DE60130000T2 - Zwitterionische tachykinin-rezeptor-antagonisten - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zur Peptidfamilie der Tachykinine gehört, wobei letztere aufgrund ihrer sofortigen kontraktilen Wirkung auf extravaskuläres Glattmuskelgewebe so genannt werden. Die Tachykinine zeichnen sich durch eine konservierte carboxylterminale Sequenz aus. Neben SP sind die bekannten Säugertachykinine Neurokinin A und Neurokinin B. Die derzeitige Nomenklatur bezeichnet die Rezeptoren für Substanz P, Neurokinin A und Neurokinin B als Neurokinin-1 (NK-1), Neurokinin-2 (NK-2) bzw. Neurokinin-3 (NK-3).
  • Beweise für die Eignung von Tachykininrezeptorantagonisten bei Schmerz, Kopfschmerz, insbesondere Migräne, Alzheimer-Krankheit, multipler Sklerose, Schwächung bei Morphin-Entzug, Herz- und Kreislaufveränderungen, Ödem, wie z.B. bei einem durch Verbrennungsverletzung verursachten Ödem, chronischen Entzündungserkrankungen, wie z.B. rheumatoider Arthritis, Asthma/Bronchialhyperreaktivität und anderen Atemwegserkrankungen, einschließlich allergischer Rhinitis, Entzündungserkrankungen des Darms, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, Augenverletzungen und Augenentzündungserkrankungen, proliferativer Vitreoretinopathie, entzündlicher Darmerkrankung und Störungen der Blasenfunktion, einschließlich Zystitis und Hyperreflexie des Blasendetrusors, wurden erbracht.
  • Es wurde ferner vorgeschlagen, dass Tachykininrezeptorantagonisten sich bei den folgenden Störungen eignen: Angst, Depression, Dysthymien, chronische obstruktive Atemwegserkrankung, Überempfindlichkeitsstörungen wie gegen Giftsumach (Rhus toxicodendron), vasospastische Erkrankungen wie Angina und Reynaud'sche Krankheit, Fibrose- und Kollagen-Erkrankungen wie Sklerodermie und eosinophile Fascioliasis, sympathische Reflexdystrophie wie Schulter-Hand-Syndrom, Suchterkrankungen wie Alkoholismus, stressbedingte somatische Störungen, Neuropathie, Neuralgie, Störungen, die bedingt sind durch eine Immunverstärkung oder -suppression, wie systemischer Lupus erythematodes, ophthalmische Erkrankungen wie Conjunctivitis, Conjunctivitis vernalis, und dergleichen, und Hauterkrankungen wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Urtikaria und andere ekzematoide Dermatitiden.
  • Versuche wurden untemommen, um Antagonisten für die Rezeptoren von Substanz P und anderen Tachykininpeptiden zur Verfügung zu stellen, so dass die verschiedenen oben erwähnten Störungen und Erkrankungen wirksamer behandelt werden können. Zum Beispiel offenbaren das US-Patent Nr. 5387959 , das US-Patent Nr. 5750549 und Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1345 (1995) verschiedene alicyclische Verbindungen als Tachykininrezeptorantagonisten.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, dargestellt durch Strukturformel I:
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R3, R5, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Q, W, X, Y und Z wie hierin definiert sind. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Formulierungen, die diese neuen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, und die Verwendung der neuen Verbindungen und ihrer Formulierungen bei der Behandlung bestimmter Störungen. Die Verbindungen dieser Erfindung sind Tachykininrezeptorantagonisten und eignen sich daher zur Behandlung psychiatrischer Störungen, einschließlich Depression und Angst.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Strukturformel I:
    Figure 00020002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
    Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) C1-6-Alkyl,
    • (3) C1-6-Alkyl-OH und
    • (4) C1-6-Alkyl-O-C1-6-alkyl,
    W ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) -O-,
    • (2) -NH- und
    • (3) -N(C1-6-Alkyl)-,
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Wasserstoff und
    • (2) C1-6-Alkyl und
    • (3) C1-6-Alkyl-OH,
    Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) einer Einfachbindung und
    • (2) C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus: (a) Hydroxy, (b) Oxo, (c) C1-6-Alkoxy, (d) Phenyl-C1-3-alkoxy, (e) Phenyl, (f) -CN, (g) Halogen, wobei Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist, (h) -NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus: (I) Wasserstoff, (II) C1-6-Alkyl, (III) Phenyl, (IV) (C1-6-Alkyl)phenyl, (V) (C1-6-Alkyl)hydroxy und (VI) (C1-6-Alkyl)(C1-4-alkoxy),
    • (i) -NR9-COR10,
    • (j) -NR9-CO2R10,
    • (k) -CO-NR9R10,
    • (l) -COR9 und
    • (m) -CO2R9,
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) -CO2H,
    • (2) -Tetrazolyl und
    • (3) -CO-NH-SO2-CH3,
    R5 und Z miteinander verbunden sind, um einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylring zu bilden, der mit R3 substituiert ist und ferner substituiert ist mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus:
    • (a) C1-6-Alkyl,
    • (b) (C1-6-Alkyl)phenyl,
    • (c) (C1-6-Alkyl)hydroxy,
    • (d) (C1-6-Alkyl)(C1-4-alkoxy),
    • (e) Hydroxy,
    • (f) Oxo,
    • (g) C1-6-Alqkoxy,
    • (h) Phenyl-C1-3-alkoxy,
    • (i) Phenyl,
    • (j) -CN,
    • (k) Halogen,
    • (l) -NR9R10,
    • (m) -NR9-COR10,
    • (n) -NR9-CO2R10,
    • (o) -CO-NR9R10,
    • (p) -COR9 und
    • (q) -CO2R9,
    R6, R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) C1-6-Alkoxy,
    • (3) Halogen,
    • (4) C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus: (a) Hydroxy, (b) Oxo, (c) C1-6-Alkoxy, (d) Phenyl-C1-3-alkoxy, (e) Phenyl, (f) -CN, (g) Halogen, (h) -NR9R10, (i) -NR9-COR10, (j) -NR9-CO2R10, (k) -CO-NR9R10, (l) -COR9, (m) -CO2R9, (n) Heterocyclus, wobei Heterocyclus ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (A) Benzimidazolyl, (B) Benzofuranyl, (C) Benzothiophenyl, (D) Benzoxazolyl, (B) Furanyl, (F) Imidazolyl, (G) Indolyl, (H) Isooxazolyl, (I) Isothiazolyl, (J) Oxadiazolyl, (K) Oxazolyl, (L) Pyrazinyl, (M) Pyrazolyl, (N) Pyridyl, (O) Pyrimidyl, (P) Pyrrolyl, (Q) Chinolyl, (R) Tetrazolyl, (S) Thiadiazolyl, (T) Thiazolyl, (U) Thienyl, (V) Triazolyl, (W) Azetidinyl, (X) 1,4-Dioxanyl, (Y) Hexahydroazepinyl, (Z) Piperazinyl, (AA) Piperidinyl, (AB) Pyrrolidinyl, (AC) Morpholinyl, (AC) Thiomorpholinyl, (AD) Dihydrobenzimidazolyl, (AE) Dihydrobenzofuranyl, (AF) Dihydrobenzothiophenyl, (AG) Dihydrobenzoxazolyl, (AH) Dihydrofuranyl, (AI) Dihydroimidazolyl, (AJ) Dihydroindolyl, (AK) Dihydroisooxazolyl, (AL) Dihydroisothiazolyl, (AM) Dihydrooxadiazolyl, (AN) Dihydrooxazolyl, (AO) Dihydropyrazinyl, (AP) Dihydropyrazolyl, (AQ) Dihydropyridinyl, (AR) Dihydropyrimidinyl, (AS) Dihydropyrrolyl, (AT) Dihydrochinolinyl, (AU) Dihydrotetrazolyl, (AV) Dihydrothiadiazolyl, (AW) Dihydrothiazolyl, (AX) Dihydrothienyl, (AY) Dihydrotriazolyl, (AZ) Dihydroazetidinyl, (BA) Dihydro-1,4-dioxanyl, (BB) Tetrahydrofuranyl und (BC) Tetrahydrothienyl,
    und wobei der Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus:
    • (i) C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Halogen, -CF3, -OCH3 oder Phenyl,
    • (ii) C1-6-Alkoxy,
    • (iii) Oxo,
    • (iv) Hydroxy,
    • (v) Thioxo,
    • (vi) -SR9,
    • (vii) Halogen,
    • (viii) Cyano,
    • (ix) Phenyl,
    • (x) Trifluormethyl,
    • (xi) -(CH2)m-NR9R10,
    • (xii) -NR9COR10,
    • (xiii) -CONR9R10,
    • (xiv) -CO2R9 und
    • (xv) -(CH2)m-OR9,
    • (5) Hydroxy,
    • (6) -CN,
    • (7) -CF3,
    • (8) -NO2,
    • (9) -SR14, wobei R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist,
    • (10) -SOR14,
    • (11) -SO2R14,
    • (12) -NR9-COR10,
    • (13) -CO-NR9-COR10,
    • (14) -NR9R10,
    • (15) -NR9-CO2R10,
    • (16) -COR9,
    • (17) -CO2R9,
    • (18) Heterocyclus, wobei Heterocyclus wie oben definiert ist,
    • (19) -(C1-6-Alkyl)heterocyclus, wobei Heterocyclus wie oben definiert ist,
    • (20) -N(Heterocyclus)-SO2R14, wobei Heterocyclus wie oben definiert ist,
    R11, R12 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) C1-6-Alkyl, ursubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus: (a) Hydroxy, (b) Oxo, (c) C1-6-Alkoxy, (d) Phenyl-C1-3-akoxy, (e) Phenyl, (f) -CN, (g) Halogen, (h) -NR9R10, (i) -NR9-COR10, (j) -NR9-CO2R10, (k) -CO-NR9R10, (l) -COR9, (m) -CO2R9,
    • (3) Halogen,
    • (4) -CN,
    • (5) -CF3,
    • (6) -NO2,
    • (7) Hydroxy,
    • (8) C1-6-Alkoxy,
    • (9) -COR9 und
    • (10) -CO2R9,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon.
  • Asymmetriezentren können in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorliegen, abhängig von der Beschaffenheit der verschiedenen Substituenten am Molekül. Jedes solche Asymmetriezentrum wird unabhängig zwei optische Isomere erzeugen, und alle möglichen optischen Isomere und Diastereomere im Gemisch und als reine oder teilweise gereinigte Verbindungen sollen vom Umfang dieser Erfindung umfasst sein.
  • Zusätzlich können Verbindungen mit Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen in Z- und E-Formen auftreten, wobei alle isomeren Formen der Verbindungen von der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
  • Wenn irgendeine Variable (z.B. Alkyl, Aryl, Q, W, X, Y, Z, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, m, n usw.) mehr als einmal in irgendeiner Variablen oder in Formel I auftritt, ist ihre Definition bei jedem Auftreten unabhängig von ihrer Definitionen bei jedem weiteren Auftreten.
  • So wie hierin verwendet, umfasst der Ausdruck "Alkyl" diejenigen Alkylgruppen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen entweder mit gerader, verzweigter oder cyclischer Konfiguration. Beispiele für "Alkyl" sind u.a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, iso-, sek.- und tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, 3-Ethylbutyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Norbornyl und dergleichen. "Alkoxy" bedeutet eine Alkylgruppe mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, die durch eine Sauerstoffbrücke verbunden ist, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und Pentoxy. "Alkenyl" soll Kohlenwasserstoffketten mit einer angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen entweder in gerader oder verzweigter Konfiguration und mit wenigstens einer Ungesättigtheit, die an einem beliebigen Punkt entlang der Kette auftreten kann, umfassen, wie z.B. Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Dimethylpentyl und dergleichen, und umfasst, wo anwendbar, E- und Z-Formen. "Halogen" oder "Halo", wie es hierin verwendet wird, bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist, wenn Y eine Einfachbindung ist, -N(R5)-Z-R3 direkt an den Cyclopentenylring gebunden.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbar" wird hierin verwendet, um diejenigen Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosisformen zu bezeichnen, die im Rahmen einer fundierten medizinischen Einschätzung zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und Tieren geeignet sind, ohne dass sie eine übermäßige Toxizität besitzen, eine Reizung, eine allergische Reaktion oder ein anderes Problem oder eine andere Komplikation hervorrufen, entsprechend einem angemessenem Nutzen/Risiko-Verhältnis.
  • So wie hierin verwendet, bedeuten "pharmazeutisch annehmbare Salze" Derivate, bei denen die Stammverbindung durch Erzeugung von Säure- oder Basensalzen davon modifiziert wird. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Mineralsäuresalze oder Salze von organischen Säuren mit basischen Resten, wie z.B. Aminen; Alkalisalze oder organische Salze von sauren Resten, wie z.B. Carbonsäuren; und dergleichen. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind u.a. die herkömmlichen nichttoxischen Salze oder die quaternären Ammoniumsalze der Stammverbindung, die zum Beispiel aus nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden. Zum Beispiel sind solche herkömmlichen nichttoxischen Salze u.a. diejenigen, die von anorganischen Säuren hergeleitet sind, wie z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor-, Salpetersäure und dergleichen; und die Salze, die von organischen Säuren hergeleitet sind, wie z.B. Essig-, Propan-, Succin-, Glycol-, Stearin-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Pamoa-, Malein-, Hydroxymalein-, Phenylessig-, Glutamin-, Benzoe-, Salicyl-, Sulfanil-, 2-Acetoxybenzoe-, Fumar-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Oxal-, Isethionsäure und dergleichen.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der vorliegenden Erfindung können durch herkömmliche chemische Verfahren aus der Stammverbindung hergestellt werden, die einen basischen oder sauren Rest enthalten. Im Allgemeinen können solche Salze durch Umsetzung der Freie-Säure- oder Freie-Base-Formen dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der entsprechenden Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung aus den beiden hergestellt werden; im Allgemeinen werden nichtwässrige Medien, wie z.B. Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril, bevorzugt. Geeignete Salze sind z.B. in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Aufl., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418, zu finden.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Strukturformel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
    Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) -CH3 und
    • (3) -CH2-OH,
    W -O- ist,
    X Wasserstoff ist,
    Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) einer Einfachbindung,
    • (2) -CH2- und
    • (3) -CH2-OH,
    R3 -CO2H ist,
    R5 und Z miteinander verbunden sind, um einem Piperidinylring zu bilden, der mit R3 substituiert ist und der ferner unsubstituiert oder mit C1-6-Alkyl substituiert ist,
    R6, R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) -CF3,
    • (3) C1-6-Alkoxy und
    • (4) 1-, 2- oder 5-Tetrazolyl, wobei das Tetrazolyl unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) C1-6-Alkyl, (b) -Cyclopropyl,
    • (c) CH2-Cyclopropyl, (d) -S-C1-4 (e) -SO-C1-4-Alkyl, (f) -SO2-C1-4-Alkyl, (g) Phenyl, (h) -NR9R10, (i) -CH2-CO-CF3 und (j) -CF3,
    R11, R12 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (1) Wasserstoff und
    • (2) Fluor, und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen, bei denen Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) -CH3 und
    • (3) -CH2-OH.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen, bei denen Q -CH3 ist.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen, bei denen W -O- ist.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen, bei denen Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) einer Einfachbindung, (2) -CH2- und (3) -CH2-OH.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen, bei denen Y -CH2- ist.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen, bei denen R3 -CO2H ist.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen, bei denen R5 und Z miteinander verbunden sind, um einen Piperidinylring zu bilden, der mit R3 substituiert ist und ferner unsubstituiert oder mit Methyl substituiert ist.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen, bei denen R6, R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) -CF3,
    • (3) C1-4-Alkoxy und
    • (4) Heterocyclus, wobei der Heterocyclus ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (A) Tetrazolyl, (B) Imidazolyl, (C) Triazolyl, (D) Pyridyl, und wobei der Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: (i) C1-4-Alkyl, (ii) -Cyclopropyl und (iii) -CF3.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen, bei denen der Phenylring, der R6, R7 und R8 trägt, ausgewählt ist aus:
    3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl,
    2-Methoxy-5-tetrazol-1-ylphenyl,
    2-Methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)phenyl,
    2-Methoxy-5-(5-ethyltetrazol-1-yl)phenyl,
    2-Methoxy-5-(5-propyltetrazol-1-yl)phenyl,
    2-Methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl)phenyl,
    2-Methoxy-5-(5-cyclopropyltetrazol-1-yl)phenyl und
    2-Methoxy-5-(5-methylsulfanyltetrazol-1-yl)phenyl.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen, bei denen R11, R12 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (1) Wasserstoff und
    • (2) Fluor.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen, bei denen der Phenylring, der R11, R12 und R13 trägt, unsubstituiertes Phenyl oder para-Fluorphenyl ist.
  • Die Erfindung veranschaulichend ist die Verwendung der in den Beispielen und hierin offenbarten Verbindungen.
  • Spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind u.a. eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Titelverbindungen der Beispiele, und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon.
  • Spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind u.a.:
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R und/oder S)-3-carboxylpyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-carboxyl-4-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-2-carboxylpyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((RS)-3-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)((3-carboxylazetidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)((4-(tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(S)-((4-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3-Fluor-5-trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-(methylsulfonylaminocarbonyl)piperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-2-carboxylpyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R,S)-3-carboxylpyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluoiphenyl)-3-(R)-((4-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R,S)-3-carboxylpyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-carboxyl-4-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R und S)-3-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-3-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((RS)-3-carboxylpiperazin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((RS)-2-carboxyl-1-methylpiperazin-4-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((RS)-2-carboxylmorpholin-4-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-3-carboxyl-3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-3-carboxyl-3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-2-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-2-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-3-carboxyl-(R)-5-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-3-carboxyl-(S)-5-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-3-carboxyl-(R)-5-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-3-carboxyl-(S)-5-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-2-carboxyl-(R)-5-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-2-carboxyl-(S)-5-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-2-carboxyl(R)-5-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-2-carboxyl-(S)-5-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-3-carboxyl-3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-3-carboxyl-3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-3-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon.
  • Es existieren mehrere annehmbare Verfahren zur Benennung der hierin erörterten Verbindungen.
  • Figure 00150001
  • Zum Beispiel kann die racemische Mischung aus den oben gezeigten Verbindungen A und B entweder "(1RS,2RS,3RS)-2-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxycyclopentancarbonsäuremethylester" oder "Methyl-3-(SR)-hydroxy-2-(SR)-(4-fluor)phenyl-1-(SR)-carboxylat" genannt werden.
  • Innerhalb der vorliegenden Anmeldung werden die folgenden Abkürzungen mit den folgenden Bedeutungen verwendet:
  • Reagenzien:
    • Cbz-C1
      Benzylchlorformiat
      B
      OP Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
      CDI
      1,1'-Carbonyldiimidazol
      ACE-Cl
      alpha-Chlorethylchlorformiat
      MCPBA
      m-Chlorperbenzoesäure
      DBU
      1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
      DCC
      N,N'-Diyclohexylcarbodiimid
      DCU
      N,N'-Dicyclohexylhamstoff
      DIBAL
      Diisobutylaluminiumhydrid
      iPr2NEt oder DIPEA
      N,N-Diisopropylethylamin
      EDC
      1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
      DMAP
      4-Dimethylaminopyridin
      Me
      2SO4 Dimethylsulfat
      EDAC
      1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid
      HOBt
      1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat
      NHS
      N-Hydroxysuccinimid
      LAH
      Lithiumaluminiumhydrid
      LHMDS
      Lithiumbis(trimethylsilyl)amid
      NMM
      N-Methylmorpholin
      KHMDS
      Kaliumbis(trimethylsilyl)amid
      NaOEt
      Natriumethoxid
      Et3N
      Triethylamin
      Ph3P
      Triphenylphosphin
      TFA
      Trifluoressigsäure
  • Lösungsmittel:
    • AcOH
      Essigsäure
      MeCN
      Acetonitril
      AmOH
      n-Amylalkohol
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      DMF
      N,N-Dimethylformamid
      Et
      OH Ethanol
      MeOH
      Methanol
      THF
      Tetrahydrofuran
  • Andere:
    • Am
      n-Amyl
      Ar
      Aryl
      BOC
      tert.-Butoxycarbonyl
      Bn
      Benzyl
      Bu
      Butyl
      Cbz
      Carbobenzyloxy (Benzyloxycarbonyl)
      ber.
      berechnet
      kat.
      katalytisch
      EI-MS
      Elektronenionenmassenspektroskopie
      Et
      Ethyl
      Äquiv.
