KR101166342B1 - 아편계 약물 수용체 조절자로서의 신규의 화합물 - Google Patents

아편계 약물 수용체 조절자로서의 신규의 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 신규한 아편계 약물 수용체 조절자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 아편계 약물 수용체의 매개에 의해 개선 또는 치료될 수 있는 질환의 치료시의 이들의 용도에 관한 것이다:
Figure 112006073830056-pct00132

Description

아편계 약물 수용체 조절자로서의 신규의 화합물{NOVEL COMPOUNDS AS OPIOID RECEPTOR MODULATORS}
관련 출원에 대한 교차 참고
본 출원은 2004년 3월 15일에 출원된 미국 가특허 출원 제 60/553342호에 대한 우선권을 주장하고 있으며, 상기 미국 가특허 출원의 전체 내용이 여기에 참고로 포함되어 있다.
연방정부로부터 후원된 연구 또는 개발에 관한 선언
이하에 기재된 본 발명에 관한 연구 및 개발은 연방정부의 후원을 받지 않았다.
발명의 기술 분야
본 발명은 이하의 화학식 (I)의 신규한 아편계 약물(opioid) 수용체 조절자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법, 그리고 아편계 약물 조절 장애의 치료에 있어서의 그들의 용도에 관한 것이다.
아편계 약물 수용체는 1970년대 중반에 동정되었으며, 3개의 서브세트의 수용체(뮤, 델타 및 카파)로 분류되었다. 더욱 최근에는, 본래 세 개의 유형의 수용체는 아형(subtype)으로 더욱 나뉘었다. 또한, 아편계 약물 수용체의 패밀리가 G-단백질 결합된 수용체(GPCR) 수퍼 패밀리의 일원이라는 것이 알려졌다. 보다 생리학적으로 적당한 점은 아편계 약물 수용체가 인간을 포함한 많은 포유동물의 중추 및 말초 신경계를 통해 발견되었으며, 각각의 수용체의 조절은 원하는 그리고 원치않는 신경성의, 비록 다르기는 하지만, 생물학적 효과를 이끌어낼 수 있다는 것이 잘 수립되어 있는 사실이다(D.S. Fries, "Analgesics", in Principles of Medicinal Chemistry, 4th ed.; W.O. Foye, T.L. Lemke 및 D.A. Williams, Eds.; Williams 및 Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pp.247-269; J.V. Aldrich, "Analgesics", BurgeR1s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Volume 3: Therapeutic Agents, JohnWiley & Sons, Inc., 1996, pp.321-441). 가장 최근의 문헌에서는, 아직 결정되지 않은 각각의 생리학적 반응과 함께, 아편계 약물 수용체의 서브 클래스의 헤테로이량체화의 가능성이 보고된 바 있다(Pierre J. M. Riviere 및 Jean-Louis Junien, "Opioid recetptos: Targets for new gastrointestinal drug development", Drug Development 2000, pp.203-238).
아편계 약물 조절제에 대해 동정된 몇몇 생물학적 효과는 유용한 의약품을 이끌어내고 있다. 대부분의 중요한 것은 통증을 약화시키는 진통제로서 판매되는 많은 중추적으로 작용하는 뮤 아편계 약물 작용제(예컨대, 몰핀)뿐만 아니라,운동 성을 조절하는 말초적으로 작용하는 뮤 작용제(예컨대, 로페라마이드)이다. 현재, 선택적인 델타, 뮤 및 카파 조절자뿐만 아니라, 결합된 서브타입 조절작용을 갖는 화합물의 임상적 유용성을 평가하기 위해 임상 연구가 계속되고 있다. 그러한 조사는 새로운 유용성을 갖는 제제 또는 최근 입수가능한 제제에 비하여 해로운 부작용(몰핀에 대한 부작용의 예는 변비, 호흡 저하 및 중독 가능성을 포함함)을 최소화한 제제로 될 수 있는 것을 가정하게 한다. 선택적 또는 혼합된 아편계 약물 조절제가 현재 평가되고 있는 몇몇 새로운 GI 부문은 다양한 설사 증후군, 운동 장애(수술후 장폐쇄증, 변비) 및 내장 통증 (수술후 통증, 과민성 대장 증후군 및 염증성 장질환)에 대한 잠재적 치료를 포함한다(Pierre J.M. Riviere 및 Jean-Louis Junien, "Opioid recetptos: Targets for newgastrointestinal drug development" Drug Development, 2000, pp.203-238).
아편계 약물 수용체가 확인된 것과 거의 동시에, 엔케팔린이 내생적 아편계 약물 리간드의 세트로서 확인되었다(D.S. Fries, "Analgesics", in Principles of Medicinal Chemistry, 4th ed.; W.O. Foye; T.L. Lemke 및 D. A. Williams, Eds.; Williams 및 Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pp.247-269). 쉴러(Schiller)는 본래의 펜타펩타이드 엔케팔린의 선두를 잘라 디펩타이드로 단순화하면 아편계 약물 활성을 보유하는 화합물 계열을 얻는다는 것을 발견했다(Schiller, P. WO 96/06855). 그러나, 인용된 그러한 화합물의 한가지 가능한 단점은 그들의 고유한 불안정성의 가능성이다(P.W. Schiller et al., Int. J. Pept. Protein Res. 1993,41 (3), pp.313-316).
보다 최근에, 헤테로방향성 또는 헤테로지방성 핵을 함유하는 아편계 약물 슈도펩타이드 계열이 개시되었으나, 이 계열은 쉴러 연구에서 기재된 것보다 상이한 기능적 특성을 나타내는 것이 보고되어 있다(L.H. Lazarus et al., Peptides 2000, 21, pp. 1663-1671)
가장 최근에는, 몰핀 관련 구조에 대한 연구에서 벤트랜드(Wentland) 등에 의해, 카복스아미도 유도체 몰핀 및 그의 유사체가 제조된 것이 보고되어 있다(M.P. Wentland et al., Biorg . Med . Chem . Letters 2001, 11, pp. 1717-1721; M.P. Wentiand et al., Biorg . Med . Chem . Letters 2001, 11, pp. 623-626). 벤트랜드는 1차 카복스아미드를 갖는 몰핀 관련 구조의 페놀 부분에 대한 치환이 아편계 약물 수용체 및 카복스아미드에 따른, 동등한 활성에서부터 40 배 감소된 활성까지 유도한다는 것을 발견했다. 또한, 카복스아미드 상의 임의의 부가적인 N-치환이 원하는 결합 활성을 유의하게 감소시킨다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 이전에 개시된 바 없으며, 개선된 약제학적 프로필을 제공함으로써 관련된 화합물을 넘어서는 이점을 제공하는 것으로 여겨진다.
아편계 약물 수용체 조절자, 작용제 또는 길항제는 다양한 포유동물의 질병 상태, 예를 들어 통증 및 설사 증후군과 같은 위장관 장애(gastrointestinal disorder), 수술후 장폐쇄증 및 변비를 포함하는 운동성 장애, 그리고, 수술후 통증, 과민성 대장 증후군 및 염증성 장질환을 포함하는 내장 통증의 치료 및 예방에 있어 유용하다.
본 발명의 목적은 아편계 약물 수용체 조절자를 제공하는 데 있다. 본 발명의 다른 목적은 아편계 약물 수용체 작용제 및 아편계 약물 수용체 길항제를 제공하는 데 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 각각의 유형의 아편계 약물 수용체, 뮤, 델타 및 카파에 대해 선택적인 아편계 약물 수용체 리간드를 제공하는 데 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 2 또는 3개의 아편계 약물 수용체 유형, 뮤, 델타 및 카파를 동시에 조절하는 아편계 약물 수용체 리간드를 제공하는 데 있다. 본 발명의 하나의 목적은 새로운 아편계 약물 수용체 조절자를 제조함에 있어 중간체로서 또한 유용한 특정한 즉석 화합물을 제공하는 데 있다. 본 발명의 다른 목적은 아편계 약물 수용체에 의해 매개된 증상을 치료하거나 개선하는 방법을 제공하는 데 있다. 그리고, 본 발명의 또 하나의 목적은 아편계 약물 수용체 조절자로서 유용한 본 발명의 화합물을 포함하는 유용한 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그리고, 그의 약제학적으로 허용가능한 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 염에 관한 것이다:
Figure 112006073830056-pct00001
식 중,
R 1 은 수소, C1 - 6알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴(C1-6)알킬 및 헤테로아릴(C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때, 아릴(C1-6)알킬의 아릴은 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬에 임의로 축합되며;
여기서, R1의 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1 - 6알콕시, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 할로겐, 카복시, 아릴(C1-6)알콕시카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1 -6알킬아미노카보닐, (C1 - 6알킬)2아미노카보닐 또는 아미노설포닐에 의해서 임의로 치환되고;
R1의 C1 - 6알킬은 C1 - 6알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 할로겐 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
아릴(C1-6)알킬 및 헤테로아릴(C1-6)알킬의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1 - 6알킬; 하이드록시(C1-6)알킬; C1 - 6알콕시; 아릴(C1-6)알킬; 아릴(C1-6)알콕시; 아릴; C1-4알킬에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴; 사이클로알킬; 헤테로사이클릴; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 사이클로알킬옥시; 헤테로사이클릴옥시; 아미노; C1 - 6알킬아미노; (C1 - 6알킬)2아미노; C3 - 6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1-6)알킬아미노카보닐; 아릴이 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환된 아릴아미노카보닐; 헤테로사이클릴카보닐; 카복시; C1 - 6알콕시카보닐; C1 - 6알킬카보닐; C1-6알킬카보닐아미노; 아미노카보닐; C1 - 6알킬아미노카보닐; (C1 - 6알킬)2아미노카보닐; 시아노; 할로겐; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 또는 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R11 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
R 2 는 수소, C1 - 8알킬, 하이드록시(C1-8)알킬, C6 - 10아릴(C1 -6)알콕시(C1-6)알킬 또는 C6 - 10아릴(C1 -8)알킬이고;
여기서, R2의 아릴-함유 치환체 중의 아릴기는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, (C1 - 6알킬)2아미노카보닐, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고; 이때, 아릴의 알킬 및 알콕시 치환체는 하이드록시, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노 또는 아릴에 의해서 임의로 치환되고;
A는 R3 및 R5에 의해서 임의로 치환된 아릴, 하기 고리계 a-1, a-2, a-3 및 a-4로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Figure 112006073830056-pct00002
여기서,
A-B는 N-C, C-N, N-N 및 C-C로 이루어진 군으로부터 선택되고;
D-E는 O-C, S-C 및 O-N으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R 3 은 C1 - 6알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알케닐, 아릴(C2-6)알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C2-6)알케닐, 헤테로아릴(C2-6)알키닐, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이며;
여기서, R3의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1-6알콕시, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C1-6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 카복시(C1-6)알킬아미노, 카복시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, (C1 - 6알킬)2아미노카보닐, 카복시(C1-6)알킬아미노카보닐, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, C1 - 6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, -C(O)-NH-CH(-Rc)-C(O)-NH2 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
R3의 C1 - 6알킬은 하이드록시, 카복시, C1 - 4알콕시카보닐, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 아미노카보닐, (C1 -4)알킬아미노카보닐, 디(C1-4)알킬아미노카보닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴(C1-4)알콕시 및 헤테로아릴(C1-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
R c 는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 4 는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, R4는 R41기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고; 이때 R41은 (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, 아릴(C1-6)알콕시, 아릴(C1-6)알킬카보닐옥시, 헤테로아릴(C1-6)알킬카보닐옥시, 헤테로아릴, 하이드록시, 할로겐, 아미노설포닐, 포르밀아미노, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, (C1 - 6알킬)2아미노카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 카복시 또는 시아노이며; 또, C1 - 6알킬은 아미노, C1-6알킬아미노 또는 (C1 - 6알킬)2아미노에 의해서 임의로 치환되고; 아릴(C1-6)알킬카보닐옥시의 아릴 부분은 (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
R 5 는 수소, C1 - 4알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택 고리 A에 포함된 질소원자 상의 치환체이고;
R 6 은 수소 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R 7 은 수소 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R a 및 R b 는 수소, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체이고; 또는 Ra 및 Rb가 수소 이외의 것인 경우, Ra 및 Rb는 이들 양쪽에 부착된 질소원자와 함께 임의로 취해져서 5 내지 8원 단환식 고리를 형성하고;
L은 O, S 및 N(Rd)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 Rd는 수소 또는 C1-6알킬이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 (I)의 화합물, 그리고, 그의 약제학적으로 허용가능한 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 염에 관한 것이다:
Figure 112006073830056-pct00003
식 중,
R 1 은 수소, C1 - 6알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴(C1-6)알킬 및 헤테로아릴(C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R1이 페닐(C1-6)알킬인 경우, 페닐은 임의로 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬에 축합되어 있으며;
또, R1이 C1 - 2알킬인 경우, 상기 C1 - 2알킬은 C1 - 6알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 트리플루오로메틸 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
R1이 C3 - 6알킬인 경우, 상기 C3 - 6알킬은 C1 - 6알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 트리플루오로메틸 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
C1 - 2알킬 및 C3 - 6알킬의 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1 - 6알콕시, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 트리플루오로메틸, 카복시, 아릴(C1-6)알콕시카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, (C1 - 6알킬)2아미노카보닐 및 아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
R1의 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 트리플루오로메틸, 카복시, 아릴(C1-6)알콕시카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, (C1 - 6알킬)2아미노카보닐 및 아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
R1 치환체인 아릴(C1-6)알킬 및 헤테로아릴(C1-6)알킬의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1 - 6알킬; 하이드록시(C1-6)알킬; C1 - 6알콕시; C6 - 10아릴(C1 -6)알킬; C6 -10아릴(C1-6)알콕시; C6 - 10아릴; C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴; 사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C6 - 10아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 사이클로알킬옥시; 헤테로사이클릴옥시; 아미노; C1 - 6알킬아미노; (C1 - 6알킬)2아미노; C3 - 6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1-6)알킬아미노카보닐; C6 -10아릴아미노카보닐(여기서 C6-10아릴은 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환됨); 헤테로사이클릴카보닐; 카복시; C1 - 6알콕시카보닐; C1 - 6알콕시카보닐옥시; C1 - 6알킬카보닐; C1 - 6알킬카보닐아미노; 아미노카보닐; C1 - 6알킬아미노카보닐; (C1 - 6알킬)2아미노카보닐; 시아노; 할로겐; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R11 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
단, 오직 1개의 R11 치환체는 C6 - 10아릴(C1 -6)알킬; C6 - 10아릴(C1 -6)알콕시; C6 -10아릴; C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴; 사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C6 - 10아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 사이클로알킬옥시; C6 -10아릴아미노카보닐(여기서, C6 - 10아릴은 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환됨); 헤테로사이클릴카보닐 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R 2 는 수소, C1 - 8알킬, 하이드록시(C1-8)알킬, C6 - 10아릴(C1 -6)알콕시(C1-6)알킬 또는 C6 - 10아릴(C1 -8)알킬이고;
여기서, R2의 C6 - 10아릴-함유 치환체 중의 C6 - 10아릴기는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, (C1 - 6알킬)2아미노카보닐, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고; 이때, 아릴의 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시 치환체는 하이드록시, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노 또는 아릴에 의해서 임의로 치환되고;
A는 R3 및 R5에 의해서 임의로 치환된 아릴, 하기 고리계 a-1, a-2, a-3 및 a-4로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Figure 112006073830056-pct00004
여기서,
A-B는 N-C, C-N, N-N 및 C-C로 이루어진 군으로부터 선택되고;
D-E는 O-C, S-C 및 O-N으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
F-G는 N-O 및 C-O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 3 은 C1 - 6알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알케닐, 아릴(C2-6)알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C2-6)알케닐, 헤테로아릴(C2-6)알키닐, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이며;
여기서, 아릴, 헤테로아릴, 그리고, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알케닐, 아릴(C2-6)알키닐, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C2-6)알케닐, 헤테로아릴(C2-6)알키닐, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시 및 헤테로아릴옥시의 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 5개의 플루오로 치환체, 혹은 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1 - 6알콕시, C6 - 10아릴(C1 -6)알킬, C6 - 10아릴(C1 -6)알콕시, C6 - 10아릴, C6-10아릴옥시, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, C6 - 10아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 카복시(C1-6)알킬아미노, 카복시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, (C1 - 6알킬)2아미노카보닐, 카복시(C1-6)알킬아미노카보닐, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, C1 - 6알킬설포닐 및 C1 - 6알킬설포닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고; 다만, R3의 아릴 또는 헤테로아릴 부분상의 오직 1개의 이러한 치환체는 C6 - 10아릴(C1 -6)알킬, C6 - 10아릴(C1 -6)알콕시, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴옥시, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, C6 - 10아릴아미노, 헤테로아릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
또한, 아릴(C1-6)알킬 및 헤테로아릴(C1-6)알킬의 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알킬은 하이드록시, 카복시, C1 - 4알콕시카보닐, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 아미노카보닐, (C1 -4)알킬아미노카보닐, 디(C1-4)알킬아미노카보닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴(C1-4)알콕시, 및 헤테로아릴(C1-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
R 4 는 C6 - 10아릴, 또는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤즈아미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며;
여기서, R4는 아미노, C1 - 6알킬아미노 또는 (C1 - 6알킬)2아미노에 의해서 임의로 치환된 (C1 -6)알킬; (C1 -6)알콕시; 페닐(C1-6)알콕시; C1 - 6알킬이 아미노에 의해서 임의로 치환되어 있는 페닐(C1 -6)알킬카보닐옥시; 비축합 5-원-헤테로아릴(C1-6)알킬카보닐옥시; 비축합 5-원-헤테로아릴; 하이드록시; 할로겐; 아미노설포닐; 포르밀아미노; 아미노카보닐; (C1 -6)알킬이 아미노, C1 - 6알킬아미노 또는 (C1 - 6알킬)2아미노에 의해서 임의로 치환되어 있는 C1 - 6알킬아미노카보닐; 각각의 (C1 -6)알킬이 아미노, C1 - 6알킬아미노 또는 (C1 - 6알킬)2아미노에 의해서 임의로 치환되어 있는 (C1-6알킬)2아미노카보닐; 헤테로사이클릴이 5 내지 7원의 질소 함유 고리인 동시에 상기 헤테로사이클릴이 질소원자를 통해서 카보닐 탄소에 부착되어 있는 헤테로사이클릴카보닐; 카복시; 또는 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R41 치환체에 의해 임의로 치환되고; 상기 페닐(C1-6)알킬카보닐옥시의 페닐 부분은 (C1 -6)알킬 (C1 -6)알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 하이드록시에 의해서 임의로 치환되어 있으며;
다만, 오직 1개의 R41만이 C1 - 6알킬아미노 또는 (C1 - 6알킬)2아미노에 의해서 치환된 C1 - 6알킬; 아미노설포닐; 포르밀아미노; 아미노카보닐; C1 - 6알킬아미노카보닐; (C1 - 6알킬)2아미노카보닐; 헤테로사이클릴카보닐; 하이드록시; 카복시; 또는 페닐- 혹은 헤테로아릴-함유 치환체에 의해서 치환되고;
R 5 는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 A의 질소원자 상의 치환체이고;
R 6 은 수소 또는 C1 - 6알킬이며;
R 7 은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R a 및 R b 는 수소, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 Ra 및 Rb가 각각 수소 이외의 것인 경우, Ra 및 Rb는 이들 양쪽에 부착된 질소원자와 함께 임의로 취해져서 5 내지 8원 단환식 고리를 형성하고;
L은 O, S 및 N(Rd)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 Rd는 수소 또는 C1-6알킬이다.
본 발명에는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 상기 어느 하나의 화합물이 예시되어 있다.
또, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물과, 그의 약제학적 조성물 및 약제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 통증 및 위장관 장애 등의 아편계 약물 매개 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 개선된 약리 프로파일을 제공함으로써 관련된 화합물 전반에 대한 이점을 제공하는 것으로 여겨진다. 바람직한 화합물의 더욱 구체적인 실시형태는 이하에 제공된다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 실시형태는 R1이 수소, C1 - 6알킬, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
이때, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1 - 6알콕시; C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴; 카복시; C1 - 4알콕시카보닐; C1 - 4알콕시카보닐옥시; 아미노카보닐; C1 - 4알킬아미노카보닐; C3 - 6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1-6)알킬아미노카보닐; C6 - 10아릴이 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환된 C6 - 10아릴아미노카보닐; 헤테로사이클릴카보닐; 시아노; 할로겐; 트리플루오로메톡시; 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R11 치환체에 의해서 임의로 치환되어 있으며; 다만, 오직 1개의 R11만이 헤테로아릴(1 내지 2개의 C1 - 4알킬 치환체에 의해서 임의로 치환되어 있음); C6 - 10아릴이 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환되어 있는 C6 - 10아릴아미노카보닐; 또는 헤테로사이클릴카보닐인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R1이 C6 - 10아릴(C1 -4)알킬, 피리디닐(C1-4)알킬 및 퓨라닐(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때, C6 - 10아릴, 피리디닐 및 퓨라닐은 C1 - 3알콕시; 테트라졸릴; 카복시; C1 - 4알콕시카보닐; 아미노카보닐; C1 - 4알킬아미노카보닐; C1 - 3알킬아미노카보닐; C3 - 6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1-4)알킬아미노카보닐; C6 - 10아릴이 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환되어 있는 C6 - 10아릴아미노카보닐; 모르폴린-4-일카보닐; 시아노; 할로겐; 및 트리플루오로메톡실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R11 치환체에 의해서 임의로 치환되고; 다만, 오직 1개의 R11만이 C6 - 10아릴아미노카보닐인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R1이 페닐(C1-3)알킬, 피리디닐(C1-3)알킬 및 퓨라닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때, 페닐, 피리디닐 및 퓨라닐은 C1 - 3알콕시; 테트라졸릴, C3 - 6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1-4)알킬아미노카보닐; C6 - 10아릴이 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환되어 있는 C6 - 10아릴아미노카보닐; 모르폴린-4-일카보닐; 클로로; 플루오로; 트리플루오로메톡시; C1-4알콕시카보닐; 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R11 치환체에 의해서 임의로 치환되어 있고; 다만, 오직 1개의 R11만이 C6-10아릴아미노카보닐인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R1이 페닐메틸, 피리디닐메틸 또는 퓨라닐메틸이고; 이때, 페닐, 피리디닐 및 퓨라닐은 메톡시; 테트라졸릴; 사이클로프로필아미노카보닐; (2-하이드록시에트-1-일)아미노카보닐; 메톡시카보닐; 페닐이 카복시에 의해서 임의로 치환되어 있는 페닐아미노카보닐; 모르폴린-4-일카보닐; 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R11 치환체에 의해서 임의로 치환되어 있는 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R2가 수소, C1 - 4알킬, 하이드록시(C1-4)알킬 및 페닐(C1 -6)알콕시(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체이고;
상기 페닐이 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 하이드록시, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환되어 있는 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R2가 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R2가 수소 또는 메틸인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 고리 A가 a-1인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 a-1의 A-B가 N-C 및 O-N으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 a-1의 A-B가 N-C인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R3이 C1 - 6알킬, 할로겐 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고; 이때, 아릴은 할로겐, 카복시, 아미노카보닐, C1 - 3알킬설포닐아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, C1 - 3알킬아미노 및 (C1 - 3알킬)2아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환되어 있는 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R3이 C1 - 3알킬, 브로모 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고; 이때, 페닐은 클로로, 플루오로, 아이오도, 카복시, 아미노카보닐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환되어 있는 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R3이 메틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고; 이때, 페닐은 클로로 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환되어 있는 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 적어도 1개의 R3 치환체가 페닐인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R3이 메틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체이고; 이때, 페닐은 클로로 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환되어 있는 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R4가 (C1 -3)알킬, (C1 -6)알콕시, 페닐(C1-6)알콕시; 하이드록시; 할로겐; 포르밀아미노; 아미노카보닐; C1 - 6알킬아미노카보닐; (C1 -6알킬)2아미노카보닐; 헤테로사이클릴이 5 내지 7원의 질소 함유 고리인 동시에 상기 헤테로사이클릴은 질소원자를 통해서 카보닐 탄소에 부착된 헤테로사이클릴카보닐; 카복시; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R41 치환체에 의해서 임의로 치환된 C6 - 10아릴이고;
다만, 오직 1개의 R41 치환체는 포르밀아미노, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, (C1 - 6알킬)2아미노카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 하이드록시, 카복시 또는 페닐-함유 치환체인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R4가 (C1 -3)알킬, (C1 -3)알콕시, 페닐(C1-3)알콕시, 하이드록시, C1 - 6알킬아미노카보닐 및 아미노카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R41 치환체로 치환된 페닐이고; 다만, 오직 1개의 R41 치환체는 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 하이드록시 또는 페닐-함유 치환체인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R4가 하이드록시, C1 - 3알킬아미노카보닐 또는 아미노카보닐에 의해 4번 위치가 치환되고 또한 메틸, 메톡시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 페닐인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R4가 하이드록시, C1 - 3알킬아미노카보닐 또는 아미노카보닐에 의해 4번 위치가 치환되고 또한 1 내지 2개의 메틸 치환체에 의해서 임의로 치환된 페닐인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R4가 하이드록시, C1 - 3알킬아미노카보닐 또는 아미노카보닐에 의해 4번 위치가 치환되고 또한 메틸 치환체에 의해 2번 및 6번 위치가 치환된 페닐인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R5가 수소 또는 메틸인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R5가 수소인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R6이 수소 또는 메틸인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R6이 수소인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R7이 수소 또는 메틸인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R7이 수소인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 Ra 및 Rb가 수소 및 C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는, Ra 및 Rb가 각각 수소 이외의 것인 경우, Ra 및 Rb는 이들 양쪽에 부착된 질소원자와 함께 임의로 취해져서 5 내지 7원 단환식 고리를 형성하는 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 Ra 및 Rb가 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 Ra 및 Rb가 각각 수소인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 L이 0인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 그들의 RR, SS, RS 및 SR 형태로 존재하는 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 그들의 S,S 형태인 화합물을 포함한다.
