DE69735482T2 - Spiro-azacyclische derivate, deren herstellung und verwendung als tachykinin-antagonisten - Google Patents

Spiro-azacyclische derivate, deren herstellung und verwendung als tachykinin-antagonisten Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft eine Klasse von azacyclischen Verbindungen, die als Tachykininantagonisten geeignet sind. Speziell sind die Verbindungen der Erfindung spirosubstituierte azacyclische Derivate.
  • Die Internationale (PCT) Patentschrift Nr. WO 94/20500 (veröffentlicht am 15. September 1994) offenbart spiroazacyclische Derivate als Substanz-P-Antagonisten. Speziell betrifft die WO 94/20500 spirocyclische Piperidinderivate, die einen 1,8-Diazaspiro[5.5]undecan-Kern enthalten.
  • Wir haben nun eine weitere Klasse von Nichtpeptiden entdeckt, welche wirksame Antagonisten von Tachykininen, insbesondere Substanz P, sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung:
    Figure 00010001
    wobei
    R1 Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, Fluor-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, Fluor-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Fluor-C1-6-alkoxy-C1-4-alkyl, C2-6-Alkenyloxy, C3-7-Cycloalkoxy, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Cyano, Halogen, NR11COR14, NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, OSO2Ra oder durch Cyano oder CO2Ra substituiertes C1-4-Alkyl bedeutet, wobei Ra und Rb jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Fluor-C1-4-alkyl bedeuten,
    R2 Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy bedeutet,
    oder, wenn R2 benachbart zu R1 ist, sie miteinander verbunden sein können, so daß ein 5- oder 6gliedriger gesättigter oder ungesättigter Ring gebildet wird, der ein oder zwei Sauerstoffatome enthält,
    R3 eine 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, wobei die Gruppe gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder zwei Gruppen, ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, SRa, SORa, SO2Ra, CORa, CO2Ra, Phenyl, -(CH2)rNRaRb, -(CH2)rNRaCORb, -(CH2)rCONRaRb oder CH2C(O)Ra, wobei Ra und Rb jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl sind und r null, 1 oder 2 ist,
    R4 Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl oder durch C1-4-Alkoxy substituiertes C1-4-Alkyl bedeutet, wobei Ra und Rb jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeuten,
    R9 und R10 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, CH2ORd, Oxo, CO2Ra oder CONRaRb bedeuten, wobei Ra und Rb jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeuten und Rd Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Phenyl bedeutet,
    R11 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl oder durch C1-4-Alkoxy oder Hydroxyl substituiertes C2-4-Alkyl bedeutet,
    R14 C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Fluor-C1-6-alkyl oder Phenyl bedeutet und
    die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung bedeutet,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, bei der R1 eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy- oder Trifluormethoxygruppe ist.
  • Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, bei der R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist.
  • Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, bei der R4 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist.
  • Ebenso bevorzugt ist die Klasse von Verbindungen der Formel (I), bei denen R9 und R10 beides Wasserstoffatome sind.
  • Vorzugsweise fehlt die durch die gestrichelte Linie dargestellte Doppelbindung.
  • Wenn R1 und R2 an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und miteinander verbunden sind, so daß ein 5- oder 6gliedriger gesättigter oder ungesättigter Ring gebildet wird, der ein oder zwei Sauerstoffatome enthält, wird eine kondensierte Ringgruppe gebildet, wie z.B. 2,3-Dihydrobenzofuran, Benzofuran, 3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran, 2H-1-Benzopyran, 1,3-Benzodioxol oder 1,4-Benzodioxan.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, bei denen R3 eine Gruppe ist, ausgewählt aus Furan, Pyridin, Pyrazol, Imidazol, Oxazol, Isoxazol, Pyrazin, Pyrimidin, Thiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol und Tetrazol, wobei jede Heteroarylgruppe gegebenenfalls wie zuvor definiert substituiert ist.
  • Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, bei der R3 die Gruppe
    Figure 00020001
    wobei R11 Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, CF3, OCF3, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CORa, CO2Ra, (CH2)rCONRaRb, (CH2)rNRaRb oder (CH2)rNRaCORb ist, wobei Ra und Rb Wasserstoff oder C1-4-Alkyl sind und r null, 1 oder 2 ist.
  • So wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "Alkyl" oder "Alkoxy' als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe, daß die Gruppe gerade oder verzweigt ist. Beispiele für geeignete Alkylgruppen sind u.a. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl und t-Butyl. Beispiele für geeignete Alkoxygruppen sind u.a. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, s-Butoxy und t-Butoxy.
  • So wie hier verwendet, bedeuten die Bezeichnungen "Fluor-C1-6-alkyl" und "Fluor-C1-6-alkoxy" eine C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkoxygruppe, bei der ein oder mehrere (insbesondere 1 bis 3) Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt worden sind. Ähnlich bedeutet die Bezeichnung "Fluor-C1-4-alkyl" eine C1-4-Alkylgruppe, bei der ein oder mehrere (insbesondere 1 bis 3) Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt worden sind. Besonders bevorzugt sind Fluor-C1-3-alkyl- und Fluor-C1-3-alkoxygruppen zum Beispiel CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, OCF3, OCH2CH2F, OCH2CHF2 oder OCH2CF3 und insbesondere CF3, OCF3 und OCH2CF3.
  • Die hierin genannten Cycloalkylgruppen können zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl sein. Eine geeignete Cycloalkylalkylgruppe kann zum Beispiel Cyclopropylmethyl sein.
  • So wie hier verwendet, bedeuten die Bezeichnungen "Alkenyl" und "Alkinyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe, daß die Gruppe gerade oder verzweigt ist. Beispiele für geeignete Alkenylgruppen sind u.a. Vinyl und Allyl. Eine geeignete Alkinylgruppe ist Propargyl.
  • Wenn sie hier verwendet wird, bedeutet die Bezeichnung "Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod. Die geeignetsten Halogene sind Fluor und Chlor, wobei, sofern nicht anders angegeben, Fluor bevorzugt ist.
  • Spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung sind u.a.:
    (6S,5R)-3-(5-Methoxy-2-(5-trifluormethyl)tetrazol-1-yl)phenyl)-6-phenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en,
    (6S,5R,3S)-3-(5-Methoxy-2-(5-trifluormethyl)tetrazol-1-yl)phenyl)-6-phenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]-decan,
    (6S,5R)-3-(5-Methoxy-2-(tetrazol-1-yl)phenyl)-6-phenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en,
    (6S,5R,3S)-3-(5-Methoxy-2-(tetrazol-1-yl)phenyl)-6-phenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]decan und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung sind u.a.:
    (5R,6S)-3-(2-(Fur-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en,
    (3S,5R,6S)-3-(2-(Fur-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan,
    (3S,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(thiazol-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan,
    (3S,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(thien-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan,
    (3R,5R,6S)-3-(2-(Fur-3-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan,
    (3R,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(pyrid-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan,
    (3R,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(pyrid-3-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan,
    (3R,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(pyrid-4-yl)-5-(trifluormethoxy))phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan,
    (3R,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(oxazol-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan,
    (3R,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(pyrazin-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan,
    (3R,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(pyrimidin-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan,
    (3R,5R,6S)-3-(2-(Fur-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Bei einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formel (I) in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, insbesondere eines Säureadditionssalzes, hergestellt werden.
  • Für die Verwendung in der Medizin werden die Salze der Verbindungen der Formel (I) nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Dennoch können andere Salze zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung oder ihrer nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. Säureadditionssalze, die zum Beispiel durch Mischen einer Lösung der Verbindung gemäß der Erfindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z.B. Salzsäure, Fumarsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, gebildet werden können. Salze der Amingruppen können auch quaternäre Ammoniumsalze umfassen, worin das Amin-Stickstoffatom eine geeignete organische Gruppe, wie z.B. einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Arylalkylrest, trägt. Darüber hinaus können, wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon Metallsalze, wie z.B. Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, und Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze, umfassen.
  • Die Salze können durch herkömmliche Mittel gebildet werden, wie z.B. durch Umsetzung des Produkts in Form der freien Base mit einem oder mehreren Äquivalenten der passenden Säure in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, das im Vakuum oder durch Gefriertrocknung entfernt wird, oder durch Austausch der Anionen eines bestehenden Salzes durch ein anderes Anion auf einem geeigneten Ionenaustauscherharz.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt in ihrem Schutzumfang Prodrugs der Verbindungen der obigen Formel (I). Im allgemeinen werden solche Prodrugs funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel (I) sein, die leicht in vivo in die benötigte Verbindung der Formel (I) umwandelbar sind. Herkömmliche Verfahren zur Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrug-Derivate sind beispielsweise in "Design of Prodrugs", Hrsg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben.
  • Ein Prodrug kann ein pharmakologisch unwirksames Derivat einer biologisch wirksamen Substanz (der "Stamm-Arzneistoff" oder das "Stamm-Molekül") sein, das im Körper umgewandelt werden muß, um den Wirkstoff freizusetzen, und das gegenüber dem Stamm-Arzneistoffmolekül verbesserte Freisetzungseigenschaften besitzt. Die Umwandlung in vivo kann zum Beispiel als Folge eines bestimmten metabolischen Prozesses, wie z.B. chemischer oder enzymatischer Hydrolyse eines Carbonsäure-, Phosphorsäure- oder Schwefelsäureesters, oder durch Reduktion oder Oxidation einer empfindlichen Funktionalität erfolgen.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt in ihrem Schutzumfang Solvate der Verbindungen der Formel (I) und die Salze davon, zum Beispiel Hydrate.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wenigstens drei asymmetrische Zentren und können demzufolge sowohl als Enantiomere als auch als Diastereomere vorliegen. Man soll verstehen, daß alle solchen Isomere und Mischungen davon vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
  • Die Verbindung der Formel (I) wird die bevorzugte Stereochemie der 5- und 6-Positionen besitzen, die die Verbindung von Beispiel 1 besitzt (d.h. 5-(R) und 6-(S)). So ist es zum Beispiel in Formel (Ic) gezeigt.
  • Figure 00050001
  • Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) und (Ic) ist diejenige, bei der die durch die gestrichelte Linie dargestellte Doppelbindung fehlt und die Stereochemie der 3-Position 3-(R) ist.
  • Man wird erkennen, daß die bevorzugten Definitionen der hierin genannten verschiedenen Substituenten alleine oder in Kombination gelten und auf die allgemeine Formel der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie auf die bevorzugten Klassen von Verbindungen, die durch Formel (Ic) dargestellt sind, zutreffen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate, Lösungen oder Suspensionen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vorliegen.
  • Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. üblichen Tablettierungsbestandteilen, wie z.B. Maisstärke, Laktose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, daß der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu bilden, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, welche die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Eine Vielfalt an Materialien kann für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit solchen Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat umfassen.
  • Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u.a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen sind u.a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
  • Bevorzugte Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Injektion sind u.a. diejenigen, die eine Verbindung der Formel (I) als den Wirkstoff in Verbindung mit einem oberflächenaktiven Mittel (oder Benetzungsmittel oder oberflächenaktive Mittel) oder in der Form einer Emulsion (als eine Wasser-in-Öl- oder Öl-in-Wasser-Emulsion) enthalten.
  • Geeignete oberflächenaktive Mittel sind u.a. insbesondere nichtionische Mittel, wie z.B. Polyoxyethylensorbitane (z.B. TweenTM 20, 40, 60, 80 oder 85) und andere Sorbitane (z.B. SpanTM 20, 40, 60, 80 oder 85). Zusammensetzungen mit einem oberflächenaktiven Mittel werden zweckmäßigerweise zwischen 0,05 und 5% oberflächenaktives Mittel enthalten und vorzugsweise zwischen 0,1 und 2,5%. Man wird erkennen, daß andere Bestandteile zugegeben werden können, zum Beispiel Mannit, oder andere pharmazeutisch annehmbare Vehikel, falls es erforderlich ist.
  • Geeignete Emulsionen können durch Verwendung von im Handel erhältlichen Fettemulsionen, wie z.B. IntralipidTM, LiposynTM, InfonutrolTM, LipofundinTM und LipiphysanTM, hergestellt werden. Der Wirkstoff kann entweder in einer vorgemischten Emulsionszusammensetzung oder alternativ in einem Öl (z.B. Sojabohnenöl, Safloröl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Maisöl oder Mandelöl) und einer Emulsion, gebildet beim Vermischen mit einem Phospholipid (z.B. Eiphospholipiden, Sojabohnenphospholipiden oder Sojabohnenlecithin) und Wasser, aufgelöst werden. Man wird erkennen, daß andere Bestandteile zugegeben werden können, zum Beispiel Glycerin oder Glukose, um die Tonizität der Emulsion einzustellen. Geeignete Emulsionen werden typischerweise bis zu 20% Öl enthalten, zum Beispiel zwischen 5 und 20%. Die Fettemulsion wird vorzugsweise zwischen 0,1 und 1,0 μm, insbesondere zwischen 0,1 und 0,5 μm, Fetttröpfchen enthalten und einen pH-Wert im Bereich von 5,5 bis 8,0 haben.
  • Zusammensetzungen zur Inhalation oder Insufflation sind u.a. Lösungen und Suspensionen in pharmazeutisch annehmbaren wäßrigen oder organischen Lösungsmitteln oder Mischungen davon und Pulver. Die flüssigen oder festen Zusammensetzungen können wie oben beschrieben geeignete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten. Die Zusammensetzungen können durch den oralen oder nasalen Atmungsweg für die lokale oder systemische Wirkung verabreicht werden. Zusammensetzungen in vorzugsweise sterilen pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln können durch Verwendung von Inertgasen versprüht werden. Versprühte Lösungen können direkt aus der Versprühvorrichtung eingeatmet werden, oder die Versprühvorrichtung kann mit einer Gesichtsmaske, einem Zelt oder einer Atmungsmaschine mit periodischem Überdruck verbunden sein. Lösungs-, Suspensions- oder Pulverzusammensetzungen können vorzugsweise oral oder nasal aus Vorrichtungen, welche die Formulierung in einer geeigneten Weise abgeben, verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, wobei das Verfahren das Zusammenbringen einer Verbindung der Formel (I) mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff umfaßt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind bei der Behandlung einer breiten Vielfalt klinischer Zustände von Bedeutung, die durch das Vorliegen eines Überschusses an Tachykinin-, speziell Substanz-P-Aktivität gekennzeichnet sind.
  • So hat zum Beispiel ein Überschuß an Tachykinin- und insbesondere an Substanz-P-Aktivität eine Reihe von Störungen des Zentralnervensystems zur Folge. Solche Störungen sind u.a. Störungen des Gemütszustands wie Depression oder spezieller depressive Störungen, zum Beispiel einzelne episodische oder wiederkehrende große depressive Störungen und Dysthymien, oder bipolare Störungen, zum Beispiel Bipolar-I-Störung, Bipolar-II-Störung und zyklothyme Störung; Angstzustände, wie z.B. Panik, mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Panik-Vorgeschichte, spezielle Phobien, zum Beispiel spezielle Tierphobien, Soziophobien, Zwangswahnvorstellung, Streßkrankheiten, einschließlich posttraumatischer Streßkrankheit und akuter Streßkrankheit, und allgemeine Angstzustände; Schizophrenie und andere Psychosen, zum Beispiel schizophreniforme Störungen, schizoaffektive Störungen, wahnhafte Störungen, kurzdauernde Psychosen, gemeinsame Psychosen und Psychosen mit Wahnzuständen oder Halluzinationen; Delirium, Demenz und amnestische und andere kognitive oder neurodegenerative Störungen, wie z.B. Alzheimer-Krankheit, seniler Demenz, Demenz vom Alzheimer-Typ, vaskulärer Demenz und anderen Demenzen, zum Beispiel aufgrund von HIV-Erkrankung, Kopftrauma, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Pick-Krankheit, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit oder aufgrund von multiplen Äthiologien; Parkinson-Krankheit und andere extrapyramidale Bewegungsstörungen, wie z.B. medikamentenbezogene Bewegungsstörungen, zum Beispiel durch Neuroleptika hervorgerufener Parkinsonismus, neuroleptisch malignes Syndrom, durch Neuroleptika hervorgerufene akute Dystonien, durch Neuroleptika hervorgerufene Akathisien, durch Neuroleptika hervorgerufene Spätdyskinesen und durch Medikamente hervorgerufener Lagetremor (posturaler Tremor); substanzbezogene Störungen, die durch die Einnahme von Alkohol, Amphetaminen (oder amphetaminartigen Substanzen), Koffein, Cannabis, Kokain, Halluzinogenen, Inhalationsmitteln und Aerosol-Treibmitteln, Nikotin, Opioiden, Phenylglycidinderivaten, Sedativa, Hypnotika und angstlösenden Mitteln hervorgerufen werden, wobei die substanzbezogenen Störungen Abhängigkeit und Mißbrauch, Intoxikation, Entzug, Intoxikationsdelirium, Entzugsdelirium, andauernde Demenz, Psychosen, Störungen des Gemütszustandes, Angst, sexuelle Dysfunktion und Schlafstörungen umfassen; Epilepsie; Down-Syndrom; Demyelinisierungserkrankungen, wie z.B. MS und ALS, und andere neuropathologische Störungen, wie z.B. periphere Neuropathie, zum Beispiel diabetische und chemotherapieinduzierte Neuropathie, und postherpetische Neuralgie, Trigeminusneuralgie, Segment- und Intercostalneuralgie und andere Neuralgien; und zerebrovaskuläre Störungen aufgrund von akuter oder chronischer zerebrovaskulärer Schädigung, wie z.B. Zerebralinfarkt, Subarachnoidalblutung und Zerebralödem.
  • Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Aktivität ist auch bei Nozizeption und Schmerz beteiligt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden deshalb geeignet sein bei der Prävention oder Behandlung von Erkrankungen und Zuständen, bei denen Schmerz vorherrscht, einschließlich Weichgewebe- und peripherer Schädigung, wie z.B. akutem Trauma, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Muskuloskeletalschmerz, speziell nach einem Trauma, Rückenschmerzen, Zahnschmerzen, myofaszialen Schmerzsyndromen, Kopfschmerz, Episiotomie-Schmerz und Verbrennungen; tiefem und viszeralem Schmerz, wie z.B. Herzschmerz, Muskelschmerz, Augenschmerz, orofazialem Schmerz, zum Beispiel Zahnschmerz, Bauchschmerz, gynäkologischer Schmerz, zum Beispiel Dysmenorrhöen und Wehenschmerz; Schmerz in Verbindung mit Nerven- und Wurzelschädigung, wie z.B. Schmerz in Verbindung mit peripheren Nervenstörungen, zum Beispiel Nerveneinklemmung und Plexus-Brachialis-Rissen, Amputation, peripheren Neuropathien, Tic douloureux, atypischem Gesichtsschmerz, Nervenwurzelschädigung und Arachnoiditis; Schmerz in Verbindung mit Karzinom, der oftmals als Krebsschmerz bezeichnet wird; Zentralnervensystemschmerz, wie z.B. Schmerz aufgrund von Schädigung des Rückenmarks oder Hirnstamms; Schmerzen des unteren Rückens; Ischiassyndrom; Spondylitis ankylosans, Gicht; und Narbenschmerz.
  • Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Antagonisten können auch geeignet sein bei der Behandlung von Atmungserkrankungen, insbesondere bei denjenigen, die mit einer übermäßigen Schleimabsonderung verbunden sind, wie z.B. chronischer obstruktiver Atemwegserkrankung, Bronchopneumonie, chronischer Bronchitis, zystischer Fibrose und Asthma, akutes Atemnotsyndrom der Erwachsenen und Bronchospasmus; entzündliche Erkrankungen, wie z.B. entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, Fibrositis, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Pruritis und Sonnenbrand; Allergien, wie z.B. Ekzeme und Rhinitis; Überempfindlichkeitsstörungen, wie z.B. gegen Giftsumach (Rhus toxicodendron); Augenerkrankungen, wie z.B. Conjunctivitis, Conjunctivitis vernalis und dergleichen; ophthalmische Zustände in Verbindung mit Zellenproliferation, wie z.B. proliferativer Vitreoretinopathie; Hauterkrankungen, wie z.B. Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Urtikaria und andere ekzematoide Dermatitiden.
  • Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Antagonisten können auch geeignet sein bei der Behandlung von Neoplasien, einschließlich Brusttumoren, Neuroganglioblastomata und kleinzelligen Karzinomen, wie z.B. kleinzelligem Lungenkrebs.
  • Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Antagonisten können auch geeignet sein bei der Behandlung von gastrointestinalen (Gl) Störungen, einschließlich Entzündungserkrankungen und Erkrankungen des Gl-Traktes, wie z.B. Gastritis, gastroduodenalen Geschwüren, gastritischen Karzinomen, gastritischen Lymphomen, Störungen, die verbunden sind mit der neuronalen Steuerung der Eingeweide, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Colon irritable und Erbrechen, einschließlich akutem, verzögertem oder erwartetem Erbrechen, wie z.B. Erbrechen, das hervorgerufen wird durch Chemotherapie, Bestrahlung, Toxine, Viren- oder Bakterieninfektionen, Schwangerschaft, vestibulären Störungen, z.B. Reisekrankheit, Schwindel, Benommenheit und Meniere-Krankheit, Chirurgie, Migräne und Schwankungen des Interkranialdrucks, Gastroösophagealrefluxerkrankung, Säureverdauungsstörung, übermäßiger Genuß von Speisen oder Getränken, saurer Magen, saures Aufstoßen oder Regurgitation, Sodbrennen, zum Beispiel episodisches, nächtliches oder durch Speisenaufnahme hervorgerufenes Sodbrennen und Dyspepsien.
  • Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Antagonisten können auch geeignet sein bei der Behandlung einer Vielzahl anderer Zustände, einschließlich streßbedingten somatischen Störungen; Reflexdystrophie des Sympathikus, wie z.B. Schulter-Hand-Syndrom; Immunabwehrreaktionen, wie z.B. Abstoßung von transplantierten Geweben, und Störungen, die bedingt sind durch eine Immunverstärkung oder -suppression, wie z.B. systemischer Lupus erythematodes; Plasmaextravasation, die von zytokiner Chemotherapie hervorgerufen wird, Störungen der Blasenfunktion, wie z.B. Zystitis, Hyperreflexie des Blasen-Detrusors und Inkontinenz; Fibrose- und Kollagen-Erkrankungen, wie z.B. Sklerodermie und eosinophiler Fasciolasis; Störungen des Blutflusses, hervorgerufen durch Vasodilation und vasospastische Erkrankungen, wie z.B. Angina, vaskulärer Kopfschmerz, Migräne und Reynaud'sche Krankheit; und Schmerz oder Nozizeption, die mit irgendeinem der vorher erwähnten Zustände, besonders mit der Schmerzübertragung bei Migräne, verbunden oder ihr zuzuordnen sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch geeignet zur Behandlung einer Kombination aus den obigen Zuständen, insbesondere zur Behandlung einer Kombination aus postoperativem Schmerz und postoperativem Brechreiz und Erbrechen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind besonders geeignet zur Behandlung von Erbrechen, einschließlich akutem, verzögertem oder erwartetem Erbrechen, wie z.B. Erbrechen, das hervorgerufen wird durch Chemotherapie, Bestrahlung, Toxine, Schwangerschaft, vestibulären Störungen, Bewegung, Chirurgie, Migräne und Schwankungen des Interkranialdrucks. Ganz besonders sind die Verbindungen der Formel (I) geeignet zur Behandlung von Erbrechen, das hervorgerufen wird durch antineoplastische (zytotoxische) Mittel, einschließlich der bei der Krebs-Chemotherapie routinemäßig verwendeten Mittel, und von Erbrechen, das durch andere pharmakologische Mittel, zum Beispiel Rolipram, hervorgerufen wird.
  • Beispiele für solche chemotherapeutischen Mittel sind u.a. Alkylierungsmittel, zum Beispiel Stickstoff-Senfgase, Ethyleniminverbindungen, Alkylsulfonate und andere Verbindungen mit einer alkylierenden Wirkung, wie z.B. Nitrosoharnstoffe, Cisplatin und Dacarbazin; Antimetaboliten, zum Beispiel Folsäure, Purin oder Pyrimidinantagonisten; mitotische Inhibitoren, zum Beispiel Vinca-Alkaloide und Derivate von Podophyllotoxin; und cytotoxische Antibiotika.
  • Spezielle Beispiele für chemotherapeutische Mittel sind zum Beispiel von D. J. Stewart in Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, Hrsg. J. Kucharczyk et al., CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991), Seiten 177–203, insbesondere Seite 188, beschrieben. Üblicherweise verwendete chemotherapeutische Mittel sind u.a. Cisplatin, Dacarbazin (DTIC), Dactinomycin, Mechlorethamin (Stickstoff-Senfgas), Streptozocin, Cyclophosphamid, Carmustin (BCNU), Lomustin (CCNU), Doxorubicin (Adriamycin), Daunorubicin, Procarbazin, Mitomycin, Cytarabin, Etoposid, Methotrexat, 5-Fluorouracil, Vinblastin, Vincristin, Bleomycin und Chlorambucil [R. J. Gralla et al. in Cancer Treatment Reports (1984) 68(1), 163–172].
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch von Nutzen bei der Behandlung von Erbrechen, das durch Bestrahlung hervorgerufen wird, einschließlich der Bestrahlungstherapie, wie z.B. bei der Behandlung von Krebs, oder bei Bestrahlungsübelkeit und bei der Behandlung von postoperativem Brechreiz und Erbrechen.
  • Man wird erkennen, daß die Verbindungen der Formel (I) zusammen mit einem anderen therapeutischen Mittel als ein Kombinationspräparat zur simultanen, separaten oder sequentiellen Verwendung zur Linderung von Erbrechen dargereicht werden können. Solche Kombinationspräparate können zum Beispiel die Form einer Zwillingspackung haben.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten, wie z.B. Ondansetron, Granisetron oder Tropisetron, oder anderen antiemetischen Medikamenten, zum Beispiel einem Dopaminantagonisten, wie z.B. Metoclopramid oder Domperidon, oder GABAB-Rezeptoragonisten, wie z.B. Baclofen, verwendet werden. Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel (I) entweder alleine oder in Kombination mit ein oder mehreren antiemetischen Therapeutika in Kombination mit einem antiinflammatorischen Corticosteroid, wie z.B. Dexamethason, Betamethason, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid, Flunisolid, Budesonid oder anderen, wie z.B. denjenigen, die in den US-Patenten mit den Nummern 2 789 118, 2 990 401, 3 048 581, 3 126 375, 3 929 768, 3 996 359, 3 928 326 und 3 749 712 offenbart sind, verabreicht werden. Darüber hinaus kann eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem chemotherapeutischen Mittel, wie z.B. einem Alkylierungsmittel, Antimetabolit, mitotischen Inhibitor oder cytotoxischen Antibiotikum, wie sie oben beschrieben sind, verabreicht werden. Im allgemeinen werden die derzeit erhältlichen Dosisformen der bekannten therapeutischen Mittel zur Verwendung in solchen Kombinationen geeignet sein.
  • Als die Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Ferret-Modell von durch Cisplatin hervorgerufenem Erbrechen, wie es von F. D. Tattersall et al., in Eur. J. Pharmacol, (1993) 250, R5–R6, beschrieben wurde, getestet wurden, wurde gefunden, daß sie den Brechreiz und das Erbrechen, hervorgerufen durch Cisplatin, abschwächen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch besonders zur Behandlung von Schmerz oder Nozizeption und/oder Entzündung und damit verbundenen Störungen geeignet, wie z.B. Neuropathie wie diabetische und chemotherapieinduzierte Neuropathie, postherpetischer und anderer Neuralgien, Asthma, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und Kopfschmerz, einschließlich Migräne, akutem oder chronischem Spannungskopfschmerz, Cluster-Kopfschmerz, temporomandibulärem Schmerz und Kieferhöhlenschmerz.
  • Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich auch speziell bei der Behandlung von Depression, einschließlich Depressionsstörungen, zum Beispiel einzelne episodische oder wiederkehrende schwere Depressionsstörungen und dysthymische Störungen, depressive Neurose und neurotische Depression; melancholischer Depression wie u.a. Anorexie, Gewichtsverlust, Schlaflosigkeit und frühmorgendliches Erwachen und psychomotorische Retardierung; atypischer Depression (oder reaktiver Depression) wie u.a. gesteigerter Appetit, Schlafsucht, psychomotorische Agitation oder Reizbarkeit, Angst und Phobien; saisonaler affektiver Störung oder Bipolarstörungen oder manischer Depression, zum Beispiel Bipolar-I-Störung, Bipolar-II-Störung oder cyclothymische Störung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt darüber hinaus eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Therapie zur Verfügung.
  • Gemäß einem weiteren oder alternativen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung physiologischer Störungen, die mit einem Überschuß an Tachykininen, insbesondere Substanz P, verbunden sind, zur Verfügung.
  • Zur Behandlung bestimmter Zustände kann es wünschenswert sein, eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit einem weiteren pharmakologisch wirksamen Mittel einzusetzen. Zum Beispiel kann zur Behandlung von Atmungserkrankungen, wie z.B. Asthma, eine Verbindung der Formel (I) in Verbindung mit einem Bronchodilator, wie z.B. einem β2-adrenergen Rezeptorantagonisten oder Tachykininantagonisten, der auf NK-2-Rezeptoren wirkt, verwendet werden. Die Verbindung der Formel (I) und der Bronchodilator können an einen Patienten gleichzeitig, der Reihe nach oder in Kombination verabreicht werden.
  • Ebenso kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem Leukotrienantagonisten, wie z.B. einem Leukotrien-D4-Antagonisten, wie einer Verbindung, ausgewählt aus denjenigen, die in den Europäischen Patentanmeldungen mit den Nummern 0 480 717 und 0 604 114 und in den US-Patenten mit den Nummern 4 859 692 und 5 270 324 beschrieben sind, eingesetzt werden. Diese Kombination ist besonders zur Behandlung von Atmungserkrankungen, wie z.B. Asthma, chronischer Bronchitis und Husten, geeignet.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel (I), einen Bronchodilator und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Man wird erkennen, daß zur Behandlung oder Prävention von Migräne eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit anderen Antimigränemitteln, wie z.B. Ergotaminen oder 5-HT1-Agonisten, insbesondere Sumatriptan, Naratriptan, Zolmatriptan oder Rizatriptan, verwendet werden kann.
  • Ebenso kann zur Behandlung von Verhaltenshyperalgesie eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit einem N-Methyl-D-aspartat(NMDA)-Antagonisten, wie z.B. Dizocilpin, verwendet werden.
  • Zur Behandlung oder Prävention von Entzündungszuständen im unteren Harntrakt, insbesondere Zystitis, kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit einem Antiphlogistikum, wie z.B. einem Bradykininrezeptorantagonisten, verwendet werden.
  • Man wird erkennen, daß zur Behandlung oder Prävention von Schmerz oder Nozizeption eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit anderen Analgetika, wie z.B. Acetaminophen (Paracetamol), Aspirin und anderen NSAIDs und insbesondere opioiden Analgetika, insbesondere Morphin, verwendet werden kann. Spezielle Antiphlogistika sind u.a. Diclofenac, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Naproxen, Piroxicam und Sulindac. Geeignete opioide Analgetika zur Verwendung in Verbindung mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung sind u.a. Morphin, Codein, Dihydrocodein, Diacetylmorphin, Hydrocodon, Hydromorphon, Levorphanol, Oxymorphon, Alfentanil, Buprenorphin, Butorphanol, Fentanyl, Sufentanyl, Meperidin, Methadon, Nalbuphin, Propoxyphen und Pentazocin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Geeignete Salze dieser opioiden Analgetika sind u.a. Morphinsulfat, Morphin-Hydrochlorid, Morphintartrat, Codeinphosphat, Codeinsulfat, Dihydrocodeinbitartrat, Diacetylmorphin-Hydrochlorid, Hydrocodonbitartrat, Hydromorphon-Hydrochlorid, Levorphanoltartrat, Oxymorphon-Hydrochlorid, Alfentanil-Hydrochlorid, Buprenorphin-Hydrochlorid, Butorphanoltartrat, Fentanylcitrat, Meperidin-Hydrochlorid, Methadon-Hydrochlorid, Nalbuphin-Hydrochlorid, Propoxyphen-Hydrochlorid, Propoxyphennapsylat (2-Naphthalinsulfonsäure(1:1)-Monohydrat) und Pentazocin-Hydrochlorid.
  • Man wird erkennen, daß zur Behandlung von Depression oder Angst eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit anderen Antidepressions- oder Antiangstmitteln verwendet werden kann.
  • Geeignete Klassen von Antidepressionsmitteln sind u.a. Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitoren, selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SSRIs), Monoaminoxidaseinhibitoren (MAOIs), reversible Inhibitoren von Monoaminoxidase (RIMAs), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SNRIs), Corticotropin-Freisetzungsfaktor(CRF)-Antagonisten, α-Adrenorezeptor-Antagonisten und atypische Antidepressionsmittel.
  • Geeignete Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitoren sind u.a. tert.-Amin-Tricyclen und sek.-Amin-Tricyclen. Geeignete Beispiele für tert.-Amin-Tricyclen sind u.a.: Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin und Trimipramin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Geeignete Beispiele für sekundäre Amin-Tricyclen sind u.a.: Amoxapin, Desipramin, Maprotilin, Nortriptylin und Protriptylin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeignete selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren sind u.a.: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeignete Monoaminoxidaseinhibitoren sind u.a.: Isocarboxazid, Phenelzin, Tranylcypromin und Selegilin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeignete reversible Inhibitoren von Monoaminoxidase sind u.a.: Moclobemid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeignete Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitoren sind u.a.: Venlafaxin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeignete CRF-Antagonisten sind u.a. diejenigen Verbindungen, die in den Internationalen Patentschriften mit den Nummern WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 und WO 94/13677 beschrieben sind.
  • Geeignete atypische Antidepressionsmittel sind u.a.: Bupropion, Lithium, Nefazodon, Trazodon und Viloxazin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeignete Klassen von Antiangstmitteln sind u.a. Benzodiazepine und 5-HT1A-Agonisten und -Antagonisten, insbesondere 5-HT1A-Teilagonisten, und Corticotropinfreisetzungsfaktor(CRF)-Antagonisten.
  • Geeignete Benzodiazepine sind u.a.: Alprazolam, Chlordiazepoxid, Clonazepam, Chlorazepat, Diazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam und Prazepam und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeignete 5-HT1A-Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten sind u.a. insbesondere die 5-HT1A-Rezeptor-Teilagonisten Buspiron, Flesinoxan, Gepiron und Ipsaperon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Man wird erkennen, daß zur Behandlung oder Prävention von Eßstörungen, einschließlich Fettleibigkeit, Bulimia nervosa und zwanghafter Eßstörungen, eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit anderen Anorektika verwendet werden kann.
  • Man wird erkennen, daß die Verbindung der Formel (I) und das Anorektikum als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, separaten oder sequentiellen Verwendung zur Behandlung oder Prävention von Eßstörungen vorliegen können. Solche Kombinationspräparate können zum Beispiel die Form einer Zwillingspackung besitzen.
