DE602005004011T2 - Hydroisoindolin-tachykininrezeptorantagonisten - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zur Tachykininfamilie der Peptide gehört, wobei letztere aufgrund ihrer sofortigen kontraktilen Wirkung auf extravaskuläres Glattmuskelgewebe so genannt werden. Die Tachykinine zeichnen sich durch eine konservierte carboxylterminale Sequenz aus. Neben Substanz P sind die bekannten Säugertachykinine u. a. Neurokinin A und Neurokinin B. Die derzeitige Nomenklatur bezeichnet die Rezeptoren für Substanz P, Neurokinin A und Neurokinin B als Neurokinin-1 (NK-1), Neurokinin-2 (NK-2) bzw. Neurokinin-3 (NK-3).
  • Tachykininantagonisten und insbesondere Substanz-P-Antagonisten eignen sich bei der Behandlung von klinischen Zuständen, die durch das Vorliegen eines Überschusses an Tachykininaktivität und insbesondere Substanz-P-Aktivität gekennzeichnet sind, einschließlich Störungen des Zentralnervensystems, Nozizeption und Schmerz, Gastrointestinalstörungen, Störungen der Blasenfunktion und Atmungserkrankungen.
  • NK-1-Rezeptorantagonisten sind in der WO97/14671 offenbart.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Hydroisoindolinverbindungen, die sich als Neurokinin-1(NK-1)-Rezeptorantagonisten und Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Inhibitoren eignen. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Formulierungen, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, und die Verwendung der Verbindungen und ihrer Formulierungen bei der Behandlung bestimmter Störungen, einschließlich Erbrechen, Harninkontinenz, Depression und Angst.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I:
    Figure 00010001
    wobei:
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) C1-6-Alkyl, welches unsubstituiert ist oder mit Halogen, Hydroxyl oder Phenyl substituiert ist,
    • (3) Cyclopentenon, welches unsubstituiert oder mit Hydroxyl oder Methyl substituiert ist,
    • (4) -(CO)-C1-6-Alkyl,
    • (5) -(CO)-NH2,
    • (6) -(CO)-NHC1-6-Alkyl und
    • (7) -(CO)-N(C1-6-Alkyl)(C1-6-alkyl),
    X unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) Fluor und
    • (3) Methyl,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einzelne Enantiomere und Diastereomere davon.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel Ia:
    Figure 00020001
    wobei R1 und X hierin definiert sind,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einzelne Enantiomere und Diastereomere davon.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel Ib:
    Figure 00020002
    wobei R1 und X hierin definiert sind,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einzelne Enantiomere und Diastereomere davon.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen, bei denen R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) C1-3-Alkyl, das unsubstituiert oder mit Hydroxyl oder Phenyl substituiert ist,
    • (3) Cyclopent-2-en-1-on, das unsubstituiert oder mit Hydroxyl oder Methyl substituiert ist,
    • (4) -(CO)-C1-3-Alkyl,
    • (5) -(CO)-NH2,
    • (6) -(CO)-NHC1-3-Alkyl und
    • (7) -(CO)-N(C1-3-Alkyl)(C1-3-alkyl).
  • Innerhalb dieser Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen, bei denen R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) Methyl,
    • (3) 2-Phenylethyl,
    • (4) 2-Hydroxyethyl,
    • (5) Cyclopent-2-en-1-on,
    • (6) 5-Hydroxycyclopent-2-en-1-on,
    • (7) 4-Hydroxycyclopent-2-en-1-on,
    • (8) 2-Methylcyclopent-2-en-1-on,
    • (9) Acetyl,
    • (10) -(CO)-NH2,
    • (11) -(CO)-NHCH3 und
    • (12) -(CO)-N(CH3)CH3.
  • Ferner innerhalb dieser Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, bei denen R1 Wasserstoff ist.
  • Ebenfalls ferner innerhalb dieser Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, bei denen R1 Methyl, 2-Phenylethyl oder 2-Hydroxyethyl ist.
  • Ebenfalls ferner innerhalb dieser Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, bei denen R1 ist:
    Figure 00030001
    welches unsubstituiert oder mit Hydroxyl oder Methyl substituiert ist.
  • Ebenfalls ferner innerhalb dieser Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, bei denen R1 Acetyl, -(CO)-NH2, -(CO)-NHCH3 und -(CO)-N(CH3)CH3 ist.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen, bei denen X Wasserstoff ist. Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen, bei denen X Fluor ist. Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen, bei denen X Methyl ist.
  • Spezielle Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Titelverbindungen der Beispiele hierin und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon und einzelnen Enantiomeren und Diastereomeren davon.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten und somit als Racemate und racemische Mischungen, einzelne Enantiomere, Diastereomerenmischungen und einzelne Diastereomere vorkommen. Weitere Asymmetriezentren können vorhanden sein, abhängig von der Beschaffenheit der verschiedenen Substituenten am Molekül. Jedes solche Asymmetriezentrum wird unabhängig zwei optische Isomere erzeugen, und es ist vorgesehen, dass alle möglichen optischen Isomere und Diastereomere in Mischungen und als reine oder teilweise gereinigte Verbindungen vom Umfang dieser Erfindung umfasst sind. Die vorliegende Erfindung soll alle solchen isomeren Formen dieser Verbindungen umfassen. Formel I zeigt die Struktur der Klasse von Verbindungen ohne bevorzugte Stereochemie. Die unabhängigen Synthesen dieser Diastereomere oder ihre chromatographischen Trennungen können wie im Stand der Technik bekannt durch geeignete Modifizierung der hierin offenbarten Methodik durchgeführt werden. Ihre absolute Stereochemie kann durch die Röntgenkristallographie kristalliner Produkte oder kristalliner Zwischenprodukte, die, falls nötig, mit einem Reagenz derivatisiert werden, das ein Asymmetriezentrum bekannter absoluter Konfiguration enthält, ermittelt werden. Falls erwünscht, können racemische Mischungen der Verbindungen getrennt werden, so dass die einzelnen Enantiomere isoliert werden. Die Trennung kann durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren erfolgen, wie z. B. durch Kupplung einer racemischen Mischung von Verbindungen mit einer enantiomerenreinen Verbindung, um eine diastereomere Mischung zu ergeben, gefolgt von der Trennung der einzelnen Diastereomere durch Standardverfahren, wie z. B. fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie. Die Kupplungsreaktion ist oftmals die Bildung von Salzen unter Verwendung einer enantiomerenreinen Säure oder Base. Die diastereomeren Derivate können dann durch Abspaltung des zugegeben chiralen Rests in die reinen Enantiomere umgewandelt werden. Die racemische Mischung der Verbindungen kann auch direkt durch chromatographische Verfahren unter Verwendung chiraler stationärer Phasen getrennt werden; diese Verfahren sind im Stand der Technik gut bekannt. Alternativ kann ein beliebiges Enantiomer einer Verbindung durch stereoselektive Synthese unter Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialien oder Reagenzien bekannter Konfiguration durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren erhalten werden.
  • Zur Benennung der hierin erörterten Verbindungen existieren mehrere annehmbare Verfahren.
  • Figure 00040001
  • Zum Beispiel kann die obige Verbindung entweder "(3aR,4R,5S,7aR)-tert.-Butyl-5-hydroxy-4-phenyloctahydro-2H-isoindol-2-carboxylat" oder "tert.-Butyl-(3aR,4R,5S,7aR)-5-hydroxy-4-phenyloctahydro-2H-isoindol-2-carboxylat" genannt werden. Die Kernstruktur kann im Allgemeinen als Octahydroisoindol-, Hexahydroisoindolin-, Perhydroisoindolin-, Hydroisoindolin- oder Hydroisoindolverbindung bezeichnet werden.
  • Wie die Fachleute wissen, soll Halo oder Halogen, so wie es hierin verwendet wird, Fluor, Chlor, Brom und Iod bedeuten. Ähnlich soll C1-6, wie in C1-6-Alkyl, so definiert sein, dass es die Gruppe mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffen in einer linearen oder verzweigten Anordnung kennzeichnet, so dass C1-8-Alkyl speziell Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl und Hexyl umfasst. Eine Gruppe, die als unabhängig substituiert mit Substituenten bezeichnet wird, kann mit mehreren solchen Substituenten substituiert sein.
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren, einschließlich anorganischer oder organischer Basen und anorganischer oder organischer Säuren, hergestellt worden sind. Von anorganischen Basen hergeleitete Salze sind u. a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(II)-, Eisen(III)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze in fester Form können in mehr als einer Kristallstruktur existieren und können auch in Form von Hydraten vorliegen. Von pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen hergeleitete Salze sind u. a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauschharzen, wie z. B. Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen. Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, können die Salze aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren sind u. a. Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Bromwasserstoff-, Salz-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Panthothen-, Phosphor-, Succin-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Citronen-, Bromwasserstoff-, Salz-, Malein-, Phosphor-, Schwefel-, Fumar- und Weinsäure. Man wird verstehen, dass, so wie hierin verwendet, Bezugnahmen auf die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen sollen.
  • Die Erfindung veranschaulichend ist die Verwendung der in den Beispielen und hierin offenbarten Verbindungen. Spezielle Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung sind u. a. eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den in den folgenden Beispielen offenbarten Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon und einzelnen Diastereomeren davon.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Prävention und Behandlung einer großen Vielfalt klinischer Zustände, die durch das Vorliegen eines Überschusses an Tachykininaktivität, speziell Substanz-P-Aktivität, gekennzeichnet sind. So ist zum Beispiel ein Überschuss an Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Aktivität bei einer Reihe von Störungen des Zentralnervensystems impliziert. Solche Störungen sind u. a. Störungen des Gemütszustands wie Depression oder spezieller depressive Störungen, zum Beispiel einzelne episodische oder wiederkehrende große depressive Störungen und Dysthymien, oder bipolare Störungen, zum Beispiel Bipolar-I-Störung, Bipolar-II-Störung und zyklothyme Störung; Angstzustände, wie z. B. Panik mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Panik-Vorgeschichte, spezielle Phobien, zum Beispiel spezielle Tierphobien, Soziophobien, Zwangswahnvorstellung, Stresskrankheiten, einschließlich posttraumatischer Stresskrankheit und akuter Stresskrankheit, und allgemeine Angstzustände; Schizophrenie und andere Psychosen, zum Beispiel schizophreniforme Störungen, schizoaffektive Störungen, wahnhafte Störungen, kurz dauernde Psychosen, gemeinsame Psychosen und Psychosen mit Wahnzuständen oder Halluzinationen; Delirium, Demenz und amnestische und andere kognitive oder neurodegenerative Störungen, wie z. B. Alzheimer-Krankheit, senile Demenz, Demenz vom Alzheimer-Typ, vaskuläre Demenz und andere Demenzen, zum Beispiel aufgrund von HIV-Erkrankung, Kopftrauma, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Pick-Krankheit, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit oder aufgrund von multiplen Äthiologien; Parkinson-Krankheit und andere extrapyramidale Bewegungsstörungen, wie z. B. medikamentenbezogene Bewegungsstörungen, zum Beispiel durch Neuroleptika hervorgerufener Parkinsonismus, neuroleptisch malignes Syndrom, durch Neuroleptika hervorgerufene akute Dystonien, durch Neuroleptika hervorgerufene Akathisien, durch Neuroleptika hervorgerufene Spätdyskinesen und durch Medikamente hervorgerufener Lagetremor (posturaler Tremor); substanzbezogene Störungen, die durch die Einnahme von Alkohol, Amphetaminen (oder amphetaminartigen Substanzen), Koffein, Cannabis, Kokain, Halluzinogenen, Inhalationsmitteln und Aerosol-Treibmitteln, Nikotin, Opioiden, Phenylglycidinderivaten, Sedativa, Hypnotika und angstlösenden Mitteln hervorgerufen werden, wobei die substanzbezogenen Störungen Abhängigkeit und Missbrauch, Intoxikation, Entzug, Intoxikationsdelirium, Entzugsdelirium, andauernde Demenz, Psychosen, Störungen des Gemütszustandes, Angst, sexuelle Dysfunktion und Schlafstörungen umfassen; Epilepsie; Down-Syndrom; Demyelinisierungserkrankungen, wie z. B. MS und ALS, und andere neuropathologische Störungen, wie z. B. periphere Neuropathie, zum Beispiel diabetische und chemotherapieinduzierte Neuropathie, und postherpetische Neuralgie, Trigeminusneuralgie, Segment- und Intercostalneuralgie und andere Neuralgien; und zerebrovaskuläre Störungen aufgrund von akuter oder chronischer zerebrovaskulärer Schädigung, wie z. B. Zerebralinfarkt, Subarachnoidalblutung und Zerebralödern.
  • Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Aktivität ist auch bei Nozizeption und Schmerz beteiligt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden deshalb geeignet sein bei der Prävention oder Behandlung von Erkrankungen und Zuständen, bei denen Schmerz vorherrscht, einschließlich Weichgewebe- und peripherer Schädigung, wie z. B. akutem Trauma, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Muskuloskeletalschmerz, speziell nach einem Trauma, Rückenschmerzen, myofaszialen Schmerzsyndromen, Kopfschmerz, Episiotomie-Schmerz und Verbrennungen; tiefem und viszeralem Schmerz, wie z. B. Herzschmerz, Muskelschmerz, Augenschmerz, orofazialem Schmerz, zum Beispiel Zahnschmerz, Bauchschmerz, gynäkologischer Schmerz, zum Beispiel Dysmenorrhöen und Wehenschmerz; Schmerz in Verbindung mit Nerven- und Wurzelschädigung, wie z. B. Schmerz in Verbindung mit peripheren Nervenstörungen, zum Beispiel Nerveneinklemmung und Plexus-Brachialis-Rissen, Amputation, peripheren Neuropathien, Tic douloureux, atypischem Gesichtsschmerz, Nervenwurzelschädigung und Arachnoiditis; Schmerz in Verbindung mit Karzinomen, der oftmals als Krebsschmerz bezeichnet wird; Zentralnervensystemschmerz, wie z. B. Schmerz aufgrund von Schädigung des Rückenmarks oder Hirnstamms; Schmerzen des unteren Rückens; Ischiassyndrom; Spondylitis ankylosans, Gicht; und Narbenschmerz.
  • Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Antagonisten können auch geeignet sein bei der Behandlung von Atmungserkrankungen, insbesondere bei denjenigen, die mit einer übermäßigen Schleimabsonderung verbunden sind, wie z. B. von chronischer obstruktiver Atemwegserkrankung, Bronchopneumonie, chronischer Bronchitis, zystischer Fibrose und Asthma, akutem Atemnotsyndrom der Erwachsenen und Bronchospasmus; entzündlichen Erkrankungen, wie z. B. entzündlicher Darmerkrankung, Psoriasis, Fibrositis, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Pruritis und Sonnenbrand; Allergien, wie z. B. Ekzemen und Rhinitis; Überempfindlichkeitsstörungen, wie z. B. gegen Giftsumach (Rhus toxicodendron); Augenerkrankungen, wie z. B. Conjunctivitis, Conjunctivitis vernalis und dergleichen; ophthalmischen Zuständen in Verbindung mit Zellproliferation, wie z. B. proliferativer Vitreoretinopathie; Hauterkrankungen, wie z. B. Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Urtikaria und anderen ekzematoiden Dermatitiden. Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Antagonisten können auch geeignet sein bei der Behandlung von Neoplasien, einschließlich Brusttumoren, Neuroganglioblastomata und kleinzelligen Karzinomen, wie z. B. kleinzelligem Lungenkrebs.
  • Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Antagonisten können auch geeignet sein bei der Behandlung von gastrointestinalen (GI) Störungen, einschließlich Entzündungserkrankungen und Erkrankungen des GI-Traktes, wie z. B. Gastritis, gastroduodenalen Geschwüren, gastritischen Karzinomen, gastritischen Lymphomen, Störungen, die verbunden sind mit der neuronalen Steuerung der Eingeweide, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Colon irritabile und Erbrechen, einschließlich akutem, verzögertem oder erwartetem Erbrechen, wie z. B. Erbrechen, das hervorgerufen wird durch Chemotherapie, Bestrahlung, Toxine, Viren- oder Bakterieninfektionen, Schwangerschaft, vestibulären Störungen, z. B. Reisekrankheit, Schwindel, Benommenheit und Meniere-Krankheit, Chirurgie, Migräne und Schwankungen des Interkranialdrucks, Gastroösophagealrefluxerkrankung, Säureverdauungsstörung, übermäßiger Genuss von Speisen oder Getränken, saurer Magen, saures Aufstoßen oder Regurgitation, Sodbrennen, zum Beispiel episodisches, nächtliches oder durch Speisenaufnahme hervorgerufenes Sodbrennen und Dyspepsien.
  • Tachykinin- und insbesondere Substanz-P-Antagonisten können auch geeignet sein bei der Behandlung einer Vielzahl anderer Zustände, einschließlich stressbedingter somatischer Störungen; Reflexdystrophie des Sympathikus, wie z. B. Schulter-Hand-Syndrom; Immunabwehrreaktionen, wie z. B. Abstoßung von transplantierten Geweben, und Störungen, die bedingt sind durch eine Immunverstärkung oder -suppression, wie z. B. systemischer Lupus erythematodes; Plasmaextravasation, die von zytokiner Chemotherapie hervorgerufen wird, Störungen der Blasenfunktion, wie z. B. Zystitis, Hyperreflexie des Blasen-Detrusors, häufiges Urinieren und Harninkontinenz, einschließlich der Prävention oder Behandlung von Blasenüberaktivität mit Symptomen von Drangharninkontinenz, Harndrang und Harnfrequenz; Fibrose- und Kollagen-Erkrankungen, wie z. B. Sklerodermie und eosinophile Fascioliasis; Störungen des Blutflusses, hervorgerufen durch Vasodilation, und vasospastische Erkrankungen, wie z. B. Angina, vaskulärer Kopfschmerz, Migräne und Reynaud'sche Krankheit; und Schmerz oder Nozizeption, die mit irgendeinem der vorher erwähnten Zustände, besonders mit der Schmerzübertragung bei Migräne, verbunden oder ihr zuzuordnen sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch geeignet zur Behandlung einer Kombination aus den obigen Zuständen, insbesondere zur Behandlung einer Kombination aus postoperativem Schmerz und postoperativem Brechreiz und Erbrechen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind besonders geeignet zur Prävention oder Behandlung von Erbrechen, einschließlich akutem, verzögertem oder erwartetem Erbrechen, wie z. B. Erbrechen, das hervorgerufen wird durch Chemotherapie, Bestrahlung, Toxine, Schwangerschaft, vestibuläre Störungen, Bewegung, Chirurgie, Migräne und Schwankungen des Interkranialdrucks. Zum Beispiel sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegebenenfalls in Kombination mit anderen antiemetischen Mitteln zur Prävention von akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit erstmaliger und wiederholter moderater bis starker emetogener Krebs-Chemotherapie, die Cisplatin in hoher Dosis einschließt, geeignet. Ganz besonders sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet zur Behandlung von Erbrechen, das hervorgerufen wird durch antineoplastische (zytotoxische) Mittel, einschließlich der bei der Krebs-Chemotherapie routinemäßig verwendeten Mittel, und von Erbrechen, das durch andere pharmakologische Mittel, zum Beispiel Rolipram, hervorgerufen wird. Beispiele für solche chemotherapeutischen Mittel sind u. a. Alkylierungsmittel, zum Beispiel Ethyleniminverbindungen, Alkylsulfonate und andere Verbindungen mit einer alkylierenden Wirkung, wie z. B. Nitrosoharnstoffe, Cisplatin und Dacarbazin; Antimetabolite, zum Beispiel Folsäure-, Purin- oder Pyrimidinantagonisten; mitotische Inhibitoren, zum Beispiel Vinca-Alkaloide und Derivate von Podophyllotoxin; und cytotoxische Antibiotika. Spezielle Beispiele für chemotherapeutische Mittel sind zum Beispiel von D. J. Stewart in Nausea and Vorniting: Recent Research and Clinical Advances, Hrsg. J. Kucharczyk et al., CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991), Seiten 177–203, insbesondere Seite 188, beschrieben. Üblicherweise verwendete chemotherapeutische Mittel sind u. a. Cisplatin, Dacarbazin (DTIC), Dactinomycin, Mechlorethamin, Streptozocin, Cyclophosphamid, Carmustin (BCNU), Lomustin (CCNU), Doxorubicin (Adriamycin), Daunorubicin, Procarbazin, Mitomycin, Cytarabin, Etoposid, Methotrexat, 5-Fluorouracil, Vinblastin, Vincristin, Bleomycin und Chlorambucil [R. J. Gralla et al. in Cancer Treatment Reports (1984) 68(1), 163–172]. Ebenfalls offenbart ist die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, um eine chronobiologische (Phasenverschiebung im Tagesrhythmus) Wirkung zu erzielen und Tagesrhythmusstörungen bei einem Säuger abzuschwächen. Außerdem ist die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Blockierung der Phasenverschiebungswirkungen von Licht bei einem Säuger offenbart.
  • Ferner offenbart wird die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Steigerung oder Verbesserung der Schlafqualität sowie zur Prävention und Behandlung von Schlafstörungen und Schlafunruhen bei einem Säuger. Speziell wird ein Verfahren zur Steigerung oder Verbesserung der Schlafqualität durch Erhöhung der Schlafeffizienz und Verbesserung der Schlaferhaltung offenbart. Darüber hinaus wird ein Verfahren zur Prävention und Behandlung von Schlafstörungen und Schlafunruhen bei einem Säuger offenbart, das die Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfasst. Offenbart wird die Behandlung von Schlafstörungen, einschließlich Einschlaf- und Schlaferhaltungsstörungen (Insomnien) ("DIMS"), die aufgrund von psychophysiologischen Ursachen, als Folge von psychiatrischen Störungen (insbesondere mit Angst verbunden), durch Medikamenten- und Alkoholeinnahme und -missbrauch (insbesondere während Entzugsstadien) auftreten können, im Kindesalter auftretenden DIMS, nächtlichem Myoklonus, Fibromyalgie, Muskelschmerz, Schlafapnoe und Restless-Legs- und nichtspezifischen REM-Störungen, wie sie beim Alter auftreten.
  • Die besonders bevorzugten offenbarten Ausführungsformen sind die Behandlung von Erbrechen, Harninkontinenz, Depression oder Angst durch Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung an ein Subjekt (Mensch oder Tier), das eine solche Behandlung benötigt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Antagonisierung der Wirkung von Substanz P an dessen Rezeptorstelle oder zur Blockierung von Neurokinin-1-Rezeptoren in einem Säuger, umfassend die Kombination einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer physiologischen Störung in Verbindung mit einem Überschuss an Tachykininen in einem Säuger, umfassend die Kombination einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
  • Offenbart ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von physiologischen Störungen, die mit einem Überschuss an Tachykininen, insbesondere Substanz P, verbunden sind, wobei das Verfahren die Verabreichung einer tachykininverringernden Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer Zusammensetzung, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, an einen Patienten, der diese benötigt, umfasst. So wie hierin verwendet, bedeutet die Bezeichnung "Behandlung" oder "Behandeln" die Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, um entweder die Symptome oder die zugrunde liegende Ursache der angegebenen Erkrankungszustände bei einem Subjekt (Mensch oder Tier), das an diesem Zustand leidet oder klinische Indikatoren dafür zeigt, zu verringern, zu lindern oder zu eliminieren. Die Bezeichnung "Prävention" bedeutet die Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, um das Risiko oder die Wahrscheinlichkeit des Auftretens der angegebenen Erkrankungszustände bei einem Subjekt (Mensch oder Tier), das für diesen Zustand anfällig oder empfänglich ist, zu verringern, zu lindern oder zu eliminieren.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind zur Antagonisierung von Tachykininen, insbesondere Substanz P, bei der Behandlung von Gastrointestinalstörungen, Zentralnervensystemstörungen, Entzündungserkrankungen, Schmerz oder Migräne und Asthma bei einem Säuger, der eine solche Behandlung benötigt, geeignet. Diese Wirkung kann durch die folgenden Versuche gezeigt werden.
  • Rezeptorexpression in COS: Um den geklonten menschlichen Neurokinin-1-Rezeptor (NK1R) transient in COS zu exprimieren, wurde die cDNA für den menschlichen NK1R in den Expressionsvektor pCDM9 kloniert, der aus pCDM8 (INVITROGEN) durch Insertion des Ampicillin-Resistenzgens (Nukleotid 1973 bis 2964 von BLUESCRIPT SK+) in die Sac-II-Stelle erhalten wurde. Die Transfektion von 20 μg der Plasmid-DNA in 10 Millionen COS-Zellen wurde durch Elektroporation in 800 μl Transfektionspuffer (135 mM NaCl, 1,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 2,4 mM K2HPO4, 0,6 mM KH2PO4, 10 mM Glukose, 10 mM HEPES pH 7,4) bei 260 V und 950 μF unter Verwendung des IBI-GENEZAPPER (IBI, New Haven, CT) erreicht. Die Zellen wurden in 10% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin, 100 U/ml Penicillin-Streptomycin und 90% DMEM-Medium (GIBCO, Grand Island, NY) in 5% CO2 bei 37°C drei Tage lang vor dem Bindungsversuch inkubiert.
  • Stabile Expression in CHO: Um eine stabile Zelllinie, die den geklonten menschlichen NK1R exprimiert, zu etablieren, wurde die cDNA in den pRcCMV-Vektor (INVITROGEN) subkloniert. Die Transfektion von 20 μg der Plasmid-DNA in CHO-Zellen wurde durch Elektroporation in 800 μl Transfektionspuffer, dem 0,625 mg/ml Heringssperma-DNA zugesetzt wurden, bei 300 V und 950 μF unter Verwendung des IBI-GENEZAPPER (IBI) erreicht. Die transfektierten Zellen wurden in einem CHO-Medium [10% fötales Kälberserum, 100 U/ml Penicillin-Streptomycin, 2 mM Glutamin, 1/500 Hypoxanthinthymidin (ATCC), 90% IMDM-Medium (JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS), 0,7 mg/ml G418 (GIBCO)] in 5% CO2 bei 37°C solange inkubiert, bis Kolonien sichtbar wurden. Jede Kolonie wurde abgetrennt und vermehrt. Der Zellklon mit der höchsten Anzahl an menschlichem NK1R wurde für folgende Anwendungen, wie z. B. für das Arzneimittel-Screening, ausgewählt.