본 발명의 일측면은 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 및 염에 관한 것이다:
Figure 112006073830056-pct00005
식 중,
R1은 수소, C1 - 6알킬, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1 - 6알콕시; C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴; 카복시; C1 - 4알콕시카보닐; C1 - 4알콕시카보닐옥시; 아미노카보닐; C1 - 4알킬아미노카보닐; C3 - 6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1-6)알킬아미노카보닐; C6 - 10아릴이 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환된 C6 - 10아릴아미노카보닐; 헤테로사이클릴카보닐; 시아노; 할로겐; 트리플루오로메톡시; 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R11 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 다만, 오직 1개의 R11은 헤테로아릴(1 내지 2개의 C1 - 4알킬 치환체에 의해서 임의로 치환됨); C6 - 10아릴이 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환된 C6 - 10아릴아미노카보닐; 또는 헤테로사이클릴카보닐이고;
R2는 수소, C1 - 4알킬, 하이드록시(C1-4)알킬 및 페닐(C1 -6)알콕시(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서 상기 페닐은 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 하이드록시, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
R3은 C1 - 6알킬, 할로겐 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이며; 이때, 아릴은 할로겐, 카복시, 아미노카보닐, C1 - 3알킬설포닐아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, C1 - 3알킬아미노 및 (C1 - 3알킬)2아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
R4는 (C1 -3)알킬, (C1 -6)알콕시, 페닐(C1-6)알콕시; 하이드록시; 할로겐; 포르밀아미노; 아미노카보닐; C1 - 6알킬아미노카보닐; (C1 - 6알킬)2아미노카보닐; 헤테로사이클릴이 5 내지 7원의 질소 함유 고리인 동시에 상기 헤테로사이클릴은 질소원자를 통해서 카보닐 탄소에 부착된 헤테로사이클릴카보닐; 카복시; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R41 치환체에 의해서 임의로 치환된 C6 - 10아릴이고; 다만, 오직 1개의 R41 치환체는 포르밀아미노, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, (C1 - 6알킬)2아미노카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 하이드록시, 카복시 또는 페닐-함유 치환체이며;
R5는 수소 또는 메틸이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이며; Ra 및 Rb가 각각 수소 이외의 것인 경우, Ra 및 Rb는 이들 양쪽에 부착된 질소원자와 함께 임의로 취해져서 5 내지 7원 단환식 고리를 형성하는 화합물이다.
본 발명의 다른 측면은 R1이 페닐(C1-3)알킬, 피리디닐(C1-3)알킬 및 퓨라닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때, 페닐, 피리디닐 및 퓨라닐은 C1 - 3알콕시; 테트라졸릴, C3-6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1-4)알킬아미노카보닐; C6 - 10아릴이 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환된 C6 - 10아릴아미노카보닐; 모르폴린-4-일카보닐; 클로로; 플루오로; 트리플루오로메톡시; 메톡시카보닐; 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R11 치환체에 의해서 임의로 치환되고; 다만, 오직 1개의 R11은 C6 - 10아릴아미노카보닐이며;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R3은 메틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이며; 이때, 페닐은 클로로 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
R4는 하이드록시, C1 - 3알킬아미노카보닐 또는 아미노카보닐에 의해 4번 위치가 치환되고 또한 메틸, 메톡시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 페닐이며;
R5는 수소이고;
Ra 및 Rb는 각각 수소인 화학식 (Ia)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 및 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 하기 화학식 (Ib)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006073830056-pct00006
식 중, 본 발명의 하나의 실시형태에 있어서 각종 변수는 이미 정의된 바와 같다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, L은 산소(O)이고, R1, R2, R3 -1, R3 -2, R5, Ra, Rb 및 R41은 이하의 표 1에 기재된 것으로 이루어진 군으로부터 종속적으로 선택된다:
Figure 112006073830056-pct00007
Figure 112006073830056-pct00008
Figure 112006073830056-pct00009
Figure 112006073830056-pct00010
Figure 112006073830056-pct00011
Figure 112006073830056-pct00012
Figure 112006073830056-pct00013
Figure 112006073830056-pct00014
Figure 112006073830056-pct00015
Figure 112006073830056-pct00016
Figure 112006073830056-pct00017
Figure 112006073830056-pct00018
Figure 112006073830056-pct00019
Figure 112006073830056-pct00020
Figure 112006073830056-pct00021
Figure 112006073830056-pct00022
Figure 112006073830056-pct00023
Figure 112006073830056-pct00024
Figure 112006073830056-pct00025
Figure 112006073830056-pct00026
Figure 112006073830056-pct00027
Figure 112006073830056-pct00028
Figure 112006073830056-pct00029
본 발명의 예시된 화합물은 하기 화학식 (Ic)의 화합물을 포함한다:
Figure 112006073830056-pct00030
식 중, 본 발명의 하나의 실시형태에 있어서 각종 변수는 이미 정의된 바와 같다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, L은 O이고, R1, R2, R3 -1, R3 -2, R5, Ra, Rb 및 R41은 이하의 표 2에 기재된 것으로 이루어진 군으로부터 종속적으로 선택된다:
Figure 112006073830056-pct00031
Figure 112006073830056-pct00032
Figure 112006073830056-pct00033
본 발명의 다른 실시형태는 하기 화학식 (Id)의 화합물로 이루어진 조성물에 관한 것이다:
Figure 112006073830056-pct00034
식 중, 본 발명의 하나의 실시형태에 있어서 각종 변수는 이미 정의된 바와 같다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, L은 산소이고, R1, R2, R3 -1, R3 -2, R5, Ra, Rb 및 R41은 이하의 표 3에 기재된 것으로 이루어진 군으로부터 종속적으로 선택된다:
Cpd R 1 R 2 R 3 -1 R 3 -2 R 5 R 41 R a / R b
273 3-카복시-4-메톡시페닐메틸 메틸 페닐 H H 4-아미노카보닐 H
.
본 발명의 다른 예시된 화합물은 화학식 (Ie)의 화합물을 포함한다:
Figure 112006073830056-pct00035
식 중, 본 발명의 하나의 실시형태에 있어서 각종 변수는 이미 정의된 바와 같다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, L은 O이고, R1, R2, R3 -1, R3 -2, R5, Ra, Rb 및 R41은 이하의 표 4에 기재된 것으로 이루어진 군으로부터 종속적으로 선택된다:
Cpd R 1 R 2 R 3 -1 R 3 -2 R 5 R 41 R a / R b
284 3-메톡시카보닐-4-
메톡시페닐메틸		 메틸 페닐 H H 4-아미노카보닐 H
285 3-카복시-4-
메톡시페닐메틸		 메틸 페닐 H H 4-아미노카보닐 H
.
본 발명의 또 다른 실시형태는 이하의 표 5에 기재된 대표적인 화합물을 포함한다:
Figure 112006073830056-pct00036
Figure 112006073830056-pct00037
Figure 112006073830056-pct00038
본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 의약으로의 사용을 위해, 본 발명의 화합물의 염은 무독성의 "약제학적으로 허용되는 염"을 의미한다(Ref . International J. Pharm ., 1986, 33, 201-217; J. Pharm . Sci ., 1997 (Jan), 66, 1, 1). 그러나, 다른 염들이 본 발명에 따른 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 있어서 유용할 수 있다. 대표적인 유기 또는 무기산은, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 유기 또는 무기 염기는 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연과 같은 염기 또는 양이온성 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 이 발명의 화합물의 전구약물(prodrug)을 그의 범위 내에 포함한다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 생체 내에서 요구되는 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료의 방법에 있어서, 용어 "투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시될 수는 없으나 대상에게 투여 후 생체 내에서 구체화된 화합물로 전환되는 화합물에 의한 다양한 장애의 치료를 망라한다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법은 예를 들어, 문헌 "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 그들은 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 그들은 추가적으로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 의한 화합물의 제조방법이 입체이성질체의 혼합물을 생성할 경우, 이들 이성질체는 분취 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로, 또는 입체 특이적 합성에 의해 혹은 분해에 의해 개별적인 거울상 이성질체 혹은 부분입체 이성질체로서 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학적 활성 산에 의한 염 형성에 의해 입체 이성질체의 쌍의 형성과 같이, 표준적인 기술에 의해 그들의 성분 거울상 이성질체 혹은 부분입체 이성질체로 분해될 수 있고, 이어서, 유리 염기의 분별 결정화 및 재생이 수행될 수 있다. 화합물은 또한 입체 이성질체성 에스테르 또는 아마이드의 형성에 의해 분해될 수 있고, 이어서, 키랄 보조물의 크로마토그래피적 분리 및 제거가 수행될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분해될 수 있다. 모든 입체 이성질체, 그의 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것을 이해할 필요가 있다.
본 발명의 화합물의 임의의 제조 과정 동안, 관련된 임의의 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌 Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 기술된 것들과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 알려진 방법을 이용하여, 적절한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
또, 화합물에 대한 결정 형태의 일부는 다형체로서 존재할 수 있고, 그러한 것은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물의 일부는 물 혹은 통상의 유기 용매와의 용매화물(예를 들어, 수화물)을 형성할 수 있고, 그러한 용매화물도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
일반적으로, 본 명세서를 통해 이용된 표준적인 명명법 하에서, 지정된 측쇄의 말단 부분이 먼저 기재되며, 그에 이어서 부착점을 향해 인접한 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어, "페닐C1-C6알킬아미도C1-C6알킬" 치환체란 하기 화학식의 기를 의미한다:
Figure 112006073830056-pct00039
분자 중의 특정 위치에 있는 소정의 치환체 혹은 변수의 정의는 그 분자에 있어서 어느 곳에 있어서든 그 정의는 독립적인 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물상의 치환체 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 본 명세서에 기재된 방법 뿐만 아니라 당업계에 공지된 수법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해할 필요가 있다.
"독립적으로" 선택된 치환체란 치환체들이 상이할 수 있는 치환체의 군을 의미한다. 그러므로, 탄소 원자의 지정된 숫자(예컨대, C1 -8)는 알킬 또는 사이클로알킬 부분에서의 또는 알킬이 그것의 접두어로서 나타나는 더 큰 치환체의 알킬 부분에 대한 탄소 원자의 숫자를 독립적으로 의미하는 것이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, 용어 "알킬"은, 단독으로 사용되든지 혹은 치환기의 일부로서 사용되든지에 관계없이, 1 내지 8개의 탄소원자를 지니거나 이 범위 내에서 임의의 개수를 지니는 직쇄 및 분기쇄의 탄소사슬을 의미하며, 한다. 용어 "알콕시"는 -O-알킬치환기를 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의한 바와 같다. 마찬가지로, 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 2 내지 8개의 탄소원자를 지니거나 이 범위 내에서 임의의 개수를 지니는 직쇄 및 분기쇄의 탄소사슬을 의미하며, 알케닐 사슬은 해당 사슬 중에 적어도 하나의 이중결합을 지니고, 알키닐 사슬은 해당 사슬 중에 적어도 하나의 삼중 결합을 지닌다. 알킬 및 알콕시 사슬은 탄소원자상에 치횐되어 있어도 된다. (C1 - 6알킬)2아미노와 같이 다수의 알킬기를 지닌 치환기에 있어서, 디알킬아미노의 C1 - 6알킬기는 동일 또는 상이할 수 있다.
용어 "사이클로알킬"이란 탄소원자부재 3 내지 14개로 이루어진 포화 또는 부분 불포화된 단환식 혹은 다환식 탄화수소 고리를 의미한다. 이러한 고리의 예로서는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 아다만틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 대안적으로, 사이클로알킬 고리는 벤젠고리(벤조축합 사이클로알킬), 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, S 또는 N 원자 중의 하나와 임의로 다른 부가의 질소를 함유함)에 축합해서 헤테로아릴축합 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 1 내지 2개의 부재가 질소인 5 내지 7원의 비방향족 환식 고리, 또는 0, 1 또는 2개의 부재가 질소이고 2개까지의 부재가 산소 또는 황인 5 내지 7원의 비방향족 환식 고리를 의미하며, 여기서, 고리는 0 내지 1개의 불포화 결합을 함유하고, 임의로, 고리가 6 또는 7원일 경우, 불포화결합을 2개까지 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 벤젠 고리에 축합된 5 내지 7원 단환식 헤테로사이클릭 고리(벤조축합 헤테로사이클릴), 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, S 또는 N 그리고, 임의로 1개의 추가의 질소를 함유함), 5 내지 7원 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 고리, 5 내지 7원 헤테로사이클릴 고리(상기와 동일한 정의이지만 추가의 축합고리의 선택은 없음) 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클릴 고리의 부착 탄소와 축합해서 스피로 부분을 형성하는 것을 포함한다. 본 발명의 이 화합물에 대해서는, 헤테로사이클릴 고리를 형성하는 탄소원자 고리원이 충분히 포화되어 있다. 본 발명의 다른 화합물은 부분 포화된 헤테로사이클릴 고리를 지닐 수 있다. 또, 용어“헤테로사이클릴”은 이환식 고리를 형성하도록 다리결합된 5 내지 7원 단환식 헤테로사이클을 포함한다. 이러한 화합물은 충분히 방향족인 것으로 여겨지지 않아 헤테로아릴 화합물이라 칭해지지 않는다. 헤테로사이클릴기의 예로는 피롤리닐(2H-피롤, 2-피롤리닐 또는 3-피롤리닐을 포함함), 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-파라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "아릴"은 6개의 탄소원으로 이루어진 불포화 방향족 단환식 고리 또는 10 내지 14개의 탄소원으로 이루어진 불포화, 방향족 다환식 고리를 의미한다. 이러한 아릴 고리의 예로는 페닐, 나프탈레닐 또는 안트라세닐을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 실시를 위한 바람직한 아릴기는 페닐 및 나프탈레닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 고리가 탄소원자로 이루어지고 적어도 1개의 헤테로원자를 지닌 5 또는 6원의 방향족 고리를 의미한다. 적절한 헤테로원자로는 질소, 산소 또는 황을 포함한다. 5원 고리의 경우, 헤테로아릴고리는 질소, 산소 또는 황의 하나의 부재를 포함하고, 부가적으로 3개까지의 추가의 질소를 포함할 수 있다. 6원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 질소원자를 포함할 수 있다. 6원 고리가 3개의 질소 원자를 지닐 경우, 최대 2개의 질소 원자가 인접한다. 선택적으로, 헤테로아릴 고리는 벤젠고리에 축합되거나(벤조축합 헤테로고리), 5 내지 7원의 사이클로알킬 고리 또는 5 내지 7원의 헤테로사이클로 고리(상기 정의된 바와 같지만 추가의 축합 고리의 선택은 없음)에 축합된다. 헤테로아릴기의 예로는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니며; 축합 헤테로아릴기로는 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤노퓨릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이오옥사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴나졸리닐을 포함한다.
용어 "아릴알킬"은 아릴기에 의해서 치환된 알킬기(예를 들어 벤질, 페네틸)를 의미한다. 마찬가지로, 용어 "아릴알콕시"는 아릴기에 의해서 치환된 알콕시기(예를 들어 벤질옥시)를 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 다수의 할로겐에 의해 치화노딘 치환체는 안정한 화합물을 제공하는 방식으로 치환된다.
용어 "알킬", "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 그것의 접두 어근이 치환체의 이름으로 나타날 때(예컨대, 아릴알킬, 알킬아미노), "알킬" 및 "아릴"에 대해 상기 부여된 이들 제한을 포함하는 것으로서 해석될 수 있다. 탄소 원자의 지정된 수(예컨대, C1-C6)는 독립적으로 알킬 부분 내의 탄소원자의 수 또는 알킬이 그의 접두 어근으로서 나타나는 더 큰 치환체의 알킬 부분을 의미한다. 알킬 및 알콕시 치환체에 대해서, 지정된 수의 탄소원자는 개별적으로 특정된 범위 내에 포함된 독립적인 모든 부재 및 특정된 범위 내에서의 범위의 조합의 모두를 포함한다. 예를 들어, C1 - 6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 개별적으로 포함할 뿐만 아니라 그의 하위조합(예를 들어, C1 -2, C1 -3, C1 -4, C1 -5, C2 -6, C3 -6, C4 -6, C5 -6, C2 -5 등)을 포함할 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "치료상 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미하는 것으로, 이는 치료 중인 질환 또는 장애의 증상의 완화를 포함한다.
본 발명의 신규한 화합물은 유용한 아편계 약물 수용체 조절자이다. 특히, 특정 화합물은 통증 및 위장관 장애와 같은 증상의 치료 또는 완화에 있어 유용한 아편계 약물 수용체 작용제이다. 본 발명의 범위 내인 것으로 의도된 통증의 예로는 중추적으로 매개되는 통증, 말초적으로 매개되는 통증, 구조 조직 또는 연조직 손상 관련 통증, 염증과 관련된 통증, 진행성 질환 관련 통증, 신경병증 통증, 및 급성 손상, 외상 또는 수술에 의해 야기된 급성 통증 및 신경병증 통증 증상, 당뇨병성 말초 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차신경통, 뇌중풍후 통증 증후군 또는 군발성 또는 편두통에 의해 야기되는 만성 통증을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 범위 내인 것으로 의도된 위장관 장애의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 설사 증후군, 설사-우세형 또는 교대성 과민성대장 증후군과 같은 운동 장애, 그리고, 궤양대장염 및 크론병을 포함하는 염증성 장질환과 관련된 내장 통증 및 설사를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
아편계 약물 수용체("OR")가 유용한 위장관 장애의 예로는, 아편 제제에 의한 만성 통증의 치료와 관련된 변비에 한정되지 않고 변비우세형 과민성 대장 증후군, 수술후 장폐쇄증 및 변비를 포함한다. 1개 이상의 아편계 약물 수용체 서브타입의 조절도 다음과 같이 유용하다: 뮤 OR 작용제 및 델타 OR 길항제가 혼합된 화합물은 완전히 변비에 걸리는 일 없이 지사성을 지닐 수 있다. 뮤 OR 작용제 및 델타 OR 길항제가 혼합된 화합물은 순수한 뮤 OR 작용제에 의한 치료에 대해서 다루기 힘든 심한 설사의 경우에 유용하거나, 또는 감염 및 설사와 관련된 내장 통증의 치료에 있어서 추가의 유용성을 지닌다.
따라서, 본 발명의 화합물은 이들로 제한되는 것은 아니지만 경구, 비강내, 폐, 설하, 안구, 경피, 직장, 질 및 비경구(즉, 피하, 근육내, 진피내, 정맥내 등)을 포함한 통상의 임의의 투여경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 폐 또는 비경구 투여 이외의 투여 방식을 통해 투여하는 것이 현재 바람직하다. 그러나, 표 4에 제공된 바람직한 화합물은 폐 또는 비경구 투여 방식을 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서 활성제로서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 1종 이상 통상의 약제학적 배합 기술에 의해 약제학적 담체와 친밀하게 혼합하고, 이때의 담체는 투여(예를 들어 경구 혹은 비경구)에 바람직한 제제의 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 충분히 공지되어 있다. 이들 약제학적으로 허용가능한 담체의 일부에 대한 설명은 the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain에서 간행된 "The Handbook of Pharmaceutical Excipients"에서 발견할 수 있다.
약제학적 조성물의 배합 방법은 Marcel Dekker, Inc사에서 간행된 "Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets , Second Edition , Revised and Expanded, Volumes 1-3(Lieberman 등 편집); Pharmaceutical Dosage Forms : Parenteral Medications, Volumes 1-2(Avis 등 편집); 및 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2(Lieberman 등 편집)과 같은 많은 간행물에 개시되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 경구, 국소 및 비경구 투여용의 액체 제형으로의 제조시 통상의 약제학적 매질 또는 부형제의 어느 것이라도 사용될 수 있다. 따라서, 현탁액(예를 들어 콜로이드, 에멀젼 및 분산액) 및 용액 등의 액체 제형에 대해서는, 적절한 담체 및 첨가제로서 보습제, 분산제, 응집제, 증점제, pH 조정제(예를 들어 완충액), 삼투제, 착색제, 향미제, 방향제, 방부제(예를 들어, 미생물 증식 등의 억제를 위한 것)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니고, 또한, 액체 비히클(vehicle)도 이용할 수 있다. 전술한 성분 모두가 각 액체 제형에 필요한 것은 아니다.