  • Geeignete Anorektika zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Aminorex, Amphechloral, Amphetamin, Benzphetamin, Chlorphentermin, Clobenzorex, Cloforex, Clominorex, Clortermin, Cyclexedrin, Dexfenfluramin, Dextroamphetamin, Diethylpropion, Diphemethoxidin, N-Ethylamphetamin, Fenbutrazat, Fenfluramin, Fenisorex, Fenproporex, Fludorex, Fluminorex, Furfurylmethylamphetamin, Levamfetamin, Levophacetoperan, Mazindol, Mefenorex, Metamfepramon, Methamphetamin, Norpseudoephedrin, Pentorex, Phendimetrazin, Phenmetrazin, Phentermin, Phenylpropanolamin, Picilorex und Sibutramin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Besonders geeignete Anorektika sind u.a. Amphetamine und Derivate davon, wie z.b. Amphetamin, Benzphetamin, Chlorphentermin, Clobenzorex, Cloforex, Clotermin, Dexfenfluramin, Dextroamphetamin, Diethylpropion, N-Ethylamphetamin, Fenfluramin, Fenproporex, Furfurylmethylamphetamin, Levamfetamin, Mefenorex, Metamfepramon, Methamphetamin, Norpseudoephedrin, Pentorex, Phendiametrazin, Phenmetrazin, Phentermin, Phenylpropanolamin, Picolorex und Sibutramin, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Eine besonders geeignete Klasse von Anorektika sind die halogenierten Amphetaminderivate, einschließlich Chlorphentermin, Cloforex, Clortermin, Dexfenfluramin, Fenfluramin, Picolorex und Sibutramin, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Besonders bevorzugte halogenierte Amphetaminderivate zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung sind u.a.: Fenfluramin und Dexfenfluramin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Man wird erkennen, daß zur Behandlung oder Prävention von Fettleibigkeit die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch in Kombination mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitor (SSRI) verwendet werden können.
  • Man wird erkennen, daß die Verbindung der Formel (I) und SSRI als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung zur Behandlung oder Prävention von Fettleibigkeit vorliegen können. Solche Kombinationspräparate können zum Beispiel in Form einer Zwillingspackung vorliegen.
  • Ebenfalls offenbart ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verringerung der Gesamtkörperfettmasse in einem fettleibigen Säuger, insbesondere einem Menschen, die eine Verbindung der Formel (I) und einen SSRI zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Geeignete selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung sind u.a.: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • So wie hier verwendet, bedeutet "Fettleibigkeit" einen Zustand, bei dem ein Säugetier einen Body Mass Index (BMI), der als Gewicht pro Höhe zum Quadrat (kg/m2) errechnet wird, von wenigstens 25,9 besitzt. Allgemein haben normalgewichtige Personen einen BMI von 19,9 bis weniger als 25,9.
  • Die Fettleibigkeit hierin kann eine beliebige Ursache haben, genetisch oder umweltbedingt. Beispiele für Störungen, die zu Fettleibigkeit führen können oder die die Ursache für Fettleibigkeit sein können, sind u.a. übermäßiges Essen und Bulimie, polyzystische Ovarien, Kraniopharyngenom, das Prader-Willi-Syndrom, Fröhlich-Syndrom, Typ-II-Diabetes, GH-defiziente Subjekte, Kleinwüchsigkeit in der Normalform, Turner-Syndrom und andere pathologische Zustände, die eine verringerte metabolische Aktivität oder eine Abnahme des Ruheenergieverbrauchs als ein Prozentsatz der gesamten fettfreien Masse aufweisen, z.B. Kinder mit akuter lymphoblastischer Leukämie.
  • "Behandlung" (von Fettleibigkeit) bedeutet die Verringerung des BMI des Säugers auf weniger als etwa 25,9 und Beibehaltung dieses Gewichts wenigstens 6 Monate lang. Die Behandlung führt geeigneterweise zu einer Verringerung der Nahrungs- oder Kalorienaufnahme seitens des Säugers.
  • "Prävention" (von Fettleibigkeit) bedeutet, das Auftreten von Fettleibigkeit zu verhindern, wenn die Behandlung vor dem Beginn des fettleibigen Zustandes durchgeführt wird. Darüber hinaus wird erwartet, daß, wenn die Behandlung bei bereits fettleibigen Subjekten begonnen wird, eine solche Behandlung medizinische Folgeerscheinungen oder das Fortschreiten medizinischer Folgeerscheinungen von Fettleibigkeit, wie z.B. Arteriosklerose, Typ-II-Diabetes, polyzystische Ovarien, kardiovaskuläre Erkrankungen, Osteoarthritis, dermatologische Störungen, Hypertension, Insulinresistenz, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie und Gallensteine, verhindert.
  • Diese Erfindung betrifft die Inhibierung und/oder vollständige Unterdrückung von Lipogenese in einem fettleibigen Säuger, d.h. von übermäßiger Fettanreicherung in Fettzellen, die eine der Hauptkennzeichen der Fettleibigkeit bei Menschen und Tieren ist, sowie die Abnahme des Gesamtkörpergewichts. In einem weiteren Aspekt lindert die Erfindung die Zustände, die eine Folge der Erkrankung sind, wie z.B. durch Prävention oder Aufhalten des Fortschreitens von polyzystischem Ovarialsyndrom, so daß der Patient nicht länger unfruchtbar ist, und Erhöhen der Insulinempfindlichkeit und/oder Verringern oder Beseitigen der Notwendigkeit der Verwendung von Insulin bei einem diabetischen Patienten, z.B. bei einem Patienten mit Erwachsenen-Diabetes oder Typ-II-Diabetes.
  • Ebenfalls offenbart ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), um eine chronobiologische (tagesrhythmusphasenverschiebende) Wirkung zu erzielen und Tagesrhythmusstörungen bei einem Säuger zu mindern. Ebenfalls offenbart ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Blockierung der Phasenverschiebungswirkungen von Licht bei einem Säuger.
  • Ebenfalls offenbart ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Erhöhung oder Verbesserung der Schlafqualität, insbesondere durch Erhöhung der Schlafeffizienz und durch Steigerung der Schlaferhaltung, sowie zur Prävention und Behandlung von Schlafstörungen und Schlafunruhen bei einem Säugetier.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Phasenbeschleunigung oder Phasenverzögerung im Tagesrhythmus eines Subjekts, wobei das Verfahren die Verabreichung einer geeigneten Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an ein Subjekt umfaßt.
  • Der Begriff "Säuger" umfaßt Tiere mit wirtschaftlicher Bedeutung, wie z.B. Rinder, Schafe und Schweine, insbesondere diejenigen, die Fleisch erzeugen, sowie Haustiere, Sporttiere, Zootiere und Menschen, wobei letztere bevorzugt sind.
  • Man wird erkennen, daß, wenn irgendeine hierin beschriebene Kombination verwendet wird, sowohl die Verbindung der Formel (I) als auch der/die andere(n) Wirkstoff(e) innerhalb einer angemessenen Zeit an einen Patienten verabreicht werden. Die Verbindungen können in dem gleichen pharmazeutisch annehmbaren Träger vorliegen und daher gleichzeitig verabreicht werden. Sie können in separaten pharmazeutischen Trägern, wie z.B. herkömmlichen oralen Dosierungsformen, vorliegen, die gleichzeitig eingenommen werden. Die Bezeichnung "Kombination" bedeutet auch den Fall, bei dem die Verbindungen in separaten Dosierungsformen zur Verfügung gestellt und der Reihe nach verabreicht werden. Daher kann zum Beispiel eine wirksame Komponente als eine Tablette verabreicht werden, und anschließend, innerhalb eines angemessenen Zeitraums, kann die zweite wirksame Komponente entweder als eine orale Dosierungsform, wie z.B. eine Tablette, oder als eine schnellauflösende orale Dosierungsform verabreicht werden. Mit "schnellauflösende orale Formulierung" ist eine orale Abgabeform gemeint, die, wenn sie auf die Zunge eines Patienten gegeben wird, sich in etwa 10 Sekunden auflöst.
  • Mit "angemessener Zeitraum" ist ein Zeitraum gemeint, der nicht über etwa 1 Stunde liegt. Das heißt zum Beispiel, daß, wenn die erste wirksame Komponente als eine Tablette bereitgestellt wird, die zweite wirksame Komponente dann innerhalb einer Stunde entweder in der selben Art von Dosierungsform oder in einer anderen Dosierungsform, die eine effektive Zufuhr des Medikaments gewährleistet, verabreicht werden soll.
  • Das ausgezeichnete pharmakologische Profil der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bietet die Möglichkeit für deren Verwendung in der Therapie in niedrigen Dosen, wodurch das Risiko von unerwünschten Nebenwirkungen minimiert wird.
  • Bei der Behandlung der Zustände, die in Verbindung mit einem Überschuß an Tachykininen stehen, beträgt eine geeignete Dosiskonzentration etwa 0,001 bis 50 mg/kg pro Tag, insbesondere etwa 0,01 bis etwa 25 mg/kg, wie z.B. von etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg pro Tag.
  • Zum Beispiel ist bei der Behandlung von Zuständen, welche die Neurotransmission von Schmerzempfindungen betreffen, eine geeignete Dosiskonzentration etwa 0,001 bis 25 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,005 bis 10 mg/kg pro Tag, und insbesondere etwa 0,005 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können nach einem Regime ein- bis viermal pro Tag, vorzugsweise ein- oder zweimal pro Tag, verabreicht werden.
  • Bei der Behandlung von Erbrechen ist eine geeignete Dosiskonzentration etwa 0,001 bis 10 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,005 bis 5 mg/kg pro Tag, und insbesondere 0,01 bis 3 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können nach einem Regime ein- bis viermal pro Tag, vorzugsweise ein- oder zweimal pro Tag, verabreicht werden.
  • Man wird erkennen, daß die Menge einer Verbindung der Formel (I), die zur Verwendung bei einer beliebigen Behandlung erforderlich ist, nicht nur mit den speziellen ausgewählten Verbindungen oder der speziell ausgewählten Zusammensetzung variieren wird, sondern auch mit dem Verabreichungsweg, der Art des behandelten Zustandes und dem Alter und Zustand des Patienten, und wird letztendlich im Ermessen des behandelnden Arztes liegen.
  • Gemäß einem allgemeinen Verfahren (A.1) können die Verbindungen gemäß der Erfindung durch Reduktion einer Verbindung der Formel (I), bei der die gestrichelte Linie eine Doppelbindung bedeutet, hier nachfolgend als Verbindung der Formel (IIA) bezeichnet
    Figure 00160001
    wobei R1, R2, R3, R4, R9 und R10 wie in bezug auf Formel (I) definiert sind, hergestellt werden.
  • Geeignete Reduktionsbedingungen sind u.a.: Katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Metallkatalysators, wie z.B. Palladium oder Platin oder Hydroxide oder Oxide davon, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol, oder ein Ester, z.B. Ethylacetat, oder eine organische Säure, z.B. Essigsäure, oder einer Mischung davon, oder Verwendung von Trifluoressigsäure und Triethylsilan.
  • Entsprechend können gemäß einem allgemeinen Verfahren (A.2) Verbindungen der Formel (I) durch die Reduktion einer Verbindung der Formel (IIB)
    Figure 00170001
    unter Anwendung der oben in Verfahren (A.1) beschriebenen Reaktionsbedingungen hergestellt werden.
  • Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (B) können Verbindungen der Formel (I), bei denen die gestrichelte Linie eine Doppelbindung ist (z.B. Verbindungen der Formel (II)), durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00170002
    wobei R4, R9 und R10 wie in Formel (I) definiert sind und jedes R45 eine C1-4-Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl- oder Butylgruppen, ist, mit einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00170003
    wobei R1, R2 und R3 wie in Formel (I) definiert sind und Hal ein Halogenatom ist, zum Beispiel Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Brom, ist, hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in Gegenwart von Lithiumchlorid und einem Übergangsmetallkatalysator, wie z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind u.a. aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Toluol, wobei die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 80°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
  • Gemäß einem weiteren Verfahren (D) können Verbindungen der Formel (I) durch weitere Umwandlungsverfahren aus anderen Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung geeigneter Verfahren hergestellt werden.
  • Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (E) können Verbindungen der Formel (I), bei denen R3 eine Tetrazol-1-ylgruppe ist, durch Umsetzung von Zwischenprodukten der Formel (VII)
    Figure 00180001
    mit Ammoniumchlorid und Natriumazid bei erhöhter Temperatur zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid hergestellt werden.
  • Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (F) können Verbindungen der Formel (I) durch eine Kupplungsreaktion zwischen einer Verbindung der Formel (VIII) und (IX) hergestellt werden
    Figure 00180002
    wobei einer der Reste R40 und R41 B(OH)2 oder Sn(alkyl)3 oder ein Derivat davon ist und der andere eine Abgangsgruppe, wie z.B. ein Halogenatom, z.B. Brom oder Iod, oder -OSO2CF3, ist. Wenn einer der Reste R40 und R41 B(OH)2 ist, wird die Reaktion zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Palladium(0)-Katalysators, wie z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem Ether, zum Beispiel Dimethoxyethan, bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt. Wenn einer der Reste R40 und R41 Sn(alkyl)3 ist, wird die Reaktion zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Palladium(II)-Katalysators, wie z.B. Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Toluol, bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt.
  • Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (G) können Verbindungen der Formel (I) aus einer Verbindung der Formel (X)
    Figure 00190001
    durch eine säurekatalysierte intramolekulare Cyclisierungsreaktion hergestellt werden.
  • Geeignete Säuren zur Verwendung bei der Reaktion sind u.a. Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol, z.B. Methanol, bei einer erhöhten Temperatur, zum Beispiel bei der Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels, durchgeführt.
  • Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (H) können Verbindungen der Formel (I) aus einer Verbindung der Formel (XX)
    Figure 00190002
    durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (IV), wobei Hal in Formel (IV) Chlor, Brom oder vorzugsweise Iod ist, unter den Bedingungen einer reduktiven Heck-Reaktion durch Verwendung eines Palladiumkatalysators, wie z.B. Palladiumacetat, mit zum Beispiel Tri-o-tolylphosphin, Dimethylformamid und Tributylamin und einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Ameisensäure oder ein Salz davon, wie z.B. Kaliumformiat, hergestellt werden.
  • Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (J) können Verbindungen der Formel (I), bei denen die gestrichelte Linie eine Doppelbindung ist (d.h. eine Verbindung der obigen Formel (IIA)), durch die Dehydratisierung einer Verbindung der Formel (XXI)
    Figure 00190003
    durch Verwendung einer Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure, hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur unter Verwendung eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Dichlormethan, durchgeführt.
  • Weitere Details über geeignete Verfahren sind in den begleitenden Beispielen zu finden.
  • Verbindungen der Formel (IIB) können durch Anwendung des Verfahrens des oben beschriebenen allgemeinen Verfahrens (J) hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (III) können aus einer Verbindung der Formel (XI)
    Figure 00200001
    wobei R50 eine Triflatgruppe (-OSO2CF3) oder ein Brom- oder Iodatom ist, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (R45)3Sn-Sn(R45)3, zum Beispiel Hexamethyldistannan, hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Lithiumcarbonat, und eines Katalysators, wie z.B. Triphenylphosphinpalladium(0), durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind u.a. Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran, wobei die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100°C, zum Beispiel bei etwa 60°C, durchgeführt wird.
  • Verbindungen der Formel (XI) können aus einer Verbindung der Formel (XII):
    Figure 00200002
    durch Enolisierung des Ketons in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Natriumhexamethyldisilazid, gefolgt von der Umsetzung mit einem Reagenz, das in der Lage ist, eine geeignete Abgangsgruppe einzuführen, zum Beispiel bei dem R50 -OSO2CF3 ist, unter Verwendung von 2-[N,N-Bis(trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, bei einer verringerten Temperatur, zum Beispiel –80°C, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (XII) können aus einer Verbindung der Formel (XIII) durch die folgenden Reaktionsschemata (Schema A oder Schema B) oder durch dazu analoge Verfahren (mit der Maßgabe, daß R9 und R10 nicht oxo sind) hergestellt werden: Schema A
    Figure 00210001
    Schema B
    Figure 00220001
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der obigen Verfahren ist R6 eine Aminoschutzgruppe, insbesondere tert.-Butoxycarbonyl, die vor der Reduktion der 7-Azaspiro[4.5]dec-3-en-Struktur (allgemeines Verfahren A)) zweckmäßig entfernt wird.
  • Verbindungen der Formel (III) können auch aus einer Verbindung der Formel (XIII) durch Nacharbeiten der folgenden Reaktionssequenz (Schema C) oder Verfahren analog dazu hergestellt werden: Schema C
    Figure 00230001
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der obigen Verfahren ist R6 eine Benzylgruppe. Bei der oben als Verfahren (A) beschriebenen Reduktionsreaktion zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) kann zweckmäßigerweise die Benzylgruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden.
  • Verbindungen der Formel (IV) können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel aus einer Verbindung der Formel (XIV)
    Figure 00240001
    durch Umsetzung mit einem geeigneten Anhydrid der Formel (RCO)2O, wobei R der erwünschte Substituent für die Tetrazol-5-Position ist, gefolgt von der Umsetzung mit Triphenylphosphin in Tetrachlorkohlenstoff, gefolgt von dem weiteren Schritt (i), Umsetzung mit einem Azid, wie z.B. Natriumazid, um die Bildung des Tetrazolrings zu bewirken, oder (ii), Umsetzung mit Hydrazinhydrat, um die Bildung eines 1,2,4-Triazolrings zu bewirken, oder (iii), Umsetzung mit Aminoacetaldehyddiethylacetal, um die Bildung eines Imidazolylrings zu bewirken.