  • Versuchsprotokoll bei Verwendung von COS oder CHO: Der Bindungsversuch an menschlichem NK1R, exprimiert entweder in COS- oder CHO-Zellen, basiert auf der Verwendung von 125I-Substanz P (125I-SP, von DU PONT, Boston, MA) als radioaktiv markierter Ligand, der mit unmarkierter Substanz P oder mit irgendeinem anderen Liganden um die Bindung an menschlichen NK1R konkurriert. Monoschichtige Zellkulturen von COS oder CHO wurden durch die nichtenzymatische Lösung (SPECIALITY MEDIA, Lavallette, NJ) dissoziiert und wieder in einem geeigneten Volumen des Bindungspuffers (50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MnCl2, 150 mM NaCl, 0,04 mg/ml Bacitracin, 0,004 mg/ml Leupeptin, 0,2 mg/ml BSA, 0,01 mM Phosphoramidon) suspendiert, so dass 200 μl der Zellsuspension etwa 10000 cpm an spezifischer 125I-SP-Bindung (ungefähr 50000 bis 200000 Zellen) verursachen würden. In dem Bindungsversuch wurden 200 μl Zellen zu einem Röhrchen mit 20 μl 1,5 nM bis 2,5 nM 125I-SP und 20 μl unmarkierter Substanz P oder irgendeiner anderen Testverbindung zugegeben. Die Röhrchen wurden bei 4°C oder bei Raumtemperatur 1 Stunde lang unter leichtem Schütteln inkubiert. Die gebundene Radioaktivität wurde von der ungebundenen Radioaktivität durch ein GF/C-Filter (BRANDEL, Gaithersburg, MD), der vorher mit 0,1% Polyethylenimin angefeuchtet wurde, abgetrennt. Das Filter wurde dreimal mit 3 ml Waschpuffer (50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MnCl2, 150 mM NaCl) gewaschen und seine Radioaktivität mit einem Gammazähler bestimmt. Die Aktivierung von Phospholipase C durch NK1R kann ebenso in CHO-Zellen, die menschlichen NK1R exprimieren, durch Bestimmung der Ansammlung von Inositolmonophosphat, das ein Abbauprodukt von IP3 ist, gemessen werden. CHO-Zellen werden in eine Platte mit 12 Vertiefungen mit 250000 Zellen pro Vertiefung geimpft. Nach 4-tägiger Inkubation in CHO-Medium werden die Zellen durch Inkubation über Nacht mit 0,025 μCi/ml3H-Myoinositol versehen. Die extrazelluläre Radioaktivität wird durch Waschen mit phosphatgepufferter Salzlösung entfernt. LiCl wird der zu Vertiefung in einer Endkonzentration von 0,1 mM mit oder ohne die Testverbindung zugegeben, und die Inkubation wird bei 37°C 15 Minuten fortgeführt. Substanz P wird zu der Vertiefung in einer Endkonzentration von 0,3 nM zugegeben, um menschlichen NK1R zu aktivieren. Nach 30-minütiger Inkubation bei 37°C wird das Medium entfernt und 0,1 N HCl zugegeben. Jede Vertiefung wird bei 4°C beschallt und mit CHCl3/Methanol (1:1) extrahiert. Die wässrige Phase wird auf eine 1-ml-Dowex-AG-1X8-Ionenaustauschersäule aufgetragen. Die Säule wird mit 0,1 N Ameisensäure, gefolgt von 0,025 M Ammoniumformiat-0,1 N Ameisensäure gewaschen. Das Inositolmonophosphat wird mit 0,2 M Ammoniumformiat-0,1 N Ameisensäure eluiert und mit einem Betazähler quantitativ bestimmt. Speziell können durch diese Versuche die intrinsischen Tachykininrezeptorantagonistwirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gezeigt werden. Die Verbindungen der folgenden Beispiele besitzen eine Wirkung in dem oben genannten Versuch im Bereich von 0,05 nM bis 10 μM. Die Wirkung der vorliegenden Verbindungen kann auch durch den von Lei et al., British J. Pharmacol., 105, 261–262 (1992), offenbarten Versuch demonstriert werden.
  • Gemäß einem weiteren oder alternativen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung als eine Zusammensetzung zur Verfügung, die an ein Subjekt verabreicht werden kann, das eine Verringerung der Menge an Tachykinin oder Substanz P in seinem Körper benötigt.
  • Die Bezeichnung "Zusammensetzung", wie sie hierin verwendet wird, soll ein Produkt umfassen, das die angegebenen Bestandteile in vorbestimmten Mengen oder Anteilen enthält, sowie jedes Produkt, das direkt oder indirekt durch Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen resultiert. Diese Bezeichnung in Bezug auf pharmazeutische Zusammensetzungen soll ein Produkt umfassen, das einen oder mehrere Wirkstoffe und einen optionalen Träger mit inerten Bestandteilen enthält, sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt durch Kombination, Komplexierung oder Aggregation von beliebigen zwei oder mehreren der Bestandteile oder aus anderen Arten von Reaktionen oder Wechselwirkungen von einem oder mehreren der Bestandteile hervorgeht. Im Allgemeinen werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und inniges Zusammenbringen des Wirkstoffs mit einem flüssigen Träger oder einem feinteiligen festen Träger oder beiden und, falls notwendig, anschließendes Formen des Produkts zu der erwünschten Formulierung hergestellt. In der pharmazeutischen Zusammensetzung ist die erwünschte Wirkverbindung in einer Menge enthalten, die ausreicht, um im Verlauf oder während des Zustands der Erkrankungen die erwünschte Wirkung erzielt. Demgemäß umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine beliebige Zusammensetzung, die durch Vermischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers erhalten wird. Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich ist und für den Empfänger nicht schädlich ist.
  • Zur oralen Verwendung geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen können gemäß einem beliebigen im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen, Farbmitteln und Konservierungsmitteln, um pharmazeutisch wohlschmeckende und schmackhafte Präparate zu ergeben. Tabletten enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulier- und Sprengmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können überzugsfrei sein, oder sie können durch bekannte Verfahren überzogen werden, um die Zersetzung und Absorption im Magendarmtrakt zu verzögern und dadurch eine über einen längeren Zeitraum verzögerte Wirkung zu ergeben. Zusammensetzungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, bei denen der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, bei denen der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnussöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl, vermischt ist, dargereicht werden. Wässrige Suspensionen enthalten die Wirkstoffe in einer Mischung mit Hilfsstoffen, die zur Herstellung wässriger Suspensionen geeignet sind. Ölsuspensionen können durch Suspension des Wirkstoffs in einem geeigneten Öl formuliert werden. Öl-in-Wasser-Emulsionen können ebenfalls eingesetzt werden. Dispergierbare Pulver und Granulate, die sich zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser eignen, stellen den Wirkstoff im Gemisch mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln zur Verfügung.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Verbindungen können in Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension vorliegen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung verabreicht werden. Für die topische Verwendung können Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen usw., welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, eingesetzt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch so formuliert werden, dass sie als Inhalation verabreicht werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch ein Transdermalpflaster durch im Stand der Technik bekannte Verfahren verabreicht werden.
  • Die Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, können in Einheitsdosisform dargereicht werden und durch irgendeines der im Fachgebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Bezeichnung "Einheitsdosisform" soll eine Einzeldosis bedeuten, bei der alle wirksamen und unwirksamen Bestandteile in einem geeigneten System kombiniert sind, so dass der Patient oder die Person, welche das Arzneimittel dem Patienten verabreicht, einen einzigen Behälter oder eine einzige Verpackung öffnen kann, in dem/der die gesamte Dosis enthalten ist, und nicht irgendwelche Komponenten aus zwei oder mehreren Behältern oder Verpackungen miteinander vermischen muss. Typische Beispiele für Einheitsdosisformen sind Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung, Einzeldosisampullen zur Injektion oder Zäpfchen zur rektalen Verabreichung. Diese Liste mit Einheitsdosisformen soll in keiner Weise einschränkend aufgefasst werden, sondern nur typische Beispiele für Einheitsdosisformen auf dem Gebiet der Pharmazie darstellen. Die Zusammensetzungen, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, können auch als ein Kit dargereicht werden, bei dem zwei oder mehrere Komponenten, die wirksame oder unwirksame Bestandteile, Träger, Verdünnungsmittel und dergleichen sein können, mit Instruktionen zur Herstellung der tatsächlichen Dosisform durch den Patienten oder eine Person, welche das Arzneimittel dem Patienten verabreicht, zur Verfügung gestellt werden. Solche Kits können mit allen notwendigen Materialien und darin enthaltenen Bestandteilen ausgestattet sein, oder sie können Instruktionen zur Verwendung oder Herstellung von Materialien oder Komponenten, die unabhängig erhalten werden müssen, durch den Patienten oder eine Person, welche das Arzneimittel dem Patienten verabreicht, enthalten.
  • Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich sein muss und für den Empfänger nicht schädlich ist.
  • Die Bezeichnungen "Verabreichung" oder "Verabreichen" einer Verbindung sollte so verstanden werden, dass eine Verbindung der Erfindung dem Individuum, das eine Behandlung benötigt, in einer Form zur Verfügung gestellt wird, welche in den Körper dieses Individuums in einer therapeutisch geeigneten Form und in einer therapeutisch wirksamen Menge eingebracht werden kann, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: orale Dosisformen, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Sirupe, Suspensionen und dergleichen; injizierbare Dosisformen, wie z. B. IV, IM oder IP und dergleichen; transdermale Dosisformen, einschließlich Cremes, Gele, Pulver oder Pflaster; bukkale Dosisformen; Pulver, Sprays, Suspensionen und dergleichen zur Inhalation; und rektale Zäpfchen. Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine ausreichende Menge der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer geeigneten Zusammensetzung und in einer geeigneten Dosisform, um die angegebenen Erkrankungszustände zu behandeln oder zu verhindern.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit einer weiteren Substanz verabreicht werden, die eine ergänzende Wirkung zu den Tachykinin- und Substanz-P-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung hat. Demgemäß kann zur Prävention oder Behandlung von Erbrechen eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit weiteren antiemetischen Mitteln, insbesondere 5HT3-Rezeptorantagonisten, wie z. B. Ondansetron, Granisetron, Tropisetron, Palenosetron und Zatisetron, einem Kortikosteroid, wie z. B. Dexamethason, oder GABAB-Rezeptoragonisten, wie z. B. Baclofen, verwendet werden. Ähnlich kann zur Prävention oder Behandlung von Migräne eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit anderen Mitteln gegen Migräne, wie z. B. Ergotamine oder 5HT1-Agonisten, speziell Sumatriptan, Naratriptan, Zolmatriptan oder Rizatriptan, verwendet werden.
  • Man wird erkennen, dass zur Behandlung von Depression oder Angst eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit anderen Antidepressions- oder Antiangstmitteln verwendet werden kann, wie z. B. mit Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitoren, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SSRIs), Monoaminoxidaseinhibitoren (MAOIs), reversiblen Inhibitoren von Monoaminoxidase (RIMAs), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SNRIs), α-Adrenozeptor-Antagonisten, atypischen Antidepressionsmitteln, Benzodiazepinen, 5-HT1A-Agonisten oder -Antagonisten, insbesondere 5-HT1A-Teilagonisten, Corticotropin-Freisetzungsfaktor(CRF)-Antagonisten und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon. Zur Behandlung oder Prävention von Essstörungen, einschließlich Fettleibigkeit, Bulimia nervosa und zwanghaften Essstörungen kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit anderen Anorektika verwendet werden. Man wird erkennen, dass zur Behandlung oder Prävention von Schmerz oder Nozizeption oder Entzündungserkrankungen eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit einem antiinflammatorischen oder analgetischen Mittel, wie z. B. einem Opiatagonisten, einem Lipoxygenaseinhibitor, wie z. B. einem 5-Lipoxygenase-Inhibitor, einem Cyclooxygenaseinhibitor, wie z. B. einem Cyclooxygenase-2-Inhibitor, einem Interleukininhibitor, wie z. B. einem Interleukin-1-Inhibitor, einem NMDA-Antagonisten, einem Stickoxidinhibitor einem Inhibitor der Synthese von Stickoxid, einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum oder einem cytokinsupprimierenden antiinflammatorischen Mittel verwendet werden kann.