예를 들어 재구성 혹은 흡입용 건조 산제, 과립, 캡슐, 카플릿(caplet), 겔캅(gelcap), 환제 및 정제(각각 속효성, 지효성 및 서방형 제형을 포함함) 등의 고형 경구 제제에 있어서, 적절한 담체 및 첨가제로는 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 활택제, 붕해제 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 그들의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구 제형을 대표하고, 이 경우 고형 약제학적 담체가 명백하게 이용된다. 원한다면, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅, 젤라틴 코팅, 필름 코팅, 장용 코팅되어 있어도 된다.
본 명세서에 있어서 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 산제, 주사, 티스푼형 등의 제형 단위당 상기 기재한 바와 같은 유효 용량을 전달하는 데 필요한 활성 성분량을 포함할 것이다. 본 명세서에서의 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 산제, 주사, 티스푼형 등의 제형 단위당 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 300 ㎎/㎏(바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏; 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 약 30 ㎎/㎏ 함유될 것이고, 약 0.01 ㎎/㎏/day 내지 약 300 ㎎/㎏/day(바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏/day 내지 약 100 ㎎/㎏/day, 더욱 바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏/day 내지 약 30 ㎎/㎏/day)의 용량으로 부여될 것이다. 바람직하게는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 소정의 화합물을 이용해서 본 발명에 기재된 아편계 약물 수용체에 의해 매개될 수 있는 상태의 치료 방법에 있어서 제형은 화합물을 약 0.01 ㎎ 내지 약 100 ㎎; 더욱 바람직하게는 약 5 ㎎ 내지 약 50 ㎎ 함유하는 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유할 것이고, 선택된 투여 방식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 그러나, 용량은 대상의 요건, 치료중인 상태의 경중도 및 사용하는 화합물에 따라 다를 수 있다. 매일 투여 혹은 주기적인 투여 방식을 이용해도 된다.
바람직하게는 이들 조성물은 경구, 비강내, 설하, 안구내, 경피, 직장, 질, 건조 산제 흡입기 혹은 기타 통기 혹은 흡입 수단에 의한 투여를 위해 정제, 환제, 캡슐, 재구성 혹은 흡입용 건조 산제, 과립, 구내정, 멸균 용액 혹은 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제, 또는 좌약과 같은 단위 제형이다.
정제 등의 고형의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 주된 활성성분은 약제학적 담체, 예를 들어 희석제, 결합제, 접착제, 붕해제, 윤활제, 접착방지제 및 활택제 등의 통상의 정제 성분과 혼합된다. 적절한 희석제로는, 전분(예를 들어, 가수분해될 수 있는 옥수수, 밀 또는 감자 전분), 락토오스(과립화, 분무 건조 혹은 무수), 슈크로오스, 슈크로오스계 희석제(정제 설탕; 슈크로오스 + 약 7 내지 10 중량% 전화당; 슈크로오스 + 약 3 중량% 변성 덱스트린; 슈크로오스 + 약 전화당, 약 4 중량% 전화당, 약 0.1 내지 0.2 중량% 옥수수전분 및 스테아르산 마그네슘), 덱스트로스, 이노시톨, 만니톨, 소르비톨, 미세결정성 셀룰로오스(예를 들어 FMC Corp.사 제품인 AVICEL™ 마이크로크리스달린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose)), 인산 이칼슘, 황산 칼슘 2수화물, 락트산 칼슘 3수화물 등이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 결합제 및 접착제로는 아카시아검, 구아검, 트래거캔스 고무, 슈크로오스, 젤라틴, 글루코오스, 전분 및 셀룰로오스류(예를 들어, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 등), 수가용성 또는 분산성 바인더(예를 들어, 알긴산 및 그의 염, 규산알루미늄마그네슘, 하이드록시에틸셀룰로오스[예를 들어, Hoechst Celanese사 제품인 TYLOSE™], 폴리에틸렌 글리콜, 폴리사카라이드산, 벤토나이트류, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트 및 호화된 전분) 등이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 붕해제로는 전분(옥수수, 감자 등), 나트륨 전분 글리콜레이트류, 호화 전분, 점토류(규산 알류미늄 마그네슘), 셀룰로오스류(가교된 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 미세결정성 셀룰로오스 등), 알지네이트류, 호화 전분(예를 들어, 옥수수 전분 등), 검류(예를 들어, 한천, 구아, 구주 콩, 인도고무, 펙틴 및 트래거캔스 고무), 가교 폴리비닐피롤리돈 등이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 윤활제 및 접착 방지제로는 스테아르산염류(마그네슘, 칼슘 및 나트륨), 스테아르산, 탤크 왁스, 스테아로웨트(stearowet), 붕산, 염화 나트륨, DL-류신, 카르보왁스 4000, 카르보왁스 6000, 올레산 나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산 마그네슘 등이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 활택제로는 탤크, 옥수수 전분, 실리카(예를 들어, Cabot사 제품인 CAB-O-SIL™ 실리카, W. R. Grace/Davison사 제품인 SYLOID™ 실리카, 및 Degussa사 제품인 AEROSIL™ 실리카 등) 등이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 감미료 및 향신료를 씹을 수 있는 고형 제형에 첨가해서 경구 제형의 맛을 좋게 개선할 수 있다. 또한, 미적 목적을 위해 혹은 약물의 동일화를 위해 고형 제형에 착색제 및 피복제(코팅)를 첨가할 수도 있다. 이들 담체는 약제학적 활성제와 배합해서 치료상 방출 프로파일에 따라 약제학적 활성제의 정확하고 적절한 용량을 제공한다.
일반적으로 이들 담체는 약제학적 활성제와 혼합되어 본 발명의 약제학적 활성제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 균질 혼합물을 함유하는 고형 제제 조성물을 형성한다. 일반적으로 제형은 3가지 통상의 방법 중의 하나로 형성될 것이다: (a) 습식 제립화, (b) 건식 제립화 및 (c) 건식 블렌딩. 이들 제형 조성물의 균질화란, 조성물 전체를 통해서 균일하게 활성 성분이 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐 등의 균등하게 유효한 제형으로 용이하게 더욱 분할될 수 있는 것을 의미한다. 이 고형 제형 조성물은 이어서 본 발명의 활성 성분을 약 0.1 ㎎ 내지 약 500 ㎎ 함유하는 상기 형태의 단위 제형으로 더욱 분할된다. 신규의 조성물을 함유하는 정제 또는 환제는 서방형 혹은 이중 방출형 제품을 제공하도록 다층 정제 혹은 환제로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 이중 방출형 정제 또는 환제는 내부 용량 및 외부 용량 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자를 둘러싼 형태로 되어 있다. 이들 두 성분은 장용층에 의해 분리될 수 있고, 이것에 의해 위장 속에서의 분해에 견뎌서 내부 성분이 십이지장으로 직접 통과하거나 혹은 방출이 지연될 수 있는 역할을 한다. 각종 물질이 이러한 장용층 또는 코팅예 이용될 수 있고, 이러한 물질로는 쉘락, 아세트산 셀룰로오스(예를 들어, 셀룰로오스 프탈산 아세트산염, 셀룰로오스 트리멜리트산 아세트산염), 폴리비닐프탈산 아세트산염, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴레이트 및 에틸아크릴레이트 공중합체, 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체 등의 다수의 중합체 물질을 포함한다. 서방형 정제는 용액 중 약간 가용성 혹은 불용성 물질(습식 제립화에 대해서는 결합제로서 작용함) 또는 용융형태의 저융점 고형물(습식 제립화에 대해서는 활성 성분을 병합할 수 있음)을 이용해서 필름 코팅 또는 습식 제립화에 의해 제조될 수 있다. 이들 물질은 천연 및 합성 중합체 왁스, 수소화 오일, 지방산 및 알코올(예를 들어, 밀랍, 카르나우바왁스, 세틸알코올, 세틸화 아릴 알코올 등), 지방산 금속 비누의 에스테르, 및 그 밖에, 연장된 또는 서방형 제품을 얻기 위해 활성 성분의 용해도를 제한하거나 제립화, 코팅, 포획하는 데 이용될 수 있는 기타 허용가능한 물질을 포함한다.
본 발명의 신규한 조성물이 배합된 경구 혹은 주사 투여용의 액체 형태는, 수용액, 적절하게는 향미 시럽, 수성 혹은 유성 현탁액, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유 등의 식용유를 지닌 향미 에멀션뿐만 아니라, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 수성 현탁액용의 적절한 현탁제는 아카시아, 한천, 알지네이트(예를 들어, 알긴산 프로필렌, 알긴산 나트륨 등), 구아, 카라야, 구주콩, 트래거캔스, 크산탄 고무 등의 합성 혹은 천연 고무, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 폴리비닐피롤리돈, 카보머(예를 들어, 카복시폴리메틸렌) 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 합성 중합체; 벤토나이트, 헥토라이트, 아타풀자이트 또는 세피오라이트 등의 점토류; 및 레시틴, 젤라틴 등의 기타 약제학적으로 허용가능한 현탁제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 계면활성제로는 나트륨 도큐세이트, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트, 옥토시놀-9, 논옥시놀-10, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188, 폴록사머 235 및 그의 배합물 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 응집방지제 혹은 분산제는 약제학적 등급의 레시틴류를 포함한다. 적절한 응집제로는 간단한 천연 전해질(예를 들어, 염화 나트륨, 염화 칼륨 등), 고하전 불용성 중합체 및 고분자 전해질종, 수용성 2가 혹은 3가 이온(예를 들어, 칼슘염, 명반 혹은 황산염), 구연산염 및 인산염(pH 완충액 및 응집제로서 제형 중에 연합해서 사용될 수 있음)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 방부제로는 파라벤류(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸), 소르브산, 티메로살, 4차 암모늄염, 벤질알코올, 벤조산, 클로르헥시딘 글루코네이트, 페닐에탄올 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 그러나, 액체 약제학적 제형에 이용될 수 있는 액체 비히클은 많이 있고, 특정 제형에 사용되는 약체 비히클은 현탁제와 상용가능해야만 한다. 예를 들어, 지방산 에스테르 등의 비극성 액체 비히클 및 유성 액체 비히클은 저HLB(Hydrophile-Lipophile Balance) 계면활성제, 스테아르알코늄 헥토라이트, 수불용성 수지, 수불용성 필름형성용 중합체 등의 현탁제와 가장 잘 사용된다. 이에 대해서, 물, 알코올, 폴리올 및 글리콜 등의 극성 액체는 고HLB 계면활성제, 점토 규산염, 고무, 수용성 셀룰로오스류, 수용성 중합체 등의 현탁제와 가장 잘 사용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 적절한 비강내 비히클의 국소 이용을 통한 비강내 제형으로 또는 경피 패치를 통해 투여될 수 있고, 그 조성은 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해서, 치료적 용량의 투여는 물론 용량 요법을 통해 간헐적이라기보다 오히려 연속적일 것이다.
본 발명의 화합물은 치료를 필요로 하는 대상에게 아편계 약물 수용체에 의해 매개되거나 완화될 수 있는 장애의 치료시는 언제든지 전술한 조성 및 용량요법에 의해서 또는 당업계에서 확립된 용량요법 및 이들 조성에 의해서 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 하루 용량은 성인 남성 1인당 하루에 약 0.1 ㎎ 내지 약 7000 ㎎의 광범위한 범위에 걸쳐 다양할 수 있고, 가장 바람직하게는 용량은 성인남성 1인당 하루에 약 0.7 ㎎ 내지 약 2100 ㎎의 범위이다. 경구 투여를 위해서, 조성물은 바람직하게는 치료 대상에게 용량 중 증상 조절용의 활성 성분을 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 ㎎ 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 통상 하루에 체중 1㎏당 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 300 ㎎/㎏의 용량 레벨로 공급된다. 바람직하게는 그 범위는 하루에 체중 1㎏당 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏; 가장 바람직하게는 하루에 체중 1㎏당 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏이다. 유리하게는, 본 발명의 화합물은 단일 하루 투여로 혹은 전체 하루 용량으로 투여될 수 있고, 또는 하루에 2회, 3회 혹은 4회로 나뉜 용량으로 투여될 수도 있다.
투여되는 최적의 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도 및 질환 상태의 진행도에 따라 다를 것이다. 또한, 대상의 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함한 특정 치료 대상과 관련된 인자는 적절한 치료수준으로 용량을 조절할 필요가 있다.
본 발명의 화합물에 대한 대표적인 IUPAC 명명은 Beilstein Informationssysteme에서 공급된 AutoNom version 2.1 nomenclature 소프트웨어 프로그램을 이용해서 얻어진 것이다.
본 명세서, 특히 반응식 및 실시예에서 사용된 약어의 의미는 다음과 같다:
BOC = tert-부톡시카보닐
BuLi = n-부틸리튬
CBZ = 벤질옥시카보닐
Cpd 또는 Cmpd = 화합물
d = 일(day/days)
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DPPF = 1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센
DPPP = 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판
EDCI 또는 EDC = 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염
EtOAc = 아세트산 에틸
EtOH = 에탄올
h = 시간/시간들
HMDS = 1,1,3,3-헥사메틸디실라잔
HOBt/HOBT = 하이드록시벤조티아졸
M = 몰(의)
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
min = 분
PyBOP = 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-필로리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
rt/RT = 실온
TFA = 트리플루오로아세트산
OTf = 트리플레이트
Ts = 토실
도 1은 래트에서의 내장 통각과민을 구하기 위한 프로토콜의 개략도
도 2 및 도 3은 각각 지모산에 의한 결장직장의 풍선 확장에 대한 통각과민성 반응에 대한 화합물 18의 래트에서의 효과를 표시한 도면.
합성 방법
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 설명하는 일반적인 합성방법에 따라 합성될 수 있고, 이하의 반응식에 더욱 구체적으로 예시되어 있다. 반응식은 예시이므로, 본 발명이 표현된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 간주해서는 안 될 것이다. 반응식 내에서 사용된 다양한 출발 물질의 제조는 당업자의 기술 범위 내에 있다.
이하의 반응식은 일반적인 합성 방법을 설명하고 있고, 따라서, 본 발명의 중간체 및 목적으로 하는 화합물이 제조될 수 있다. 부가의 대표적인 화합물 및 그의 입체이성질체, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 일반적인 반응식과 기타 물질, 화합물 및 시약에 따라 제조된 중간체를 이용해서 합성될 수 있다. 이러한 모든 화합물, 입체이성질체, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도되어 있다.
본 발명의 소정의 중간체 및 화합물은 이하의 반응식 A에 요약된 과정에 따라 제조될 수 있다.
반응식 A
Figure 112006073830056-pct00040
시판중이거나 또는 과학 문헌에 있어서 보고된 프로토콜에 의해 제조된 화학 식 A-1의 카복실산은 EDCI 등의 커플링제와 HOBt 등의 첨가제에 의한 표준의 펩타이드 커플링 조건을 이용해서 α-아미노케톤에 커플링되어 화학식 A-2의 화합물을 제공할 수 있다. 화합물 A-2는 아세트산의 가열시 아세트산 암모늄 또는 화학식 H2N-R5의 아민과 축합되어 화학식 A-4의 화합물로 고리화될 수 있다.
화합물 A-4의 보호기는 특정 보호기에 적합한 당업계에 공지된 조건을 이용해서 제거하여 화학식 A-6의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 팔라듐 촉매의 존재하에서의 수소화는 CBZ 보호기의 제거를 위한 하나의 방법인 반면, TFA와 같은 산에 의한 처리는 BOC기 탈보호에 유효하다.
화학식 A-6의 화합물은 붕수소화 나트륨 또는 트리아세톡시붕수소화 나트륨 등의 수소화물 공급원의 존재하에 환원성 아민화를 이용해서 적절하게 치환된 알데하이드 또는 케톤에 의해 치환되어 화학식 A-10의 화합물을 제공할 수 있다.
또는, 화학식 A-3의 화합물은 아세트산의 가열시 화학식 R3(C=O)2R3의 디카보닐 화합물 및 화학식 H2N-R5의 아민과 축합되어 화학식 A-4의 화합물을 얻을 수 있다. 화합물 A-3이 BOC기에 의해 보호되어 있는 경우, 화학식 A-5의 부산물이 생성될 수 있다. 화학식 A-4 또는 A-5의 화합물은 수소화 알루미늄 리튬 등의 수소화물 공급원에 의해 처리해서 화학식 A-10의 소정의 화합물을 얻을 수도 있다.
마찬가지로, 화학식 A-7의 화합물은 화학식 A-1의 화합물에 대해 상기 설명한 바와 같이 α-아미노케톤에 커플링되어 대응하는 화학식 A-8의 화합물을 얻을 수 있다. 다음에, 화학식 A-8의 화합물은 아세트산 암모늄 또는 화학식 H2N-R5의 아민의 존재하에 고리화되고, 이어서, 전술한 바와 같이 탈보호화되어 화학식 A-10의 화합물에 도달한다.
본 발명의 소정의 화합물은 이하의 반응식 B에 요약된 과정에 따라 제조될 수 있다.
반응식 B
Figure 112006073830056-pct00041
더욱 구체적으로는, 화학식 B-1의 화합물(이미다졸 질소는 본 명세서에 정의 되어 있는 바와 같이 SEM, MOM 등의 질소보호기인 R5 또는 R5a에 의해서 치환되어 있음)은 n-부틸리튬 등의 유기금속염기에 의해 탈프로톤화되고 나서 적절하게 치환된 아마이드에 의해 처리되어 화학식 B-2의 화합물을 얻을 수 있다.
화합물 B-2는 브롬화되어 화학식 B-3의 활성 이성질체(regioisomer)의 혼합물을 얻을 수 있다. 화학식 B-3의 화합물은 반응식 A에 기재된 바와 같은 수소화물 공급원의 존재하에 화학식 H2N-R1의 아민에 의한 환원성 아민화를 통해 더욱 복잡하게 만들어져 화학식 B-4의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 B-4의 화합물의 아민은 EDCI 등의 커플링제 및 HOBt 등의 첨가제와 함께 적절한 표준의 펩타이드 커플링 조건하에서 적절한 카복실산에 의해 커플링되어 화학식 B-5의 화합물이 얻어질 수 있다.
탄소원자가 부착점에 있는 본 발명의 소정의 R3 치환체는 전이금속-촉매화 교차-커플링 반응을 통해 화학식 B-5의 화합물에 도입되어 화학식 B-6의 화합물을 얻을 수 있다. 적절한 팔라듐 촉매는 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀 등을 포함한다. 반응을 위한 적절한 루이스산은 보론산 등을 포함한다. R5a에 의해 보호된 화합물은 산성 조건하에서 탈보호되어 화학식 B-7의 화합물을 얻을 수 있다.
마찬가지 방법에 있어서, 임의로 R5a에 의해서 보호된 경우의 중간체 B-2는 전술한 바와 같은 방법을 이용해서 환원적으로 알킬화되어 화학식 B-8의 화합물을 제공하고, 이어서, 본 명세서에 기재된 조건을 이용해서 보호기 R5a의 제거를 행하여 화학식 B-9의 화합물을 얻을 수 있다.
당업자라면, 치환체 L(반응식 B에 있어서 O로 표시됨)은 종래의 공지된 화학적 방법을 이용해서 본 발명의 S 또는 N(Rd)로 더욱 복잡하게 될 수 있는 것을 인지할 것이다.
본 발명의 소정의 화합물은 이하의 반응식 C에 요약된 과정에 따라 제조될 수 있다.
반응식 C
Figure 112006073830056-pct00042
더욱 구체적으로는, 화학식 A-10, B-8 또는 B-9의 화합물은 전술한 바와 같은 표준의 펩타이드 커플링 조건하에서 적절한 카복실산에 의한 커플링을 통해 화학식 C-2의 화합물로 복잡화될 수 있다. 당업자라면 화학식 C-2의 화합물 중의 치환체 L(O로 표시되어 있음)은 통상의 공지의 화학적 방법을 이용해서 본 발명의 S 또는 N(Rd)로 변환될 수 있음을 알 수 있을 것이다.
본 발명의 적절하게 치환된 카복실산은 시판되거나 혹은 과학적 문헌에 있어서 보고된 프로토콜에 의해 제조된 것일 수 있다. 화학식 C-1의 소정의 화합물을 제조하는 몇가지 화학적 경로는 이하의 반응식 D 및 E에 요약되어 있다.
반응식 D
Figure 112006073830056-pct00043
R41a = 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐 또는 (C1 - 6알킬)2아미노카보닐;
RD1 = H, C1 - 6알킬 또는 아릴(C1-6)알킬.
구체적으로는, 화학식 D-1의 화합물은 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리되어 화학식 D-2의 트리플레이트 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 D-2의 화합물은 당업자에게 공지된 통상의 화학적 방법을 이용하는 각종 화학적 경로에 의해 화학식 D-4의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 D-2의 화합물의 브로모기는 적절한 팔라듐 촉매 및 DPPF의 존재 중 일산화탄소 분위기하에서 초기 카보닐화를 통한 카복실화 반응된 후, 수성 염기성 작업에 의해 화학식 D-3의 화합물이 얻어질 수 있다. 이어서, 카복실기는 표준의 펩타이드 커플링 조건을 이용해서 D-4의 R41의 치환체로 전환될 수 있다. 대안적으로는, 화학식 D-4의 화합물은 화학식 D-2의 화합물의 카보닐화 후, HMDS 또는 1차 혹은 2차 아민에 의한 처리에 의해 제조될 수도 있다.
공지된 혹은 공지의 방법에 의해 제조된 화학식 D-5의 화합물은 염화 구리(I)의 존재하에 EDC에 의해 처리되어 화학식 D-6의 대응하는 알켄이 얻어질 수 있다. 다음에, 화학식 D-6의 화합물은 적절한 팔라듐 촉매 및 포스피노 리간드의 존재하에 화학식 D-4의 화합물과의 헥반응(Heck reaction)이 실시되어 화학식 D-7의 화합물이 얻어질 수 있다. 표준 수소 환원방법을 이용한 알케닐 치환체의 후속의 수소화에 의해 화학식 D-8의 화합물이 제공된다.
반응식 E는 본 발명의 중간체 D-7을 제조하는 또 다른 방법을 설명한다. 화학식 E-1의 화합물은 반응식 D에 기재된 적절하게 채택된 합성 단계를 이용해서 화학식 E-4의 화합물로 복잡화될 수 있다. 당업자라면 이 변환이 반응 수순의 조 정에 의해 얻어질 수 있은 것을 인식할 것이다. 화학식 E-4의 화합물은 시아나이드 음이온에 의한 원자친핵 치환반응을 통해 그의 대응하는 니트릴로 전환될 수 있다. 당업자라면 니트릴 치환체가 R41a의 치환체에 대한 실용적인 신톤(viable synthon)인 것을 인식할 것이다.