  • Verbindungen der Formel (XIV) können aus der entsprechenden Nitroverbindung durch Reduktion unter Verwendung von beispielsweise Eisenpulver oder Raney-Nickel auf herkömmliche Weise hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XIV) oder ihre Nitro-Vorläufer sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (VII) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (XV)
    Figure 00240002
    gemäß den oben beschriebenen Verfahren, gefolgt von der Reduktion gemäß dem Verfahren des allgemeinen Verfahrens (B), hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (X) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII) mit einem Grignard-Reagenz der Formel (XXII)
    Figure 00240003
    wobei R50 eine geeignete Hydroxyschutzgruppe ist, vorzugsweise Benzyl, und Hal ein Halogenatom ist, vorzugsweise Chlor, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe R50, hergestellt werden. Die Verwendung eines chiralen Zwischenprodukts der Formel (XXII) ist zur Steuerung der Stereochemie der 3-Position in Verbindungen der Formel (I) besonders geeignet.
  • Verbindungen der Formel (XXII) können durch herkömmliche Verfahren, die im Stand der Technik gut bekannt sind, hergestellt werden.
  • Bei einem weiteren alternativen Verfahren können Verbindungen der Formel (X) durch die Reduktion einer Verbindung der Formel (XXIII)
    Figure 00250001
    zum Beispiel durch Verwendung einer katalytischen Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie z.B. Palladium oder Platin oder Hydroxide oder Oxide davon, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol, z.B. Methanol, einem Ester, z.B. Ethylacetat, oder einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, oder einer Mischung davon hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XXIII) können aus einer Verbindung der Formel (XXIV)
    Figure 00250002
    durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (IV) durch reduktive Heck-Bedingungen wie in dem obigen allgemeinen Verfahren (H) beschrieben hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XXIV) können aus Verbindungen der Formel (XIII) und zum Beispiel einem aus O-Trimethylsilylpropargylalkohol hergestellten Grignardreagenz durch herkömmliche Verfahren, gefolgt von der Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppe, hergestellt werden.
  • Gemäß einem weiteren Verfahren können die Verbindungen der Formel (X) aus einer Verbindung der Formel (XXV)
    Figure 00260001
    durch Umsetzung mit Boran in Tetrahydrofuran, gefolgt von einer oxidativen Aufarbeitung zum Beispiel unter Verwendung von Wasserstoffperoxid und Natriumhydroxid, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XXV) können aus einer Verbindung der Formel (XIII) und zum Beispiel einem aus einem 2-Aryl-3-brom-1-propen hergestellten Grignardreagenz durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XXI) können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII) mit Grignardreagenz, hergestellt aus einer Verbindung der Formel (IV), vorzugsweise unter Verwendung von Magnesium und einem Bromid der Formel (IV), hergestellt werden. Die Kupplungsreaktion wird zweckmäßigerweise bei verminderter Temperatur, zum Beispiel bei etwa 0°C, unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. einem Ether, zum Beispiel Diethylether, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (XX) können zum Beispiel durch die Umwandlung eines Stannans der Formel (III) in das entsprechende Iodid durch Behandlung mit Iod bei verminderter Temperatur, zum Beispiel bei etwa –78°C, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, hergestellt werden. Das Iod kann dann verdrängt werden, um die Verbindung der Formel (XX) durch Behandlung zum Beispiel mit α, α'-Azoisobutyronitril und Tributylzinnhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Toluol, bei einer erhöhten Temperatur, zum Beispiel bei etwa 100°C, zu ergeben.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (XX) durch die Kristallisation einer Verbindung der Formel (XXVI)
    Figure 00260002
    durch Verwendung der oben für das allgemeine Verfahren (J) beschriebenen Dehydratisierungsbedingungen oder durch Verwendung von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XXVI) können durch die Teilreduktion einer Acetylenverbindung der Formel (XXIV) hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Metallkatalysators, wie z.B. Palladium auf Calciumcarbonat, in Gegenwart eines Blei-Gifts (z.B. Lindlar-Katalysator) durchgeführt. Andere geeignete Verfahren werden für einen Durchschnittsfachmann ohne weiteres erkennbar sein.
  • Verbindungen der Formel (XIII) können durch Verfahren, die in der Europäischen Patentschrift Nr. 0 577 394-A beschrieben sind, oder durch analoge Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XVII) sind bekannte Verbindungen (siehe Chemische Berichte, (1988) 121, 1315–1320) oder können durch Verfahren, die zu den darin beschriebenen Verfahren analog sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (IX) und (XV) sind bekannte Verbindungen oder können durch herkömmliche Verfahren oder unter Verwendung von Verfahren, die analog zu den hierin erörterten Verfahren sind, hergestellt werden.
  • Während irgendwelcher der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendwelchen der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann mittels konventioneller Schutzgruppen erreicht werden, wie z.B. durch diejenigen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J.F.W. Mc.Omie, Plenum Press, 1973; und T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind. Die Schutzgruppen können in einem geeigneten späteren Stadium unter Verwendung aus dem Stand der Technik bekannter Verfahren entfernt werden.
  • Die veranschaulichten Verbindungen dieser Erfindung wurden durch die auf den Seiten 36 bis 39 der Internationalen Patentschrift Nr. WO 93/01165 beschriebenen Verfahren getestet. Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen bei diesem Testverfahren mit einem IC50-Wert am NK1-Rezeptor von weniger als 1 μM wirksam waren.
  • Damit keine Zweifel aufkommen, folgt die Nomenklatur, an die sich in dieser Anmeldung durchweg gehalten wird, dem allgemeinen Prinzip, das nachstehend veranschaulicht ist:
    Figure 00270001
  • BESCHREIBUNG 1
  • (2S)-1-tert.-Butoxycarbonyl-2-phenylpiperidin-3-on
  • Dimethylsulfoxid (0,69 ml, 9,8 mmol) wurde innerhalb von 10 Minuten zu einer gekühlten (–60°C) Lösung von Oxalylchlorid (0,89 ml, 7,8 mmol) in Dichlormethan (17 ml) zugegeben, bevor (2S,3S)-1-tert.-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-2-phenylpiperidin (hergestellt durch das in der Europäischen Patentschrift Nummer 0 528 495-A beschriebene Verfahren) in Dichlormethan (7 ml) zugegeben wurde. Die Lösung wurde 20 Minuten bei –60°C gerührt, dann ließ man sie auf –30°C erwärmen und versetzte sie mit Triethylamin (2,5 ml). Man ließ die Lösung auf 0°C erwärmen und wusch sie anschließend mit eiskalter 10%iger wäßriger Citronensäurelösung (40 ml, zweimal), Wasser, und trocknete sie (MgSO4). Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben, und diese wurde sofort ohne weitere Reinigung verwendet.1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,5-7,3 (5H, m), 5,8 (1H, br. s), 4,2 (1H, br. s), 3,4 (1H, m), 2,6 (2H, m), 2,0 (2H, m), 1,54 (9H, s).
  • BESCHREIBUNG 2
  • (2S,3R)-1-tert.-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-3-(2-methylen-3-phenoxypropyl)-2-phenylpiperidin
  • Eine Tetrahydrofuranlösung von 3-(Chlormagnesium)-2-(phenoxymethyl)-1-propen (0,91M, 3 ml) (Louw et al., Tetrahedron, 48, 6087–6104, 1992, hergestellt aus 2,74 mmol 3-Chlor-2-(phenoxymethyl)-1-propen) wurde langsam zu einer Lösung von (2S)-1-tert.-Butoxycarbonyl-2-phenylpiperidin-3-on (Beschr. 1) in THF (3 ml) zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, dann durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung (20 ml) gequencht und mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen (gesättigte Salzlösung), getrocknet (MgSO4) und bis auf ein kleines Volumen eingedampft und durch Chromatographie auf Kieselgel mit Hexan, das steigende Anteile an Ethylacetat zwischen 0% bis 20% enthielt, als Elutionsmittel gereinigt. Das Eindampfen der Fraktionen ergab (2S,3R)-1-tert.-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-3-(2-methylen-3-phenoxypropyl)-2-phenylpiperidin. MS(ES+) m/z 424 (M + H), 324 (M + 2H-tBuOCO-), 368 (M + 2H-tBu).1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7,48 (2H, d, J 6,9 Hz), 7,35-7,2 (6H, m), 6,9-6,88 (3H, m), 5,4 (1H, s), 5,15 (2H, d, J 13,7 Hz), 4,61 (2H, s), 4,11 (2H, m), 3,17 (1H, m), 2,66 und 2,59 (2H, AB d, J 14,0 Hz), 1,95 (2H, m), 1,79 (2H, m), 1,36 (9H, s).
  • BESCHREIBUNG 3
  • (6S,5R)-3-Methylen-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]decan
  • Zu einer gekühlten (–80°C) Lösung von (2S,3R)-1-tert.-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-3-(2-methylen-3-phenoxypropyl)-2-phenylpiperidin (1,53 g, 3,62 mmol, Beschreib. 2) in THF (20 ml) wurde eine Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (2,5M, 1,45 ml, 3,62 mmol) zugegeben, gefolgt von einer Zinkchloridlösung (0,5M in THF, 7,24 ml, 3,62 mmol). Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und versetzte sie mit Triphenylphosphinpalladium(0) (0,23 g, 0,2 mmol), entgaste sie und erhitzte sie anschließend 16 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat und 2M NaOH aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Chromatographie auf Kieselgel mit Hexan, das steigende Anteile an Ethylacetat zwischen 0% und 5% enthielt, als Elutionsmittel gereinigt. Das Eindampfen der Fraktionen ergab (6S,5R)-3-Methylen-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarbonyl)azaspiro[4.5]decan.1N-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7,58 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,32-7,21 (3H, m), 5,23 (1H, s), 5,06 (1H, m), 4,97 (1H, m), 4,39 (2H, AB d, J 13,3 Hz), 3,99 (1H, dd, J 13,3, 4,48 Hz), 2,83 (1H, ABd, J 15,5 Hz), 2,7 (1H, td, J 12,5, 3,93 Hz), 2,5 (1H, ABd, J 15,4 Hz), 2,15 (2H, td, J 12,3 Hz 4,4 Hz), 1,69 (2H, m), 1,46 (9H, s). MS (ES+) m/z 329 (M + 2H-tBuOCO).
  • BESCHREIBUNG 4
  • (6S,5R)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-keto-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Durch eine gekühlte (–80°C) Lösung von (6S,5R)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-methylen-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan (0,665 g, Beschr. 3) in Dichlormethan (5 ml) und Methanol (5 ml) wurde 0,75 Stunden lang eine Mischung aus Ozon und Sauerstoff geleitet. Nachdem die Lösung mit Stickstoff gespült worden war, wurde Dimethylsulfid (0,5 ml) zugegeben und anschließend unter Stickstoff bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel mit Hexan, das steigende Anteile an Ethylacetat zwischen 5% und 10% enthielt, gereinigt. Das Eindampfen der Fraktionen ergab die Titelverbindung. MS (ES+) m/z 332 (M + H), 232 (M + 2H-tBuOCO-), 276 (M + 2H-tBu).1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,58 (2H, d, J 6,2 Hz), 7,37-7,26 (3H, m), 5,3 (1H, s), 4,15 und 4,09 (2H, AB d, J 17,4 Hz), 3,97 (1H, m), 2,80 (1H, td, J 12,9 Hz und 4,0 Hz), 2,74 und 2,48 (2H, ABd, J 18,1 Hz), 2,29 (2H, m), 1,88-1,63 (2H, m), 1,44 (9H, s).
  • BESCHREIBUNG 5
  • (6S,5R)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(trifluormethylsulfonyloxy)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en
  • Zu einer gekühlten (-80°C) Lösung von 1 M Natriumhexamethyldisilazid (0,38 ml, 0,38 mmol) in THF wurde eine Lösung von (6S,5R)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-keto-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan (0,105 mg, 0,319 mmol, Beschr. 4) in THF (3 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei –80°C gerührt und mit einer Lösung von 2-[N,N-Bis(trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin (0,163 g, 0,415 mmol) in THF (3 ml) versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei –80°C gerührt, dann 30 Minuten bei Raumtemperatur, bevor sie durch die Zugabe von gesätt. wäßr. Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat gequencht wurde. Die getrocknete (MgSO4) organische Phase wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Hexan, das steigende Anteile an Ethylacetat zwischen 0% und 5% enthielt, gereinigt. Das Eindampfen der Fraktionen ergab die Titelverbindung. MS (ES+) m/z 464 (M + H), 364 (M + 2H-tBuOCO-), 408 (M + 2H-1Bu).1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7,4 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,3-7,22 (3H, m), 6,01 (1H, t, J 2,13 Hz), 5,13 (1H, s), 4,56 und 4,26 (2H, ABdd, J 12,4 Hz und 1,97 Hz), 4,10 (1H, dt, J 12,6 Hz und 4,22 Hz), 3,00 (1H, m), 2,28-2,04 (2H, m), 1,88-1,76 (2H, m), 1,37 (9H, s).
  • BESCHREIBUNG 6
  • (6S,5R)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-6-phenyl-3-(trimethylstannyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5] dec-3-en
  • Zu einer entgasten Lösung von (6S,5R)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-6-phenyl-3-(trifluormethylsulfonyloxy)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en (0,482 g, 1,04 mmol, Beschr. 5), Lithiumchlorid (0,264 g, 6,25 mmol), Lithiumcarbonat (0,076 g) und Hexamethyldistannan (0,96 g, 2,9 mmol) in THF (10 ml) wurde Triphenylphosphinpalladium(0) (0,06 g) zugegeben. Die Lösung wurde entgast und anschließend 5 Stunden unter Stickstoff auf 60°C erwärmt. Wasser (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) wurden zugegeben und die getrocknete organische Phase durch Chromatogra phie auf Kieselgel (mit Hexan, das steigende Anteile an Ethylacetat zwischen 0% und 5% enthielt, als Elutionsmittel) gereinigt. Das Eindampfen der Fraktionen ergab die Titelverbindung als einen kristallinen Feststoff.1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7,25 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,1-7,0 (3H, m), 5,83 (1H, t, J 2,5 Hz), 4,78 (1H, s), 4,48 und 4,02 (2H, dd, J 12,9, 2,3 Hz), 3,96 (1H, dd, J 6,16, 13,4 Hz), 2,95 (1H, td, J 13,3 und 4,5 Hz), 1,84 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,19 (9H, s), 0 (6H, s).
  • BESCHREIBUNG 7
  • 3-Brom-4-(5-(trifluormethyl)tetrazol-1-yl)anisol
  • a) 2-Brom-4-methoxyanilin
  • Zu einer Lösung von p-Anisidin (10 g, 0,08 mol) und Natriumcarbonat (17,2 g, 0,16 mol) in Dichlormethan (400 ml) wurde eine Lösung von Brom (3,8 ml, 0,072 mol) in Dichlormethan (200 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde 45 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um ein dunkelbraunes Öl zu ergeben. Die Chromatographie auf Kieselgel mit einem Gradienten von Ethylacetat in Hexan (10%, 15% und 20%) ergab die Titelverbindung als ein dunkelrotes Öl (4 g, 25%), m/z (ES+) 202 (M++H, 100%).1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3,73 (3H, s), 3,78 (2H, breites s), 6,72 (2H, t, J 1,2 Hz), 7,00 (1H, q, J 1,26 Hz).
  • b) 3-Brom-4-(trifluoracetamido)anisol
  • 2-Brom-4-methoxyanilin (4 g, 0,02 mol) wurde in Dichlormethan (30 ml), das Triethylamin (2,77 ml, 0,02 mol) enthielt, gelöst. Die Lösung wurde auf –10°C abgekühlt und langsam mit Trifluoressigsäureanhydrid (2,81 ml, 0,02 mol) versetzt. Die Reaktion wurde 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Chromatographie auf Kieselgel mit 10–15% Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung als einen orangen Feststoff (4,7 g, 79%).1H-NMR (360 MHz, CDCl3)δ 3,81 (3H, s), 6,92 (1H, dd, J 2,8 Hz, J 9,1 Hz), 7,15 (1H, d, J 2,8 Hz), 8,14 (1H, d, J 9,1 Hz), 8,23 (1H, br. s).
  • c) 3-Brom-4-(5-(trifluormethyl)tetrazol-1-yl)anisol
  • 3-Brom-4-(trifluoracetamido)anisol (4,7 g, 0,16 mol) wurde in Tetrachlorkohlenstoff (60 ml) suspendiert und mit Triphenylphosphin (6,2 g, 0,024 mol) versetzt. Die Reaktion wurde 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man ließ die Reaktion auf Umgebungstemperatur abkühlen und filtrierte sie. Der Feststoff wurde gründlich mit Ethylacetat:Diethylether (1:1, 200 ml:200 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um einen roten Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst, und zu dieser Lösung wurde Natriumazid (1,55 g, 0,024 mol) zugegeben. Die Reaktion wurde 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und mit Wasser (100 ml) verdünnt. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert (3 × 50 ml), und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Chromatographie auf Kieselgel mit 10% Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung als einen hellorangen Feststoff (4,2 g, 66%), m/z (ES+) 323 (M+ + H, 100%).1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3,92 (3H, s), 7,03 (1H, dd, J 2,7 Hz, J 8,8 Hz), 7,30 (1H, d, J 2,7 Hz), 7,34 (1H, d, J 8,8 Hz).