  • Man wird erkennen, dass, wenn irgendeine hierin beschriebene Kombination verwendet wird, sowohl die Verbindung der vorliegenden Erfindung als auch der/die andere(n) Wirkstoff(e) an einen Patienten innerhalb eines angemessenen Zeitraums verabreicht werden. Die Verbindungen können in dem gleichen pharmazeutisch annehmbaren Träger vorliegen und somit gleichzeitig verabreicht werden. Sie können in separaten pharmazeutischen Trägern, wie z. B. herkömmlichen oralen Dosierungsformen, vorliegen, die gleichzeitig eingenommen werden. Die Bezeichnung "Kombination" bedeutet auch den Fall, bei dem die Verbindungen in separaten Dosierungsformen zur Verfügung gestellt und der Reihe nach verabreicht werden. Daher kann zum Beispiel eine wirksame Komponente als eine Tablette verabreicht werden, und anschließend, innerhalb eines angemessenen Zeitraums, kann die zweite wirksame Komponente entweder als eine orale Dosierungsform, wie z. B. eine Tablette, oder als eine schnell auflösende orale Dosierungsform verabreicht werden. Mit "schnell auflösende orale Formulierung" ist eine orale Abgabeform gemeint, die, wenn sie auf die Zunge eines Patienten gegeben wird, sich in etwa 10 Sekunden auflöst. Mit "angemessener Zeitraum" ist ein Zeitraum gemeint, der nicht über etwa 1 Stunde liegt. Das heißt zum Beispiel, dass, wenn die erste wirksame Komponente als eine Tablette bereitgestellt wird, die zweite wirksame Komponente dann innerhalb einer Stunde entweder in der selben Art von Dosierungsform oder in einer anderen Dosierungsform, die eine effektive Zufuhr des Medikaments gewährleistet, verabreicht werden soll.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können an Patienten (Tiere und Menschen), die eine solche Behandlung benötigen, in Dosen verabreicht werden, die zu einer optimalen pharmazeutischen Wirkung führen werden. Man wird erkennen, dass die zur Verwendung bei einer speziellen Anwendung benötigte Dosis von Patient zu Patient variieren kann, nicht nur im Hinblick auf die gewählte spezielle Verbindung oder Zusammensetzung, sondern auch im Hinblick auf den Verabreichungsweg, die Natur des behandelten Zustandes, das Alter und den Zustand des Patienten, die einhergehende Medikation oder spezielle Diäten, die der Patient befolgt, und auf andere Faktoren, die die Fachleute kennen werden, wobei die geeignete Dosis letztlich im Ermessen des behandelnden Arztes liegen wird.
  • Bei der Behandlung der Zustände, die in Verbindung mit einem Überschuss an Tachykininen stehen, beträgt eine geeignete Dosiskonzentration der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon etwa 0,001 bis 50 mg/kg pro Tag, insbesondere etwa 0,01 bis etwa 25 mg/kg, wie z. B. von etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg pro Tag. Der Dosisbereich wird im Allgemeinen etwa 0,5 bis 1000 mg pro Patient pro Tag betragen, welche in einer einzigen oder in mehreren Dosen verabreicht werden können. Vorzugsweise wird der Dosisbereich etwa 0,5 mg bis 500 mg pro Patient pro Tag, besonders bevorzugt etwa 0,5 mg bis 200 mg pro Patient pro Tag und ganz besonders bevorzugt etwa 5 mg bis 50 mg pro Patient pro Tag betragen. Spezielle Dosen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon zur Verabreichung sind u. a. 1 mg, 5 mg, 10 mg, 30 mg, 100 mg und 500 mg. Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in einer Formulierung bereitgestellt werden, die etwa 0,5 mg bis 1000 mg Wirkstoff, vorzugsweise etwa 0,5 mg bis 500 mg Wirkstoff oder 0,5 mg bis 250 mg Wirkstoff oder 1 mg bis 100 mg Wirkstoff enthält. Spezielle pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung oder Prävention eines Tachykinin-Überschusses enthalten etwa 1 mg, 5 mg, 10 mg, 30 mg, 100 mg und 500 mg Wirkstoff.
  • Mehrere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung sind in den folgenden Beispielen veranschaulicht. Ausgangsmaterialien und die erforderlichen Zwischenprodukte sind in einigen Fällen im Handel erhältlich oder können gemäß Literaturverfahren oder wie hierin veranschaulicht hergestellt werden. Alle 1H-NMR-Spektren wurden mit Geräten mit einer Feldstärke von 400 oder 500 MHz aufgenommen.
  • BEISPIEL 1
  • Figure 00150001
    (3aR,4R,5S,7aR)-5-{1(S)-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol und (3aS,4S,5R,7aS)-5-{1(S)-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol
  • Schritt A: 2-(4-Fluorphenyl)-N-methoxy-N-methylacetamid
  • Zu einer Lösung von 16,7 g (108,4 mmol) (4-Fluorphenyl)essigsäure in trockenem Methylenchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 13,8 g (141,5 mmol) N,O-Dimethylhydroxylamin, 20 ml Triethylamin, 14,2 g (119,3 mmol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) und 27 g (140,6 mmol) EDC zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei RT gerührt, dann in einen Scheidetrichter überführt. Die Mischung wurde der Reihe nach mit 2 N wässr. HCl, Salzlösung, gesättigtem wässr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Trockenmittel getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, um 21 g der rohen Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,26 (2H, m), 7,02 (2H, m), 3,77 (2H, s), 3,65 (3H, s), 3,21 (3H, s).
  • Schritt B: 1-(4-Fluorphenyl)but-3-en-2-on
  • Zu einer Lösung von 220 ml (1,0 M, 220 mmol) Vinylmagnesiumbromid in 100 ml THF wurde tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C eine Lösung von 21 g (106,6 mmol) 2-(4-Fluorphenyl)-N-methoxy-N-methylacetamid (Schritt A) in ~150 ml trockenem Ether zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden bei 0°C gerührt, dann langsam in eine Mischung aus Eis/2 N HCl gegossen. Die resultierende Mischung wurde mit Ether und Salzlösung verdünnt, in einen Scheidetrichter überführt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Trockenmittel getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, um 14,2 g der rohen Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,19 (2H, m), 7,02 (2H, t, J = 9,5 Hz), 6,42 (1H, dd, J1 = 14,2 Hz, J2 = 11 Hz), 6,34 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,86 (1H, d, J = 11 Hz), 3,87 (2H, s).
  • Schritt C: 1E- und 1Z-tert.-Butyl-{[1-(4-fluorbenzyliden)prop-2-en-1-yl]oxy}dimethylsilan
  • Zu einer Lösung von 104 ml (104,0 mmol, 1,2 Äquiv.) einer 1,0 M Lösung von Kalium-tert.-butoxid in THF und 100 ml trockenem THF unter einer Stickstoffatmosphäre bei –78°C wurde eine Lösung von 14,2 g (86,6 mmol, 1 Äquiv.) 1-(4-Fluorphenyl)but-3-en-2-on (Schritt B) und 13,0 g (86,6 mmol) tert.-Butylchlordimethylsilan in 100 ml trockenem THF zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden bei –78°C und 6 Stunden bei RT gerührt, dann durch die Zugabe von 50 ml Wasser gequencht. Die resultierende Mischung wurde auf RT erwärmt, mit 150 ml Hexanen verdünnt, in einen Scheidetrichter überführt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, um 20,5 g der rohen Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,52 (2H, m), 6,98 (2H, m), 6,33 (1H, dd, J1 = 13,2 Hz, J2 = 8,5 Hz), 5,97 (1H, s), 5,52 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,17 (1H, d, J = 8,5 Hz).
  • Schritt D: (3aS,4R,7aR)-2-Benzyl-5-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-(4-fluorphenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion und (3aR,4S,7aS)-2-Benzyl-5-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-(4-fluorphenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
  • Eine Lösung von 15 g (54,0 mmol, 1 Äquiv.) 1E- und 1Z-tert.-Butyl-{[1-(4-fluorbenzyliden)prop-2-en-1-yl]oxy}dimethylsilan (Schritt C) und 12,1 g (64,6 mmol) N-Benzylmaleimid in 150 ml trockenem Toluol unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann auf RT abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, um 31 g der rohen Titelverbindungen zu ergeben, welche das nicht umgesetzte N-Benzylmaleimid enthielten und die ohne weitere Reinigung verwendet wurden. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,37-7,26 (3H, m), 7,22 (2H, m), 7,00 (2H, m), 6,78 (2H, t, J = 8,5 Hz), 5,07 (1H, t, J = 2,3 Hz), 4,22 (1H, d, J = 16 Hz), 4,15 (1H, d, J = 16 Hz), 3,66 (1H, d, J = 6,5 Hz), 3,52 (1H, t, J = 7,0 Hz), 3,14 (1H, m), 2,87 (1H, m), 2,68 (1H, m), 0,92 (1H, m), 0,78 (9H, s), 0,11 (3H, s), –0,1 (3H, s).
  • Schritt E: (3aS,4S,7aS)-2-Benzyl-5-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-(4-fluorphenyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-isoindol und (3aR,4R,7aR)-2-Benzyl-5-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-(4-fluorphenyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-isoindol
  • In einen Rundkolben wurden 7,3 g (192,0 mmol, Überschuss) Lithiumaluminiumhydrid in trockenem Ether unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C gegeben. Zu der resultierenden Mischung wurde tropfenweise eine Lösung von 31 g des rohen Zwischenprodukts von Schritt D in 100 ml trockenem Methylenchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei RT gerührt, dann vorsichtig bei 0°C durch tropfenweise Zugabe von 12 ml Wasser, dann 10 ml 5,0 N wässr. NaOH, gequencht. Die resultierende Suspension wurde 0,5 Stunden bei RT gerührt und die Feststoffe abfiltriert. Das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter Vakuum abgedampft, um die rohen Titelverbindungen zu ergeben, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
  • Schritt F: (3aS,4S,7aS)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)octahydro-5H-isoindol-5-on und (3aR,4R,7aR)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)octahydro-5H-isoindol-5-on
  • Zu einer Lösung des Zwischenprodukts aus Schritt E in 60 ml trockenem Acetonitril unter einer Stickstoffatmosphäre bei RT wurden 100 ml (250 mmol) einer 2,5 M Lösung von HF in Acetonitril zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei RT gerührt, dann durch tropfenweise Zugabe von 120 ml 5,0 N wässr. NaOH gequencht. Das Acetonitril wurde unter Vakuum abgedampft und die resultierende wässrige Mischung mit Ether und Wasser verdünnt. Die resultierende Mischung wurde in einen Scheidetrichter überführt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit einer weiteren Portion Ether extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über Trockenmittel getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit EtOAc/Hexanen (1/1) gereinigt, um 9,0 g der racemischen Titelverbindungen zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,27-7,23 (3H, m), 7,12-7,03 (2H, m), 3,75 (1H, d, J = 12,9 Hz, 3,61 (2H, d, J = 4,8 Hz), 3,61 (1H, q, J = 14,5 Hz), 2,93 (1H, t, J = 8,5 Hz), 2,68-2,52 (3H, m), 2,43-2,33 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,05 (2H, m).
  • Schritt G: (3aS,4S,5R,7aS)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol-5-ol und (3aR,4R,5S,7aR)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol-5-ol
  • Zu einer Lösung des Zwischenprodukts (9,0 g) von Schritt F unter einer Stickstoffatmosphäre in trockenem Ether bei –78°C wurde eine 1,0 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (38,3 ml) in Ether zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 0,5 Stunden bei –78°C gerührt, dann vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von Wasser und anschließend 5,0 N wässr. NaOH gequencht. Die resultierende Suspension wurde 0,5 Stunden bei RT gerührt, und die Feststoffe wurden abfiltriert. Das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter Vakuum abgedampft, um die rohen Titelverbindungen als die Hauptverbindungen zu ergeben, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurden. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,38-7,20 (7H, m), 7,05 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,75 (2H, s), 3,75 (1H, m), 2,8-2,65 (4H, m), 2,60 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,21 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,81 (2H, m), 1,73-1,62 (2H, m). MS: (MH)+261,9.