      Äquivalent(e)
      FAB-MS
      Fast-Atom-Bombardment-Massenspektroskopie
      H oder h
      Stunde(n)
      HPLC
      Hochdruckflüssigchromatographie
      iPr
      Isopropyl
      MPLC
      Mitteldruckflüssigchromatographie
      Me
      Methyl
      MHz
      Megahertz
      Min
      Minute(n)
      MF
      Molekülformel
      NMR
      Kemspinresonanz
      Ph
      Phenyl
      PTC
      Phasentransferkatalysator
      präg.
      präpariert oder präparativ
      Pr
      Propyl
      RT
      Raumtemperatur
      DC
      Dünnschichtchromatographie
      TMS
      Tetramethylsilan
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung kann auf sequentiellen oder konvergenten Synthesewegen erfolgen. Synthesen, welche die Herstellung der Verbindungen der Formel I in einer sequentiellen Weise detailliert darstellen, sind in den folgenden Reaktionsschemata angegeben. Die für die Durchführung der Reaktion und die Reinigung der resultierenden Reaktionsprodukte benötigten Fähigkeiten sind den Fachleuten bekannt. Reinigungsverfahren sind u.a. die Kristallisation, die Normalphasen- oder die Umkehrphasenchromatographie.
  • Mehrere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung sind in den folgenden Schemata und Beispielen veranschaulicht, wobei die Variablen wie oben oder wie hierin definiert sind. SCHEMA 1
    Figure 00170001
  • Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen der zentrale Ring 5-gliedrig ist, können durch den in Schema 1 skizzierten allgemeinen Weg synthetisiert werden. So ergibt gemäß dem Verfahren von Baker und Leeds (J. Chem. Soc. 1948, 974) die Kondensation von Ethylcyanoacetat und Benzaldehyd (mit oder ohne Substituenten) in Gegenwart einer Base, wie z.B. Piperidin, das ungesättigte Derivat I. Das Einwirkenlassen von Natriumcyanid auf dieses Olefin, gefolgt von Ethyl-3-chlorpropionat, ergibt das Dicyanoderivat II, das nach der wässrigen sauren Hydrolyse die Trisäure III ergibt. Nach der Veresterung mit saurem Methanol kann der Triester durch Erwärmen mit Natriummethoxid in trockenem Methanol, gefolgt von der Behandlung mit wässriger Salzsäure, cyclisiert werden, um racemisches Cyclopentanon IV zu ergeben. Der Methylester V kann aus Keton IV durch Behandlung mit saurem Methanol oder Diazomethan in Ether gebildet werden. SCHEMA 2
    Figure 00180001
  • Die Reduktion von Ester V kann mit verschiedenen Reduktionsmitteln erreicht werden, zum Beispiel mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumtri(sek.-butyl)borhydrid und dergleichen, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. Platinoxid oder 5% Palladium auf Kohle, was die entsprechenden cis- und trans-Alkohole VI bzw. VII ergibt (Schema 2). Das dabei erhaltene Verhältnis von VI zu VII hängt von dem eingesetzten Reduktionsmittel ab. Die Alkohole VI und VII können durch Oxidation zum Keton V mit Chromtrioxid, Pyridiniumchlorchromat, DMSO/Oxalylchlorid/Triethylamin oder ähnlichen Mitteln, gefolgt von der Reduktion mit einem der oben angegebenen Reagenzien, ineinander umgewandelt werden. Die Trennung der Enantiomere der Ester VI und VII kann durch Hydrolyse zu den entsprechenden Säuren VIII und IX, gefolgt von der fraktionierten Kristallisation der mit R-(+)- oder S-(–)-α-Methylbenzylamin oder anderen geeigneten chiralen nichtracemischen Basen gebildeten Salze, erfolgen. SCHEMA 3
    Figure 00190001
  • Ein alternatives Verfahren zur Auftrennung ist in Schema 3 gezeigt. Die racemische Säure (+/–)-IV wird zum Beispiel mit Oxalylchlorid, DCC, EDAC/HOBt oder ähnlichen Kondensationsreagenzien aktiviert und anschließend mit einem chiralen nichtracemischen Alkohol, wie z.B. (S)-alpha-Methylbenzylalkohol, umgesetzt, um die Ester X und XI zu ergeben. Nach dem Abtrennen dieser Diastereomere werden sie einzeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. Natriumborhydrid, behandelt, um Mischungen aus den entsprechenden Alkoholen zu ergeben, welche dann mit Methanol umgeestert werden, um die getrennten Enantiomere der Ester VI und VII zu ergeben. SCHEMA 4
    Figure 00200001
  • Die Umwandlung der freien Säuren in die Methylester erfolgt wie in Schema 4 gezeigt. Die gegenseitige Umwandlung der nichtracemischen cis- und trans-Alkohole VI und VII kann durch Oxidation zum nichtracemischen Keton V, gefolgt von der Reduktion mit einem geeigneten, wie oben angegebenen Reduktionsmittel, erfolgen. SCHEMA 5
    Figure 00200002
  • Wie in Schema 5 gezeigt, kann die O-Alkylierung der Alkohole VI und VII durch mehrere Verfahren erfolgen, zum Beispiel durch Behandlung mit Natriumhydrid, gefolgt von der Zugabe von einem benzylischen Halogenid, Alkylsulfonat oder Arylsulfonat; Einwirkenlassen von benzylischem Trichloracetimidat auf VI oder VII in Gegenwart einer starken Säure, wie z.B. Trifluormethansulfonsäure; oder durch Behandlung mit benzylischem Trifluormethansulfonsäureester, um Ether XII zu ergeben. SCHEMA 6
    Figure 00210001
  • Der Ester XII kann mit einem Hydrid-Reduktionsmittel, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, reduziert werden, um den primären Alkohol XIII zu ergeben, der durch Standard-Acylierungs- oder -Veretherungsreaktionen funktionalisiert werden kann (Schema 6). Alternativ kann die Hydroxylgruppe durch eine Abgangsgruppe, wie z.B. ein Bromid (durch Einwirken von Triphenylphosphinbromid oder Triphenylphosphin-Kohlenstofftetrabromid), ein Iodid (durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid, gefolgt von Natriumiodid) oder ein p-Toluolsulfonat (durch Behandlung mit p-TsCl in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. Pyridin), ersetzt werden. Die Abgangsgruppe kann dann durch eine Reihe von Nukleophilen, wie z.B. unsubstituierte mono- oder disubstituierte Amine R9(R10)NH, verdrängt werden, um Amin XIV zu ergeben. SCHEMA 7
    Figure 00220001
  • Alternativ kann, wie in Schema 7 gezeigt, die Abgangsgruppe durch ein Azidanion verdrängt und die Azidgruppe entweder durch Behandlung mit Triphenylphosphin/Wasser oder durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators reduziert werden, um das primäre Amin XV zu ergeben. SCHEMA 8
    Figure 00220002
  • Das primäre Arm XV kann auch durch den in Schema 8 gezeigten Weg hergestellt werden. Die Hydrolyse von Ester XII zur Säure XVI, gefolgt von der Bildung des Säurechlorids und dem Einwirken von wässrigem Ammoniak, ergibt das primäre Amid XVII. Die Reduktion mit Boran-Methylsulfid, Lithiumaluminiumhydrid oder einem ähnlichen Reagenz ergibt dann das Amin XV. SCHEMA 9
    Figure 00230001
  • Die Behandlung von Säure XVI mit Oxalylchlorid und anschließend Natriumazid ergibt das entsprechende Acylazid, das bei der Thermolyse Isocyanat XVIII ergibt (Schema 9). Die Behandlung von XVIII mit einem Alkohol R9OH ergibt das Carbamat XIX, während die Reaktion von XVIII mit einem Amin R9(R10)NH den Harnstoff XX ergibt. SCHEMA 10
    Figure 00240001
  • In dem speziellen Fall, bei dem R9OH = PhCH2OH ist, wird das CBZ-geschützte Amin XXI erhalten, das dann unter Standardbedingungen (zum Beispiel HZ, 10% Pd/C) von der Schutzgruppe befreit werden kann, um das primäre Amin XXII zu ergeben (Schema 10). SCHEMA 11
    Figure 00250001
  • Wenn die Enantiomere bis zu diesem Punkt nicht getrennt worden sind, kann das Isocyanat mit einem chiralen nichtracemischen Alkohol, wie z.B. (R)-(+)-alpha-Methylbenzylalkohol, umgesetzt werden, um diastereomere Carbamate XXIII zu ergeben, die nach der Diastereomerentrennung zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie durch Reduktion oder Hydrolyse in das nichtracemische primäre Amin XXII umgewandelt werden können (Schema 11). SCHEMA 12
    Figure 00260001
  • Die Alkylierung von Carbamat XXIV kann durch Behandlung mit einer geeigneten Base, wie z.B. Natriumhydrid, gefolgt von der Zugabe eines Alkylierungsmittels R9X, wobei X = Cl, Br, I, OMs oder OTs ist, erfolgen, um XXV zu ergeben (Schema 12). Die Spaltung des Carbamats unter zuvor beschriebenen Bedingungen ergibt das sekundäre Amin XXVI. SCHEMA 13
    Figure 00270001
  • Die Alkylierung der Amine XXII, XXVI, XV oder XIV kann durch Behandlung mit einer Reihe von Reagenzien, wie z.B. t-Butyl- oder Benzylbromacetat oder Chlorpropanoat, erfolgen (Schema 13). Die t-Butylester XXVII (R = t-Bu) können durch Einwirkenlassen von Trifluoressigsäure gespalten werden, um die Carbonsäure XXVIII zu ergeben, während die Ester XXVII (R = Bn) durch Hydrogenolyse in die Säuren XXVIII umgewandelt werden können und die Ester XXVII (R = Me oder Et) durch basische Hydrolyse in die Säuren XXVIII umgewandelt werden können. SCHEMA 14
    Figure 00280001
  • Die Alkylierung von Amin XXII oder Amin XXVI kann auch durch reduktive Aminierung mit einem geeigneten Aldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumtriacetoxyborhydrid in DCE oder Natriumcyanoborhydrid in Methanol (Schema 13) durchgeführt werden. Die reduktive Aminierung kann auch katalytisch mit 10% Palladium auf Kohle in Methanol erfolgen. Die t-Butylester XXIX (R = t-Bu) können durch Einwirkenlassen von Trifluoressigsäure gespalten werden, um die Carbonsäure XXX zu ergeben, während die Ester XXIX (R = Bn) durch Hydrogenolyse in die Säuren XXX umgewandelt werden können. SCHEMA 15
    Figure 00290001
  • Die Oxidation von Alkohol XIII (Schema 6) zum Aldehyd XXXI kann mit Oxalylchlorid/DMSO/DIPEA in Methylenchlorid (Swern-Oxidation) oder auf ähnlichen Oxidationswegen, die auf der Aldehyd-Oxidationsstufe stehen bleiben, erfolgen (Schema 15). Die reduktive Aminierung primärer oder sekundärer Amine mit XXXI, um Aminoester XXXII zu ergeben, kann in Gegenwart von Reduktionsmitteln, wie z.B. Natriumtriacetoxyborhydrid in DCE oder Natriumcyanoborhydrid in Methanol, erfolgen. Die reduktive Aminierung kann auch katalytisch mit 10% Palladium auf Kohle in Methanol erfolgen. Die Ester XXXII können wie zuvor beschrieben in die entsprechenden Säuren XXXIII gespalten werden, abhängig von R. SCHEMA 17
    Figure 00300001
  • Die reduktive Aminierung cyclischer Amine mit XXXI, um Aminoester XXXIV zu ergeben, kann in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumtriacetoxyborhydrid in DCE oder Natriumcyanoborhydrid in Methanol, erfolgen (Schema 17). Die Ester XXXII können wie zuvor beschrieben in die entsprechenden Säuren XXXV gespalten werden, abhängig von R. SCHEMA 18
    Figure 00310001
  • Benzylaminderivate können wie in Schema 18 gezeigt hergestellt werden. Die Behandlung von Keton X mit 4-Methoxybenzylamin in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumcyanoborhydrid, ergibt eine Mischung aus den cis- und trans-Aminen XXXIX und XL. Die Alkylierung mit einem Benzylhalogenid, Benzylalkylsulfonat oder Benzylarylsulfonat, gefolgt von der sauren Methanolyse und anschließend der Hydrogenolyse mit 10% Pd/C, ergibt die N-benzylierten Derivate XLI und XLII. SCHEMA 21
    Figure 00320001
  • Ein alternatives Verfahren für die Synthese eines 3-Aminoderivats ist in Schema 21 gezeigt. Die Behandlung der Hydroxyester VI oder VII mit einem Aktivierungsmittel, wie z.B. p-Toluolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder ähnlichen Mitteln, gefolgt von der Behandlung mit Natriumazid in DMF, ergibt das Azid XLIX bzw. L, wobei die Stereochemie der Ausgangs-Hydroxylgruppe umgekehrt wurde. Alternativ führt die Aktivierung des Alkohols VI oder VII mit einem Halogenierungsmittel, zum Beispiel Triphenylphosphin/Tetrabromkohlenstoff oder Triphenylphosphindibromid, gefolgt von der Verdrängung mit Azid, zur Bildung von Aziden XLIX oder L unter Beibehaltung der Hydroxyl-Stereochemie insgesamt. Ein weiteres Verfahren zur Erzeugung des Azids unter Umkehrung der Stereocheme umfasst die Behandlung des Alkohols mit Triphenylphosphin, Diethylazodicarboxylat und Zinkazid-Bis(pyridin)-Komplex in Gegenwart von 2 Äquivalenten Imidazol. SCHEMA 22
    Figure 00330001
  • Die Azide XLIX und L können entweder durch katalytische Reduktion zum Beispiel mit Wasserstoff und 10% Pd/C in Methanol oder durch Behandlung mit einem Trialkyl- oder Triarylphosphin, gefolgt von der Hydrolyse, direkt in die primären Amine LI und LII umgewandelt werden (Schema 22). Alternativ können die Azide XLIX und L mit Trimethylphosphin in THF in Gegenwart von 4A-Molekularsieben behandelt werden, gefolgt von der direkten Zugabe eines Aryl- oder Heteroarylaldehyds, um das intermediäre Imin zu erzeugen. Dieses kann durch Aufnahme des Imins in Methanol und Zugabe von Natriumcyanoborhydrid, Natriumtris(acetoxy)borhydrid oder Natriumborhydrid in Gegenwart von Essigsäure oder durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators reduziert werden, um das sekundäre Amin LIII bzw. LIV zu ergeben. SCHEMA 23
    Figure 00340001
  • Die Herstellung von Derivaten, bei denen eine Alkylkette Q in der benzylischen Stellung vorliegt, erfolgt gemäß dem Verfahren in Schema 23. Die Zugabe eines Alkylmagnesiumhalogenids oder Alkyllithiumreagenzes zum Aldehyd-Zwischenprodukt LXXXIX ergibt den sekundären Alkohol XC. Die Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine Abgangsgruppe, zum Beispiel durch Bildung des Tosylats, Mesylats, Triflats, Bromids oder Iodids, erzeugt ein Zwischenprodukt XCI (wenn die Abgangsgruppe Bromid ist), welches verwendet werden kann, um die Amine LI und LII in refluxierendem Acetonitril in Gegenwart eines geeigneten gehinderten Amins als Base, wie z.B. DIEA, zu alkylieren, um XCII bzw. XCIII zu ergeben. SCHEMA 24
    Figure 00350001
  • Die Herstellung von Zwischenprodukten, die zu Analoga führen, bei denen Y eine Methylengruppe ist, Z fehlt und R3 eine N-Alkyltetrazo-5-ylgruppe ist, ist in Schema 24 gezeigt. Der Schutz der Hydroxylgruppe von Ester CXXI, gefolgt von der basischen Hydrolyse, ergibt den Benzylether CXXXII. Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid und anschließend die Behandlung mit Triphenylphosphin und Kohlenstofftetrabromid ergibt Bromid CXXXIII. Die Verdrängung mit Natriumcyanid und anschließend die Behandlung mit Natriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid in DMF ergibt Tetrazol CXXXIV. Die Alkylierung unter basischen Bedingungen ergibt eine Mischung aus 1-Alkyl- und 2-Alkyltetrazolen CXXXV, welche in die erwünschten Azid-Zwischenprodukte umgewandelt werden können durch hydrogenolytische Schutzgruppenentfernung und anschließende Behandlung mit Zinkdiazidbis(pyridin)komplex und Imidazol in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin, um Azidotetrazole CXXXVI zu ergeben.
  • Es wird darauf hingewiesen, dass in manchen Fällen die Reihenfolge der Durchführung der obigen Reaktionsschemata variiert werden kann, um die Reaktion zu fördern oder unerwünschte Reaktionsprodukte zu vermeiden.
  • TACHYKININANTAGONISMUSVERSUCH
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind zur Antagonisierung von Tachykininen, insbesondere Substanz P und Neurokinin A, bei der Behandlung von Gastrointestinalstörungen, Zentralnervensystemstörungen, Entzündungserkrankungen, Schmerz oder Migräne und Asthma bei einem Säuger, der eine solche Behandlung benötigt, geeignet. Diese Wirkung kann durch die folgenden Versuche gezeigt werden.
  • A. Rezeptorexpression in COS
  • Um den geklonten menschlichen Neurokinin-1-Rezeptor (NK1R) transient in COS zu exprimieren, wurde die cDNA für den menschlichen NK1R in den Expressionsvektor pCDM9 kloniert, der aus pCDM8 (INVITROGEN) durch Insertion des Ampicillin-Resistenzgens (Nukleotid 1973 bis 2964 von BLUESCRIPT SK+) in die Sac-II-Stelle erhalten wurde. Die Transfektion von 20 μg der Plasmid-DNA in 10 Millionen COS-Zellen wurde durch Elektroporation in 800 μl Transfektionspuffer (135 mM NaCl, 1,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 2,4 mM K2HPO4, 0,6 mM KH2PO4, 10 mM Glukose, 10 mM HEPES pH 7,4) bei 260 V und 950 μF unter Verwendung des IBI-GENEZAPPER (IBI, New Haven, CT) erreicht. Die Zellen wurden in 10% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin, 100 U/ml Penicillin-Streptomycin und 90% DMEM-Medium (GIBCO, Grand Island, NY) irr 5% CO2 bei 37°C drei Tage lang vor dem Bindungsversuch inkubiert.
  • B. Stabile Expression in CHO
  • Um eine stabile Zelllinie, die den geklonten menschlichen NK1R exprimiert, zu etablieren, wurde die cDNA in den pRcCMV-Vektor (INVITROGEN) subkloniert. Die Transfektion von 20 μg der Plasmid-DNA in CHO-Zellen wurde durch Elektroporation in 800 μl Transfektionspuffer, dem 0,625 mg/ml Heringssperma-DNA zugesetzt wurden, bei 300 V und 950 μF unter Verwendung des IBI-GENEZAPPER (IBI) erreicht. Die transfizierten Zellen wurden in einem CHO-Medium [10% fötales Kälberserum, 100 U/ml Penicillin-Streptomycin, 2 mM Glutamin, 1/500 Hypoxanthinthymidin (ATCC), 90% IMDM-Medium (JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS), 0,7 mg/ml G418 (GIBCO)] in 5% CO2 bei 37°C solange inkubiert, bis Kolonien sichtbar wurden. Jede Kolonie wurde abgetrennt und vermehrt. Der Zellklon mit der höchsten Anzahl an menschlichem NK1R wurde für folgende Anwendungen, wie z.B. für das Arzneimittel-Screening, ausgewählt.
  • C. Versuchsprotokoll bei Verwendung von COS oder CHO
  • Der Bindungsversuch an menschlichem NK1R, exprimiert entweder in COS- oder CHO-Zellen, basiert auf der Verwendung von 125I-Substanz P (125I-SP, von DU PONT, Boston, MA) als radioaktiv markierter Ligand, der mit unmarkierter Substanz P oder mit irgendeinem anderen Liganden um die Bindung an menschliches NK1R konkurriert. Monoschichtige Zellkulturen von COS oder CHO wurden durch die nichtenzymatische Lösung (SPECIALITY MEDIA, Lavellette, MJ) dissoziiert und wieder in einem geeigneten Volumen des Bindungspuffers (50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MnCl2, 150 mM NaCl, 0,04 mg/ml Bacitracin, 0,004 mg/ml Leupeptin, 0,2 mg/ml BSA, 0,01 mM Phosphoramidon) suspendiert, so dass 200 μl der Zellsuspension etwa 10000 cpm an spezifischer 125I-SP-Bindung (ungefähr 50000 bis 200000 Zellen) verursachen würden. In dem Bindungsversuch wurden 200 μl Zellen zu einem Röhrchen mit 20 μl 1,5 nM bis 2,5 nM 125I-SP und 20 μl unmarkierter Substanz P oder irgendeiner anderen Testverbindung zugegeben. Die Röhrchen wurden bei 4°C oder bei Raumtemperatur 1 Stunde lang unter leichtem Schütteln inkubiert. Die gebundene Radioaktivität wurde von der ungebundenen Radioaktivität durch einen GF/C-Filter (BRANDEL, Gaithersburg, MD), der vorher mit 0,1% Polyethylenimin angefeuchtet wurde, abgetrennt. Der Filter wurde dreimal mit 3 ml Waschpuffer (50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MnCl2, 150 mM NaCl) gewaschen und seine Radioaktivität mit einem Gammazähler bestimmt.
