituintes que contêm arilo Οε-ιο de R2 são opcionalmente substituídos com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por alquilo C1-6, alcoxi Ci~6, hidroxi, amino, alquilamino Ci-6, (alquil Ci-6)2amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil Ci-δ) 2aminocarbonilo, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, e trifluorometoxi; e, em que o substituintes alquilo C1-6 e alcoxi C1-6 de arilo são opcionalmente substituídos com hidroxi, amino, alquilamino Ci~6, (alquil Ci-6)2amino, ou arilo; A é selecionado do grupo consistindo no sistema de anéis a-1, a-2, a-3 e a-4, opcionalmente substituído com R3 e R5;
    em que A-B é selecionado do grupo consistindo em N-C, C-N e C- C; D-E é selecionado do grupo consistindo em 0-C e S-C; F-G é selecionado do grupo consistindo em N-0 e C-0; R3 é de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por alquilo Cl-6, arilo, arilalquilo (Ci_6) / arilalcenilo (C2-e) , arilalcinilo (C2-6) , heteroarilo, heteroarilalquil (Ci-s) , heteroarilalcenilo (C2-e) , heteroarilalcinilo (C2-6) ^ amino, alquilamino Ci~e, (alquil Ci-6)2amino, arilamino, 3 heteroariloxi heteroarilamino, ariloxi, triofluorometilo e halogéneo; em que o arilo, heteroarilo e arilo e heteroarilo de arilo (Ci_6) alquilo, arilo (C2-e) alquenilo, aril (C2-e) alquenilo, heteroarilo (Ci_6) alquilo, heteroarilo (C2-6) alquenilo, heteroarilo (C2-6) alquenilo, arilamino, heteroarilamino, ariloxilo e heteroariloxilo, são opcionalmente substituídos com um a cinco substituintes flúor ou um a três substituintes independentemente selecionados de entre o grupo consistindo em alquilo Ci-6, hidroxi (Ci-6) alquilo, alcoxi Ci_6, arilo Ce-ιο alquilo (Ci-6) , arilo C6-io alcoxi (C i-6) , arilo C6-io, ariloxilo C6-10/ heteroarilo (Ci_6) alquilo, heteroarilo (Ci_6) alcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, arilamino C6-icn heteroarilamino, amino, alquilamino Ci_6, (alquilo Ci_ 6)2amino, carboxi (Ci_6) alquilamino, carboxi, alquilcarbonilo Ci_6, alcoxicarbonilo Ci-6, alquilcarbonilamino Ci_6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci_6, (alquilo Ci_6) 2aminocarbonilo, carboxi (Ci-ε) alquilaminocarbonilo, ciano, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alquilsulf onilo Ci_6, e alquilsulf onilamino Ci_6, desde que não mais do que um tal substituinte na porção arilo ou heteroarilo de R3 seja selecionado a partir do grupo consistindo em arilo C6-io alquilo (Ci_6) , arilo C6-10 alcoxi (Ci-6) r arilo C6-io/ ariloxi C6-io, heteroaril (Ci_6) alquilo, heteroarilo (Ci_6) alcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, arilamino C6-icu e heteroarilamino; e em que alquilo Ci_6, e alquilo Ci_6 de arilo (Ci-6) alquilo e heteroarilo (Ci_6) alquilo são opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado de entre o grupo constituído por hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo Ci-4, amino, alquilamino Ci_6, (alquilo Ci_6) 2amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C1-4) , di (Ci_4) 4 aminocarbonilo, arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi, arilo (C1-4) alcoxi, e heteroaril (Ci_4) alcoxi; R4 é arilo C6-10 ou um heteroarilo selecionado entre o grupo que consiste em furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo e quinazolinilo; em que R4 é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes de R41 selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo (C1-6) , opcionalmente substituído com amino, alquilamino C1-6, ou (alquilo Ci-e) 2 amino; alcoxi (Ci-ε) ; fenil (Ci_6) alcoxi: fenil (C1-6) alquilocarboniloxi, em que o alquilo Ci-6 é opcionalmente substituído com amino; um heteroarilo (Ci_ 6) alquilcarboniloxi não fundido de 5 membros; um heteroarilo não-fundido de 5 membros, hidroxi; halogéneo; aminossulfonilo; formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6 em que cada alquilo Ci_6 é opcionalmente substituído por amino, alquilamino Ci-6, ou (alquil C 1-5)2 amino; (alquil Ci_6) 2aminocarbonilo, em que cada alquilo Ci_6 é opcionalmente substituíduo com amino, alquilamino C1-6, ou (alquil Ci-6)2 amino; heterociclilcarbonilo em que o heterociclilo é um anel de 5-7 membros que contém azoto e o referido heterocíclico está ligado ao carbono carbonílico através de um átomo de azoto; carboxi; ou ciano; e em que a