  • BESCHREIBUNG 8
  • (5R,6S)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(5-methoxy-2-(5-(trifluormethyl)tetrazol-1-yl)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en
  • Eine Mischung aus (5R,6S)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-6-phenyl-3-(trimethylstannyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en (0,5 g, 1 mmol, Beschr. 6), Lithiumchlorid (0,266 g, 6 mmol) und 3-Brom-4-(5-(trifluormethyl)tetrazol-1-yl)anisol (0,404 g, 1,2 mmol, Beschr. 7c) in Toluol (15 ml) wurde entgast und mit Stickstoff gespült, bevor Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,06 g) zugegeben wurde. Die Mischung wurde gründlich entgast und die Lösung 19 Stunden auf 110°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde trocken auf Silica aus Methanol gepackt und durch Chromatographie auf Silica mit 10–20% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben (500 mg, 90%) MS (Cl+) m/z 558 (M + H, 60%).
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,34 (9H, s), 1,50 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,67 (1H, m), 1,87 (1H, m), 3,08 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,02 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J 2,1 Hz, J 12,4 Hz), 4,46 (1H, dd, J 2,1 Hz, J 12,4 Hz), 4,92 (1H, s), 5,30 (1H, t, J 0,9 Hz), 6,68 (1H, d, J 2,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J 2,8 Hz, J 8,8 Hz), 7,25 (6H, m).
  • BESCHREIBUNG 9
  • 3-Brom-4-(tetrazol-1-yl)anisol
  • 2-Brom-4-methoxyanilin (1,2 g, 6 mmol, Beschr. 7a) wurde in Eisessig (10 ml) gelöst und auf 75°C erwärmt. Diese Lösung wurde mit Triethylorthoformiat (2,5 ml, 15 mmol) versetzt und 1 Stunde bei 75°C erhitzt. Natriumazid (1,16 g, 18 mmol) wurde portionsweise zugegeben und die Reaktion weitere 3 Stunden auf 75°C erwärmt und 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und das Produkt in Ethylacetat (3 × 70 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Mitteldruckchromatographie mit 40% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (1,5 g, 90%).1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ 3,88 (3H, s), 7,20 (1H, dd, J 2,7 Hz, J 8,8 Hz), 7,51 (1H, d, J 2,7 Hz), 7,68 (1H, d, J 8,8 Hz), 9,83 (1H, s).
  • BESCHREIBUNG 10
  • (5R,6S)-7-(tert.-Butoxvcarbonyl)-3-(5-methoxy-2-(tetrazol-1-yl)phenyl)-6-phenyl-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beschreibung 8 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Mitteldruckchromatographie mit 50% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als ein gelbes Öl (400 mg, 78%).1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,32 (9H, s), 1,67 (3H, m), 1,90 (1H, m), 3,11 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,04 (1H, m), 4,09 (1H, dd, J 2,1 Hz, J 12,4 Hz), 4,40 (1H, dd, J 2,1 Hz, J 12,4 Hz), 4,90 (1H, s), 5,44 (1H, t, J 2,1 Hz), 6,73 (1H, d, J 2,8 Hz), 6,96 (1H, dd, J 2,9 Hz, J 8,8 Hz), 7,25 (5H, m), 7,43 (1H, d, J 8,8 Hz), 8,56 (1H, s).
  • BESCHREIBUNG 11
  • (5R,6S)-3-(2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-(tert.-butoxycarbonyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en
  • a) 2-Brom-4-trifluormethoxy)phenol
  • Zu einer gerührten (0°C) Lösung von 4-(Trifluormethoxy)phenol (35,6 g, 0,2 mol) in Chloroform (280 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Brom (32 g, 0,2 mol) in Chloroform (50 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan (200 ml) und Wasser (400 ml) wurden zugegeben, und die organische Phase wurde weiter mit Wasser (400 ml), Salzlösung (200 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch Destillation bei vermindertem Druck gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,38 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J 9,1, 2,1 Hz), 7,03 (1H, d, J 9,1 Hz) und 5,53 (1H, s).
  • b) 2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)brombenzol
  • 2-Brom-4-(trifluormethoxy)phenol (Beschreibung 11 a, 5 g, 20 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (60 ml) gelöst und mit Kaliumcarbonat (5,4 g, 40 mmol) versetzt, gefolgt von Benzylbromid (3,5 ml, 30 mmol), und die Reaktion wurde 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt und in Ethylacetat (3 × 60 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden mit Wasser (100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung auf Kieselgel mit 2% und 5% Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung als ein klares Öl (6,7 g, 96%).1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 5,47 (2H, s), 7,23 (1H, d, J 9 Hz), 7,43 (1H, dd, J 8,2, 2,9 Hz) und 7,75 (6H, m).
  • c)(5R,6S)-3-(2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-(tert.-butoxycarbonyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en
  • Die Verbindung von Beschreibung 6 (5,75 g), 2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)brombenzol (3,97 g) und Lithiumchlorid (2,39 g) wurden in Toluol (50 ml) suspendiert. Die Lösung wurde mit Stickstoff gespült (3mal). Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (450 mg) wurde zugegeben und die Lösung mit Stickstoff gespült (3mal). Die Reaktion wurde 30 Stunden auf 120°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril (20 ml) gelöst und mit Hexan (30 ml) gewaschen. Das Produkt wurde in Acetonitril (3 × 20 ml) extrahiert. Die Acetonitrilfraktionen wurden vereint und mit methanolischem Kaliumfluorid (5%, wäßr., 3 ml) versetzt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit 10% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben (3,88 g).1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,28 (1H, m), 1,66 (9H, s), 1,69 (1H, m), 2,04 (1H, m), 2,37 (1H, m), 3,40 (1H, m), 4,43 (1H, dt, J 12,5, 3,9 Hz), 4,94 (1H, dd, J 12,1, 2,1 Hz), 5,25 (1H, dd, J 12,1, 2,02 Hz), 5,62 (3H, m), 6,99 (1H, t, J 2,1 Hz), 7,28 (2H, m), 7,39 (1H, m), 7,57 (5H, m), 7,75 (5H, m).
  • BESCHREIBUNG 12
  • (3S,5R,6S)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormethoxy))phenyl-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Die Verbindung von Beschreibung 11 (3,88 g) wurde in Ethylacetat (15 ml) und Methanol (15 ml) gelöst. Palladiumhydroxid auf Kohle (1,00 g) wurde zugegeben und die Suspension unter einer Wasserstoffatmosphäre (50 psi (3,45 × 105 Pa)) geschüttelt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Produkt wurde durch Mitteldruckchromatographie unter Verwendung von 25% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um zwei Isomere zu ergeben:
    A (3R,5R,6S-Epimer, 191 mg) und B (3S,5R,6S-Epimer, 2,3 g).
  • Das Hauptisomer, die Titelverbindung, hatte die folgenden Analysenwerte:
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,35 (9H, s), 1,74 (3H, m), 2,18 (2H, m), 2,49 (1H, dd, J 13,0, 8,9 Hz), 2,81 (1H, m), 3,61 (1H, qn, J 7,0 Hz), 3,93 (2H, m), 4,22 (1H, dd, J 9,1, 6,9 Hz), 5,30 (1H, s), 6,76 (1H, d, J 7,23 Hz), 6,93 (2H, m), 7,29 (3H, m), 7,56 (2H, d, J 6,7 Hz).
  • BESCHREIBUNG 13
  • (3S,5R,6S)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-6-phenyl-3-(5-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethylsulfonyloxy) phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Die Verbindung von Beschreibung 12 (1,8 g) wurde in Pyridin (8 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,25 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden bei 0°C gerührt. Die Reaktion wurde mit wäßriger Kupfer(II)sulfatlösung verdünnt und das Produkt in Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten Ethylacetatfraktionen wurden getrocknet (Salzlösung, MgSO4) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit 10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um das Produkt als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,35 (9H, s), 1,75 (3H, m), 2,11 (2H, m), 2,51 (2H, dd, J 13,2, 8,2 Hz), 2,92 (1H, m), 3,63 (1H, q, J 7,9 Hz), 3,72 (1H, m), 4,00 (1H, d, J 12,7 Hz), 4,24 (1H, dd, J 8,5, 6,6 Hz), 5,17 (1H, s), 7,15 (2H, m), 7,30 (3H, m), 7,53 (2H, d, J 6,9 Hz).
  • BESCHREIBUNG 14
  • (3S,5R 6S)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(2-(fur-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Die Verbindung von Beschreibung 13 (211 mg), 2-(Tributylstannyl)furan (0,16 ml) und Bis(diphenylphosphino)ferrocendichlorpalladium(II)-Katalysator (50 mg) wurde in Dioxan (5 ml) suspendiert und die Reaktion mittels eines Firestone-Ventils gespült (Vak./N2) (3mal). Die Reaktion wurde 16 Stunden auf 110°C erhitzt. Die Lösung wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und die Lösung mit Hexan gewaschen. Das Produkt wurde in Acetonitril (3 × 20 ml) extrahiert. Kaliumfluorid (5% in Methanol) wurde zu den vereinten Acetonitrilfraktionen hinzugegeben, wobei sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Mitteldruckchromatographie auf Kieselgel mit 15% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    MS (ES+) m/z 444 (M+-100)+1, 100%), 488 (M+-56) + 1,80%).
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,34 (9H, s), 1,72 (3H, m), 2,09 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,43 (1H, dd, J 12,9, 8,01 Hz), 2,85 (1H, m), 3,72 (1H, q, J 7,8 Hz), 3,82 (1H, m), 3,99 (1H, d, J 12,7 Hz), 4,15 (1 H, dd, J 8,4, 6,5 Hz), 5,21 (1H, s), 6,47 (1H, dd, J 3,3, 0,6 Hz), 6,51 (1H, dd, J 3,3, 1,8 Hz), 7,12 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,3 (4H, m), 7,53 (4H, m).
  • BESCHREIBUNG 15
  • (5R,6S)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(2-(fur-2-yl)-5-(trifluormethoxy))phenyl-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en
  • a) 5-(Trifluormethoxy)-2-(trifluormethylsulfonyloxy)brombenzol
  • 2-Brom-5-(trifluormethoxy)phenol (10 g) wurde in Pyridin gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt; Trifluormethansulfonsäureanhydrid (7,2 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und man ließ die resultierende Mischung rühren und innerhalb von 2 Stunden Raumtemperatur erreichen. Die Mischung wurde mit Kupfersulfat (wäßr., 100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Salzlösung, MgSO4) und im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel mit Hexan als Elutionsmittel gereinigt (13,1 g).
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,24-7,29 (1H, m), 7,40 (1H, d, J 12,7 Hz), 7,58 (1H, d, J 2,8 Hz).
  • b) (5R,6S)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(5-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethylsulfonyloxy)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en
  • Das Stannan (Beschreibung 19, unten) (1,2 g), das oben unter a) beschriebene Brombenzol und Lithiumchlorid (252 mg) wurden in Toluol suspendiert und die Mischung entgast und mit Stickstoff gespült (5mal, Firestone-Ventil). Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) 8100 mg) wurde zugegeben und die Mischung erneut mit Stickstoff gespült. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Salzlösung, MgSO4) und im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Mitteldruckchromatographie auf Kieselgel mit 10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Verbindung als ein klares Öl zu ergeben (800 mg).
    1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,35 (9H, s), 1,80-1,95 (3H, m), 2,10-2,19 (1H, m), 3,12-3,21 (1H, m), 4,11-4,16 (1H, m), 4,51 (1H, dd, J 12,3, 2,2 Hz), 4,85 (1H, dd, J 12,2, 2,0 Hz), 5,13 (1H, s), 6,53 (1H, t, J 2,0 Hz), 6,94 (1H, d, J 2,6 Hz), 7,18-7,44 (7H, m).
  • c)(5R,6S)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(2-fur-2-yl-5-(trifluormethoxy))phenyl-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en
  • Das oben unter b) beschriebene Triflat (800 mg), 2-Furylboronsäure, Lithiumchlorid (327 mg) und Natriumcarbonat (50 mg in Wasser, 2,5 ml) wurden in Dimethoxyethan (15 ml) suspendiert und die Mischung entgast und mit Stickstoff gespült (5mal, Firestone-Ventil). Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid (100 mg) wurde zugegeben und die Mischung erneut mit Stickstoff gespült. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Salzlösung, MgSO4) und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Mitteldruckchromatographie auf Kieselgel mit 10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Verbindung als klares Öl zu ergeben (200 mg).
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,34 (9H, s), 1,61 (3H, br. s), 1,80 (2H, m), 2,12 (1H, m), 3,19 (1H, s), 4,13 (2H, m), 4,19 (1H, dd, J 12,5, 2,2 Hz), 4,55 (1H, dd, J 12,5, 2,0 Hz), 5,09 (1H, s), 5,95 (1H, t, J 2,0 Hz), 6,36 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,99 (1H, s), 7,26 (4H, m), 7,61 (1H, d, J 8,6 Hz).
  • BESCHREIBUNG 16
  • (3S,5R,6S)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-6-phenyl-3-(2-(thiazol-5-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Die Verbindung von Beschreibung 13 (200 mg) und 5-(Tributylstannyl)-1,3-thiazol (Synthesis 1986, 757) (144 mg) und Lithiumchlorid (80 mg) wurden in Dioxan (5 ml) suspendiert und die Mischung entgast und mit Stickstoff gespült (5mal, Firestone-Ventil). Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (50 mg) wurde zugegeben und die Mischung erneut mit Stickstoff gespült. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Salzlösung, MgSO4) und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Mitteldruckchromatographie auf Kieselgel mit 10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Verbindung als ein klares Öl zu ergeben (120 mg, 67%).
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,37 (9H, s), 1,67 (3H, m), 2,03 (1H, m), 2,09 (1H, dd, J 13,2, 8,6 Hz), 2,36 (1H, dd, J 13,2, 8,5 Hz), 2,89 (1H, m), 3,52 (1H, qn, J 8,4 Hz), 3,66 (1H, t, J 8,3 Hz), 4,04 (1H, d, J 12,7 Hz), 4,07 (1H, dd, J 8,5, 6,7 Hz), 5,22 (1H, s), 6,79 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,10 (1H, s), 7,30 (5H, m), 7,55 (2H, d, J 7,2 Hz), 7,76 (1H, s).
  • BESCHREIBUNG 17
  • (3S,5R,6S)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-6-phenyl-3-(2-(thien-2-yl)-5-trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Diese Verbindung wurde mittels Stille-Kupplung der Verbindung von Beschreibung 13 und 2-(Tributylstannyl)thiophen gemäß dem in Beschreibung 16 veranschaulichten Verfahren hergestellt.
    MS(ES+) m/z 460 (M+ + 1(-56), 100%), 504 (M+ + 1, 70%).
  • BESCHREIBUNG 18
  • (2S,3R)-1-tert.-Butoxycarbonyl-3-(3-hydroxypropin-1-yl)-2-phenylpiperidin-3-ol
  • O-Trimethylsilylpropargylalkohol (24,51 ml, 20,47 g, 160 ml) wurde langsam zu einer gekühlten (–10°C) Lösung von Ethylmagnesiumbromid (1 M in Tetrahydrofuran, 160 ml, 160 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten bei 0°C, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf –10°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von (2S)-1-tert.-Butoxycarbonyl-2-phenylpiperidin-3-on (Beschreibung 1, 42,3 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) innerhalb von 30 Minuten versetzt (Innentemperatur unter –5°C). Die Mischung wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser (300 ml) und wäßriges Ammoniumchlorid (300 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert (2 × 300 ml). Die vereinten organischen Fraktionen wurden mit Salzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter Vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (500 ml) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in Tetrahydrofuran, 160 ml, 160 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, Wasser (300 ml) wurde zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Fraktionen wurden mit Wasser (300 ml) und Salzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um die rohe Titelverbindung als ein oranges Öl (45 g) zu ergeben. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/EtOAc (90:10, ansteigend auf 25:75) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben (32,2 g).1H-NMR (CDCl3) δ 7,53-7,55 (2H, m), 7,19-7,35 (3H, m), 5,56 (1H, s), 4,27 (2H, s), 3,99-4,03 (1H, m), 3,25 (1H, br. s), 2,77-2,81 (1H, m), 2,77 (1H, br. s,), 2,12-2,20 (1H, m), 1,91-1,99 (2H, m), 1,77-1,83 (1H, m) und 1,39 (9H, s).
  • BESCHREIBUNG 19
  • (5R,6S)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-6-phenyl-3-(tributylstannyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en
  • Rohes (2S,3R)-1-tert.-Butoxycarbonyl-3-(3-hydroxypropin-1-yl)-2-phenylpiperidin-3-ol (Beschreibung 18, 45 g) wurde in Toluol (750 ml) gelöst und mit Stickstoff entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2,30 g, 2,0 mmol) in Toluol (600 ml) wurde zugegeben und die Mischung entgast. Tributylzinnhydrid (35,78 ml, 38,71 g, 133 mmol) wurde tropfenweise innerhalb von 15 Minuten unter Rühren und Abkühlen (Innentemperatur unter 25°C) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (600 ml) gelöst und mit Triphenylphosphin (34,88 g, 133 mmol) versetzt. Eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (20,94 ml, 23,16 g, 133 mmol) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde tropfenweise unter Rühren und Kühlen zugegeben und die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, Acetonitril (600 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Hexan (8 × 150 ml) extrahiert. Die Hexanfraktionen wurden vereint und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan/Ethylacetat (100:0, ansteigend auf 99:1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl (53,64 g, 67%, ausgehend von (2S,3S)-1-tert.-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-2-phenylpiperidin) zu erhalten.1H-NMR (CDCl3) δ 7,38-7,40 (2H, m), 7,15-7,25 (3H, m), 5,96 (1H, t, J 2,3 Hz), 4,93 (1H, s), 4,63 (1H, dd, J 2,23, 12,9 Hz), 4,22 (1H, dd, J 2,23, 12,9 Hz), 4,09-4,14 (1H, m), 3,09-3,17 (1H, m), 1,95-1,99 (1H, m), 1,83-1,86 (1H, m), 1,72-1,76 (2H, m), 1,40-1,51 (6H, m), 1,38 (9H, s), 1,25-1,32 (6H, m) und 0,86-0,99 (15H, m).