  • Die Aktivierung von Phospholipase C durch NK1R kann ebenso in CHO-Zellen, die menschliches NK1R exprimieren, durch Bestimmung der Ansammlung von Inositolmonophosphat, das ein Abbauprodukt von IP3 ist, gemessen werden. CHO-Zellen werden in einer Platte mit 12 Vertiefungen mit 250000 Zellen pro Vertiefung geimpft. Nach 4tägiger Inkubation in CHO-Medium werden die Zellen durch Inkubation über Nacht mit 0,025 μCi/ml3H-Myoinositol versehen. Die extrazelluläre Radioaktivität wird durch Waschen mit phosphatgepufferter Salzlösung entfernt. LiCl wird der Vertiefung in einer Endkonzentration von 0,1 mM mit oder ohne die Testverbindung zugegeben, und die Inkubation wird bei 37°C 15 Minuten fortgeführt. Substanz P wird der Vertiefung in einer Endkonzentration von 0,3 nM zugegeben, um menschliches NK1R zu aktivieren. Nach 30-minütiger Inkubation bei 37°C wird das Medium entfernt und 0,1N HCl zugegeben. Jede Vertiefung wird bei 4°C beschallt und mit CHCl3/Methanol (1:1) extrahiert. Die wässrige Phase wird auf eine 1-ml-Dowex-AG-1X8-Ionenaustauschersäule aufgetragen. Die Säule wird mit 0,1N Ameisensäure, gefolgt von 0,025M Ammoniumformiat-0,1N Ameisensäure gewaschen. Das Inositolmonophosphat wird mit 0,2M Ammoniumformiat-0,1N Ameisensäure eluiert und mit einem Betazähler quantitativ bestimmt.
  • Speziell kann durch diesen Versuch die intrinsische Tachykininrezeptorantagonistwirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gezeigt werden. Die Verbindungen der folgenden Beispiele besitzen eine Wirkung in dem oben genannten Versuch im Bereich von 0,05 nM bis 10 μM. Die Wirkung der vorliegenden Verbindungen kann auch durch den von Lei et al., British J. Pharmacol., 105, 261-262 (1992), offenbarten Versuch demonstriert werden.
  • Bezogen auf die in US-Patent Nr. 5387595 , US-Patent Nr. 5750549 und Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1345 (1995), offenbarten Verbindungen weisen die vorliegenden Verbindungen unerwartete Eigenschaften auf, was die Wirkungsdauer und/oder den Metabolismus betrifft, wie z.B. eine gesteigerte orale Bioverfügbarkeit oder Absorption.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur Prävention und Behandlung einer breiten Vielfalt klinischer Zustände von Bedeutung, die durch das Vorliegen eines Überschusses an Tachykinin-, speziell Substanz-P-Aktivität, gekennzeichnet sind. So ist zum Beispiel ein Überschuss an Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Aktivität bei einer Reihe von Störungen des Zentralnervensystems impliziert. Solche Störungen sind u.a. Störungen des Gemütszustands wie Depression oder spezieller depressive Störungen, zum Beispiel einzelne episodische oder wiederkehrende große depressive Störungen und Dysthymien, oder bipolare Störungen, zum Beispiel Bipolar-I-Störung, Bipolar-II-Störung und zyklothyme Störung; Angstzustände, wie z.B. Panik mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Panik-Vorgeschichte, spezielle Phobien, zum Beispiel spezielle Tierphobien, Soziophobien, Zwangswahnvorstellung, Stresskrankheiten, einschließlich posttraumatischer Stresskrankheit und akuter Stresskrankheit, und allgemeine Angstzustände; Schizophrenie und andere Psychosen, zum Beispiel schizophreniforme Störungen, schizoaffektive Störungen, wahnhafte Störungen, kurz dauernde Psychosen, gemeinsame Psychosen und Psychosen mit Wahnzuständen oder Halluzinationen; Delirium, Demenz und amnestische und andere kognitive oder neurodegenerative Störungen, wie z.B. Alzheimer-Krankheit, senile Demenz, Demenz vom Alzheimer-Typ, vaskuläre Demenz und andere Demenzen, zum Beispiel aufgrund von HIV-Erkrankung, Kopftrauma, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Pick-Krankheit, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit oder aufgrund von multiplen Athiologien; Parkinson-Krankheit und andere extrapyramidale Bewegungsstörungen, wie z.B. medikamentenbezogene Bewegungsstörungen, zum Beispiel durch Neuroleptika hervorgerufener Parkinsonismus, neuroleptisch malignes Syndrom, durch Neuroleptika hervorgerufene akute Dystonien, durch Neuroleptika hervorgerufene Akathisien, durch Neuroleptika hervorgerufene Spätdyskinesen und durch Medikamente hervorgerufener Lagetremor (posturaler Tremor); substanzbezogene Störungen, die durch die Einnahme von Alkohol, Amphetaminen (oder amphetaminartigen Substanzen), Koffein, Cannabis, Kokain, Halluzinogenen, Inhalationsmitteln und Aerosol-Treibmitteln, Nikotin, Opioiden, Phenylglycidinderivaten, Sedativa, Hypnotika und angstlösenden Mitteln hervorgerufen werden, wobei die substanzbezogenen Störungen Abhängigkeit und Missbrauch, Intoxikation, Entzug, Intoxikationsdelirium, Entzugsdelirium, andauernde Demenz, Psychosen, Störungen des Gemütszustandes, Angst, sexuelle Dysfunktion und Schlafstörungen umfassen; Epilepsie; Down-Syndrom; Demyelinisierungserkrankungen, wie z.B. MS und ALS, und andere neuropathologische Störungen, wie z.B. periphere Neuropathie, zum Beispiel diabetische und chemotherapieinduzierte Neuropathie, und postherpetische Neuralgie, Trigeminusneuralgie, Segment- und Intercostalneuralgie und andere Neuralgien; und zerebrovaskuläre Störungen aufgrund von akuter oder chronischer zerebrovaskulärer Schädigung, wie z.B. Zerebralinfarkt, Subarachnoidalblutung und Zerebralödem.
  • Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Aktivität ist auch bei Nozizeption und Schmerz beteiligt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden deshalb geeignet sein bei der Prävention oder Behandlung von Erkrankungen und Zuständen, bei denen Schmerz vorherrscht, einschließlich Weichgewebe- und peripherer Schädigung, wie z.B. akutem Trauma, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Muskuloskeletalschmerz, speziell nach einem Trauma, Rückenschmerzen, myofaszialen Schmerzsyndromen, Kopfschmerz, Episiotomie-Schmerz und Verbrennungen; tiefem und viszeralem Schmerz, wie z.B. Herzschmerz, Muskelschmerz, Augenschmerz, orofazialem Schmerz, zum Beispiel Zahnschmerz, Bauchschmerz, gynäkologischer Schmerz, zum Beispiel Dysmenorrhöen und Wehenschmerz; Schmerz in Verbindung mit Nerven- und Wurzelschädigung, wie z.B. Schmerz in Verbindung mit peripheren Nervenstörungen, zum Beispiel Nerveneinklemmung und Plexus-Brachialis-Rissen, Amputation, peripheren Neuropathien, Tic douloureux, atypischem Gesichtsschmerz, Nervenwurzelschädigung und Arachnoiditis; Schmerz in Verbindung mit Karzinomen, der oftmals als Krebsschmerz bezeichnet wird; Zentralnervensystemschmerz, wie z.B. Schmerz aufgrund von Schädigung des Rückenmarks oder Hirnstamms; Schmerzen des unteren Rückens; Ischiassyndrom; Spondylitis ankylosans, Gicht; und Narbenschmerz.
  • Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Antagonisten können auch geeignet sein bei der Behandlung von Atmungserkrankungen, insbesondere bei denjenigen, die mit einer übermäßigen Schleimabsonderung verbunden sind, wie z.B. von chronischer obstruktiver Atemwegserkrankung, Bronchopneumonie, chronischer Bronchitis, zystischer Fibrose und Asthma, akutem Atemnotsyndrom der Erwachsenen und Bronchospasmus; entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. entzündlicher Darmerkrankung, Psoriasis, Fibrositis, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Pruritis und Sonnenbrand; Allergien, wie z.B.
  • Ekzemen und Rhinitis; Überempfindlichkeitsstörungen, wie z.B. gegen Giftsumach (Rhus toxicodendron); Augenerkrankungen, wie z.B. Conjunctivitis, Conjunctivitis vernalis und dergleichen; ophthalmischen Zuständen in Verbindung mit Zellenproliferation, wie z.B. proliferativer Vitreoretinopathie; Hauterkrankungen, wie z.B. Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Urtikaria und anderen ekzematoiden Dermatitiden.
  • Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Antagonisten können auch geeignet sein bei der Behandlung von Neoplasien, einschließlich Brusttumoren, Neuroganglioblastomata und kleinzelligen Karzinomen, wie z.B. kleinzelligem Lungenkrebs.
  • Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Antagonisten können auch geeignet sein bei der Behandlung von gastrointestinalen (GI) Störungen, einschließlich Entzündungserkrankungen und Erkrankungen des GI-Traktes, wie z.B. Gastritis, gastroduodenalen Geschwüren, gastritischen Karzinomen, gastritischen Lymphomen, Störungen, die verbunden sind mit der neuronalen Steuerung der Eingeweide, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Colon irritabile und Erbrechen, einschließlich akutem, verzögertem oder erwartetem Erbrechen, wie z.B. Erbrechen, das hervorgerufen wird durch Chemotherapie, Bestrahlung, Toxine, Viren- oder Bakterieninfektionen, Schwangerschaft, vestibulären Störungen, z.B. Reisekrankheit, Schwindel, Benommenheit und Meniere-Krankheit, Chirurgie, Migräne und Schwankungen des Interkranialdrucks, Gastroösophagealrefluxerkrankung, Säureverdauungsstörung, übermäßiger Genuss von Speisen oder Getränken, saurer Magen, saures Aufstoßen oder Regurgitation, Sodbrennen, zum Beispiel episodisches, nächtliches oder durch Speisenaufnahme hervorgerufenes Sodbrennen und Dyspepsien.
  • Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Antagonisten können auch geeignet sein bei der Behandlung einer Vielzahl anderer Zustände, einschließlich stressbedingter somatischer Störungen; Reflexdystrophie des Sympathikus, wie z.B. Schulter-Hand-Syndrom; Immunabwehrreaktionen, wie z.B. Abstoßung von transplantierten Geweben, und Störungen, die bedingt sind durch eine Immunverstärkung oder -suppression, wie z.B. systemischer Lupus erythematodes; Plasmaextravasation, die von zytokiner Chemotherapie hervorgerufen wird, Störungen der Blasenfunktion, wie z.B. Zystitis, Hyperreflexie des Blasen-Detrusors und Inkontinenz; Fibrose- und Kollagen-Erkrankungen, wie z.B. Sklerodermie und eosinophile Fasciolasis; Störungen des Blutflusses, hervorgerufen durch Vasodilation, und vasospastische Erkrankungen, wie z.B. Angina, vaskulärer Kopfschmerz, Migräne und Reynaud'sche Krankheit; und Schmerz oder Nozizeption, die mit irgendeinem der vorher erwähnten Zustände, besonders mit der Schmerzübertragung bei Migräne, verbunden oder ihr zuzuordnen sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch geeignet zur Behandlung einer Kombination aus den obigen Zuständen, insbesondere zur Behandlung einer Kombination aus postoperativem Schmerz und postoperativem Brechreiz und Erbrechen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind besonders geeignet zur Behandlung von Erbrechen, einschließlich akutem, verzögertem oder erwartetem Erbrechen, wie z.B. Erbrechen, das hervorgerufen wird durch Chemotherapie, Bestrahlung, Toxine, Schwangerschaft, vestibuläre Störungen, Bewegung, Chirurgie, Migräne und Schwankungen des Interkranialdrucks. Ganz besonders sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet zur Behandlung von Erbrechen, das hervorgerufen wird durch antineoplastische (zytotoxische) Mittel, einschließlich der bei der Krebs-Chemotherapie routinemäßig verwendeten Mittel, und von Erbrechen, das durch andere pharmakologische Mittel, zum Beispiel Rolipram, hervorgerufen wird.
  • Beispiele für solche chemotherapeutischen Mittel sind u.a. Alkylierungsmittel, zum Beispiel Ethyleniminverbindungen, Alkylsulfonete und andere Verbindungen mit einer alkylierenden Wirkung, wie z.B. Nitrosohamstoffe, Cisplatin und Dacarbazin; Antimetaboliten, zum Beispiel Folsäure-, Purin- oder Pyrimidinantagonisten; mitotische Inhibitoren, zum Beispiel Vinca-Alkaloide und Derivate von Podophyllotoxin; und cytotoxische Antibiotika.
  • Spezielle Beispiele für chemotherapeutische Mittel sind zum Beispiel von D. J. Stewart in Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, Hrsg. J. Kucharczyk et al., CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991), Seiten 177-203, insbesondere Seite 188, beschrieben. Üblicherweise verwendete chemotherapeutische Mittel sind u.a. Cisplatin, Dacarbazin (DTIC), Dactinomycin, Mechlorethamin, Streptozocin, Cyclophosphamid, Carmustin (BCNU), Lomustin (CCNU), Doxorubicin (Adriamycin), Daunorubicin, Procarbazin, Mitomycin, Cytarabin, Etoposid, Methotrexat, 5-Fluorouracil, Vinblastin, Vincristin, Bleomycin und Chlorambucil [R. J. Gralla et al. in Cancer Treatment Reports (1984) 68(1), 163-172].
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch von Nutzen bei der Behandlung von Erbrechen, das durch Bestrahlung hervorgerufen wird, einschließlich der Bestrahlungstherapie, wie z.B. bei der Behandlung von Krebs, und bei der Behandlung von postoperativem Brechreiz und Erbrechen.
  • Man wird erkennen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem anderen therapeutischen Mittel als ein Kombinationspräparat zur simultanen, separaten oder sequentiellen Verwendung zur Linderung von Erbrechen dargereicht werden können. Solche Kombinationspräparate können zum Beispiel die Form einer Zwillingspackung haben.
  • Offenbart werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten, wie z.B. Ondansetron, Granisetron oder Tropisetron, oder anderen antiemetischen Medikamenten, zum Beispiel einem Dopaminantagonisten, wie z.B. Metoclopramid oder Domperidon, oder GABAB-Rezeptoragonisten, wie z.B. Baclofen. Zusätzlich kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung entweder alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen antiemetischen Therapeutika in Kombination mit einem antiinflammatorischen Corticosteroid, wie z.B. Dexamethason, Betamethason, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid, Flunisolid, Budesonid oder anderen, wie z.B. denjenigen, die in den US-Patenten mit den Nummern 2789118 , 2990401 , 3048581 , 3126375 , 3929768 , 3996359 , 3928326 und 3749712 offenbart sind, verabreicht werden. Dexamethason (DecadronTM) ist besonders bevorzugt. Darüber hinaus kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem chemotherapeutischen Mittel, wie z.B. einem Alkylierungsmittel, Antimetabolit, mitotischen Inhibitor oder cytotoxischen Antibiotikum, wie sie oben beschrieben sind, verabreicht werden. Im Allgemeinen werden die derzeit erhältlichen Dosisformen der bekannten therapeutischen Mittel zur Verwendung in solchen Kombinationen geeignet sein.
  • Geeignete Verfahren zur Bestimmung der antiemetischen Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind im Stand der Technik gut bekannt, wobei zum Beispiel das Frettchen-Modell des durch Cisplatin hervorgerufenen Erbrechens, wie es von F. D. Tattersall et al. in Eur. J. Pharmacol, (1993) 250, R5-R6, beschrieben wurde, verwendet wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch besonders zur Behandlung von Schmerz oder Nozizeption und/oder Entzündung und damit verbundenen Störungen geeignet, wie z.B. Neuropathie wie diabetische und chemotherapieinduzierte Neuropathie, postherpetischer und anderer Neuralgien, Asthma, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und Kopfschmerz, einschließlich Migräne, akutem oder chronischem Spannungskopfschmerz, Cluster-Kopfschmerz, temporomandibulärem Schmerz und Kieferhöhlenschmerz.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich auch speziell bei der Behandlung von Depression, einschließlich Depressionsstörungen, zum Beispiel einzelner episodischer oder wiederkehrender schwerer Depressionsstörungen und dysthymischer Störungen, depressiver Neurose und neurotischer Depression; melancholischer Depression wie u.a. Anorexie, Gewichtsverlust, Schlaflosigkeit und frühmorgendlichem Erwachen und psychomotorischer Retardierung; atypischer Depression (oder reaktiver Depression) wie u.a. gesteigertem Appetit, Schlafsucht, psychomotorischer Agitation oder Reizbarkeit, Angst und Phobien; saisonaler affektiver Störung oder Bipolarstörungen oder manischer Depression, zum Beispiel Bipolar-I-Störung, Bipolar-II-Störung oder cyclothymischer Störung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt darüber hinaus eine Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung in der Therapie zur Verfügung.
  • Gemäß einem weiteren oder alternativen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung physiologischer Störungen, die mit einem Überschuss an Tachykininen, insbesondere Substanz P, verbunden sind, zur Verfügung.
  • Bei der Behandlung der oben angegebenen klinischen Zustände können die Verbindungen dieser Erfindung in Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, Kapseln oder Elixieren zur oralen Verabreichung, Zäpfchen zur rektalen Verabreichung, sterilen Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen oder intramuskulären Verabreichung und dergleichen, verwendet werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können in Form eines pharmazeutischen Präparats, zum Beispiel in fester, halbfester oder flüssiger Form, das eine oder mehrere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als einen Wirkstoff im Gemisch mit einem organischen oder anorganischen Träger oder Hilfsstoff, der für externe, enterale oder parenterale Verabreichungen geeignet ist, enthält, verwendet werden. Der Wirkstoff kann zum Beispiel mit den üblichen nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Trägern für Tabletten, Pellets, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und eine beliebige andere, zur Anwendung geeignete Form compoundiert werden. Die Träger, die verwendet werden können, sind Wasser, Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat, Talk, Maisstärke, Kerstin, kolloidales Siliciumdioxid, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere Träger, die sich zur Verwendung bei der Herstellung von Präparaten in fester, halbfester oder flüssiger Form eignen, und zusätzlich können Hilfs-, Stabilisierungs-, Verdickungs- und Farbmittel und Duftstoffe verwendet werden. Die Ziel-Wirkverbindung wird in die pharmazeutische Zusammensetzung in einer Menge, die ausreichend ist, um die erwünschte Wirkung auf den Verlauf oder Zustand der Erkrankung zu erzielen, eingebaut.
  • Offenbart wird ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Antagonisierung der Wirkung von Substanz P oder eines anderen Tachykinins an dessen Rezeptorstelle oder zur Blockierung von Neurolcinin-1-Rezeptoren oder anderen Tachykinin-Rezeptoren in einem Säuger, umfassend die Kombination einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
  • Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. üblichen Tablettierungsbestandteilen wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, dass der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so dass die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen wie Tabletten, Pillen und Kapseln unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu ergeben, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, welche die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Eine Vielfalt an Materialien kann für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit solchen Materialien, wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat, einschließen.
  • Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u.a. wässrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wässrige oder Ölsuspensionen und Emulsionen mit essbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl oder Erdnussöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersion- oder Suspensionsmittel für wässrige Suspensionen sind u.a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
  • Zusammensetzung zur Inhalation oder Insufflation sind u.a. Lösungen und Suspensionen in pharmazeutisch annehmbaren wässrigen oder organischen Lösungsmitteln oder Mischungen davon und Pulver. Die flüssigen oder festen Zusammensetzungen können wie oben beschrieben geeignete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen durch den oralen oder nasalen Atmungsweg für die lokale oder systemische Wirkung verabreicht. Zusammensetzungen in vorzugsweise sterilen pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln können durch Verwendung von Inertgasen versprüht werden. Versprühte Lösungen können direkt aus der Versprühvorrichtung eingeatmet werden, oder die Versprühvorrichtung kann mit einer Gesichtsmaske, einem Zelt oder einer Atmungsmaschine mit periodischem Überdruck verbunden sein. Lösungs-, Suspension- oder Pulverzusammensetzungen können vorzugsweise oral oder nasal aus Vorrichtungen, welche die Formulierung in einer geeigneten Weise abgeben, verabreicht werden.
  • Zur Behandlung der oben angegebenen klinischen Zustände und Erkrankungen können die Verbindungen dieser Erfindung oral, topisch, parenteral, durch ein Inhalationsspray oder rektal in Einheitsdosisformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Die Bezeichnung parenteral, so wie sie hier verwendet wird, umfasst subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektion- oder Infusionstechniken.
  • Es kann erwünscht sein, irgendwelche der oben genannten Zustände mit einer Kombination aus einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung und einem oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Mitteln, die zur Behandlung des speziellen Zustandes geeignet sind, zu behandeln. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung und das/die andere(n) pharmakologische(n) Mittel kann/können einem Patienten gleichzeitig, der Reihe nach oder in Kombination verabreicht werden. Zum Beispiel kann die vorliegende Verbindung direkt in Kombination mit dem/den anderen Wirkstoff(en) eingesetzt werden, oder sie kann vor der, gleichzeitig mit der oder im Anschluss an die Verabreichung des/der anderen Wirkstoff(e) verabreicht werden. Im Allgemeinen werden die derzeit erhältlichen Dosisformen der bekannten therapeutischen Mittel zur Verwendung in solchen Kombinationen geeignet sein.
