CN1950342B - 作为阿片受体调节剂的新化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型阿片受体调节剂。本发明另外涉及用于制备这样的化合物、含有它们的药用组合物的方法及它们在治疗其可通过调节阿片受体改善或治疗的疾病中的用途。
Figure B05814571X20061109A000011

Description

作为阿片受体调节剂的新化合物
相关申请的交叉参考
本申请要求2004年3月15日递交的美国临时专利申请第60/553342号的权利，其全文在此通过参考结合到本文中。
关于联邦赞助的研究与开发声明
以下描述的本发明研究与开发未受到联邦赞助。
发明领域
本发明涉及式(I)的新型阿片受体调节剂。本发明还涉及制备这样的化合物、含有它们的药用组合物的方法以及它们在治疗阿片介导的疾病中的用途。
发明背景
阿片受体在二十世纪七十年代中期得到鉴定，并很快被归为三种受体亚群(μ、δ和κ)。最近已将最初的三种类型受体进一步分为几个亚型。也已经知道所述阿片受体家族是G-蛋白偶联受体(GPCR)超家族的成员。与生理上更加有关的是下列被充分确立的事实，即在许多哺乳类动物包括人的整个中枢和外周神经系统中发现阿片受体，并且各个受体的调节可以产生许多不同的，合乎需要的和不合乎需要的生物效应(D.S.Fries，“(镇痛药)Analgesics”，在(药物化学原理)Principles of Medicinal Chemistry，第4版；W.O.Foye，T.L.Lemke和D.A.Williams编著；Williams和Wilkins：Baltimore，Md.，1995；第247-269页；J.V.Aldrich，“(镇痛药)Analgesics”，(Burger’s药物化学和药物发现)Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第5版，第3卷：(治疗药物)Therapeutic Agents，John Wiley&Sons，Inc.，1996，第321-441页)。在最近的一篇文献中，已报道了阿片受体亚型的异源二聚作用的可能性，然而尚未确定其各自的生理应答(PierreJ.M.Riviere和Jean-Louis Junien，“(阿片受体：用于新型胃肠药物开发的靶点)Opioid receptors：Targets for new gastrointestinal drugdevelopment”，Drug Development 2000，第203-238页)。
阿片样物质调节剂的偶联生物学效应已经导致许多有用的药物的产生。最有意义的是许多具有中枢作用的μ阿片受体激动调节剂作为镇痛药上市以便减轻疼痛(例如吗啡)，以及具有外周作用的μ激动剂的出现以便调节能动性(例如洛哌丁胺)。最近，临床研究继续评价选择性δ、μ和κ调节剂以及具有联合亚型调节作用的化合物的药用功效。可以预见，这样的探索可以导致具有新效用的药物或者与目前现有药物相比具有最小副作用(例如吗啡的副作用包括便秘、呼吸抑制和潜在的成瘾性)的药物产生。一些新的最近正在评价选择性或混合型阿片调节剂的胃肠领域包括对于各种腹泻综合征、动力障碍(术后肠梗阻、便秘)以及内脏痛(手术后疼痛、肠易激惹综合征以及炎性肠疾病)的潜在性治疗作用(Pierre J.M.Riviere和Jean-Louis Junien，“(阿片受体：用于新型胃肠药物开发的靶点)Opioid receptors：Targetsfor new gastrointestinal drug development”Drug Development，2000，第203-238页)。
大约在阿片受体被鉴定的同时，也鉴定了脑啡肽为一组内源性阿片配体(D.S.Fries，“(镇痛药)Analgesics”，在(药物化学原理)Principles of Medicinal Chemistry，第4版；W.O.Foye；T.L..Lemke和D.A.Williams编著；Williams and Wilkins：Baltimore，Md.，1995；第247-269页)。Schiller发现将原始五肽脑啡肽截短成为简单的二肽产生一系列保留阿片样物质活性的化合物(Schiller，P.WO96/06855)。然而，对于这样的化合物，可提及的一种潜在缺点是它们所固有的不稳定性(P.W.Schiller等，Int.J.Pept.Protein Res.1993，41(3)，第313-316页)。
最近公开了一系列含有杂芳族或杂脂族核的阿片样物质假肽，然而，据报道所述系列化合物显示具有与Schiller著作中所述不同的功能模式(L.H.Lazarus等，Peptides 2000，21，第1663-1671页)。
最近，Wentland等报道了关于吗啡相关结构的工作，其中制备出吗啡的羧酰胺衍生物及其类似物(M.P.Wentland等，Biorg.Med.Chem.Letters 2001，11，第1717-1721页；M.P.Wentland等，Biorg.Med.Chem.Letters 2001，11，第623-626页)。Wentland发现用伯羧酰胺取代所述吗啡相关结构的苯酚部分导致其活性从相同活性直到降低活性40倍，这依所述阿片受体和所述羧酰胺而定。这也表明在羧酰胺上任何另外的N-取代明显降低所需的结合活性。
本发明化合物以前没有公开过并且相信通过提供改进的药理活性可以提供优于相关化合物的优点。
希望所述阿片受体调节剂包括激动剂或拮抗剂可以用于治疗和预防许多哺乳动物疾病，例如疼痛和肠胃紊乱例如腹泻综合征、动力障碍包括手术后肠梗阻和便秘，以及内脏痛包括手术后疼痛、肠易激惹综合征和炎性肠疾病。
本发明的一个目的是提供阿片受体调节剂。本发明的另一个目的是提供阿片受体激动剂和阿片受体拮抗剂。本发明的一个目的是提供阿片受体配体，所述配体对于每一种类型的阿片受体μ、δ和κ具有选择性。本发明的另一个目的是提供同时调节两种或三种阿片受体类型μ、δ和κ的阿片受体配体。本发明的一个目的是提供也用作制备新的阿片受体调节剂的中间体的某些本发明化合物。提供治疗或缓解由阿片受体介导的疾病的方法也是本发明的目的。本发明的目的还包括提供含有用作阿片受体调节剂的本发明化合物的有用的药用组合物。
发明概述
本发明涉及式(I)的化合物和它们的药学上可接受的对映体、非对映体、外消旋体及盐
式(I)
其中：
R1选自氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基(C1-6)烷基和杂芳基(C1-6)烷基；其中芳基(C1-6)烷基的芳基任选地稠合于杂环基或环烷基；
和其中R1的所述环烷基和杂环基用C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤素、羧基、芳基(C1-6)烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基或氨基磺酰基任选取代；
和其中R1的C1-6烷基用1-3个独立选自C1-6烷氧基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤素和羧基的取代基任选取代；
和其中芳基(C1-6)烷基与杂芳基(C1-6)烷基的芳基和杂芳基部分用1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基、被C1-4烷基任选取代的杂芳基、环烷基、杂环基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基、杂环氧基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C3-6环烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基羰基、其中芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任选取代的芳基氨基羰基、杂环基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或羟基；
R2选自氢、C1-8烷基、羟基(C1-8)烷基、芳基(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基或芳基(C1-8)烷基；
其中R2的含芳基取代基的芳基部分用1-2个独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任选取代，和其中芳基的烷基与烷氧基取代基用羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或芳基任选取代；
A选自用R3和R5任选取代的芳基、环系统a-1、a-2、a-3和a-4；
和
其中
A-B选自N-C、C-N、N-N和C-C；
D-E选自O-C、S-C和O-N；
R3为1-2个独立选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)链烯基、芳基(C2-6)链炔基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C2-6)链烯基、杂芳基(C2-6)链炔基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳氧基、杂芳氧基和卤素的取代基；
其中R3的芳基和杂芳基部分用1-5个独立选自C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C1-6)烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、芳基氨基、杂芳基氨基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基(C1-6)烷基氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、羧基(C1-6)烷基氨基羰基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、-C(O)-NH-CH(-Rc)-C(O)-NH2和C1-6烷基的取代基任选取代；
其中R3的C1-6烷基用选自羟基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基、(C1-4)烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、芳基、杂芳基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳氧基、杂芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基和杂芳基(C1-4)烷氧基的取代基任选取代；
Rc选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C1-6)烷基、芳基和杂芳基；
R4为芳基或杂芳基；其中R4用1-5个独立选自基团R41的取代基任选取代；其中R41为(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基(C1-6)烷基羰氧基、杂芳基(C1-6)烷基羰氧基、杂芳基、羟基、卤素、氨基磺酰基、甲酰氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、杂环基羰基、羧基或氰基；并且其中C1-6烷基用氨基、C1-烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基任选取代；和其中芳基(C1-6)烷基羰氧基的芳基部分用1-4个独立选自(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、卤素、氰基、氨基和羟基的取代基任选取代；
R5为环A中包含的氮原子上的选自氢、C1-4烷基和芳基的取代基；
R6选自氢和C1-6烷基；
R7选自氢和C1-6烷基；
Ra和Rb为独立选自氢和C1-6烷基的取代基；或者当Ra和Rb不为氢时，Ra和Rb任选地与它们两者连接的氮一起形成5-8元单环；
L选自O、S和N(Rd)；其中Rd为氢、C1-6烷基或芳基。
本发明也涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的对映体、非对映体、外消旋体及盐
式(I)
其中：
R1选自氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基(C1-6)烷基和杂芳基(C1-6)烷基；其中当R1为苯基(C1-6)烷基时，苯基任选地稠合于杂环基或环烷基；
其中当R1为C1-2烷基时，所述C1-2烷基用1-2个独立选自C1-6烷氧基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基和羧基的取代基任选取代；
并且另外，其中当R1为C3-6烷基时，所述C3-6烷基用1-3个独立选自C1-6烷氧基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基和羧基的取代基任选取代；
其中C1-2烷基和C3-6烷基的环烷基和杂环基用1-2个独立选自C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基、羧基、芳基(C1-6)烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基和氨基磺酰基的取代基任选取代；
另外，其中R1的环烷基和杂环基用1-2个独立选自C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基、羧基、芳基(C1-6)烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基和氨基磺酰基的取代基任选取代；
另外，其中R1取代基芳基(C1-6)烷基和杂芳基(C1-6)烷基的芳基和杂芳基部分用1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C6-10芳基、杂芳基(用1-2个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和羧基的取代基任选取代)、环烷基、杂环基、C6-10芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基、杂环氧基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C3-6环烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基(其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任选取代)、杂环基羰基、羧基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基；
条件是不多于一个R11取代基选自C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C6-10芳基、杂芳基(用1-2个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和羧基的取代基任选取代)、环烷基、杂环基、C6-10芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基、C6-10芳基氨基羰基、杂环基羰基和杂环氧基；
R2为氢、C1-8烷基、羟基(C1-8)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基或C6-10芳基(C1-8)烷基；
其中在R2的含C6-10芳基取代基中的C6-10芳基用1-2个独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任选取代；和其中芳基的C1-6烷基与C1-6烷氧基取代基用羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或C1-6芳基任选取代；
A选自用R3和R5任选取代的芳基、环系统a-1、a-2、a-3和a-4；
Figure S05814571X20061109D000081
和
其中
A-B选自N-C、C-N、N-N和C-C；
D-E选自O-C、S-C和O-N；
F-G选自N-O和C-O；
R3为1-2个独立选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)链烯基、芳基(C2-6)链炔基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C2-6)链烯基、杂芳基(C2-6)链炔基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳氧基、杂芳氧基、三氟甲基和卤素的取代基；
其中所述芳基、杂芳基和芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)链烯基、芳基(C2-6)链炔基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C2-6)链烯基、杂芳基(C2-6)链炔基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳氧基和杂芳氧基的芳基与杂芳基用1-5个氟取代基或1-3个独立选自C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C1-6)烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、C6-10芳基氨基、杂芳基氨基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基(C1-6)烷基氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、羧基(C1-6)烷基氨基羰基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基磺酰基氨基的取代基任选取代；条件是在R3的芳基或杂芳基部分上不多于一个这样的取代基选自C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C1-6)烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、C6-10芳基氨基和杂芳基氨基；
和其中C1-6烷基与芳基(C1-6)烷基和杂芳基(C1-6)烷基的C1-6烷基用选自羟基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基、(C1-4)烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、芳基、杂芳基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳氧基、杂芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基和杂芳基(C1-4)烷氧基的取代基任选取代；
R4为C6-10芳基或选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基的杂芳基；
其中R4用1-3个独立选自以下的R41取代基任选取代：用氨基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基任选取代的(C1-6)烷基；(C1-6)烷氧基；苯基(C1-6)烷氧基；苯基(C1-6)烷基羰氧基，其中所述C1-6烷基用氨基任选取代；非稠合的5-元-杂芳基(C1-6)烷基羰氧基；非稠合的5-元-杂芳基；羟基；卤素；氨基磺酰基；甲酰氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基，其中C1-6烷基用氨基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基任选取代；(C1-6烷基)2氨基羰基，其中每一个C1-6烷基用氨基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基任选取代；杂环基羰基，其中杂环基为5-7元含氮的环并且所述杂环基通过氮原子连接于羰基碳；羧基或氰基；并且其中苯基(C1-6)烷基羰氧基的苯基部分用(C1-6)烷基(C1-6)烷氧基、卤素、氰基、氨基或羟基任选取代；
条件是不多于一个R41为用C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基取代的(C1-6)烷基；氨基磺酰基、甲酰氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、杂环基羰基、羟基、羧基或含有苯基-或杂芳基-的取代基；
R5为环A氮原子上的选自氢和C1-4烷基的取代基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
Ra和Rb独立选自氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基，或者，当Ra和Rb每一个不为氢时，Ra和Rb任选地与它们两者连接的氮原子结合在一起形成5-8元单环；
L选自O、S和N(Rd)；其中Rd为氢或C1-6烷基。
本发明的示例是药学上可接受的载体和任何以上描述的化合物。
本发明也涉及用于生产本发明式(I)化合物和药用组合物及其药物的方法。
本发明另外涉及用于治疗阿片介导的疾病例如疼痛和胃肠疾病的方法。确信本发明化合物通过提供改善的药理学分布(profiles)提供优于相关化合物的优点。在下文提供优选化合物的其它具体实施方案。
附图简述
图1显示测定大鼠内脏痛觉过敏的方案简图。
图2和图3各自表示化合物18在大鼠中对在酵母聚糖后应答于结肠直肠囊膨胀所致痛觉过敏的作用。
发明详述
本发明的实施方案包括那些其中R1选自氢、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基和杂芳基(C1-4)烷基的化合物；