  • Schritt H: (3aS,4S,5R,7aS)-4-(4-Fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol-5-ol und (3aR,4R,5S,7aR)-4-(4-Fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol-5-ol
  • Das Zwischenprodukt aus Schritt G wurde bei 50 psi Wasserstoff über 10 Gew.-% 10%-Pd-C in Ethanol 16 Stunden bei RT hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel des Filtrats unter Vakuum abgedampft, um die rohen Titelverbindungen zu ergeben, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
  • Schritt I: tert.-Butyl-(3aS,4S,5R,7aS)-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxyoctahydro-2H-isoindol-2-carboxylat und tert.-Butyl-(3aR,4R,5S,7aR)-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxyoctahydro-2H-isoindol-2-carboxylat
  • Zu einer Lösung von 7,5 g (31,9 mmol) des Zwischenprodukts aus Schritt H in trockenem Methylenchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre bei RT wurden 9,0 g (41,5 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei RT gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Die resultierende Mischung wurde in Methanol gelöst und mit 5,0 N wässr. NaOH versetzt. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden gerührt und das Methanol unter Vakuum entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit EtOAc verdünnt, in einen Scheidetrichter überführt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit einer weiteren Portion EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit EtOAc/Hexanen (1/4) als Elutionsmittel gereinigt, um 2,8 g der racemischen Titelverbindungen zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ: 1H-NMR (CDCl3): δ 1H-NMR (CDCl3): δ 7,22 (2H, m), 7,07 (2H, m), 3,73 (1H, m), 3,48-3,33 (2H, m), 3,21-3,10 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,18 (1H, t, J = 10,7 Hz), 2,25 (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,97-1,85 (1H, m), 1,63 (1H, m), 1,51-1,40 (1H, m), 1,49, 1,43 (9H, zwei Singulett). Ebenfalls isoliert wurde eine geringere Menge der Mischung aus cis-Alkohol (weniger polar): tert.-Butyl-(3aR,4R,5R,7aR)-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxyoctahydro-2H-isoindol-2-carboxylat und tert.-Butyl-(3aS,4S,5S,7aS)-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxyoctahydro-2H-isoindol-2-carboxylat. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,25 (2H, m), 7,05 (2H, m), 3,95 (1H, m), 3,50-3,20 (3H, m), 3,08-2,95 (1H, zwei Dublett, J = 14,3 Hz), 2,77 (1H, m), 2,65-2,55 (2H, m), 2,15 (1H, m), 1,82 (2H, m), 1,58 (1H, m), 1,45, 1,40 (9H, zwei Singulett).
  • Schritt J: tert.-Butyl-(3aS,4S,5R,7aS)-5-{[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]oxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-carboxylat und tert.-Butyl-(3aR,4R,5S,7aR)-5-{[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]oxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-carboxylat
  • Zu einer Lösung von 0,09 g (0,26 mmol) des Zwischenprodukts aus Schritt 1 in trockenem Methylenchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre bei RT wurden 0,089 g (0,32 mmol) 3,5-Bis(trifluormethyl)benzoylchlorid, 0,07 ml TEA und eine katalytische Menge DMAP zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei RT gerührt, dann in einen Scheidetrichter überführt, mit gesätt. wässr. NaHCO3, wässr. KHSO4 und Salzlösung gewaschen. Die vereinten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, um 0,15 g der rohen Titelverbindungen zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurden. 1H-NMR (CDCl3): δ: 8,63 (1H, s), 8,19 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,00 (2H, m), 5,22 (1H, m), 3,59-3,43 (2H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 2,83 (1H, t, J = 12,7 Hz), 2,62 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,90-1,70 (2H, m), 1,55, 1,47 (9H, zwei Singulett).
  • Schritt K: tert.-Butyl-(3aS,4S,7aS)-5-({1-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]vinyl}oxy)-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-carboxylat und tert.-Butyl-(3aR,4R,5S,7aR)-5-({1-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]vinyl}oxy)-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-carboxylat
  • Zu einer Lösung von 0,15 g (0,26 mmol) des Zwischenprodukts aus Schritt J in trockenem THF unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C wurden 2 ml einer 0,5 M Lösung von Tebbe-Reagenz in Toluol zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 0,5 Stunden bei 0°C gerührt, dann vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von 0,5 ml Wasser, dann 0,5 ml 5,0 N wässr. NaOH, gequencht. Die resultierende Suspension wurde mit Ethylacetat verdünnt, 0,5 Stunden bei RT gerührt, und die Feststoffe wurden abfiltriert. Das resultierende Filtrat wurde 16 Stunden mit 0,5 ml 5,0 N wässr. NaOH gerührt, und die Feststoffe wurden durch ein Kissen Filterhilfsmittel filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, um die rohen Titelverbindungen zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurden. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,73 (1H, s), 7,55 (2H, s), 7,30-7,18 (2H, m), 7,03 (2H, m), 4,67 (1H, s), 4,37 (1H, s), 4,25 (1H, m), 3,55-3,30 (3H, m), 3,27-3,15 (2H, m), 2,81 (1H, t, J = 12,7 Hz), 2,60 (1H, m), 2,40-30 (2H, m), 1,98 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,55, 1,47 (9H, zwei Singulett).
  • Schritt L: tert.-Butyl-(3aS,4S,5R,7aS)-5-{1R-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-carboxylat und tert.-Butyl-(3aR,4R,5S,7aR)-5-{1S-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-carboxylat und tert.-Butyl-(3aS,4S,5R,7aS)-5-{1S-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-carboxylat und tert.-Butyl-(3aR,4R,5S,7aR)-5-{1R-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-carboxylat
  • Das Zwischenprodukt aus Schritt G wurde mit 50 psi Wasserstoff über 10 Gew.-% 10%-Pd-C in Ethanol 16 Stunden bei RT hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel des Filtrats unter Vakuum abgedampft, um die rohen Titelverbindungen zu ergeben, die durch präp. DC mit EtOAc/Hexanen (1/3) gereinigt wurden, um die zwei Diastereomere zu ergeben. Das weniger polare (Haupt-)Isomer, 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,73 (1H, s), 7,58 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,10 (2H, m), 4,05 (1H, m), 3,23-3,30 (3H, m), 3,20-3,07 (2H, m), 2,55 (1H, t, J = 10,3 Hz), 2,45 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,20-1,55 (3H, m), 1,50, 1,43 (9H, zwei Singulett), 0,95 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,0-0,82 (1H, m). Das Nebenisomer, 1H-NMR (CDCl3): δ 7,70 (1H, s), 7,20 (2H, s), 6,95 (2H, m), 6,87 (2H, m), 4,45 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,15-3,05 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 11,2 Hz), 2,15 (2H, m), 1,93 (1H, m), 1,75 (1H, m), 1,62 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,50, 1,45 (9H, s), 1,30 (3H, zwei Dublett, J = 6,0 Hz).
  • Schritt M: (3aR,4R,5S,7aR)-5-{1(S)-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol und (3aS,4S,5R,7aS)-5-{1(R)-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol
  • Das weniger polare Haupt-Diastereomer des Zwischenprodukts aus Schritt L wurde in trockenem Methylenchlorid gelöst und mit Anisol und TFA 2 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Die Lösung wurde mit wässr. NaOH, dann Salzlösung, gewaschen, über Trockenmittel getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum eingedampft, um die rohen Titelverbindungen zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,77 (1H, s), 7,60 (2H, s), 7,28 (2H, m), 7,12 (2H, t, J = 8,2 Hz), 4,07 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,22-3,10 (2H, m), 3,00 (1H, m), 2,85 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,65 (1H, t, J = 11,3 Hz), 2,50 (1H, m), 2,40 (1H, m), 1,87-1,68 (2H, m), 1,53 (1H, m), 1,30 (1H, m), 0,95 (3H, d, J = 6,0 Hz).
  • BEISPIEL 2
  • Figure 00190001
    (3aR,4R,5S,7aR)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol
  • Schritt A: (3aS,4S,5R,7aS)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol-5-ol und (3aR,4R,5S,7aR)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol-5-ol
  • Ausgehend von 3,5 g der racemischen Mischung aus (3aS,4S,5R,7aS)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol-5-ol und (3aR,4R,5S,7aR)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol-5-ol (Zwischenprodukt aus Beispiel 1, Schritt G), wurde diese Mischung durch chirale HPLC unter Verwendung einer CHIRACEL-AD-Säule mit Hexanen/EtOH (9/1) als Elutionsmittel getrennt, wobei das erste eluierende Isomer (3aS,4S,5R,7aS)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol-5-ol und das zweite eluierende Isomer (3aR,4R,5S,7aR)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol-5-ol erhalten wurden.
  • Schritt B: tert.-Butyl-(3aR,4R,5S,7aR)-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxyoctahydro-2H-isoindol-2-carboxylat
  • Zu einer Lösung von 5,36 g (15,8 mmol) des zweiten eluierenden Isomers (3aR,4R,5S,7aR)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol-5-ol (Zwischenprodukt aus Schritt A) in 80 ml EtOH wurden 4,31 g (19,7 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat und 0,5 g 10% Pd-C zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei RT bei 50 psi Wasserstoffhydriert. Der Katalysator wurde filtriert und mit 5 ml 5,0 N wässr. NaOH versetzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Der wässrige Rückstand wurde mit EtOAc verdünnt, in einen Scheidetrichter überführt, mit Salzlösung gewaschen, über Trockenmittel getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit EtOAc/Hexanen (1/4) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,22 (2H, m), 7,07 (2H, m), 3,73 (1H, m), 3,48-3,33 (2H, m), 3,21-3,10 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,18 (1H, t, J = 10,7 Hz), 2,25 (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,97-1,85 (1H, m), 1,63 (1H, m), 1,51-1,40 (1H, m), 1,49, 1,43 (9H, zwei Singulett).
  • Schritt C: tert.-Butyl-(3aR,4R,5S,7aR)-5-{[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]oxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-carboxylat
  • Zu einer Lösung von 4,75 g (14,0 mmol) des Zwischenprodukts aus Schritt B in trockenem Methylenchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre bei RT wurden 4,71 g (17,0 mmol) 3,5-Bis(trifluormethyl)benzoylchlorid, 2,4 ml (17,3 mmol) TEA und eine katalytische Menge DMAP zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei RT 2 Stunden gerührt, dann in einen Scheidetrichter überführt, mit gesättigtem wässr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die vereinten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, um die rohe Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (CDCl3): δ: 8,63 (1H, s), 8,19 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,00 (2H, m), 5,22 (1H, m), 3,59-3,33 (2H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 2,83 (1H, t, J = 12,7 Hz), 2,62 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,90-1,70 (2H, m), 1,55, 1,47 (9H, zwei Singulett).
  • Schritt D: tert.-Butyl-(3aR,4R,5S,7aR)-5-({1-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]vinyl}oxy)-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-carboxylat
  • Zu einer Lösung von 9,5 g (14,0 mmol) des rohen Zwischenprodukts aus Schritt C in trockenem THF unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C wurden 66 ml (33 mmol) einer 0,5 M Lösung von Tebbe-Reagenz in Toluol zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, dann vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von 7,5 ml Wasser, dann 7,5 ml 5,0 N wässr. NaOH, gequencht. Die resultierende Suspension wurde 0,5 Stunden bei RT gerührt, und die Feststoffe wurden abfiltriert. Das resultierende Filtrat wurde mit 5 ml 5,0 N wässr. NaOH 16 Stunden gerührt und die Feststoffe durch Filterhilfsmittel filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie mit EtOAc/Hexanen (1/3) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,73 (1H, s), 7,55 (2H, s), 7,30-7,18 (2H, m), 7,03 (2H, m), 4,67 (1H, s), 4,37 (1H, s), 4,25 (1H, m), 3,55-3,30 (3H, m), 3,27-3,15 (2H, m), 2,81 (1H, t, J = 12,7 Hz), 2,60 (1H, m), 2,40-30 (2H, m), 1,98 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,55, 1,47 (9H, zwei Singulett).
  • Schritt E: tert.-Butyl-(3aR,4R,5S,7aR)-5-{(1S)-1-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-carboxylat und tert.-Butyl-(3aR,4R,5S,7aR)-5-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-carboxylat
  • Eine Lösung von 10,2 g des rohen Zwischenprodukts aus Schritt D in Ethanol wurde bei 50 psi Wasserstoff über ~1 g 10% Pd-C 3 Stunden bei RT hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel des Filtrats unter Vakuum abgedampft, um die rohen Titelverbindungen zu ergeben, die durch Säulenchromatographie mit EtOAc/Hexanen (2/3) als Elutionsmittel gereinigt wurden, um 8,9 g (15,5 mol) der beiden Diastereomere mit dem Haupt(S)-Diastereomer zu ergeben. Diese Mischung wurde in ~150 ml trockenem THF unter einer Stickstoffatmosphäre aufgenommen und mit 80 ml (80 mmol) einer 1,0 M Lösung von Kalium-tert.-butoxid in THF behandelt. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde auf 40°C erwärmt, auf RT abgekühlt und durch Zugabe von Wasser gequencht. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt, in einen Scheidetrichter überführt, mit Salzlösung gewaschen, über Trockenmittel getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit EtOAc/Hexanen (1/3) als Elutionsmittel gereinigt, um das weniger polare tert.-Butyl-(3aR,4R,5S,7aR)-5-{(1S)-1-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-carboxylat und das polarere tert.-Butyl-(3aR,4R,5S,7aR)-5-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-carboxylat zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ: des weniger polaren Isomers: δ: 7,73 (1H, s), 7,58 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,10 (2H, m), 4,05 (1H, m), 3,23-3,30 (3H, m), 3,20-3,07 (2H, m), 2,55 (1H, t, J = 10,3 Hz), 2,45 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,20-1,55 (3H, m), 1,50, 1,43 (9H, zwei Singulett), 0,95 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,0-0,82 (1H, m). 1H-NMR (CDCl3) des polareren Isomers: 7,71 (1H, s), 7,20 (2H, s), 6,97 (2H, m), 6,85 (2H, m), 4,47 (1H, m), 3,43-3,03 (4H, m), 2,47 (2H, m), 2,15 (2H, m), 1,92 (1H, t, J = 10,5 Hz), 1,80-1,57 (3H, m), 1,50, 1,43 (9H, zwei Singulett), 1,30 (3H, d, J = 6,9 Hz).