  • Zum Beispiel kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem anderen therapeutischen Mittel als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung zur Linderung von Erbrechen dargeboten werden. Solche Kombinationspräparate können z.B. in Form einer Zwillingspackung vorliegen. Eine bevorzugte Kombination umfasst eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem chemotherapeutischen Mittel, wie z.B. einem Alkylierungsmittel, einem Antimetabolit, einem mitotischen Inhibitor oder einem zytotoxischen Antibiotikum, wie es oben beschrieben ist.
  • Auch kann zur Behandlung von Atmungserkrankungen, wie z.B. Asthma, eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit einem Bronchodilator, wie z.B. einem β2-adrenergen Rezeptoragonisten oder einem Tachykininantagonisten, der auf Neurokinin-2-Rezeptoren wirkt, verwendet werden. Geeignete β2-adrenerge Rezeptoragonisten sind u.a.: Bambuterol ( US 4419364 , erteilt an Draco am 6.12.83); Bitolterolmesylat ( US 4138581 , erteilt an Sterling am 6.2.79); Brosaterol ( US 4276299 , erteilt an Zambon am 30.6.81, und US 4520200 , erteilt an Zambon am 28.5.85); Carbuterol ( US 3763232 , erteilt an Smith Kline am 2.10.73); Clenbuterol ( US 3536712 , erteilt an Boehringer Ingelheim am 27.10.70); Cimaterol ( US 4407819 , erteilt an American Cyanamid am 4.10.83); Docarpamin ( US 4224183 , erteilt an Tanabe am 14.10.80); Dopexamin ( US 4645768 , erteilt an Fisons am 24.2.87); Formoterol ( US 3994974 , erteilt an Yamanouchi am 30.11.76); Mabuterol ( US 4119710 , erteilt an Boehringer Ingelheim am 10.10.78), Pirbuterol-Hydrochlorid ( US 3700681 , erteilt an Pfizer am 24.10.72); Procaterol-Hydrochlorid ( US 4026897 , erteilt an Otsuka am 31.5.77); Ritodrin-Hydrochlorid ( US 3410944 , erteilt an North American Philips am 12.11.68), oder Salmeterol ( US 4992474 , erteilt an Glaxo am 21.2.91, und US 5091422 , erteilt an Glaxo am 25.2.92).
  • Zur Behandlung von Zuständen, welche die Antagonisierung sowohl von Neurokinin-1 als auch von Neurokinin-2 erfordern, einschließlich Zuständen, die mit der Bronchokonstriktion und/oder Plasmaextravasion in Atemwegen verbunden sind, wie z.B. Asthma, chronischer Bronchitis, Atemwegserkrankung oder zystischer Fibrose; Neuropathie, wie z.B. diabetischer oder peripherer Neuropathie und chemotherapieinduzierter Neuropathie; Osteoarthritis; rheumatoider Arthritis und Migräne, kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung auch in Verbindung mit einem Tachykininantagonisten, der auf Neurokin-2-Rezeptoren wirkt, oder einem Tachykininrezeptorantagonisten, der sowohl auf Neurokinin-1- als auch auf Neurokinin-2-Rezeptoren wirkt, verwendet werden.
  • Ähnlich kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem Leukotrienantagonisten, wie z.B. einem Leukotrien-D4-Antagonisten, eingesetzt werden, zum Beispiel mit denjenigen, die in Patentveröffentl. EP 0480717 , veröffentlicht am 15. April 1992, Patentveröffentl. EP 0604114 , veröffentlicht im Juni 1994, US-Patent Nr. 5270324 , erteilt am 14. Dezember 1993, und US-Patent Nr. 4859692 , erteilt am 22. August 1989, offenbart werden. Diese Kombination eignet sich besonders zur Behandlung von Atmungserkrankungen, wie z.B. Asthma, chronische Bronchitis und Husten.
  • Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kann ferner in Kombination mit einem Kortikosteroid, wie z.B. Dexamethason, Kenalog, Aristocort, Nasalid, Preferid, Benecorten oder anderen, wie sie z.B. in den US-Patenten Nr. 2789118 , 2990401 , 3048581 , 3126375 , 3929768 , 3996359 , 3928326 und 3749712 offenbart sind, verwendet werden.
  • Ebenfalls offenbart wird eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, einen Bronchodilator und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Ähnlich kann zur Prävention oder Behandlung von Erbrechen eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit anderen Antiemetika, insbesondere 5HT3-Rezeptorantagonisten, wie z.B. Ondansetron, Granisetron, Tropisetron, Decadron und Zatisetron, oder GABAB-Rezeptoragonisten, wie z.B. Baclofen, verwendet werden. Ähnlich kann zur Prävention oder Behandlung von Migräne eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit anderen Antimigränemitteln, wie z.B. Ergotaminen oder 5HT1-Agonisten, insbesondere Sumatriptan, verwendet werden.
  • Man wird erkennen, dass zur Behandlung oder Prävention von Migräne eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit anderen Antimigränemitteln, wie z.B. Ergotaminen oder 5-HT1-Agonisten, insbesondere Sumatriptan, Naratriptan, Zolmatriptan oder Rizatriptan, verwendet werden kann.
  • Ebenso kann zur Behandlung von Verhaltenshyperalgesie eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit einem N-Methyl-D-aspartat(NMDA)-Antagonisten, wie z.B. Dizocilpin, verwendet werden.
  • Zur Behandlung oder Prävention von Entzündungszuständen im unteren Harntrakt, insbesondere Zystitis, kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit einem Antiphlogistikum, wie z.B. einem Bradykininrezeptorantagonisten, verwendet werden.
  • Man wird erkennen, dass zur Behandlung oder Prävention von Schmerz oder Nozizeption oder Entzündungserkrankungen eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit einem antiinflammatorischen oder analgetischen Mittel, wie z.B. einem Opiatagonisten, einem Lipoxygenase-Inhibitor, wie z.B. einem 5-Lipoxygenase-Inhibitor, einem Cyclooxygenase-Inhibitor, wie z.B. einem Cyclooxygenase-2-Inhibitor, einem Interleukin-Inhibitor, wie z.B. einem Interleukin-1-Inhibitor, einem NMDA-Antagonisten, einem Stickoxid-Inhibitor oder einem Inhibitor der Stickoxidsynthese, einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum oder einem zytokinsupprimierenden Antiphlogistikum, verwendet werden kann, zum Beispiel mit einer Verbindung, wie z.B. Acetaminophen, Aspirin, Codien, Fentanyl, Ibuprofen, Indomethacin, Ketorolac, Morphin, Naproxen, Phenacetin, Piroxicam, einem steroidalen Analgetikum, Sufentanyl, Sundlindac, Tenidap und dergleichen. Ähnlich können die vorliegenden Verbindungen mit einem Schmerzlinderungsmittel; einem Verstärker für Koffein, einem H2-Antagonisten, Simethicon, Aluminium- oder Magnesiumhydroxid; einem Abschwellungsmittel, wie z.B. Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudophedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levodesoxyephedrin; einem Hustenmittel, wie z.B. Kodein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan oder Dextramethorphan; einem Diuretikum und einem beruhigenden oder nicht beruhigenden Antihistaminikum.
  • Offenbart wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein Analgetikum zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
  • Ebenfalls offenbart wird ein Produkt, das eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein Analgetikum als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Schmerz oder Nozizeption enthält.
  • Ähnlich kann zur Behandlung von Verhaltens-Hyperalgesie eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit einem Antagonisten von N-Methyl-D-aspartam (NMDA), wie z.B. Dizocilpin, verwendet werden. Zur Prävention oder Behandlung von Entzündungszuständen in den unteren Harnwegen, insbesondere Blasenentzündung, kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit einem antiinflammatorischen Mittel, wie z.B. einem Bradykinin-Rezeptorantagonisten, verwendet werden.
  • Man wird erkennen, dass zur Behandlung von Depression oder Angst eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit anderen Antidepressions- oder Antiangstmitteln verwendet werden kann.
  • Geeignete Klassen von Antidepressionsmitteln sind u.a. Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitoren, selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SSRIs), Monoaminoxidaseinhibitoren (MAOIs), reversible Inhibitoren von Monoaminoxidase (RIMAs), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SNRIs), Corticotropin-Freisetzungsfaktor(CRF)-Antagonisten, a-Adrenorezeptor-Antagonisten und atypische Antidepressionsmittel.
  • Geeignete Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitoren sind u.a. tert.-Amin-Tricyclen und sek.-Amin-Tricyclen. Geeignete Beispiele für tert.-Amin-Tricyclen sind u.a.: Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin und Trimipramin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Geeignete Beispiele für sekundäre Amin-Tricyclen sind u.a.: Amoxapin, Desipramin, Maprotilin, Nortriptylin und Protriptylin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeignete selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren sind u. a.: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeignete Monoaminoxidaseinhibitoren sind u.a.: Isocarboxazid, Phenelzin, Tranylcypromin und Selegilin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeignete reversible Inhibitoren von Monoaminoxidase sind u.a.: Moclobemid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeignete Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitoren zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u.a.: Venlafaxin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeignete CRF-Antagonisten sind u.a. diejenigen Verbindungen, die in den Internationalen Patentschriften mit den Nummern WO 94/13643 , WO 94/13644 , WO 94/13661 , WO 94/13676 und WO 94/13677 beschrieben sind.
  • Geeignete atypische Antidepressionsmittel sind u.a.: Bupropion, Lithium, Nefazodon, Trazodon und Viloxazin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeignete Klassen von Antiangstmitteln sind u.a. Benzodiazepine und 5-HT1A-Agonisten oder -Antagonisten, insbesondere 5-HT1A-Teilagonisten, und Corticotropinfreisetzungsfaktor(CRF)-Antagonisten.
  • Geeignete Benzodiazepine sind u.a.: Alprazolam, Chlordiazepoxid, Clonazepam, Chlorazepat, Diazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam und Prazepam und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeignete 5-HT1A-Rezeptor-Agonisten oder -Antagonisten sind u.a. insbesondere die 5-HT1A-Rezeptor-Teilagonisten Buspiron, Flesinoxan, Gepiron und Ipsaperon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Offenbart wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein Antidepressivum oder ein Mittel gegen Angst zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Produkt, das eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein Antidepressivum oder Mittel gegen Angst als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Depression und/oder Angst enthält.
  • Man wird erkennen, dass zur Behandlung oder Prävention von Essstörungen, einschließlich Fettleibigkeit, Bulimia nervosa und zwanghafter Essstörungen, eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit anderen Anorektika verwendet werden kann.
  • Offenbart wird die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines Anorektikums zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Essstörungen.
  • Offenbart wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein Anorektikum zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
  • Man wird erkennen, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung und das Anorektikum als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung zur Behandlung oder Prävention von Essstörungen vorliegen können. Solche Kombinationspräparate können zum Beispiel die Form einer Zwillingspackung besitzen.
  • Offenbart wird ein Produkt, das eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein Anorektikum als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Essstörungen enthält.
  • Geeignete Anorektika zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Aminorex, Amphechloral, Amphetamin, Benzphetamin, Chlorphentermin, Clobenzorex, Cloforex, Clominorex, Clortermin, Cyclexedrin, Dexfenfluramin, Dextroamphetamin, Diethylpropion, Diphemethoxidin, N-Ethylamphetamin, Fenbutrazat, Fenfluramin, Fenisorex, Fenproporex, Fludorex, Fluminorex, Furfurylmethylamphetamin, Levamfetamin, Levophacetoperan, Mazindol, Mefenorex, Metamfepramon, Methamphetamin, Norpseudoephedrin, Pentorex, Phendimetrazin, Phenmetrazin, Phentermin, Phenylpropanolamin, Picilorex und Sibutramin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Eine besonders geeignete Klasse von Anorektika sind die halogenierten Amphetaminderivate, einschließlich Chlorphentermin, Cloforex, Clortermin, Dexfenfluramin, Fenfluramin, Picolorex und Sibutramin, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Besonders bevorzugte halogenierte Amphetaminderivate zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung sind u.a.: Fenfluramin und Dexfenfluramin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Man wird erkennen, dass zur Behandlung oder Prävention von Fettleibigkeit die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch in Kombination mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitor (SSRI) verwendet werden können.
  • Offenbart wird die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines SSRI zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Fettleibigkeit.
  • Offenbart wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Fettleibigkeit, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und einen SSRI zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
  • Man wird erkennen, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung und SSRI als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung zur Behandlung oder Prävention von Fettleibigkeit vorliegen können. Solche Kombinationspräparate können zum Beispiel in Form einer Zwillingspackung vorliegen.
  • Ebenfalls offenbart wird ein Produkt, das eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und einen SSRI als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Fettleibigkeit enthält.
  • Geeignete selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung sind u.a.: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • So wie hier verwendet, bedeutet "Fettleibigkeit" einen Zustand, bei dem ein Säuger einen Body Mass Index (BMI), der als Gewicht pro Höhe zum Quadrat (kg/m2) errechnet wird, von wenigstens 25,9 besitzt. Allgemein haben normalgewichtige Personen einen BMI von 19,9 bis weniger als 25,9.
  • Die Fettleibigkeit hierin kann eine beliebige Ursache haben, genetisch oder umweltbedingt. Beispiele für Störungen, die zu Fettleibigkeit führen können oder die die Ursache für Fettleibigkeit sein können, sind u.a. übermäßiges Essen und Bulimie, polyzystische Ovarien, Kraniopharyngenom, das Prader-Willi-Syndrom, Fröhlich-Syndrom, Typ-II-Diabetes, GH-defiziente Subjekte, Kleinwüchsigkeit in der Normalform, Turner-Syndrom und andere pathologische Zustände, die eine verringerte metabolische Aktivität oder eine Abnahme des Ruheenergieverbrauchs als ein Prozentsatz der gesamten fettfreien Masse aufweisen, z.B. Kinder mit akuter lymphoblastischer Leukämie.
  • "Behandlung" (von Fettleibigkeit) bedeutet die Verringerung des BMI des Säugers auf weniger als etwa 25,9 und Beibehaltung dieses Gewichts wenigstens 6 Monate lang. Die Behandlung führt geeigneterweise zu einer Verringerung der Nahrungs- oder Kalorienaufnahme seitens des Säugers.
  • "Prävention" (von Fettleibigkeit) bedeutet, das Auftreten von Fettleibigkeit zu verhindern, wenn die Behandlung vor dem Beginn des fettleibigen Zustandes durchgeführt wird. Darüber hinaus wird erwartet, dass, wenn die Behandlung bei bereits fettleibigen Subjekten begonnen wird, eine solche Behandlung medizinische Folgeerscheinungen oder das Fortschreiten medizinischer Folgeerscheinungen von Fettleibigkeit, wie z.B. Arteriosklerose, Typ-II-Diabetes, polyzystische Ovarien, kardiovaskuläre Erkrankungen, Osteoarthritis, dermatologische Störungen, Hypertension, Insulinresistenz, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie und Gallensteine, verhindert.
  • Offenbart wird die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Erzielung einer chronobiologischen (tagesrhythmusphasenverschiebenden) Wirkung und zur Minderung von Tagesrhythmusstörungen bei einem Säuger. Ebenfalls offenbart wird die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Blockierung der phasenverschiebenden Wirkungen von Licht bei einem Säuger.
  • Ebenfalls offenbart wird die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Steigerung oder Verbesserung der Schlafqualität, insbesondere durch Steigerung der Schlafeffizienz und Schlaferhaltung, sowie zur Prävention und Behandlung von Schlafstörungen und Schlafunruhen bei einem Säuger.
  • Ebenfalls offenbart wird ein Verfahren zur Phasenbeschleunigung oder Phasenverzögerung im Tagesrhythmus eines Subjekts, wobei das Verfahren die Verabreichung einer geeigneten Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an ein Subjekt umfasst.
  • Ebenfalls offenbart wird die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Steigerung oder Verbesserung der Schlafqualität sowie zur Prävention und Behandlung von Schlafstörungen und Schlafunruhen bei einem Säuger. Speziell wird ein Verfahren zur Steigerung oder Verbesserung der Schlafqualität durch Erhöhung der Schlafeffizienz und Verbesserung der Schlaferhaltung offenbart. Darüber wird ein Verfahren zur Prävention und Behandlung von Schlafstörungen und Schlafunruhen bei einem Säuger offenbart, das die Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfasst. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Schlafstörungen, einschließlich Einschlaf- und Schlaferhaltungsstörungen (Insomnien) (Disorders of Initiating and Maintaining Sleep, "DIMS"), die aufgrund von psychophysiologischen Ursachen, als Folge von psychiatrischen Störungen (insbesondere mit Angst verbunden), durch Medikamenten- und Alkoholeinnahme und -missbrauch (insbesondere während Entzugsstadien) auftreten können, im Kindesalter auftretenden DIMS, nächtlichem Myoklonus und Restless-Legs- und nichtspezifischen REM-Störungen, wie sie beim Altern auftreten.
  • So wie hierin verwendet, umfasst der Begriff "Säuger" Tiere mit wirtschaftlicher Bedeutung, wie z.B. Rinder, Schafe und Schweine, insbesondere diejenigen, die Fleisch erzeugen, sowie Haustiere, Sporttiere, Zootiere und Menschen, wobei letztere bevorzugt sind.
  • Man wird erkennen, dass, wenn irgendeine hierin beschriebene Kombination verwendet wird, sowohl die Verbindung der vorliegenden Erfindung als auch der/die andere(n) Wirkstoff(e) innerhalb einer angemessenen Zeit an einen Patienten verabreicht werden. Die Verbindungen können in dem gleichen pharmazeutisch annehmbaren Träger vorliegen und daher gleichzeitig verabreicht werden. Sie können in separaten pharmazeutischen Trägern, wie z.B. herkömmlichen oralen Dosierungsformen, vorliegen, die gleichzeitig eingenommen werden. Die Bezeichnung "Kombination" bedeutet auch den Fall, bei dem die Verbindungen in separaten Dosierungsformen zur Verfügung gestellt und der Reihe nach verabreicht werden. Daher kann zum Beispiel eine wirksame Komponente als eine Tablette verabreicht werden, und anschließend, innerhalb eines angemessenen Zeitraums, kann die zweite wirksame Komponente entweder als eine orale Dosierungsform, wie z.B. eine Tablette, oder als eine schnell auflösende orale Dosierungsform verabreicht werden. Mit "schnell auflösende orale Formulierung" ist eine orale Abgabeform gemeint, die, wenn sie auf die Zunge eines Patienten gegeben wird, sich in etwa 10 Sekunden auflöst.
  • Mit "angemessener Zeitraum" ist ein Zeitraum gemeint, der nicht über etwa 1 Stunde liegt. Das heißt zum Beispiel, dass, wenn die erste wirksame Komponente als eine Tablette bereitgestellt wird, die zweite wirksame Komponente dann innerhalb einer Stunde entweder in der selben Art von Dosierungsform oder in einer anderen Dosierungsform, die eine effektive Zufuhr des Medikaments gewährleistet, verabreicht werden soll.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können an Patienten (Tiere und Menschen), die eine solche Behandlung benötigen, in Dosen verabreicht werden, die zu einer optimalen pharmazeutischen Wirkung führen werden. Man wird erkennen, dass die zur Verwendung bei einer speziellen Anwendung benötigte Dosis von Patient zu Patient variieren kann, nicht nur im Hinblick auf die gewählte spezielle Verbindung oder Zusammensetzung, sondern auch im Hinblick auf den Verabreichungsweg, die Natur des behandelten Zustandes, das Alter und den Zustand des Patienten, die einhergehende Medikation oder spezielle Diäten, die der Patient befolgt, und auf andere Faktoren, die die Fachleute kennen werden, wobei die geeignete Dosis letztlich im Ermessen des behandelnden Arztes liegen wird.
  • Bei der Behandlung der Zustände, die in Verbindung mit einem Überschuss an Tachykininen stehen, beträgt eine geeignete Dosiskonzentration etwa 0,001 bis 50 mg/kg pro Tag, insbesondere etwa 0,01 bis etwa 25 mg/kg, wie z.B. von etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg pro Tag.
  • Zum Beispiel ist bei der Behandlung von Zuständen, welche die Neurotransmission von Schmerzempfindungen betreffen, eine geeignete Dosismenge etwa 0,001 bis 25 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,005 bis 10 mg/kg pro Tag, und insbesondere etwa 0,005 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können nach einem Regime ein- bis viermal pro Tag, vorzugsweise ein- oder zweimal pro Tag, verabreicht werden.
  • Bei der Behandlung von Erbrechen ist eine geeignete Dosismenge etwa 0,001 bis 10 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,005 bis 5 mg/kg pro Tag, und insbesondere 0,01 bis 3 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können nach einem Regime ein- bis viermal pro Tag, vorzugsweise ein- oder zweimal pro Tag, verabreicht werden.