其中芳基(C1-4)烷基和杂芳基(C1-4)烷基的芳基和杂芳基部分用1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代：C1-6烷氧基；用1-2个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和羧基的取代基任选取代的杂芳基；羧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰氧基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C3-6环烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任选取代；杂环基羰基、氰基、卤素、三氟甲氧基或羟基；条件是不多于一个R11为杂芳基(用1-2个C1-4烷基取代基任选取代)、C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任选取代；或杂环基羰基。
本发明的实施方案包括那些其中R1选自C6-10芳基(C1-4)烷基、吡啶基(C1-4)烷基和呋喃基(C1-4)烷基的化合物，其中C6-10芳基、吡啶基和呋喃基用1-3个独立选自以下的R11取C1-3烷氧基、四唑基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C3-6环烷基氨基羰基、羟基(C1-4)烷基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任选取代；吗啉-4-基羰基、氰基、卤素和三氟甲氧基，条件是不多于一个R11为C6-10芳基氨基羰基。
本发明的实施方案包括那些其中R1选自苯基(C1-3)烷基、吡啶基(C1-3)烷基和呋喃基(C1-3)烷基的化合物，其中苯基、吡啶基和吠喃基用1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代：C1-3烷氧基、四唑基、C3-6环烷基氨基羰基、羟基(C1-4)烷基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任选取代；吗啉-4-基羰基、氯、氟、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基和羧基，条件是不多于一个R11为C6-10芳基氨基羰基。
本发明的实施方案包括那些其中R1为苯基甲基、吡啶基甲基或呋喃基甲基的化合物，其中苯基、吡啶基和呋喃基用1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代：甲氧基、四唑基、环丙基氨基羰基、(2-羟基乙-1-基)氨基羰基、甲氧基羰基、苯基氨基羰基，其中苯基用羧基任选取代；吗啉-4-基羰基和羧基，条件是不多于一个R11为苯基氨基羰基。
本发明的实施方案包括那些其中R2为选自氢、C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基和苯基(C1-6)烷氧基(C1-4)烷基的取代基的化合物；其中所述苯基用1-2个独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任选取代。
本发明的实施方案包括那些其中R2选自氢和C1-4烷基的化合物。
本发明的实施方案包括那些其中R2为氢或甲基的化合物。
本发明的实施方案包括那些其中环A为a-1的化合物。
本发明的实施方案包括那些其中环a-1的A-B选自N-C和O-N的化合物。
本发明的实施方案包括那些其中环a-1的A-B为N-C的化合物。
本发明的实施方案包括那些其中R3为1-2个独立选自C1-6烷基、卤素和芳基的取代基的化合物，其中芳基用1-3个独立选自卤素、羧基、氨基羰基、C1-3烷基磺酰基氨基、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基氨基和(C1-3烷基)2氨基的取代基任选取代。
本发明的实施方案包括那些其中R3为1-2个独立选自C1-3烷基、溴和苯基的取代基的化合物，其中苯基用1-3个独立选自氯、氟、碘、羧基、氨基羰基和氰基的取代基任选取代。
本发明的实施方案包括那些其中R3为1-2个独立选自甲基和苯基的取代基的化合物，其中苯基用1-3个独立选自氯和羧基的取代基任选取代。
本发明的实施方案包括那些其中至少一个R3取代基为苯基的化合物。
本发明的实施方案包括那些其中R3为选自甲基和由1-2个独立选自氯和羧基的取代基任选取代的苯基的取代基的化合物。
本发明的实施方案包括那些其中R4为用1-3个独立选自以下的R41取代基任选取代的C6-10芳基的化合物：(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基(C1-6)烷氧基、羟基、卤素、甲酰氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、杂环基羰基，其中杂环基为5-7元含氮环并且所述杂环基通过氮原子连接于羰基碳；羧基和氰基，条件是不多于一个R41取代基为甲酰氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、杂环基羰基、羟基、羧基或含苯基的取代基。
本发明的实施方案包括那些其中R4为用1-3个独立选自以下的R41取代基取代的苯基的化合物：(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、苯基(C1-3)烷氧基、羟基、C1-6烷基氨基羰基和氨基羰基，条件是不多于一个R41取代基为氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羟基或含苯基的取代基。
本发明的实施方案包括那些其中R4为在4-位由羟基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2个独立选自甲基、甲氧基和苄氧基的取代基任选取代的苯基的化合物。
本发明的实施方案包括那些其中R4为在4-位由羟基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2个甲基取代基任选取代的苯基的化合物。
本发明的实施方案包括那些其中R4为在4-位由羟基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和在2-与6-位用甲基取代基取代的苯基的化合物。
本发明的实施方案包括那些其中R5为氢或甲基的化合物。
本发明的实施方案包括那些其中R5为氢的化合物。
本发明的实施方案包括那些其中R6为氢或甲基的化合物。
本发明的实施方案包括那些其中R6为氢的化合物。
本发明的实施方案包括那些其中R7为氢或甲基的化合物。
本发明的实施方案包括那些其中R7为氢的化合物。
本发明的实施方案包括那些其中Ra和Rb独立选自氢和C1-3烷基，或者，当Ra和Rb每一个不为氢或C1-6烷氧基羰基时，Ra和Rb任选地与它们两者连接的氮原子一起形成5-7元单环的化合物。
本发明的实施方案包括那些其中Ra和Rb独立地为氢或甲基的化合物。
本发明的实施方案包括那些其中Ra和Rb每一个为氢的化合物。
本发明的实施方案包括那些其中L为O的化合物。
本发明的实施方案包括那些以其RR、SS、RS或SR构型存在的化合物。
本发明的实施方案包括那些以其SS构型存在的化合物。
本发明的一个方面包括式(Ia)的化合物及其药学上可接受的对映体、非对映体、外消旋体及盐：
式(Ia)
其中：
R1选自氢、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基和杂芳基(C1-4)烷基；
其中芳基(C1-4)烷基和杂芳基(C1-4)烷基的芳基和杂芳基部分用1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代：C1-6烷氧基；用1-2个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和羧基的取代基任选取代的杂芳基；羧基、C1-4烷氧基羰氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C3-6环烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任选取代；杂环基羰基、氰基、卤素、三氟甲氧基和羟基，条件是不多于一个R11为杂芳基(用1-2个C1-4烷基取代基任选取代)、C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任选取代；或杂环基羰基；
R2选自氢、C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基和苯基(C1-6)烷氧基(C1-4)烷基；
其中所述苯基用1-2个独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任选取代；
R3为1-2个独立选自C1-6烷基、卤素和芳基的取代基，其中芳基用1-3个独立选自卤素、羧基、氨基羰基、C1-3烷基磺酰基氨基、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基氨基和(C1-3烷基)2氨基的取代基任选取代；
R4为用1-3个独立选自以下的R41取代基任选取代的C6-10芳基：(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基(C1-6)烷氧基、羟基、卤素、甲酰氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、杂环基羰基，其中杂环基为5-7元含氮环并且所述杂环基通过氮原子连接于羰基碳；羧基和氰基；
条件是不多于一个R41取代基为甲酰氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、杂环基羰基、羟基、羧基或含苯基的取代基。
R5为氢或甲基；
Ra和Rb独立地为氢或C1-3烷基，或者，当Ra和Rb每一个不为氢时，Ra和Rb任选地与它们两者连接的氮原子结合在一起形成5-7元单环。
本发明另一方面涉及式(Ia)的化合物及其药学上可接受的对映体、非对映体、外消旋体及盐，其中：
R1选自C6-10芳基(C1-4)烷基、吡啶基(C1-4)烷基和呋喃基(C1-4)烷基，其中C6-10芳基、吡啶基和呋喃基用1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代：C1-3烷氧基、四唑基、羧基、C1-3烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C3-6环烷基氨基羰基、羟基(C1-4)烷基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任选取代；吗啉-4-基羰基、氰基、卤素和三氟甲氧基，条件是不多于一个R11为C6-10芳基氨基羰基；
R2为氢或C1-4烷基；
R3为1-2个独立选自C1-3烷基、溴和苯基的取代基，其中苯基用1-3个独立选自氯、氟、羧基、氨基羰基和氰基的取代基任选取代；
R4为用1-3个独立选自(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、苯基(C1-3)烷氧基、羟基、C1-6烷基氨基羰基和氨基羰基的R41取代基取代的苯基，条件是不多于一个R41为氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羟基或含苯基的取代基；
R5为氢；
Ra和Rb独立地为氢或甲基。
本发明另一方面涉及式(Ia)的化合物及其药学上可接受的对映体、非对映体、外消旋体及盐，其中：
R1选自苯基(C1-3)烷基、吡啶基(C1-3)烷基和呋喃基(C1-3)烷基，其中苯基、吡啶基和呋喃基用1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代：C1-3烷氧基、四唑基、C3-6环烷基氨基羰基、羟基(C1-4)烷基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任选取代；吗啉-4-基羰基、氯、氟、三氟甲氧基和羧基；
R2为氢或甲基；
R3为1-2个独立选自甲基和苯基的取代基，其中苯基用1-3个独立选自氯和羧基的取代基任选取代；
R4为在4-位由羟基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2个独立选自甲基、甲氧基和苄氧基的取代基任选取代的苯基；
R5为氢；
Ra和Rb每一个为氢。
另一个实施方案涉及式(Ib)的化合物：
Figure S05814571X20061109D000171
式(Ib)
其中在本发明的一个实施方案中，所述的可变基团(variables)如先前定义。在本发明的另一个实施方案中，L为氧和R1、R2、R3-1、R3-2、R5、Ra、Rb和R41独立选自：
表1
Figure S05814571X20061109D000201
Figure S05814571X20061109D000211
Figure S05814571X20061109D000251
Figure S05814571X20061109D000271
Figure S05814571X20061109D000291
Figure S05814571X20061109D000301
Figure S05814571X20061109D000321
Figure S05814571X20061109D000331
Figure S05814571X20061109D000341
Figure S05814571X20061109D000371
示例性的本发明化合物包括式(Ic)的化合物：
式(Ic)
其中在本发明的一个实施方案中，所述的可变基团如先前定义。在本发明的另一个实施方案中，L为O和R1、R2、R3-1、R3-2、R5、Ra、Rb和R41独立选自：
表II
Figure S05814571X20061109D000421
Figure S05814571X20061109D000431
另一个实施方案涉及包含式(Id)化合物的组合物：
式(Id)
其中在本发明的一个实施方案中所述的可变基团如先前定义。在本发明的另一个实施方案中，L为氧和R1、R2、R3-1、R3-2、R5、Ra、Rb和R41独立选自：
表III
Figure S05814571X20061109D000433
示例性的本发明化合物包括式(Ie)的化合物：
Figure S05814571X20061109D000441
式(Ie)
其中在本发明的一个实施方案中，所述的可变基团如先前定义。在本发明的另一个实施方案中，L为O和R1、R2、R3-1、R3-2、R5、Ra、Rb和R41独立选自：
表IV
Figure S05814571X20061109D000442
本发明的另一个实施方案包括在表V中所示的代表性化合物：
表V
Figure S05814571X20061109D000461
本发明化合物也可以药学上可接受的盐形式存在。为了供医学中使用，本发明化合物的盐指非毒性“药学上可接受的盐”(参照International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。然而，其它盐可用于制备本发明化合物或它们药学上可接受的盐。代表性的有机或无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有机或无机碱包括(但不限于)碱性或阳离子盐例如苄星青霉素G、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。通常，这样的前药将是其在体内可易于转化为要求的化合物的化合物的功能衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”将包括用具体公开的化合物或用其未被具体公开但是其可在给予患者后在体内转化为所述具体化合物的化合物治疗所描述的各种疾病。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法例如在“前药设计(Design ofProdrugs)”，编辑H.Bundgaard，Elsevier，1985中得到描述。
当本发明化合物具有至少一个手性中心，它们可相应地作为对映体存在。当所述化合物具有两个或更多个手性中心，它们可另外作为非对映体存在。当用于制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物，这些异构体可通过常规技术例如制备型色谱法得到分离。所述化合物可以外消旋形式或作为各对映体或非对映体通过立体定向合成或通过拆分制备。所述化合物例如可通过标准技术例如通过用光学活性酸如(-)-二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯甲酰-L-酒石酸形成盐，随后经分级结晶并再生游离碱形成立体异构对，被拆分为它们的组分对映体或非对映体。所述化合物也可通过形成立体异构酯或酰胺，随后层析分离并除去所述手性助剂被拆分。或者，所述化合物可采用手性HPLC柱进行拆分。应该理解所有的立体异构体、它们的外消旋混合物、非对映体和对映体均包括在本发明范围内。
在任何用于制备本发明化合物的方法期间，保护任何所涉及分子上的敏感或反应性基团可以是必要的和/或需要的。这可通过常规保护基团，例如在有机化学中的保护基团(Protective Groups in OrganicChemistry)，编辑J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，有机合成中的保护性基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)，John Wiley&Sons，1991中描述的那些保护基团达到。这些保护基团可采用本领域已知方法在方便的后续步骤中除去。
另外，对这些化合物的一些结晶形式可作为多晶型存在并因此打算包括在本发明内。另外，一些所述化合物可与水(即水合物)或常用有机溶剂形成溶剂合物，并且这样的溶剂合物也打算包括在本发明范围内。
通常，在贯穿本公开使用的标准命名原则下，所指定侧链末端部分被首先描述，随后是向着连接点的相邻官能度。因此，例如“苯基C1-C6烷基酰氨基C1-C6烷基”取代基指下式基团：
Figure S05814571X20061109D000491
打算在分子中具体位置的任何取代基或可变基团的定义应独立于在所述分子中别处的定义。应理解本发明化合物上的取代基和取代方式可由本领域普通技术人员选择以提供化学上稳定并可通过本领域已知技术以及在此阐述的那些方法易于合成的化合物。
“独立”选择的取代基指其中所述取代基可以是不同的取代基。因此，指定数目的碳原子(例如C1-8)应独立地指烷基或环烷基部分中的碳原子数或指其中烷基作为其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分。
如在此使用的，除非另外指明，“烷基”无论单独使用或作为取代基的部分指具有1-8个碳原子或在此范围内任何数目的直形和分支碳链。术语“烷氧基”指其中烷基如上定义的-O烷基取代基。类似地，术语“链烯基”和“链炔基”指具有2-8个碳原子或在此范围内任何数目的直形和分支碳链，其中链烯基链在所述链上具有至少一个双键和链炔基链在所述链上具有至少一个三键。烷基和烷氧基链可在碳原子上被取代。在具有多个烷基的取代基例如(C1-6烷基)2氨基-上，所述二烷基氨基的C1-6烷基可以是相同或不同的。
术语“环烷基”指3-14碳原子成员的饱和或部分不饱和的、单环或多环烃环。这样环的实例包括并且不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。或者，所述环烷基环可稠合于苯环(苯并稠合的环烷基)、5或6元杂芳基环(含有一个O、S或N并且任选的一个另外的氮)形成杂芳基环稠合的环烷基。
术语“杂环基”指5-7元的其中1-2元为氮的非芳族环或5-7元的其中0、1或2元为氮和至多2元为氧或硫的非芳族环，其中任选地，所述环包含0-1个不饱和键，并且任选地当所述环具有6或7个成员时，它包含至多2个不饱和键。术语“杂环基”包括稠合于苯环(苯并稠合的杂环基)、5或6元杂芳基环(含有一个O、S或N并且任选的一个另外的氮)、5-7元环烷基或环烯基环、5-7元杂环基环(与以上具有相同定义但是不存在另外稠合环的选择余地)或与环烷基、环烯基或杂环基环的连接碳接合形成螺部分的5-7元单环杂环。对于本发明化合物，其形成杂环基环的碳原子环成员被完全饱和。其它的本发明化合物可以具有部分饱和的杂环基环。术语“杂环基”也包括桥联的5-7元单环杂环以形成双环。这样的化合物被认为不是完全芳族的并且不称作杂芳基化合物。杂环基的实例包括并且不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基和哌嗪基。
术语“芳基”指不饱和的6个碳原子的芳族单环或指不饱和的10-14个碳原子的芳族多环。这样芳基环的实例包括并且不限于苯基、萘基或蒽基。对于本发明实践的优选的芳基是苯基和萘基。
术语“杂芳基”指其中所述环由碳原子组成并具有至少一个杂原子成员的5或6元的芳族环。合适的杂原子包括氮、氧或硫。在5元环的情况中，所述杂芳基环包含一个氮、氧或硫成员并且另外可包含至多3个另外的氮。在6元环的情况中，所述杂芳基环可包含1-3个氮原子。对于其中所述6元环具有3个氮的情况，至多两个氮原子是相邻的。任选地，所述杂芳基环被稠合于苯环(苯并稠合的杂芳基)、5或6元杂芳基环(含有一个O、S或N并且任选的一个另外的氮)、5-7元环烷基环或5-7元杂环(如以上定义但是不存在另外稠合环的选择余地)。杂芳基的实例包括并且不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；稠合的杂芳基包括吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。
术语“芳基烷基”意指用芳基取代的烷基(例如苄基、苯乙基)。类似地，术语“芳烷氧基”表示用芳基取代的烷氧基(例如苄氧基)。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。用多个卤素取代的取代基以提供稳定的化合物的方式被取代。
无论什么时候术语“烷基”或“芳基”或者它们前缀词根中的任何一个出现在取代基名称(例如芳基烷基、烷基氨基)中时，它将被解释为包括以上对“烷基”和“芳基”给出的那些限定。指定数目的碳原子(例如C1-C6)将独立地指在烷基部分或指其中烷基作为其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分中的碳原子数。对于烷基和烷氧基取代基，所述指定数目的碳原子包括被包含在给定的各范围内的所有独立成员和在给定范围内的所有范围的组合。例如C1-6烷基将明显地包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其亚组合(例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
