NO339041B1

NO339041B1 - Hydroisoindolintakykininreseptorantagonister, farmasøytiske preparater derav, og deres anvendelse ved fremstilling av et medikament

Info

Publication number: NO339041B1
Application number: NO20063810A
Authority: NO
Inventors: Sander G Mills; Jaime Lynn Bunda; Robert J Devita; Jinlong Jiang
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 2004-01-27
Filing date: 2006-08-25
Publication date: 2016-11-07
Also published as: JP3987100B2; PL1711465T3; CR8522A; CA2554550A1; ATE382034T1; AU2005207934A1; US7345083B2; DE602005004011D1; CY1107167T1; US20070161695A1; JP2007519728A; US20080280966A1; TW200534850A; HRP20080100T3; US7217731B2; PT1711465E; TWI341198B; ECSP066716A; BRPI0507050A; GEP20094691B

Description

OPPFINNELSENS BAKGRUNN

Substans P er et naturlig forekommende undekapeptid som tilhører takykinin-familien av peptider, hvor peptidene kalles dette på grunn av deres øyeblikkelige sammentrekkende virkning på ekstravaskulært glattmuskelvev. Takykininene kjenne-tegnes ved en konservert karboksylendesekvens. I tillegg til substans P inkluderer de kjente pattedyrtakykininene neurokinin A og neurokinin B. Den nåværende nomenklatur betegner reseptorene for substans P, neurokinin A og neurokinin B som henholdsvis neurokinin-1 (NK-1), neurokinin-2 (NK-2) og neurokinin-3 (NK-3).

Antagonister mot takykinin, og særlig mot substans P, er anvendbare ved behandlingen av kliniske tilstander som er kjennetegnet ved tilstedeværelsen av et overskudd av takykinin-, særlig substans P-aktivitet, inkludert forstyrrelser i sentralnervesystemet, nocisepsjon og smerte, gastrointestinale forstyrrelser, forstyrrelser i blærefunksjon og åndedrettssykdommer. NK-l-reseptor antagonister er beskrevet i W097/14671.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot bestemte hydroisoindolinforbindelser som er anvendbare som neurokinin-1 (NK-l)-reseptor antagonister, og inhibitorer for takykinin og særlig substans P. Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske formuleringer som omfatter disse forbindelsene som aktive ingredienser, og anvendelsen av forbindelsene og deres formuleringer ved behandlingen av bestemte forstyrrelser, inkludert emese, urininkontinens, depresjon og angst.

NÆRMERE BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelser med formel I:

hvor:

R<1>er valgt fra gruppen bestående av:

(1) hydrogen,

(2) Ci^alkyl, som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl eller fenyl, (3) syklopentenon, som er usubstituert eller substituert med hydroksyl eller metyl,

(4) -(COJ-d-ealkyl,

(5) -(CO)-NH2,

(6) -(CCO-NHC^alkyl og

(7) -(COJ-Nfd.ealkyOfCLealkyl).

X er uavhengig valgt fra gruppen bestående av:

(1) hydrogen,

(2) fluor og

(3) metyl;

og farmasøytisk akseptable salter derav, og individuelle enantiomerer og diastereomerer derav.

En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel Ia:

hvor R<1>og X er definert her,

og farmasøytisk akseptable salter derav og individuelle enantiomerer og diastereomerer derav.

En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel Ib:

hvor R<1>og X er definert her,

En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvor R<1>er valgt fra gruppen bestående av:

(1) hydrogen,

(2) Ci^alkyl, som er usubstituert eller substituert med hydroksyl eller fenyl, (3) syklopent-2-en-l-on, som er usubstituert eller substituert med hydroksyl eller metyl,

(4) -(CCO-Ci.aalkyl,

(5) -(CO)-NH2,

(6) -(CCO-NHC^alkyl og

(7) -(COhNtC^alkylXC^alkyl).

Innenfor denne utførelsesform en omfatter den foreliggende oppfinnelse forbindelser hvor R<1>er valgt fra gruppen bestående av:

(1) hydrogen,

(2) metyl,

(3) 2-fenyletyl,

(4) 2-hydroksyetyl,

(5) syklopent-2-en-l-on,

(6) 5-hydroksysyklopent-2-en-l-on,

(7) 4-hydroksysyklopent-2-en-l-on,

(8) 2-metylsyklopent-2-en-l-on,

(9) acetyl,

(10) acetamido,

(11) metylacetamido og

(12) dietylacetamido.