  • Bei der Behandlung von psychiatrischen Störungen ist eine geeignete Dosismenge etwa 0,001 bis 10 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,005 bis 5 mg/kg pro Tag, und insbesondere 0,01 bis 3 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können nach einem Regime ein- bis viermal pro Tag, vorzugsweise ein- oder zweimal pro Tag, verabreicht werden.
  • REFERENZBEISPIEL 1
  • Methyl-3-(SR)-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy)-2-(RS)-phenylcyclopentan-1-(RS)-carboxylat (racemisches 2,3-trans-Isomer)
  • Die Titelverbindung wurde wie in Schema 1 gezeigt und unter Verwendung der Verfahren von W. Baker und W.G. Leeds, J. Chem. Soc. 974 (1948) hergestellt.
  • Schritt A: γ-δ-Dicarboxy-δ-phenyl-n-valeriansäure
  • Eine Mischung aus 47 g Benzaldehyd und 50 g Ethylcyanoacetat in 200 ml absolutem Ethanol wurde mit 2 ml Piperidin behandelt und die Reaktion leicht erwärmt. Nachdem die anfängliche exotherme Reaktion abgeklungen war, wurde die Reaktion auf 60°C (Innentemperatur) erwärmt, und anschließend ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen. Nach 1 Stunde wurden 22 g pulverförmiges Natriumcyanid portionsweise innerhalb von 25 Minuten zugegeben, und es folgte eine leichte Exotherme. Die Reaktion wurde auf eine Innentemperatur von 80°C erwärmt, und man ließ sie anschließend auf 35°C abkühlen, bevor langsam 60 g Ethyl-β-chlorpropionat innerhalb von 10 Minuten zugegeben wurden. Nach 5-stündigem Erwärmen in einem Ölbad auf 80°C wurde die Reaktion abgekühlt und filtriert, um das ausgefallene Natriumchlorid zu entfernen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mit 500 ml konzentrierter Salzsäure und 250 ml Wasser versetzt. Die Mischung wurde 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt und, während sie noch heiß war, mit Kohle behandelt und durch Celite filtriert, um etwas unlösliches teeriges Material zu entfernen. Nach dem Abkühlen und der Filtration und dem Trocknen an Luft wurden 25,8 g der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um weitere 32,8 g weniger reines Produkt zu ergeben, das direkt verwendet werden konnte.
  • Schritt B: Trimethyl-γ-δ-dicarboxy-δ-phenyl-n-valeriat
  • In eine Lösung von 21,2 g der obigen Trisäure, gelöst in 200 ml Methanol, wurden 48,6 g Chlorwasserstoffgas geleitet. Nach dem Erwärmen zum Rückfluss über Nacht wurde die abgekühlte Reaktion eingeengt und mit Toluol verdünnt. Der Großteil der wässrigen Bodenphase wurde mit Hilfe einer Pipette entfernt und das Toluol abgedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Methanol aufgenommen und erneut mit Chlorwasserstoffgas (53,5 g) gesättigt. Nach dem Erwärmen für weitere 20 Stunden wurde die Reaktion eingeengt und der Rückstand in Ether gelöst und mit Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 25,7 g eines Öls zu ergeben, das im Gefrierschrank kristallisierte. Das Verreiben mit 5% Ethylacetat in Hexanen und die Filtration ergaben 18,4 g des Titel-Triesters als einen weißen Feststoff.
  • Schritt C: trans-(+/–)-2-Phenylcyclopentan-3-on-1-carbonsäure
  • Zu 50 ml wasserfreiem Methanol wurde eine Lösung von 26 ml 25gew.-%igem Natriummethoxid in Methanol zugegeben, gefolgt von 18,4 g des obigen Triesters, gelöst in 25 ml Methanol. Nach 5,5-stündigem Erwärmen zum Rückfluss wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 150 ml konzentrierter Salzsäure und 75 ml Wasser gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde, während sie noch heiß war, mit Kohle behandelt und durch Celite filtriert. Nach dem Abkühlen und der Filtration und dem Trocknen an Luft wurden 7,65 g der Titelverbindung erhalten. Weitere 4,76 g Trisäure wurden durch Extraktion des Filtrats mit Ethylacetat gewonnen.
  • Schritt D: Methyl-trans-(+/–)-2-phenylcyclopentan-3-on-1-carboxylat
  • Eine Lösung von 4,17 g der obigen Säure in 200 ml Methanol wurde mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde zu einem nassen Feststoff eingeengt. Dieser wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 4,4 g des Titelprodukts als einen weißen Feststoff zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 2,0-2,15 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,62 (br. dd, 1H), 3,25 (dt, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,70 (br. d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,32 (m, 2H).
  • Schritt E: Methyl-3-(SR)-(hydroxy)-2-(SR)-phenylcyclopentan-1-(SR)-carboxylat (racemisches 2,3-cis-Isomer) und Methyl-3-(SR)-(hydroxy)-2-(RS)-phenylcyclopentan-1-(RS)-carboxylat (racemisches 2,3-trans-Isomer)
  • Verfahren A:
  • Zu einer Lösung von 4,43 g Methyl-trans(+/–)-2-phenylcyclopentan-3-on-1-carboxylat aus Beispiel 1, Schritt D, in 65 ml absolutem Methanol, die in einem Eis/Ethanolbad abgekühlt worden war, wurden 807 mg Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion mit wässrigem NH4Cl gequencht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das verbliebene Öl zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präg. DC zunächst mit 20% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um 1,18 g des 2,3-cis-Isomers mit höherem Rf-Wert zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 1,8-2,0 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 1H), 2,3-2,4 (m, 1H), 3,3-3,45 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 7,2-7,35 (m, 5H). Die weitere Flution mit 40% Ethylacetat in Hexanen ergab 3,90 g des 2,3-trans-Isomers mit niedrigerem Rf-Wert. NMR (CDCl3): δ 1,82 (m, 1H), 2,10 (m, 3H), 2,95 (q, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,20 (q, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,31 (m, 2H).
  • Verfahren B:
  • Zu einer Lösung von 100 mg Methyl-trans(+/–)-2-phenylcyclopentan-3-on-1-carboxylat von Beispiel 1, Schritt D, in 5 ml trockenem THF unter N2 und abgekühlt in einem Trockeneis/Aceton-Bad wurden tropfenweise 0,55 ml 1M L-Selectrid in THF zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion mit verdünnter Salzsäure gequencht. Die Mischung wurde zweimal mit Ether extrahiert und die organischen Schichten mit Salzlösung gewaschen, vereint, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 20% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um nur das 2,3-cis-Produktisomer mit höherem Rf-Wert zu ergeben. Das NMR war das gleiche wie das des Isomers mit höherem Rf-Wert in Verfahren A.
  • Schritt F: Methyl-3-(SR)-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy)-2-(RS)-phenylcyclopentan-1-(RS)-carboxylat (racemisches 2,3-trans-Isomer)
  • Zu einer Lösung von 250 mg des niedrigeren 2,3-trans-Alkohols aus Beispiel 1, Schritt E, Verfahren A, und 525 mg 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid in 5 ml DMF bei Raumtemperatur wurden 91 mg 60%iges Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion mit verdünnter Salzsäure gequencht und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer Portion Salzlösung gewaschen, vereint, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 10 bis 20% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um 230 mg der Titelverbindung zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 1,85-2,0 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2,90 (q, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,05 (q, 1H), 4,47 (ABq, 2H), 7,2-7,25 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).
  • REFERENZBEISPIEL 3
  • 3-(SR)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy)-2-(RS)-phenylcyclopentan-1-(RS)-carbonsäure (racemisches 2,3-traps-Isomer)
  • Zu einer Lösung von 250 mg Methyl-3-(SR)-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy)-2-(RS)-phenylcyclopentan-1-(RS)-carboxylat aus Beispiel 1, Schritt F, in 5 ml Ethanol wurden 1,2 ml 2N Natriumhydroxid zugegeben. Die Reaktion wurde 3 Stunden auf 80°C erwärmt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit 2N Salzsäure angesäuert. Die Mischung wurde zweimal mit Ether extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit einer Portion Salzlösung gewaschen, vereint, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 20% Ethylacetat in Hexanen, dann 1% Essigsäure in 20% Ethylacetat/Hexanen, als Elutionsmittel gereinigt, um 230 mg der Titelverbindung als einen Halbfeststoff zu ergeben.
  • REFERENZBEISPIEL 4
  • 1-(SR)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy-2-(SR)-phenyl-3-(RS)-(benzyloxycarbonylamino)-cyclopentan
  • Schritt A: 3-(SR)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy)-2-(SR)-phenylcyclopentyl-1-(RS)-isocyanat
  • Zu einer Lösung von 230 mg der obigen Carbonsäure in 5 ml Methylenchlorid, die eine katalytische Menge DMF enthielt, wurden 0,10 ml Oxalylchlorid zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockene eingedampft. Der obige Rückstand wurde in 5 ml Aceton aufgenommen und in einem Eisbad abgekühlt und mit einer Lösung von 70 mg Natriumazid in 5 ml Wasser versetzt. Die Reaktion wurde 0,5 Stunden gerührt, mit Eiswasser verdünnt und zweimal mit Toluol extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer Portion Salzlösung gewaschen, vereint, mit Natriumsulfat getrocknet und unter minimalem Erwärmen auf 10 ml eingeengt. (Anmerkung: Das Acylazid ist instabil und sollte nicht zur Trockene eingeengt werden). Die obige Lösung wurde mit weiteren 20 ml Toluol verdünnt und 1,5 Stunden auf 80°C erwärmt und anschließend zur Trockene eingeengt. Der Rückstand (175 mg, ein einziger Punkt auf dem DC, 25% Ethylacetat in Hexanen) wurde direkt in den nachfolgenden Reaktionen verwendet.
  • Schritt B: 1-(SR)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy-2-(SR)-phenyl-3-(RS)-(benzyloxycarbonylamino)cyclopentan
  • Eine Lösung aus Isocyanat, hergestellt aus 1,3 g der Säure wie in Schritt A, einer katalytischen Menge DMAP, 1 ml DIPEA und 3 ml Benzylalkohol in 3 ml Toluol wurde 20 Stunden bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flashchromatographie mit 25% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um 1,10 g der Titelverbindung nach dem Ausfallen aus 10% Ethylacetat in Hexanen zu erhalten. NMR (CDCl3): δ 1,7-1,85 (m, 1H), 1,85-2,0 (in, 1H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,90 (br. t, 1H), 3,97 (dt, 1H), 4,1-4,2 (m, 1H), 4,54 (ABq, 2H), 4,83 (br. d, 1H), 4,98 (ABq, 2H), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,59 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).
  • REFERENZBEISPIEL 5
  • 1-(SR)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy-2-(SR)phenyl-2-(RS)-aminocyclopentan Eine Lösung von 200 mg 1-(SR)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy-2-(SR)-phenyl-3-(RS)-(benzyloxycarbonylamino)cyclopentan, hergestellt in Beispiel 4, Schritt B, in 5 ml Methanol wurde 2 Stunden über 50 mg 10% Pd/C hydriert. Die Reaktion wurde filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer präparativen 1-mm-Kieselgelplatte mit 10% MeOH in Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um 120 mg der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektr. (NH3/Cl): 404 (M+1).
  • REFERENZBEISPIEL 6
  • 1-(SR)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy-2-(SR)-phenyl-3-(RS)-(methylamino)cyclopentan Schritt A: 1-(SR)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy-2-(SR)-phenyl-3-(RS)-(N-(benzyloxycarbonyl)-N-methylamino)cyclopentan
  • Zu einer Lösung von 500 m Benzylcarbamat, hergestellt in Beispiel 4, Schritt B, und 0,12 ml Iodmethan in 5 ml DMF wurden 60 mg 60%iges Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion mit 2N Salzsäure und Wasser gequencht und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer Portion Salzlösung gewaschen, vereint, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 25% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um 500 mg der Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. NMR (CDCl3): 1,80-2,0 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,80 und 2,87 (2 br. s, 3H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 4,36 und 4,40 (2s, 1H), 4,4-4,55 (m, 1H), 4,55-4,85 (2 br. m, 1H), 4,91 und 5,03 (2 br. s, 2H), 7,0-7,3 (m, 10H), 7,58 (br. s, 2H), 7,72 (s, 1H).
  • Schritt B: 1-(SR)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy-2-(SR)-phenyl-3-(RS)-methylamino)cyclopentan
  • Eine Lösung von 475 mg des obigen 1-(SR)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy-2-(SR)-phenyl-3-(RS)-(N-(benzyloxycarbonyl)-N-methylamino)cyclopentans in 5 ml 1:1 Methanol:Ethylacetat wurde über 100 mg 10% Pd/C 2 Stunden hydriert. Die Reaktion wurde filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. Massenspektr. (NH3/CI)). 418 (M+1).
  • REFERENZBEISPIEL 8
  • Methyl-3-(SR)-(1-(SR)-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(RS)-phenylcyclopentan-1-(RS)-carboxylat (α-Methylisomer mit höherem Rf-Wert) und Methyl-3-(SR)-(1-(RS)-(3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl)ethoxy)-2-(RS)-phenylcyclopentan-1-(RS)-carboxylat (α-Methylisomer mit niedrigerem Rf-Wert) (racemische 2,3-frans-Isomere)
  • Schritt A: (+/–)-1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-1-hydroxyethan
  • Zu einer Lösung von 17,8 g 3',5'-Bis(trifluormethyl)acetophenon in 300 ml absolutem Ethanol wurden 1,32 g Natriumborhydrid zugegeben, während die Lösung in einem Eisbad gerührt wurde. Nach 30 Minuten wurde das Eisbad entfernt und das Rühren weitere 1,5 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde unter Verwendung eines Überschusses an 2N Salzsäure gequencht und das Lösungsmittel im Vakuum größtenteils abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und wässr. Salzsäure aufgetrennt und die wässrige Schicht erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die getrennten organischen Schichten wurden der Reihe nach mit Salzlösung gewaschen, dann vereint, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um 16,74 g der Titelverbindung nach dem Vakuumtrocknen als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt B: (+/–)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethyl)trichloracetamidat
  • Zu 40 ml wasserfreiem Ether wurden 160 mg 60%iges Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren wurden 10,3 g des obigen racemischen Alkohols, gelöst in 25 ml Ether, zugegeben. Die Reaktion wurde etwas erwärmt und gerührt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde. Nach weiteren 10 Minuten wurde die Lösung durch eine Kanüle zu einer Lösung von 4,0 ml Trichloracetonitril in 10 ml Ether, gekühlt in einem Eisbad, zugegeben. Nach 1 Stunde wurde eine gelbe Färbung erzeugt und die Reaktion eingeengt, um 15,6 g des Titelprodukts als ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben.
  • Schritt C: (+/–)-1-(3‚5-Bis(trifluorrnethyl)pheny)ethylbromid
  • Zu einer Lösung von 1,89 g (+/–)-1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-1-hydroxyethan, hergestellt wie in Beispiel 8, Schritt A, in 50 ml Acetonitril bei Raumtemperatur wurden 5,15 g Triphenylphosphindibromid zugegeben. Nach 1,5 Stunden wurde die Reaktion zwischen Ether und Wasser aufgetrennt und die Etherschicht mit Salzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde mit Hexanen verrieben, filtriert, um den Feststoff zu entfernen, und erneut eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Hexanen gereinigt, um 1,75 g der Titelverbindung als ein Öl zu ergeben.
  • Schritt D: Methyl-3-(SR)-(1-(SR)-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(RS)-phenylcyclopentan-1-(RS)-carboxylat (α-Methylisomer mit höherem Rf-Wert) und Methyl-3-(SR)-1-(RS)-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(RS)-phenylcyclopentan-1-(RS)-carboxylat (α-Methylisomer mit niedrigerem Rf-Wert) (racemische 2,3-frans-Isomere)
  • Verfahren A:
  • Zu einer Lösung von 153 mg des 2,3-frans-Alkoholisomers mit niedrigerem Rf-Wert aus Beispiel 1, Schritt E, Verfahren A, in 2,0 ml trockenem Dichlormethan wurden 600 mg des Trichloracetamidats von Schritt B in 2,0 ml Cyclohexan zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren wurden 0,015 ml Trifluormethansulfonsäure zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion filtriert, um sämtlichen unlöslichen weißen Feststoff zu entfernen. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 2 bis 5% Ethylacetat in Hexanen gereinigt, um zunächst 145 mg des α-Methylisomers mit höherem Rf-Wert zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 1,2 (d, 3H), 1,8-2,1 (m, 4H), 2,8 (m, 1H), 3,4 (dd, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,78 (q, 1H), 4,3 (q, 1H), 7,16-7,3 (m, 5H), 7,43 (s, 2H), 7,7 (s, 1H). Massenspektr. (NH3/CI): 461 (M+1).
  • Die weitere Flution ergab 148 mg des α-Methylisomers mit niedrigerem Rf-Wert. NMR (CDCl3): δ 1,34 (d, 3H), 1,86-1,92 (in, 1H), 2,05-2,1 (m, 3H), 2,80 (q, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,78 (q, 1H), 4,46 (q, 1H), 7,04-7,24 (m, 5H), 7,43 (s, 2H), 7,64 (s, 1H). Massenspektr. (NH3/CI): 461 (M+1).
  • Verfahren 13:
  • Zu einer Lösung von 219 mg des 2,3-frans-Alkoholisomers mit niedrigerem Rf-Wert aus Beispiel 1, Schritt E, Verfahren A, und 642 mg des obigen Bromids aus Schritt C in 3,0 ml trockenem DMF bei Raumtemperatur wurden 80 mg 60%iges Natriumhydrid in Mineralöl portionsweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Nach 2 Stunden wurde weiteres Bromid (321 mg) und Natriumhydrid (40 mg) zugegeben und das Rühren weitere 2 Stunden fortgesetzt. Anschließend wurde die Reaktion mit verdünnter Salzsäure gequencht. Die Mischung wurde zweimal mit Ether extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, vereint, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Hexanen und anschließend 5% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um zunächst das Produktisomer mit höherem Rf-Wert (50 mg) und dann das niedrigere Produktisomer (47 mg) zu ergeben. Das NMR eines jeden war dasselbe wie das in Verfahren A.
  • REFERENZBEISPIEL 13
  • 1-(S)-(1-(S)-(3‚5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(methoxycarbonyl)cyclopentan (α-Methylisomer mit höherem Rf-Wert) und 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(methoxycarbonyl)cyclopentan (α-Methylisomer mit niedrigerem Rf-Wert) (nichtracemische 2,3-traps-Isomere)
  • Schritte A-C: Methyl-trans-(+/–)-2-(4-fluorphenyl)cyclopentan-3-on-1-carboxylat
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 1, Schritte A-C, beschrieben, wobei jedoch von 4-Fluorbenzaldehyd ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. NMR (CD3OD): 8 2,0-2,2 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,56-2,76 (m, 1H), 3,1-3,3 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,72 (br. d, 1H), 6,98-7,16 (m, 4H).
  • Schritt D: Methyl-3-(SR)-(hydroxy)-2-(SR)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-(SR)-carboxylat (racemisches 2,3-cis-Isomer) und Methyl-3-(SR)-(hydroxy)-2-(RS)-(4-fluorphenyl)-cyclopentan-1-(RS)-carboxylat (racemisches 2,3-trans-Isomer)
  • Verfahren A:
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 1, Schritt D, beschrieben, wobei jedoch vom 4-Fluorphenylderivat von Schritt C ausgegangen wurde, wurden die Titelverbindungen hergestellt. 2,3-cis-Isomer mit höherem Rf-Wert. NMR (CDCl3): δ 1,86-2,0 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,29-2,36 (m, 1H), 3,28-3,4 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,28 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,24 (m, 2H). 2,3-trans-Isomer mit niedrigerem Rf-Wert. NMR (CDCl3): δ 1,80-1,86 (m, 1H), 2,06-2,17 (m, 3H), 2,87 (q, 1H), 3,19 (dd, 1H), 3,6 (s, 3H), 4,14 (q, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,18 (m, 2H).
  • Verfahren B:
  • Zusätzliche Mengen des Titel-2,3-trans-Alkohols können auch aus dem oben erhaltenen Neben-2,3-cis-Alkohol durch Oxidation zum Keton wie in Beispiel 14, Schritt A, alternatives Verfahren, und nachfolgende Reduktion mit Natriumborhydrid wie in dem obigen Verfahren A erhalten werden. So wurden 4,35 g 2,3-cis-Alkohol in 2,35 g reines 2,3-trans-Produkt umgewandelt.