화학식 E-4의 화합물은 n-부틸리튬 등의 유기금속염기의 존재하에 화학식 E-7의 화합물과의 Horner-Wadsworth-Emmons 반응에 관여하여 화학식 D-7의 화합물을 제공할 수 있다. 이 중간체는 본 명세서의 반응식 D에 기재된 바와 같이 더욱 복잡화될 수 있다.
반응식 E
Figure 112006073830056-pct00044
본 발명의 소정의 화합물은 이하의 반응식 F에 요약된 과정에 따라 제조될 수 있다.
반응식 F
Figure 112006073830056-pct00045
Figure 112006073830056-pct00046
더욱 구체적으로는, R11이 상기 정의된 바와 같은 알콕시카보닐인 화학식 F-1의 화합물은 그의 대응하는 산인 화학식 F-2의 화합물로 비누화될 수 있다.
R11이 시아노 치환체인 화학식 F-3의 화합물은 수산화 음이온의 존재하에 과산화 수소에 의한 처리에 의해 그의 대응하는 아미노카보닐인 화합물 F-4로 복잡화게 될 수 있다. 마찬가지로, R3이 시아노-치환된 아릴 고리인 경우, 상기 설명한 바와 같이 처리해서 아미노카보닐-치환된 아릴 고리를 형성할 수도 있다.
R11의 임의의 치환체는 X-치환된 전구체와의 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 통해 확립될 수 있다. 예를 들어, X가 아이오다이드, 브로마이드, 토실레이트, 트리플레이트 등인 경우의 화학식 F-5의 화합물은 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀의 존재하에 Zn(CN)2에 의해 처리되어 R11이 시아노인 화학식 F-6의 화합물을 부여할 수 있다.
일산화탄소 분위기하에 Pd(OAc)2 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 등의 리간드에 의한 화학식 F-5의 화합물의 처리에 의해 R11이 카복시 치환체인 화학식 F-6의 화합물이 제공된다. .
전술한 팔라듐 촉매된 커플링은 R3에서 아릴 고리상에 시아노, 카복시 및 알콕시카보닐 치환체를 설치하는 데 이용될 수도 있다.
구체적인 실시예
본 발명의 대표적인 구체적인 화합물은 이하의 실시예 및 반응 수순 대로 제 조되었다: 반응수순을 나타내는 실시예 및 도해는 본 발명의 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로 제공되는 것이므로, 후술하는 청구범위에 기재된 본 발명을 하등 제한하는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 후속의 실시예에 있어서 중간체로 사용되어 본 발명의 추가의 화합물을 제조할 수도 있다. 또, 어떠한 반응에 있어서도 얻어진 수율을 최적화하는 시도는 행하지 않았다. 당업자라면 반응시간, 온도, 용매 및/또는 시약에 있어서의 통상의 변화를 통화 수율을 증대시킬 수 있음을 알 것이다.
시약은 시판의 공급사로부터 구매하였다. 수소원자에 대한 핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker Biospin, Inc.사 제품인 DPX-300(300 ㎒) 스펙트로메터 상에서 내부 표준으로서 (TMS)를 지닌 지시된 용매 중에서 측정하였다. 각 수치는 TMS로부터 백만 다운필드당의 부로 표현하였다. 질량 스펙트럼(MS)은 전기 분무 수법을 이용하는 Micromass Platform LC 스펙트로메터 또는 Agilent LC 스펙트로메터 상에서 구하였다. 극초단파 가속 반응(Microwave accelerated reaction)은 CEM Discover 또는 Personal Chemistry Smith Synthesizer microwave instrument를 이용해서 수행하였다. 입체이성질체 X-선 결정술 및 기타 당업자에게 공지된 방법을 이용해서 그의 별개의 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체로서 또는 라세미혼합물로서 특징화될 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 본 실시예에서 사용된 재료는 용이하게 상업적으로 입수가능한 공급사로부터 얻거나 혹은 화학 합성의 당업자에게 공지된 표준의 방법에 의해 합성하였다. 실시예마다 다양한 치환기는 다른 언급이 없는 한 수소이다.
실시예 1
2-아미노-3-(4- 하이드록시 -2,6-디메틸- 페닐 )-N-이소프로필-N-[1-(4- 페닐 -1H-이 미다 졸-2-일)-에틸]- 프로피온아마이드
Figure 112006073830056-pct00047
A. [1-(2-옥소-2- 페닐 - 에틸카바모일 )-에틸]- 카르밤산 벤질 에스테르.
디클로로메탄(50 ㎖) 중의 시판의 N-α-CBZ-L-알라닌(2.11 g, 9.5 mmol)의 용액에 2-아미노아세토페논 염산염(1.62 g, 9.5 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃까지 냉각시키고, N-메틸모르폴린(1.15 g, 11 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(2.55 g, 18.9 mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염(2.35 g, 12.3 mmol)을 이 순서로 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 반응혼합물을 실온까지 가온하고 하룻밤 교반하였다. 이 반응은 포화 NaHCO3 수용액의 첨 가에 의해 중지시키고; 분리된 유기상을 2N 구연산, 포화 NaHCO3 용액 및 식염수에 의해 세정하고 나서, MgSO4 상에서 하룻밤 건조하였다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 실리카겔(용리액, EtOAc:헥산-1:1) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물을 얻었다: [1-(2-옥소-2-페닐-에틸카바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르(2.68 g, 83%). 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 1.46 (3H, d), 4.39 (1H, m), 4.75 (2H, d), 5.13 (2H, d), 5.40 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.36 (5H, m), 7.50 (2H, m), 7.63 (1H, m), 7.97(2H, m). MS(ES+): 341.1 (100%).
B. [1-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-에틸]- 카르밤산 벤질 에스테르.
자일렌(60 ㎖) 중의 [1-(2-옥소-2-페닐-에틸카바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르(2.60 g, 7.64 mmol)의 현탁액에 NH4OAc(10.3 g, 134 mmol) 및 HOAc(5 ㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류하게 7시간 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 식염수를 첨가하고, 이 혼합물을 분리하였다. 수상을 EtOAc에 의해 추출하고, 유기상을 합해서 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 실리카(용리액: EtOAc:헥산-1:1) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제해서 표제의 화합물(2.33 g, 95%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 1.65 (3H, d), 5.06 (1H, m), 5.14 (2H, q), 5.94 (1H, d), 7.32 (10H, m), 7.59 (2H, d). MS(ES+): 322.2 (100%).
C. 1-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)- 에틸아민 .
메탄올 (25 ㎖) 중의 [1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르(1.5 g, 4.67 mmol)의 용액에 탄소상의 10% 팔라듐(0.16 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소화 장치 속에서 수소 분위기(10 psi)하에 실온에서 8시간 진탕하였다. 여과후 감압 하 증발건조시켜 조제의(crude) 생성물인 1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민(0.88 g, 100%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 1.53 (3H, d), 4.33 (1H, q), 7.23 (3H, m), 7.37 (2H, m), 7.67 (2H, m). MS(ES+): 188.1 (38%).
D. 이소프로필-[1-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-에틸]-아민.
1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민(0.20 g, 1.07 mmol) 및 아세톤(0.062 g, 1.07 mmol)을 1,2-디클로로에탄(4 ㎖) 중에 혼합하고, NaBH(OAc)3(0.34 g, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응은 포화 NaHCO3 용액에 의해 중지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하고, 추출물을 합해서 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 감압 농축건조시켜, 조제의 이소프로필-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아민(0.23 g, 100%)을 얻었고, 이것은 더 이상의 정제 없이 다음 반응에서 이용되었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 1.10 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.57 (3H, d), 2.86 (1H, m), 4.32 (1H, m), 7.24 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.69 (2H, m). MS(ES+): 230.2 (100%).
E. (2-(4- 하이드록시 -2,6-디메틸- 페닐 )-1-{이소프로필-[1-(4- 페닐 -1H- 이미 다졸-2-일)-에틸]- 카바모일 }-에틸)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
DMF(7 ㎖) 중의 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피온산(0.18 g, 0.6 mmol)의 용액에 이소프로필-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아민(0.11 g, 0.5 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.22 g, 1.6 mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염(0.12 g, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 아르곤 분위기하에서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물을 EtOAc에 의해 추출하고 유기 추출물을 합해서 포화 NaHCO3 수용액, 1N HCl, 포화 NaHCO3 수용액 및 식염수에 의해 차례로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조 후, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc)에 의해 정제하여 생성물인 (2-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-1-{이소프로필-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-카바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.13 g, 50%)를 얻었다. MS(ES+): 521.5 (100%).
F. 2-아미노-3-(4- 하이드록시 -2,6-디메틸- 페닐 )-N-이소프로필-N-[1-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-에틸]- 프로피온아마이드 .
트리플루오로아세트산(5 ㎖) 중의 (2-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-1-{이소프로필-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-카바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부 틸 에스테르(0.13 g, 0.25 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 용매의 제거시, 잔류물을 분취 LC에 의해 정제하고 동결건조하여 표제의 화합물의 TFA 염을 백색분말로서 얻었다(0.042 g). 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.48 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.76 (3H, d), 2.28 (6H, s), 3.19 (2H, m), 3.74 (1H, m), 4.70 (1H, m), 4.82 (1H, q), 6.56 (2H, s), 7.45 (4H, m), 7.74 (2H, m). MS(ES+): 421.2 (100%).
실시예 2
메틸 -[2- 메틸 -1-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-프로필]-아민
및
에틸-[2- 메틸 -1-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-프로필]-아민
Figure 112006073830056-pct00048
A. [2- 메틸 -1-(2-옥소-2- 페닐 - 에틸카바모일 )-프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에 스테르.
적절한 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 방법을 이용해서, 실시예 1에 따라 화합물 2a를 제조하였다.
B. [2- 메틸 -1-(4- 페닐 -1-H- 이미다졸 -2-일)-프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
화합물 1a를 화합물 1b로 전환하기 위한 실시예 1에 기재된 절차에 따라, 적절한 시약 및 당업자에게 공지된 방법을 이용해서, [2-메틸-1-(4-페닐-1-H-이미다졸-2-일)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르인 Cpd 2b를 제조하였다.
이어서, 조제의 생성물 혼합물에 대해 플래시 실리카겔 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2에 이어 4:1 CH2Cl2/Et2O, 이어서 EtOAc)를 실시하였다. 분획의 처리를 통해서 회수된 [2-메틸-1-(2-옥소-2-페닐-에틸카바모일)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(Cpd 2a) 1.08 g(27%), [2-메틸-1-(4-페닐-1-H-이미다졸-2-일)-프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르(Cpd 2b) 1.89 g(50%), 그리고 N-[2-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-아세트아마이드(Cpd 2c)와 아세트아마이드의 혼합물 0.60 g을 얻었다.
Cpd 2c는 뜨거운 CH3CN 속에 용해시키고 0℃까지 냉각시켜 정제하였다. 흡인 여과에 의해 석출물을 회수하여, N-[2-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-아세트아마이드 Cpd 2c를 백색 분말로서 0.21 g(7%) 얻었다(HPLC: 100% @ 254 ㎚ 및 214 ㎚). 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 7.63 (2H, br s), 7.33 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.25-7.18 (2H, m), 4.78 (1H, br s), 2.35 (1H, br m), 2.02 (3H, s), 1.03 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.87 (3H, d, J=6.7 Hz); MS (ES+) (상대 강도): 258.3 (100) (M+1).
C. 메틸 -[2- 메틸 -1-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-프로필]-아민.
THF(2.0 ㎖) 중의 [2-메틸-1-(4-페닐-1-H-이미다졸-2-일)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.095g, 0.30 mmol)의 용액을 THF(3.0 ㎖) 중의 LiAlH4의 환류중인 0.1M 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 2시간 환류하에 유지하고, 실온까지 냉각 후, 냉수(5℃) 0.11 ㎖, 15% NaOH 수용액 0.11 ㎖ 및 냉수(5℃) 0.33 ㎖로 차례로 처리해서 반응중지시켰다. 얻어진 고형물을 흡인 여과에 의해 제거하고 여과액(pH 8-9)을 EtOAc에 의해 3회 추출하였다. 유기 분획을 합해서 MgSO4 상에서 건조하고 나서, 여과후, 농축하여, 메틸-[2-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-아민 0.58 g(84%)을 담황색 오일로서 얻었다(HPLC: 97% @ 254 ㎚ 및 214 ㎚). 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 7.69 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.36 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.26 (1H, s), 7.25-7.20 (1H, m), 3.62 (1H, d, J=6.3 Hz), 2.35 (3H, s), 2.06 (1H, m), 0.99 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.89 (3H, d, J=6.7 Hz); MS (ES+) (상대 강도): 230.2 (100) (M+1).
D. 에틸-[2- 메틸 -1-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-프로필]-아민.
THF(2.0 ㎖) 중의 N-[2-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-아세트아 마이드(0.077g, 0.30 mmol)의 용액을 THF(3.0 ㎖) 중의 LiAlH4의 환류중인 0.1M 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 11시간 환류하에 유지하고, 실온까지 냉각 후, 냉수(5℃) 0.11 ㎖, 15% NaOH 수용액 0.11 ㎖ 및 냉수(5℃) 0.33 ㎖로 차례로 처리해서 반응중지시켰다. 얻어진 고형물을 흡인 여과에 의해 제거하고 여과액(pH 8-9)을 EtOAc에 의해 3회 추출하였다. 유기 분획을 합해서 MgSO4 상에서 건조하고 나서, 여과후, 농축하여, 에틸-[2-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-아민과 회수된 Cpd 2c의 5:1 혼합물(1H NMR에 의해 구함)을 무색 오일로서 0.069 g 얻었다(HPLC: 피크 중첩). 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 7.67 (2H, br s), 7.35 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.26-7.17 (2H, m), 3.72 (1H, d, J=6.0 Hz), 2.56 (2H, dq, J=13.0, 7.1 Hz), 2.05 (1H, m), 1.08 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.97 (3H,d, J=6.7 Hz), 0.89 (3H, d, J=6.7 Hz); MS (ES+) (상대 강도): 244.2 (100) (M+1). 이 시료는 더 이상의 정제 없이 다음 반응에 사용하기에 충분한 품질이었다.
실시예 1의 Cpd 1d를 메틸-[2-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-아민 및 에틸-[2-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필]-아민으로 대체하고, 적절한 시약, 출발물질 및 당업자에게 공지된 정제방법에 의해 본 발명의 화합물로 복잡화할 수 있다.
실시예 3
(3,4- 디메톡시 -벤질)-[1-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-에틸]-아민
Figure 112006073830056-pct00049
무수 메탄올 5 ㎖ 중의 실시예 1의 1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민(0.061 g, 0.33 mmol) 및 3,4-디메톡시벤즈알데하이드 0.55 g(0.33 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 교반하고 나서, 빙욕 중 1시간 동안 약 0 내지 10℃까지 냉각하였다. 반응물을 그 일부에 붕수소화 나트륨 0.019 g(0.49 mmol)으로 주의깊게 처리하고 약 0 내지 10℃에서 21시간 유지하였다. 차가운 2M 수성 HCl을 적가하고(30 방울), 이 혼합물을 5분간 교반하고 나서, 미가열하 진공중 부분적으로 농축시켰다. 잔류 물질을 EtOAc에 의해 추출하여 현탁액을 얻고, 이것을 차가운 3M 수성 NaOH 5 ㎖로 처리하고 맑아질 때까지 격렬하게 교반하였다. 상들을 분리하고 수상을 추가로 EtOAc에 의해 3회 추출하였다. 추출물을 합해서 MgSO4 상에서 건조하고, 여과후, 농축하여, (3,4-디메톡시-벤질)-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아민을 담황색 오일로서 0.11 g 얻었다(HPLC: 87% @ 254 ㎚ 및 66% @ 214 ㎚). MS (ES+) (상대 강도): 338.1 (100) (M+1). 이 시료는 더 이상의 정제 없이 다음 반응에 사용하기에 충분한 품질이었다. 표제의 화합물을 실시예 1의 Cpd 1d 대신에 이용해서, 적절한 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 정제 방법에 의해 본 발명의 화합물로 복잡화할 수 있다.
실시예 4
1-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]- 에틸아민
Figure 112006073830056-pct00050
A. {1-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
아세트산 암모늄(19.3 g, 250 mmol) 및 빙 HOAc(35 ㎖)의 혼합물을 기계적으로 교반하고, 약 100℃까지 가열하여 5 내지 10분에 무색 용액을 얻었다. 실온까지 냉각 후, N-t-BOC-L-알라니날(Aldrich사로부터 시판됨) 및 4-플루오로페닐 글리콕살 수화물의 고형분 혼합물을 교반하에 일부 첨가하여 황색 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각하기 전에 대략 2시간 100℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 0 내지 5℃까지 냉각하고 나서, 진한 NH4OH(25 ㎖), H2O(25 ㎖) 및 EtOAc(40 ㎖)를 적가하고, 이어서 추가로 진한 NH4OH(50 ㎖)를 첨가하여 염기성화하고 알칼리성 혼합물을 얻었다. 상들을 분리하고 수상을 EtOAc에 의해 재추출하였다. 유기상을 합해서 디칼라이트를 통해 여과하여 오렌지색 고형물을 제거하고 포화 수성 NaCl에 의해 세정하였다. 이어서, 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과 후, 감압하에 농축하여, 등갈색 잔류물을 4.27 g 얻었다. 잔류물을 MeCN(22 ㎖) 및 DMSO(3 ㎖)의 용액에 용해시키고 나서, 35:65 MeCN:H2O 구배에 의한 용리를 행하는 크로마실(Kromasil) 10u C18 250×50 mm 컬럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 동결건조하여 생성물을 황백색 분말로서 1.77 g 얻었다(42%; TFA 염). MS: m/z 306.1 (MH+).
B. 1-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]- 에틸아민 .
{1-[4-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 Cpd 1e를 Cpd 1f로 전환하기 위한 실시예 1에 기재된 절차를 이용해서 BOC-탈보호될 수 있다. BOC-탈보호의 완료 후, 얻어진 아민은 실시예 1의 Cpd 1c 대신 이용해서 적절한 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 정제 방법에 의해 본 발명의 화합물로 복잡화할 수 있다.
실시예 5
이소프로필-[4(5)- 페닐 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일메틸]-아민(활성 이성질체의 혼합물)
Figure 112006073830056-pct00051
A. Cpd 5a 활성 이성질체.
건조 THF(60 ㎖) 중의 4(5)-페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸(Tet . Lett . 1986, 27 (35), 4095-8) (7.70 g, 28.1 mmol)의 냉각된 용액에 -78℃에서 N2하에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 22.5 ㎖, 56.2 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을을 78℃에서 1시간 교반하고 나서, DMF(4.35 ㎖, 56.2 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 추가의 1시간 교반한 후, 반응물을 실온까지 가온하고 하룻밤 교반하였다. 이 반응은 포화 NaHCO3 수용액의 첨가에 의해 중지시키고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 추출물을 합해서 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc:헥산, 1:9)에 의해 정제하여 4(5)-페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보알데하이드(5.11 g, 60%)를 활성 이성질체의 혼합물로서 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.00 (9H, s), 2.98 (2H, t), 3.62 (2H, t), 5.83 (2H, s), 7.36 (1H, m), 7.44 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.86 (2H, m). MS(ES+): 303.0 (42%).
B. Cpd 5b 활성 이성질체.
이소프로필아민(0.18 g, 3 mmol) 및 4(5)-페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보알데하이드의 활성 이성질체 혼합물(0.91 g, 3 mmol)을 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)에 혼합하고 나서, 트리아세톡시붕수소화 나트륨(0.95 g, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 이 반응은 포화 NaHCO3 수용액의 첨가에 의해 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하고, 유기상을 합해서 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축 후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2:CH3OH, 7:3)에 의해 정제하여 이소프로필-[4(5)-페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일메틸]-아민(0.70 g, 68%)을 활성 이성질체의 혼합물로서 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.00 (9H, s), 0.94 (2H, t), 1.11 (6H, d), 2.89 (1H, m), 3.56 (2H, t), 3.94 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.25 (2H, m), 7.37 (2H, m), 7.76 (2H, d). MS(ES+): 346.6 (75%).
실시예 1의 Cpd 1d 대신 화합물 5b를 이용해서 적절한 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 정제 방법에 의해 본 발명의 화합물로 복잡화할 수 있다.
실시예 6
2-아미노-3-(4- 하이드록시 - 페닐 )-N-이소프로필-N-(5-메틸-4- 페닐 -1H-이미다 졸-2- 일메틸 )- 프로피온아마이드 트리플루오로아세테이트 (1:2)
Figure 112006073830056-pct00052
A. Cpd 6a 활성 이성질체.
CHCl3(75 ㎖) 중의 4(5)-메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸 -2-카보알데하이드(5.47 g, 22.76 mmol; JOC,1986, 51 (10), 1891-4)의 빙냉 활성 이성질체 혼합물에 브롬(1.17 ㎖, 22.76 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 1.5 시간 가온하고 나서, 추가로 1시간 교반하였다. 이어서, 반응혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 의해 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜, 조제의 물질 7.46 g을 얻었다. 이 물질을 진공 증류시켜(bp 127-135 ℃; 1 mm Hg), 활성 이성질체 혼합물 Cpd 6a를 황색 액체로서 3.16 g(43%) 얻었고, 이것은 더 이상의 정제 없이 사용되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 0 (S, 9H), 0.9-1.0 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.5-3.6 (t, 2H), 5.8 (s, 2H), 9.75 (s,1H).
B. Cpd 6b 활성 이성질체.
1,2-디클로로에탄(2 ㎖) 중의 이소프로필 아민(0.30 g, 5 mmol)을 1,2-디클로로에탄(70 ㎖) 중의 활성 이성질체 Cpd 6a(0.96 g, 3 mmol)의 5℃ 용액에 첨가하였다. 5분간 교반 후, 나트륨 트리아세톡시붕수소화물(1.80 g, 8.5 mmol)을 그대로 반응혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 서서히 실온까지 가온하고 24시간 교반하였다. 이 때, 나트륨 트리아세톡시붕수소화물 (0.60g, 2.8 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 반응물을 추가로 16시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 대략 10℃까지 냉각하고, 교반하에 포화 수성 NaHCO3에 의해 처리하였다. 15분간 교반 후, 층들을 분리하고 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 후, 감압 하에 농축시 켜, 활성 이성질체 혼합물인 Cpd 6b를 황색 오일로서 1.20 g(T.W. 1.09 g) 얻었고, 이것은 더 이상의 정제 없이 직접 사용되었다.