  • Schritt F: (3aR,4R,5S,7aR)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol-Hydrochloridsalz
  • Das polarere Diastereomer des Zwischenprodukts aus Schritt E (1,5 g, 2,6 mmol) wurde in ~20 ml 4 N HCl in Dioxan gelöst und 2 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Die Lösung wurde mit wässr. NaOH, dann Salzlösung, gewaschen, über Trockenmittel getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, um die rohe Titelverbindung zu ergeben. Die Behandlung mit HCl in Dioxan ergab das HCl-Salz. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,75 (1H, s), 7,37 (2H, s), 7,13 (2H, m), 6,87 (2H, t, J = 8,5 Hz), 4,63 (1H, q, 6,5 Hz), 3,45 (1H, td, J1 = 4 Hz, J2 = 11,9 Hz), 3,17 (1H, m), 3,10 (1H, dd, J1 = 6,5 Hz, J2 = 9,5 Hz), 2,90 (1H, J = 12,7 Hz), 2,57 (2H, m), 2,47 (1H, t, J = 9,5 Hz), 2,25 (1H, m), 1,98 (2H, m), 1,68 (1H, m), 1,10 (3H, d, 6,5 Hz). MS: (MH)+475,9.
  • BEISPIEL 3
  • Figure 00220001
    (3aR,4R,5S,7aR)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)-2-methyloctahydro-1H-isoindol
  • Schritt A: (3aR,4R,5S,7aR)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)-2-methyloctahydro-1H-isoindol
  • Zu einer Lösung von 30 mg (0,063 mmol) (3aR,4R,5S,7aR)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol (Beispiel 2) in ~2 ml Methanol wurden ~20 mg (Überschuss) wässr. Formaldehyd und 40 mg Natriumacetat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 10 Minuten bei RT gerührt, dann wurden 20 mg NaBH4 zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei RT gerührt, dann mit Wasser versetzt. Das Methanol wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Ether (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über Trockenmittel getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch präp. DC mit EtOAc/MeOH (9/1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ: ppm 7,68 (1H, s), 7,23 (2H, s), 7,02 (2H, m), 6,87 (2H, m), 4,45 (1H, m), 3,27 (1H,), 2,78-2,65 (2H, m), 2,57 (2H, m), 2,45-2,30 (3H, m), 2,23-2,12 (2H, m), 1,98 (1H, m), 1,83-1,68 (2H, m), 1,30 (3H, 6,2) MS: (MH)+489,9.
  • BEISPIEL 4
  • Figure 00230001
    (3aS,4S,5R,7aS)-5-{(1S)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol
  • Schritt A: tert.-Butyl-(3aS,4S,5R,7aS)-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxyoctahydro-2H-isoindol-2-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus (3aS,4S,5R,7aS)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol-5-ol (dem ersten eluierenden Isomer von Beispiel 2, Schritt A) gemäß dem Verfahren für Beispiel 2, Schritt B, hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,22 (2H, m), 7,07 (2H, m), 3,73 (1H, m), 3,48-3,33 (2H, m), 3,21-3,10 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,18 (1H, t, J = 10,7 Hz), 2,25 (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,97-1,85 (1H, m), 1,63 (1H, m), 1,51-1,40 (1H, m), 1,49, 1,43 (9H, zwei Singulett).
  • Schritt B: tert.-Butyl-(3aS,4S,5R,7aS)-5-{[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]oxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Schritt A gemäß dem Verfahren für Beispiel 2, Schritt C, hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ: 8,63 (1H, s), 8,19 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,00 (2H, m), 5,22 (1H, m), 3,59-3,433 (2H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 2,83 (1H, t, J = 12,7 Hz), 2,62 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,90-1,70 (2H, m), 1,55, 1,47 (9H, zwei Singulett).
  • Schritt C: tert.-Butyl-(3aS,4S,5R,7aS)-5-({1-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]vinyl}oxy)-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Schritt B gemäß dem Verfahren für Beispiel 2, Schritt D, hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,73 (1H, s), 7,55 (2H, s), 7,30-7,18 (2H, m), 7,03 (2H, m), 4,67 (1H, s), 4,37 (1H, s), 4,25 (1H, m), 3,55-3,30 (3H, m), 3,27-3,15 (2H, m), 2,81 (1H, t, J = 12,7 Hz), 2,60 (1H, m), 2,40-2,30 (2H, m), 1,98 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,55, 1,47 (9H, zwei Singulett).
  • Schritt D: tert.-Butyl-(3aS,4S,5R,7aS)-5-{(1S)-1-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-carboxylat und tert.-Butyl-(3aS,4S,5R,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-carboxylat
  • Die Titelverbindungen wurden aus dem Zwischenprodukt von Schritt C gemäß dem Verfahren für Beispiel 2, Schritt E, hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ: des weniger polaren Isomers: δ: 7,73 (1H, s), 7,58 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,10 (2H, m), 4,05 (1H, m), 3,23-3,30 (3H, m), 3,20-3,07 (2H, m), 2,55 (1H, t, J = 10,3 Hz), 2,45 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,20-1,55 (3H, m), 1,50, 1,43 (9H, zwei Singulett), 0,95 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,0-0,82 (1H, m). 1H-NMR (CDCl3) des polareren Isomers: 7,71 (1H, s), 7,20 (2H, s), 6,97 (2H, m), 6,85 (2H, m), 4,47 (1H, m), 3,43-3,03 (4H, m), 2,47 (2H, m), 2,15 (2H, m), 1,92 (1H, t, J = 10,5 Hz), 1,80-1,57 (3H, m), 1,50, 1,43 (9H, zwei Singulett), 1,30 (3H, d, J = 6,9 Hz).
  • Schritt E: (3aS,4S,5R,7aS)-5-{(1S)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol
  • Die Titelverbindung wurde aus tert.-Butyl-(3aS,4S,5R,7aS)-5-{(1S)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-carboxylat (Schritt D) gemäß dem Verfahren für Beispiel 2, Schritt F, hergestellt. Das polarere Isomer, 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,68 (1H, s), 7,20 (2H, s), 7,05 (2H, m), 6,87 (2H, t, J = 8,2 Hz), 4,27 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,20-3,05 (2H, m), 2,88 (1H, m), 2,72 (1H, d, J = 11,7 Hz), 2,58 (1H, t, J = 11,9 Hz), 2,40 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,92 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,30 (3H, d, J = 6,0 Hz). MS: (MH)+475,9.
  • BEISPIEL 5
  • Figure 00240001
    3-[(3aR,4R,5S,7aR)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-yl]cyclopent-2-en-1-on
  • Zu einer Lösung von 12,3 mg (0,26 mmol) (3aR,4R,5S,7aR)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol (Beispiel 2) in ~2 ml trockenem Toluol wurden 2,7 mg (0,028 mmol) Cyclopentan-1,3-dion und eine katalytische Menge (~0,5 mg) PTSA zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präp. DC mit EtOAc/MeOh (95/5) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,73 (1H, s), 7,20 (2H, s), 7,03-6,90 (2H, m), 4,98, 4,80 (1H, s), 4,50 (1H, m), 3,62-3,18 (2H, m), 3,30-3,18 (3H, m), 3,15, 2,97 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,68 (2H, m), 2,55-2,40 (4H, m), 2,17 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,62 (1H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,2 Hz). MS: (MH)+556,0.
  • BEISPIEL 6
  • Figure 00250001
    (3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol
  • Schritt A: Diethyl-4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)cyclohex-4-en-1,2-dicarboxylat
  • Eine Lösung von 37 g (~80%ig rein, 133,1 mmol, 1 Äquiv.) 1E- und 1Z-tert.-Butyl-{[1-(4-fluorbenzyliden)prop-2-en-1-yl]oxy}dimethylsilan (Beispiel 1, Schritt C) und 17 ml (18 g, 104,6 mmol) Diethyl-(2E)-but-2-endioat in 200 ml Xylolen unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 5 Stunden auf 160°C erhitzt, dann auf RT abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, um ein Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 13: Racemisches Diethyl-(1S,2S,3R)-3-(4-fluorphenyl)-4-oxocyclohexan-1,2-dicarboxylat und Diethyl-(1R,2R,3S)-3-(4-fluorphenyl)-4-oxocyclohexan-1,2-dicarboxylat
  • Zu einer Lösung des obigen Zwischenprodukts in 30 ml Acetonitril unter einer Stickstoffatmosphäre bei RT in einem Reaktionskolben aus Kunststoff wurden 200 ml (500 mmol) einer 2,5 M Lösung von HF in Acetonitril gegeben. Die resultierende Mischung wurde 24 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Mischung aus 125 ml 5,0 N wässr. NaOH und 100 g Eis gegeben, dann 5 Minuten bei RT gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit 300 ml Ether verdünnt. Die resultierende Mischung wurde in einen Scheidetrichter überführt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit NaCl gesättigt, dann mit einer weiteren Portion Ether extrahiert. Die vereinte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Trockenmittel getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, um 40,8 g der Titelverbindungen zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,10 (2H, m), 7,05 (2H, m), 4,23-4,15 (2H, m), 3,90-3,80 (3H, m), 3,32 (1H, td, J1 = 13,0 Hz, J2 = 4,0 Hz), 3,21 (1H, t, J = 12,9 Hz), 2,68 (2H, m), 2,55 (1H, m), 2,07 (1H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,85 (3H, t, J = 7,2 Hz).
  • Schritt C: Racemisches Diethyl-(1S,2S,3R,4S)-3-(4-fluorphenyl)-4-hydroxycyclohexan-1,2-dicarboxylat und Diethyl-(1R,2R,3S,4R)-3-(4-fluorphenyl)-4-hydroxycyclohexan-1,2-dicarboxylat
  • Zu einer Lösung von 40,2 g (119,3 mmol) des Zwischenprodukts aus Schritt B in 150 ml Ethanol unter einer Stickstoffatmosphäre bei –78°C wurden 4,1 g (108,5 mmol) NaBH4-Pulver zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 0,5 Stunden bei –78°C, dann 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig durch Zugabe von 30 ml Wasser gequencht und vorsichtig mit 2 N wässr. HCl angesäuert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst, in einen Scheidetrichter überführt, mit gesätt. wässr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, über Trockenmittel getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, um die rohen Titelverbindungen zu ergeben, die im nächsten Schritt gereinigt wurden. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,25 (2H, m), 7,05 (2H, t, J = 8,2 Hz), 4,20-4,05 (2H, m), 3,85-3,72 (3H, m), 2,85 (2H, m), 2,70 (1H, t, J = 7,8 Hz), 2,25 (2H, m), 1,70 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,85 (3H, t, J = 7,2 Hz).
  • Schritt D: Diethyl-(1S,2S,3R,4S)-3-(4-fluorphenyl)-4-hydroxycyclohexan-1,2-dicarboxylat
  • Ausgehend von 21 g der racemischen Mischung aus Diethyl-(1S,2S,3R,4S)-3-(4-fluorphenyl)-4-hydroxycyclohexan-1,2-dicarboxylat und Diethyl-(1R,2R,3S,4R)-3-(4-fluorphenyl)-4-hydroxycyclohexan-1,2-dicarboxylat (Schritt C) wurde diese durch präparative chirale HPLC unter Verwendung einer CHIRACEL-AD-Säule mit Heptanen/i-PrOH (9/1) als Elutionsmittel getrennt, um 9,09 g des erwünschten ersten eluierenden Isomers Diethyl-(1S,2S,3R,4S)-3-(4-fluorphenyl)-4-hydroxycyclohexan-1,2-dicarboxylat zu ergeben.
  • Schritt E: (1S)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethyl-2,2,2-trichlorethanimidoat
  • Eine Lösung von 25,82 g (100 mmol) (1S)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethanol in 200 ml trockenem Diethylether unter einer Stickstoffatmosphäre wurde in einem Eis/Wasser-Bad abgekühlt. Unverdünnte 3 ml (20 mmol, 0,2 Äquiv.) DBU wurden zu dem Reaktionskolben zugegeben, dann wurde die Mischung 10 Minuten bei 0°C gerührt. Langsam wurden 15 ml (150 mmol, 1,5 Äquiv.) Trichloracetonitril tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, wobei sie während dieser Zeit eine tiefgelbe Farbe annahm. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum in einem Kühlbad (< 35°C) entfernt, um eine hellbraune mobile Flüssigkeit zu ergeben, die durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (3'' × 10'' Kissen) in zwei Chargen mit Hexanen/EtOAc (9/1), dann Hexanen/EtOAc (4/1) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereint und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um 37,5 g der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ: 1,74 (3H, d, J = 6,5 Hz), 6,07 (1H, q, J = 6,5 Hz), 7,82 (1H, s), 7,86 (2H, s), 8,40 (1H, br. s) ppm.