如在此使用的术语“治疗有效量”意指其在正被研究人员、兽医、医生或其他临床医生探询的组织系统、动物或人产生生物或药物应答(其包括减轻所治疗疾病或紊乱的症状)的活性化合物或药物的量。
本发明的新化合物用于阿片受体调节剂。具体地讲，某些化合物为用于治疗或改善病症例如疼痛和胃肠疾病的阿片受体激动剂。包括在本发明范围内的疼痛的实例包括(但不限于)中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、与结构或软组织损伤有关的疼痛、与炎症有关的疼痛、与进行性疾病有关的疼痛、神经病疼痛和急性疼痛例如由急性损伤、创伤或手术引起的以及慢性疼痛例如由神经病疼痛状况、糖尿病性周围神经病变引起的慢性疼痛、疮疹后神经痛、三叉神经痛、中风后疼痛综合征或者偏头神经痛或偏头痛。打算包括在本发明范围内的胃肠疾病的实例包括(但不限于)腹泻综合征、动力障碍例如腹泻型(diarrhea-predominant)肠易激惹综合征或交替型(alternating)肠易激惹综合征以及与炎性肠疾病包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎(Crohn’s disease)有关的内脏疼痛和腹泻。
其中阿片受体(“OR”)拮抗剂是有用的胃肠疾病的实例包括便秘型肠易激惹综合征、手术后肠梗阻和便秘，包括(但不限于)与用鸦片制剂(opiates)治疗慢性疼痛有关的便秘。如下多于一种阿片受体亚型的调节也是有用的：为混合型μOR激动剂和δOR拮抗剂的化合物可具有止泻性能而没有深度便秘。为混合型μOR激动剂和δOR激动剂的化合物在其用纯μOR激动剂治疗而难治的严重腹泻情况中是有用的，或者在治疗与炎症和腹泻有关的内脏疼痛中具有另外的用途。
因此，本发明化合物可通过任何常规给药途径，包括(但不限于)口服、鼻、肺、舌下、眼、经皮、直肠、阴道和非肠道(即皮下、肌内、皮内、静脉内等)给药。通常优选的是本发明化合物通过除肺或非肠道给药以外的给药方式给药。然而，在表IV中提供的优选化合物可通过肺或非肠道给药方式给药。
为了制备本发明药用组合物，作为活性成分的一种或更多种式(I)化合物或其盐按照常规药物配制技术与药用载体紧密混合，载体可采用各种形式，依对于给药(例如口服或非肠道)要求的制剂形式而定。合适的药学上可接受的载体是本领域熟知的。对于这些药学上可接受的载体中的一些的描述可在由美国药学会和大不列颠药学协会(American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Societyof Great Britain)出版的药用赋形剂手册(The Handbook ofPharmaceutical Excipients)中得到。
配制药用组合物的方法已经在多种出版物例如药用剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)：片剂，第二版，修订和扩增版，第1-3卷(由Lieberman等编辑)；药用剂型：非肠道药疗法，第1-2卷(由Avis等编辑)；和药用剂型：分散系统，第1-2卷(由Lieberman等编辑；由Marcel Dekker，Inc出版)中得到描述。
在制备用于口服、局部和非肠道给药的液体剂型的本发明药用组合物中，可使用任何常见的药用介质或赋形剂。因此，对于液体剂型例如混悬剂(即胶体、乳剂和分散剂)和溶液剂，合适的载体和添加剂包括(但不限于)药学上可接受的湿润剂、分散剂、絮凝剂、增稠剂、pH控制剂(即缓冲剂)、渗透剂、着色剂、香料、增香剂、防腐剂(即控制微生物生长等)和液体载体可被使用。不是每一种液体剂型都需要所有以上列出的组分。
在固体口服制剂例如用于重构成或吸入的干燥粉末、颗粒剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊、丸剂和片剂(每一种包括速释、定时释放和缓释制剂)中，合适的载体和添加剂包括(但不限于)稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂等。由于它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，在这样的情况下明显应使用固体药用载体。如果要求，片剂可通过标准技术被糖包衣、明胶包衣、薄膜包衣或肠溶包衣。
本文的药用组合物每个剂量单位例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、茶匙剂(teaspoonfu1)等将包含对传递如上描述的有效剂量必需量的活性成分。本文的药用组合物每个剂量单位例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、茶匙剂等将包含约0.01mg/kg-300mg/kg(优选为约0.01mg/kg-100mg/kg，和更优选为约0.01mg/kg-30mg/kg)并且可优选以约0.01mg/kg/天-300mg/kg/天(优选为约0.01mg/kg/天-100mg/kg/天和更优选为约0.01mg/kg/天-30mg/kg/天)的剂量给予。优选地，采用如在此定义的任何化合物治疗可通过描述于本发明中的阿片受体介导的疾病的方法，所述剂型将包含含有在约0.01mg-100mg，并且更优选地在约5mg-50mg之间的所述化合物的药学上可接受的载体，并且可被构成为适合于所选择给药方式的任何形式。然而所述剂量可依所述患者的需要量、所治疗疾病的严重性和所使用的化合物而定。可采用每天给药或后定期给药(post-periodic dosing)。
优选地，这些组合物为单位剂量形式，例如片剂、丸剂、胶囊剂、用于重构成或吸入的干粉剂、颗粒剂、锭剂、灭菌溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂，或者用于经口服、鼻内、舌下、眼内、经皮、直肠、阴道给药的栓剂，干粉吸入剂或者其它吸入或吹入装置。
对于制备固体药用组合物例如片剂，主要活性成分与药用载体例如常规压片成分如稀释剂、粘合剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘附剂和助流剂混合。合适的稀释剂包括(但不限于)淀粉(即玉米、小麦或马铃薯淀粉，它们可被水解)、乳糖(粒状、喷雾干燥的或无水的)、蔗糖、基于蔗糖的稀释剂(蔗糖和玉米淀粉磨制而成的药用辅料(confectioner’s sugar)；蔗糖+约7-10重量％转化糖；蔗糖+约3重量％改性糊精；蔗糖+转化糖、约4重量％转化糖、约0.1-0.2重量％玉米淀粉和硬脂酸镁)、葡萄糖、肌醇、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素(即可得自FMC Corp.的AVICELTM微晶纤维素)、磷酸二钙、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物等。合适的粘合剂与胶粘剂包括(但不限于)阿拉伯胶、瓜尔胶、黄蓍胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维素类(即甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等)、水溶性或可分散的粘合剂(即海藻酸及其盐、硅酸铝镁、羟乙基纤维素[即可得自Hoechst Celanese的TYLOSETM]、聚乙二醇、多糖酸(polysaccharide acids)、膨润土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预胶化淀粉)等。合适的崩解剂包括(但不限于)淀粉(玉米、马铃薯等)、淀粉羟乙酸钠、预胶化淀粉、粘土(硅酸铝镁)、纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)、藻酸盐、预胶化淀粉(即玉米淀粉等)、树胶(即琼脂、瓜尔胶、槐豆胶、梧桐胶、果胶和黄蓍胶)、交联聚乙烯吡咯烷酮等。合适的润滑剂和抗粘附剂包括(但不限于)硬脂酸盐(镁、钙和钠)、硬脂酸、滑石粉、蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、碳蜡4000、碳蜡6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等。合适的助流剂包括(但不限于)滑石粉、玉米淀粉、硅石(即可得自Cabot的CAB-O-SILTM硅石、可得自W.R.Grace/daviso n的SYLOIDTM硅石和可得自Degussa的AEROSILTM硅石)等。甜味剂和矫味剂可被加入到咀嚼固体剂型中以改善所述口服剂型的适口性。另外，着色剂和包衣可被加入或应用到所述固体剂型，以便易于辨别药物或为了美学目的。这些载体被配制为具有药用活性以提供准确、具有治疗释放分布的药用活性的合适剂量。
通常这些载体与所述药用活性物质混合以形成含有本发明药用活性物质或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预配制(preformulation)组合物。通常预配制制剂将通过三种常用方法之一形成：(a)湿法制粒，(b)干法制粒和(c)干法混合。当称这些预配制组合物均匀时，意指所述活性成分均匀分散在整个组合物中，以致于所述组合物可易于细分为相等的有效剂量形式例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这种固体预配制组合物细分为以上描述类型的含有约0.1mg-500mg本发明活性成分的单位剂型。含有所述新组合物的片剂或丸剂也可以多层片剂或丸剂的形式配制，以提供缓释或提供双重释放的产品。例如，一种双重释放片剂或丸剂可包含内层剂量和外层剂量组分，后者为包封在前者外面的形式。所述两种组分可经其用于抵抗胃内崩解和使得内层组分完整通过进入十二指肠或延缓释放的肠溶层分隔开。多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种聚合物材料例如虫胶、醋酸纤维素(即醋酞纤维素、乙酸-1，2，4-苯三酸(trimetllitate纤维素)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物等。缓释片剂也可采用在溶液中微溶或不溶的物质(其对于湿法制粒作为粘合剂起作用)或低熔点固体熔融形式(其在湿法制粒中可掺合所述活性成分)经薄膜包衣或湿法制粒制备。这些材料包括天然和合成聚合物蜡、氢化油、脂肪酸和醇类(即蜂蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡醇、十六烷基十八烷基醇等)、脂肪酸酯金属皂及其它可接受的其可用于制粒、包衣、截留或者限制活性成分溶解度以得到延长或缓释产物的材料。
其中本发明的新组合物可被掺合用于口服或经注射给药的液体形式包括(但不限于)水溶液剂、适当矫味的糖浆剂、水或油混悬剂和用食用油例如绵子油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳剂以及酏剂和类似的药用载体。用于水混悬剂的合适的悬浮剂包括合成和天然的树胶例如阿拉伯胶、琼脂、藻酸盐(酯)(即丙二醇藻酸酯(propylenealginate)、藻酸钠等)、瓜尔胶、梧桐胶、槐豆胶、果胶、黄蓍胶和黄原胶，纤维素类例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素及其组合，合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧聚乙烯)和聚乙二醇，粘土例如膨润土、锂蒙脱石(hectorite)、凹凸棒石(attapulgite)或海泡石，及其它药学上可接受的悬浮剂例如卵磷脂、明胶等。合适的表面活性剂包括(但不限于)琥珀辛酯钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、辛苯昔醇-9、辛苯昔醇-10、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、polyoxamer 188、polyoxamer 235及其组合。合适的抗絮凝剂或分散剂包括药用级的卵磷脂。合适的絮凝剂包括(但不限于)简单的中性电解质(即氯化钠、氯化钾等)、高度荷电的不溶性聚合物和聚电解质种类、水溶性二价或三价离子(即钙盐、明矾或硫酸盐、枸橼酸盐和磷酸盐(其可联合用于制剂中作为pH缓冲剂或絮凝剂)。合适的防腐剂包括(但不限于)对羟基苯甲酸酯类(即甲酯、乙酯、正丙酯和正丁酯)、山梨酸、硫柳汞、季铵盐、苯甲醇、苯甲酸、葡萄糖酸氯己定、苯乙醇等。存在许多可用于液体药用剂型的液体溶媒，然而，用于特定剂型的液体溶媒必须与悬浮剂相容。例如，非极性液体溶媒如脂肪酸酯和油类液体溶媒最好与悬浮剂例如低HLB(亲水-亲脂平衡)表面活性剂、stearakonium锂蒙脱石、水不溶性树脂、水不溶性成膜聚合物等一起使用。相反地，极性液体例如水、醇、多元醇和二醇类最好与悬浮剂例如高HLB表面活性剂、粘土类硅酸盐、树胶、水溶性纤维素类、水溶性聚合物等一起使用。
另外，本发明化合物可以鼻内剂型通过局部使用合适的鼻内溶媒体或通过经皮贴剂给药，其组合物是本领域普通技术人员熟知的。对于以经皮传递系统的形式给药，在整个剂量方案中给予治疗量当然将是连续的而不是间断的。
本发明化合物可以任何前述组合物和剂量方案或者通过本领域无论何时在有需要的患者中治疗可由阿片受体介导或改善的疾病时建立的那些组合物和剂量方案给药。
本发明的药用组合物的每天剂量可在约0.1mg-7000mg每个成人每天的广泛范围内变化，最优选所述剂量在约0.7mg-2100mg每个成人每天的范围内。对于口服给药，所述组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分的片剂形式提供给所治疗的患者以根据症状调节剂量。通常以约0.01mg/kg-300mg/kg体重每天的剂量水平提供有效量的药物。优选地，所述范围为约0.01mg/kg-100mg/kg体重每天，并且最选地为约0.01mg/kg-30mg/kg体重每天。有利地，本发明化合物可以以单一每天剂量给药或者每天总剂量可以以每天两次、三次或四次的分剂量给药。
所给予的最佳剂量可由本领域技术人员容易地确定并将根椐所使用的具体化合物、给药方式、制剂规格以及疾病的进展情况而变化。另外，与所治疗具体患者有关的因素包括患者的年龄、体重、饮食和给药次数决定需要调整所述剂量到合适的治疗水平。
采用Beilstein信息系统提供的AutoNom版本2.1命名软件程序导出本发明化合物的代表性IUPAC名称。
在本说明书中，具体地说在所述流程和实施例中使用的缩写如下：
BOC        ＝叔-丁氧基羰基
Buli       ＝正丁基锂
CBZ        ＝苄氧基羰
Cpd或Cmpd  ＝化合物
d          ＝天
DIPEA      ＝二异丙基乙胺
DPPF       ＝1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁
DPPP       ＝1，3-双(二苯基膦基)丙烷
EDCI或EDC  ＝1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐
酸盐
EtOAc      ＝乙酸乙酯
EtOH       ＝乙醇
h          ＝小时
HMDS       ＝1，1，3，3-六甲基二硅氮烷
HOBt/HOBT  ＝羟基苯并三唑
M          ＝摩尔
MeCN       ＝乙腈
MeOH       ＝甲醇
min        ＝分钟
PyBOP      ＝苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基磷六氟
磷酸盐
rt/RT      ＝室温
TFA        ＝三氟乙酸
OTf        ＝三氟甲磺酸盐
Ts         ＝甲苯磺酰基
合成方法
根据以下描述的合成通法可以合成本发明的代表性化合物并在随后的流程中得到更具体地阐述。因为这些流程是示例性的，本发明不应受限于所表述的化学反应和条件。在这些流程中所使用的各种起始原料的制备是本领域技术人员熟知的。
以下流程描述合成通法，从而可制备本发明中间体和目标化合物。采用按照通用流程制备的中间体和其它本领域技术人员已知的原料、化合物和试剂可合成另外的代表性化合物及其立体异构体、外消旋混合物、非对映体与对映体。所有这样的化合物、其立体异构体、外消旋混合物、非对映体与对映体均打算包括在本发明范围内。
某些本发明的中间体和化合物可按照在以下流程A中概述的方法制备。
流程A
采用标准肽偶合条件，用偶合剂例如EDCI和添加剂例如HOBt，可使市售得到的或可通过在科学文献中报导的方法制备的式A-1羧酸与α-氨基酮偶合，得到式A-2化合物。化合物A-2可与式H2N-R5的胺或乙酸铵缩合并在乙酸中加热时环合为式A-4化合物。
化合物A-4的保护基可采用本领域技术人员已知的适合于具体保护基的条件除去以得到式A-6化合物。例如，在钯催化剂存在下的氢化作用是一种用于除去CBZ保护基的方法，而用酸例如TFA处理对BOC基团脱保护是有效的。
在氢化物源例如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，用适当取代的醛或酮采用还原氨化，式A-6化合物可被取代，得到式A-10化合物。
或者，式A-3化合物在乙酸中加热时可与式R3(C＝O)2R3的二羰基化合物和式H2N-R5胺缩合，得到式A-4化合物。当化合物A-3用BOC基团保护时，可产生式A-5副产物。式A-4或A-5化合物可用氢化物源例如氢化铝锂处理，得到某些式A-10化合物。
类似地，式A-7的化合物可如以上对式A-1化合物描述的那样偶合于α-氨基酮，得到相应的式A-8化合物。然后式A-8化合物可在式H2N-R5胺或乙酸铵存在下环合并随后如以上描述的那样脱保护，得到式A-10化合物。
某些本发明化合物可按照在以下流程B中概述的方法制备。
流程B
Figure S05814571X20061109D000621
R5a＝N-保护基，
更具体地讲，
R5a＝SEM，MOM等
更具体地讲，式B-1化合物(其中所述咪唑氮用如在此定义的R5，或者R5a，一种氮保护基例如SEM、MOM等取代)可用有机金属碱例如正丁基锂去质子化，并然后用适当取代的酰胺处理，得到式B-2化合物。
化合物B-2可被溴化，得到式B-3的区域异构体混合物。在如流程A中描述的氢化物源存在下，式B-3化合物可通过用式H2N-R1胺还原氨化进一步精心制作，得到式B-4化合物。
在标准肽偶合条件下，用偶合剂例如EDCI和添加剂例如HOBt，式B-4化合物的胺可与合适的羧酸偶合，得到式B-5化合物。
其中碳原子在连接点的本发明的某些R3取代基可通过过渡金属催化的交叉偶合反应被引入到式B-5化合物中，得到式B-6化合物。合适的钯催化剂包括四(三苯基膦)钯等。用于所述反应的合适的Lewis酸包括硼酸等。用R5a保护的化合物可在酸性条件下脱保护，得到式B-7化合物。
以类似的方式，当任选地用R5a保护时可采用以上描述的方法使中间体B-2还原烷基化，得到式B-8化合物，随后采用在此描述的条件除去保护基R5a，得到式B-9化合物。
本领域技术人员将认识到取代基L(在流程B的式中描述为O)可采用常规已知的化学方法进一步精心制作为本发明的S或N(Rd)。
某些本发明化合物可按照在以下流程C中概述的方法制备。
流程C
Figure S05814571X20061109D000631
更具体地讲，在如上描述的标准肽偶合条件下，式A-10、B-8或B-9化合物可通过用合适的羧酸偶合精心制作为式C-2化合物。本领域技术人员将认识到在式C-2化合物中的取代基L(描述为O)可采用常规已知的化学方法转化为本发明的S或N(Rd)。
本发明适当取代的羧酸可以是市售可得到的或者通过在科学文献中报导的方法制备。以下在流程D和E中概述了用于制备某些式C-1化合物的几种化学途径。
流程D
Figure S05814571X20061109D000641
R41a＝氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，或(C1-6烷基)2氨基羰基；
RD1＝H，C1-6烷基，或(C1-6)烷基
具体地讲，式D-1化合物可用三氟甲磺酸酐处理，得到式D-2的三氟甲磺酸酯化合物。通过采用本领域技术人员已知的常规化学方法的各种化学途径，式D-2化合物可被转化为式D-4化合物。例如，在合适的钯催化剂和DPPF存在下，在一氧化碳气氛下，式D-2化合物的溴代基团可通过初始羰基化作用经历羧基化反应，随后经碱性水溶液处理，得到式D-3化合物。接着，采用标准肽偶合条件，所述羧基可被转化为式D-4的R41a取代基。或者，式D-4化合物可通过式D-2化合物的羰基化作用，随后用HMDS或者伯或仲胺处理直接制备。
已知的或通过已知方法制备的式D-5化合物可在氯化铜(I)存在下用EDC处理，得到相应的式D6的链烯烃。然后在合适的钯催化剂和膦基配位体存在下，式D-6化合物可与式D-4化合物经历Heck反应，得到式D7化合物。接着采用标准氢化还原方法使链烯基取代基氢化，得到式D-8化合物。
流程E显示用于制备本发明中间体D-7的另一种可供选择的方法。式E-1化合物可采用在流程D中描述的被适当修改的合成步骤精心制作为式E-4化合物。本领域技术人员将认识到这种转化可通过控制反应顺序达到。通过与氰化物阴离子的芳族亲核置换反应，式E-4化合物可被转化为其相应的腈。本领域技术人员将认识到腈取代基对于R41a取代基是可行的合成子。
在有机金属碱例如正丁基锂存在下，式E-4化合物可参与与式E-7化合物的Horner-Wadsworth-Emmons反应，得到式D-7化合物。这种中间体可如在此流程D中描述的那样被进一步精心制作。
流程E
某些本发明化合物可按照在以下流程F中概述的方法制备。
流程F
更具体地讲，式F-1化合物，其中R11为如上定义的烷氧基羰基，可被皂化为其相应的酸，一种式F-2化合物。
其中R11为氰基取代基的式F-3化合物可通过在氢氧根阴离子存在下，用过氧化氢精心制作elaborated为其相应的氨基羰基化合物F-4。类似地，当R3为氰基取代的芳基环时，它可经如上描述的处理以形成氨基羰基取代的芳基环。
可通过与X-取代的前体的钯催化的偶合反应引入某些R11取代基。例如，其中X为碘、溴、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等的式F-5化合物可在四(三苯基膦)钯存在下用Zn(CN)2处理，得到其中R11为氰基的式F-6化合物。