C. Cpd 6c 활성 이성질체.
이소부틸 클로로포르메이트(0.43 g, 3.15 mmol)를 그대로 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-tert-부톡시-페닐)-프로피온산(1.21 g, 3.6 mmol; Advanced Chem Tech), N-메틸모르폴린(362 ㎕, 3.3 mmol) 및 CH2Cl2(60 ㎖)를 함유하는 0℃ 용액에 첨가하였다. 1.5시간 교반 후, Cpd 6b(1.09 g, 3 mmol)를 반응혼합물에 첨가하였다. 다음에, 이 반응혼합물을 실온까지 가온하고, 16시간 교반하였다. 이어서, 이 반응혼합물을 실리카겔 상에 흡수시키고, 25% 에틸 아세테이트/헥산에 의한 용리를 행하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 분획을 합해서 감압하 농축시켜 Cpd 6c의 활성 이성질체를 맑은 오일로서 715 ㎎ (35%) 얻었다(TLC: 25% EtOAc/헥산 Rf=0.3, 균질성; HPLC: 254 및 214 ㎚애서 100%, 7.51 분).
D. Cpd 6d 활성 이성질체.
1,2-디메톡시에탄(2 ㎖) 중의 Cpd 6c(90 ㎎, 0.132 mmol)의 활성 이성질체에 페닐 보론산(32.2 ㎎, 0.26 mmol)에 이어 2M Na 2CO3(aq)(0.53 ㎖, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N2에 의해 5분간 탈기시키고, 이어서, 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀(53 ㎎, 0.046 mmol)을 순수하게 첨가하였다. 반응 용기의 마개를 막고, 신속하게 교반하면서 80℃까지 14시간 가온하였다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 MgSO4 상에서 건조하고, 디칼라이트를 통한 여과를 행하고 N2 기류하에 농축하였다. 잔류물을 소량의 EtOAc에 용해시키고, 실리카겔 컬럼(용리액: 5%-25% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 분획을 합해서 감압하 농축시켜 Cpd 6d의 활성 이성질체로서 55 ㎎ (61%) 얻었고(TLC: 25% EtOAc/헥산 Rf=0.3; HPLC: 254 ㎚에서 100%; 214 ㎚에서 88%, 6.50 분), 이것은 더 이상의 정제 없이 사용되었다.
E. 2-아미노-3-(4- 하이드록시 - 페닐 )-N-이소프로필-N-(5- 메틸 -4- 페닐 -1H- 이 미다졸-2- 일메틸 )- 프로피온아마이드 트리플루오로아세테이트 (1:2).
트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 활성 이성질체의 Cpd 6d(55 ㎎, 0.081 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 6시간 후, 과잉의 TFA를 N2 기류하에 제거하였다. 잔류물을 소량의 아세토니트릴에 용해시키고, YMC C18 100×20 mm 컬럼 상에서의 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 가장 순수한 분획을 합하여 동결건조하여, 표제의 화합물을 백색 리오필(white lyophil)로서 37 ㎎(74%) 얻었다(TLC: 5:1 CHCl3:MeOH Rf=0.55, 균질; HPLC: 214 ㎚에서 100%; HPLC/MS: m/z 393 (MH+)). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 0.85-0.9 (d, 3H), 1.2-1.25 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.05-3.1 (t, 2H), 4.0-4.15 (m, 1H), 4.55-4.6 (d, 1H), 4.7-4.85 (m, 2H), 6.65-6.7 (d, 2H), 6.95-7.0 (d, 2H), 7.45-7.6 (m, 5H).
실시예 7
(3,4- 디클로로 -벤질)-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2- 일메틸 )-아민 트리플루오로아세테이트 (1:2)
Figure 112006073830056-pct00053
실시예 5에 기재된 절차를 이용해서, 이소프로필아민을 3,4-디클로로-벤질아민로 대체하여, (3,4-디클로로-벤질)-[4(5)-페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일메틸]-아민을 활성 이성질체의 쌍으로서 제조하였다. 이 화합물의 시료(95 ㎎, 0.21 mmol)를 TFA(3 ㎖) 중에 실온에서 용해시켰다. 2시간 후, 혼합물을 질소 기류하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여, 가장 순수한 분획을 합해서 동결건조하여 소망의 생성물인 (3,4-디클로로-벤질)-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일메틸)-아민을 오프 화이트(off white) 리오필로서 얻었다.
실시예 1에 기재된 절차에 따라, Cpd 1d를 (3,4-디클로로-벤질)-(4(5)-페닐-1H-이미다졸-2-일메틸)-아민으로 대체해서, 적절한 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 정제 방법에 의해 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다.
실시예 8
(S)-2- tert - 부톡시카보닐아미노 -3-(2,6-디메틸-4- 트리플루오로메탄설포닐 페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112006073830056-pct00054
A. (S)-2- tert - 부톡시카보닐아미노 -3-(2,6-디메틸-4- 트리플루오로메탄설포닐페닐 )-프로피온산 메틸 에스테르.
디클로로메탄(60 ㎖) 중의 Boc-L-(2,6-diMe)Tyr-OMe(7.0 g, 21.6 mmol; 공급원: Chiramer 또는 RSP AminoAcid Analogues사 제품) 및 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드(7.9 g, 22.0 mmol)의 차가운 용액에 트리에틸아민(3.25 ㎖, 23.3 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 1시간 교반하고, 실온까지 서서히 가온하였다. 완료후, 물의 첨가에 의해 반응을 중지시켰다. 분리된 유기상을 1N NaOH 수용액 및 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 하룻밤 건조하였다. 여과 및 증발 후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc:헥산= 3:7)에 의해 정제하여 소망의 생성물(9.74 g, 99%)을 맑은 오일로서 얻었다; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 1.36 (9H, s), 2.39 (6H, s), 3.06 (2H, d, J=7.7 Hz), 3.64 (3H, s), 4.51-4.59 (1H, m), 5.12 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.92 (2H, s); MS (ES+) (상대 강도): 355.8 (100) (M-Boc)+.
B. (S) 4-(2- tert - 부톡시카보닐아미노 -2- 메톡시카보닐에틸 )-3,5-디메틸벤조산.
DMF(48 ㎖) 중의 (S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(2,6-디메틸-4-트리플루오로메탄설포닐페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(9.68 g, 21.3 mmol), K2CO3(14.1 g, 0.102 mol), Pd(OAc)2(0.48 g, 2.13 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (2.56 g, 4.47 mmol)의 현탁액에 15분간 기체 CO로 발포시켰다. 이 혼합물을 CO 풍선에 의해 60℃에서 8시간 가열시켰다. 식힌 혼합물을 NaHCO3와 EtOAc로 분배하고, 여과시켰다. 수성층을 분액하고, 10% 구연산 수용액에 의해 산성화시키고, EtOAc에 의해 추출하고, 최후로 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 및 여과액의 농축에 의해 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 EtOAc-헥산으로부터 재결정화하여 소망의 생성물을 얻었다(7.05 g, 94%); 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 1.36 (9H, s), 2.42 (6H, s), 3.14 (2H, J=7.4 Hz), 3.65 (3H, s), 4.57-4.59 (1H, m), 5.14 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.75 (2H, s); MS(ES+) (상대 강도): 251.9 (100) (M-Boc)+.
C. (S)-2- tert - 부톡시카보닐아미노 -3-(4- 카바모일 -2,6- 디메틸페닐 )프로피온 산 메틸 에스테르.
DMF(36 ㎖) 중의 (S)-4-(2-tert-부톡시카보닐아미노-2-메톡시카보닐에틸)-3,5-디메틸 벤조산(3.00 g, 8.54 mmol), PyBOP(6.68 g, 12.8 mmol) 및 HOBt(1.74 g, 12.8 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(5.96 ㎖, 34.2 mmol) 및 NH4Cl(0.92 g, 17.1 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을을 수성 NH4Cl 용액과 EtOAc 간에 분배하기 전에 실온에서 40분간 교반하였다. 분액된 유기상을 2N 구연산 수용액, 포화 NaHCO3 수용액 및 식염수에 의해 차례로 세정하고 나서, Na2SO4 상에서 건조하였다. 이어서, 여과 및 농축 후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc)에 의해 정제하여, 생성물을 얻었다(3.00 g, 100%); 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 1.36 (9H, s), 2.39 (6H, s), 3.11 (2H, J=7.2 Hz), 3.65 (3H, s), 4.53-4.56 (1H, m), 5.12 (1H, d, J=8.7 Hz), 5.65 (1H, brs), 6.09 (1H, br s), 7.46 (2H, s); MS(ES+) (상대 강도): 250.9 (100) (M-Boc)+.
D. (S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸페닐)프로피온산.
THF(50 ㎖) 중의 단계 C로부터의 메틸 에스테르(2.99 g, 8.54 mmol)의 빙냉 용액에 LiOH 수용액(1N, 50 ㎖)을 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 출발 물질의 소모시, 유기 용매를 제거하고, 수상을 차가운 1N HCl에 의해 0℃에서 중화시키고 나서, EtOAc에 의해 추출하고, Na2SO4 상에서 하룻밤 건조하였다. 여과 및 증발 건조시켜 표제의 산인 (S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸페닐)프로피온산(2.51 g, 87%)을 얻었다; 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): δ 1.30 (9H, s), 2.32 (6H, s), 2.95 (1H, dd, J=8.8, 13.9 Hz), 3.10 (1H, dd, J=6.2, 14.0 Hz), 4.02-4.12 (1H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.48 (2H, s), 7.80 (1H, s); MS(ES+) (상대 강도): 236.9 (6) (M-Boc)+.
실시예 9
5-({[2-아미노-3-(4- 카바모일 -2,6-디메틸- 페닐 )- 프로피오닐 ]-[1-(4- 페닐 -1H-이 미다 졸-2-일)-에틸]-아미노}- 메틸 )-2- 메톡시 -벤조산
Figure 112006073830056-pct00055
A. 2- 메톡시 -5{[1-(4- 페닐 -1 H- 이미다졸 -2-일)- 에틸아미노 ]- 메틸 }-벤조산 메틸 에스테르.
실시예 3에 기재한 절차를 이용해서, 3,4-디메톡시벤즈알데하이드를 5-포르밀-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(WO 02/22612)로 대체하여, 2-메톡시-5-{[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 제조하였다.
B. 5-({[2- tert - 부톡시카보닐 메틸 -3-(4- 카바모일 -2,6-디메틸- 페닐 )- 프로피오닐 ]-[1-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-에틸]-아미노}- 메틸 )-2- 메톡시 -벤조산 메 틸 에스테르.
Cpd 1d를 Cpd 1e로 전환하는 실시예 1의 절차를 이용해서, Cpd 1d를 2-메톡 시-5-{[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르로 대체하고, 또한 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피온산을 실시예 8의 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐-프로피온산으로 대체하여, Cpd 9a를 제조하였다.
C. 5-({[2- tert - 부톡시카보닐아미노 -3-(4- 카바모일 -2,6-디메틸- 페닐 )- 프로피오닐 ]-[11-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-에틸]-아미노}- 메틸 )-2- 메톡시 -벤조산.
5-({[2-tert-부톡시카보닐 메틸-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 THF(10 ㎖)와 MeOH(5 ㎖)의 빙냉(0 내지 10℃)의 혼합 용매계에 용해시켰다. LiOH·H2O/물 현탁액(2.48 M; 3.77 ㎖)을 적가하고, 이어서, 반응물을 실온까지 허용하고 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 빙욕 속에서 냉각하고, 이 염기성 용액을 약간 산성이 될 때까지 2N 구연산으로 중화시켰다. 이 혼합물을 감압하에 농축하여 휘발성 물질을 제거하고, 그 후, 잔류하는 수상을 EtOAc에 의해 추출하였다(3×26 ㎖). 이들 유기상을 합해서 MgSO4 상에서 건조하고, 여과후, 감압 하 농축하여, 담황색을 띤 백색 고형물을 2.26 g(이론의 146%) 얻었다. 이 조제의 물질을 10% MeOH/CH2Cl2 용액에 용해시키고, 실리카 30 g에 흡착시켰다. 흡착된 물질을 나누어, 2회의 런(run)에 걸쳐 40 g Redi-Sep 컬럼을 이용해서 ISCO 정상 컬럼 상에서 크로마토그래피를 실시하였다. 용매계는 다음과 같이 그래디언트 MeOH/CH2Cl2계였다: 초기에는 100% CH2Cl2, 40분에 걸쳐 98%-92%; 12분에 걸쳐 90%, 이어서 13분에 걸쳐 88%. 원하는 생성물은 44 내지 61분 사이에서 깨끗하게 용출되었다. 원하는 분획을 합해서 감압하에 농축하여 5-({[2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산, Cpd 9b를 백색 고형물로서 1.74 g(이론치의 113%) 얻었다.
D. 5-({[2-아미노-3-(4- 카바모일 -2,6-디메틸- 페닐 )- 프로피오닐 ]-[1-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-에틸]-아미노}- 메틸 )-2- 메톡시 -벤조산.
Cpd 9b(0.27g, 0.41 mmol)의 일부를 EtOAc(39 ㎖)/THF(5 ㎖)에 용해시키고, 여과 후, 기체상 HCl에 의해 15분간 처리하였다. HCl 첨가 종료후, 반응물을 서서히 실온까지 가온한 바 고형분 석출물이 형성되었다. 5 시간 후, LC(@214 ㎚; 2.56 분)에 의해 반응은 97% 이상 종료된 것으로 드러났다. 교반을 3일간 계속하고 나서, 고형분을 회수하고, 소량의 EtOAc로 세정하였다. 얻어진 고형물을 톨루엔 환류하에 고진공하에 2.5 시간 건조시켜, 원하는 Cpd 9c를 백색 고형물의 디-HCl 염으로서 0.19 g(71%) 얻었다.
실시예 10
Figure 112006073830056-pct00056
A. 4-{[1-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)- 에틸아미노 ]- 메틸 }-벤조산 메틸 에스테르.
실시예 3에 기재된 절차를 이용해서, 3,4-디메톡시벤즈알데하이드를 4-포르밀-벤조산 메틸 에스테르로 대체해서, 4-{[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 제조하였다.
B. 4-({[2-아미노-3-(4- 하이드록시 -2,6-디메틸- 페닐 )- 프로피오닐 ]-[1-(4-페닐-1H- 이미다졸 -2-일)-에틸]-아미노}- 메틸 )-벤조산 메틸 에스테르.
실시예 1의 Cpd 1d를 4-{[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르로 대체해서 실시예 1의 절차에 따라 복잡화시켜 생성물을 제조하였다.
C. 4-({[2-아미노-3-(4- 하이드록시 -2,6-디메틸- 페닐 )- 프로피오닐 ]-[1-(4- 페닐 -1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-벤조산.
THF 5 ㎖ 중의 4-({[2-아미노-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스테르(TFA 염) (0.043 g, 0.067 mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각하였다. 차가운(5 내지 10℃) 3M LiOH 수용액(5 ㎖)을 첨가하고, 이 반응혼합물을 냉각하면서 격렬하게 교반하였다. 차가운(5 내지 10℃) 2M 수성 HCl(7.5 ㎖)을 적가하여 중화시키고, 이 혼합물을 5분간 교반하고 나서, 진공 미가열하에 부분 농축시켰다. 얻어진 수성 현탁액을 EtOAc에 의해 7회 추출하였다. 이 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 후, 농축하여, 4-({[2-아미노-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1- (4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-벤조산 0.030 g을 백색 분말로서 얻었다. 이 물질을 EtOH에서 추출하고, Et2O 중의 1 M HCl로 처리하였다. 이 용액을 농축하고, 잔류물을 CH3CN과 함께 가루로 만들었다. 4-({[2-아미노-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-벤조산의 시료 0.021 g(53%)을 그의 HCl염으로서 회수하였다. MS (ES+) (상대 강도): 513.2 (100) (M+1).
실시예 11
3-({[2-아미노-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-벤즈아마이드
Figure 112006073830056-pct00057
A. 3-{[1-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)- 에틸아미노 ]- 메틸 }- 벤조니트릴 .
실시예 3에 기재된 절차를 이용해서, 3,4-디메톡시벤즈알데하이드를 3-포르밀-벤조니트릴로 대체해서 생성물을 제조하였다.
B. [1-{(3-시아노-벤질)-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-카바모일}-2-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-에틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르.
3-{[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸아미노]-메틸}-벤조니트릴로 대체해서 실시예 1의 절차에 따라 복잡화하여 생성물을 제조하였다.
C. [1-{(3-카바모일-벤질)-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-카바모일}-2-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-에틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르.
EtOH 3 ㎖ 중의 [1-{(3-시아노-벤질)-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]- 카바모일}-2-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.070 g, 0.12 mmol)의 용액을 30% 과산화수소 1.0 ㎖에 이어, 곧바로 NaOH의 6M 수용액 0.1 ㎖로 처리하였다. 반응혼합물을 18시간 격렬하게 교반하고, 차가운(5 내지 10 ℃) 물속에 부어 반응을 중지시켰다. 수용액을 Et2O에 의해 5회 추출하고, 추출물을 합해서 MgSO4 상에서 건조하고, 여과 후, 농축하여, [1-{(3-카바모일-벤질)-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-카바모일}-2-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.051 g을 무색 잔류물로서 얻었다(HPLC: 84% @ 254 ㎚ 및 77% @ 214 ㎚). MS (ES+) (상대 강도): 612.5 (100) (M+1). 이 시료는 더 이상의 정제 없이 다음 반응에 사용하기에 충분한 품질을 지녔다.
D. 3-({[2-아미노-3-(4- 하이드록시 -2,6-디메틸- 페닐 )- 프로피오닐 ]-[1-(4- 페닐 -1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-벤즈아마이드.
Cpd 1e를 Cpd 1f로 전환하기 위한 실시예 1에 기재된 절차를 이용해서 [1-{(3-카바모일-벤질)-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-카바모일}-2-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 BOC-탈보호하여 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 12
4-{2-아미노-2-[{1-[4-(2- 시아노 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-에틸}-(3,4- 디메 톡시 -벤질)- 카바모일 ]-에틸}-3,5-디메틸- 벤즈아마이드
Figure 112006073830056-pct00058
Figure 112006073830056-pct00059
A. {1-[2-(2- 브로모 - 페닐 )-2-옥소- 에틸카바모일 ]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
당업자에게 공지된 방법, 출발 물질 및 적절한 시약을 이용해서 실시예 1에 따라 화합물 2a를 제조하였다.
B. {1-[4-(2- 브로모 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
화합물 1a를 화합물 1b로 전환하기 위한 실시예 1에 기재된 절차에 따라, 당업자에게 공지된 방법 및 적절한 시약을 이용해서 Cpd 12b를 제조하였다.
C. 1-[4-(4- 브로모 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]- 에틸아민 .
Cpd le를 Cpd 1f로 전환시키기 위해 설명된 절차를 이용해서, 화합물 12c를 제조하였다.
D. [1-[{1-[4-(2-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-(3,4-디메톡시-벤질)- 카바모일 ]-2-(4- 카바모일 -2,6-디메틸- 페닐 )-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
실시예 9의 단계 D에 기재된 절차를 이용해서, 1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민을 1-[4-(4-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸아민으로 대체해서 생성물을 제조하였다.
E. {2-(4- 카바모일 -2,6-디메틸- 페닐 )-1-[{1-[4-(2- 시아노 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-에틸}-(3,4- 디메톡시 -벤질)- 카바모일 ]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테 르.
DMF(2 ㎖) 중의 [1-[{1-[4-(2-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-(3,4-디메톡시-벤질)-카바모일]-2-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-에틸]-카르밤산 tert- 부틸 에스테르(294 ㎎; 0.4 mmol)의 용액에 Zn(CN)2(28 ㎎; 0.24 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 아르곤에 의해 5분간 탈기하고 나서, Pd(PPh3)4(92 ㎎; 0.08 mmol)를 그대로 첨가하고, 이 계를 즉시 100℃로 가온시켰다. 6시간 가열 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc와 물에 분배시켰다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 후, 감압하에 농축시켰다. 이 조제의 물질에 대해 역상 HPLC(물/아세토니트릴/0.1% TFA)를 실시하였다. 목적으로 하는 분획을 합해서 포화 수성 NaHCO3에 의해 산성화시키고, EtOAc에 의해 2회 추출하였다. EtOAc 추출물을 합해서, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 소망의 {2-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-1-[{1-[4-(2-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-(3,4-디메톡시-벤질)-카바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(HPLC: 96% @ 254 ㎚ 및 97% @ 214 ㎚)을 146 ㎎(54%) 얻었다. 이 샘플은 더 이상의 정제 없이 다음 반응에서 사용하는 데 충분한 품질이었다.
F. 4-{2-아미노-2-[{1-[4-(2- 시아노 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-에틸}-(3,4-디메톡시-벤질)- 카바모일 ]-에틸}-3,5-디메틸-벤즈아마이드.
{2-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-1-[{1-[4-(2-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-(3,4-디메톡시-벤질)-카바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 Cpd 1e를 Cpd 1f로 전환하는 실시예 1에 기재된 절차를 이용해서 BOC-탈보호를 행하여 표제의 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 13
3-(2-{1-[[2-아미노-3-(4- 카바모일 -2,6-디메틸- 페닐 )- 프로피오닐 ]-(3,4- 디메톡시 -벤질)-아미노]-에틸}-1H- 이미다졸 -4-일)-벤조산
Figure 112006073830056-pct00060
A. 1-[4-(3- 브로모 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]- 에틸아민 .
실시예 12에 기재된 절차와, 적절하게 치환된 출발물질과 시약을 이용해서, 1-[4-(3-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸아민을 제조하였다.
B. {1-[4-(3- 브로모 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-에틸}-(3,4- 디메톡시 -벤질)-아민-.
실시예 3에 기재된 절차를 이용해서, 1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민을 1-[4-(3-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸아민으로 대체해서 생성물을 제조하였다.
C. [1-[{1-[4-(3- 브로모 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-에틸}-(3,4- 디메톡시 -벤질)- 카바모일 ]-2-(4- 카바모일 -2,6-디메틸- 페닐 )-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
Cpd 1d를 Cpd 1e로 전환하는 실시예 1에 기재된 절차를 이용해서, Cpd 1d를 {1-[4-(3-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-(3,4-디메톡시-벤질)-아민으로 대체해서, 또 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피온산을 실시예 8의 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐-프로피온산으로 대체해서, 생성물을 제조하였다.