  • Schritt F: Diethyl-(1S,2S,3R,4S)-4-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-3-(4-fluorphenyl)cyclohexan-1,2-dicarboxylat
  • Zu einer Lösung von 9,09 g (26,9 mmol) des ersten eluierenden Isomers Diethyl-(1S,2S,3R,4S)-3-(4-fluorphenyl)-4-hydroxycyclohexan-1,2-dicarboxylat (Schritt D) und 21,5 g (53,5 mmol) (1S)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethyl-2,2,2-trichlorethanimidoat (Schritt E) in 250 ml Cyclohexan/1,2-Chlorethan (3/1) unter einer Stickstoffatmosphäre bei –5°C wurden 0,51 ml (3,58 mmol) 54%iges HBF4 in Ether zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –5°C bis 0°C 2 Stunden gerührt, dann mit Ether verdünnt. Die Mischung wurde mit gesätt. wässr. NaHCO3 gewaschen. Die organische Schicht wurde über Trockenmittel getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit EtOAc/Hexanen (1/4) als Elutionsmittel gereinigt, um 9,2 g der Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ: δ: 7,70 (1H, s), 7,20 (2H, s), 7,00 (2H, m), 6,85 (2H, t, J = 8,5 Hz), 4,43 (1H, q, J = 6,0 Hz), 4,20-4,10 (2H, m), 3,80-3,73 (2H, m), 3,36 (1H, m), 2,90-2,76 (2H, m), 2,40 (1H, m), 2,28 (1H, m), 1,63-1,55 (2H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7,2 Hz). Nicht umgesetzter Ausgangs-Alkohol konnte durch Spülen der Säule mit EtOAc wiedergewonnen und in der obigen Reaktion erneut verwendet werden.
  • Schritt G: [(1S,2R,3R,4S)-4-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-3-(4-fluorphenyl)cyclohexan-1,2-diyl]dimethanol
  • Zu einer Lösung von 9,2 g (15,9 mmol) Diethyl-(1S,2S,3R,4S)-4-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-3-(4-fluorphenyl)cyclohexan-1,2-dicarboxylat (Schritt F) in 100 ml THF unter einer Stickstoffatmosphäre bei RT wurden 2 g (112,4 mmol, Überschuss) LiBH4-Pulver gegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden auf 68°C erwärmt, dann auf RT abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig durch Zugabe von 30 ml Wasser gequencht, dann mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Trockenmittel getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, um 7,5 g der rohen Titelverbindung als ein Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,70 (1H, s), 7,20 (2H, s), 7,00 (2H, m), 6,87 (2H, t, J = 8,2 Hz), 4,20 (1H, q, J = 6,0 Hz), 3,78 (1H, m), 3,67 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 2,58 (1H, t, J = 11,9 Hz), 2,32 (1H, m), 1,87 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,58-1,35 (3H, m), 1,30 (3H, t, J = 6,0 Hz).
  • Schritt H: [(1S,2R,3R,4S)-4-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-3-(4-fluorphenyl)cyclohexan-1,2-diyl]di(methylen)dimethansulfonat
  • Zu einer in einem Eis/Salz-Bad auf –5°C abgekühlten Lösung von 1,82 g (3,7 mmol) [(1S,2R,3R,4S)-4-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-3-(4-fluorphenyl)cyclohexan-1,2-diyl]dimethanol (Schritt G) in 50 ml Methylenchlorid wurden 1,0 ml (3,5 Äquiv.) Methansulfonylchlorid, 2,1 ml (4 Äquiv.) TEA und 44 mg (0,1 Äquiv.) DMAP gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei –5°C gerührt, dann bei dieser Temperatur durch Zugabe von 20 ml gesätt. wässr. NaHCO3 gequencht. Die Mischung wurde auf RT erwärmt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit weiteren 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinte organische Schicht wurde mit 20 ml 2 N wässr. HCl, 30 ml gesätt. wässr. NaHCO3, Salzlösung gewaschen, über MgSO4-Trockenmittel getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt I: (3aR,4R,5S,7aS)-2-Benzyl-5-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol
  • In ein Druckrohr wurde eine Lösung von rohem [(1S,2R,3R,4S)-4-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-3-(4-fluorphenyl)cyclohexan-1,2-diyl]di(methylen)dimethansulfonat (Schritt H) in ~20 ml Ethanol und 1,2 ml (~3 Äquiv.) Benzylamin gegeben. Das Druckrohr wurde verschlossen und in einem Ölbad 3 Stunden auf 150°C erhitzt. Das Rohr wurde auf RT abgekühlt und geöffnet. Die resultierende Mischung wurde in einen Rundkolben überführt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 100 ml EtOAc verdünnt, mit 20 ml 5 N wässr. NaOH gewaschen, über MgSO4-Trockenmittel getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, um 1,6 g der Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,35-7,20 (5H, m), 7,50 (2H, s), 6,97 (2H, m), 6,85 (2H, t, J = 8,2 Hz), 4,42 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,75 (2H, d, J = 13,4 Hz), 3,50 (2H, d, J = 13,4 Hz), 3,30 (1H, m), 2,96 (1H, m), 2,52 (3H, m), 2,19 (2H, m), 1,98 (1H, m), 1,97 (1H, m), 1,86 (2H, m), 1,57 (1H, m), 1,33 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,30 (1H, m). MS: (MH)+566,0.
  • Schritt J: (3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol
  • Zu einer Lösung von (3aR,4R,5S,7aS)-2-Benzyl-5-{(1R)-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol (Schritt H) in ~50 ml EtOH wurden 0,2 g (20 Gew.-%) 10% Pd(OH)2-C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 50 psi 16 Stunden bei RT hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel des Filtrats unter Vakuum abgedampft, um die Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,70 (1H, s), 7,20 (2H, s), 6,95 (2H, m), 6,87 (2H, t, J = 8,5 Hz), 4,42 (1H, q, J = 6,5 Hz), 3,55 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,10-2,95 (2H, m), 2,83 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,52 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,97 (2H, m), 1,80 (1H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,2 Hz). MS: (MH)+476,1.
  • BEISPIEL 7
  • Figure 00280001
    3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-yl]cyclopent-2-en-1-on
  • Zu einer Lösung von 0,73 g (1,5 mmol) (3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol (Beispiel 6) in ~25 ml trockenem Toluol wurden 0,166 g (1,7 mmol) Cyclopentan-1,3-dion und 0,03 g (0,15 mmol) PTSA zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch präp. DC mit CHCl3/2 N NH3 in MeOH (9/1) als Elutionsmittel gereinigt, um 0,49 g der Titelverbindung zu ergeben. Die Verbindung konnte durch chirale HPLC auf einer CHIRACEL-AD-Säule mit Hexanen/EtOH (9/1) als Elutionsmittel weiter gereinigt werden. Die Verbindung konnte aus Hexanen/EtOAc oder Hexanen/EtOH kristallisiert werden (Schmp. = 216,5-217,5°C). 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,71 (1H, s), 7,23 (2H, s), 7,00 (2H, m), 6,93 (2H, t, J = 8,2 Hz), 4,89, 4,48 (1H, s), 4,47 (1H, m), 3,71, 3,48 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,28-3,17 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,95, 2,81 (1H, m), 2,68 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,37 (2H, m), 2,15 (1H, m), 1,93 (2H, m), 1,60 (1H, m), 1,38 (1H, m), 1,36 (3H, t, J = 6,0 Hz). MS: (MH)+556,0.
  • BEISPIEL 8
  • Figure 00290001
    (3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)-N-methyloctahydro-2H-isoindol-2-carboxamid
  • Zu einer Lösung von ~20 mg (0,042 mmol) (3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol (Beispiel 6) in ~2 ml trockenem Methylenchlorid bei RT wurden mehrere Tropfen Methylisocyanat gegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei RT gerührt. Mehrere Tropfen 2 N wässr. NaOH wurden zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Trockenmittel getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch DC mit EtOAc als Elutionsmittel gereinigt und die Hauptproduktbande isoliert. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen, und die Feststoffe wurden abfiltriert. Das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter Vakuum entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,71 (1H, s), 7,23 (2H, s), 6,98 (2H, m), 6,85 (2H, m), 4,45 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,36 (1H, m), 3,08 (1H, m), 2,93 (1H, m), 2,77 (3H, s), 2,55 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,10 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,00-1,70 (2H, m), 1,70-1,50 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,30 (3H, d, J = 6,0 Hz). MS: (MH+) 533,5.
  • BEISPIEL 9
  • Figure 00290002
    3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-yl]-5-hydroxycyclopent-2-en-1-on
  • Zu einer Lösung von 20 mg (0,07 mmol) 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-yl]cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 7) und 170 mg (0,39 mmol) MoOPH in ~2 ml trockenem THF unter einer Stickstoffatmosphäre bei –78°C wurden x0,076 ml (0,15 mmol) einer 2,0 M Lösung von KHMDS zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt, dann durch Zugabe von gesätt. wässr. NH4Cl gequencht. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Trockenmittel getrocknet und filtriert. Der Rückstand wurde durch präp. DC mit CHCl3/2 N NH3 in MeOH (9/1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als eine Mischung aus Diastereomeren zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,71 (1H, s), 7,23 (2H, s), 7,00 (2H, m), 6,93 (2H, t, J = 8,2 Hz), 4,85, 4,71 (1H, s), 4,47 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,80-3,65 (1H, m), 3,37 (1H, m), 3,25-3,08 (1H, m), 3,10-2,80 (3H, m), 2,58 (1H, m), 2,50-2,30 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,95 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,0 Hz). MS: (MH)+572,5. Die Diastereomere wurden durch HPLC auf einer CHIRACEL-AS-Säule mit Hexanen/EtOH (85/15) als Elutionsmittel getrennt, um die einzelnen Diastereomere zu ergeben.
  • BEISPIEL 10
  • Figure 00300001
    3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-yl]-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on
  • Schritt A: 4-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-yl]cyclopent-4-en-1,3-dion
  • Die Titelverbindung wurde aus (3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy)-4-(4-fluorphenyl)octahydro-1H-isoindol (Beispiel 6) und Cyclopentan-1,2,4-trion gemäß dem Verfahren von Beispiel 7 hergestellt. MS: (MH)+570,0.
  • Schritt B: 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(4-fluorphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-yl]-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on
  • Die Titelverbindung wurde aus einer Mischung aus Diastereomeren aus dem Zwischenprodukt von Schritt A gemäß dem Verfahren von Beispiel 6, Schritt C, (NaBH4 in Methanol) hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): Rotamere; δ: 7,71 (1H, s), 7,23 (2H, s), 7,00 (2H, m), 6,93 (2H, t, J = 8,2 Hz), 4,88-4,65 (2H, m), 4,46 (1H, m), 4,07 (0,5H, m), 3,83 (0,5H, m), 3,55 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,28 (1H, m), 2,97 (2H, m), 2,92 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,05-1,85 (2H, m), 1,70-1,55 (2H, m), 1,30 (3H, 2d, J = 6,0 Hz). MS: (MH)+572,5. Die Diastereomere wurden durch HPLC auf einer CHIRACEL-OD-Säule mit Hexanen/EtOH (85/15) als Elutionsmittel getrennt, um die einzelnen Diastereomere zu ergeben.
  • BEISPIEL 11
  • Figure 00310001
    3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(2-methylphenyl)octahydro-2H-isoindol-2-yl]cyclopent-2-en-1-on
  • Schritt A: 2-(2-Methylphenyl)-N-methoxy-N-methylacetamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(Methylphenyl)essigsäure gemäß dem Verfahren für Beispiel 1, Schritt A, hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,23 (4H, m), 3,83 (2H, s), 3,65 (3H, s), 3,28 (3H, s), 2,36 (3H, s).
  • Schritt B: 1-(2-Methylphenyl)but-3-en-2-on
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Schritt A gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt B, hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,24-7,11 (4H, m), 6,42 (1H, dd, J1 = 14,2 Hz, J2 = 11 Hz), 6,34 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,81 (1H, d, J = 11 Hz), 3,90 (2H, s), 2,26 (3H, s).
  • Schritt C: 1E- und 1Z-tert.-Butyl-{[1-(2-methylbenzyliden)prop-2-en-1-ylloxy}dimethylsilan
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Schritt B gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt C, hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,22-7,07 (4H, m), 6,40 (1H, dd, J1 = 13,2 Hz, J2 = 8,5 Hz), 5,85 (1H, s), 5,54 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,19 (1H, d, J = 8,5 Hz), 2,28 (3H, s).
  • Schritt D: Diethyl-4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(2-methylphenyl)cyclohex-4-en-1,2-dicarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Schritt C gemäß dem Verfahren von Beispiel 6, Schritt A, hergestellt und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt E: Racemisches Diethyl-(1S,2S,3R)-3-(2-methylphenyl)-4-oxocyclohexan-1,2-dicarboxylat und Diethyl-(1R,2R,3S)-3-(2-methylphenyl)-4-oxocyclohexan-1,2-dicarboxylat
  • Die Titelverbindungen wurden aus dem Zwischenprodukt von Schritt D gemäß dem Verfahren von Beispiel 6, Schritt B, hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,26-7,09 (4H, m), 4,23-4,12 (2H, m), 3,90-3,80 (3H, m), 3,32 (1H, td, J1 = 13,0 Hz, J2 = 4,0 Hz), 3,28 (1H, t, J = 13 Hz), 2,67 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,09 (1H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,83 (3H, t, J = 7,2 Hz).