  • Verfahren C:
  • Schritt D-C1: 2-(4-Fluorphenyl)cyclopent-2-en-1-on
  • Zu einer Lösung von 80 g (0,5 mol) 2-Bromcyclopent-2-en-1-on in 1600 ml Toluol wurden 23,3 g (0,1 mol) Triphenylphosphin und 5,63 g (0,025 mol) Palladium(II)acetat bei Raumtemperatur zugegeben. Eine Lösung von 84 g (0,6 mol) 4-Fluorphenylboronsäure in 800 ml Ethanol wurde zugegeben, unmittelbar gefolgt von der Zugabe von 800 ml gesätt. Natriumhydrogencarbonat. Die Reaktion wurde 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und in Salzlösung gegossen. Die Mischung wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten jeweils mit einer Portion Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (25 bis 50% Methylenchlorid in Hexanen) gereinigt, um 67 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt D-C2: (+/–)-tans-3-Cyano-2-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-on
  • Zu einer Lösung von 61 g (0,35 mol) 2-(4-Fluorphenyl)cyclopent-2-en-1-on aus Schritt D-C1 in 600 ml Methanol bei 0°C wurde eine Lösung von 65 g (0,49 mol) Kaliumcyanid in 250 ml Wasser innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Die Reaktion wurde 5 Stunden bei 0°C gerührt und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur. Der Großteil des Methanols wurde im Vakuum entfernt und die Mischung anschließend mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit einer Portion Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (30% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um 50 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt D-C3: (+/–)-1,2-trans-2'3-trans-3-Cyano-2-(4-f1uorphenyl)-1-hydroxycyclopentan
  • Zu einer Lösung von 50 g (0,25 mol) 3-Cyano-2-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-on von Schritt D-C2 in 850 ml Methanol: THF (2,5:1) bei –78°C wurden 14 g (0,37 mol) Natriumborhydrid portionsweise innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren wurde die Reaktion 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt und dann durch Zugabe von Aceton gequencht. Die Reaktion wurde eingeengt und die Mischung anschließend mit Wasser verdünnt und vier Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit einer Portion Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (0 bis 7% Ethylacetat in Methylenchlorid) gereinigt, um 35 g der Titelverbindung als das Haupt-Isomer mit dem niedrigsten Rf-Wert zu ergeben.
  • Schritt D-C4: Methyl-3-(SR)-(hydroxy)-2-(RS)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-(RS)-carboxylat (racemisches 2,3-frans-Isomer)
  • Zu einer Lösung von 35 g (0,17 mol) (+/–)-1,2-trans-2,3-trans-3-Cyano-2-(4-fluorphenyl)-1-hydroxycyclopentan von Schritt D-C3 in 300 ml Methanol bei Raumtemperatur wurden 150 ml 5N Natriumhydroxid zugegeben. Die Reaktion wurde 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und im Vakuum eingeengt, um den Großteil des Methanols zu entfernen. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, der pH-Wert wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 2-3 eingestellt und die Mischung drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit einer Portion Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt, um 35,2 g 3-(SR)-(Hydroxy)-2-(RS)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-(RS)-carbonsäure zu ergeben. Die rohe Säure wurde anschließend in 300 ml Methanol aufgenommen und die Lösung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach 20-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung eingeengt und anschließend mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit gesätt. Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben, die dem niedrigeren Produkt von Verfahren A entsprach.
  • Schritt E: Auftrennung von Methyl-3-(S)-(hydroxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-(R)-carboxylat (vom R-Salz) und Methyl-3-(R)-(hydroxy)-2-(S)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-(S)-carboxylat (vom S-Salz). (Nichtracemische 2,3-trans-Isomere)
  • Schritt E-1: (R)-(+)-α-Methylbenzylammonium-3-(S)-(hydroxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-(R)-carboxylat
  • Zu einer Lösung von 3,0 g des niedrigeren Rf-trans-Alkohols von Beispiel 13, Schritt D, in 20 ml Methanol wurden 13 ml 5N Natriumhydroxid zugegeben. Die Reaktion wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit 2N Salzsäure angesäuert und mit drei Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer Portion Salzlösung gewaschen, vereint, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um die rohe Säure als einen weißen Feststoff zu ergeben. Zu einer warmen Lösung von 2,3 g der obigen rohen Säure in 35 ml Isopropanol wurden 930 mg (0,75 Äquiv.) (R)-(+)-α-Methylbenzylamin zugegeben. Die Lösung wurde angeimpft und bei Raumtemperatur 4 Stunden gealtert, der Feststoff wurde abfiltriert, mit Isopropanol und anschließend Ether gewaschen und an Luft getrocknet, um 1,8 g weißen Feststoff zu ergeben. Die zweimalige Umkristallisation aus 30 ml Isopropanol ergab 1,1 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. [α]D (EtOH) = –11,3 (c = 0,37).
  • Schritt E-2: (S)-(–)-α-Methylbenzylammonium-3-(R)-(hydroxy)-2-(S)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-(S)-carboxylat
  • Die Stammlösungen von Schritt E-1 wurden vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit 2N Salzsäure angesäuert und mit 3 Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer Portion Salzlösung gewaschen, vereint, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Isopropanol gelöst und mit 0,75 g (0,95 Äquiv.) (S)-(–)-α-Methylbenzylamin versetzt. Die Lösung wurde angeimpft und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, wonach der Feststoff abfiltriert, mit Isopropanol und anschließend Ether gewaschen und an Luft getrocknet wurde, um 1,56 g weißen Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation aus weiteren 30 ml Isopropanol ergab 1,3 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. [α]D (EtOH) = +12,5 (c = 0,44).
  • Schritt E-3: 3-(S)-(Hydroxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-(R)-carbonsäure
  • Das Salz von Schritt E-1 wurde in Wasser gelöst und mit 2N Salzsäure angesäuert und mit 3 Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer Portion Salzlösung gewaschen, vereint, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem weißen Feststoff eingedampft. [α]D (EtOH) = –19,9 (c = 0,675).
  • Schritt E-4: 3-(R)-(Hydroxy)-2-(S)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-(S)-carbonsäure
  • Das Salz von Schritt E-2 wurde in Wasser gelöst und mit 2N Salzsäure angesäuert und mit 3 Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer Portion Salzlösung gewaschen, vereint, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem weißen Feststoff eingedampft. [α]D (EtOH) = +21,6 (c = 2,55).
  • Schritt E-5: Methyl-3(S)-(hvdroxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-(R)-carboxylat Verfahren A:
  • Das Salz von Schritt E-1 wurde wie in Schritt E-3 in die freie Säure umgewandelt und in Ether gelöst und mit einer Lösung von Diazomethan portionsweise versetzt, bis die Gelbfärbung bestehen blieb. Das überschüssige Diazomethan wurde mit Essigsäure gequencht und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 20 bis 40% Ethylacetat in Hexanen gereinigt, um 800 mg der Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. [α]D (EtOH) = –30 (c = 0,390).
  • Verfahren B:
  • Das in Schritt E-1 erhaltene (R)-Salz (8,7 g) wurde wie in Schritt E-3 in die freie Säure umgewandelt, um 5,7 g der rohen Säure zu ergeben. [α]D (EtOH) = –19,9 (c = 0,675. Diese wurde in 200 ml Methanol aufgenommen und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer Portion Salzlösung gewaschen, vereint, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 6,0 g Öl zu ergeben. [α]D (EtOH) = –30,5 (c = 0,98).
  • Schritt E-6: Methyl-3(R)-(hydroxy)-2-(S)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-(S)-carboxylat
  • Durch Anwendung im Wesentlichen derselben Verfahren wie in Schritt E-5, ergab die Säure aus dem (S)-Salz (7,50 g) 4,92 g der Titelverbindung als ein Öl. [α]D (EtOH) = +37 (= 1,05).
  • Schritt F: 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trtfluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(methoxycarbonyl)cyclopentan (α-Methylisomer mit höherem Rf-Wert) und 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(methoxycarbonyl)cyclopentan (α-Methylisomer mit niedrigerem Rf-Wert) (nichtracemische 2,3-frans-Isomere)
  • Durch Nacharbeiten im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 8, Schritt D, Verfahren A, wobei jedoch der nichtracemische Alkohol von Schritt E-5 verwendet wurde, wurden die Titelverbindungen hergestellt. Die NMR-Spektren waren mit denen der racemischen Produkte identisch.
  • REFERENZBEISPIEL 14
  • 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(S)-(4-fluorphenyl)-3-(S)-(methoxycarbonyl)cyclopentan (α-Methylisomer mit höherem Rf-Wert) und 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(S)-(4-fluorphenyl)-3-(S)-(methoxycarbonyl)cyclopentan (α-Methylisomer mit niedrigerem Rf-Wert) (nichtracemische 2,3-cis-Isomere)
  • Schritt A: Methyl-3-(S)-(hydroxy)-2-(S)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-(S)-carboxylat (vom R-Salz) und Methyl-3-(R)-(hydroxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-(R)-carboxylat (vom S-Salz) (nichtracemische 2,3-cis-Isomere)
  • Verfahren A:
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 13, Schritt E, wurden die Titelverbindungen aus dem 2,3-cis-Alkohol mit höherem Rf-Wert von Beispiel 13, Schritt D, hergestellt.
  • Schritt A-1; (R)-(+/–)-α-Methylbenzylammonium-3-(S)-(hydroxy)-2-(S)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1 (S)-carboxylat
    • [α]D (EtOH) = +84 (c = 0,375).
  • Schritt A-2: (S)-(–)-α-Methylbenzylammonium-3-(R)-(hydroxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-(R)-carboxylat
    • [α]D (EtOH) = –81 (c = 0,335).
  • Schritt A-3: 3-(S)-(Hydroxy)-2-(S)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-(S)-carbonsäure
    • Von Schritt A-1. [α]D (EtOH) = +126 (c = 0,915).
  • Schritt A-4: 3-(R)-(Hydroxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-(R)-carbonsäure
    • Von Schritt A-2. [α]D (EtOH) = –108 (c = 0,810).
  • Schritt A-5: Methyl-3-(S)-(hydroxy)-2-(S)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-(S)-carboxylat
    • Von Schritt A-3. [α]D (EtOH) = +133 (c = 1,81).
  • Alternativer Schritt A: Methyl-3-(S)-(hydroxy)-2-(S)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-(S)-carboxylat
  • Schritt A'-A: Methyl-2-(S)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-3-on-1-(S)-carboxylat
  • Verfahren A:
  • Zu einer Lösung von 3,35 g des in Beispiel 13, Schritt E-6, erhaltenen nichtracemischen Alkohols wurden tropfenweise 5,8 ml 8N Jones-Reagenz innerhalb von 1 Minute zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer Portion Salzlösung gewaschen, vereint, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 3,55 g eines Öls zu ergeben. Die Flashchromatographie mit 20 bis 40% Ethylacetat in Hexanen ergab 2,63 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. [α]D (EtOH) = +25 (c = 0,62).
  • Verfahren B:
  • Eine Lösung von 20,25 ml Oxalylchlorid in 200 ml Methylenchlorid wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf < –70°C abgekühlt. Eine Lösung von 32 ml DMSO in 50 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zugegeben, während die Temperatur bei < –60°C gehalten wurde. Nach weiterem 15-minütigem Rühren wurde eine wie in Beispiel 13, Schritt E-6, erhaltene Lösung von 21,75 g nichtracemischem Alkohol in 100 ml Methylenchlorid tropfenweise zugegeben, während die Temperatur bei < –60°C gehalten wurde. Nach weiterem 60-minütigem Rühren wurde eine Lösung von 127 ml DIPEA in 100 ml Methylenchlorid tropfenweise zugegeben, während die Temperatur bei < –60°C gehalten wurde. Anschließend wurde das Eisbad entfernt und man ließ die Reaktion innerhalb von 1 Stunde auf 0°C erwärmen. Anschließend wurde die Reaktion langsam (geringe Gasentwicklung) zu einer Mischung aus 500 ml Eiswasser und 250 ml 2N Salzsäure zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit einer zweiten Portion Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wobei ein Gradient von 20 bis 30% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel verwendet wurde. Das Eindampfen der Produktfraktionen ergab 21,7 g des Titelprodukts als einen weißen Feststoff. [α]D (EtOH) = +27 (c = 0,84).
  • Schritt A'-B: Methyl-3-(S)-(hydroxy)-2-(S)-(4-fluorphenvl)cyclopentan-1-(S)-carboxylat
  • Eine Lösung von 0,55 g des wie in Schritt A'-A hergestellten rohen Ketons in 30 ml THF wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 3,2 ml 1M L-Selectrid versetzt. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktion 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie mit 2N Salzsaure gequencht wurde. Die Mischung wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit einer Portion Salzlösung gewaschen, vereint, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die DC-Analyse (30% Ethylacetat in Hexanen) zeigte, dass sehr wenig, wenn überhaupt, 2,3-trans-Alkohol gebildet wurde. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 10 bis 20% Ethylacetat in Hexanen eluiert, um 210 mg der Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. [α]D (EtOH) = +107 (c = 0,79).
  • Schritt B: 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(S)-(4-fluorphenyl)-3-(S)-(methoxycarbonyl)cyclopentan (α-Methylisomer mit höherem Rf-Wert) und 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(S)-(4-fluorphenyl)-3-(S)-(methoxycarbonyl)cyclopentan (α-Methylisomer mit niedrigerem Rf-Wert) (nichtracemische 2,3-cis-Isomere)
  • Durch Nacharbeiten im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 8, Schritt D, Verfahren A, wobei jedoch der nichtracemische Alkohol von Schritt A-5 verwendet wurde, wurden die Titelverbindungen hergestellt. Die NMR-Spektren waren identisch mit denen der racemischen Produkte.
  • REFERENZBEISPIEL 15
  • Durch Nacharbeiten im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in den Beispielen 3 bis 6, wobei jedoch der nichtracemische Ether von Beispiel 13, Schritt F, verwendet wurde (α-Methylisomer mit niedrigerem Rf-Wert), wurden die folgenden 1,2-frans-Verbindungen hergestellt.
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(S)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-aminocyclopentan 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(S)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(methylamino)cyclopentan
  • REFERENZBEISPIEL 19
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(hydroxymethyl)-cyclopentan (nichtracemisch 1,2-frans)
  • Verfahren A:
  • Zu einer Lösung von 2,0 g des nichtracemischen Ether/Esters von Beispiel 13, Schritt F (α-Methylisomer mit niedrigerem Rf-Wert) in 50 ml THF, abgekühlt auf 0°C in einem Eisbad, wurden 80 mg LAH zugegeben. Nach 15 Minuten wurde das Eisbad entfernt und die Reaktion weitere 30 Minuten gerührt. Zu diesem Zeitpunkt war die Reaktion laut DC nicht vollständig, und weitere 60 mg LAH wurden zugegeben und das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Ethylacetat gequencht, in Wasser gegossen, das 10 ml 2N Salzsäure enthielt, und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer Portion Salzlösung gewaschen, vereint, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 1,92 g der Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. NMR (CDCl3) δ 1,34 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,7-1,85 (m, 2H), 1,85-2,0 (m, 1H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,72 (dd, 1H, J = 8 und 11 Hz), 3,52 (dABq, 2H, J = 6,6 und 10,6 Hz), 3,68 (q, 1H, J = 6 Hz), 4,47 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 6,85-6,95 (m, 2H), 6,95-7,05 (in, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,65 (s, 1H). Massenspektr. (NH3/CI): 451 (M+1).
  • Verfahren B:
  • Zu einer Lösung von 6,25 g des nichtracemischen Ether/Esters von Beispiel 13, Schritt F, α-Methylisomer mit niedrigerem Rf-Wert) in 100 ml THF, abgekühlt auf 0°C in einem Eisbad, wurden 13 ml 2M Lithiumborhydrid zugegeben. Nach 15 Minuten wurde das Eisbad entfernt und die Reaktion 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Zeitpunkt war die Reaktion laut DC nicht vollständig, daher wurde die Reaktion auf 50°C erwärmt und das Rühren weitere 5 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde in einem Eisbad abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von Wasser, das 2N Salzsäure enthielt, gequencht und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer Portion Salzlösung gewaschen, vereint, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 1,92 g der Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. Massenspektr. (NH3/Cl): 451 (M+1).
  • BEISPIEL 20
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R und/oder S)-3-carboxylpyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Schritt A: 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(brommethyl)cyclopentan
  • Verfahren A:
  • Zu einer Lösung von 1,9 g des Alkohols von Beispiel 19, Verfahren A oder B, in 50 ml trockenem Acetonitril bei Raumtemperatur wurden 2,0 g Triphenylphosphindibromid zugegeben. Nach 1 Stunde wurden weitere 700 mg Triphenylphosphindibromid zugegeben und die Reaktion 1 weitere Stunde gerührt. Die Reaktion wurde mit Natriumhydrogencarbonat gequencht und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer Portion Salzlösung gewaschen, vereint, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 10% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um 708 mg der Titelverbindung und 484 mg wiedergewonnenes Ausgangsmaterial zu erhalten. NMR (CDCl3) δ 1,34 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,7-1,85 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 1H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,78 (dd, 1H, J = 8,3 und 10,9 Hz), 3,29 (d, ABq, 2H, J = 7,1 und 10,1 Hz), 3,75 (m, 1H), 4,46 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 6,58-6,95 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,65 (s, 1H). Massenspektr. (NH3/CI): 513 (M+1), 433 (M+1 -HBr).
  • Verfahren B:
  • Zu einer Lösung von 520 mg des Alkohols von Beispiel 19, Verfahren A oder B, in 20 ml trockenem Methylenchlorid bei Raumtemperatur wurden 452 mg Triphenylphosphin und anschließend 574 mg Tetrabromkohlenstoff zugegeben und 1-2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Hexanen verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie mit 10% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um 519 mg der Titelverbindung als einen wachsartigen weißen Feststoff zu ergeben. Massenspektr. (NH3/CI): 513 (M+1), 433 (M+1 -HBr).
  • Schritt B: 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R und/oder S)-3-t-butoxycarboxylpyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Zu einer Lösung von 300 mg des Bromids von Beispiel 20, Schritt A in 5 ml Acetonitril wurden 200 mg (R,S)-3-(t-Butoxycarbonylpyrrolidin und 0,35 ml DIPEA zugegeben. Die Reaktion wurde 24 Stunden auf 90°C erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter einem Stickstoffstrom entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch FC (25% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um 252 mg der diastereomeren Mischung zu ergeben. Die weitere sorgfältige Chromatographie (10%, dann 25% Ethylacetat/Hexane) von 160 mg ermöglichte die Trennung von reinen Fraktionen der diastereomeren Pyrrolidin-Titelverbindungen mit höherem (16,5 mg) und mit niedrigerem (15 mg) Rf-Wert. Massenspektr. (ESI): 604 (M+1).
    Höher: NMR (CDCl3) δ 1,33 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,38 (s, 9H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,7-1,85 (m, 1H), 1,85-2,15 (2m, 5H), 2,2-2,35 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,58 (dd, 1H, J = 8,3 und 10,9 Hz), 2,7-2,9 (m, 1H), 3,65 (q, 1H, J = 8 Hz), 4,45 (1, 1H, J = 6,5 Hz), 6,85-6,95 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,64 (s, 1H).
    Niedriger: NMR (CDCl3) δ 1,32 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,39 (s, 9H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,7-1,85 (m, 1H), 1,85-2,15 (2m, 5H), 2,2-2,45 (m, 3H), 2,45-2,6 (m, 1H), 2,57 (dd, 1H, J = 8,3 und 10,9 Hz), 2,7-2,9 (m, 1H), 3,65 (q, 1H, J = 8 Hz), 4,45 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 6,85-6,95 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,63 (s, 1H).
  • Schritt C: 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R oder S)-3-carboxylpyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Zu 16,5 mg des Diastereomers mit höherem Rf-Wert von Schritt B wurden 0,5 ml TFA zugegeben. Nach 1,5 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit gesätt. Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurde erneut mit einer weiteren Portion Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet, vereint und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präg. DC (83:15:1:1 Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid:Wasser) gereinigt, um 5,9 mg der Titelverbindung zu ergeben, die von dem höheren diastereomeren t-Butylester hergeleitet wurde. NMR (CDCl3) δ 1,31 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,6-1,75 (m, 1H), 1,75-1,9 (m, 1H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 3H), 2,45-2,75 (m, 4H), 2,75-2,95 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 1H), 3,64 (q, 1H, J = 8 Hz), 3,6-3,8 (m, 1H), 4,44 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 6,85-6,95 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,35 (s, 2H), 7,64 (s, 1H). Massenspektr. (NH3/CI): 548 (M+1). Auf ähnliche Weise ergab der niedrigere diastereomere t-Butylester 4,9 mg der Titelverbindung. NMR (CDCl3) δ 1,32 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 3H), 2,5-2,75 (m, 3H), 2,75-3,1 (m, 3H), 3,2-3,4 (m, 1H), 3,64 (q, 1H, J = 8 Hz), 3,6-3,8 (m, 1H), 4,42 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 6,85-6,95 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,35 (s, 2H), 7,64 (s, 1H). Massenspektr. (NH3/CI): 548 (M+1).