D. 3-(2-{-[[2- tert - 부톡시카보닐아미노 -3-(4- 카바모일 -2,6-디메틸- 페닐 )-프로피오닐]-(3,4- 디메톡시 -벤질)-아미노]-에틸}-1H- 이미다졸 -4-일)-벤조산.
DMF(5 ㎖) 중의 [1-[{1-[4-(3-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-(3,4-디메톡시-벤질)-카바모일]-2-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(290 ㎎; 0.40 mmol)의 용액에 K2CO3(262 ㎎; 1.9 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 아르곤에 의해 5분간 탈기시켰다. 이 때, Pd(OAc) 2(8.9 ㎎; 0.04 mmol) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센(46 ㎎; 0.083 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 일산화탄소를 얻어진 혼합물을 통해 실온에서 10분간 발포시키고, 반응물의 마개를 막고, 100℃까지 6시간 가온하였다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 EtOAc와 물 간에 분배하여 셀라이트에 의해 여과하고 나서, 분액하였다. 이어서, 수상을 EtOAc의 두번째 부분에 의해 세정하였다. 다음에, 수상을 2N 구연산에 의해 pH 5까지 산성화하고, 얻어진 수용액을 EtOAc에 의해 추출하였다(4×). 이들 후자의 EtOAc 추출액을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 후, 감압 건조해서 조제의 생성물을 얻었다(HPLC: 254 ㎚에서 87%).
E. 3-(2-{1-[[2-아미노-3-(4- 카바모일 -2,6-디메틸- 페닐 )- 프로피오닐 ]-(3,4-디메톡시-벤질)-아미노]-에틸}-1H- 이미다졸 -4- 일 )-벤조산.
3-(2-{1-[[2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-(3,4-디메톡시-벤질)-아미노]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조산은 Cpd 1e를 Cpd 1f로 전환하는 실시예 1에 기재된 절차를 이용해서 BOC-탈보호를 행하여 표제의 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 14
4-(2-아미노-2-{[2- 하이드록시 -1-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-에틸]-이소프로필- 카바모일 }-에틸)-3,5-디메틸- 벤즈아마이드
Figure 112006073830056-pct00061
A. [2- 벤질옥시 -1-(2-옥소-2- 페닐 - 에틸카바모일 -에틸]- 카르밤산 tert 부틸 에스테르.
실시예 1에 기재된 절차를 이용해서 N-α-CBZ-L-알라닌을 N-α-BOC-L-세린 벤질 에스테르로 대체해서, 생성물을 제조하였다.
B. [2- 벤질옥시 -1-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일-에틸]- 카르밤산 tert 부틸 에스테르.
Cpd 1a를 Cpd 1b로 전환하는 실시예 1에 기재된 절차에 의해, [2-벤질옥시- 1-(2-옥소-2-페닐-에틸카바모일-에틸]-카르밤산 tert 부틸 에스테르를 생성물로 전환시켰다.
C. [2- 벤질옥시 -1-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일- 에틸아민 .
Cpd 1e를 Cpd 1f로 전환하기 위한 실시예 1에 기재된 절차를 이용해서 [2-벤질옥시-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일-에틸]-카르밤산 tert 부틸 에스테르를 BOC-탈보호할 수 있다.
D. [2- 벤질옥시 -1-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일-에틸]-이소프로필-아민.
Cpd 1c를 Cpd 1d로 전환하는 실시예 1에 기재된 절차에 의해, [2-벤질옥시-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일-에틸아민을 생성물로 전환시켰다.
E. [1-[2-벤질옥시-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-이소프로필-카바모일-2-(4- 카바모일 -2,6-디메틸- 페닐 )-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
Cpd 1d를 Cpd 1e로 전환하는 실시예 1에 기재된 절차를 이용해서, Cpd 1d를 [2-벤질옥시-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일-에틸]-이소프로필-아민으로 대체해서, 또 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피온산을 실시예 8의 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐-프로피온산으로 대체해서, 생성물을 제조하였다.
F. 4-(2-아미노-2-{[2- 하이드록시 -1-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-에틸]-이소프로필- 카바모일 }-에틸)-3,5-디메틸- 벤즈아마이드 ( TFA 염).
클로로포름(10 ㎖) 중의 [1-{[2-벤질옥시-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-이소프로필-카바모일}-2-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-에틸]-카르밤산 tert- 부틸 에스테르(0.287 g, 0.439 mmol)의 용액을 빙욕 속에서 냉각시키고, 아이오도트리메틸실란 0.62 ㎖(4.4 mmol)에 의해 처리하였다. 즉시 혼탁해진 반응물을 교반하면서 실온까지 서서히 가온하였다. 16 시간 후, 반응물을 빙욕 속에서 5 내지 10℃까지 냉각시키고, MeOH 100 ㎖로 처리하였다. 반응 중지된 혼합물을 5 내지 10℃에서 30분간 교반하고 빙욕으로부터 제거하고 추가로 30분간 교반하고, 진공 중 농축하여 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)에 걸어 오렌지색 잔류물을 0.488 g 얻었다. 목적으로 하는 분획을 합해서 시료를 동결건조하여, 4-(2-아미노-2-{[2-하이드록시-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-이소프로필-카바모일}-에틸)-3,5-디메틸-벤즈아마이드(TFA 염)를 백색 분말로서 0.150 g(59%) 얻었다(HPLC: 99% @ 254 ㎚ 및 100% @ 214 ㎚). MS (ES+) (상대 강도): 464.1 (100)(M+1).
실시예 15
(S)-2- tert - 부톡시카보닐아미노 -3-(4- 카바모일 -2,6-디메틸- 페닐 )-프로피온산
Figure 112006073830056-pct00062
A. 트리플루오로메탄설폰산 4- 브로모 -3,5-디메틸- 페닐 에스테르.
피리딘(8 ㎖) 중의 4-브로모-3,5-디메틸페놀(3.05 g, 15.2 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(5.0 g, 17.7 mmol)을 적가하였다. 첨가 종료후, 얻어진 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하고 나서, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응은 물의 첨가에 의해 중지시키고, 얻어진 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 추출물을 물, 2N HCl(2×), 식염수로 차례로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 여과 및 증발에 의해 건조시켜 화합물 15b (5.30 g, 95%)를 무 색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 2.45 (6H, s), 7.00 (2H, s).
B. 4- 브로모 -3,5-디메틸벤조산.
DMF(65 ㎖) 중의 화합물 15b(6.57 g, 19.7 mmol)의 용액에 K2CO3(13.1 g, 94.7 mmol), Pd(OAc)2(0.44 g, 1.97 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (2.29 g, 4.14 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 기체상 CO중에서 10분간 발포시키고, CO(g) 풍선에 의해 60℃까지 7.5 시간 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 수성 NaHCO3와 EtOAc에 분배하고 여과하였다. 수상을 분액하여, 수성 6N HCl에 의해 산성화하고, EtOAc에 의해 추출하여, 최후로 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 및 여과액의 농축에 의해 조제의 화합물 15c을 갈색 잔류물로서 얻었고, 이것은 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C. 4- 브로모 -3,5-디메틸- 벤즈아마이드 .
DCM (40 ㎖) 중의 화합물 15c의 현탁액에 SOCl2(3.1 ㎖, 42 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 환류하게 2시간 가열하였다. 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM(40 ㎖) 중에 용해시키고, 수산화 암모늄(물 중 28% NH3, 2.8 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 2시간 가열하고 농축하였다. 잔류물을 H2O에 의해 희석하고, EtOAc에 의해 추출하고, 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 및 증발후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc)에 의해 정 제하여, 화합물 15d(2 단계에 대해서 2.90 g, 65%)를 오프-화이트색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD 3CN): δ 2.45 (6H, s), 5.94 (1H, br s), 6.71 (1H, br s), 7.57 (2H, s); MS(ES+)(상대 강도): 228.0 (100%) (M+1).
방법 B: 화합물 15b(3.33 g, 10 mmol), PdCl2(0.053 g, 0.3 mmol), 헥사메틸디실라잔(HMDS, 8.4 ㎖, 40 mmol) 및 dppp(0.12 g, 0.3 mmol)의 혼합물을 기체상 CO에 의해 5분간 발포시키고 나서 80℃에서 4시간 CO풍선 속에서 교반시켰다. 이 반응혼합물에 MeOH(5 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 10분간 교반하고, 2N H2SO4(200 ㎖)에 의해 희석하고, EtOAc에 의해 추출하였다. 이 EtOAc 추출물을 포화 수성 NaHCO3, 식염수에 의해 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 및 여과액의 증발에 의해 잔류물을 얻었고, 이것을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 15d(1.60 g, 70%)를 백색 고형물로서 얻었다.
D. 2- tert - 부톡시카보닐아미노아크릴산 메틸 에스테르.
DCM(70 ㎖) 중의 N-Boc-세린 메틸 에스테르(Cpd 15e, 2.19 g, 10 mmol) 및 EDC(2.01 g, 10.5 mmol)의 현탁액에 CuCl(1.04 g, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 교반하고, 용매의 제거후 잔류물을 EtOAc에 의해 희석하고, 물 및 식염수에 의해 차례로 세정하고 나서, MgSO4 상에서 건조하였다. 조제의 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc:헥산 ~1:4)에 의해 정 제하여 화합물 15e(1.90 g, 94%)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 1.49 (9H, s), 3.83 (3H, s), 5.73 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.16 (1H, s), 7.02 (1H, s).
E. (Z)-2- tert - 부톡시카보닐아미노 -3-(4- 카바모일 -2,6-디메틸- 페닐 )아크릴산 메틸 에스테르.
화합물 15d(0.46 g, 2.0 mmol), 화합물 15f(0.80 g, 4.0 mmol), 트리-o-톨릴포스핀(0.098 g, 0.32 mmol), DMF(8 ㎖)를 주입한 플라스크를 N2(g)로 3회 퍼지하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.074 g, 0.08 mmol) 및 TEA(0.31 ㎖, 2.2 mol)의 첨가 후, 반응혼합물 110℃에서 24시간 가열하였다. 그 후, 물을 첨가해서 반응을 중지시키고 나서, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기상을 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3, 식염수에 의해 세정하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 혼합물을 잔류물로 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc:헥산~1:1 내지 EtOAc 단독)에 의해 정제하여 화합물 15g(0.40 g, 57%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD 3OD): δ 1.36 (9H, s), 2.26 (6H, s), 3.83 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.56 (2H, s); 13C NMR (75 ㎒, DMSO-d 6): δ 17.6, 25.7, 50.2, 78.7, 124.9, 126.4, 128.3, 131.2, 135.2, 135.5, 152.8, 164.3,169.6; MS (ES+) (상대 강도): 349.1 (38%)(M+1).
F. (S)-2- tert - 부톡시카보닐아미노 -3-(4- 카바모일 -2,6-디메틸- 페닐 )프로피온 산 메틸 에스테르.
탈기된 MeOH(80 ㎖) 중의 화합물 15g (0.56 g, 1.6 mmol)의 용액이 주입된 반응기에 아르곤 증기하에 [Rh(cod)(R,R-DIPAMP)]+BF4 -를 첨가하였다 이 반응기를 밀봉하고 H2로 플러쉬(flush)하고, H2의 1000 psi하에 60℃에서 14일간 교반하였다. 조제의 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc:헥산 ~ 1:1)에 의해 정제하여 화합물 8c(0.54 g, 96%)를 백색 고형물로서 얻었다. ee: >99%; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 1.36 (9H, s), 2.39 (6H, s), 3.11 (2H, J=7.2 Hz), 3.65 (3H, s), 4.53-4.56 (1H, m), 5.12 (1H, d, J=8.7 Hz), 5.65 (1H, br s), 6.09 (1H, br s), 7.46 (2H, s); MS(ES+) (상대 강도): 250.9 (100) (M-Boc)+.
G. (S)-2- tert - 부톡시카보닐아미노 -3-(4- 카바모일 -2,6-디메틸- 페닐 )프로피온산.
THF(3.5 ㎖) 중의 화합물 8c(0.22 g, 0.63 mmol)의 빙냉 용액에 LiOH 수용액(1 N, 3.5 ㎖)을 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 반응 종료시, 반응물을 농축시키고, 수상을 0℃에서 차가운 수성 1N HCl에 의해 중화시키고, EtOAc에 의해 중화시켰다. 추출물을 합해서 Na2SO4 상에서 하룻밤 건조하였다. 여과 및 여과액의 증발 건조에 의해 화합물 8d(0.20 g, 94%)를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): δ 1.30 (9H, s), 2.32 (6H, s), 2.95(1H, dd, J=8.8, 13.9 Hz), 3.10 (1H, dd, J=6.2, 14.0 Hz), 4.02-4.12 (1H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.48 (2H, s), 7.80 (1H, s); MS(ES+) (상대 강도): 236.9 (6) (M-Boc)+.
실시예 16
라세미 2- tert - 부톡시카보닐아미노 -3-(4- 카바모일 -2,6-디메틸- 페닐 )-프로피온산
Figure 112006073830056-pct00063
A. 라세미 2- tert - 부톡시카보닐아미노 -3-(4- 카바모일 -2,6-디메틸- 페닐 )프로피온산 메틸 에스테르.
MeOH(80 ㎖) 중의 화합물 15g(0.68 g, 1.95 mmol)의 용액이 주입된 반응기에 10% Pd-C(0.5 g)를 첨가하였다. 상기 반응기를 수소화기에 연결하고, H2의 51 psi하에 하룻밤 진탕하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 그 여과액을 농축 건조시켜, 화합물 16a(0.676 g, 99%)를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR 스펙트럼은 (S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)프로피온산 메틸 에스테르, 화합물 8c의 것과 동일하였다.
B. 라세미 2- tert - 부톡시카보닐아미노 -3-(4- 카바모일 -2,6-디메틸- 페닐 )프로피온산.
(S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)프로피온산의 제조를 위한 실시예 15에 기재된 절차를 이용해서, 라세미 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)프로피온산, 화합물 16b를 제조하였다.
상기 실시예의 절차와, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 이용해서, 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다:
Figure 112006073830056-pct00064
Figure 112006073830056-pct00065
Figure 112006073830056-pct00066
Figure 112006073830056-pct00067
Figure 112006073830056-pct00068
Figure 112006073830056-pct00069
Figure 112006073830056-pct00070
Figure 112006073830056-pct00071
Figure 112006073830056-pct00072
Figure 112006073830056-pct00073
Figure 112006073830056-pct00074
Figure 112006073830056-pct00075
생물학적 실험예
본 발명의 화합물의 아편계 약물 수용체 결합 활성은 다음과 같은 절차에 따라 구하였고, 표시된 결과가 얻어졌다.
실험예 1
래트 브레인(Rat Brain) 델타 아편계 약물 수용체 결합 에세이(Binding Assay)
방법: 수컷, 위스터 래트(Wistar rat)(150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY)를 경추를 탈구시켜 희생시키고, 그들의 뇌를 제거하여 즉시 빙냉 트리스 HCl 버퍼(50 mM, pH 7.4)에 보관하였다. 앞뇌를 둔덕의 등쪽에서 시작하여 중간뇌-다리뇌 이음부를 통과하여 배쪽으로 지나가게 한 관상 절단에 의해 뇌의 나머지로부터 분리하였다. 절개 후에, 앞뇌를 테플론?-글래스(Teflone?-glass) 균질기에서 트리스 버퍼 중에 균질화시켰다. 이 균질화물을 80 ㎖ Tris 당 1g의 앞뇌 조직 농도로 희석하고, 39,000 × g에서 10 분간 원심분리시켰다. 폴리트론(Polytron) 균질기를 짧게 수회 작동시켜, 펠릿을 5 mM MgCl2을 함유하는 동일한 양의 트리스 버퍼에 재현탁시켰다. 이 미립자 제제는 델타-아편계 약물 에세이에 사용되었다. 델타 선택적 펩타이드 리간드 ~0.4 nM [3H]DPDPE를 25℃에서 2.5 시간 동안 총 1 ㎖ 체적의 96-웰 플레이트에서 배양한 후에, 플레이트 내용물을 Tomtec 96-웰 하베스터 상의 Wallac 필터메트 B 시트를 통해 여과시켰다. 필터를 10 mM HEPES(pH 7.4) 2 ㎖로 3회 헹구고, 마이크로웨이브 오븐에서 2분간 두 번 건조시켰다. 각 시료 영역에, 2 × 50 ㎕의 베타플레이트 신트 신틸레이션 액체(LKB)를 첨가하고, LKB(Wallac) 1205 베타플레이트 액체 신틸레이션 계수기로 측정하였다.
상기 데이터는 대조군 결합(단일 농도의 시험 화합물만이 평가된 경우)에 대한 저해% 또는 Ki 값(농도 범위로 시험된 경우)을 계산하는 데 사용된다. 저해%는 다음과 같이 계산된다: [(총 dpm - 시험 화합물 dpm)/(총 dpm - 비특이적 dpm)]*100. Kd 및 Ki 값은 GraphPad PRISM 데이터 분석 프로그램을 이용하여 계산하였다. 본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 이하의 표 7에 표시되어 있다.
실험예 1a
래트 브레인 델타 아편계 약물 수용체 결합 에세이-버젼 1a
수컷, 위스터 래트(Wistar rat)(150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY)를 경추를 탈구시켜 희생시키고, 그들의 뇌를 제거하여 즉시 빙냉 트리스 HCl 버퍼(50 mM, pH 7.4)에 보관하였다. 앞뇌를 둔덕의 등쪽에서 시작하여 중간뇌-다리뇌 이음부를 통과하여 배쪽으로 지나가게 한 관상 절단에 의해 뇌의 나머지로부터 분리하였다. 절개 후에, 앞뇌를 테플론?-글래스 균질기에서 트리스 버퍼 중에 균질화시켰다. 이 균질화물을 80 ㎖ Tris 당 1g의 앞뇌 조직 농도로 희석하고, 39,000 × g에서 10 분간 원심분리시켰다. 폴리트론 균질기를 짧게 수회 작동시켜, 펠릿을 5 mM MgCl2을 함유하는 동일한 양의 트리스 버퍼에 재현탁시켰다. 이 미립자 제제는 델타-아편계 약물 에세이에 사용되었다. 델타 선택적 펩타이드 리간드 [3H]날트린돌을 25℃에서 2.5 시간 동안 총 1 ㎖ 체적의 96-웰 플레이트에서 배양한 후에, 플레이트 내용물을 Tomtec 96-웰 하베스터 상의 Wallac 필터메트 B 시트를 통해 여과시켰다. 필터를 10 mM HEPES (pH 7.4) 2 ㎖로 3회 헹구고, 마이크로웨이브 오븐에서 건조시켰다. 각 시료 영역에, 베타플레이트 신트 신틸레이션 액체(LKB)를 첨가하고, LKB(Wallac) 1205 베타플레이트 액체 신틸레이션 계수기로 측정하였다. Kd 및 Ki 값은 GraphPad PRISM 데이터 분석 프로그램을 이용하여 계산하였다. 본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 이하의 표 7에 표시되어 있다.
실험예 2
래트 브레인 뮤 아편계 약물 수용체 결합 에세이
수컷, 위스터 래트(Wistar rat)(150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY)를 경추를 탈구시켜 희생시키고, 그들의 뇌를 제거하여 즉시 빙냉 트리스 HCl 버퍼(50 mM, pH 7.4)에 보관하였다. 앞뇌를 둔덕의 등쪽에서 시작하여 중간뇌-다리뇌 이음부를 통과하여 배쪽으로 지나가게 한 관상 절단에 의해 뇌의 나머지로부터 분리하였다. 절개 후에, 앞뇌를 테플론?-글래스 균질기에서 트리스 버퍼 중에 균질화시켰다. 이 균질화물을 80 ㎖ Tris 당 1g의 앞뇌 조직 농도로 희석하고, 39,000 × g에서 10 분간 원심분리시켰다. 폴리트론 균질기를 짧게 수회 작동시켜, 펠릿을 5 mM MgCl2을 함유하는 동일한 양의 트리스 버퍼에 재현탁시켰다. 이 미립자 제제는 뮤-아편계 약물 에세이에 사용되었다. 뮤 선택적 펩타이드 리간드 약 0.8 nM [3H]DAMGO를 25℃에서 2.5 시간 동안 총 1 ㎖ 체적의 96-웰 플레이트에서 배양한 후에, 플레이트 내용물을 Tomtec 96-웰 하베스터 상의 Wallac 필터메트 B 시트를 통해 여과시켰다. 필터를 10 mM HEPES (pH 7.4) 2 ㎖로 3회 헹구고, 마이크로웨이브 오븐에서 2분간 두 번 건조시켰다. 각 시료 영역에, 2 × 50 ㎕의 베타플레이트 신트 신틸레이션 액체(LKB)를 첨가하고, LKB(Wallac) 1205 베타플레이트 액체 신틸레이션 계수기로 측정하였다.
상기 데이터는 대조군 결합(단일 농도의 시험 화합물만이 평가된 경우)에 대한 저해% 또는 Ki 값(농도 범위로 시험된 경우)을 계산하는 데 사용된다. 저해%는 다음과 같이 계산된다: [(총 dpm - 시험 화합물 dpm)/(총 dpm - 비특이적 dpm)]*100. Kd 및 Ki 값은 GraphPad PRISM 데이터 분석 프로그램을 이용하여 계산하였다. 본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 이하의 표 7에 표시되어 있다.
실험예 2a
래트 브레인 뮤 아편계 약물 수용체 결합 에세이-버젼 2a
수컷, 위스터 래트(Wistar rat)(150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY)를 경추를 탈구시켜 희생시키고, 그들의 뇌를 제거하여 즉시 빙냉 트리스 HCl 버퍼(50 mM, pH 7.4)에 보관하였다. 앞뇌를 둔덕의 등쪽에서 시작하여 중간뇌-다리뇌 이음부를 통과하여 배쪽으로 지나가게 한 관상 절단에 의해 뇌의 나머지로부터 분리하였다. 절개 후에, 앞뇌를 테플론?-글래스 균질기에서 트리스 버퍼 중에 균질화시켰다. 이 균질화물을 80 ㎖ Tris 당 1g의 앞뇌 조직 농도로 희석하고, 39,000 × g에서 10 분간 원심분리시켰다. 폴리트론 균질기를 짧게 수회 작동시켜, 펠릿을 5 mM MgCl2을 함유하는 동일한 양의 트리스 버퍼에 재현탁시켰다. 이 미립자 제제는 뮤-아편계 약물 에세이에 사용되었다. 뮤 선택적 펩타이드 리간드 약 0.8 nM [3H]DAMGO를 25℃에서 2.5 시간 동안 총 1 ㎖ 체적의 96-웰 플레이트에서 배양한 후에, 플레이트 내용물을 Tomtec 96-웰 하베스터 상의 Wallac 필터메트 B 시트를 통해 여과시켰다. 필터를 10 mM HEPES (pH 7.4) 2 ㎖로 3회 헹구고, 마이크로웨이브 오븐에서 건조시켰다. 각 시료 영역에, 베타플레이트 신트 신틸레이션 액체 (LKB)를 첨가하고, LKB(Wallac) 1205 베타플레이트 액체 신틸레이션 계수기로 측정하였다. Kd 및 Ki 값은 GraphPad PRISM 데이터 분석 프로그램을 이용하여 계산하였다.
Figure 112006073830056-pct00076
Figure 112006073830056-pct00077
Figure 112006073830056-pct00078
Figure 112006073830056-pct00079
Figure 112006073830056-pct00080
* 상기 결합 에세이는 10 내지 20%의 오차 허용범위와 관련될 수 있다.