porção fenilo do fenilo (Ci-ε) carboniloxi é opcionalmente substituída com alquilo (Ci_6) alcoxi (Ci_ 6) f halogénio, ciano, amino, ou hidroxi; desde que não mais do que um R41 seja alquilo (C1-6) 5 substituído com alquilamino Ci_6 ou (alquilo Ci_6)2 amino; aminossulfonilo; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo Ci_6; (alquilo C\~e) 2 aminocarbonilo; heterociclilcarbonilo; hidroxi; carboxi; ou um substituinte contendo fenilo ou heteroarilo; R1 2 3 4 é um substituinte num átomo de azoto do anel A selecionado de entre o qrupo constituído por hidroqénio e alquilo C1-4; R5 é hidrogénio ou alquilo Ci-ε; R6 7 8 9 é hidrogénio ou alquilo Ci-ε; Ra e Rb são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo C1-6, e alcoxicarbonil Ci-e; em alternativa, quando Ra e Rb são cada um outro átomo de hidrogénio, Ra e Rb são opcionalmente tomados juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ambos ligados para formar um anel monocíclico de cinco a oito membros; L é selecionado a partir do grupo consistindo em 0, Se N (Rd) em que Rd é hidrogénio ou alquilo Ci-s; e enantiómeros farmaceuticamente aceitáveis, diasterómeros, racematos e os seus sais. 6 1 Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é 2 selecionado do grupo composto por hidrogénio, alquilo 3 C1-6, arilalquilo (C1-4) , e heteroarilalquilo (C1-4) ; 4 em que a porção arilo e heteroarilo de arilalquilo (Ci_4) 5 e heteroarilalquilo (C1-4) são opcionalmente substituídos 6 com de um a três substituintes R10 independentemente 7 selecionados do grupo composto por alcoxi Ci~6; 8 heteroarilo opcionalmente substituído com de um a dois 9 substituintes independentemente selecionados do grupo 10 composto por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, e carboxi; carboxi; alcoxicarbonilo C1-4; alcoxicarboniloxi C1-4; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-4; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxi(Ci_ 6)alquilaminocarbonil: arilaminocarbonilo C6_io em que arilo C6-io é opcionalmente substituído com carboxi ou alcoxicarbonilo C1-4; heterociclilcarbonilo; ciano; halogéneo; trifluorometoxi; e hidroxi; com a condição de que não mais de um R11 é heteroarilo (opcionalmente substituído com de um a dois substituintes alquilo Cl-4) ; arilaminocarbonilo C6-io em que arilo Ce~io é opcionalmente substituído com carboxi ou alcoxicarbonilo C1-4; ou heterociclilcarbonilo, particularmente em que R1 é selecionado do grupo composto por aril C6-io alquilo (Ci_4) , piridinil (C1-4) alquilo, e furanilalquilo (C1-4) ; em que arilo C6-ic), piridinilo, e furanilo são opcionalmente substituídos com de um a três substituintes Rll independentemente seleccionados do grupo composto por alcoxi C1-3; tetrazolilo; carboxi; alcoxicarbonilo C1-4; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo Ci-4; alquilaminocarbonilo Ci-3; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxi (C1-4) alquilaminocarbonilo; arilaminocarbonilo C6-io em que arilo C 6— 10 é opcionalmente substituído com carboxi ou alcoxicarbonilo Ci-4; morfolin-4-ilcarbonilo; ciano; halogéneo; e trifluorometoxilo; com a condição de que não mais de um R11 é arilaminocarbonilo Ce~10, mais particularmente em que R1 é selecionado do grupo composto por fenilalquilo (Ci_3) , piridinilalquilo (Ci_3) , e furanilalquilo (Ci_3) ; em que fenilo, piridinilo, e furanilo são opcionalmente substituídos com de um a três substituintes R11 independentemente selecionados do grupo composto por alcoxi Ci-3; tetrazolilo, cicloalquilaminocarbonilo C3-6; 7 hidroxialquilaminocarbonilo (Ci_4); arilaminocarbonilo C6“io em que arilo C6-io é opcionalmente substituído com carboxi ou alcoxicarbonilo Ci-4; morfolino-4-il-carbonilo; cloro; flúor; trifluorometoxi; alcoxicarbonilo Ci-4; e carboxi; com a condição de que não mais de um R11 seja arilaminocarbonilo C6-io, mais particularmente em que R1 é fenil-metilo, piridinil-metilo ou furanil-metilo; em que fenilo, piridinilo, e furanilo são opcionalmente substituídos com de um a três substituintes R11 independentemente selecionados do grupo composto por metoxi; tetrazolilo; ciclopropilaminocarbonilo; (2-hidroxiet-l- il)aminocarbonilo; metoxicarbonilo; fenilaminocarbonilo em que fenilo é opcionalmente substituído com carboxi; morfolin-4-ilcarbonilo; e carboxi.