  • BESCHREIBUNG 20
  • Z-(2S,3R)-1-tert.-Butoxycarbonyl-3-(3-hydroxyprop-1-en-1-yl)-2-phenylpiperidin-3-ol
  • Palladium auf Calciumcarbonat, vergiftet mit Blei, (Lindlar-Katalysator, 2 g) wurde zu einer Lösung von (2S,3R)-1-tert.-Butoxycarbonyl-3-(3-hydroxypropin-1-yl)-2-phenylpiperidin-3-ol (Beschreibung 18, 32 g, 96,6 mmol) in Ethylacetat (300 ml) zugegeben und die Mischung unter Wasserstoff (1 atm.) 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben (32 g, 100%).1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7,42 (2H, d, J 7,6 Hz), 7,35-7,25 (3H, m), 5,83 (1H, d, J 12,3 Hz), 5,68 (1H, dt, J 12,3, 6,0 Hz), 5,06 (1H, s), 4,27 (1H, m), 4,12 (2H, m), 3,32 (1H, m), 3,13 (1H, s), 2,28 (1H, t, J 5,9 Hz), 2,02 (1H, m), 1,92-1,78 (3H, m) und 1,32 (9H, s). m/z (ES+) 334 (M + 1).
  • BESCHREIBUNG 21
  • (5R,6S)-7-(tert.-Butoxcarbonyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en
  • Diethylazodicarboxylat (18,2 ml, 115 mmol) in THF (100 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Z-(2S,3R)-1-tert.-Butoxycarbonyl-3-(3-hydroxyprop-1-en-1-yl)-2-phenylpiperidin-3-ol (Beschreibung 20, 32 g, 96 mmol) und Triphenylphosphin (30,2 g, 115 mmol) in THF (700 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0°C, dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (95:5, ansteigend auf 80:20) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (23,4 g, 77%) zu ergeben. MS (ES+) m/z 316 (M+ + 1, 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,45 (2H, d, J 7,4 Hz), 7,27 (2H, t, J 7,4 Hz), 7,20 (1H, t, J 7,4 Hz), 6,03 (1H, dt, J 6,1, 2,0 Hz), 5,68 (1H, dt, J 6,1, 2,0 Hz), 5,06 (1H, s), 4,61 (1H, dt, J 13,1, 2,0 Hz), 4,32 (1H, dt, J 13,1, 2,0 Hz), 4,08 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,75 (3H, m) und 1,37 (9H, s).
  • BESCHREIBUNG 22
  • (3R,5R,6S)-3-(2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-(tert.-butoxycarbonyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • a) 2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)benzol
  • Benzylbromid (66,17 ml, 95,35 g, 0,56 mol) wurde zu einer Mischung aus 4-(Trifluormethoxy)phenol (90,26 g, 0,51 mol) und Kaliumcarbonat (140,97 g, 1,2 mol) in Dimethylformamid (160 ml) zugegeben und die Mischung 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (1,5 Liter) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden mit wäßrigem Natriumcarbonat (gesättigt, 500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (133,5 g, 99%) zu ergeben.1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7,39 (5H, m), 7,14 (2H, d, J 9,0 Hz), 6,95 (2H, d, J 9,0 Hz) und 5,05 (2H, s).
  • b) 2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)iodbenzol
  • Iod (71,96 g, 0,28 mol) in Chloroform wurde tropfenweise zu einer Mischung aus 2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)benzol (Beschreibung 22a, 73,06 g, 0,27 mol) und Silbertrifluoracetat (71,57 g, 0,32 mol) in Dichlormethan versetzt und die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, mit wäßrigem Natriumthiosulfat (5%, 2 × 2 Liter) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (108,03 g) zu ergeben, das 11 nichtumgesetztes 2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)iodbenzol enthält.1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7,67 (1H, d, J 2,8 Hz), 7,40 (5H, m), 7,16 (1H, dd, J 8,9, 2,8 Hz), 6,82 (1H, d, J 8,9 Hz) und 5,14 (2H, s).
  • c) (3R,5R,6S)-3-(2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-(tert.-butoxycarbonyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxasoiro[4.5]decan
  • Eine Mischung aus 2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)iodbenzol (Beschreibung 22b, 21,8 g, 55,2 mmol), (5R,6S)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en (Beschreibung 21, 7,0 g, 22,1 mmol), Tetra-n-butylammoniumchlorid (6,18 g, 22,2 mmol), Lithiumchlorid (9,35 g, 0,22 mol) und Kaliumformiat (5,64 g, 67,0 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) wurde mit einem Firestone-Ventil (5mal) entgast und mit Stickstoff gespült. Palladiumacetat (491 mg, 2,2 mmol) wurde zugegeben und die Mischung mit einem Firestone-Ventil (5mal) entgast. Die Mischung wurde bei 60°C 15 Stunden gerührt, dann wurden weiteres 2-Benzyloxy-5-(trifluormethoxy)iodbenzol (Beschreibung 22b, 4,32 g, 11,0 mmol), Kaliumformiat (2,78 g, 33,5 mmol) und Palladiumacetat (260 mg, 1,1 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 22 Stunden bei 60°C gerührt, abgekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, Wasser (600 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden mit Salzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/CH2Cl2 (75:25, ansteigend auf 0:100), dann CH2Cl2/EtOAc (95:5), als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (9,42 g, 73%) zu ergeben.
    1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7,56 (2H, d, J 7,7 Hz), 7,40-7,20 (8H, m), 7,14 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,00 (1H, dd, J 8,9, 2,0 Hz), 6,88 (1H, d, J 8,9 Hz), 5,30 (1H, s), 5,08 (2H, s), 4,27 (1H, m), 3,97 (1H, m), 3,87 (2H, m), 2,78 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,96 (1H, m), 1,67 (3H, m) und 1,42 (9H, s).
  • BESCHREIBUNG 23
  • 3R,5R,6S)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(2-hydroxy-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxasoiro[4.5]decan
  • Palladium auf Kohle (10%, 0,59 g) wurde zu einer Lösung der Verbindung von Beschreibung 22c (6,10 g, 10,5 mmol) in Methanol-Wasser (99:1, 200 ml) zugegeben und die Mischung 72 Stunden unter Wasserstoff (50 psi, 3,45 × 105 Pa)) gerührt. Die Mischung wurde filtriert, mit Ethanol gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit CH2Cl2/EtOAc (99:1, ansteigend auf 90:10) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7,70 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,33 (2H, t, J 7,3 Hz), 7,26 (1H, d, J 7,3 Hz), 7,05 (1H, br. s), 6,96 (2H, m), 6,82 (1H, d, J 9,4 Hz), 5,43 (1H, s), 4,27 (1H, m), 4,01 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,73 (1H, m), 2,73 (2H, m), 2,33 (1H, m), 1,87-1,58 (4H, m) und 1,50 (9H, s).
  • BESCHREIBUNG 24
  • (3R,5R,6S)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-6-phenyl-3-(5-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethylsulfonyloxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,68 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten gekühlten (0°C) Lösung der Verbindung von Beschreibung 23 (1 g) in Pyridin (4 ml) zugegeben. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und 16 Stunden rühren. Weiteres Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,34 ml) wurde zugegeben und die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wäßriges Kupfer(II)sulfat wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen, etrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch MPLC auf Kieselgel mit Hexan/EtOAc (90:10) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,43 (9H, s), 1,78 (3H, m), 2,25 (2H, m), 2,78 (2H, m), 3,85 (2H, m), 4,02 (1H, dd, J 13,7 Hz), 4,27 (1H, dd, J 8,7, 6,9 Hz), 5,30 (1H, s), 7,27 (1H, m), 7,31 (5H, m) und 7,57 (2H, d, J 7,6 Hz).
  • BESCHREIBUNG 25
  • (3R,5R,6S)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(2-(fur-3-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • a) 3-(Tributylstannyl)furan
  • 3-Bromfuran (1,23 ml) wurde in Diethylether (15 ml) gelöst und auf –76°C abgekühlt. Butyllithium (8,5 ml, 1,6M in Hexan) wurde tropfenweise zugegeben, wobei sichergestellt wurde, daß die Temperatur unter –60°C blieb. Nach 15minütigem Rühren wurde Tributylzinnchlorid (3,69 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei –76°C gerührt. Die Reaktion wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (20 ml) verdünnt und das Produkt mit Diethylether (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden getrocknet (Salzlösung, MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 0,91 (9H, t, J 8,9 Hz), 1,03 (6H, t, J 10,4 Hz), 1,34 (6H, sx, J 7,3 Hz) 1,58 (6H, m), 6,35 (1H, d, J 1,5 Hz), 7,23 (1H, s), 7,56 (1H, t, J 1,4 Hz).
  • b) (3R,5R,6S)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(2-(fur-3-yl)-5-trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Das Triflat von Beschreibung 24 (300 mg), 3-(Tributylstannyl)furan (205 mg), Lithiumchlorid (121 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (50 mg) wurden in Dioxan (5 ml) gelöst. Die Reaktion wurde gespült (5mal Vak./N2) und 16 Stunden auf 110°C erhitzt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst und die Lösung mit Hexan (20 ml) gewaschen. Das Produkt wurde mit Acetonitril (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinten Acetonitrilfraktionen wurden mit Kaliumfluorid (3 ml × 5%ige methanolische Lösung) versetzt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel mit 10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. MS (ES+) m/z 444 (M + H-100, 65%), 488 (M + H-56, 100%), 544 (M + H, 2%).
    1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 1,49 (9H, s), 1,72 (1H, m), 1,84 (2H, m), 2,28 (1H, td, J 12,2 Hz), 2,63 (1H, dd, J 12,3, 8,0 Hz), 2,75 (1H, td, J 12,2, 5,0 Hz), 3,89 (3H, m), 3,97 (1H, d, J 10,2 Hz), 4,13 (1H, m), 5,23 (1H, s), 6,46 (1H, s), 7,8 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,27 (5H, m), 7,47 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,55 (2H, d, J 7,8 Hz).
  • BESCHREIBUNG 26
  • (3R,5R,6S)-7-tert.-Butoxycarbonyl-6-phenyl-3-(2-(pyrid-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Diese Verbindung wurde mittels Stille-Kupplung der Verbindung von Beschreibung 24 und 2-(Tributylstannyl)pyridin gemäß dem in Beschreibung 25 veranschaulichten Verfahren hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 1,39 (9H, s), 1,61 (1H, m), 1,69 (1H, m), 1,79 (1H, d, J 12,7 Hz), 1,88 (1H, dd, J 12,9, 9,3 Hz), 2,48 (1H, m), 2,63 (1H, dd, J 12,9, 8,3 Hz), 2,74 (1H, td, J 12,9, 3,8 Hz), 3,76 (1H, qn, J 7,8 Hz), 3,92 (2H, m), 4,14 (1H, t, J 7,6 Hz), 5,15 (1H, s), 7,17 (1H, d, J 10,1 Hz), 7,25 (1H, d, J 11,8 Hz), 7,30 (3H, m), 7,37 (2H, m), 7,53 (2H, d, J 7,7 Hz), 7,79 (1H, dd, J 9,2, 1,6 Hz), 8,40 (1H, d, J 7,9 Hz), 8,64 (1H, m).
  • BESCHREIBUNG 27
  • (3R,5R,6S)-7-tert.-Butoxycarbonyl-6-phenyl-3-(2-(pyrid-3-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Diese Verbindung wurde mittels Stille-Kupplung der Verbindung von Beschreibung 24 und 3-(Tributylstannyl)pyridin gemäß dem in Beschreibung 25 veranschaulichten Verfahren hergestellt.
    MS (ES+) m/z 555 (M+ + 1, 100%).1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,38 (9H, s), 1,49-1,89 (4H, m), 2,25 (1H, dt, J 13,0, 5,0 Hz), 2,58 (1H, dd, J 13,0, 8,4 Hz), 2,74 (1H, dt, J 13,0, 3,7 Hz), 3,52 (1H, qn, J 8,4 Hz), 3,88 (1H, t, J 8,87 (Hz), 3,95 (1H, mc), 4,09 (1H, t, J 7,5 Hz), 5,10 (1H, s), 7,15-7,31 (5H, m), 7,37-7,42 (2H, m), 7,49 (2H, d, J 7,8 Hz), 7,60 (1H, dd, J 7,76, 1,8 Hz), 8,54 (1H, s), (1H, d, J 4,0 Hz).
  • BESCHREIBUNG 28
  • (3R,5R,6S)-7-tert.-Butoxycarbonyl-6-phenyl-3-(2-(pyrid-4-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Diese Verbindung wurde mittels Stille-Kupplung der Verbindung von Beschreibung 24 und 4-(Trimethylstannyl)pyridin gemäß dem in Beschreibung 25 veranschaulichten Verfahren hergestellt.
    MS (ES+) m/z 555 (M+ + 1, 100%).1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,38 (9H, s), 1,58-1,89 (4H, m), 2,28 (1H, dt, J 12,9, 5,0 Hz), 2,60 (1H, dd, J 12,9, 6,5 Hz), 2,60 (1H, dt, J 12,9, 3,7 Hz), 3,54 (1H, qn, J 8,0 Hz), 3,43-3,60 (2H, m), 4,10 (1H, t, J 7,2 Hz), 5,12 (1H, s), 7,14-7,31 (7H, m), 7,37 (1H, s), 7,50 (2H, d, J 7,3 Hz), 8,70 (2H, d, J 7,3 Hz).
  • BESCHREIBUNG 29
  • (3R,5R,6S)-7-tert.-Butoxycarbonyl-3-(2-(oxazol-2-yl)-5-trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Diese Verbindung wurde mittels Stille-Kupplung der Verbindung von Beschreibung 24 und 2-(Tributylstannyl)oxazol (EP-0 590 970-A) gemäß dem in Beschreibung 25 veranschaulichten Verfahren hergestellt.
    MS (ES+) m/z 546 (M+ + 1, 60%), 489 (M+-56, 100%).1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,47 (9H, s), 1,58-1,80 (3H, m), 2,24 (1H, dt, J 13,0, 5,0 Hz), 2,76-2,85 (2H, m), 3,92-4,00 (2H, m), 4,13 (1H, dd, J 9,0, 7,5 Hz), 4,61-4,67 (2H, m), 5,36 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J 8,0, 1,1 Hz), 7,22-7,34 (4H, m), 7,40 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,60 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,78 (1 H, s), 7,93 (1 H, d, J 8,5 Hz).
  • BESCHREIBUNG 30
  • (3R,5R,6S)-7-tert.-Butoxycarbonyl-6-phenyl-3-(2-(pyrazin-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Diese Verbindung wurde mittels Stille-Kupplung der Verbindung von Beschreibung 24 und 2-(Tributylstannyl)pyrazin (Synth. Commun. 1992, 22(12), 1757–1762) gemäß dem in Beschreibung 25 veranschaulichten Verfahren hergestellt.
    MS (ES+) m/z 556 (M+ + 1, 60%), 500 (M+-56, 100%), 456 (M+-100, 10%).1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,39 (9H, s), 1,62-1,94 (4H, m), 2,35 (1H, dt, J 12,5, 5,0 Hz), 2,64-2,81 (2H, m), 3,67-3,79 (1H, m), 3,89-3,98 (1H, m), 4,18 (1 H, t, J 7,5 Hz), 5,16 (1H, s), 7,18-7,55 (8H, m), 8,58-8,61 (1H, m), 8,78 (1H, s).
  • BESCHREIBUNG 31
  • (3R,5R,6S)-7-tert.-Butoxycarbonyl-6-phenyl-3-(2-(pyrimidin-5-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Diese Verbindung wurde mittels Suzuki-Kupplung der Verbindung von Beschreibung 24 und 5-(Pyrimidinyl)boronsäure (Chem. Scr. 1986, 26(2) 305–309) gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt: Das Triflat (Beschr. 24, 200 mg), Lithiumchlorid (80 mg), Natriumcarbonat (1M wäßr., 1 ml) und 5-(Pyrimidinyl)boronsäure (44 mg) wurden in DME (5 ml) bei Raumtemperatur suspendiert.
  • Anschließend wurde die Mischung 5mal entgast und mit Stickstoff gespült, bevor Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (50 mg, 5 Mol-%) zugegeben und das Entgasungsverfahren wiederholt wurde. Die Mischung wurde 48 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt und die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, um ein rohes Öl zu ergeben, das durch Mitteldruckchromatographie auf Kieselgel mit 30% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt wurde, um ein farbloses Öl zu ergeben (48% Ausbeute).
    MS (ES) m/z 556 (M++1, 45%), 500 (M+-56, 50%).1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,47 (9H, s), 1,52-1,96 (4H, m), 2,28 (1H, dt, J 12,5, 5,3 Hz), 2,60 (1H, dd, J 12,5, 8,5 Hz), 2,77 (1H, dd, J 13,0, 3,8 Hz), 3,34-3,52 (1H, m), 3,87-3,99 (2H, m), 4,08-4,16 (1H, m), 5,11 (1H, s), 7,18-7,51 (8H, m), 8,68 (2H, s), 9,28 (1H, s).