  • REFERENZBEISPIEL 21
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((2-carboxylethyl)methylamino)methyl)cyclopentan-Hydrochlorid
  • Verfahren A:
  • Schritt A: 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(formyl)cyclopentan
  • Zu einer Lösung von 0,248 ml Oxalylchlorid in 8 ml Methylenchlorid, die auf –70°C abgekühlt worden war, wurden tropfenweise 0,40 ml DMSO zugegeben. Die Reaktion wurde 10-15 Minuten gerührt und anschließend mit einer Lösung von 510 mg 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)(4-fluorphenyl)-3-(R)-(hydroxymethyl)cyclopentan von Beispiel 19, Verfahren A oder B, in 5 ml Methylenchlorid tropfenweise bei –70°C versetzt. Die Reaktion wurde 1 Stunde gerührt, bevor tropfenweise 2,0 ml DIPEA in 3 ml Methylenchlorid zugegeben wurden. Nach 5 Minuten wurde das Trockeneis/Aceton-Bad entfernt, und man ließ die Reaktion innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wurde anschließend mit Methylenchlorid und Wasser, das 5 ml 2N Salzsäure enthielt, verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingedampft. Der Rückstand wurde durch FC (10% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um 440 mg der Titelverbindung als einen wachsartigen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt B: 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((2-benzyloxycarbonylethyl)methylamino)methyl)cyclopentan
  • Zu einer Lösung von 500 mg Aldehyd von Schritt A in 5 ml 1,2-Dichlorethan wurden 320 mg N-Methyl-β-alaninbenzylester-Hydrochlorid und 0,24 ml DIPEA zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 470 mg Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesätt. Natriumhydrogencarbonat gequencht und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingedampft. Der Rückstand wurde durch FC (20-30% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um 564 mg der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektr. (NH3/CI): 626 (M+1).
  • Schritt C: 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((2-carboxylethyl)methylamino)methyl)cyclopentan-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von 560 mg des Benzylesters von Schritt B in 10 ml Methanol wurde 16 Stunden über 100 mg 10% Pd/C bei 40 psi hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde direkt durch FC (5-10% Methanol in Methylenchlorid, dann Zugabe von 1% Ammoniumhydroxid und 1% Wasser und schließlich 15:83:1 Methanol:Methylenchlorid:Ammoniumhydroxid:Wasser) gereinigt, um 443 mg Öl zu ergeben. Dieses wurde in Isopropylacetat aufgenommen und zweimal eingedampft. Der Rückstand wurde anschließend in Ether aufgenommen und das Hydrochlorid durch Zugabe von 1,2 ml 1M Salzsäure in Ether ausgefällt. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, um 435 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. NMR (CD3OD) α 1,34 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,7-1,85 (m, 1H), 1,85-2,0 (m, 1H), 2,15-2,35 (in, 2H), 2,35-2,5 (in, 1H), 2,6-2,85 (m, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,85-3,0 (m, 1H), 3,0-3,5 (m, 3H), 3,81 (q, 1H, J = 8 Hz), 3,6-3,8 (m, 1H), 4,64 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 6,97 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,54 (s, 2H), 7,73 (s, 1H). Massenspektr. (ESI): 536 (M+1).
  • Verfahren B:
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 20, wobei jedoch N-Methyl-β-alanin-t-butylester in Schritt B verwendet wurde, wurde der t-Butylester aus dem Bromid von Schritt A hergestellt. Dieser wurde anschließend mit TFA behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. Das NMR- und das Massenspektrum waren die gleichen wie bei Verfahren A.
  • REFERENZBEISPIEL 22
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(S)-(4-fIuorphenyl)-3-(R)-((2-carboxylethyl)-methylamino)cyclopentan
  • Schritt A: 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(S)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((2-methoxycarbonylethyl)methylamino)cyclopentan
  • Zu einer Lösung von 40 mg 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(S)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(methylamino)cyclopentan von Beispiel 15 in 1 ml Acetonitril wurden 0,011 ml Methyl-3-brompropionat und 0,046 ml DIPEA zugegeben. Die Reaktion wurde 24 Stunden auf 50°C erwärmt, dann wurden weitere 0,011 ml Methyl-3-brompropionat und 0,030 ml DIPEA zugegeben und das Erwärmen auf 80°C 60 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde unter einem Stickstoffstrom eingedampft und der Rückstand durch präg. DC (5% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt, um 38 mg der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektr. (ESI): 536 (M+1).
  • Schritt B: 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(S)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((2-carboxylethyl)methylamino)cyclopentan
  • Zu 39 mg des Methylesters von Schritt A in 1 ml Methanol wurden 0,18 ml 2N Natriumhydroxid zugegeben. Die Reaktion wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie mit Wasser verdünnt, mit 2N Salzsäure auf pH = 7 neutralisiert und zwei Mal mit Ether extrahiert wurde. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingedampft, um 29 mg der Titelverbindung zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 1,35 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,75-1,9 (m, 1H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 2H), 3,05 (dd, 1H, J = 7,5 und 9,5 Hz), 3,25 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 3,58 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 4,45 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,65 (s, 1H). Massenspektr. (ESI): 522 (M+1).
  • BEISPIEL 25
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Verfahren A:
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 20, wobei jedoch 4-(t-Butoxycarbonyl)piperidin in Schritt B verwendet wurde, wurde der t-Butylester aus dem Bromid von Schritt A hergestellt. Dieser wurde anschließend mit TFA behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 1,31 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,5-1,8 (m, 4H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 4H), 2,2-2,35 (m, 2H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,55 (dd, 1H, J = 8 und 10 Hz), 2,55-2,8 (m, 1H), 3,0-3,25 (m, 2H), 3,61 (q, 1H, J = 7,5 Hz), 4,42 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,0-7,05 (m, 2H), 7,34 (s, 2H), 7,64 (s, 1H). Massenspektr. (ESI): 562 (M+1).
  • Verfahren B:
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 21, Verfahren A, wobei jedoch 4-(Benzyloxycarbonyl)piperidin in Schritt B verwendet wurde, wurde der Benzylester aus dem Aldehyd von Schritt A hergestellt. Dieser wurde anschließend wie in Beispiel 21, Schritt C, hydriert, um die Titelverbindung zu ergeben. Das NMR- und das Massenspektr. waren die gleichen wie bei Verfahren A.
  • BEISPIEL 26
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-carboxyl-4-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 21, Verfahren A, wobei jedoch 4-(Benzyloxycarbonyl)-4-methylpiperidin in Schritt B verwendet wurde, wurde der Benzylester aus dem Aldehyd von Schritt A hergestellt. Diesel. wurde anschließend wie in Beispiel 21, Schritt C, hydriert, um die Titelverbindung zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 1,25 (s, 3H), 1,32 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,95-2,25 (m, 4H), 2,25-2,55 (m, 4H), 2,60 (dd, 1H, J = 8 und 10 Hz), 2,55-2,75 (m, 2H), 2,88 (dd, 1H, J = 8 und 10 Hz), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,25-3,45 (m, 1H), 3,61 (q, 1H, J = 7,5 Hz), 4,42 (q, 1H, J = 7,5 Hz), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,0-7,05 (m, 2H), 7,35 (s, 2H), 7,64 (s, 1H). Massenspektr. (ESI): 576 (M+1).
  • BEISPIEL 28
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-2-carboxylpyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 20, wobei jedoch (R)-2-(t-Butoxycarbonyl)pyrrolidin in Schritt B verwendet wurde, wurde der t-Butylester aus dem Bromid von Schritt A hergestellt. Dieser wurde anschließend mit TFA behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. Massenspektr. (ESI): 548 (M+1).
  • BEISPIEL 29
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((RS)-3-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 21, Verfahren A, wobei jedoch (S)-3-(Benzyloxycarbonyl)piperidin in Schritt B verwendet wurde, wurde der Benzylester aus dem Aldehyd von Schritt A hergestellt. Dieser wurde dann in Beispiel 21, Schritt C, hydriert, um die Titelverbindung zu ergeben. Massenspektr. (ESI): 562 (M+1).
  • BEISPIEL 30
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((3-carboxylazetidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 21, Schritt A, wobei jedoch 3-(Benzyloxycarbonyl)azetidin in Schritt B verwendet wurde, wurde der Benzylester aus dem Aldehyd von Schritt A hergestellt. Dieser wurde anschließend wie in Beispiel 21, Schritt C, hydriert, um die Titelverbindung zu erhalten. Massenspektr. (ESI): 534 (M+1).
  • BEISPIEL 36
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-(tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Schritt A: 4-Boc-4-(tetrazol-5-yl)piperidin
  • Zu einer Lösung von 0,513 g N-Boc-4-cyanopiperidin in 5 ml Dioxan wurden 0,71 ml Tri-n-butylzinnazid zugegeben. Die Reaktion wurde 4 Tage auf 100°C erhitzt und anschließend zu einem viskosen Öl eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Ether aufgenommen und mit 10 ml 2N Salzsäure in Ether behandelt. Die Reaktion wurde 1 Stunde gerührt und anschließend der Niederschlag abfiltriert, gut mit Ether gewaschen und getrocknet, um 0,54 g der Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt B: 4-(Tetrazol-5 yl)piperidin
  • Zu 100 mg des Feststoffs von Schritt A wurde eine Lösung von 0,30 ml Acetylchlorid in 5 ml Methanol zugegeben (erzeugt eine Methanollösung von Salzsaure). Nach 2,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktion zur Trockene eingedampft, zwei Mal mit Ether verrieben und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt C: 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((4-(tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Zu einer Lösung von 40 mg des in Beispiel 21, Schritt A, hergestellten Aldehyds in 1,0 ml 1,2-Dichlorethan wurden 100 mg pulverförmige 3A-Molekularsiebe, 45 mg 4-(Tetrazol-5-yl)piperidin von Schritt A und 0,041 ml DIPEA zugegeben. Nach 15 Minuten wurden 57 mg Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben, und die Reaktion wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präg. DC (15:83:1:1 Methanol:Methylenchlorid:Ammoniumhydroxid:Wasser) gereinigt, um 13 mg der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektr. (ESI): 586 (M+1).
  • BEISPIEL 38
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(S)-((4-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Nacharbeiten im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 19 bis 22, wobei jedoch nichtracemischer Ether/Ester von Beispiel 14 verwendet wurde (α-Methylisomer mit niedrigerem Rf-Wert), wurde die im Titel genannte 1,2-cis-Verbindung hergestellt. Massenspektr. (ESI): 562 (M+1).
  • BEISPIEL 39
  • 1-(S)-(1-(R)-(3-Fluor-5-trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Nacharbeiten im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 8, wobei jedoch (+/–)-1-(3-Fluor-5-trifluormethylphenyl)ethylbromid verwendet wurde, welches wie in Beispiel 8, Schritte A und C, hergestellt wurde, und anschließend die Reaktionen wie in den Beispielen 19, 20 und 25 durchgeführt wurden, wurde die Titelverbindung hergestellt. Massenspektr. (ESI): 512 (M+1).
  • BEISPIEL 40
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-(methylsulfonylaminocarbonyl)piperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Schritt A: 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(methylsulfonylaminocarbonyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von 200 mg 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-carboxylpiperidin in 3 ml Methylenchlorid wurden eine katalytische Menge DMF und 0,14 ml Oxalylchlorid zugegeben. Die Reaktion wurde 40 Minuten gerührt und anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 2 ml THF aufgenommen.
  • Gleichzeitig wurden zu 144 mg Methylsulfonamid in 1,5 ml THF 66 mg 60%iges Natriumhydrid zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Säurechlorid zu der obigen THF-Lösung zugegeben und 2 Stunden gerührt. Anschließend wurde die Reaktion mit 2N Salzsäure gequencht und zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingedampft. Der Rückstand wurde durch FC (20-40% Ethylacetat/Hexane, dann 1% Essigsäure in 40% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um 197 mg des Titelprodukts zu ergeben.
  • Schritt B: 4-(Methylsulfonylaminocarbonyl)piperidin
  • Die 197 mg des Produkts von Schritt A wurden in 5 ml Methanol aufgenommen und 16 Stunden bei 40 psi über 60 mg 10% Pd/C hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 49 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt C: 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-(methylsulfonylaminocarbonyl)piperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Nacharbeiten im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 36, Schritt C, verwendet, wurde die Titelverbindung hergestellt. Massenspektr. (ESI): 639 (M+1).
  • REFERENZBEISPIEL 41
  • 1-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(carboxyl)cyclopentan
  • Eine Lösung von 5,0 g 3-(S)-(Hydroxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-(R)-carbonsäure von Beispiel 13, Schritt E-3, in 50 ml DMF wurde zu einer Suspension von 2,3 g 60%igem Natriumhydrid bei 0°C gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt, dann mit 4,1 ml 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid versetzt. Die Reaktion wurde 2 Stunden gerührt, während man sie auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Weitere 0,23 g Natriumhydrid wurden zugegeben, und nach 1 weiteren Stunde wurde die Reaktion mit Wasser gequencht und mit Ether extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit (konz.) Salzsaure auf pH = 2 angesäuert und 3 Mal mit Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingedampft. Der Rückstand wurde durch FC (40-50% Ethylacetat in Hexanen, dann mit 1% Essigsäure) gereinigt, um 7,35 g des Titelprodukts zu eluieren.
  • REFERENZBEISPIEL 42
  • 1-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(hydroxymethyl)cyclopentan
  • Zu einer Lösung von 7,35 g 1-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(carboxyl)cyclopentan von Beispiel 41 in 32 ml THF wurden 12 ml 2M Boran-Methylsulfid in THF zugegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Methanol gequencht und im Vakuum eingeengt, um 6,97 g der rohen Titelverbindung zu ergeben, die direkt verwendet wurde.
  • BEISPIEL 43
  • Durch Nacharbeiten im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in den Beispielen 21 bis 22, wobei jedoch nichtracemischer Ether/Alkohol von Beispiel 42 verwendet wurde, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
  • 1-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
    • NMR (CDCl3): δ 1,6-2,05 (m, 5H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,5-2,8 (m, 2H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 4,40 und 4,52 (ABq, 2H, J = 13 Hz), 7,0 (m, 2H), 7,2 (br. s, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,74 (s, 1H). Massenspektr. (ESI): 548 (M+1).
  • 1-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-2-carboxylpyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopentan
    • Massenspektr. (ESI): 534 (M+1).
  • 1-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R,S)-3-carboxylpyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopentan
    • Massenspektr. (ESI): 534 (M+1).
  • REFERENZBEISPIEL 44
  • 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(hydroxymethyl)cyclopentan
  • Schritt A: 1-(S)-(Hydroxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-3-(R)-(hydroxymethyl)cyclopentan
  • Zu einer Lösung von 1,0 g 3-(S)-(Hydroxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-1-(R)-carbonsäure von Beispiel 13, Schritt E-3, in 9 ml THF wurden 3,4 ml 2M Boran-Methylsulfid-Lösung in THF zugegeben. Die Reaktion wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Methanol gequencht, 0,5 Stunden gerührt und anschließend eingeengt, um 1,09 g Rohprodukt zu ergeben, das direkt in Schritt B verwendet wurde.
  • Schritt B: 1-(S)-(Hydroxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-3-(R)-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)cyclopentan
  • Zu einer Lösung des rohen Alkohols von Schritt A in 20 ml Methylenchlorid wurden 1,1 ml DIPEA und anschließend 0,863 g t-Butyldimethylsilylchlorid zugegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser gequencht und 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingedampft. Der Rückstand wurde durch FC (20-30% Ethylacetat(Hexane) gereinigt, um 0,56 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt C: 1-(S)-(Benzyloxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-3-(R)-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)cyclopentan
  • Zu einer im Eisbad gekühlten Lösung von 0,56 g 1-(S)-(Hydroxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-3-(R)-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)cyclopentan von Schritt B in 7 ml Methylenchlorid wurden 0,29 ml DIPEA und anschließend 0,525 g Bis-(3,5-trifluormethylbenzoylchlorid zugegeben. Die Reaktion wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt, dann ließ man sie innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen und quenchte sie mit Wasser und extrahiert 3 Mal mit Methylenchlorid. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingedampft. Der Rückstand wurde durch FC (1-2,5% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um 0,77 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt D: 1-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethen-1-yloxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-3-(R)-(t-butyldimethylsihloxymethyl)cyclopentan
  • Zu einer Lösung von 0,77 g 1-(S)-(Benzoyloxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-cyclopentan-3-(R)-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)cyclopentan von Schritt C in 3 ml THF wurden 4,5 ml einer Lösung von 1M Dimethyltitanocen in Toluol zugegeben. Die Reaktion wurde im Dunkeln 16 Stunden auf 95°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ether verdünnt, um die Titansalze auszufallen. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch FC (2% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um 0,45 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt E: 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-3-(R)-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)cyclopentan (höherer Rf-Wert) und 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-3 -(R)-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)cyclopentan (niedrigerer Rf-Wert)
  • Zu einer Lösung von 0,45 g 1-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethen-1-yloxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-3-(R)-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)cyclopentan in 4 ml THF wurden 1,6 ml 1M Boran in THF zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 0,7 ml 30%igem Wasserstoffperoxid in Wasser und 1,1 ml 1M Natriumhydroxid gequencht. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt und 3 Mal mit Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingedampft. Der Rückstand wurde durch FC (5-10% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um 0,22 g des Diastereomers mit höherem Rf-Wert und 0,22 g des Diastereomers mit niedrigerem Rf-Wert der Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt F: 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-cyclopentan-3-(R)-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)cyclopentan
  • Zu einer Lösung von 0,18 g des Produkts mit niedrigerem Rf-Wert von Schritt E in 2 ml Methylenchlorid wurden 0,19 ml DIPEA und 0,11 ml Benzylchlorformiat zugegeben. Die Reaktion wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit weiteren Aliquoten von DIPEA und Benzylchlorformiat versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden auf 55°C erwärmt, bevor sie mit Wasser gequencht und 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingedampft. Der Rückstand wurde durch FC (10% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um 0,14 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt G: 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-(benzyloxycarbonyloxy)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-3-R)-(hydroethyl)cyclopentan
  • Zu einer Lösung von 0,14 g des Produkts von Schritt F in 1 ml THF wurden 0,4 ml 1M Tetrabutylammoniumfluorid zugegeben. Die Reaktion wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie mit Wasser gequencht und 3 Mal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingedampft. Der Rückstand wurde durch FC (50% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um 57 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • BEISPIEL 45
  • 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Schritt A: 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-(benzyloxycarbonyloxy)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)cyclopentan-3-(R)-(formyl)cyclopentan
  • Durch Nacharbeiten im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 21, Schritt A, wobei jedoch nichtracemischer Ether/Alkohol (57 mg) von Beispiel 44, Schritt G, verwendet wurde, wurde die Titelverbindung (67 mg roh) hergestellt.
  • Schritt B: 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-(benzyloxycarbonyloxy)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-benzyloxycarbonylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Nacharbeiten im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 21, Schritt B, wobei jedoch 36 mg des Rohprodukts von Schritt A verwendet wurden, wurde die Titelverbindung (28 mg) hergestellt.
  • Schritt C: 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Nacharbeiten im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 21, Schritt C, wobei jedoch 28 mg des Produkts von Schritt B verwendet wurden, wurde die Titelverbindung (9 mg) hergestellt.
    Massenspektr. (ESI): 578 (M+1).
  • BEISPIEL 46
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Nacharbeiten im Wesentlichen den gleichen Verfahren wie in Beispiel 44, Schritte F und G, und Beispiel 45, wobei jedoch von dem nichtracemischen Ether/Alkohol mit höherem Rf-Wert von Beispiel 44, Schritt E, ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Massenspektr. (ESI): 578 (M+1).
  • BEISPIEL 48
  • 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R,S)-3-carboxylpyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Schritt A: 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-acetoxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(hydroxymethyl)cyclopentan
  • Durch Nacharbeiten im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 44, Schritt F und G, wobei jedoch Acetylchlorid in Schritt F verwendet wurde, wurde der im Titel genannte nichtracemische Ether/Alkohol erhalten.
  • Schritt B: 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-acetoxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R,S)-3-t-butylcarbonylpyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Nacharbeiten im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 45, wobei jedoch (R,S)-t-Butyl-β-prolin in Schritt B verwendet wurde, wurde der nichtracemische Ether/Alkohol von Schritt A in die Titelverbindung umgewandelt.
  • Schritt C: 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R,S)-3-carboxylpyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Zu 24 mg des Produkts von Schritt B wurde 1 ml TFA zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml Methanol aufgenommen, das 0,1 ml Acetylchlorid enthielt, um Salzsäure zu erzeugen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Ein NMR des Rückstandes zeigte, dass das Produkt größtenteils aus dem Methylester der Titelverbindung bestand. Daher wurde der Rückstand in 1 ml Methanol aufgenommen und mit 0,25 ml 5N Natriumhydroxid 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 1,2N Salzsäure auf pH = 7 neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und durch präg. DC (15:83:1:1 Methanol:Methylenchlorid:Ammoniumhydroxid:Wasser) gereinigt, um 7,2 mg der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektr. (ESI): 564 (M+1).
  • BEISPIEL 49
  • 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-carboxyl-4-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Nacharbeiten im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 45 und 48, wobei jedoch 4-Benzyloxycarbonyl-4-methylpiperidin verwendet wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    Massenspektr. (ESI): 592 (M+1).