  2. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R2 é um substituinte selecionado do grupo composto por hidrogénio, alquilo Ci-4, hidroxialquilo (Cl-4), e fenilalcoxi (Ci_6) alquilo (Ci_4) ; em que o dito fenilo é opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxi, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, e trifluorometoxi, particularmente em que R2 é um substituinte selecionado do grupo composto por hidrogénio e alquilo C1-4, mais particularmente em que R2 é hidrogénio ou metilo.
  3. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o anel A é a-1, particularmente em que A-B de a-1 é N-C. 8
  4. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R3 é de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por alquilo Ci_6, halogéneo, e arilo; em que arilo é opcionalmente substituído com de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo composto por halogéneo, carboxi, aminocarbonilo, alquil Ci“3sulfonilamino, ciano, hidroxi, amino, alquilamino C1-3, e (alquil Ci-3)2amino, particularmente em que R3 é de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por alquilo C1-3, bromo, e fenilo; em que fenilo é opcionalmente substituído com de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo composto por cloro, flúor, iodo, carboxi, aminocarbonilo, e ciano, pais particularmente em que R3 é de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por metilo e fenilo; em que fenilo é opcionalmente substituído com de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo composto por cloro e carboxi; mais particularmente em que pelo menos um substituinte R3 é fenil, ou em que R3 é um substituinte selecionado do grupo composto por metilo e fenilo; em que fenilo é opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo composto por cloro e carboxi.
  5. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R4 é arilo C6-io opcionalmente substituído com de um a três substituintes R41 independentemente selecionados do grupo composto por alquilo (C1 3) , alcoxi (C1-6) , fenilalcoxi (Ci-6); hidroxi; halogéneo; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo Ci~6; (alquil Ci~ 6) 2aminocarbonilo; heterociclilcarbonilo em que heterociclilo é um anel que contém azoto de 5 - 7 9 membros e o dito heterociclilo está unido ao carbono do carbonilo por um átomo de azoto; carboxi; e ciano; com a condição de que não mais de um R41 substituinte é formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-6, (alquil Ci-6) 2aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, carboxi, ou um substituinte que contenha fenilo, particularmente em que R4 é fenilo substituído com de um a três substituintes R41 independentemente selecionados do grupo composto por alquilo (C1-3) , alcoxi (C1-3) , fenil (C1-3) alcoxi, hidroxi, alquilaminocarbonilo Ci~6, e aminocarbonilo; com a condição de que não mais de um R41 substituinte seja aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci — 6, hidroxi, ou um substituinte que contém fenilo, mais particularmente em que R4 é fenilo substituído na posição 4 com hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-3, ou aminocarbonilo, e opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente seleccionados do grupo composto por metilo, metoxi, e benziloxi, mais particularmente em que R4 é fenilo substituído na posição 4 com hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-3, ou aminocarbonilo, e opcionalmente substituído com de um a dois substituintes metilo, mais particularmente em que R4 é fenilo substituído na posição 4 com hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-3, ou aminocarbonilo, e substituído nas posições 2 e 6 com substituintes metilo.
  6. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R5 é hidrogénio ou metilo, particularmente em que R5 é hidrogénio.
  7. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R6 é hidrogénio ou metilo, particularmente em que R6 é hidrogénio. 10 'J
  8. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R e hidrogénio ou metilo, particularmente em que R7 é hidrogénio.
  9. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo composto por hidrogénio e alquilo C1-3; ou, quando Ra e Rb são cada um deles diferente de hidrogénio, Ra e Rb são opcionalmente considerados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual ambos estão unidos para formar um anel monociclico de cinco a sete membros, particularmente em que Ra e Rb são independentemente hidrogénio ou metilo, mais particularmente em que Ra e Rb são cada um hidrogénio.
  10. 11. Composta de acordo com a reivindicação 1 em que L é O.
  11. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1 que estão presentes nas suas configurações RR, SS, RS, e SR, particularmente na sua configuração S,S.
  12. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é ácido 5-({[2-Amino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-2-metoxi-benzóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  13. 14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que o composto é o sal dicloridrato.
  14. 15. Composição que compreende o composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 14 e um portador farmaceuticamente aceitável. 11
  15. 16. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 14 para utilização no tratamento ou melhora de um distúrbio mediado por receptor δ ou μ opióide, tal como: dor, em particular dor mediada centralmente, dor mediada perifericamente, dor relacionada com lesão estrutural ou de tecido mole, dor relacionada com inflamação, dor relacionada com doença progressiva, dor neuropática, dor aguda ou dor crónica, por exemplo, um patologia de dor neuropática, neuropatia periférica diabética, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, um sindrome de dor após acidente vascular cerebral ou um cefaleia em salvas ou enxaqueca, ou um distúrbio gastrointestinal, em particular um sindrome diarreica, um distúrbio de motilidade tal como predominante de diarreia, predominante de obstipação, sindrome do intestino irritável alternante, ileo pós-operatório ou obstipação ou doença inflamatória intestinal, por exemplo, colite ulcerativa ou doença de Crohn. 12
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