실험예 3
인간 뮤 아편계 약물 수용체 결합 에세이
인간 μ 아편계 약물 수용체(Perkin Elmer #RBHOMM400UA)를 발현하는 중국 비단 털쥐 난포세포로부터의 멤브레인(membrane)을 유리조직 그라인더, 테플론 페스틀(Teflon pestle) 및 스테드패스트 스터러(Steadfast Stirrer)(Fisher Scientifict사 제품)을 이용해서 에세이 버퍼(5 mM MgCl2를 지닌 50 mM Tris, pH 7.5)에 균질화하였다. 멤브레인의 농도는 에세이 버퍼로 300 μg/㎖까지 조정하고, 100 ㎕를 각 에세이 플레이트인 96웰 둥근 바닥 폴리프로필렌 플레이트의 각 웰에 분배하였다. 시험 대상 화합물을 DMSO(Pierce사 제품) 10 mM에 가용화시키고 나서 에세이 버퍼에 6 × 소망의 최종 농도로 희석시켰다. 리간드인 3H-Damgo(Perkin Elmer사 제품: #NET-902)도 에세이 버퍼에 3.6 nM까지 희석시켰다. 프레믹스 플레이트로서 알려진 두번째 96 웰 둥근바닥 폴리프로필렌 플레이트에 있어서, 6× 화합물 60 ㎕를 3.6 nM 3H-Damgo 60 ㎕와 배합하였다. 이 프레믹스 플레이트로부터, 50 ㎕를, 멤브레인을 함유하는 에세이 플레이트로 2회 옮겼다. 에세이 플레이트를 실온에서 2시간 배양하였다. GF/C 96 웰 필터 플레이트(Perkin Elmer사 제품: #6005174)를 0.3% 폴리에틸렌아민으로 30분간 예비 처리하였다. 에세이 플레이트의 내용물을 Packard Filtermate Harvester를 이용해서 필터 플레이트를 통해 여과하고, 4 ℃인 0.9% 식염수로 3회 세정하였다. 필터 플레이트를 건조시키고, 아래쪽을 밀봉하고 30 ㎕ Microscint20(Packard사 제품: #6013621)을 각 웰에 첨가하였다. 톱카운트(Topcount)-NXT 마이크로플레이트 신틸레이션 계수기(Packard사 제품)를 이용해서 2.9 내지 35 KeV의 범위에서 방출된 에너지를 측정하였다. 그 결과를 저해제를 함유하지 않은 웰의 최대 결합과 비교하였다. 1 μM의 표지되지 않은 Damgo(Tocris사 제품 #1171)의 존재에서 비특이적 결합이 판정되었다. 본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 이하의 표 8에 표시되어 있다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 이하의 실험예를 이용한 인간의 델타 아편계 약물 수용체 결합 에세이에서 측정될 수도 있다.
실시예 4
인간 델타 아편계 약물 수용체 결합 에세이
이 에세이는 인간 델타 아형 2 아편계 약물 수용체에 대한 3중 수소화 날트린돌의 결합을 저해하는 화합물의 능력을 시험하기 위해 설계되었다. 인간 델타 아형 2 아편계 약물 수용체(Perkin Elmer #RBHODM400UA)를 발현하는 중국 비단 털쥐 난포세포로부터의 멤브레인을 유리조직 그라인더, 테플론 페스틀 및 스테드패스트 스터러(Fisher Scientifict사 제품)을 이용해서 에세이 버퍼(5 mM MgCl2를 지닌 50 mM Tris, pH 7.5)에 균질화하였다. 멤브레인의 농도는 에세이 버퍼로 100 μg/㎖까지 조정하고, 100 ㎕를 각 에세이 플레이트인 96웰 둥근 바닥 폴리프로필렌 플레이트의 각 웰에 분배하였다. 시험 대상 화합물을 DMSO(Pierce사 제품) 10 mM에 가용화시키고 나서, 에세이 버퍼에 6 × 소망의 최종 농도로 희석시켰다. 리간드인 3H-날트린돌(Perkin Elmer사 제품: #NET-1065)도 에세이 버퍼에 6 nM까지 희석시켰다. 프레믹스 플레이트로서 알려진 두번째 96 웰 둥근바닥 폴리프로필렌 플레이트에 있어서, 6× 화합물 60 ㎕를 6 nM 3H-Damgo 60 ㎕와 배합하였다. 이 프레믹스 플레이트로부터, 50 ㎕를, 멤브레인을 함유하는 에세이 플레이트로 중복해서 옮겼다. 에세이 플레이트를 실온에서 2시간 배양하였다. GF/C 96 웰 필터 플레이트(Perkin Elmer사 제품: #6005174)를 0.3% 폴리에틸렌아민으로 30분간 예비 처리하였다. 에세이 플레이트의 내용물을 Packard Filtermate Harvester를 이용해서 필터 플레이트를 통해 여과하고, 4 ℃인 0.9% 식염수로 3회 세정하였다. 필터 플레이트를 건조시키고, 아래쪽을 밀봉하고 30 ㎕ Microscint20(Packard사 제품: #6013621)을 각 웰에 첨가하였다. 톱카운트-NXT 마이크로플레이트 신틸레이션 계수기(Packard사 제품)를 이용해서 2.9 내지 35 KeV의 범위에서 방출된 에너지를 측정하였다. 그 결과를 저해제를 함유하지 않은 웰의 최대 결합과 비교하였다. 1 μM의 표지되지 않은 날트린돌(Sigma사 제품: #N115)의 존재에서 비특이적 결합이 판정되었다.
본 발명의 선택된 화합물에 대해 측정된 생물학적 활성은, 상기 명시된 절차를 이용해서 결정된 바와 같은 δ- 및 μ-아편계 약물 수용체 결합(Ki)을 포함해서 이하의 표 8에 나타내었다.
Figure 112006073830056-pct00081
Figure 112006073830056-pct00082
Figure 112006073830056-pct00083
Figure 112006073830056-pct00084
Figure 112006073830056-pct00085
실험예 5
델타 아편계 약물 수용체 작용 에세이: CHO-hδ 세포막 중의 [35S]GTPγS 결합 에세이, 버젼 1
막( 멤브레인 )의 준비
CHO-hδ 세포막은 Receptor Biology, Inc.(Baltimore, MD)로부터 구매했다. 막 단백질 10㎎/㎖를 10 mM TRIS-HC pH 7.2, 2 mM EDTA, 10% 슈크로오스 내에 현탁시켰다.
막을 4 내지 8℃로 유지하였다. 막의 일부(1 ㎖)를 차가운 결합 에세이 버퍼 15 ㎖에 첨가했다. 에세이 버퍼는 50 mM HEPES, pH 7.6, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM DTT 및 1 mM EDTA를 함유하였다. 막 현탁액을 폴리트론으로 2회 균질화하고, 3000 rpm으로 10 분간 원심분리시켰다. 그 후 상청액을 18,000 rpm에서 20 분간 원심분리시켰다. 펠릿을 튜브에 모으고, 이 튜브에 에세이 버퍼 10 ㎖를 첨가하였다. 펠릿 및 버퍼를 폴리트론과 혼합하였다.
배양 절차
펠릿 막(20 μg/㎖)을 25℃에서 45 분간 에세이 버퍼 속에서 SPA(10 ㎎/㎖)에 의해 예비 배양하였다. 그 후, 막(10 μg/㎖)과 커플링된 SPA(5 ㎎/㎖)를 50 μM GDP를 함유하고 총 부피가 200 ㎕인 동일한 HEPES 버퍼 속에서 0.5 nM[35S] GTPγS 버퍼에 의해 배양하였다. 수용체 작용제의 농도 증가는 [35S] GTPγS 결합을 자극하는 데 사용되었다. 작용제가 없는 상태에서 기초 결합을 시험하였고, 비-특이적 결합은 10 μM의 표지되지 않은 GTPγS의 존재하에 시험하였다. 데이터는 톱 카운터(Top counter)에서 분석되었다.
데이터
기초 % = (자극 - 비특이)×100/(기초 - 비특이)
EC50 값은 GraphPad Prism을 이용해서 계산하였다.
실험예 6
델타 아편계 약물 수용체 작용 에세이: NG 108-15 세포막 중의 [35S]GTPγS 결합 에세이, 버젼 2
막의 준비
NG108-15 세포막을 Applied Cell Sciences(Rockville, MD)로부터 구매하였다. 막 단백질 8 ㎎/㎖를 10 mM TRIS-HC pH 7.2, 2 mM EDTA, 10% 슈크로오스에 현탁시켰다.
막을 4 내지 8℃로 유지하였다. 막 부분(1 ㎖)을 차가운 결합 에세이 버퍼 10 ㎖에 첨가했다. 분석 버퍼는 50 mM Tris, pH 7.6, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM DTT 및 1 mM EGTA를 함유하였다. 막 현탁액을 폴리트론으로 2회 균질화하고, 3000 rpm에서 10 분간 원심분리시켰다. 그 후, 상청액을 18,000 rpm에서 20 분간 원심분리하였다. 펠릿을 튜브에 모으고, 이 튜브에 에세이 버퍼 10 ㎖를 첨가하였다. 펠릿 및 버퍼를 폴리트론과 혼합하였다.
배양 절차
펠릿 막(75 μg/㎖)을 25℃에서 45 분간 에세이 버퍼 속에서 SPA(10 ㎎/㎖)에 의해 예비배양하였다. 그 후, 막(37.5 μg/㎖)과 커플링된 SPA(5 ㎎/㎖)를 100 μM GDP를 함유하고 총 부피가 200 ㎕인 동일한 Tris 버퍼 속에서 0.1 nM[35S] GTPγS에 의해 배양하였다. 수용체 작용제의 농도 증가는 [35S] GTPγS 결합을 자극하는 데 사용되었다. 작용제가 없는 상태에서 기초 결합을 시험하였고, 비-특이적 결합은 10 μM의 표지되지 않은 GTPγS의 존재하에 시험하였다. 데이터는 톱 카운터에서 분석되었다.
데이터 분석
이하의 파라미터가 산출되었다:
자극 % = [(시험 화합물 cpm - 비특이 cpm)×100]/(기초 cpm - 비특이 cpm)
저해 % = (1 μM SNC80에 의한 자극 % - 시험 화합물의 존재하에서의 1 μM SNC80에 의한 자극 %)×100/(1 μM SNC80에 의한 자극 % - 100).
기초 % = (자극 - 비특이)×100/(기초 - 비특이)
EC50 값은 GraphPad Prism을 이용해서 계산하였다.
실험예 7
뮤 아편계 약물 수용체 작용 에세이: CHO-hMOR 세포막 중의 [35S]GTPγS 결합 에세이, 버젼 1 및 2
CHO-hMOR 세포막을 Receptor Biology, Inc.사(Baltimore, Md.)로부터 구매하였다. 막 단백질 10 ㎎/㎖를 10 mM TRIS-HCl pH 7.2, 2 mM EDTA, 10% 슈크로오스에 현탁시키고, 이 현탁액을 얼음상에 유지시켰다. 이 막 1 ㎖를 50 mM HEPES, pH 7.6, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM DTT 및 1 mM EDTA를 함유하는 차가운 결합 에세이 버퍼 15 ㎖에 첨가했다. 막 현탁액을 폴리트론으로 균질화하고, 3000 rpm에서 10 분간 원심분리시켰다. 그 후, 상청액을 18,000 rpm에서 20 분간 원심분리하였다. 펠릿을 폴리트론과 에세이 버퍼 10 ㎖ 중에 재현탁시켰다.
상기 막을 에세이 버퍼 중에서 밀배아 응집소 코팅된 SPA 비드(Amersham사 제품)에 의해 25℃에서 45분간 예비배양하였다. 이어서, SPA 비드(5 ㎎/㎖) 결합된 막(10 μg/㎖)을 에세이 버퍼 중에서 0.5 nM [35S]GTPγS에 의해 배양하였다. 기초 결합은 추가한 시험 화합물의 부재에서 일어나고; 이 미조정 결합은 100%이며, 작용제 자극결합은 이 값보다 상당히 높은 레벨까지 상승하는 것으로 여겨졌다. 수용체 작용제의 농도 범위는 [35S]GTPγS 결합을 자극하는 데 사용되었다. 기초 및 비특이 결합 모두 작용제의 부재 중에서 시험되었고, 비특이 결합은 10 μM의 표지되지 않은 GTPγS를 포함하는 것으로 판정되었다.
또, 화합물은 작용제-자극된 GTPγS 결합을 저해하기 위한 그들의 잠재력을 평가함으로써 길항제로서의 기능에 대해 시험되었다. 방사능은 패커드 톱카운트상에서 정량화되었다. 이하의 파라미터가 산출되었다:
자극 % = [(시험 화합물 cpm - 비특이 cpm)×100]/(기초 cpm - 비특이 cpm)
저해 % = (1 μM SNC80에 의한 자극 % - 시험 화합물의 존재하에서의 1 μM SNC80에 의한 자극 %)×100/(1 μM SNC80에 의한 자극 % - 100).
기초 % = (자극 - 비특이)×100/(기초 - 비특이)
EC50 값은 GraphPad Prism을 이용해서 계산하였다.
본 발명의 선택된 화합물에 대해 측정된 생물학적 활성은, 상기 명시된 절차를 이용한 단일 조의 실험으로부터 결정된 바와 같은 δ- 및 μ-아편계 약물 수용체 기능 데이터(%I 및 EC50)를 포함해서 이하의 표 9에 나타내었다.
Figure 112006073830056-pct00086
Figure 112006073830056-pct00087
Figure 112006073830056-pct00088
실험예 8
생체내 에세이-스트레스 유발 대변량(1시간 동안의 대변량)
이 에세이는 신환경 스트레스를 받은 마우스의 대변량 대 길들인 대조군의 대변량을 평가한 것이다.
방법: 대략 30 내지 35 g의 다자란 수컷 Crl:CD-1(ICR) 마우스를 용량 그룹당 최소 10마리로 해서 이들 연구에 이용하였다. 마우스의 한 그룹은 길들인 또는 "스트레스받지 않은" 대조군으로 할당하였다. 이들 대조군의 마우스를 , 폴리카보네이트제의 우리당 3마리씩 넣고 음식과 물은 자유로이 공급하던 집단 거주지로부터 시술실로 옮겼다. 마우스를 그들의 우리로부터 꺼내, 개별적으로 폭 20 cm × 깊이 20 cm × 높이 15 cm의 우리에 수용하고, 이 우리에는 바닥에 철망을 장치하고, 그들을 그들의 신환경에 대한 순응기간으로 16 내지 18시간 유지시켰다. 마우스에게는 순응기간 동안 음식과 물에 자유로이 접근을 허용하였다. 다른 마우스 그룹은 길들이지 않은, 또는 "스트레스 받은" 처리군으로 할당하였다. 각 그룹의 각 마우스들의 체중을 달고, 0.5% 메틸셀룰로오스 중의 비히클 또는 시험 화합물을 경구 삽관법에 의해 위장내 투여하였다. 시험 기간 동안 마우스에게는 물에의 접근만을 자유로이 허용하였다. 화합물 투여후, 길들여진(대조군) 마우스 뿐만 아니라 길들여지지 않은(스트레스 받은) 마우스를 개별적으로 바닥에 철망이 있는 폭 20 cm × 깊이 20 cm × 높이 15 cm의 우리에 수용하였다. 우리의 밑에는 흡수성 판지를 깔았다. 각 우리에 마우스를 넣은 후 각 마우스가 배설한 대변 펠릿의 수를 시간 간격마다 구하였다. 원 데이터 = 대변 펠릿 #/마우스/시간. 각 시험 그룹에 대한 평균 대변 펠릿량을 산출하고 그 결과를 대조군(비히클만 투여한 길들여진, 스트레스받지 않은 그룹)의 평균 대변 펠릿량으로서 나타내었다. ANOVA를 행하여, Tukey's Multiple Comparison Test를 평균치의 비교에 사용한 바, P<0.05인 경우 유의한 차가 있는 것으로 여겨졌다. 데이터는 이하의 표 10, 표 11 및 표 12에 표시되어 있다.
Figure 112006073830056-pct00089
Figure 112006073830056-pct00090
Figure 112006073830056-pct00091
Figure 112006073830056-pct00092
실험예 9
생체내 에세이: 스트레스 유발된 전체 위장관(GI Tract) 통과(6 시간 통과 시간 시험)
방법: 이들 연구에 사용된 마우스는 평균 체중이 대략 30 g인 수컷 CD-1 마우스였다.
절차: 마우스를 음식과 물을 자유로이 공급하면서 12시간 밝고/12시간 어두운 주기 하의 LAM에 수용하였다. 실험하기 전날에 "길들여진"(스트레스 받지 않은) 대조군에 할당된 마우스를 음식과 물이 자유로이 공급되는 개별의 철망바닥제의 우리에 넣었다. 길들여진 대조군은 시험 전 16 내지 18시간 동안 이 새로운 환경에 적응시켰다. 실험 당일에, 그들의 우리에 수용되어 있던 실험군에 할당된 마우스를 시술실로 옮기고 연구의 이행 부분의 개시 때까지 그들의 우리 속에 유지시켰다. 카민(숯의 약물 흡착성을 지니지 않은 적색 생 색소)을 투여(0.5% 메틸셀룰로오스 중 카민 0.25 ㎖, 6%)하기 30분 전에 경구 급식에 의해 화합물(용적이 체중 10g당 0.1 ㎖으로 일정하게 유지)을 위장내 투여하였다. 카민 표지자를 투여한 후 각 마우스를 신환경 우리에 넣었다. 카민 투여 이래로 1시간 후, 각 동물의 대변 펠릿량을 기록하였다. 그 후 1시간 간격으로, 카민-색소의 존재에 대해서 대변 펠릿을 조사하였다. 모든 마우스가 대변 펠릿에 카민을 배설할 때까지 혹은 카민 투여후 6시간의 종료시까지의 어느 쪽이든 먼저 발생할 때까지 카민 투여 후 각 시간의 말기에 카민함유 대변펠릿을 배설한 마우스의 수를 기록하였다. 이 신환경 스트레스(NES) 패러다임의 변화는 동일한 절차의 색소 및 화합물 투여를 이용하였지만, 스트레서(RS=구속 스트레스)로서 구속(작은 플라스틱관속에 3시간 가둠)하고 나서 개별의 우리에 2시간 두는 것을 이용하였다(대변통과시간 총 5시간). 데이터는 하기 표 13에 표시되어 있다. 원래의 데이터는 비연속적이며, 즉, 처치군의 마우스가 전체 위장관 통과(착색 대변의 배설)를 나타내거나 나타내지 않았다. 따라서, 마우스 전체 위장관(MEGIT) 통과시험은, 모두 길들여진(스트레스 받지 않은) 마우스의 경우 데이터는 대조군 %(비히클 단독)로서 표현되거나, 또는 NES 또는 RS에 노출된 마우스의 경우의 데이터는 비히클 처치된 NES 또는 RS 그룹의 %로서 표현되었다. 데이터는 이하의 표 13에 표시되어 있다.
Figure 112006073830056-pct00093
실험예 10
생체내 에세이: 상부 위장관 통과
이들 연구에 이용된 동물은 평균 체중 약 30 g의 수컷 CD-1 마우스였다. 이 마우스를 음식과 물이 자유로이 공급되는 12시간 밝고/12시간 어두운 주기하에 수용하였다. 실험 당일에, 하나의 비히클 단독 그룹(대조군)을 포함해서 마우스를 실험그룹에 할당하였다. 카민 색소를 투여하기 30분 전에, 동물들에게 비히클 또는 비히클+화합물을 투여하고, 마우스를 약물 투여후 그들의 우리로 돌려보냈다. 카민 투여후, 동물들을 그들의 우리(스트레스 받지 않음)로 돌려보내거나, 또는 신환경 스트레스를 유발하기 위해 대변량 또는 전체 위장관 통과에 사용된 바와 동일한 개별의 금속제의 우리에 놓았다. 카민 투여 이래로 1시간 후에, 마우스를 경추를 탈구시켜 희생하고, 복부를 중간 배쪽에서 개복하고, 유문에서 맹장까지의 소장을 제거하고, 신장 없이 장이 직선 및 평편하게 놓이도록 장간막을 분할하였다. 통과가 다음과 같이 발생된 상부 위장관의 %를 구하기 위해 장의 전체 길이 및 카민 착색된 장의 길이를 측정하였다: {(카민착색된 장의 길이)/(장의 전체 길이)}×100 = 상부 위장관 통과 %. 표현된 데이터는 그룹 평균 ±표준편차(또는 s.e.m.)였고, 데이터는 대조군의 %로 표현되었다. 통계학: Tukey-Kramer 사후검증법을 갖춘 ANOVA 및 평균은 P<0.05인 경우 유의차가 있는 것으로 여겨졌다. 데이터는 이하의 표 14에 표시되어 있다.
Figure 112006073830056-pct00094
실험예 11
내장 통각과민 시험
방법: 래트에는 앞배벽의 근육에 만성적으로 EMG 전극을 장착하였다. 바로스탯 장치(barostat apparatus)를 이용해서 대장내 풍선의 팽창에 의해, 압력과 관련된 EMG 기록의 증가를 유발시켰다. 대조군의 응답을, 지모산을 대장에 투여한 이래로 4시간 후의 반복 자극과 비교하였다(도 1). 적어도 두 팽창 압력에 대해서 10% 높은 내장운동반응을 지닌 동물은 내장 통각과민을 나타내는 것으로 여겨진다.
40 mmHg의 반복적인 팽창에서 5마리의 래트에 화합물 18을 30 ㎎/㎏, i.p.투여한 바, 지모산에 따른 결장직장의 풍선 확장에 대한 통각과민성 반응을 차단하였다(도 2 및 도 3).
카파 아편계 약물 수용체에서 본 발명의 화합물의 길항 활성의 작용은, 예를 들어, S. Giuliani, A. Lecci, M. Tramontana, C. A. Maggi, Role of kappa opioid receptors in modulating cholinergic twitches in the circular muscle of guinea-pig colon. Brit J Pharmacol 119, 985-9 (November, 1996)에 기재된 절차에 의해 결정될 수 있다.