Innenfor denne utførelsesform en er den foreliggende oppfinnelse også rettet mot forbindelser hvor R<1>er hydrogen.

Også ytterligere innenfor denne utførelsesformen er den foreliggende oppfinnelse rettet mot forbindelser hvor R<1>er metyl, 2-fenyletyl eller 2-hydroksyetyl.

Også ytterligere innenfor denne utførelsesformen er den foreliggende oppfinnelse rettet mot forbindelser hvor R<1>er:

som er usubstituert eller substituert med hydroksyl eller metyl.

Også ytterligere innenfor denne utførelsesformen er den foreliggende oppfinnelse rettet mot forbindelser hvor R<1>er acetyl, acetamido, metylacetamido eller dimetyl-acetamido.

En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvor X er hydrogen. En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvor X er fluor. En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvor X er metyl.

Bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse som er valgt fra gruppen bestående av forbindelsene ifølge eksemplene her, og farmasøytisk akseptable salter derav og individuelle enantiomerer og diastereomerer derav.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan inneholde ett eller flere asymmetriske senter, og kan således opptre som racemater og racemiske blandinger, enkeltenantiomerer, diastereomerblandinger og individuelle diastereomerer. Ytterligere asymmetriske sentere kan være til stede, avhengig av typen til de forskjellige substituentene på molekylene. Hvert asymmetrisk sentrum vil uavhengig gi to optiske isomerer, og det er ment at alle de mulige optiske isomerene og diastereomerene i blandinger og som rene eller delvis rensede forbindelser, er inkludert innenfor omfanget av denne oppfinnelsen. Den foreliggende oppfinnelse er ment å omfatte alle slike isomerformer av disse forbindelsene. Formel I viser strukturen til klassen av forbindelser uten foretrukket stereokjemi. De uavhengige syntesene av disse diastereomerene eller deres kromatografiske separasjon kan utføres som kjent innenfor fagområdet ved hjelp av passende modifikasjon av metodikken som er beskrevet her. Deres absolutte stereokjemi kan bestemmes ved hjelp av røntgenkrystallografien til krystallinske produkter eller krystallinske mellomprodukter som om nødvendig er derivatiserte med et reagens som inneholder et asymmetrisk sentrum med kjent absolutt konfigurasjon. Om ønsket kan racemiske blandinger av forbindelsene separeres slik at de individuelle enantiomerene isoleres. Separasjonen kan utføres ved hjelp av metoder som er godt kjent på fagområdet, slik som sammenkoblingen av en racemisk blanding av forbindelser med en enantiomerisk ren forbindelse for å danne en diastereomerblanding, etterfulgt av separasjon av de enkelte diastereomerene ved hjelp av standardmetoder, slik som fraksjonert krystallisering eller kromatografi. Koblingsreaksjonen er ofte dannelsen av salter ved å anvende en enantiomerisk ren syre eller base. Diastereomerderivatene kan så omdannes til de rene enantiomerene ved spalting av den tilsatte kirale rest. Den racemiske blandingen av forbindelsene kan også separeres direkte ved hjelp av kromatografiske metoder ved å benytte kirale stasjonære faser, hvor metodene er godt kjent på fagområdet. Alternativt kan hvilken som helst enantiomer av en forbindelse fås ved hjelp av stereoselektiv syntese under anvendelse av optisk rene utgangsmaterialer eller reagenser med kjent konfigurasjon, ved hjelp av metoder som er godt kjent på fagområdet.

Det finnes flere akseptable metoder for navngiving av forbindelsene som er omtalt her.

For eksempel kan forbindelsen ovenfor enten benevnes som "(3aR,4R,5S,7aR) tert.-butyl-5-hydroksy-4-fenyloktahydro-2H-isoindol-2-karboksylat" eller "tert.-butyl-(3aR,4R,5S,7aR)-5-hydroksy-4-fenyloktahydro-2H-isoindol-2-karboksylat". Kjerne-strukturen kan generelt henvises til som oktahydroisoindol-, heksahydroisoindolin-, perhydroisoindolin-, hydroisoindolin- eller hydroisoindolforbindelser.

Som fagpersoner på området vil forstå, er halo eller halogen slik de her er brukt ment å omfatte fluor, klor, brom og jod. Likeledes er Ci_6, som i Ci_6alkyl, definert for å identifisere gruppen som har 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 karbonatomer i et rettkjedet eller forgrenet arrangement, slik at Ci-salkyl spesifikt omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl og heksyl. En gruppe som er betegnet som å være uavhengig substituert med substituenter, kan være uavhengig substituert med flere antall slike substituenter.

Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" henviser til salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske baser eller syrer, inkludert uorganiske eller organiske baser, og uorganiske eller organiske syrer. Salter avledet fra uorganiske baser omfatter aluminium-, ammonium-, kalsium-, kobber-, jern(III)-, jern(II)-, litium-, magnesium-, mangan(III)-, mangan(II)-, kalium-, natrium- og sinksalt og lignende. Særlig foretrukket er ammonium-, kalsium-, magnesium-, kalium- og natriumsalter. Salter i den faste form kan foreligge i mer enn én krystallstruktur, og kan også være i form av hydrater. Salter avledet fra farmasøytisk akseptable organiske ikke-toksiske baser omfatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer, inkludert naturlig forekommende substituerte aminer, sykliske aminer og basiske ionebytterharpikser, slik som arginin, betain, koffein, kolin, N,N'-dibenzyletylen-diamin, dietylamin, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamin, etylendiamin, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminharpikser, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin og lignende. Når forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse er basisk, kan salter fremstilles fra farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske syrer, inkludert uorganiske og organiske syrer. Slike syrer omfatter eddiksyre, benzensulfonsyre, benzosyre, kamfersulfonsyre, sitronsyre, etansulfonsyre, fumarsyre, glukonsyre, glutaminsyre, hydrobromsyre, saltsyre, isetionsyre, melkesyre, maleinsyre, eplesyre, mandelsyre, metansulfonsyre, slimsyre, salpetersyre, embonsyre, pantotensyre, fosforsyre, ravsyre, svovelsyre, vinsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Særlig foretrukket er sitronsyre, hydrobromsyre, saltsyre, maleinsyre, fosforsyre, svovelsyre, fumarsyre og vinsyre. Det vil forstås at henvisninger til forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er, slik de her er brukt, også ment å omfatte de farmasøytisk akseptable saltene.

Anvendelsene av forbindelsene som er beskrevet i eksemplene og her, er det som eksemplifiserer oppfinnelsen. Bestemte forbindelser innenfor den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser som er valgt fra gruppen bestående av forbindelsene beskrevet i de etterfølgende eksempler, og farmasøytisk akseptable salter derav, og individuelle diastereomerer derav.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er anvendbare ved profylaksen og behandlingen av mange forskjellige kliniske tilstander som er kjennetegnet ved tilstedeværelsen av et overskudd av takykininaktivitet, særlig substans P-aktivitet. Et overskudd av takykininaktivitet, og særlig substans P-aktivitet, er således for eksempel implisert i mange forskjellige forstyrrelser i sentralnervesystemet. Slike forstyrrelser omfatter humørforstyrrelser, slik som depresjon, eller nærmere bestemt depressive forstyrrelser, for eksempel enkeltepisoder eller tilbakevendende store depressive forstyrrelser og dystymiske forstyrrelser, eller bipolare forstyrrelser, for eksempel bipolar I-forstyrrelse, bipolar II-forstyrrelse og syklotymisk forstyrrelse; angstforstyrrelser, slik som panikkforstyrrelse med eller uten agorafobi, agorafobi uten forhistorie med panikkforstyrrelse, bestemte fobier, for eksempel spesifikke dyrefobier, sosiale fobier, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, stressforstyrrelser, inkludert posttraumatisk stressforstyrrelse og akutt stressforstyrrelse, og generaliserte angstforstyrrelser; schizofreni og andre psykotiske forstyrrelser, for eksempel schizofreniform forstyrrelser, schizoaffektive forstyrrelser, vrangforestillinger, kortvarige psykotiske forstyrrelser, delte psykotiske forstyrrelser og psykotiske forstyrrelser med vrangforestillinger eller hallusinasjoner; delirium, demens og amnestiske og andre kognitive eller nevro-degenerative forstyrrelser, slik som Alzheimers sykdom, senil demens, demens av Alzheimers-type, vaskulær demens og andre demenser, for eksempel på grunn av HIV-sykdom, hodetraume, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, Picks sykdom, Creutzfeldt-Jakob-sykdom, eller på grunn av multiple etiologier; Parkinsons sykdom og andre ekstrapyramidale bevegelsesforstyrrelser, slik som medisineringsinduserte bevegelsesforstyrrelser, for eksempel neuroleptisk indusert parkinsonisme, neuroleptisk malignt syndrom, neuroleptisk indusert akutt dystoni, neuroleptisk indusert akutt akathisia, neuroleptisk tardiv dyskinesi og medisineringsindusert postural skjelving; stoffrelaterte forstyrrelser som oppstår fra bruken av alkohol, amfetaminer (eller amfetaminlignende stoffer) kaffein, cannabis, kokain, hallusinogener, inhaleringsmidler og aerosoldrivmidler, nikotin, opioider, fenylglysidinderivater, sedativer, hypnotika, anxiolytika, hvor stoffrelaterte forstyrrelser omfatter avhengighet og misbruk, intoksikasjon, abstinens, intoksikasjonsdelirium, abstinensdelirium, vedvarende demens, psykotiske forstyrrelser, humørforstyrrelser, angstforstyrrelser, seksuell dysfunksjon og søvnforstyrrelser; epilepsi, Downs syndrom; demyeliniserende sykdommer, slik som MS og ALS, og andre nevropatologiske forstyrrelser, slik som perifer nevropati, for eksempel diabetisk og kjemoterapiindusert nevropati, og postherpesnevralgi, trigeminal nevralgi, segmental eller interkostal nevralgi, og andre nevralgier; og cerebrale vaskulær-forstyrrelser som skyldes akutt eller kronisk cerebrovaskulær skade, slik som hjerne-infarkt, subaraknoid blødning eller hjerneødem.