  • Schritt F: Racemisches Diethyl-(1S,2S,3R,4S)-3-(2-methylphenyl)-4-hydroxycyclohexan-1,2-dicarboxylat und Diethyl-(1R,2R,3S,4R)-3-(2-methylphenyl)-4-hydroxycyclohexan-1,2-dicarboxylat
  • Die Titelverbindungen wurden aus dem Zwischenprodukt von Schritt E gemäß dem Verfahren von Beispiel 6, Schritt C, hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,20-7,10 (4H, m), 4,15-4,07 (2H, m), 3,88-3,66 (3H, m), 3,09 (1H, t), 2,83 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,24-2,15 (2H, m), 1,68 (1H, m), 1,57 (1H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,83 (3H, t, J = 7,2 Hz).
  • Schritt G: Diethyl-(1S,2S,3R,4S)-3-(2-methylphenyl)-4-hydroxycyclohexan-1,2-dicarboxylat
  • Die racemische Mischung aus Diethyl-(1S,2S,3R,4S)-3-(2-methylphenyl)-4-hydroxycyclohexan-1,2-dicarboxylat und Diethyl-(1R,2R,3S,4R)-3-(2-methylphenyl)-4-hydroxycyclohexan-1,2-dicarboxylat (Schritt F) wurde durch präparative chirale HPLC unter Verwendung einer CHIRACEL-AD-Säule mit Heptanen/i-PrOH (9/1) als Elutionsmittel getrennt, um das erwünschte erste eluierende Isomer Diethyl-(1S,2S,4R,4S)-3-(2-methylphenyl)-4-hydroxycyclohexan-1,2-dicarboxylat gemäß dem Verfahren von Beispiel 6, Schritt D, zu ergeben.
  • Schritt H: Diethyl-(1S,2S,3R,4S)-4-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-3-(2-methylphenyl)cyclohexan-1,2-dicarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus dem ersten eluierenden Isomer Diethyl-(1S,2S,3R,4S)-3-(2-methylphenyl)-4-hydroxycyclohexan-1,2-dicarboxylat (Schritt G) und (1S)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethyl-2,2,2-trichlorethanimidoat (Beispiel 6, Schritt E) gemäß dem Verfahren von Beispiel 6, Schritt F, hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,65 (1H, s), 7,15 (2H, s), 7,08-6,92 (4H, m), 4,25 (1H, q, J = 6,0 Hz), 4,20-4,10 (2H, m), 3,85-3,66 (2H, m), 3,42 (1H, m), 3,21 (1H, t), 2,90-2,79 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,22 (3H, s), 1,69-1,56 (2H, m), 1,30 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,77 (3H, t, J = 7,2 Hz). Nicht umgesetzter Ausgangs-Alkohol konnte durch Spülen der Säule mit EtOAc wiedergewonnen und in der obigen Reaktion erneut verwendet werden.
  • Schritt I: [(1S,2R,3R,4S)-4-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-3-(2-methylphenyl)cyclohexan-1,2-diyl]dimethanol
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Schritt H gemäß den Verfahren von Beispiel 6, Schritt G, hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,64 (1H, s), 7,16 (2H, s), 7,04-6,91 (4H, m), 4,24 (1H, q, J = 6,0 Hz), 3,74 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,35-3,20 (2H, m), 2,90-2,70 (2H, m), 2,26 (1H, m), 2,21 (3H, s), 1,85 (1H, m), 1,62 (1H, m), 1,56-1,42 (3H, m), 1,28 (3H, t, J = 6,0 Hz).
  • Schritt J: [(1S,2R,3R,4S)-4-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-3-(2-methylphenyl)cyclohexan-1,2-diel]di(methylen)dimethansulfonat
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Schritt I gemäß dem Verfahren von Beispiel 6, Schritt H, hergestellt und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt K: (3aR,4R,5S,7aS)-2-Benzyl-5-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(2-methylphenyl)octahydro-1H-isoindol
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Schritt J und Benzylamin gemäß dem Verfahren von Beispiel 6, Schritt I, hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,64 (1H, s), 7,32-7,25 (5H, m), 7,18 (2H, s), 7,04-6,97 (4H, m), 4,25 (1H, q, J = 6,0 Hz), 3,75 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,65 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,40 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,54-2,30 (4H, m), 2,22 (3H, s), 2,02-1,85 (3H, m), 1,61 (1H, m), 1,33 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,30 (1H, m).
  • Schritt L: (3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(2-methylphenyl)octahydro-1H-isoindol
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Schritt K gemäß dem Verfahren von Beispiel 6, Schritt J, hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ: 7,64 (1H, s), 7,18 (2H, s), 7,04-6,97 (4H, m), 4,25 (1H, q, J = 6,5 Hz), 3,40 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,90-2,75 (2H, m), 2,63 (1H, t), 2,44 (1H, t), 2,35 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,05 (1H, m), 1,86-1,72 (2H, m), 1,61 (1H, m), 1,33-1,20 (5H, m).
  • Schritt M: 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-4-(2-methylphenyl)octahydro-1H-isoindol-2-yl]cyclopent-2-en-1-on
  • Die Titelverbindung wurde aus (3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-ethoxy}-4-(2-methylphenyl)octahydro-1H-isoindol (Schritt L) und Cyclopentan-1,3-dion gemäß dem Verfahren von Beispiel 7 hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): Rotamere δ: 7,64 (1H, s), 7,18 (2H, s), 7,04-6,97 (4H, m), 4,74, 4,53 (1H, s), 4,42 (1H, m), 3,68, 3,43 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,06 (1H, m), 2,93 (2H, m), 2,86, 2,76 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,40 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,20 (1H, m), 2,17 (1H, m), 2,10-1,94 (3H, m), 1,58 (1H, m), 1,40 (1H, m), 1,28 (3H, d, J = 6,0 Hz). MS: (MH)+552,43.
  • Durch Anwendung der Verfahren, die im Wesentlichen vergleichbar sind mit denen, die oben beschrieben wurden, wurden die Verbindungen der folgenden Beispiele hergestellt.
  • Figure 00330001
  • Figure 00330002
  • Figure 00340001
  • Durch Anwendung der Verfahren, die im Wesentlichen vergleichbar sind mit denen, die oben beschrieben wurden, wurden die Verbindungen der folgenden Beispiele hergestellt.
  • Figure 00340002
  • Figure 00340003
  • Figure 00350001

Claims (13)

  1. Eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00360001
    in der: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 1) Wasserstoff, 2) C1-6-Alkyl, welches unsubstituiert ist oder mit Halogen, Hydroxyl oder Phenyl substituiert ist, 3) Cyclopentenon, welches unsubstituiert ist oder mit Hydroxyl oder Methyl substituiert ist, 4) -(CO)-C1-6-Alkyl, 5) -(CO)-NH2, 6) -(CO)-NHC1-6-Alkyl, und 7) -(CO)-N(C1-6-Alkyl)(C1-6-alkyl); X unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 1) Wasserstoff, 2) Fluor, und 3) Methyl; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einzelne Enantiomere und Diastereomere davon.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ia:
    Figure 00370001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einzelne Enantiomere und Diastereomere davon.
  3. Die Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ib:
    Figure 00370002
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einzelne Enantiomere und Diastereomere davon.
  4. Die Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 1) Wasserstoff, 2) Methyl, 3) 2-Phenylethyl, 4) 2-Hydroxyethyl, 5) Cyclopent-2-en-1-on, 6) 5-Hydroxycyclopent-2-en-1-on, 7) 4-Hydroxycyclopent-2-en-1-on, 8) 2-Methylcyclopent-2-en-1-on, 9) Acetyl, 10) -(CO)-NH2, 11) -(CO)-NHCH3, und 12) -(CO)-N(CH3)CH3.
  5. Die Verbindung nach Anspruch 1, in der X Wasserstoff ist.
  6. Die Verbindung nach Anspruch 1, in der X Fluor ist.
  7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  8. Die Verbindung nach Anspruch 7, welche ist:
    Figure 00410001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen inerten Träger und eine Verbindung gemäß irgendeinem der vorherigen Ansprüche oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst.
  10. Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–8 für die Herstellung eines Medikaments zur Antagonisierung des Effekts der Substanz P an seiner Rezeptorstelle oder zur Blockierung des Neurokinin-1-Rezeptors in einem Säuger.
  11. Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–8 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer physiologischen Störung, die mit einem Überschuss an Tachykininen in einem Säuger in Zusammenhang steht.
  12. Die Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei die genannte physiologische Störung eine Störung der Blasenfunktion ist.
  13. Die Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei die Störung der Blasenfunktion eine Zystitis, eine Detrusorhyperreflexie der Blase, häufiges Urinieren und Harninkontinenz ist, inklusive der Vorbeugung oder Behandlung von hyperaktiver Blase mit Symptomen von Dranginkontinenz, Harndrang und Häufigkeit.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR047439A1 (es) 2004-01-27 2006-01-18 Merck & Co Inc Antagonistas del receptor hidroisoindolina taquiquinina
WO2006065711A2 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Octahydropyrano[3,4-c]pyrrole tachykinin receptor antagonists
JP5111368B2 (ja) * 2005-06-27 2013-01-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ヒドロイソインドリンタキキニン受容体アンタゴニスト
DE602006020450D1 (de) 2005-07-11 2011-04-14 Merck Sharp & Dohme Ykinin-rezeptorantagonisten
AU2006302562A1 (en) 2005-10-04 2007-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination therapy for the treatment of urinary frequency, urinary urgency and urinary incontinence
US20090048248A1 (en) * 2005-12-22 2009-02-19 Devita Robert J Octahydropyrano[3,4-C]Pyrrole Tachykinin Receptor Antagonists
US20090042854A1 (en) * 2006-01-24 2009-02-12 Jianming Bao Hexahydro-3H-Pyrrolizin-3-Ones Useful as Tachykinin Receptor Antagonists
US20100209496A1 (en) * 2006-09-06 2010-08-19 Eleni Dokou Liquid and semi-solid pharmaceutical formulations for oral administration of a substituted amide
EP2089019A4 (de) * 2006-11-02 2011-05-04 Merck Sharp & Dohme Polymorphe eines hydroisoindolin-tachykinin-rezeptorantagonisten
US20100113469A1 (en) * 2007-03-29 2010-05-06 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment-of lower urinary tract symptoms
AU2008236639B2 (en) * 2007-04-10 2014-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxymethyl ether hydroisoindoline tachykinin receptor antagonists
WO2011137054A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
US8627816B2 (en) 2011-02-28 2014-01-14 Intelliject, Inc. Medicament delivery device for administration of opioid antagonists including formulations for naloxone
EP2729147B1 (de) 2011-07-04 2017-09-06 IRBM - Science Park S.p.A. Nk-1 rezeptorantagonisten zur behandlung der hornhautrevaskularisierung
US9198898B2 (en) 2013-06-24 2015-12-01 Tigercat Pharma, Inc. Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus
US8906951B1 (en) 2013-06-24 2014-12-09 Tigercat Pharma, Inc. Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus
RU2666219C2 (ru) 2013-06-24 2018-09-06 Менло Терапьютикс Инк. Применение антагониста рецептора NK-1 серлопитанта при зуде
EP3609495B1 (de) 2017-04-10 2024-07-24 Chase Therapeutics Corporation Nk1-antagonistenkombination und verfahren zur behandlung von synukleinopathien
IL271464B2 (en) 2017-06-30 2024-08-01 Chase Therapeutics Corp NK-1 antagonist compositions and methods for use in the treatment of depression
JP2021514976A (ja) 2018-02-26 2021-06-17 オスペダーレ・サン・ラッファエーレ・エッセエッレエッレ 眼痛の治療における使用のためのｎｋ−１拮抗薬
EP4117673A1 (de) 2020-03-11 2023-01-18 Ospedale San Raffaele S.r.l. Behandlung von stammzellenmangel
BR112022018876A2 (pt) 2020-04-03 2022-11-22 Nerre Therapeutics Ltd Antagonista de receptor de nk-1 para tratar uma doença selecionada a partir de sepse, choque séptico, síndrome de desconforto respiratório agudo (ards) ou síndrome de disfunção múltipla dos órgãos
WO2021245512A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Nerre Therapeutics Limited Neurokinin (nk)-1 receptor antagonists for use in the treatment of pulmonary fibrosis conditions promoted by mechanical injury to the lungs

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5650142A (en) * 1995-09-27 1997-07-22 Church & Dwight Co., Inc. Bicarbonate-containing deodorant cosmetic stick compositions
AU722883B2 (en) * 1995-10-18 2000-08-10 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl tachykinin receptor antagonists
JP2007507504A (ja) 2003-09-30 2007-03-29 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド フェニルピロリジンエーテル系タキキニン受容体拮抗薬
AR047439A1 (es) 2004-01-27 2006-01-18 Merck & Co Inc Antagonistas del receptor hidroisoindolina taquiquinina

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ATE382034T1 (de) 2008-01-15

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