在一氧化碳气氛下，用Pd(OAc)2和配位体例如1，1-双(二苯基膦基)二茂铁处理式F-5化合物，得到其中R11为羧基取代基的式F-6化合物。
以上描述的钯催化的偶合也可用于在R3的芳基环上引入氰基、羧基和烷氧基羰基取代基。
具体实施例
为本发明代表的具体化合物照以下实施例和反应顺序制备，通过举例提供描述反应顺序的实施例和图表以助于理解本发明并且不应以任何方式构成对在随后的权利要求中阐述的本发明的限制。本化合物也可用作随后实施例中的中间体以产生另外的本发明化合物。没有试图使在任何这些反应中得到的收率最佳化。本领域技术人员应知道如何通过在反应时间、温度、溶剂和/或试剂方面的常规变化提高这样的收率。
试剂可购自市售来源。用于氢原子的核磁共振(NMR)光谱用指明的溶剂伴随(TMS)作为内标物在Bruker Biospin，Inc.DPX-300(300MHz)光谱仪上测量。所述数值以自TMS向低磁场每百万分之几表示。质谱(MS)在采用电喷雾技术的Micromass Platform LC光谱仪或Agilent LC光谱仪上测定。用CEM Discover或Personal ChemistrySmith Synthesizer微波仪进行微波加速反应。可采用X-射线晶体学和本领域技术人员已知的其它方法鉴定为外消旋混合物或其单独的非对映体和对映体的立体异构化合物。除非另外指明，用于所述实施例的材料易于得自市售供应商或通过化学合成领域技术人员已知的标准方法合成。除非另外指明，在实施例之间变化的取代基为氢。
实施例1
2-氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-N-异丙基-N-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]丙酰胺
A.[1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯.向市售可得到的N-α-CBZ-L-丙氨酸(2.11g，9.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入2-氨基苯乙酮盐酸盐(1.62g，9.5mmol)。使生成的溶液冷却至0℃并在氩气氛下以那个顺序加入N-甲基吗啉(1.15g，11mmol)、1-羟基苯并三唑(2.55g，18.9mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.35g，12.3mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭反应物，用2N枸橼酸、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤分离的有机相，然后经MgSO4干燥过夜。过滤并浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂，EtOAc∶己烷-1∶1)纯化残余物，得到纯的产物：[1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯(2.68g，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.46(3H，d)，4.39(1H，m)，4.75(2H，d)，5.13(2H，d)，5.40(1H，m)，7.03(1H，m)，7.36(5H，m)，7.50(2H，m)，7.63(1H，m)，7.97(2H，m).MS(ES+)：341.1(100％).
B.[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯.向[1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯(2.60g，7.64mmol)在二甲苯(60mL)中的悬浮液中加入NH4OAc(10.3g，134mmol)和HOAc(5mL)。在回流下加热生成的混合物7小时。冷却至室温后，加入盐水并分离混合物。用EtOAc提取水相并经Na2SO4干燥合并的有机相过夜。过滤并浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂，EtOAc∶己烷-1∶1)纯化残余物，得到标题化合物(2.33g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.65(3H，d)，5.06(1H，m)，5.14(2H，q)，5.94(1H，d)，7.32(10H，m)，7.59(2H，d).MS(ES+)：322.2(100％).
C.1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺.向[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯(1.5g，4.67mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中加入10％披钯碳(0.16g)。在氢化装置中，于室温下，在氢气氛(10psi)下振动混合物8小时。过滤随后减压下蒸发至干，得到粗产物1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺(0.88g，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.53(3H，d)，4.33(1H，q)，7.23(3H，m)，7.37(2H，m)，7.67(2H，m).MS(ES+)：188.1(38％).
D.异丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺.使1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺(0.20g，1.07mmol)和丙酮(0.062g，1.07mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中混合，随后加入NaBH(OAc)3(0.34g，1.61mmol)。在室温下搅拌生成的混合物3小时。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应。用EtOAc提取混合物并经Na2SO4干燥合并的提取液。过滤随后减压下蒸发至干，得到粗品异丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺(0.23g，100％)。
1H NMR(300
MHz，CDCl3)：δ1.10(3H，d)，1.18(3H，d)，1.57(3H，d)，2.86(1H，m)，4.32(1H，m)，7.24(2H，m)，7.36(2H，m)，7.69(2H，m).MS(ES+)：230.2(100％).
E.(2-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-1-{异丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯.向2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸(0.18g，0.6mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入异丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺(0.11g，0.5mmol)、1-羟基苯并三唑(0.22g，1.6mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.12g，0.6mmol)。在氩气氛下，于室温下搅拌生成的混合物过夜。用EtOAc提取反应混合物并按顺序用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机提取液。然后经MgSO4干燥有机相，过滤并减压下浓缩滤液。经快速柱层析(洗脱剂，EtOAc)纯化生成的残余物，得到产物(2-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-1-{异丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.13g，50％)。MS(ES+)：521.5(100％)。
F.2-氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-N-异丙基-N-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-丙酰胺.将(2-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-1-{异丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.13g，0.25mmol)在三氟乙酸(5mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。除去溶剂后，经制备型LC纯化残余物并冻干，得到为白色粉末的标题化合物的TFA盐(0.042g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.48(3H，d)，1.17(3H，d)，1.76(3H，d)，2.28(6H，s)，3.19(2H，m)，3.74(1H，m)，4.70(1H，m)，4.82(1H，q)，6.56(2H，s)，7.45(4H，m)，7.74(2H，m).MS(ES+)：421.2(100％).
实施例2
甲基-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺和
乙基-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺
A.[2-甲基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯.采用合适的试剂、起始原料和本领域技术人员已知的方法，按照实施例1制备化合物2a。
B.[2-甲基-1-(4-苯基-1-H-咪唑-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯.按照在实施例1中对化合物1a转化为1b描述的方法并且使用合适的试剂和本领域技术人员已知的方法，制备[2-甲基-1-(4-苯基-1-H-咪唑-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯，化合物2b。处理后，使所述粗产物混合物经快速硅胶层析(洗脱剂：CH2Cl2，随后4∶1CH2Cl2/Et2O，然后EtOAc)。处理所述流分，得到1.08g(27％)的回收的[2-甲基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(化合物2a)，1.89g(50％)的[2-甲基-1-(4-苯基-1-H-咪唑-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(化合物2b)和N-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-乙酰胺(化合物2c)与乙酰胺的0.60g混合物。
化合物2c通过溶解于热CH3CN中并冷却至0℃被纯化。通过吸滤收集沉淀，得到0.21g(7％)为白色粉末的N-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-乙酰胺，化合物2c，
(HPLC：100％254nm和214nm).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63(2H，brs)，7.33(2H，t，J＝7.5Hz)，7.25-7.18(2H，m)，4.78(1H，brs)，2.35(1H，brm)，2.02(3H，s)，1.03(3H，d，J＝6.7Hz)，0.87(3H，d，J＝6.7Hz)；MS(ES+)(相对强度)：258.3(100)(M+1).
C.甲基-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺.将[2-甲基-1-(4-苯基-1-H-咪唑-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.095g，0.30mmol)在THF(2.0mL)中的溶液经10分钟滴加入到LiAlH4在THF中回流的1.0M溶液(3.0mL)中。在回流下维持反应2小时，冷却至室温并通过用0.11mL冷水(5℃)、0.11mL的15％NaOH水溶液和0.33mL冷水(5℃)连续处理猝灭。经吸滤除去生成的固体并用EtOAc提取滤液(pH8-9)三次。经MgSO4干燥合并的有机部分，过滤并浓缩，得到0.58g(84％)为浅黄色油的甲基-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺
(HPLC：97％254nm和214nm).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.69(2H，d，J＝7.4Hz)，7.36(2H，t，J＝7.6Hz)，7.26(1H，s)，7.25-7.20(1H，m)，3.62(1H，d，J＝6.3Hz)，2.35(3H，s)，2.06(1H，m)，0.99(3H，d，J＝6.7Hz)，0.89(3H，d，J＝6.7Hz)；MS(ES+)(相对强度)：230.2(100)(M+1).
D.乙基-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺.将N-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-乙酰胺(0.077g，0.30mmol)在THF(2.0mL)中的溶液经10分钟滴加入到LiAlH4在THF中回流的1.0M溶液(3.0mL)中。在回流下维持反应11小时，冷却至室温并通过用0.11mL冷水(5℃)、0.11mL的15％NaOH水溶液和0.33mL冷水(5℃)连续处理猝灭。经吸滤除去生成的固体并用EtOAc提取滤液(pH 8-9)三次。经MgSO4干燥合并的有机部分，过滤并浓缩，得到0.069g为无色油的乙基-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺与回收的化合物2c的5∶1混合物(经1H NMR测定)(HPLC：峰重叠)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.67(2H，brs)，7.35(2H，t，J＝7.6Hz)，7.26-7.17(2H，m)，3.72(1H，d，J＝6.0Hz)，2.56(2H，dq，J＝13.0，7.1Hz)，2.05(1H，m)，1.08(3H，t，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝6.7Hz)，0.89(3H，d，J＝6.7Hz)；MS(ES+)
(相对强度)：244.2(100)(M+1)。这个样品具有足够质量用于下一步反应而不须进一步纯化。
甲基-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺和乙基-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺可替代实施例1的化合物1d并用合适的试剂、起始原料和本领域技术人员已知的纯化方法精心制作为本发明化合物。
实施例3
(3，4-二甲氧基-苄基)-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺
Figure S05814571X20061109D000731
将实施例1的1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺(0.061g，0.33mmol)和0.55g(0.33mmol)的3，4-二甲氧基苯甲醛在5mL无水甲醇中的溶液在室温下搅拌1小时并然后用冰浴冷却至约0-10℃1小时。用0.019g(0.49mmol)的硼氢化钠以一份小心处理反应物并在约0-10℃下维持21小时。滴加冷的2M HCl水溶液(30滴)，搅拌混合物5分钟并然后在真空未加热情况下部分浓缩。用EtOAc处理残余原料，得到悬浮液，将其用5mL冷的3M NaOH水溶液处理并剧烈搅拌直到澄清。分离这些相并另外用EtOAc提取水层3次。经MgSO4干燥合并的提取液，过滤并浓缩，得到0.11g为浅黄色油的(3，4-二甲氧基-苄基)-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺(HPLC：87％254nm和66％214nm)。MS(ES+)(相对强度)：338.1(100)(M+1)。这个样品具有足够质量用于下一步反应而不须进一步纯化。所述标题化合物可替代实施例1的化合物1d并用合适的试剂、起始原料和本领域技术人员已知的纯化方法精心制作为本发明化合物。
实施例4
1-[4-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺
Figure S05814571X20061109D000741
A.{1-[4-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯.将乙酸铵(19.3g，250mmol)和冰HOAc(35mL)的混合物经机械搅拌并加热至约100℃，在5-10分钟内得到无色溶液。冷却至室温后，分数份加入N-t-BOC-L-Alaninal(可自Aldrich市售得到)与4-氟苯基乙二醛水合物的固体混合物，同时搅拌，得到黄色混合物。在100℃下加热生成的混合物约2小时，之后冷却至室温。使混合物冷却至0-5℃，然后通过滴加浓NH4OH(25mL)、H2O(25mL)和EtOAc(40mL)和另外的浓NH4OH(50mL)碱化，得到碱性混合物。分离这些相并用EtOAc再提取水相。通过硅藻土填料过滤合并的有机相以除去有机固体并用饱和NaCl水溶液洗涤。然后经MgSO4干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到4.27g的橙棕色残余物。使残余物溶于MeCN(22mL)和DMSO(3mL)的溶液中，然后经Kromasil 10u C18 250×50mm柱上的制备型HPLC纯化，用35∶65MeCN∶H2O梯度洗脱。合并纯的部分并冻干，得到1.77g为黄白色粉末的产物(42％；TFA盐)。MS：m/z306.1(MH+)。
B.1-[4-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺.采用在实施例1中对化合物1e转化为化合物1f描述的方法可使{1-[4-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯被BOC-脱保护。在完成BOC-脱保护后，生成的胺可替代实施例1的化合物1c并用合适的试剂、起始原料和本领域技术人员已知的纯化方法精心制作为本发明化合物。
实施例5
异丙基-[4(5)-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-胺(区域异构体的混合物)
区域异构体的混合物
A.化合物5a区域异构体.在N2下，于-78℃下，向4(5)-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(Tet.Lett.1986，27(35)，4095-8)(7.70g，28.1mmol)在干燥THF(60mL)中的冷却溶液中加入正丁基锂(2.5M在己烷中，22.5mL，56.2mmol)。在-78℃下搅拌生成的混合物1小时，随后加入DMF(4.35mL，56.2mmol)。在-78℃下搅拌另外1小时后，使反应物温热至室温并搅拌过夜。通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭反应并用EtOAc提取。经Na2SO4干燥合并的有机提取液。过滤并蒸发后，经快速柱层析(洗脱剂，EtOAc∶己烷，1∶9)纯化残余物，得到为区域异构体混合物的4(5)-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(5.11g，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.00(9H，s)，2.98(2H，t)，3.62(2H，t)，5：83(2H，s)，7.36(1H，m)，7.44(2H，m)，7.65(1H，s)，7.86(2H，m).MS(ES+)：303.0(42％).
B.化合物5b区域异构体.异丙胺(0.18g，3mmol)和4(5)-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛的区域异构体混合物(0.91g，3mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中混合，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.95g，4.5mmol)。在室温下搅拌生成的混合物5小时。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应。用EtOAc提取生成的混合物并经Na2SO4干燥合并的有机相。过滤并浓缩后，经快速柱层析(洗脱剂，CH2Cl2∶CH3OH，7∶3)纯化残余物，得到为区域异构体混合物的异丙基-[4(5)-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-胺(0.70g，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.00(9H，s)，0.94(2H，t)，1.11(6H，d)，2.89(1H，m)，3.56(2H，t)，3.94(2H，s)，5.39(2H，s)，7.25(2H，m)，7.37(2H，m)，7.76(2H，d).MS(ES+)：346.6(75％).