Takykininaktivitet og særlig substans P-aktivitet er også involvert i nocisepsjon og smerte. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse vil derfor ha anvendelse ved profylaksen eller behandlingen av sykdommer og tilstander hvor smerte dominerer, inkludert mykvevs- og periferskade, slik som akutt traume, osteoartritt, revmatoid artritt, muskel-skjelett-smerte, særlig etter traume, spinalsmerte, myofaciale smertesyndromer, hodepine, episiotomismerte og forbrenninger; dyp og visceralsmerte, slik som hjerte-smerte, muskelsmerte, øyesmerte, orofacialsmerte, foreksempel odontalgia, abdominal-smerte, gynekologisk smerte, for eksempel dysmenoré, og fødselssmerte; smerte forbundet med nerve- og rotskade, slik som smerte forbundet med perifere nerve-forstyrrelser, foreksempel nerveinnfanging og brakialplexusavrivninger, amputasjon, perifere nevropatier, trigeminal nevralgi, atypisk ansiktssmerte, nerverotskade og araknoiditt; smerte forbundet med karsinom, ofte henvist til som kreftsmerte; sentralnervesystemsmerte, slik som smerte som skyldes ryggmargs- eller hjerne-stammeskade; smerte i nedre del av ryggen, sciatika; ankyloserende spondylitt, gikt; og arrsmerte.

Antagonister mot takykinin, og særlig substans P, kan også ha anvendelse ved behandlingen av åndedrettssykdommer, særlig de som er forbundet med for stor slim-sekresjon, slik som kronisk obstruktiv luftveissykdom, bronkopneumoni, kronisk bronkitt, cystisk fibrose og astma, åndenødssyndrom og bronkospasmer; slike inflammatoriske sykdommer som inflammatorisk tarmsykdom, psoriasis, fibrositt, osteoartritt, revmatoid artritt, pruritus og solforbrenning; allergier slike som eksem og rhinitt; hypersensitivitets-sykdommer slike som giftsumak; oftalmiske sykdommer slike som konjunktivitt, vernal konjunktivitt og lignende; oftalmiske tilstander forbundet med celleproliferasjon, slik som proliferativ vitreoretinopati; kutanøse sykdommer slike som kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, urtikaria og annen eksematoid dermatitt. Antagonister mot takykinin, og særlig mot substans P, kan også ha anvendelse ved behandlingen av neoplasmer, inkludert brysttumorer, nevroganglioblastomer og småcellekarsinomer, slik som småcelle-lungekreft.

Antagonister mot takykinin, og særlig mot substans P, kan også ha anvendelse ved behandlingen av forstyrrelser i mage- og tarmkanalen (GI), inkludert inflammatoriske forstyrrelser og sykdommer i GI-kanalen, slik som gastritt, tolvfingertarmssår, gastriske karsinomer, gastriske lymfomer, forstyrrelser forbundet med nervekontroll av viscera, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, irritabel tarmsyndrom og emese, inkludert akutt, forsinket eller fremskyndet emese slik som emese indusert ved hjelp av kjemoterapi, stråling, toksiner, virus- eller bakterieinfeksjoner, svangerskap, vestibularforstyrrelser, for eksempel reisesyke, svimmelhet, ørhet, Menieres sykdom, kirurgi, migrene, variasjoner i interkranialtrykk, gastroøsofageal reflukssykdom, syreindigestio, for mye mat eller drikke, sur mage, halsbrann eller oppkast, kardialgi, for eksempel episodisk, nattlig eller måltidsindusert kardialgi, og dyspepsi.