Claims (53)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 그리고, 그의 약제학적으로 허용가능한 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 염:
    Figure 112011096735488-pct00095
    식 중,
    R1 은 수소, C1-6알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴(C1-6)알킬 및 헤테로아릴(C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 R1이 페닐(C1-6)알킬인 경우, 페닐은 임의로 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬에 축합되어 있으며;
    R1이 C1-2알킬인 경우, 상기 C1-2알킬은 C1-6알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 트리플루오로메틸 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
    R1이 C3-6알킬인 경우, 상기 C3-6알킬은 C1-6알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 트리플루오로메틸 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
    C1-2알킬 및 C3-6알킬의 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 트리플루오로메틸, 카복시, 아릴(C1-6)알콕시카보닐, C1-6알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, (C1-6알킬)2아미노카보닐 및 아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
    R1의 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 트리플루오로메틸, 카복시, 아릴(C1-6)알콕시카보닐, C1-6알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, (C1-6알킬)2아미노카보닐 및 아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
    R1 치환체인 아릴(C1-6)알킬 및 헤테로아릴(C1-6)알킬의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1-6알킬; 하이드록시(C1-6)알킬; C1-6알콕시; C6-10아릴(C1-6)알킬; C6-10아릴(C1-6)알콕시; C6-10아릴; C1-4알킬, C1-4알콕시 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴; 사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C6-10아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 사이클로알킬옥시; 헤테로사이클릴옥시; 아미노; C1-6알킬아미노; (C1-6알킬)2아미노; C3-6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1-6)알킬아미노카보닐; C6-10아릴아미노카보닐(여기서 C6-10아릴은 카복시 또는 C1-4알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환됨); 헤테로사이클릴카보닐; 카복시; C1-6알콕시카보닐; C1-6알콕시카보닐옥시; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬카보닐아미노; 아미노카보닐; C1-6알킬아미노카보닐; (C1-6알킬)2아미노카보닐; 시아노; 할로겐; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R11 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
    다만 오직 1개의 R11 치환체는 C6-10아릴(C1-6)알킬; C6-10아릴(C1-6)알콕시; C6-10아릴; C1-4알킬, C1-4알콕시 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴; 사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C6-10아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 사이클로알킬옥시; C6-10아릴아미노카보닐(여기서, C6-10아릴은 카복시 또는 C1-4알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환됨); 헤테로사이클릴카보닐 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2 는 수소, C1-8알킬, 하이드록시(C1-8)알킬, C6-10아릴(C1-6)알콕시(C1-6)알킬 또는 C6-10아릴(C1-8)알킬이고;
    여기서, R2의 C6-10아릴-함유 치환체 중의 C6-10아릴기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, (C1-6알킬)2아미노카보닐, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고; 이때, 아릴의 C1-6알킬 및 C1-6알콕시 치환체는 하이드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노 또는 아릴에 의해서 임의로 치환되고;
    A는 R3 및 R5에 의해서 임의로 치환된 a-1이며;
    Figure 112011096735488-pct00136
    여기서,
    A-B는 N-C이고;
    R3 은 C1-6알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알케닐, 아릴(C2-6)알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C2-6)알케닐, 헤테로아릴(C2-6)알키닐, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이며;
    여기서, 아릴, 헤테로아릴, 그리고, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알케닐, 아릴(C2-6)알키닐, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C2-6)알케닐, 헤테로아릴(C2-6)알키닐, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시 및 헤테로아릴옥시의 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 5개의 플루오로 치환체, 혹은 C1-6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1-6알콕시, C6-10아릴(C1-6)알킬, C6-10아릴(C1-6)알콕시, C6-10아릴, C6-10아릴옥시, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, C6-10아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 카복시(C1-6)알킬아미노, 카복시, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, (C1-6알킬)2아미노카보닐, 카복시(C1-6)알킬아미노카보닐, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, C1-6알킬설포닐 및 C1-6알킬설포닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고; 다만, R3의 아릴 또는 헤테로아릴 부분상의 오직 1개의 이러한 치환체는 C6-10아릴(C1-6)알킬, C6-10아릴(C1-6)알콕시, C6-10아릴, C6-10아릴옥시, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, C6-10아릴아미노, 헤테로아릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    또한, 아릴(C1-6)알킬 및 헤테로아릴(C1-6)알킬의 C1-6알킬 및 C1-6알킬은 하이드록시, 카복시, C1-4알콕시카보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 아미노카보닐, (C1-4)알킬아미노카보닐, 디(C1-4)알킬아미노카보닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴(C1-4)알콕시, 및 헤테로아릴(C1-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
    R4 는 C6-10아릴, 또는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤즈아미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며;
    여기서, R4는 아미노, C1-6알킬아미노 또는 (C1-6알킬)2아미노에 의해서 임의로 치환된 (C1-6)알킬; (C1-6)알콕시; 페닐(C1-6)알콕시; C1-6알킬이 아미노에 의해서 임의로 치환되어 있는 페닐(C1-6)알킬카보닐옥시; 비축합 5-원-헤테로아릴(C1-6)알킬카보닐옥시; 비축합 5-원-헤테로아릴; 하이드록시; 할로겐; 아미노설포닐; 포르밀아미노; 아미노카보닐; (C1-6)알킬이 아미노, C1-6알킬아미노 또는 (C1-6알킬)2아미노에 의해서 임의로 치환되어 있는 C1-6알킬아미노카보닐; 각각의 (C1-6)알킬이 아미노, C1-6알킬아미노 또는 (C1-6알킬)2아미노에 의해서 임의로 치환되어 있는 (C1-6알킬)2아미노카보닐; 헤테로사이클릴이 5 내지 7원의 질소 함유 고리인 동시에 상기 헤테로사이클릴이 질소원자를 통해서 카보닐 탄소에 부착되어 있는 헤테로사이클릴카보닐; 카복시; 또는 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R41 치환체에 의해 임의로 치환되고; 상기 페닐(C1-6)알킬카보닐옥시의 페닐 부분은 (C1-6)알킬 (C1-6)알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 하이드록시에 의해서 임의로 치환되어 있으며;
    다만, 오직 1개의 R41만이 C1-6알킬아미노 또는 (C1-6알킬)2아미노에 의해서 치환된 C1-6알킬; 아미노설포닐; 포르밀아미노; 아미노카보닐; C1-6알킬아미노카보닐; (C1-6알킬)2아미노카보닐; 헤테로사이클릴카보닐; 하이드록시; 카복시; 또는 페닐- 혹은 헤테로아릴-함유 치환체에 의해서 치환되고;
    R5 는 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 A의 질소원자 상의 치환체이고;
    R6 은 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R7 은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    Ra 및 Rb 는 수소, C1-6알킬 및 C1-6알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    L은 O이고,
    상기에서, 달리 언급하지 않는 한, 사이클로알킬은 3 내지 14개의 탄소 원자로 이루어진 포화 또는 부분 불포화된 단환식 혹은 다환식 탄화수소 고리이고, 아릴은 6개의 탄소원으로 이루어진 불포화 방향족 단환식 고리 또는 10 내지 14개의 탄소원으로 이루어진 불포화, 방향족 다환식 고리이고, 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 비방향족 환식 고리이고, 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 방향족 고리이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 수소, C1 - 6알킬, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    이때, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1 - 6알콕시; C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴; 카복시; C1 -4알콕시카보닐; C1 - 4알콕시카보닐옥시; 아미노카보닐; C1-4알킬아미노카보닐; C3 - 6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1-6)알킬아미노카보닐; C6 - 10아릴이 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환된 C6 - 10아릴아미노카보닐; 헤테로사이클릴카보닐; 시아노; 할로겐; 트리플루오로메톡시; 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R11 치환체에 의해서 임의로 치환되어 있으며; 다만, 오직 1개의 R11만이 헤테로아릴(1 내지 2개의 C1 - 4알킬 치환체에 의해서 임의로 치환되어 있음); C6 - 10아릴이 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환되어 있는 C6 - 10아릴아미노카보닐; 또는 헤테로사이클릴카보닐인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R1은 C6 - 10아릴(C1 -4)알킬, 피리디닐(C1-4)알킬 및 퓨라닐(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때, C6 - 10아릴, 피리디닐 및 퓨라닐은 C1 - 3알콕시; 테트라졸릴; 카복시; C1 - 4알콕시카보닐; 아미노카보닐; C1 - 4알킬아미노카보 닐; C1 - 3알킬아미노카보닐; C3 - 6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1 - 4)알킬아미노카보닐; C6 - 10아릴이 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환되어 있는 C6 - 10아릴아미노카보닐; 모르폴린-4-일카보닐; 시아노; 할로겐; 및 트리플루오로메톡실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R11 치환체에 의해서 임의로 치환되고; 다만, 오직 1개의 R11만이 C6 - 10아릴아미노카보닐인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R1은 페닐(C1-3)알킬, 피리디닐(C1-3)알킬 및 퓨라닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때, 페닐, 피리디닐 및 퓨라닐은 C1 - 3알콕시; 테트라졸릴, C3 - 6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1-4)알킬아미노카보닐; C6 - 10아릴이 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환되어 있는 C6 - 10아릴아미노카보닐; 모르폴린-4-일카보닐; 클로로; 플루오로; 트리플루오로메톡시; C1 - 4알콕시카보닐; 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R11 치환체에 의해서 임의로 치환되어 있고; 다만, 오직 1개의 R11만이 C6 - 10아릴아미노카보닐인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R1은 페닐메틸, 피리디닐메틸 또는 퓨라닐메틸이고; 이때, 페닐, 피리디닐 및 퓨라닐은 메톡시; 테트라졸릴; 사이클로프로필아미노카보닐; (2-하이드록시에트-1-일)아미노카보닐; 메톡시카보닐; 페닐이 카복시에 의해서 임의로 치환되어 있는 페닐아미노카보닐; 모르폴린-4-일카보닐; 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R11 치환체에 의해서 임의로 치환되어 있는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R2는 수소, C1 - 4알킬, 하이드록시(C1-4)알킬 및 페닐(C1 -6)알콕시(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체이고;
    상기 페닐은 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 하이드록시, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환되어 있는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R2는 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, R2는 수소 또는 메틸인 화합물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 1항에 있어서, R3은 C1 - 6알킬, 할로겐 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고; 이때, 아릴은 할로겐, 카복시, 아미노카보닐, C1 - 3알킬설포닐아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, C1 - 3알킬아미노 및 (C1-3알킬)2아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환되어 있는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, R3은 C1 - 3알킬, 브로모 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고; 이때, 페닐은 클로로, 플루오로, 아이오도, 카복시, 아미노카보닐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환되어 있는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, R3은 메틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택 1 내지 2개의 치환체이고; 이때, 페닐은 클로로 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환되어 있는 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, 적어도 1개의 R3 치환체는 페닐인 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, R3은 메틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체이고; 이때, 페닐은 클로로 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환되어 있는 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, R4는 (C1 -3)알킬, (C1 -6)알콕시, 페닐(C1-6)알콕시; 하이드록시; 할로겐; 포르밀아미노; 아미노카보닐; C1 - 6알킬아미노카보닐; (C1 - 6알킬)2아미노카보닐; 헤테로사이클릴이 5 내지 7원의 질소 함유 고리인 동시에 상기 헤테로사이클릴이 질소원자를 통해서 카보닐 탄소에 부착된 헤테로사이클릴카보닐; 카복시; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R41 치환체에 의 해서 임의로 치환된 C6 - 10아릴이고;
    다만, 오직 1개의 R41 치환체는 포르밀아미노, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, (C1 - 6알킬)2아미노카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 하이드록시, 카복시 또는 페닐-함유 치환체인 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, R4는 (C1 -3)알킬, (C1 -3)알콕시, 페닐(C1-3)알콕시, 하이드록시, C1 - 6알킬아미노카보닐 및 아미노카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R41 치환체로 치환된 페닐이고; 다만, 오직 1개의 R41 치환체는 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 하이드록시 또는 페닐-함유 치환체인 화합물.
  19. 제 1항에 있어서, R4는 하이드록시, C1 - 3알킬아미노카보닐 또는 아미노카보닐에 의해 4번 위치가 치환되고 또한 메틸, 메톡시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  20. 제 1항에 있어서, R4는 하이드록시, C1 - 3알킬아미노카보닐 또는 아미노카보닐 에 의해 4번 위치가 치환되고 또한 1 내지 2개의 메틸 치환체에 의해서 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  21. 제 1항에 있어서, R4는 하이드록시, C1 - 3알킬아미노카보닐 또는 아미노카보닐에 의해 4번 위치가 치환되고 또한 메틸 치환체에 의해 2번 및 6번 위치가 치환된 페닐인 화합물.
  22. 제 1항에 있어서, R5는 수소 또는 메틸인 화합물.
  23. 제 1항에 있어서, R5는 수소인 화합물.
  24. 제 1항에 있어서, R6은 수소 또는 메틸인 화합물.
  25. 제 1항에 있어서, R6은 수소인 화합물.
  26. 제 1항에 있어서, R7은 수소 또는 메틸인 화합물.
  27. 제 1항에 있어서, R7은 수소인 화합물.
  28. 제 1항에 있어서, Ra 및 Rb는 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  29. 제 1항에 있어서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물.
  30. 제 1항에 있어서, Ra 및 Rb는 각각 수소인 화합물.
  31. 삭제
  32. 제 1항에 있어서, 그들의 RR, SS, RS 및 SR 형태로 존재하는 화합물.
  33. 제 1항에 있어서, 그들의 S,S 형태에 있는 화합물.
  34. 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염:
    Figure 112011096735488-pct00097
    식 중,
    R1은 수소, C1-6알킬, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1-6알콕시; C1-4알킬, C1-4알콕시 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴; 카복시; C1-4알콕시카보닐; C1-4알콕시카보닐옥시; 아미노카보닐; C1-4알킬아미노카보닐; C3-6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1-6)알킬아미노카보닐; C6-10아릴이 카복시 또는 C1-4알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환된 C6-10아릴아미노카보닐; 헤테로사이클릴카보닐; 시아노; 할로겐; 트리플루오로메톡시; 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R11 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 다만, 오직 1개의 R11은 헤테로아릴(1 내지 2개의 C1-4알킬 치환체에 의해서 임의로 치환됨); C6-10아릴이 카복시 또는 C1-4알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환된 C6-10아릴아미노카보닐; 또는 헤테로사이클릴카보닐이고;
    R2는 수소, C1-4알킬, 하이드록시(C1-4)알킬 및 페닐(C1-6)알콕시(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서 상기 페닐은 C1-3알킬, C1-3알콕시, 하이드록시, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
    R3은 C1-6알킬, 할로겐 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이며; 이때, 아릴은 할로겐, 카복시, 아미노카보닐, C1-3알킬설포닐아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, C1-3알킬아미노 및 (C1-3알킬)2아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
    R4는 (C1-3)알킬, (C1-6)알콕시, 페닐(C1-6)알콕시; 하이드록시; 할로겐; 포르밀아미노; 아미노카보닐; C1-6알킬아미노카보닐; (C1-6알킬)2아미노카보닐; 헤테로사이클릴이 5 내지 7원의 질소 함유 고리인 동시에 상기 헤테로사이클릴은 질소원자를 통해서 카보닐 탄소에 부착된 헤테로사이클릴카보닐; 카복시; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R41 치환체에 의해서 임의로 치환된 C6-10아릴이고; 다만, 오직 1개의 R41 치환체는 포르밀아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, (C1-6알킬)2아미노카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 하이드록시, 카복시 또는 페닐-함유 치환체이며;
    R5는 수소 또는 메틸이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이며,
    상기에서, 달리 언급하지 않는 한, 아릴은 6개의 탄소원으로 이루어진 불포화 방향족 단환식 고리 또는 10 내지 14개의 탄소원으로 이루어진 불포화, 방향족 다환식 고리이고, 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 비방향족 환식 고리이고, 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 방향족 고리이다.
  35. 화학식 (Ia)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염:
    Figure 112011096735488-pct00137
    식 중,
    R1은 C6-10아릴(C1-4)알킬, 피리디닐(C1-4)알킬 및 퓨라닐(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때, C6-10아릴, 피리디닐 및 퓨라닐은 C1-3알콕시; 테트라졸릴; 카복시; C1-3알콕시카보닐; 아미노카보닐; C1-4알킬아미노카보닐; C1-3알킬아미노카보닐; C3-6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1-4)알킬아미노카보닐; C6-10아릴이 카복시 또는 C1-4알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환된 C6-10아릴아미노카보닐; 모르폴린-4-일카보닐; 시아노; 할로겐; 트리플루오로메톡시; C1-4알콕시카보닐; 또는 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R11 치환체에 의해서 임의로 치환되어 있으며; 다만, 오직 1개의 R11은 C6-10아릴아미노카보닐이고;
    R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;
    R3은 C1-3알킬, 브로모 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고; 이때, 페닐은 클로로, 플루오로, 카복시, 아미노카보닐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
    R4는 (C1-3)알킬, (C1-3)알콕시, 페닐(C1-3)알콕시, 하이드록시, C1-6알킬아미노카보닐 및 아미노카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 치환된 페닐이고; 다만, 오직 1개의 R41 치환체는 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, 하이드록시 또는 페닐-함유 치환체이며;
    R5는 수소이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
  36. 화학식 (Ia)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염:
    Figure 112011096735488-pct00138
    식 중,
    R1은 페닐(C1-3)알킬, 피리디닐(C1-3)알킬 및 퓨라닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때, 페닐, 피리디닐 및 퓨라닐은 C1-3알콕시; 테트라졸릴, C3-6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1-4)알킬아미노카보닐; C6-10아릴이 카복시 또는 C1-4알콕시카보닐에 의해서 임의로 치환된 C6-10아릴아미노카보닐; 모르폴린-4-일카보닐; 클로로; 플루오로; 트리플루오로메톡시; 메톡시카보닐; 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R11 치환체에 의해서 임의로 치환되고; 다만, 오직 1개의 R11은 C6-10아릴아미노카보닐이며;
    R2는 수소 또는 메틸이고;
    R3은 메틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이며; 이때, 페닐은 클로로 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
    R4는 하이드록시, C1-3알킬아미노카보닐 또는 아미노카보닐에 의해 4번 위치가 치환되고 또한 메틸, 메톡시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 페닐이며;
    R5는 수소이고;
    Ra 및 Rb는 각각 수소이다.
  37. 제 36항에 있어서, R1은 페닐메틸, 피리디닐메틸 또는 퓨라닐메틸이고; 이때, 페닐, 피리디닐 및 퓨라닐은 메톡시, 테트라졸릴, 사이클로프로필아미노카보닐, (2-하이드록시에트-1-일)아미노카보닐, 페닐이 카복시에 의해서 임의로 치환된 페닐아미노카보닐, 모르폴린-4-일카보닐, 메톡시카보닐 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R11 치환체에 의해서 임의로 치환되고; 다만, 오직 1개의 R11은 페닐아미노카보닐인 화합물.
  38. 제 36항에 있어서, R4는 하이드록시, C1 - 3알킬아미노카보닐 또는 아미노카보닐에 의해 4번 위치가 치환되고 또한 1 내지 2개의 메틸 치환체에 의해서 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  39. 제 36항에 있어서, R4는 하이드록시, C1 - 3알킬아미노카보닐 또는 아미노카보닐에 의해 4번 위치가 치환되고 또한 메틸 치환체에 의해서 2번 및 6번 위치가 치환된 페닐인 화합물.
  40. 하기 화학식 (Ib)의 화합물:
    Figure 112006073830056-pct00098
    식 중, L은 O이고, R1, R2, R3 -1, R3 -2, R5, Ra, Rb 및 R41은 이하의 표에 기재된 것으로 이루어진 군으로부터 종속적으로 선택된다:
    Figure 112006073830056-pct00099
    Figure 112006073830056-pct00100
    Figure 112006073830056-pct00101
    Figure 112006073830056-pct00102
    Figure 112006073830056-pct00103
    Figure 112006073830056-pct00104
    Figure 112006073830056-pct00105
    Figure 112006073830056-pct00106
    Figure 112006073830056-pct00107
    Figure 112006073830056-pct00108
    Figure 112006073830056-pct00109
    Figure 112006073830056-pct00110
    Figure 112006073830056-pct00111
    Figure 112006073830056-pct00112
    Figure 112006073830056-pct00113
    Figure 112006073830056-pct00114
    Figure 112006073830056-pct00115
    Figure 112006073830056-pct00116
    Figure 112006073830056-pct00117
    Figure 112006073830056-pct00118
    Figure 112006073830056-pct00119
    Figure 112006073830056-pct00120
    Figure 112006073830056-pct00121
    Figure 112006073830056-pct00122
  41. 하기 화학식 (Ic)의 화합물:
    Figure 112006073830056-pct00123
    식 중, L은 O이고, R1, R2, R3 -1, R3 -2, R5, Ra, Rb 및 R41은 이하의 표에 기재된 것으로 이루어진 군으로부터 종속적으로 선택된다:
    Figure 112006073830056-pct00124
    Figure 112006073830056-pct00125
    Figure 112006073830056-pct00126
  42. 하기 화학식 (Id)의 화합물:
    Figure 112006073830056-pct00127
    식 중, L은 O이고, R1, R2, R3 -1, R3 -2, R5, Ra, Rb 및 R41은 이하의 표에 기재된 것으로 이루어진 군으로부터 종속적으로 선택된다:
    R 1 R 2 R 3 -1 R 3 -2 R 5 R 41 R a / R b 3-카복시-4-메톡시페닐메틸 메틸 페닐 H H 4-아미노카보닐 H
    .
  43. 하기 화학식 (Ie)의 화합물:
    Figure 112006073830056-pct00128
    식 중, L은 O이고, R1, R2, R3 -1, R3 -2, R5, Ra, Rb 및 R41은 이하의 표에 기재된 것으로 이루어진 군으로부터 종속적으로 선택된다:
    R 1 R 2 R 3 -1 R 3 -2 R 5 R 41 R a / R b 3-메톡시카보닐-4-메톡시페닐메틸 메틸 페닐 H H 4-아미노카보닐 H 및 3-카복시-4-메톡시페닐메틸 메틸 페닐 H H 4-아미노카보닐 H
    .
  44. 이하의 표에 기재된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure 112006073830056-pct00129
    Figure 112006073830056-pct00130
    Figure 112006073830056-pct00131
    .
  45. 제 1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 통증 또는 위장관 장애 치료 또는 개선용 약학 조성물.
  46. 제 1항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 제45항의 약학 조성물의 제조방법.
  47. 제 1항의 화합물을 포함하는, 통증 및 위장관 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 δ 또는 μ-아편계 수용체 매개 질환 치료 또는 개선용 약제.
  48. 제 36항의 화합물을 포함하는, 통증 및 위장관 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 δ 또는 μ-아편계 수용체 매개 질환 치료 또는 개선용 약제.
  49. 삭제
  50. 제 47항 또는 제48항에 있어서, 통증은 중추 매개 통증(centrally mediated pain), 말초 매개 통증(peripherally mediated pain), 구조 또는 연조직 손상 관련 통증, 염증과 관련된 통증, 진행성 질병 관련 통증, 신경병증 통증, 급성 통증 및 만성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  51. 제 50항에 있어서, 만성 통증은 신경병증 상태, 당뇨병성 말초신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차신경통, 뇌중풍후 통증 증후군 및 군발성 또는 편두통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  52. 제47항 또는 제48항에 있어서, 위장관 장애는 설사 증후군; 설사-우세형, 변비-우세형, 교대성 과민성대장증후군, 수술후 장폐색증 및 합병증과 같은 운동 장애; 및 염증성 장질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  53. 제 52항에 있어서, 염증성 장질환은 궤양대장염 및 크론병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
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