化合物5b可替代实施例1的化合物1d并用合适的试剂、起始原料和本领域技术人员已知的纯化方法精心制作为本发明化合物。
实施例6
2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-N-异丙基-N-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-丙酰胺三氟乙酸盐(1∶2)
A.化合物6a区域异构体.将溴(1.17mL，22.76mmol)缓慢加入到4(5)-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(5.47g，22.76mmol；JOC，1986，51(10)，1891-4)在CHCl3(75mL)中的冰冷却的区域异构体混合物中。1.5小时后，使反应物温热至室温并然后搅拌另外1小时。然后用饱和NaHCO3水溶液提取反应混合物，并然后经Na2SO4干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到7.46g粗品物质。真空蒸馏该物质(bp 127-135℃；1mm Hg)，得到为黄色液体的3.16g(43％)的区域异构体混合物，化合物6a，其无须进一步纯化即可使用。
1H NMR(CDCl3)δ0(s，9H)，0.9-1.0(t，2H)，2.35(s，3H)，3.5-3.6(t，2H)，5.8(s，2H)，9.75(s，1H).
B.化合物6b区域异构体.将在1，2-二氯乙烷(2mL)中的异丙胺(0.30g，5mmol)加入到区域异构体化合物6a(0.96g，3mmol)在1，2-二氯乙烷(70mL)中的5℃溶液中。搅拌5分钟后，向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.80g，8.5mmol)。使混合物逐渐温热至室温并搅拌24小时。此时，加入另一份三乙酰氧基硼氢化钠(0.60g，2.8mmol)并搅拌反应物另外16小时。然后使反应物冷却至约10℃并在搅拌下用饱和NaHCO3水溶液处理。搅拌15分钟后，分离各层并经Na2SO4干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到为黄色油的1.20g(T.W.，1.09g)区域异构体混合物，化合物6b，其无须进一步纯化即可直接使用。
C.化合物6c区域异构体.将氯甲酸叔丁基酯(0.43g，3.15mmol)加入到含有2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-叔丁氧基-苯基)-丙酸(1.21g，3.6mmol；Advanced Chem Tech)、N-甲基吗啉(362μL，3.3mmol)和CH2Cl2(60mL)的0℃溶液中。搅拌1.5小时后，向反应混合物中加入化合物6b(1.09g，3mmol)。然后使反应混合物温热至室温并搅拌16小时。然后使反应混合物吸附到硅胶上并在硅胶柱上快速层析化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱。合并要求的流分并减压浓缩，得到为澄清油的715mg(35％)化合物6c的区域异构体(TLC:25％Et0Ac/己烷Rf=O.3，均匀;EPLC:100％在254和214nm,7.51分钟)。
D.化合物6d区域异构体.向在1,2-二甲氧基乙烷(2mE,)中的化合物6c的区域异构体(90mg，O.132mm01)中先后加入苯基硼酸(32.2mg,O.26mm01)和2MNa2C03(水溶液)(O.53mL,1.06 mm01)。生成的混合物用N2脱气5分钟并然后净加入四(三苯基膦)钯(53mg,O.046mm01)。将反应容器加盖并在快速搅拌下温热至80℃14小时。冷却至室温后，经MgS04干燥混合物，通过硅藻土填料(dicalite)过滤并在N2气流下浓缩。使残余物溶于小量EtOAc中并在硅胶柱上快速层析化(洗脱剂，5％-25％Et0Ac/己烷)。减压浓缩要求的流分，得到55mg(61％)化合物6d的区域异构体混合物，其无须进一步纯化即可使用(TLC：25％EtOAc/己烷Ri=0-3p;I-IPLC:100％在254nm；88％在214rim，6.50分钟)。
E.2.氨基-3.(4.羟基-苯基)-N-异丙基-N-(5-甲基．4-苯基-1H咪唑-2-基甲基)一丙酰胺三氟乙酸盐(1:2)．将三氟乙酸(1mL)在室温下加入到化合物6d区域异构体(55mg，O.081mm01)中。6小时后，在N2气流下除去过量的TFA。使残余物溶于小量乙腈中并经YMCC18100x20mm柱上的制备型HPLC纯化。合并最纯的流分并冻干，得到为白色亲液胶体的37mg(74％)标题化合物
(TLC:5:1CHCl3：MeOHRi=0.55，均匀：HPLC:100％在214nm；HPLC/MS：m/z393(MH+)).1H NMR(MeOH-d4)60.85-0.9(d,3H)．1,2-1．25(d，3H)，2．45(s，3H)，3.05-3.1(t.2H)，4.0-4.15(m，1 H)，4.55-4.6(d，1H)，4,7-4．85(m.2H)，6．65-6,7(d，2HI，6.95-7.0(d，2H)，7.45-7,6(m.5H)．
实施例7
(3，4-二氯-苄基)-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-胺三氟乙酸盐(1∶2)
Figure S05814571X20061109D000791
使用在实施例5中描述的方法和3，4-二氯苄胺替代异丙胺，制备为一对区域异构体的(3，4-二氯-苄基)-[4(5)-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-胺。使这个化合物的样品(95mg，0.21mmol)在室温下溶于TFA(3mL)中。2小时后，在氮气流下浓缩混合物。经反相HPLC纯化残余物，合并最纯的流分并冻干，得到为灰白色亲液胶体的所需产物(3，4-二氯-苄基)-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-胺。
按照在实施例1中描述的方法，用(3，4-二氯-苄基)-(4(5)-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-胺替代化合物1d，用合适的试剂、起始原料和本领域技术人员已知的纯化方法可合成本发明化合物。
实施例8
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2，6-二甲基-4-三氟甲磺酰基苯基)-丙酸甲酯
Figure S05814571X20061109D000792
A.(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2，6-二甲基-4-三氟甲磺酰基苯基)-丙酸甲酯.向Boc-L-(2，6-diMe)Tyr-Ome(7.0g，21.6mmol；来源：Chiramer或RSP AminoAcidAnalogues)和N-苯基三氟甲磺酰胺(7.9g，22.0mmol)在二氯甲烷(60mL)中的冷却溶液中加入三乙胺(3.25mL，23.3mmol)。在0℃下搅拌生成的溶液1小时并缓慢温热至室温。完成后，通过加入水猝灭反应。用1N NaOH水溶液、水洗涤分离的有机相并经Na2SO4干燥过夜。过滤并蒸发后，经快速柱层析(洗脱剂，EtOAc-己烷：3∶7)纯化残余物，得到为澄清油的所需产物(9.74g，99％)；
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.36(9H，s)，2.39(6H，s)，3.06(2H，d，J＝7.7Hz)，3.64(3H，s)，4.51-4.59(1H，m)，5.12(1H，d，J＝8.5Hz)，6.92(2H，s)：MS(ES+)(相对强度)：355.8(100)(M-Boc)+.
B.(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基乙基)-3，5-二甲基苯甲酸.向(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2，6-二甲基-4-三氟甲磺酰基苯基)-丙酸甲酯(9.68g，21.3mmol)、K2CO3(14.1g，0.102mol)、Pd(OAc)2(0.48g，2.13mmol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(2.56g，4.47mmol)在DMF(48mL)中的悬浮液中鼓泡通入气体CO15分钟。用CO气囊加热混合物至60℃反应8小时。在NaHCO3与EtOAc之间分配冷却的混合物并过滤。分离水层，用10％枸橼酸水溶液酸化，用EtOAc提取并最后经Na2SO4干燥。过滤并浓缩滤液，得到残余物。使残余物自EtOAc-己烷中重结晶，得到所需产物(7.05g，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.36(9H，s)，2.42(6H，s)，3.14(2H，J＝7.4Hz)，3.65(3H，s)，4.57-4.59(1H，m)，5.14(1H，d，J＝8.6Hz)，7.75(2H，s)；MS(ES+)(相对强度)：251.9(100)(M-Boc)+.
C.(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基苯基)丙酸甲酯.向(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基乙基)-3，5-二甲基苯甲酸(3.00g，8.54mmol)、PyBOP(6.68g，12.8mmol)和HOBt(1.74g，12.8mmol)在DMF(36mL)中的搅拌着的溶液中加入DIPEA(5.96mL，34.2mmol)和NH4Cl(0.92g，17.1mmol)。在室温下搅拌生成的混合物40分钟，之后在NH4Cl水溶液与EtOAc之间分配。用2N枸橼酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水连续洗涤分离的有机相，然后经Na2SO4干燥过夜。过滤并浓缩后，经快速柱层析(洗脱剂，EtOAc)纯化残余物，得到产物(3.00g，100％)；
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.36(9H，s)，2.39(6H，s)，3.11(2H，J＝7.2Hz)，3.65(3H，s)，4.53-4.56(1H，m)，5.12(1H，d，J＝8.7Hz)，5.65(1H，brs)，6.09(1H，brs)，7.46(2H，s)；MS(ES+)(相对强度)：250.9(100)(M-Boc)+.
D.(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基苯基)丙酸.向来自步骤C的甲酯(2.99g，8.54mmol)在THF(50mL)中的冰冷却的溶液中加入LiOH水溶液(1N，50mL)并在0℃下搅拌。消耗起始原料后，除去有机溶剂并在0℃下用冷却的1N HCl中和水相，用EtOAc提取并经Na2SO4干燥过夜。过滤并蒸发至干，得到标题酸(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基苯基)丙酸(2.51g，87％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.30(9H，s)，2.32(6H，s)，2.95(1H，dd，J＝8.8，13.9Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.2，14.0Hz)，4.02-4.12(1H，m)，7.18-7.23(2H.m)，7.48(2H，s)，7.80(1H，s)；MS(ES+)(相对强度)：236.9(6)(M-Boc)+.
实施例9
5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸
A.2-甲氧基-5-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯.采用对实施例3描述的方法，用5-甲酰基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(WO02/22612)替代3，4-二甲氧基苯甲醛制备2-甲氧基-5-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯。
B.5-({[2-叔丁氧基羰基甲基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯.使用实施例1的将化合物1d转化为化合物1e的方法，用2-甲氧基-5-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯替代化合物1d和用实施例8的2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基-丙酸替代2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸，制备化合物9a。
C.5-({[2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸.使5-({[2-叔丁氧基羰基甲基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯溶于THF(10mL)和MeOH(5mL)的冰冷却的(0-10℃)混合溶剂系统中。滴加LiOH·H2O/水悬浮液(2.48M；3.77mL)，然后使反应物温热至室温并搅拌过夜。用冰浴冷却生成的混合物并用2N枸橼酸中和所述碱性溶液直到稍微呈酸性。减压浓缩混合物以除去挥发性物质，之后用EtOAc(3×26mL)提取剩余的水相。经MgSO4干燥这些合并的有机相，过滤并减压浓缩，得到2.26g(理论值的146％)的浅黄白色固体。使该粗品物质溶于10％MeOH/CH2Cl2溶液中并吸附到30g硅胶上。使所吸附的物质分开并在ISCO正相柱上经运行两次，采用40g Redi-Sep柱运行两次层析化。溶剂系统为如下的梯度MeOH/CH2Cl2系统：初始100％CH2Cl2、98％-92％经40分钟；90％经12分钟并然后88％经13分钟。在44-61分钟之间干净地洗脱所需产物。合并所需的流分并减压浓缩，得到为白色固体的1.74g(理论值的113％)的5-({[2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，化合物9b。
D.5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸.使一部分化合物9b(0.27g，0.41mmol)溶于EtOAc(39mL)/THF(5mL)中，过滤并随后用气体HCl处理15分钟。在完成HCl加入后，使反应物缓慢温热至室温并形成固体沉淀。5小时后，经LC显示反应完成＞97％(214nm；2.56分钟)。继续搅拌3天，然后收集固体并用小量EtOAc漂洗。在高真空下于回流甲苯下干燥生成的固体2.5小时，得到0.19g(71％)为白色固体二HCl盐的要求的化合物9c。
实施例10
A.4-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯.采用对实施例3描述的方法，用4-甲酰基-苯甲酸甲酯替代3，4-二甲氧基苯甲醛，制备4-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯。
B.4-({[2-氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯.按照实施例1的方法，用4-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯替代实施例1的化合物1d并精心制备所述产物。
C.4-({[2-氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯甲酸.用冰浴冷却4-({[2-氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(TFA盐)(0.043g，0.067mmol)在5mL THF中的溶液。加入LiOH的冷的(5-10℃)3M水溶液(5mL)并剧烈搅拌反应混合物，同时冷却。滴加冷却的(5-10℃)2M HCl水溶液(7.5mL)以中和，搅拌混合物5分钟并然后在未加热下于真空下部分浓缩。用EtOAc提取生成的水悬浮液7次。经Na2SO4干燥提取液，过滤并浓缩，得到为白色粉末的0.030g 4-({[2-氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯甲酸。使该物质溶于EtOH中并用在Et2O中的1M HCl处理。浓缩溶液并用CH3CN研磨残余物。收集为其HCl盐的0.021g(53％)样品4-({[2-氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯甲酸。MS(ES+)(相对强度)：513.2(100)(M+1)。
实施例11
3-({[2-氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯甲酰胺
Figure S05814571X20061109D000851
A.3-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苄腈.采用对实施例3描述的方法，用3-甲酰基-苄腈替代3，4-二甲氧基苯甲醛制备所述产物。
B.[1-{(3-氰基-苄基)-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酰基}-2-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯.用3-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苄腈替代实施例1的化合物1d并按照实施例1的方法精心制备所述产物。
C.[1-{(3-氨基甲酰基-苄基)-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酰基}-2-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯.将[1-{(3-氰基-苄基)-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酰基}-2-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.070g，0.12mmol)在3mL EtOH中的溶液先用1.0mL 30％过氧化氢处理，紧接着用0.1mL 6M NaOH水溶液处理。剧烈搅拌反应混合物18小时并通过倾入到冷(5-10℃)水中猝灭。用Et2O提取水溶液5次并经MgSO4干燥合并的提取液，过滤并浓缩，得到为无色残余物的0.051g[1-{(3-氨基甲酰基-苄基)-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酰基}-2-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(HPLC：84％254nm和77％214nm)。MS(ES+)(相对强度)：612.5(100)(M+1)。这个样品具有足够质量用于下一步反应而不须进一步纯化。
D.3-({[2-氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯甲酰胺.采用在实施例1中对化合物1e转化为化合物1f描述的方法，可将[1-{(3-氨基甲酰基-苄基)-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酰基}-2-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯经BOC-脱保护，得到标题化合物。
实施例12
4-{2-氨基-2-[{1-[4-(2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基甲酰基]-乙基}-3，5-二甲基-苯甲酰胺
Figure S05814571X20061109D000871
A.{1-[2-(2-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯.采用合适的试剂、起始原料和本领域技术人员已知的方法，
按照实施例1制备化合物2a。
B.{1-[4-(2-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯.按照在实施例1中对化合物1a转化为化合物1b描述的方法并采用合适的试剂和本领域技术人员已知的方法制备化合物12b。
C.1-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺.采用对化合物1e转化为1f描述的方法制备化合物12c。
D.[1-[{1-[4-(2-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基甲酰基]-2-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯.采用在实施例9步骤D中描述的方法并且用1-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺替代1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺，制备所述产物。