Antagonister mot takykinin, og særlig mot substans P, kan også ha anvendelse ved behandlingen av mange forskjellige andre tilstander, inkludert stressrelaterte, somatiske forstyrrelser; reflekssympatetisk dystrofi, slik som skulder/hånd-syndrom; slike alvorlige immunologiske reaksjoner som avvisning av transplanterte vev, og forstyrrelser relatert til immunforbedring eller -suppresjon, slik som systemisk lupus erytematosus; plasmaekstravasjon som skriver seg fra cytokinkjemoterapi, forstyrrelser i urinblærefunksjon, slik som cystitt, blæredetrusorhyperrefleksi, hyppig urinering og urininkontinens, inkludert profylaksen eller behandlingen av overaktiv blære med symptomer på sterk urininkontinens, urineringshastverk og -hyppighet; fibroserende sykdommer og kollagensykdommer, slik som skleroderma og eosinofilisk fascioliasis; forstyrrelser i blodstrømning forårsaket av vasodilasjon og vasospastiske sykdommer, slik som angina, vaskulær hodepine, migrene og Reynauds sykdom; og smerte eller nocisepsjon som kan tilskrives eller er forbundet med hvilken som helst av tilstandene ovenfor, spesielt spredningene av smerte ved migrene. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har også verdi ved behandlingen av en kombinasjon av tilstandene ovenfor, særlig ved behandlingen av kombinert postoperativ smerte og postoperativ kvalme og oppkast.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er særlig anvendbare ved profylaksen eller behandlingen av emese, inkludert akutt, forsinket eller forventet emese, slik som emese indusert ved hjelp av kjemoterapi, stråling, toksiner, svangerskap, vestibularforstyrrelser, bevegelse, kirurgi, migrene og variasjoner i interkranialt trykk. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har for eksempel anvendelse eventuelt i kombinasjon med andre antiemetiske midler for profylaksen av akutt og forsinket kvalme og oppkast forbundet med innledende og gjentatte forløp av middels eller svært emetogen kreft kjemoterapi, inkludert høydose-cisplatin. Mest spesielt har forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendelse ved behandlingen av emese indusert ved hjelp av antineoplastiske (cytotoksiske) midler, inkludert de som rutinemessig brukes i kreftkjemoterapi, og emese indusert ved hjelp av andre farmakologiske midler, for eksempel rolipram. Eksempler på slike kjemoterapeutiske midler omfatter alkylerings-midler, for eksempel etyleniminforbindelser, alkylsulfonater og andre forbindelser med en alkylerende virkning, slik som nitrosoureaforbindelser, cisplatin og dakarbazin; anti-metabolitter, for eksempel folsyre, purin- eller pyrimidinantagonister; mitotiske inhibitorer, for eksempel vincaalkaloider og derivater av podofyllotoksin; og cytotoksiske antibiotika. Bestemte eksempler på kjemoterapeutiske midler er beskrevet for eksempel av D. J. Stewart i Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, red. J. Kucharczyk et al., CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991), sidene 177-203, spesielt side 188. Vanlig brukte kjemoterapeutiske midler omfatter cisplatin, dakarbazin (DTIC), daktinomycin, mekloretamin, streptozocin, syklofosfamid, karmustin (BCNU), lomustin (CCNU), doxorubicin, (adriamycin), daunorubicin, prokarbazin, mitomycin, cytarabin, etoposid, metotreksat, 5-fluoruracil, vinblastin, vinkristin, bleomycin og klorambucil, [R. J. Gralla et al i Cancer Treatment Reports (1984) 68(1), 163-172]. Ytterligere anvendelse av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse til å oppnå en kronobiologisk (døgnrytmefaseskifting) effekt og lindrer døgn rytmeforstyrrelser hos et pattedyr er beskrevet. Ytterligere anvendelsen av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse til å blokkere faseskiftingseffekten av lys hos et pattedyr er beskrevet.