  • BESCHREIBUNG 32
  • (3R,5R,6S)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(2-(fur-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Diese Verbindung wurde mittels Stille-Kupplung der Verbindung von Beschreibung 24 und 2-(Tributylstannyl)furan gemäß dem in Beschreibung 25 veranschaulichten Verfahren hergestellt.
    MS (ES) m/z 544 (M++1, 80%), 488 (M+-56, 100%).1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,44 (9H, s), 1,59-1,66 (3H, m), 1,87 (1H, dd, J 13,0, 8,6 Hz), 2,25 (1H, dt, J 13,0, 5,0 Hz), 2,71 (1H, dd, J 13,3, 8,3 Hz), 2,78 (1H, dt, J 13,3, 3,6 Hz), 3,91-4,03 (3H, m), 4,19 (1H, dd, J 7,2, 6,5 Hz), 5,30 (1H, s), 6,50 (2H, s), 7,12 (1H, dd, J 8,6, 1,0 Hz), 7,21-7,33 (4H, m), 7,50-7,59 (4H, m).
  • BESCHREIBUNG 33
  • (3R,5R,6S)-3-[2-(Ethen-1-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl]-6-phenyl-1-oxa-7-(tert.-butoxycarboyl)azaspiro[4.5]decan
  • Eine Mischung aus dem Triflat von Beschreibung 24 (200 mg), Vinyltributylzinn (0,11 ml), Lithiumchlorid (80 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (50 mg) in Dioxan (5 ml) wurde mit einem Firestone-Ventil (5mal) entgast. Die Mischung wurde 2 Stunden auf 110°C erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Acetonitril gelöst. Die Mischung wurde mit Hexan (30 ml) gewaschen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Fraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch MPLC auf Kieselgel mit Hexan/ETOAc (85:15) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben.
    1H-NMR (360 MHz, CDCl3) d 1,47 (9H, s), 1,62 (3H, m), 1,83 (1H, m), 2,25 (1H, td), 2,63 (1H, dd, J 7,5 Hz), 2,76 (1H, td), 3,82 (1H, q), 3,90 (1H, t, J = 8,3 Hz), 3,98 (1H, dd), 4,24 (1H, t, J = 7,3 Hz), 5,36 (2H, m), 5,57 (1H, d, J = 16,7 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 11,0, 16,9 Hz), 7,15 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,33 (1H, m), 7,35 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,5 Hz) und 7,60 (2H, d, J = 7,6 Hz).
  • BESCHREIBUNG 34
  • (3R,5R,6S)-3-(Formyl-5-(trifluormethyloxy)phenyl)-7-(tert.-butoxycarbonyl)-6-phenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]decan
  • Das Styrol von Beschreibung 33 (420 mg) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Methanol (4 ml) versetzt. Die Reaktion wurde auf –76°C abgekühlt und mit Stickstoff gespült. Ein konstanter Sauerstoffstrom wurde durch die Reaktion geleitet und die Reaktion 1 Stunde mit Ozon behandelt. Die Reaktion wurde 15 Minuten mit Sauerstoff gespült, gefolgt von Stickstoff für 15 Minuten. Dimethylsulfid (0,3 ml) wurde zugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf Kieselgel mit 15% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die obige Verbindung als ein Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 360 MHz), 1,48 (9H, s), 1,55 (2H, m), 1,72 (1H, d, J = 9,5 Hz), 1,85 (1H, dd, J = 13,0, 8,4 Hz), 2,25 (1H, m), 2,77 (2H, m), 3,97 (2H, m), 4,27 (1H, dd, J = 9,0, 7,2 Hz), 4,53 (1H, qn, J = 7,2 Hz), 5,36 (1H, s), 7,26 (2H, m), 7,34 (3H, m), 7,59 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 10,26 (1H, s). MS (El+) m/z 450 (M+H-56, 15%), 406 (M+H-100, 100%).
  • BESCHREIBUNG 35
  • (3R,5R,6S)-3-(Oxazol-3-yl-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-(tert.-butoxycarbonyl)-6-phenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]decan
  • Der Aldehyd von Beschreibung 34 (150 mg), Tosylmethylisocyanid (58 mg) und Kaliumcarbonat (250 mg) wurden in Methanol (6 ml) gelöst und eine Stunde zum Rückfluß (65°C) erhitzt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen und das Produkt mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden getrocknet (Salzlösung, MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit 20% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um das Titelprodukt als ein Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 1,45 (9H, s), 1,55 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,85 (1H, dd, J 12,8, 8,6 Hz), 2,26 (1H, td), 2,73 (1H, dd, J = 12,9, 8,1 Hz), 2,77 (1H, dd, J 13,3 Hz), 3,82 (1H, qn), 3,97 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,19 (1H, dd, J = 7,2, 8,9 Hz), 5,29 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (2H, m), 7,32 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,37 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,03 (1H, s). M/Z (ES+) 445 (M+H-100, 100%), 489 (M+H-56, 20%), 545 (M+H, 30%).
  • BESCHREIBUNG 36
  • (3R,5R,6S)-3-(2-(5-Methylfur-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-(tert.-butoxycarbonyl)aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Diese Verbindung wurde mittels Stille-Kupplung der Verbindung von Beschreibung 24 und 5-Methyl-2-tributylstannylfuran (Bull. Chim. Sc. Jpn. 1992, 65, 2366) gemäß dem in Beschreibung 25 veranschaulichten Verfahren hergestellt.
    MS (ES) m/z 503 (M+H-56, 7%), 458 (M+H-100, 100%).1H-NMR (360 MHz, CDCl3) d 1,43 (9H, s), 1,58-1,79 (3H, m), 1,88 (1H, dd, J = 13,0, 8,3 Hz), 2,24 (1H, dt, J = 12,6, 5,0 Hz), 2,37 (1H, s), 2,69 (1H, dd, J = 12,6, 8,3 Hz), 2,81 (1H, dt, J = 13,3, 4,0 Hz), 3,61-3,64 (1H, m), 3,90-4,06 (3H, m), 4,20 (1H, dd, J = 7,9, 7,2 Hz), 5,30 (1H, s), 6,08 (1H, dd, J = 2,2, 0,7 Hz), 6,38 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,08-7,11 (1H, m), 7,21-7,33 (4H, m), 7,51-7,58 (3H, m).
  • BESCHREIBUNG 37
  • (3R,5R,6S)-3-(2-(5-Methylisoxazol-4-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-(tert.-butoxycarbonyl)aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Diese Verbindung wurde mittels Stille-Kupplung der Verbindung von Beschreibung 24 und 5-Methyl-3-tributylstannylfuran (Heterocycles 1996, 43, 1303) gemäß dem in Beschreibung 25 veranschaulichten Verfahren hergestellt.
    MS (ES) m/z 559 (M++H, 2%), 459 (M+H-100, 100%).1H-NMR (360 MHz, CDCl3) d, 1,42 (9H, s), 1,58-1,86 (3H, m), 2,19 (3H, s), 2,20-2,33 (1H, m), 2,57 (1H, dd, J = 12,8, 8,3 Hz), 2,57 (1H, dd, J = 12,8, 8,3 Hz), 2,77 (1H, dt, J = 13,3, 3,8 Hz), 3,37-3,50 (1H, m), 3,86 (1H, t, J = 8,3 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 13,5, 4,5), 4,06-4,16 (1H, m), 5,15 (1H, s), 7,12-7,35 (6H, m), 7,50-7,53 (2H, m), 8,31 (1H, s).
  • BESCHREIBUNG 38
  • (3R,5R,6S)-3-(Thiophen-2-yl-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-(tert.-butoxycarbonyl)-6-phenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]decan
  • Das Triflat von Beschreibung 24 (300 mg), Thiophen-3-boronsäure (74 mg), Lithiumchlorid (121 mg), Wasser (1 ml) und Natriumcarbonat (152 mg) wurden in Ethylenglycoldimethylether (6 ml) suspendiert und die Reaktion mittels eines Firestone-Ventils mit Vakuum/Stickstoff gespült. Palladiumtetrakistriphenylphosphin (50 mg) wurde zugegeben und die Reaktion erneut (3mal) gespült. Die Reaktion wurde 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Eine wäßrige Aufarbeitung wurde durchgeführt und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde getrocknet (Salzlösung, MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit 5% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 1,41 (9H, s), 1,71 (1H, m), 1,84 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,60 (1H, dd, J = 12,9, 8,3 Hz), 2,75 (1H, td, J = 13,2, 3,7 Hz), 3,75 (1H, qn, J = 8,1 Hz), 3,86 (1H, t, J = 7,7 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 13,9 Hz), 4,11 (1H, t, J = 8,7 Hz), 5,17 (1H, s), 7,05 (1H, dd, J = 6,2, 1,3 Hz), 7,10 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,28 (6H, m), 7,40 (1H, dd, J = 4,9, 4,8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 7,5 Hz). M/Z (ES+) 560 (M+H, 5%), 504 (M+H-56, 100%), 460 (M+H-100, 25%).
  • BEISPIEL 1
  • (5R,6S)-3-(5-Methoxy-2-(5-(trifluormethyl)tetrazol-1-yl)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en
  • (5R,6S)-7-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(5-methoxy-2-(5-(trifluormethyl)tetrazol-1-yl)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en (0,5 g, 0,9 mmol, Beschr. 8) wurde in 3H methanolischem HCl (30 ml) gelöst und 14 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen wäßrigem gesättigtem Kaliumcarbonat (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Mitteldruckchromatographie auf Kieselgel mit 10% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als ein klares Öl (350 mg, 85%). MS (ES+) m/z458 (M++H, 100%).1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,56 (3H, m), 1,95 (1H, m), 2,69 (1H, dt, J 2,7 Hz, J 12,5 Hz), 2,83 (1H, br. s,), 3,21 (1H, m), 3,51 (1H, s), 3,80 (1H, s), 4,15 (1H, dd, J 2,2 Hz, J 12,3 Hz), 4,42 (1H, dd, J 2,2 Hz, J 12,3 Hz), 4,92 (1H, t, J 2,1 Hz), 6,27 (1H, d, J 2,8 Hz), 6,88 (1H, dd, J 2,8 Hz, J 8,8 Hz), 7,17 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,25 (5H, m).
  • BEISPIEL 2
  • (3S,5R,6S)-3-(5-Methoxy-2-(5-(trifluormethyl)tetrazol-1-yl)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]-decan
  • (3S,5R,6S)-3-(5-Methoxy-2-(5-(trifluormethyl)tetrazol-1-yl)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspira[4.5]dec-3-en (0,35 g, 0,7 mmol, Bsp. 1) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und mit Eisessig (1 ml) und 10% Palladiumhydroxid/Kohle versetzt. Die Reaktion wurde bei 40 psi (2,75 × 105 Pa) 15 Stunden hydriert. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen wäßrigem gesättigtem Kaliumcarbonat (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Die Mitteldruckchromatographie mit 10% Methanol/Dichlormethan ergab die Titelverbindung (105 mg, 34%). MS (ES+) m/z 460 (M++H, 100%).1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,45 (1H, dt, J 13,2 Hz, J 3,9 Hz), 1,51 (1H, m), 1,81 (2H, t, J 10,5 Hz), 1,94 (2H, m), 2,55 (1H, m), 2,77 (1H, dt, J 12,4 Hz, J 2,8 Hz), 3,20 (1H, m), 3,27 (1H, q, J 9,1 Hz), 3,59 (3H, s), 3,69 (1H, s), 3,91 (1H, t, J 7,5 Hz), 5,87 (1H, d, J 2,7 Hz), 6,78 (1H, dd, J 8,8 Hz, J 2,7 Hz), 7,04 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,35 (3H, m).
  • BEISPIEL 3
  • (5R,6S)-3-(5-Methoxy-2-tetrazol-1-yl)phenyl-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en
  • Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beschreibung 10 gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt und gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu ergeben (170 mg, 55%), m/z (Cl+) 390 (M++H, 100%).1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,60 (2H, m), 1,76 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,62 (1H, br. s,), 2,73 (1H, dt, J 2,6 Hz, J 12,7 Hz), 3,21 (1H, m), 3,63 (1H, s), 3,80 (3H, s), 4,0 (1H, dd, J 2,2 Hz, J 12,5 Hz), 4,47 (1H, dd, J 2,2 Hz, J 12,5 Hz), 5,02 (1H, t, J 2,1 Hz), 6,42 (1H, d, J 2,8 Hz), 6,88 (1H, dd, J 2,9 Hz, J 8,8 Hz), 7,20 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,30 (5H, m), 8,04 (1H, s).
  • BEISPIEL 4
  • (3S,5R,6S)-3-(5-Methoxy-2-(tetrazol-1-yl)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan-Hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 3 gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei die Titelverbindung als ihre freie Base erhalten wurde. Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt und aus heißem Ethylacetat/Methanol umkristallisiert, um die Endverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (50 mg).
    MS (ES+) m/z 392 (M++H, 100%).1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ 1,70 (4H, m), 1,92 (1H, m), 3,00 (1H, m), 3,18 (3H, m), 3,62 (3H, s), 3,94 (1H, t, J 8,0 Hz), 4,48 (1H, d, J 11,2 Hz), 5,85 (1H, d, J 2,6 Hz), 6,93 (1H, dd, J 2,8 Hz, J 8,8 Hz), 7,37 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,54 (5H, m), 9,71 (1H, s).
  • BEISPIEL 5
  • (5R,6S)-3-(2-(Fur-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beschreibung 15 gemäß dem in Beispiel
  • 1 veranschaulichten Verfahren hergestellt.
    MS (ES+) m/z 442 (M++1, 100%).
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,78 (4H, m), 2,83 (1H, td, J 12,1 Hz), 3,27 (1H, dd, J 13,4 Hz), 3,78 (1H, s), 4,12 (2H m), 4,47 (1H, dd, J 12,3, 2,1 Hz), 5,61 (1H, t, J 2,12 Hz), 5,91 (1H, d, J 3,4 Hz), 6,32 (1H, dd, J 3,4, 1,8 Hz), 6,49 (1H, s), 7,11 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,28 (3H, m), 7,39 (2H, m), 7,57 (1H, d, J 8,7 Hz).
  • BEISPIEL 6
  • (3S,5R,6S)-3-(2-(Fur-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Die Verbindung von Beschreibung 14 (52 mg) wurde in einer Lösung von methanolischem Chlorwasserstoff (20 ml, 2M) gelöst und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus heißem Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS (ES+) m/z 444 (M++1, 100%).
    1H-NMR (MeOD, 500 MHz) δ 1,87 (3H, m), 2,12 (1H, d, J 13,7 Hz), 2,18 (1H, dd, J 12,9, 4,8 Hz), 2,26 (1H, m), 3,24 (1H, td, J 10,1, 2,7 Hz), 3,43 (2H, m), 4,03 (1H, qn, J 10,8 Hz), 4,20 (1H, t, J 8,2 Hz), 4,68 (1H, s), 6,13 (1H, s), 6,58 (2H, m), 7,15 (1H, d, J 7,5 Hz), 7,48 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,57 (5H, m), 7,66 (1H, s).
  • BEISPIEL 7
  • (3S,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(thiazol-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Die Verbindung von Beschreibung 16 wurde gemäß dem in Beispiel 6 veranschaulichten Verfahren von der Schutzgruppe befreit, um die Titelverbindung als das Hydrochloridsalz zu ergeben.
    MS (ES+) m/z461 (M+H, 100%).1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,53 (1H, t, J 10,5 Hz), 1,67 (1H, d, J 14,0 Hz), 1,85 (4H, m), 2,35 (1H, d, J 13,6 Hz), 2,85 (1H, d, J 11,1 Hz), 3,26 (1H, t, J 9,2 Hz), 3,41 (1H, d, J 11,0 Hz), 3,52 (1H, t, J 8,9 Hz), 3,99 (2H, d, J 8,0 Hz), 5,89 (1H, s), 6,98 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,22 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,37 (2H, t, J 7,5 Hz), 7,46 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,64 (2H, m), 9,36 (1H, s), 10,32 (1H, s).
  • BEISPIEL 8
  • (3S,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(thien-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Die Verbindung von Beschreibung 17 wurde gemäß dem in Beispiel 6 veranschaulichten Verfahren von der Schutzgruppe befreit, um die Titelverbindung als das Hydrochloridsalz zu ergeben.
    MS (ES+) m/z461 (M++1, 100%).1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,52 (1H, t, J 10,9 Hz), 1,59 (2H, s), 1,65 (1H, d, J 14,2 Hz), 1,83 (1H, t, J 11,4 Hz), 1,92 (2H, t, J 12,8 Hz), 2,35 (1H, d, J 13,8 Hz), 2,85 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,24 (1H, t, J 9,2 Hz), 3,42 (1H, d, J 11,2 Hz), 3,68 (1H, qn, J 10,0 Hz), 4,00 (2H, q, J 8,3 Hz), 5,88 (1H, s), 6,86 (1H, s), 6,94 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,06 (1H, t, J 3,5 Hz), 7,24 (1H, t, J 6,5 Hz), 7,37 (2H, m), 7,46 (1H, t, J 7,4 Hz), 7,63 (1H, br. s).
  • BEISPIEL 9
  • (3R,5R,6S)-3-(2-(Fur-3-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Die Verbindung von Beschreibung 25 (50 mg) wurde in Dichlormethan (23 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) verdünnt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten Dichlormethanfraktionen wurden getrocknet (Salzlösung, MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Mitteldruckchromatographie auf Kieselgel mit 10% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um die freie Base als ein Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 1,59 (2H, m), 2,12 (3H, m), 2,45 (1H, m), 2,77 (1H, t, J 10,6 Hz), 3,23 (1H, d, J 9,8 Hz), 3,50 (1H, d, J 15,2 Hz), 3,56 (1H, d, J 10,4 Hz), 3,88 (1H, t, J 8,0 Hz), 5,98 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,01 (1H, d, J 9,1 Hz), 7,07 (1H, s), 7,11 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,24 (4H, m), 7,36 (3H, m).