E.{2-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-1-[{1-[4-(2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯.向[1-[{1-[4-(2-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基甲酰基]-2-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(294mg，0.4mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入Zn(CN)2(28mg，0.24mmol)。生成的混合物用氩气脱气5分钟，然后净加入Pd(PPh3)4(92mg，0.08mmol)并使所述系统立即温热至100℃。加热6小时后，使反应物冷却至室温并在EtOAc和水之间分配。经Na2SO4干燥有机相，过滤并减压浓缩。使粗品物料经反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)。合并有价值的流分，用饱和NaHCO3水溶液碱化并用EtOAc提取两次。合并EtOAc提取液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到146mg(54％)要求的{2-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-1-[{1-[4-(2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(HPLC：96％254nm和97％214nm)。这个样品具有足够质量用于下一步反应而不须进一步纯化。
F.4-{2-氨基-2-[{1-[4-(2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基甲酰基]-乙基}-3，5-二甲基-苯甲酰胺.采用在实施例1中对化合物1e转化为化合物1f描述的方法，可将{2-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-1-[{1-[4-(2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯经BOC-脱保护，得到标题化合物。
实施例13
3-(2-{1-[[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸
A.1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺.采用在实施例12中描述的方法和适当取代的起始原料与试剂，制备1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺。
B.{1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄基)-胺-.采用在实施例3中描述的方法和用1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺替代1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺制备产物。
C.[1-[{1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基甲酰基]-2-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯.采用在实施例1中对化合物1d转化为化合物1e描述的方法，用{1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄基)-胺替代化合物1d和实施例8的2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸替代2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸制备产物。
D.3-(2-{1-[[2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸.向[1-[{1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基甲酰基]-2-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(290mg，0.40mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入K2CO3(262mg，1.9mmol)并把生成的混合物用氩气脱气5分钟。此时，加入Pd(OAc)2(8.9mg，0.04mmol)和1，1-双(二苯基膦基)二茂铁(46mg，0.083mmol)。然后在室温下使一氧化碳鼓泡通过生成的混合物10分钟，将反应物加盖并温热至100℃反应6小时。冷却至室温后，在EtOAc和水之间分配混合物，通过硅藻土过滤并然后分离。然后用第二份EtOAc洗涤水相。然后用2N枸橼酸把水相酸化至pH5并用EtOAc(4x)提取生成的水溶液。合并这些后来的EtOAc提取液，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物(HPLC：87％在254nm)。
E.3-(2-{1-[[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸.采用在实施例1中对化合物1e转化为化合物1f描述的方法，可将3-(2-{1-[[2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸经BOC-脱保护，得到标题化合物。
实施例14
4-(2-氨基-2-{[2-羟基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-异丙基-氨基甲酰基}-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酰胺
A.[2-苄氧基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲酰基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯.采用在实施例1中描述的方法和用N-α-BOC-L-丝氨酸苄基酯替代N-α-CBZ-L-丙氨酸，制备所述产物。
B.[2-苄氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯.通过在实施例1中对化合物1a转化为化合物1b描述的方法，将[2-苄氧基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲酰基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯转化为所述产物。
C.[2-苄氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙胺.采用在实施例1中对化合物1e转化为化合物1f描述的方法，可将[2-苄氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯经BOC-脱保护，得到所述产物。
D.[2-苄氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙基]-异丙基-胺.通过在实施例1中对化合物1c转化为化合物1d描述的方法，将[2-苄氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙胺转化为所述产物。
E.[1-{[2-苄氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-异丙基-氨基甲酰基}-2-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯.采用实施例1对化合物1d转化为化合物1e的方法，用[2-苄氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙基]-异丙基-胺替代化合物1d和实施例8的2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸替代2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸，制备产物。
F.4-(2-氨基-2-{[2-羟基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-异丙基-氨基甲酰基}-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酰胺(TFA盐).将[1-{[2-苄氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-异丙基-氨基甲酰基}-2-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.287g，0.439mmol)在氯仿(10mL)中的溶液用冰浴冷却并用0.62mL(4.4mmol)的碘代三甲基硅烷处理。所述反应，立即浑浊，伴随搅拌下缓慢温热至室温。16小时后，反应物用冰浴冷却至5-10℃并用100mL MeOH处理。在5-10℃下搅拌猝灭的混合物30分钟，除去冰浴并搅拌另外30分钟，真空浓缩，得到0.488g橙色残余物，使其经反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)。合并有价值的流分并冻干样品，得到为白色粉末的0.150g(59％)4-(2-氨基-2-{[2-羟基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-异丙基-氨基甲酰基}-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酰胺(TFA盐)(HPLC：99％254nm和100％214nm)。MS(ES+)(相对强度)：464.1(100)(M+1)。
实施例15
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸
A.三氟甲磺酸4-溴-3，5-二甲基-苯基酯.向4-溴-3，5-二甲基苯酚(3.05g，15.2mmol)在吡啶(8mL)中的冷却(0℃)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(5.0g，17.7mmol)。加入完成后，在0℃下搅拌生成的混合物15分钟，并然后在室温下搅拌过夜。通过加入水猝灭反应物并然后用EtOAc提取。用水、2N HCl(2x)、盐水连续洗涤有机提取液并然后经MgSO4干燥。过滤并蒸发至干，得到为无色油的化合物15b(5.30g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.45(6H，s)，7.00(2H，s).B.4-溴-3，5-二甲基苯甲酸.向化合物15b(6.57g，19.7mmol)在DMF(65mL)中的溶液中加入K2CO3(13.1g，94.7mmol)、Pd(OAc)2(0.44g，1.97mmol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(2.29g，4.14mmol)。使生成的混合物鼓泡通入气体CO10分钟并在CO(g)气氛下加热至60℃反应7.5小时。在NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配冷却的混合物并过滤。分离水相，用6N HCl水溶液酸化，用EtOAc提取并最后经Na2SO4干燥。过滤并浓缩滤液，得到为棕色残余物的粗品化合物15c，其无须进一步纯化即可用于下一步骤。
C.4-溴-3，5-二甲基苯甲酰胺.向化合物15c在DCM(40mL)中的悬浮液加入SOCl2(3.1mL，42mmol)并在回流下加热混合物2小时。经蒸发除去溶剂后，使残余物溶于DCM(40mL)中并加入氢氧化铵(28％NH3在水中，2.8mL)。在50℃下加热混合物2小时并浓缩。用H2O稀释残余物，用EtOAc提取并经Na2SO4干燥有机部分。过滤并蒸发后，经快速柱层析(洗脱剂：EtOAc)纯化残余物，得到为灰白色固体的化合物15d(2.90g，65％经两步)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)：δ2.45(6H，s)，5.94(1H，br s)，6.71(1H，br s)，7.57(2H，s)；MS(ES+)(相对强度)：228.0(100％)(M+1).
方法B：将化合物15b(3.33g，10mmol)、PdCl2(0.053g，0.3mmol)、六甲基二硅氮烷(HMDS，8.4mL，40mmol)和dppp(0.12g，0.3mmol)的混合物用气体CO鼓泡5分钟，然后在80℃、CO气氛下搅拌4小时。向反应混合物中加入MeOH(5mL)。搅拌混合物10分钟，用2N H2SO4(200mL)稀释并然后用EtOAc提取。用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤EtOAc提取液，然后经Na2SO4干燥。过滤并蒸发生成的滤液，得到残余物，将其经快速柱层析(洗脱剂：EtOAc)纯化，得到为白色固体的化合物15d(1.60g，70％)。
D.2-叔丁氧基羰基氨基丙烯酸甲酯.向N-Boc-丝氨酸甲酯(化合物15e，2.19g，10mmol)和EDC(2.01g，10.5mmol)在DCM(70mL)中的悬浮液中加入CuCI(1.04g，10.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物72小时。除去溶剂后，用EtOAc稀释残余物，用水和盐水连续洗涤并然后经MgSO4干燥。经快速柱层析(洗脱剂：EtOAc∶己烷～1∶4)纯化粗产物，得到为无色油的化合物15e(1.90g，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.49(9H，s)，3.83(3H，s)，5.73(1H，d，J＝1.5Hz)，6.16(1H，s)，7.02(1H，s).
E.(Z)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙烯酸甲酯.将装有化合物15d(0.46g，2.0mmol)、化合物15f(0.80g，4.0mmol)、三-邻-甲苯基膦(0.098g，0.32mmol)、DMF(8mL)的烧瓶用N2(气)冲洗三次。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.074g，0.08mmol)和TEA(0.31mL，2.2mol)后，在110℃下加热反应混合物24小时。此时，通过加入水猝灭反应物并然后用EtOAc提取。用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机相并经MgSO4干燥。把混合物浓缩为残余物，将其经快速柱层析(洗脱剂：EtOAc∶己烷～1∶1至仅用EtOAc)纯化，得到为白色固体的化合物15g(0.40g，57％)。
1H NMR(300MHz，CD30D)：δ1.36(9H，s)，2.26(6H，s)，3.83(3H，s)，7.10(1H，s)，7.56(2H，s)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ17.6，25.7，50.2，78.7，124.9，126.4，128.3，131.2，135.2，135.5，152.8，164.3，169.6；MS(ES+)(相对强度)：349.1(38％)(M+1).
F.(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸甲酯.在氩气流下，向加有化合物15g(0.56g，1.6mmol)于脱气MeOH(80mL)中的溶液的反应器中加入[Rh(cod)(R，R-DIPAMP)]+BF4 -。将反应器密封并用H2冲洗。在60℃下于1000psi H2下搅拌14天。经快速柱层析(洗脱剂：EtOAc∶己烷～1∶1)纯化所述粗产物，得到为白色固体的化合物8c(0.54g，96％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.36(9H，s)，2.39(6H，s)，3.11(2H，J＝7.2Hz)，3.65(3H，s)，4.53-4.56(1H，m)，5.12(1H，d，J＝8.7Hz)，5.65(1H，br s)，6.09(1H，brs)，7.46(2H，s)；MS(ES+)(相对强度)：250.9(100)(M-Boc)+.
G.(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸.向化合物8c(0.22g，0.63mmol)在THF(3.5mL)中的冰冷却的溶液中加入LiOH水溶液(1N，3.5mL)并在0℃下搅拌。反应完成后，浓缩反应物并在0℃下用冷的1N HCl水溶液中和水相，用EtOAc提取。经Na2SO4干燥合并的提取液过夜。过滤并蒸发滤液至干，得到为白色固体的化合物8d(0.20g，94％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.30(9H，s)，2.32(6H，s)，2.95(1H，dd，J＝8.8，13.9Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.2，14.0Hz)，4.02-4.12(1H，m)，7.18-7.23(2H，m)，7.48(2H，s)，7.80(1H，s)；MS(ES+)(相对强度)：236.9(6)(M-Boc)+.
实施例16
外消旋2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸
Figure S05814571X20061109D000961
A.外消旋2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯.向装有化合物15g(0.68g，1.95mmol)在MeOH(80mL)中的溶液的反应器中加入10％Pd-C(0.5g)。将所述反应器连接于氢化器并在51psi H2下振摇过夜。通过硅藻土垫过滤混合物并浓缩滤液至干，得到为白色固体的化合物16a(0.676g，99％)。1H NMR光谱与(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸甲酯，化合物8c相同。
B.外消旋2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸.采用对实施例15用于制备(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸描述的方法，制备外消旋2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸，化合物16b。
采用以上实施例的方法和合适的试剂、起始原料与本领域技术人员已知的方法可制备包括(但不限于)以下的本发明的其它化合物：
表VI.所选择化合物的质谱数据
Figure S05814571X20061109D000981
Figure S05814571X20061109D001021
Figure S05814571X20061109D001031
Figure S05814571X20061109D001041
Figure S05814571X20061109D001051
Figure S05814571X20061109D001061
生物实施例
按照以下方法测定本发明化合物的阿片受体结合亲合性并且得到指出的结果。
实施例1大鼠大脑δ阿片受体结合试验
将雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，N.Y.)经颈脱位处死，取出其脑组织并立即放入冰冷的Tris HCl缓冲液(50mM，pH7.4)中。在丘脑背面开始并且经腹侧通过中脑-脑桥连接部，自脑的冠状切面的脑的其余部分中分离前脑。解剖后，将前脑组织在玻璃匀浆器中的Tris缓冲液中匀化。将该匀浆稀释到1g前脑组织/每80mL Tris缓冲液的浓度并在39,000xg离心10分钟。利用Polytron匀浆器几次简短的脉冲将沉淀物重新悬浮在相同体积的含有5mM MgCl2的Tris缓冲液中。所述颗粒制备物用于δ阿片受体结合试验。在总体积为1mL的96孔平板中，在25℃下与δ选择性肽配体～4nM[3H]DPDPE温育2.5小时后，将该平板内容物通过放置在Tomtec 96孔收获器上的Wallac过滤器B滤层过滤。用2mL的10mMHEPES(pH7.4)漂洗所述过滤器三次并在微波炉中干燥2分钟两次。将2×50μl Betaplate Scint闪烁液(LKB)加入到每一个样本区中并在LKB(Wallac)1205Betaplate液体闪烁计数器上分析。
使用所述数据以便计算相对于对照结合(当仅评价一个浓度的试验化合物时)的％抑制率或Ki值(当试验一个范围的浓度时)。％抑制率可以计算为：[(总dpm-试验化合物dpm)/(总dpm-非特异性dpm)]×100。使用GraphPad PRISM数据分析程序计算Kd和Ki值。本发明的化合物的生物学活性显示在表VII中。
实施例1a  大鼠大脑δ阿片受体结合试验-变型(Version)1a
将雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)经颈脱位处死，取出其脑组织并立即放入冰冷的Tris HCl缓冲液(50mM，pH7.4)中。在丘脑背面开始并且经腹侧通过中脑-脑桥连接部，自脑的冠状切面的脑的其余部分中分离前脑。解剖后，将前脑组织在玻璃匀浆器中的Tris缓冲液中匀化。将该匀浆稀释到1g前脑组织/每80mL Tris缓冲液的浓度并以39,000xg离心10分钟。利用Polytron匀浆器几次简短的脉冲将沉淀物重新悬浮在相同体积的含有5mM MgCl2的Tris缓冲液中。所述颗粒制备物用于δ阿片受体结合试验。在总体积为1mL的96孔平板中，在25℃下与0.1nM的δ选择性配体[3H]纳曲吲哚温育2.5小时后，将该平板内容物通过放置在Tomtec 96孔收获器上的Wallac过滤器B滤层过滤。用2mL的10mM HEPES(pH7.4)漂洗所述滤层三次并且在微波炉中干燥。将Betaplate Scint闪烁液(LKB)加入到每一个样本区中并在LKB(Wallac)1205 Betaplate液体闪烁计数器上定量所得到的放射性。使用GraphPadPRISM数据分析程序计算Kd和Ki值。本发明化合物的生物学活性显示在表VII中。
实施例2大鼠大脑μ阿片受体结合试验
将雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)经颈脱位处死，取出其脑组织并立即放入冰冷的Tris HCl缓冲液(50mM，pH7.4)中。在丘脑背面开始并且经腹侧通过中脑-脑桥连接部，自脑的冠状切面的脑的其余部分中分离前脑。解剖后，将前脑组织在
Figure S05814571X20061109D001101
玻璃匀浆器中的Tris缓冲液中匀化。将该匀浆稀释到1g前脑组织/每80mL Tris缓冲液的浓度并以39,000xg离心10分钟。利用Polytron匀浆器几次简短的脉冲将沉淀物重新悬浮在相同体积的含有5mM MgCl2的Tris缓冲液中。所述颗粒制备物用于μ阿片受体结合试验。在总体积为1mL的96孔平板中，在25℃下与μ选择性肽配体约0.8nM[3H]DAMGO温育2.5小时后，将该平板内容物通过放置在Tomtec 96孔收获器上的Wallac过滤器B滤层过滤。用2mL的10mM HEPES(pH7.4)漂洗所述滤层三次并且在微波炉中干燥2分钟两遍。将2×50μL Betaplate Scint闪烁液(LKB)加入到每一个样本区中并在LKB(Wallac)1205 Betaplate液体闪烁计数器上分析。
使用所述数据以便计算相对于对照结合(当仅评价一个浓度的试验化合物时)的％抑制率或Ki值(当试验一个范围的浓度时)。％抑制率可以计算为：[(总dpm-试验化合物dpm)/(总dpm-非特异性dpm)]×100。使用GraphPad PRISM数据分析程序计算Kd和Ki值。本发明的化合物的生物学活性显示在表VII中。
实施例2a  大鼠大脑μ阿片受体结合试验-变型2a
将雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)经颈脱位处死，取出其脑组织并立即放入冰冷的Tris HCl缓冲液(50mM，pH7.4)中。在丘脑背面开始并且经腹侧通过中脑-脑桥连接部，自脑的冠状切面的脑的其余部分中分离前脑。解剖后，将前脑组织在玻璃匀浆器中的Tris缓冲液中匀化。将该匀浆稀释到1g前脑组织/每80mL Tris缓冲液的浓度并以39,000xg离心10分钟。利用Polytron匀浆器几次简短的脉冲将沉淀物重新悬浮在相同体积的含有5mM MgCl2的Tris缓冲液中。所述颗粒制备物用于μ阿片受体的结合试验。在总体积为1mL的96孔平板中，在25℃下与0.8nM的μ选择性配体[3H]DAMGO温育2.5小时后，将该平板内容物通过放置在Tomtec 96孔收获器上的Wallac过滤器B滤层过滤。用2mL的10mM HEPES(pH7.4)漂洗所述滤层三次并且在微波炉中干燥。将Betaplate Scint闪烁液(LKB)加入到每一个样本区中并在LKB(Wallac)1205 Betaplate液体闪烁计数器上定量所得到的放射性。使用GraphPad PRISM数据分析程序计算Kd和Ki值。
表VII
*以上描述的结合试验可能与介于10-20％之间的误差(margin)的范围有关。
实施例3  人μ阿片受体结合试验
采用玻璃组织粉碎机、Teflon研杵和Steadfast搅拌器(FisherScientific)，在试验缓冲液(50mM Tris，pH7.5含5mM MgCl2)中把得自中国仓鼠表达人μ阿片受体(Perkin Elmer#RBHOMM400UA)的卵巢细胞膜均浆化。用试验缓冲液把膜的浓度调节至300μg/mL并且把100μL分配至96孔圆底聚丙烯板的试验板的每一孔中。使试验化合物溶于DMSO(Pierce)，10mM，然后用试验缓冲液稀释至6X要求的最后浓度。用试验缓冲液也把配体3H-Damgo(Perkin Elmer#NET-902)稀释至3.6nM。在第二块称作预混板的96孔圆底聚丙烯板上，使60μL的6X化合物与60μL的3.6nM 3H-Damgo合并。自这一预混板按一式两份把50μL转移至含膜的试验板上。室温下把试验板温育2小时。用0.3％聚乙烯亚胺预处理GF/C 96孔滤板(Perkin Elmer#6005174)30分钟。采用Packard Filtermate收获器，通过滤板过滤试验板的内容物，并且用4℃的0.9％盐水漂洗3次。干燥滤板，底面密封，并且向每一孔中加入30μL Microscint20(Packard#6013621)。Topcount-NXT微板液体闪烁计数器(Packard)被用于测量2.9-35KeV范围内的发射能量。所得结果与未接受抑制剂的孔的最大结合比较。在1μM未标记的Damgo(Tocris#1171)存在下测定非特异性结合。本发明化合物的生物学活性显示在表VIII中。
采用以下实施例，在人δ阿片受体结合试验中也可以测量本发明化合物的生物学活性。
实施例4  人δ阿片受体结合试验
这一试验被设计用于测试化合物干扰含氚纳曲吲哚结合于人δ亚型2阿片受体的能力。采用玻璃组织粉碎机、Teflon研杵和Steadfast搅拌器(Fisher Scientific)，用试验缓冲液(50mM Tris，pH7.5含5mMMgCl2)把得自中国仓鼠表达人δ亚型2阿片受体(Perkin Elmer#RBHODM400UA)的卵巢细胞膜匀浆化。用试验缓冲液把膜的浓度调节至100μg/mL并且100μL被分配到96孔圆底聚丙烯板的试验板的每一孔中。把待测化合物溶于DMSO(Pierce)，10mM，然后用试验缓冲液稀释至6X的所需的最后浓度。用试验缓冲液也把配体3H-纳曲吲哚(Perkin Elmer#NET-1065)稀释至6nM。在第二块称作预混板的96孔圆底聚丙烯板上，使60μL的6X化合物与60μL的6nM 3H-纳曲吲哚合并。自这一预混板按一式两份把50μL转移至含膜的试验板。室温下把试验板温育30分钟。用0.3％聚乙烯亚胺预处理GF/C 96孔滤板(Perkin Elmer#6005174)30分钟。采用Packard Filtermate收获器，通过滤板过滤试验板的内容物，并且用4℃的0.9％盐水漂洗3次。干燥滤板，底面密封，并且向每一孔中加入30μL Microscint 20(Packard#6013621)。Topcount-NXT微板液体闪烁计数器(Packard)被用于测量2.9-35KeV范围内的发射能量。结果与未接受抑制剂的孔的最大结合比较。在1μM未标记的纳曲吲哚(Sigma#N115)存在下测定非特异性结合。
如采用以上概述的方法测量的那样，在以下表VIII中列出了对于本发明所选择的化合物测量的生物学活性，包括δ-和μ-阿片受体结合活性(Ki)。
表VIII
实施例5  δ阿片受体功能试验：CHO-hδ细胞膜上的[35S]GTPγS结合试验，变型1
膜的制备
CHO-hδ细胞膜购自Receptor Biology公司(Baltimore，MD)。把10mg/ml的膜蛋白悬浮于10mM TRIS-HCl pH7.2、2mM EDTA、10％蔗糖中。
在4-8℃下维持膜。把一份(1ml)的膜加入到15mL冷的结合试验缓冲液中。试验缓冲液含50mM HEPES，pH7.6、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTT和1mM EDTA。用Polytron把膜悬浮液均浆化2次并且以3000rpm离心10分钟。然后上清液以18,000rpm离心20分钟。在试管中贮存沉淀物并且把10ml试验缓冲液加入到试管中。用Polytron混合沉淀物和缓冲液。
温育方法
在25℃下在试验缓冲液中用SPA(10mg/ml)把沉淀物膜(20μg/ml)预温育45分钟。然后在200μl的总体积下，于相同的含50μM GDP的HEPES缓冲液中，把偶合于膜(10μg/ml)的SPA(5mg/ml)与0.5nM[35S]GTPγS温育。增加浓度的受体激动剂被用于刺激[35S]GTPγS结合。在激动剂不存在下测试基础结合并且在10μM未标记的GTPγS存在下测试非特异性结合。在Top计数器上分析数据。
数据
基础％＝(刺激-非特异性)*100/(基础-非特异性)。采用Prism程序计算EC50值。
实施例6δ阿片受体功能试验：NG108-15细胞膜上的[35S]GTPγS结合试验，变型2
膜的制备
NG108-15细胞膜购自Applied Cell Sciences(Rockville，MD)。把8mg/ml的膜蛋白悬浮于10mM TRIS-HC pH7.2、2mM EDTA、10％蔗糖中。
在4-8℃下维持膜。把一份(1ml)的膜加入到10ml冷的结合试验缓冲液中。试验缓冲液含50mM Tris，pH7.6、5mM MgCl2、100mMNaCl、1mM DTT和1mM EGTA。用Polytron把膜悬浮液均浆化2次并且以3000rpm离心10分钟。然后上清液以18,000rpm离心20分钟。在试管中贮存沉淀物并且把10ml试验缓冲液加入到试管中。用Polytron混合沉淀物和缓冲液。
温育方法
在25℃下在试验缓冲液中用SPA(10mg/ml)把沉淀物膜(75μg/ml)预温育45分钟。然后在200μl的总体积下，于相同的含100μM GDP的Tris缓冲液中，把偶合于膜(37.5μg/ml)的SPA(5mg/ml)与0.1nM[35S]GTPγS温育。增加浓度的受体激动剂被用于刺激[35S]GTPγS结合。在激动剂不存在下测试基础结合并且在10μM未标记的GTPγS存在下测试非特异性结合。在Top计数器上分析数据。
数据分析
计算下面的参数：
％抑制作用＝(1μM SNC80刺激的％-在试验化合物存在下1μMSNC80刺激的％)×100/(1μM SNC80刺激的％-100)
基础％＝(刺激-非特异性)*100/(基础-非特异性)。
采用GraphPad Prism程序计算EC50值。
实施例7  μ阿片受体功能试验：CHO-hMOR细胞膜上的[35S]GTPγS结合试验，变型1和2
CHO-hMOR细胞膜购自Receptor Biology公司(Baltimore，MD)。把约10mg/ml的膜蛋白悬浮于10mM TRIS-HCl pH7.2、2mMEDTA、10％蔗糖中，并且把悬浮液保持在冰上。把1ml膜加入到15mL冷的含50mM HEPES，pH7.6、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mMDTT和1mM EGTA的结合试验缓冲液中。用Polytron把膜悬浮液均浆化并且以3000rpm离心10分钟。上清液以18,000rpm离心20分钟。用Polytron把沉淀物重悬浮于10ml试验缓冲液中。
在25℃下在试验缓冲液中用麦胚凝集素包衣的SPA珠(Amersham)把膜预温育45分钟。然后在试验缓冲液中，将SPA珠(5mg/ml)偶合的膜(10μg/ml)与0.5nM[35S]GTPγS温育。在不加入试验化合物下发生基础结合。这一未调节结合被认为100％，同时激动剂刺激的结合上升至显著高于该值的水平。一定浓度范围内的受体激动剂被用于刺激[35S]GTPγS结合。在激动剂不存在下测试基础和非特异性结合。非特异性结合测定包括10μM未标记的GTPγS。
通过评价化合物抑制激动剂刺激的GTPγS结合的潜在性，测试它们作为拮抗剂的功能。在Packard TopCount上定量放射性。计算以下参数：
％抑制作用＝(1μM SNC80刺激的％-在试验化合物存在下1μMSNC80刺激的％)×100/(1μM SNC80刺激的％-100)
采用GraphPad Prism计算EC50值。
如采用以上概述的方法进行的一套试验测定的那样，在以下表VIII中列出了对本发明所选择化合物测量的生物学活性，包括δ-和μ-阿片受体的功能数据(％1和EC50)。
表IX
实施例8
体内试验-应激诱发的粪便排出量(1小时粪便排出量)
这一试验评价新环境-应激小鼠对适应环境的对照组的粪便排出量。
方法：体重约30-35g的成年雄性Crl∶CD-1(ICR)小鼠被用于这些研究，每剂量组最少10只小鼠。一组小鼠指定为适应环境的或者为“非-应激”对照组。这些对照组小鼠自群居笼(在那里它们在聚碳酸酯笼中按3只/笼放置，任意获得食物和水)转移至处置室。把小鼠自它们的家笼中移出并且各自饲养在20cm宽×20cm深×15cm高的笼中，笼配备有金属丝网底部，其中它们保持16-18小时以适应它们的新环境时间。适应环境期间小鼠任意接近食物和水。其它组小鼠被设定为非适应环境的，或者“应激的”治疗组。对每组中每只小鼠称重并且媒介物、或者试验化合物通过以0.5％甲基纤维素经口插管灌胃给予。试验期间小鼠仅自由摄取水。给予化合物后，适应环境的(对照组)以及非-适应环境的(应激组)小鼠被各自饲养在20cm宽×20cm深×15cm高的带有金属丝网底部的笼中。吸收卡纸板被放于笼下。把小鼠放入各自的笼中后，以每一小时间隔测定每只小鼠排泄的粪粒数量。原始数据＝粪粒数(#)/小鼠/小时。计算每一受试组的平均粪粒排出量并且结果表达为对照组(适应环境的，非-应激组，对它仅给予媒介物)的平均粪粒排出量的百分比。进行ANOVA和Tukey’s多重比较检验法用于比较平均值，当P＜0.05时，其被认为存在显著性差异。数据在表X、XI和XII中显示。
表X
表XI：剂量-依赖的小鼠粪粒排出试验
Figure S05814571X20061109D001311
表XII：剂量-依赖的小鼠粪粒排出试验：计算结果
实施例9
体内试验：应激诱发的全胃肠道转运(6小时转运时间试验)
方法：用于这些研究的动物为雄性CD-1小鼠，平均体重～30g。步骤：在12小时/12小时亮/暗周期下于LAM中饲养小鼠，自由摄取食物和水。实验前一天，设定为“适应环境”(非-应激的)对照组的小鼠被放置到各自的具有金属丝网底的笼中，自由摄取食物和水。开始试验前，适应环境对照组在这一新环境中待16-18小时。实验同一天，设定为实验组的小鼠饲养在家笼中并且被转运至动物处置室并且保持在它们的家笼中直到开始研究的转运部分。给予胭脂红(一种不具有活性炭的药物吸收性质的红色活体染料)(0.25mL，6％胭脂红在0.5％甲基纤维素中)前30分钟，通过经口管饲灌胃给予小鼠化合物(体积保持恒定在0.1mL/10g体重)。给予胭脂红标记后，每只小鼠放入新环境笼中。给予胭脂红后1小时，记录每只动物的排粒排出量。之后，以一小时间隔检测粪粒确定胭脂红染料的存在。给予胭脂红后，每小时结束时排泄出含胭脂红粪粒的小鼠的数量被记录，直到所有小鼠已在粪粒中排泄出胭脂红或者在给予胭脂红后6小时结束时，无论哪一种情况首先发生。这一新环境应激(NES)范例的变量被用于相同的染料和化合物给予方法，但采用限制(在小塑料管中限制3小时)作为应激物(RS＝限制应激)，然后在各笼子中2小时(总共5小时粪便转运时间)。数据显示在表XIII中。原始数据是定量的，即治疗组中的小鼠呈现或者不呈现全胃肠道转运(排泄染色粪便)。小鼠全胃肠道转运(MEGIT)试验因此可在全部适应环境(非-应激)的小鼠体内进行，在这种情况下，数据表示为％对照组(仅为媒介物)，或者在暴露于NES或者RS的小鼠上，在这样的情况下，数据表示为媒介物处理的NES或者RS组的％。数据显示在表XIII中。
表XIII
*RS＝限制应激；NES＝新环境应激
实施例10
体内试验：上胃肠道转运
方法：用于这些研究的动物为雄性CD-1小鼠，平均体重～30g。在12小时/12小时亮/暗周期下饲养小鼠，不禁食禁水。实验当天，小鼠被分成实验组，包括一个仅给予媒介物组(＝对照组)。给予胭脂红染料前30分钟，用媒介物或者媒介物加化合物给予动物，给予药物后，小鼠返回它们的居住笼。给予胭脂红后，动物要么返回它们的居住笼(非-应激的)，或者当用于粪便排出或者全胃肠道转运以诱导新环境应激时，各自放置在相同的金属笼中。给予胭脂红后1小时，颈脱位处死小鼠，自腹中线切开腹部，小肠自幽门移出至盲肠，分开隔膜以使肠放直和放平-而不拉伸。为测定已发生转运的上胃肠道的百分比，如下测量肠的总长度和胭脂红染色的肠长度：{(胭脂红染色的肠长度)/(肠总长度)}x100＝％上胃肠道转运。表示的数据为组平均值±SD(或者s.e.m.)并且数据表示为对照组的％。统计学：当P＜0.05时，带有Tukey-Kramer事后检验(post-hoc test)的ANOVA和平均值被认为具有显著性差异。数据示于表XIV中。
表XIV
小鼠上胃肠道转运试验(MUGIT)
实施例11
内脏痛觉过敏试验
方法：用EMG电极在大鼠的前腹壁的肌肉中长期安装仪器。采用恒压装置引起的结肠内囊的膨胀在与压力有关的EMG记录下增加。将给予结肠酵母多糖后4小时的对照组反应与重复刺激进行比较(图1)。对至少两个膨胀压力具有10％更高内脏运动应答的动物被认为呈现内脏痛觉过敏。
将化合物18以30mg/kg经i.P.给予5只40mmHg重复膨胀(repeated distention)的大鼠，阻断给予酵母多糖后对结肠直肠囊膨胀的痛觉过敏反应(图2和图3)。
通过已知方法，例如通过在S.Giuliani，A.Lecci，M.Tramontana，C.A.Maggi，κ阿片受体在调节豚鼠结肠环状肌上的胆碱能抽搐上的作用(Role of kappa opioid receptors in modulating cholinergic twitches inthe circular muscle of guinea-pig colon).Brit J Pharmacol 119，985-9(1996年11月)中描述的方法，可测定本发明化合物在κ阿片受体上的激动或者拮抗活性。

Claims (42)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的对映体、非对映体、外消旋体或盐
式(I)
其中：
R1选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环基、芳基(C1-6)烷基和5-6元杂芳基(C1-6)烷基；其中当R1为苯基(C1-6)烷基时，所述苯基任选地稠合于杂环基或C3-6环烷基；
其中当R1为C1-2烷基时，所述C1-2烷基由1-2个独立选自C1-6烷氧基、芳基、C3-6环烷基、杂环基、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基和羧基的取代基任选取代；
并且另外，其中当R1为C3-6烷基，所述C3-6烷基由1-3个独立选自C1-6烷氧基、芳基、C3-6环烷基、杂环基、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基和羧基的取代基任选取代；
其中C1-2烷基和C3-6烷基的C3-6环烷基和杂环基由1-2个独立选自C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基、羧基、芳基(C1-6)烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基和氨基磺酰基的取代基任选取代；
另外，其中R1的C3-6环烷基和杂环基由1-2个独立选自C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基、羧基、芳基(C1-6)烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基和氨基磺酰基的取代基任选取代；
另外，其中R1取代基芳基(C1-6)烷基和5-6元杂芳基(C1-6)烷基的芳基与5-6元杂芳基部分由1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代：C1-6烷基；羟基(C1-6)烷基；C1-6烷氧基；C6-10芳基(C1-6)烷基；C6-10芳基(C1-6)烷氧基；C6-10芳基；由1-2个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和羧基的取代基任选取代的5-6元杂芳基；C3-6环烷基；杂环基；C6-10芳氧基；5-6元杂芳氧基；C3-6环烷氧基；杂环氧基；氨基；C1-6烷基氨基；(C1-6烷基)2氨基；C3-6环烷基氨基羰基；羟基(C1-6)烷基氨基羰基；C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基由羧基或C1-4烷氧基羰基任选取代；杂环基羰基；羧基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷氧基羰氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基羰基氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；(C1-6烷基)2氨基羰基；氰基；卤素；三氟甲基；三氟甲氧基和羟基；
条件是不多于一个R11取代基选自C6-10芳基(C1-6)烷基；C6-10芳基(C1-6)烷氧基；C6-10芳基；由1-2个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和羧基的取代基任选取代的5-6元杂芳基；C3-6环烷基；杂环基；C6-10芳氧基；5-6元杂芳氧基；C3-6环烷氧基；C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基由羧基或C1-4烷氧基羰基任选取代；杂环基羰基和杂环氧基；