  • BEISPIEL 50
  • 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R und S)-3-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Nacharbeiten im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 45 und 48, wobei jedoch (R,S)-3-Benzyloxycarbonylpiperidin verwendet wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Die intermediären diastereomeren Benzylester aus dem reduktiven Aminierungsschritt konnten getrennt werden und wurden einzeln durch die restlichen Schritte geführt.
    Höherer Rf-Wert: Massenspektr. (ESI): 578 (M+1).
    Niedrigerer Rf-Wert: Massenspektr. (ESI): 578 (M+1).
  • BEISPIEL 51
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-3-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 21, Verfahren A, wobei jedoch (R)-3-(Ethoxycarbonyl)-3-methylpiperidin in Schritt B verwendet wurde, wurde der Ethylester aus dem Aldehyd von Schritt A hergestellt. Dieser wurde anschließend wie in Beispiel 22, Schritt B, in die Titelverbindung umgewandelt. Massenspektr. (ESI): 562 (M+1).
  • BEISPIEL 52
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((RS)-3-carboxylpiperazin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 21, Verfahren A, wobei jedoch (RS)-3-(Methoxycarbonyl)piperazin in Schritt B verwendet wurde, wurde der Methylester aus dem Aldehyd von Schritt A hergestellt. Dieser wurde anschließend wie in Beispiel 22, Schritt B, zur Titelverbindung hydrolysiert. Massenspektr. (ESI): 563 (M+1).
  • BEISPIEL 53
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((RS)-2-carboxyl-1-methylpiperazin-4-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Nacharbeiten im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 21, Schritt A, wobei jedoch (RS)-2-(Methoxycarbonyl)-1-methylpiperazin in Schritt B verwendet wurde, wurde der Methylester aus dem Aldehyd von Schritt A hergestellt. Dieser wurde dann wie in Beispiel 22, Schritt B, zur Titelverbindung hydrolysiert. Massenspektr. (ESI): 577 (M+1).
  • BEISPIEL 54
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((RS)-2-carboxylmorpholin-4-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 21, Verfahren A, wobei jedoch (RS)-2-(Methoxycarbonyl)morpholin in Schritt B verwendet wurde, wurde der Methylester aus dem Aldehyd von Schritt A hergestellt. Dieser wurde dann wie in Beispiel 22, Schritt B, zur Titelverbindung hydrolysiert. Massenspektr. (ESI): 564 (M+1).
  • BEISPIEL 55
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-3-carboxyl-3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 21, Verfahren A, wobei jedoch (R)-3-(Ethoxycarbonyl)-3-methylpiperidin in Schritt B verwendet wurde, wurde der Ethylester aus dem Aldehyd von Schritt A hergestellt. Dieser wurde anschließend wie in Beispiel 22, Schritt B, zur Titelverbindung hydrolysiert. Massenspektr. (ESI): 576 (M+1).
  • BEISPIEL 56
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-3-carboxyl-3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 21, Verfahren A, wobei jedoch (S)-3-(Ethoxycarbonyl)-3-methylpiperidin in Schritt B verwendet wurde, wurde der Ethylester aus dem Aldehyd von Schritt A hergestellt. Dieser wurde dann wie in Beispiel 22, Schritt B, zur Titelverbindung hydrolysiert. Massenspektr. (ESI): 576 (M+1).
  • BEISPIEL 57
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-2-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan und 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fIuorphenyl)-3-(R)-(((S-2-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 21, Verfahren A, wobei jedoch (RS)-2-(Methoxycarbonyl)piperidin in Schritt B verwendet wurde, wurden die diastereomeren Methylester aus dem Aldehyd von Schritt A hergestellt. Die Trennung auf Kieselgelplatten ergab die getrennten Diastereomere. Diese wurden anschließend wie in Beispiel 22, Schritt B, zu den Titelverbindungen hydrolysiert. Massenspektr. (ESI): 562 (M+1).
  • BEISPIEL 60
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-3-carboxyl-(R)-5-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 21, Verfahren A, wobei jedoch (R)-3-Methoxycarbonyl-(R)-5-methylpiperidin in Schritt B verwendet wurde, wurde der Methylester aus dem Aldehyd von Schritt A hergestellt. Dieser wurde anschließend wie in Beispiel 22, Schritt B, in die Titelverbindung umgewandelt. Massenspektr. (ESI): 576 (M+1).
  • BEISPIEL 61
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-3-carboxyl-(S)-5-methylpiperidin-1-yl)methyycyclopentan
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 21, Verfahren A, wobei jedoch (R)-3-Methoxycarbonyl-(S)-5-methylpiperidin in Schritt B verwendet wurde, wurde der Methylester aus dem Aldehyd von Schritt A hergestellt. Dieser wurde anschließend wie in Beispiel 22, Schritt B, in die Titelverbindung umgewandelt. Massenspektr. (ESI): 576 (M+1).
  • BEISPIEL 62
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-3-carboxyl-(R)-5-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 21, Verfahren A, wobei jedoch (S)-3-Methoxycarbonyl-(R)-5-methylpiperidin in Schritt B verwendet wurde, wurde der Methylester aus dem Aldehyd von Schritt A hergestellt. Dieser wurde anschließend wie in Beispiel 22, Schritt B, in die Titelverbindung umgewandelt. Massenspektr. (ESI): 576 (M+1).
  • BEISPIEL 63
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-3-carboxyl-(S)-5-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 21, Verfahren A, wobei jedoch (S)-3-Methoxycarbonyl-(S)-5-methylpiperidin in Schritt B verwendet wurde, wurde der Methylester aus dem Aldehyd von Schritt A hergestellt. Dieser wurde anschließend wie in Beispiel 22, Schritt B, in die Titelverbindung umgewandelt. Massenspektr. (ESI): 576 (M+1).
  • BEISPIEL 64
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-2-carboxyl-(R)-5-methylpiperidin-1-yl)methvl)cyclopentan
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 21, Verfahren A, wobei jedoch (R)-3-Methoxycarbonyl-(R)-5-methylpiperidin in Schritt B verwendet wird, kann der Methylester aus dem Aldehyd von Schritt A hergestellt werden. Dieser kann dann wie in Beispiel 22, Schritt B, in die Titelverbindung umgewandelt werden.
  • BEISPIEL 65
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-2-carboxyl-(S)-5-methylpiperidin-1-yl)methvl)cyclopentan
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 21, Verfahren A, wobei jedoch (R)-3-Methoxycarbonyl-(S)-5-methylpiperidin in Schritt B verwendet wird, kann der Methylester aus dem Aldehyd von Schritt A hergestellt werden. Dieser kann dann wie in Beispiel 22, Schritt B, in die Titelverbindung umgewandelt werden.
  • BEISPIEL 66
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-2-carboxyl-(R)-5-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 21, Verfahren A, wobei jedoch (S)-3-Methoxycarbonyl-(R)-5-methylpiperidin in Schritt 13 verwendet wird, kann der Methylester aus dem Aldehyd von Schritt A hergestellt werden. Dieser kann dann wie in Beispiel 22, Schritt B, in die Titelverbindung umgewandelt werden.
  • BEISPIEL 67
  • 1-(S)-(1-(R)-(3, 5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-2-carboxyl-(S)-5-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 21, Verfahren A, wobei jedoch (S)-3-Methoxycarbonyl-(S)-5-methylpiperidin in Schritt B verwendet wird, kann der Methylester aus dem Aldehyd von Schritt A hergestellt werden. Dieser kann dann wie in Beispiel 22, Schritt B, in die Titelverbindung umgewandelt werden.
  • BEISPIEL 71
  • 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-3-carboxyl-3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Nacharbeiten im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 45 und 48, jedoch unter Verwendung von (R)-3-Benzyloxycarbonyl-3-methylpiperidin, wurde die Titelverbindung hergestellt. Massenspektr. (ESI): 592 (M+1).
  • BEISPIEL 72
  • 1-(S)-(1-(S)-(2,3-Bis(trifIuormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-3-carboxyl-3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Durch Nacharbeiten im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 45 und 48, jedoch unter Verwendung von (S)-3-Benzyloxycarbonyl-3-methylpiperidin, wurde die Titelverbindung hergestellt. Massenspektr. (ESI): 592 (M+1).
  • BEISPIEL 80
  • 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-3-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Schritt A: 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(formyl)cyclopentan
  • Zu einer Lösung von 5,4 ml (61,7 mmol) Oxalylchlorid in 100 ml Methylenchlorid, die auf –70°C abgekühlt worden war, wurden tropfenweise 8,7 ml (123 mmol) DMSO zugegeben. Die Reaktion wurde 10-15 Minuten bei –70°C gerührt und anschließend mit einer Lösung von 11,11 g (24,7 mmol) 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(hydroxymethyl)cyclopentan, hergestellt wie in Beispiel 19, Schritt A, in 40 ml Methylenchlorid tropfenweise bei –70°C versetzt. Die Reaktion wurde 1 Stunde gerührt, bevor tropfenweise 43 ml (246 mmol) DIPEA in 25 ml Methylenchlorid zugegeben wurden. Nach 5 Minuten wurde das Trockeneis/Aceton-Bad entfernt und die Reaktion in einem Wasserbad auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Anschließend wurde die Reaktion mit Methylenchlorid und Wasser, das 150 ml 2N Salzsäure enthielt, verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Schichten wurden jeweils mit einer Portion Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingedampft. Der Rückstand wurde durch FC (10% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um 9,8 g der Titelverbindung als einen wachsartigen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt B: 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Zu einer Lösung von 9,8 g (22 mmol) 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(formyl)cyclopentan von Schritt A in 100 ml 1,2-Dichlorethan wurden 8,7 g (28 mmol) (R)-3-Ethoxycarbonylpiperidin-Hydrochlorid und 4,9 ml (28 mmol) DIPEA zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 9,2 g (44 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesätt. Natriumhydrogencarbonat gequencht und zwei Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit einer Portion Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präg. DC (20-30% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um 10,5 g der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektr. (NH3/Cl): 626 (M+1).
  • Schritt C: 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-3-carboxypiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan
  • Zu einer Lösung von 10,14 g (17,2 mmol) 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan von Schritt B in 100 ml Methanol wurden 17,2 ml (86 mmol) 5N Natriumhydroxid zugegeben. Die Reaktion wurde 20 Stunden bei RT gerührt und dann der Großteil des Methanols im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und der pH-Wert mit 2N Salzsäure auf 7 eingestellt. Die Mischung wurde 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert, und jede organische Schicht wurde mit einer Portion Salzlösung gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 9,0 g der rohen Titelverbindung als einen weißen Schaum zu ergeben. NMR (CDCl3) δ: 1,37 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,7 (m, 12H), 2,7-3,1 (m, 2H), 3,2-3,4 (1H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 4,48 (q, J = 6 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,69 (s, 1H). Massenspektr. (ESI): 562 (M+1).
  • Das Hydrochloridsalz kann durch Auflösen der rohen Titelverbindung in Ether (40 ml/g), Zugabe eines Überschusses an 2M Chlorwasserstoff in Ether und Abfiltrieren des festen Niederschlags hergestellt werden. Alternativ kann die Titelverbindung als das kristalline freie Amin aus Wasser erhalten werden (10 ml/g).

Claims (17)

  1. Eine Verbindung der Formel:
    Figure 00790001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Wasserstoff, (2) C1-6-Alkyl, (3) C1-6-Alkyl-OH und (4) C1-6-Alkyl-O-C1-6-alkyl, W ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) -O-, (2) -NH- und (3) -N(C1-6-Alkyl)-, X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Wasserstoff und (2) C1-6-Alkyl und (3) C1-6-Alkyl-OH, Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) einer Einfachbindung und (2) C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus: (a) Hydroxy, (b) Oxo, (c) C1-6-Alkoxy, (d) Phenyl-C1-3-alkoxy, (e) Phenyl, (f) -CN, (g) Halogen, wobei Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist, (h) -NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig ausgewählt ist aus: (I) Wasserstoff, (II) C1-6-Alkyl, (III) Phenyl, (IV) (C1-6-Alkyl)phenyl, (V) (C1-6-Alkyl)hydroxy und (VI) (C1-6-Alkyl)(C1-4-alkoxy), (i) -NR9-COR10, (j) -NR9-CO2R10, (k) -CO-NR9R10, (l) -COR9 und (m) -CO2R9, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) -CO2H, (2) -Tetrazolyl und (3) -CO-NH-SO2-CH-, R5 und Z miteinander verbunden sind, um einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylring zu bilden, der mit R3 substituiert ist und ferner substituiert ist mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus: (a) C1-6-Alkyl, (b) (C1-6-Alkyl)phenyl, (c) (C1-6-Alkyl)hydroxy, (d) (C1-6-Alkyl)(C1-4-alkoxy), (e) Hydroxy, (f) Oxo, (g) C1-6-Alkoxy, (h) Phenyl-C1-3-alkoxy, (i) Phenyl, (j) -CN, (k) Halogen, (l) -NR9R10, (m) -NR9-COR10, (n) -NR9-CO2R10, (o) -CO-NR9R10, (p) -COR9 und (q) -CO2R9, R6, R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Wasserstoff, (2) C1-6-Alkoxy, (3) Halogen, (4) C16-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus: (a) Hydroxy, (b) Oxo, (c) C1-6-Alkoxy, (d) Phenyl-C1-3-alkoxy, (e) Phenyl, (f) -CN, (g) Halogen, (h) -NR9R10, (i) -NR9-COR10, (j) -NR9-CO2R10, (k) -CO-NR9R10, (l) -COR9, (m) -CO2R9, (n) Heterocyclus, wobei Heterocyclus ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (A) Benzimidazolyl, (B) Benzofuranyl, (C) Benzothiophenyl, (D) Benzoxazolyl, (E) Furanyl, (F) Imidazolyl, (G) Indolyl, (H) Isooxazolyl, (I) Isothiazolyl, (J) Oxadiazolyl, (K) Oxazolyl, (L) Pyrazinyl, (M) Pyrazolyl, (N) Pyridyl, (O) Pyrimidyl, (P) Pyrrolyl, (Q) Chinolyl, (R) Tetrazolyl, (S) Thiadiazolyl, (T) Thiazolyl, (U) Thienyl, (V) Triazolyl, (W) Azetidinyl, (X) 1,4-Dioxanyl, (Y) Hexahydroazepinyl, (Z) Piperazinyl, (AA) Piperidinyl, (AB) Pyrrolidinyl, (AC) Morpholinyl, (AC) Thiomorpholinyl, (AD) Dihydrobenzimidazolyl, (AE) Dihydrobenzofuranyl, (AF) Dihydrobenzothiophenyl, (AG) Dihydrobenzoxazolyl, (AH) Dihydrofuranyl, (Al) Dihydroimidazolyl, (AJ) Dihydroindolyl, (AK) Dihydroisooxazolyl, (AL) Dihydroisothiazolyl, (AM) Dihydrooxadiazolyl, (AN) Dihydrooxazolyl, (AO) Dihydropyrazinyl, (AP) Dihydropyrazolyl, (AQ) Dihydropyridinyl, (AR) Dihydropyrimidinyl, (AS) Dihydropyrrolyl, (AT) Dihydrochinolinyl, (AU) Dihydrotetrazolyl, (AV) Dihydrothiadiazolyl, (AW) Dihydrothiazolyl, (AX) Dihydrothienyl, (AY) Dihydrotriazolyl, (AZ) Dihydroazetidinyl, (BA) Dihydro-1,4-dioxanyl, (BB) Tetrahydrofuranyl und (BC) Tetrahydrothienyl, und wobei der Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: (i) C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Halogen, -CF3, -OCH3 oder Phenyl, (ii) C1-6-Alkoxy, (iii) Oxo, (iv) Hydroxy, (v) Thioxo, (vi) -SR9, (vii) Halogen, (viii) Cyano, (ix) Phenyl, (x) Trifluormethyl, (xi) -(CH2)m-NR9R10, (xii) -NR9COR10, (xiii) -CONR9R10, (xiv) -CO2R9 und (xv) -(CH2)mOR9, (5) Hydroxy, (6) -CN, (7) -CF3, (8) -NO2, (9) -SR14, wobei R14 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, (10) -SOR14, (11) -SO2R14, (12) -NR9-COR10, (13) -CO-NR9-COR10, (14) -NR9R10, (15) -NR9-CO2R10, (16) -COR9, (17) -CO2R9, (18) Heterocyclus, wobei Heterocyclus wie oben definiert ist, (19) -(C1-6-Alkyl)heterocyclus, wobei Heterocyclus wie oben definiert ist, (20) -N(Heterocyclus)-SO2R14, wobei Heterocyclus wie oben definiert ist, R11, R12 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus: (1) Wasserstoff, (2) C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt aus: (a) Hydroxy, (b) Oxo, (c) C1-6-Alkoxy, (d) Phenyl-C1-3-alkoxy, (e) Phenyl, (f) -CN, (g) Halogen, (h) -NR9R10, (i) -NR9-COR10, (j) -NR9-CO2R10, (k) -CO-NR9R10, (l) -COR9, (m) -CO2R9, (3) Halogen, (4) -CN, (5) -CF3, (6) -NO2, (7) Hydroxy, (8) C1-8-Alkoxy, (9) -COR9 und (10) -CO2R9, und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei: Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Wasserstoff, (2) -CH3 und (3) -CH2-OH, W -O- ist, X Wasserstoff ist, Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) einer Einfachbindung, (2) -CH2- und (3) -CH2-OH, R3 -CO2H ist, R5 und Z miteinander verbunden sind, um einem Piperidinylring zu bilden, der mit R3 substituiert ist und der ferner unsubstituiert oder mit C1-6-Alkyl substituiert ist, R5, R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Wasserstoff, (2) -OF3, (3) C1-6-Alkoxy und (4) 1-, 2- oder 5-Tetrazolyl, wobei das Tetrazolyl unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) C1-6-Alkyl, (b) -Cyclopropyl, (c) CH2-Cyclopropyl, (d) -S-C1-4-Alkyl, (e) -SO-C1-4-Alkyl, (f) -SO2-C1-2-Alkyl, (g) Phenyl, (h) -NR9R10, (i) -CH2-CO-CF3 und (j) -CF3, R11, R12 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus: (1) Wasserstoff und (2) Fluor, und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon.
  3. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Wasserstoff, (2) -CH3 und (3) -CH2-OH.
  4. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q -CH3 ist.
  5. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei W -O- ist.
  6. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) einer Einfachbindung, (2) -CH2- und (3) -CH2-OH.
  7. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y -CH2- ist.
  8. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 -CO2H ist.
  9. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R5 und Z miteinander verbunden sind, um einen Piperidinylring zu bilden, der mit R3 substituiert ist und ferner unsubstituiert oder mit Methyl substituiert ist.
  10. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R6, R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Wasserstoff, (2) -OF3, (3) C1-4-Alkoxy und (4) Heterocyclus, wobei der Heterocyclus ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (A) Tetrazolyl, (B) Imidazolyl, (C) Triazolyl, (D) Pyridyl, und wobei der Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: (i) C1-4-Alkyl, (ii) -Cyclopropyl und (iii) -CF3.
  11. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei der Phenylring, der R6, R7 und R8 trägt, ausgewählt ist aus: 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2-Methoxy-5-tetrazol-1-ylphenyl, 2-Methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)phenyl, 2-Methoxy-5-(5-ethyltetrazol-1-yl)phenyl, 2-Methoxy-5-(5-propyltetrazol-1-yl)phenyl, 2-Methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl)phenyl, 2-Methoxy-5-(5-cyclopropyltetrazol-1-yl)phenyl und 2-Methoxy-5-(5-methylsulfanyltetrazol-1-yl)phenyl.
  12. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R11, R12 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus: (1) Wasserstoff und (2) Fluor.
  13. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei der Phenylring, der R11, R12 und R13 trägt, unsubstituiertes Phenyl oder para-Fluorphenyl ist.
  14. Eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R und/oder S)-3-carboxylpyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-carboxyl-4-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-2-carboxylpyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((RS)-3-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)((3-carboxylazetidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trif)uormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)((4-(tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(S)-((4-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3-Fluor-5-trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-(methylsulfonylaminocarbonyl)piperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-2-carboxylpyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R,S)-3-carboxylpyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R, S)-3-carboxylpyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-((4-carboxyl-4-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R und S)-3-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-3-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((RS)-3-carboxylpiperazin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((RS)-2-carboxyl-1-methylpiperazin-4-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((RS)-2-carboxylmorpholin-4-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-3-carboxyl-3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-3-carboxyl-3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-2-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenynethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-2-carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-3-carboxyl-(R)-5-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-3-carboxyl-(S)-5-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-3-carboxyl-(R)-5-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-3-carboxyl-(S)-5-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-2-carboxyl-(R)-5-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-2-carboxyl-(S)-5-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-2-carboxyl(R)-5-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-2-carboxyl-(S)-5-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-3-carboxyl-3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((S)-3-carboxyl-3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, 1-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-2-(R)-(4-fluorphenyl)-3-(R)-(((R)-3- carboxylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentan, und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon.
  15. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine wirksame Menge der Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 enthält.
  16. Eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung bei der Therapie.
  17. Die Verwendung der Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Depression, Angst oder Erbrechen.
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