    Die freie Base (30 mg) wurde in Ethylacetat (5 ml) gelöst und mit Salzsäure in Methanol (2 ml, 1 M) versetzt. Die Reaktion wurde zur Trockene eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde aus heißem Ethylacetat umkristallisiert, um das Produkt als einen kristallinen Feststoff zu ergeben.
    MS (ES+) m/z 444, (M+H, 100%).1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 1,69 (3H, m), 2,10 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,79 (1H, td, J 11,8 Hz), 3,33 (1H, d, J 11,9 Hz), 3,53 (1H, t, J 10,3 Hz), 3,81 (1H, s), 3,93 (1H, t, J 8,1 Hz), 5,95 (1H, d, J 0,8 Hz), 6,9 (1H, s), 7,01 (2H, s), 7,11 (1H, d, J 9,2 Hz), 7,23 (2H, dd, J 13,7, 6,2 Hz), 7,35 (2H, m), 7,48 (2H, d, J 7,4 Hz).
  • BEISPIEL 10
  • (3R,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-pyrid-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Die Verbindung von Beschreibung 26 wurde gemäß dem in Beispiel 9 veranschaulichten Verfahren von der Schutzgruppe befreit, um die Titelverbindung als das Dihydrochloridsalz zu ergeben.
    Freie Base:1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 1,36 (3H, m), 2,08 (3H, m), 2,32 (1H, qn, J 8,3 Hz), 2,70 (1H, td, J 10,0, 2,6 Hz), 3,19 (1H, m), 3,53 (1H, s), 3,58 (1H, dd, J 10,3, 8,5), 3,92 (1H, t, J 7,9 Hz), 6,93 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,18 (4H, m), 7,88 (5H, m), 7,60 (1H, td, J 7,7, 1,8 Hz), 8,47 (1H, s). Dihydrochloridsalz: MS (ES+) m/z 455 (M+H, 100%).1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ 1,82 (3H, m), 2,01 (2H, m), 2,13 (1H, dd, J 9,1, 8,2 Hz), 2,19 (1H, d, J 10,5 Hz), 3,02 (1H, m), 3,19 (1H, d, J 9,8 Hz), 3,8 (2H, m), 4,23 (1H, d, J 10,9 Hz), 7,19 (3H, m), 7,30 (3H, m), 7,59 (2H, m), 7,98 (1H, t, J 6,1 Hz), 8,54 (1H, d, J 4,9 Hz), 8,70 (1H, m), 9,43 (1H, d, J 8,2 Hz).
  • BEISPIEL 11
  • (3R,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(pyrid-3-yl)-5-(trifluormthoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beschreibung 27 gemäß dem in Beispiel 9 veranschaulichten Verfahren hergestellt, um das Dihydrochloridsalz zu ergeben.
    MS (ES+) m/z455 (M++1, 100%).1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,52-1,76 (3H, m), 2,0-2,2 (5H, m), 2,73 (1H, t, J 12 Hz), 3,16-3,19 (1H, m), 3,41 (1H, s), 3,58 (1H, t, J 9,0 Hz), 1H, t, J 8,0 Hz), 7,02-7,26 (1OH, m), 8,19 (1H, d, J 2,0 Hz), 8,62 (1H, dd, J 2,0, 2 Hz).
  • BEISPIEL 12
  • (3R,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(pyrid-4-yl)-5-(trifluormethoxy))phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beschreibung 28 gemäß dem in Beispiel 9 veranschaulichten Verfahren hergestellt, um das Dihydrochloridsalz zu ergeben.
    Anal. Berechn. für C26H25F3N2O2.2HCl.H2O: C, 57,25; H, 5,36; N, 5,13.
    Gefunden: C, 57,48; H, 4,96, N, 5,28.
    MS (ES+) m/z 455 (M++1, 100%).
  • BEISPIEL 13
  • (3R,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(oxazol-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beschreibung 29 gemäß dem in Beispiel 9 veranschaulichten Verfahren hergestellt, um das Hydrochloridsalz zu ergeben.
    MS (ES) m/z445 (M++1, 100%).1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,59-1,70 (3H, m), 2,01-2,17 (1H, m), 2,27 (1H, dd, J 13,0, 8,3 Hz), 2,76 (1H, t, J 10,0 Hz), 3,12-3,27 (2H, m), 3,48 (1H, s), 3,64 (1H, t, J 9,0 Hz), 4,05 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,07-7,17 (1H, m), 7,20 (1H, br. s), 7,26-7,33 (4H, m), 7,48-7,52 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,75 (1H, d, 8,5 Hz).
  • BEISPIEL 14
  • (3R,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(pyrazin-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beschreibung 30 gemäß dem in Beispiel 9 veranschaulichten Verfahren hergestellt, um das Hydrochloridsalz zu ergeben.
    MS (ES) m/z 456 (M++1, 100%).1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,59-1,82 (3H, m), 2,04-2,24 (3H, m), 2,28-2,48 (1H, m), 2,72-2,84 (1H, m), 3,24-3,36 (1H, m), 3,61 (1H, t, J 9,3 Hz), 3,76 (1H, s), 3,94-4,08 (1H, m), 7,07-7,44 (8H, m), 8,30 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,58 (1H, s), 9,06 (1H, br.), 10,08 (1H, br.).
  • BEISPIEL 15
  • (3R,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(pyrimidin-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beschreibung 31 gemäß dem in Beispiel 9 veranschaulichten Verfahren hergestellt, um das Hydrochloridsalz zu ergeben.
    MS (ES) m/z456 (M++1, 100%).1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,57-1,74 (3H, m), 1,80-1,91 (1H, m), 2,00-2,18 (3H, m), 2,70 (1H, t, J 12,0 Hz), 3,19 (1H, d, J 10,4 Hz), 3,48 (1H, s), 3,62 (1H, dd, J 9,7, 8,6 Hz), 3,88 (1H, t, J 8,0 Hz), 4,13 (1H, br, NH), 7,02 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,05-7,16 (5H, m), 7,22-7,28 (2H, m), 8,30 (2H, s), 9,25 (1H, s).
  • BEISPIEL 16
  • (3R,5R,6S)-3-(2-(Fur-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beschreibung 32 gemäß dem in Beispiel 9 veranschaulichten Verfahren hergestellt, um das Hydrochloridsalz zu ergeben.
    MS (ES) m/z444 (M++1, 100%).1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,64-1,78 (3H, m), 2,07 (1H, d, J 14,5 Hz), 2,19 (1H, dd, J 13,0, 8,5 Hz), 2,36-2,58 (1H, m), 2,60-2,82 (2H, m), 3,32-3,38 (1H, m), 3,62 (1H, t, J 9,3 Hz), 3,84 (1h, d, J 10,3 Hz), 4,02 (1H, t, J 8 Hz), 5,85 (1H, d, J 3,3 Hz), 6,33 (1H, dd, J 3,3, 1,8 Hz), 6,96-7,04 (2H, m), 7,22-7,39 (5H, m), 7,52-7,58 (2H, m).
  • BEISPIEL 17
  • (3R,5R,6S)-3-(Oxazol-3-yl-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]decan
  • Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beschreibung 35 gemäß dem in Beispiel 9 veranschaulichten Verfahren hergestellt, um das Hydrochloridsalz zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 1,65 (4H, m), 2,04 (1H, d), 2,21 (1H, dd, J = 12,9, 8,3 Hz), 2,52 (1H, qn), 2,79 (1H, t, J = 12,3 Hz), 3,20 (1H, d), 3,54 (1H, s), 3,63 (1H, dd, J = 10,1, 8,7 Hz), 3,98 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,59 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, s), 7,30 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (2H, m), 7,76 (1H, s). M/Z (ES+) 445 (M+H, 100%).
  • BEISPIEL 18
  • (3R,5R,6S)-3-(2-(5-Methylfur-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beschreibung 36 gemäß dem in Beispiel 9 veranschaulichten Verfahren hergestellt, um das Hydrochloridsalz zu ergeben.
    MS (ES) m/z458 (M++1, 100%).1H-NMR (360 MHz, CDCl3) d 1,66-1,75 (3H, m), 2,04-2,10 (1H, m), 2,21 (1H, dd, J = 13,0, 8,6 Hz), 2,29 (3H, s), 2,39-2,44 (1H, m), 2,68-2,80 (2H, m), 3,31-3,36 (1H, m), 3,64 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,86 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,02 (1H, t, J = 8,3 Hz), 5,60 (1H, d, J = 2,9 Hz), 5,90 (1H, s), 7,02-7,04 (2H, m), 7,26-7,42 (4H, m), 7,58-7,60 (2H, m).
  • BEISPIEL 19
  • (3R,5R,6S)-3-(2-(5-Methvlisoxazol-4-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan
  • Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beschreibung 37 gemäß dem in Beispiel 9 veranschaulichten Verfahren hergestellt, um das Hydrochloridsalz zu ergeben.
    MS (ES) m/z456 (M++1, 100%).1H-NMR (360 MHz, CDCl3) d 1,63-1,71 (3H, m), 1,87 (3H, s), 2,02- 2,06 (1H, m), 2,38-2,48 (1H, m), 2,76-2,84 (2H, m), 3,33-3,38 (1H, m), 3,54 (1H, dd, J = 10,4, 9,0 Hz), 3,77 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,88 (1H, t, J = 7,9 Hz), 6,98 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,04-7,05 (2H, m), 7,16-7,21 (2H, m), 7,37-7,41 (3H, m), 7,78 (1H, s).
  • BEISPIEL 20
  • (3R,5R,6S)-3-(Thiophen-2-yl-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-1-oxa-7-azasgiro[4.5]decan
  • Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beschreibung 37 gemäß dem in Beispiel 9 veranschaulichten Verfahren hergestellt, um das Hydrochloridsalz zu ergeben.
    MS (ES) m/z460 (M+1, 100%).1H-NMR (D2O, 360 MHz) δ 1,44 (1H, t), 1,74-2,04 (6H, m), 3,01 (1H, t), 3,16 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,34 (1H, d), 3,52 (1H, t), 3,99 (1H, s), 6,01 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,13 (1H, s), 6,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,51 (1H, d), 6,86 (1H, s), 7,08 (1H, m), 7,18 (5H, m).

Claims (16)

  1. Eine Verbindung der Formel (I):
    Figure 00510001
    wobei R1 Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, Fluor-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, Fluor-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Fluor-C1-6-alkoxy-C1-4-alkyl, C2-6-Alkenyloxy, C3-7-Cycloalkoxy, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Cyano, Halogen, NR11COR14, NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, OSO2Ra oder durch Cyano oder CO2Ra substituiertes C1-4-Alkyl bedeutet, wobei Ra und Rb jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-4- Alkyl oder Fluor-C1-4-alkyl bedeuten, R2 Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy bedeutet, oder, wenn R2 benachbart zu R1 ist, sie miteinander verbunden sein können, so daß ein 5- oder 6gliedriger gesättigter oder ungesättigter Ring gebildet wird, der ein oder zwei Sauerstoffatome enthält, R3 eine 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, wobei die Gruppe gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder zwei Gruppen, ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, SRa, SORa, SO2Ra, CORa, CO2Ra, Phenyl, -(CH2)rNRaRb, -(CH2)rNRaCORb, -(CH2)rCONRaRb oder CH2C(O)Ra, wobei Ra und Rb jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl sind und r null, 1 oder 2 ist, R4 Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl oder durch C1-4-Alkoxy substituiertes C1-4-Alkyl bedeutet, wobei Ra und Rb jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeuten, R9 und R10jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, CH2ORd, Oxo, CO2Ra oder CONRaRb bedeuten, wobei Ra und Rb jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeuten und Rd Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Phenyl bedeutet, R11 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl oder durch C1-4-Alkoxy oder Hydroxyl substituiertes C2-4-Alkyl bedeutet, R14 C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Fluor-C1-6-alkyl oder Phenyl bedeutet und die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, wobei R1 eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy- oder Trifluormethoxygruppe ist.
  3. Eine wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beanspruchte Verbindung, wobei R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist.
  4. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 beanspruchte Verbindung, wobei R3 eine Gruppe ist, ausgewählt aus Furan, Pyridin, Pyrazol, Imidazol, Oxazol, Isoxazol, Pyrazin, Pyrimidin, Thiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol und Tetrazol, wobei jede Heteroarylgruppe gegebenenfalls substituiert ist, wie es in Anspruch 1 definiert ist.
  5. Eine wie in Anspruch 4 beanspruchte Verbindung, wobei R3 die Gruppe
    Figure 00520001
    wobei R11 Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, CF3, OCF3, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CORa, CO2Ra, (CH2)rCONRaRb, (CH2)rNRaRb oder (CH2)rNRaCORb ist, wobei Ra und Rb Wasserstoff oder C1-4-Alkyl sind und r null, 1 oder 2 ist.
  6. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 beanspruchte Verbindung, wobei R4 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist.
  7. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 beanspruchte Verbindung, wobei sowohl R9 als auch R10 Wasserstoffatome sind.
  8. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 beanspruchte Verbindung, wobei die durch die gestrichelte Linie dargestellte Doppelbindung fehlt.
  9. Eine Verbindung, ausgewählt aus: (6S,5R)-3-(5-Methoxy-2-(5-trifluormethyl)tetrazol-1-yl)phenyl)-6-phenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en, (6S, 5R,3S)-3-(5-Methoxy-2-(5-trifluormethyl)tetrazol-1-yl)phenyl)-6-phenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]decan, (6S,5R)-3-(5-Methoxy-2-(tetrazol-1-yl)phenyl)-6-phenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en, (6S,5R,3S)-3-(5-Methoxy-2-(tetrazol-1-yl)phenyl)-6-phenyl-1-oxa-7-azaspiro[4.5]decan, (5R,6S)-3-(2-(Fur-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en, (3S,5R,6S)-3-(2-(Fur-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan, (3S,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(thiazol-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan, (3S,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(thien-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan, (3R,5R,6S)-3-(2-(Fur-3-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan, (3R,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(pyrid-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan, (3R,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(pyrid-3-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan, (3R,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(pyrid-4-yl)-5-(trifluormethoxy))phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan, (3R,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(oxazol-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan, (3R,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(pyrazin-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan, (3R,5R,6S)-6-Phenyl-3-(2-(pyrimidin-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan, (3R,5R,6S)-3-(2-(Fur-2-yl)-5-(trifluormethoxy)phenyl)-6-phenyl-7-aza-1-oxaspiro[4.5]decan, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  10. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, die die in Formel (Ic) gezeigte Stereochemie besitzt
    Figure 00530001
  11. Eine wie in Anspruch 10 beanspruchte Verbindung, bei der die durch die gestrichelte Linie dargestellte Doppelbindung fehlt und die Stereochemie der 3-Stellung 3-(R) ist.
  12. Eine wie in irgendeinem vorhergehenden Anspruch beanspruchte Verbindung zur Verwendung bei der Therapie.
  13. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11 beanspruchte Verbindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
  14. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer physiologischen Störung, die mit einem Überschuß an Tachykininen verbunden ist.
  15. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Schmerz oder Entzündung, Migräne, Erbrechen oder postherpetischer Neuralgie.
  16. Ein Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung, das umfaßt: (A.1), wenn die gestrichelte Linie fehlt, die Reduktion einer Verbindung der Formel (IIA)
    Figure 00540001
    wobei R1, R2, R3, R4, R9 und R10 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder (A.2.), wenn die gestrichelte Linie fehlt, die Reduktion einer Verbindung der Formel (IIB)
    Figure 00540002
    unter Verwendung der in dem obigen Verfahren (A.1) beschriebenen Reaktionsbedingungen, oder (B), wenn die gestrichelte Linie eine Doppelbindung ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00540003
    wobei R4, R9 und R10 wie in Anspruch 1 definiert sind und jedes R45 eine C1-4-Alkylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00550001
    wobei R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind und Hal ein Halogenatom ist, oder (D) die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), um eine andere Verbindung der Formel (I) zu ergeben, oder (E), wenn R3 eine Tetrazol-1-yl-Gruppe ist, die Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (VII)
    Figure 00550002
    mit Ammoniumchlorid und Natriumazid, oder (F) eine Kupplungsreaktion zwischen einer Verbindung der Formel (VIII) und (IX)
    Figure 00550003
    wobei einer der Reste R40 und R41 B(OH)2 oder Sn(Alkyl)3 oder ein Derivat davon ist und der andere eine Abgangsgruppe ist, oder (G) die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (X)
    Figure 00560001
    oder (H) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XX)
    Figure 00560002
    mit einer Verbindung der Formel (IV), wobei Hal in Formel (IV) Chlor, Brom oder Iod ist, unter den Bedingungen einer reduktiven Heck-Reaktion, oder (J), wenn die gestrichelte Linie eine Doppelbindung ist, die Dehydratisierung einer Verbindung der Formel (XXI)
    Figure 00560003
    wobei sich an jedes Verfahren, wo notwendig, die Entfernung einer gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppe, und, wenn die Verbindung der Formel (I) als eine Mischung aus Enantiomeren oder Diastereomeren erhalten wird, gegebenenfalls die Auftrennung der Mischung, um das erwünschte Enantiomer zu erhalten, und/oder, falls erwünscht, die Umwandlung der resultierenden Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon anschließt.
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