R2为氢、C1-8烷基、羟基(C1-8)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基或C6-10芳基(C1-8)烷基；
其中R2的含C6-10芳基取代基的C6-10芳基由1-2个独立选自C1-6烷基、羟基、氨基羰基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任选取代，和其中芳基的C1-6烷基与C1-6烷氧基取代基由羟基或氨基任选取代；
A为由R3和R5任选取代的a-1；
其中
A-B为N-C；
R3为1-2个独立选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)链烯基、5-6元杂芳基和卤素的取代基；
其中芳基、5-6元杂芳基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)链烯基的芳基与5-6元杂芳基由1-5个氟取代基或1-3个独立选自C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-6元杂芳基(C1-6)烷基、5-6元杂芳基(C1-6)烷氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳氧基、C6-10芳基氨基、5-6元杂芳基氨基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基(C1-6)烷基氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、羧基(C1-6)烷基氨基羰基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基磺酰基氨基的取代基任选取代；条件是在R3的芳基或5-6元杂芳基部分上不多于一个这样的取代基选自C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-6元杂芳基(C1-6)烷基、5-6元杂芳基(C1-6)烷氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳氧基、C6-10芳基氨基、5-6元杂芳基氨基；
并且其中C1-6烷基和芳基(C1-6)烷基与5-6元杂芳基(C1-6)烷基的C1-6烷基由选自羟基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基、(C1-4)烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、芳基、5-6元杂芳基、芳基氨基、5-6元杂芳基氨基、芳氧基、5-6元杂芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基和5-6元杂芳基(C1-4)烷氧基的取代基任选取代；
R4为苯基；
其中R4由1-3个独立选自以下的R41取代基任选取代：由氨基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基任选取代的(C1-6)烷基；(C1-6)烷氧基；苯基(C1-6)烷氧基；苯基(C1-6)烷基羰氧基，其中C1-6烷基由氨基任选取代；非稠合的5-元-杂芳基(C1-6)烷基羰氧基；非稠合的5-元-杂芳基；羟基；卤素；氨基磺酰基；甲酰氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基，其中(C1-6)烷基用氨基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基任选取代；(C1-6烷基)2氨基羰基，其中每一个(C1-6)烷基由氨基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基任选取代；杂环基羰基，其中杂环基为5-7元含氮的环并且所述杂环基通过氮原子连接于羰基碳；羧基或氰基；并且其中苯基(C1-6)烷基羰氧基的苯基部分由(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、卤素、氰基、氨基或羟基任选取代；
条件是不多于一个R41为由C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基取代的(C1-6)烷基；氨基磺酰基；甲酰氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；(C1-6烷基)2氨基羰基；杂环基羰基；羟基；羧基或含有苯基-或5-6元杂芳基-的取代基；
R5为环A的氮原子上的选自氢和C1-4烷基的取代基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
Ra和Rb独立选自氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；
L为O，
其中所述芳基指不饱和的6个碳原子的芳族单环或指不饱和的10-14个碳原子的芳族多环；且
其中所述杂环基指5-7元的其中1-2元为氮的非芳族环或5-7元的其中0、1或2元为氮和至多2元为氧或硫的非芳族环，其中任选地，所述环包含0-1个不饱和键，并且任选地当所述环具有6或7个成员时，它包含至多2个不饱和键，所述杂环基包括稠合于苯环、含有一个O、S或N并且任选一个另外的氮的5或6元杂芳基环、5-7元环烷基或环烯基环、与以上具有相同定义但是不存在另外稠合环的选择余地的5-7元杂环基环或与环烷基、环烯基或杂环基环的连接碳接合形成螺部分的5-7元单环杂环，所述杂环基也包括桥联的5-7元单环杂环以形成双环。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基和5-6元杂芳基(C1-4)烷基；
其中芳基(C1-4)烷基和5-6元杂芳基(C1-4)烷基的芳基和5-6元杂芳基部分由1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代：C1-6烷氧基；由1-2个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和羧基的取代基任选取代的5-6元杂芳基；羧基；C1-4烷氧基羰基；C1-4烷氧基羰氧基；氨基羰基；C1-4烷基氨基羰基；C3-6环烷基氨基羰基；羟基(C1-6)烷基氨基羰基；C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基由羧基或C1-4烷氧基羰基任选取代；杂环基羰基；氰基；卤素；三氟甲氧基或羟基；条件是不多于一个R11为由1-2个C1-4烷基取代基任选取代的5-6元杂芳基；C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任选取代；或杂环基羰基。
3.权利要求1的化合物，其中R1选自C6-10芳基(C1-4)烷基、吡啶基(C1-4)烷基和呋喃基(C1-4)烷基，其中C6-10芳基、吡啶基和呋喃基由1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代：C1-3烷氧基；四唑基；羧基；C1-4烷氧基羰基；氨基羰基；C1-4烷基氨基羰基；C1-3烷基氨基羰基；C3-6环烷基氨基羰基；羟基(C1-4)烷基氨基羰基；C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任选取代；吗啉-4-基羰基；氰基；卤素和三氟甲氧基，条件是不多于一个R11为C6-10芳基氨基羰基。
4.权利要求1的化合物，其中R1选自苯基(C1-3)烷基、吡啶基(C1-3)烷基和呋喃基(C1-3)烷基，其中苯基、吡啶基和呋喃基由1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代：C1-3烷氧基；四唑基；C3-6环烷基氨基羰基；羟基(C1-4)烷基氨基羰基；C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任选取代；吗啉-4-基羰基；氯；氟；三氟甲氧基；C1-4烷氧基羰基和羧基，条件是不多于一个R11为C6-10芳基氨基羰基。
5.权利要求1的化合物，其中R1为苯基甲基、吡啶基甲基或呋喃基甲基，其中苯基、吡啶基和呋喃基由1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代：甲氧基；四唑基；环丙基氨基羰基；(2-羟基乙-1-基)氨基羰基；甲氧基羰基；苯基氨基羰基，其中苯基用羧基任选取代；吗啉-4-基羰基和羧基。
6.权利要求1的化合物，其中R2为选自氢、C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基和苯基(C1-6)烷氧基(C1-4)烷基的取代基；
其中所述苯基由1-2个独立选自C1-3烷基、羟基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任选取代。
7.权利要求1的化合物，其中R2为选自氢和C1-4烷基的取代基。
8.权利要求1的化合物，其中R2为氢或甲基。
9.权利要求1的化合物，其中R3为1-2个独立选自C1-6烷基、卤素和芳基的取代基，其中芳基由1-3个独立选自卤素、羧基、氨基羰基、C1-3烷基磺酰基氨基、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基氨基和(C1-3烷基)2氨基的取代基任选取代。
10.权利要求1的化合物，其中R3为1-2个独立选自C1-3烷基、溴和苯基的取代基，其中苯基由1-3个独立选自氯、氟、碘、羧基、氨基羰基和氰基的取代基任选取代。
11.权利要求1的化合物，其中R3为1-2个独立选自甲基和苯基的取代基，其中苯基由1-3个独立选自氯和羧基的取代基任选取代。
12.权利要求1的化合物，其中至少一个R3取代基为苯基。
13.权利要求1的化合物，其中R3为选自甲基和苯基的取代基，其中苯基由1-2个独立选自氯和羧基的取代基任选取代。
14.权利要求1的化合物，其中R4为由1-3个独立选自以下的R41取代基任选取代的苯基：(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基(C1-6)烷氧基；羟基；卤素；甲酰氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；(C1-6烷基)2氨基羰基；杂环基羰基，其中杂环基为5-7元含氮环并且所述杂环基通过氮原子连接于羰基碳；羧基和氰基；条件是不多于一个R41取代基为甲酰氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、杂环基羰基、羟基、羧基或含苯基的取代基。
15.权利要求1的化合物，其中R4为由1-3个独立选自以下的R41取代基取代的苯基：(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、苯基(C1-3)烷氧基、羟基、C1-6烷基氨基羰基和氨基羰基，条件是不多于一个R41取代基为氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羟基或含苯基的取代基。
16.权利要求1的化合物，其中R4为在4-位由羟基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2个独立选自甲基、甲氧基和苄氧基的取代基任选取代的苯基。
17.权利要求1的化合物，其中R4为在4-位由羟基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2个甲基取代基任选取代的苯基。
18.权利要求1的化合物，其中R4为在4-位由羟基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和在2-与6-位用甲基取代基取代的苯基。
19.权利要求1的化合物，其中R5为氢或甲基。
20.权利要求1的化合物，其中R5为氢。
21.权利要求1的化合物，其中R6为氢或甲基。
22.权利要求1的化合物，其中R6为氢。
23.权利要求1的化合物，其中R7为氢或甲基。
24.权利要求1的化合物，其中R7为氢。
25.权利要求1的化合物，其中Ra和Rb独立选自氢和C1-3烷基。
26.权利要求1的化合物，其中Ra和Rb独立地为氢或甲基。
27.权利要求1的化合物，其中Ra和Rb每一个为氢。
28.权利要求1的化合物，它们以其RR、SS、RS和SR构型存在。
29.权利要求1的化合物，它们以以其SS构型存在。
30.权利要求1的化合物，其中所述化合物为5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸或其盐。
31.一种式(Ia)的化合物或其药学上可接受的对映体、非对映体、外消旋体或盐
式(Ia)
其中：
R1选自氢、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基和5-6元杂芳基(C1-4)烷基；
其中芳基(C1-4)烷基和5-6元杂芳基(C1-4)烷基的芳基和5-6元杂芳基部分由1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代：C1-6烷氧基；由1-2个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和羧基的取代基任选取代的5-6元杂芳基；羧基；C1-4烷氧基羰基；C1-4烷氧基羰氧基；氨基羰基；C1-4烷基氨基羰基；C3-6环烷基氨基羰基；羟基(C1-6)烷基氨基羰基；C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任选取代；杂环基羰基；氰基；卤素；三氟甲氧基和羟基，条件是不多于一个R11为由1-2个C1-4烷基取代基任选取代的5-6元杂芳基；C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基由羧基或C1-4烷氧基羰基任选取代；或杂环基羰基；
R2选自氢、C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基和苯基(C1-6)烷氧基(C1-4)烷基；
其中所述苯基由1-2个独立选自C1-3烷基、羟基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任选取代；
R3为1-2个独立选自C1-6烷基、卤素和芳基的取代基，其中芳基由1-3个独立选自卤素、羧基、氨基羰基、C1-3烷基磺酰基氨基、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基氨基和(C1-3烷基)2氨基的取代基任选取代；
R4为由1-3个独立选自以下的R41取代基任选取代的苯基：(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基(C1-6)烷氧基；羟基；卤素；甲酰氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；(C1-6烷基)2氨基羰基；杂环基羰基，其中杂环基为5-7元含氮的环并且所述杂环基通过氮原子连接于羰基碳；羧基和氰基；
条件是不多于一个R41取代基为甲酰氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、杂环基羰基、羟基、羧基或含苯基的取代基；
R5为氢或甲基；
Ra和Rb独立地为氢或C1-3烷基，
其中所述芳基指不饱和的6个碳原子的芳族单环或指不饱和的10-14个碳原子的芳族多环；且
其中所述杂环基指5-7元的其中1-2元为氮的非芳族环或5-7元的其中0、1或2元为氮和至多2元为氧或硫的非芳族环，其中任选地，所述环包含0-1个不饱和键，并且任选地当所述环具有6或7个成员时，它包含至多2个不饱和键，所述杂环基包括稠合于苯环、含有一个O、S或N并且任选一个另外的氮的5或6元杂芳基环、5-7元环烷基或环烯基环、与以上具有相同定义但是不存在另外稠合环的选择余地的5-7元杂环基环或与环烷基、环烯基或杂环基环的连接碳接合形成螺部分的5-7元单环杂环，所述杂环基也包括桥联的5-7元单环杂环以形成双环。
32.一种式(Ia)的化合物或其药学上可接受的对映体、非对映体、外消旋体或盐，其中：
R1选自C6-10芳基(C1-4)烷基、吡啶基(C1-4)烷基和呋喃基(C1-4)烷基，其中C6-10芳基、吡啶基和呋喃基由1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代：C1-3烷氧基；四唑基；羧基；C1-3烷氧基羰基；氨基羰基；C1-4烷基氨基羰基；C1-3烷基氨基羰基；C3-6环烷基氨基羰基；羟基(C1-4)烷基氨基羰基；C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任选取代；吗啉-4-基羰基；氰基；卤素；三氟甲氧基；C1-4烷氧基羰基或羧基，条件是不多于一个R11为C6-10芳基氨基羰基；
R2为氢或C1-4烷基；
R3为1-2个独立选自C1-3烷基、溴和苯基的取代基，其中苯基由1-3个独立选自氯、氟、羧基、氨基羰基和氰基的取代基任选取代；
R4为由1-3个独立选自(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、苯基(C1-3)烷氧基、羟基、C1-6烷基氨基羰基和氨基羰基的取代基取代的苯基，条件是不多于一个R41取代基为氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羟基或含苯基的取代基；
R5为氢；
Ra和Rb独立地为氢或甲基。
33.一种式(Ia)的化合物或其药学上可接受的对映体、非对映体、外消旋体或盐，其中：
R1选自苯基(C1-3)烷基、吡啶基(C1-3)烷基和呋喃基(C1-3)烷基，其中苯基、吡啶基和呋喃基由1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代：C1-3烷氧基；四唑基；C3-6环烷基氨基羰基；羟基(C1-4)烷基氨基羰基；C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基由羧基或C1-4烷氧基羰基任选取代；吗啉-4-基羰基；氯；氟；三氟甲氧基；甲氧基羰基和羧基；条件是不多于一个R11为C6-10芳基氨基羰基；
R2为氢或甲基；
R3为1-2个独立选自甲基和苯基的取代基，其中苯基由1-3个独立选自氯和羧基的取代基任选取代；
R4为在4-位由羟基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2个独立选自甲基、甲氧基和苄氧基的取代基任选取代的苯基；
R5为氢；
Ra和Rb每一个为氢。
34.一种权利要求33的化合物，其中R1为苯基甲基、吡啶基甲基或呋喃基甲基，其中苯基、吡啶基和呋喃基由1-3个独立选自以下的R11取代基任选取代：甲氧基、四唑基、环丙基氨基羰基、(2-羟基乙-1-基)氨基羰基、其中苯基由羧基任选取代的苯基氨基羰基、吗啉-4-基羰基、甲氧基羰基和羧基；条件是不多于一个R11为苯基氨基羰基。
35.一种权利要求33的化合物，其中R4为在4-位由羟基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2个甲基取代基任选取代的苯基。
36.一种权利要求33的化合物，其中R4为在4-位由羟基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和在2-与6-位由甲基取代基取代的苯基。
37.一种式(Ib)的化合物：
Figure FSB00000741898400111
式(Ib)
其中L为O和R1、R2、R3-1、R3-2、R5、Ra、Rb和R41独立选自：
Figure FSB00000741898400121
Figure FSB00000741898400131
Figure FSB00000741898400151
Figure FSB00000741898400171
Figure FSB00000741898400181
Figure FSB00000741898400211
Figure FSB00000741898400221
Figure FSB00000741898400251
Figure FSB00000741898400261
Figure FSB00000741898400271
Figure FSB00000741898400331
Figure FSB00000741898400351
38.一种式(Ic)的化合物：
式(Ic)
其中L为O和R1、R2、R3-1、R3-2、R5、Ra、Rb和R41独立选自：
Figure FSB00000741898400381
Figure FSB00000741898400391
39.一种式(Id)化合物：
Figure FSB00000741898400392
式(Id)
其中L为O和R1、R2、R3-1、R3-2、R5、Ra、Rb和R41独立选自：
Figure FSB00000741898400393
40.一种式(Ie)的化合物：
Figure FSB00000741898400401
式(Ie)
其中L为O和R1、R2、R3-1、R3-2、R5、Ra、Rb和R41独立选自：
41.一种化合物，所述化合物选自
Figure FSB00000741898400421
42.一种组合物，它包含权利要求1的化合物及药学上可接受载体。
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