Ytterligere anvendelsen av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til å fremme eller forbedre søvnkvalitet samt forhindre og behandle søvnuregelmessigheter og søvnforstyrrelser hos et pattedyr er beskrevet. Spesielt er en fremgangsmåte for å fremme eller forbedre søvnkvalitet ved å øke søvneffektivitet og forsterke søvnopprettholdelse beskrevet. I tillegg er en fremgangsmåte for å forhindre å behandle søvnuregelmessigheter og søvnforstyrrelser hos et pattedyr beskrevet, som omfatter administreringen av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Behandlingen av søvnforstyrrelser er beskrevet, inkludert "Disorders of Initiating and Maintaining Sleep"

(søvnløshet) ("DIMS"), som kan oppstå fra psykofysiologiske årsaker, som en følge av psykiatriske forstyrrelser (særlig relatert til angst), fra legemidler og alkoholbruk og - misbruk (særlig under abstinensstadier), barndomsutbrudd av DIMS, nattlig myoklonus, fibromyalgi, muskelsmerte, søvnapné og urolige bein, og ikke-spesifikke REM-forstyrrelser som ses ved aldring.

De særlig foretrukne utførelsesformene beskrevet er behandlingen av emese, urininkontinens, depresjon eller angst ved administrering av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse til et individ (menneske eller dyr) som trenger slik behandling.

Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for antagonisering av effekten av substans P i dens reseptorsete, eller for blokkeringen av neurokinin-l-reseptorer hos et pattedyr, som omfatter å kombinere en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse med en farmasøytisk bærer eller fortynner. Den foreliggende oppfinnelse er videre rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for behandling av en fysiologisk forstyrrelse forbundet med et overskudd av takykininer hos et pattedyr, som omfatter å kombinere en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse med en farmasøytisk bærer eller fortynner.

Det beskrives også en fremgangsmåte for behandling eller profylakse av fysiologiske forstyrrelser forbundet med et overskudd av takykininer, spesielt substans P, hvor fremgangsmåten omfatter administrering av en takykininreduserende mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller et preparat som omfatter en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, til en pasient som trenger det. Slik det her er brukt henviser uttrykket "behandling" eller "å behandle" til administreringen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse for å redusere, lindre eller fjerne enten symptomene på eller den underliggende årsak til de angitte sykdomstilstandene hos et individ (menneske eller dyr) som lider av den tilstanden eller oppviser kliniske indikatorer på den. Uttrykket "profylakse" eller "å forhindre" henviser til administreringen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse for å redusere, lindre eller fjerne risikoen eller sannsynligheten for at de angitte sykdomstilstander skal inntre, hos et individ (menneske eller dyr) som er mottakelig for å få eller disponert for den tilstanden.

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er anvendbare for antagonisering av takykininer, særlig substans P, ved behandlingen av mage- og tarmkanalforstyrrelser, sentralnervesystemforstyrrelser, betennelsessykdommer, smerte eller migrene, og astma hos et pattedyr som trenger slik behandling. Denne aktiviteten kan demonstreres ved hjelp av de følgende prøver.

Reseptorekspresion i COS: for å uttrykke den klonede human-neurokinin-1-reseptor (NK1R) forbigående i COS, ble cDNA for den humane NK1R klonet i ekspresjons-vektoren pCDM9 som var avledet fra pCDM8 (INVITROGEN) ved å sette inn ampicillin-resistensgenet (nukleotid 1973 til 2964 fra BLUESCRIPT SK+) i Sac II-setet. Transfeksjon av 20 ug av plasmid-DNA i 10 millioner COS-celler ble utført ved elektroporasjon i 800 ul transfeksjonsbuffer (135 mM NaCI, 1,2 mM CaCI2, 1,2 mM MgCI2, 2,4 mM K2HP04, 0,6 mM KH2P04, 10 mM glukose, 10 mM HEPES, pH 7,4) ved 260 V og 950 uF ved å anvende IBI GENEZAPPER (IBI, New Haven, CT). Cellene ble inkubert i 10 % føtalt kalveserum, 2 mM glutamin, 100 U/ml penicillin-streptomycin, og 90 % DMEM-media (GIBCO, Grand Island, NY) i 5 % C02ved 37 °C i tre dager før prøven.

Stabil ekspresjon i CHO: For å etablere en stabil cellelinje som uttrykker den klonede human-NKIR, ble cDNA underklonet i vektoren pRcCMV (INVITROGEN). Transfeksjon av 20 ug av plasmid-DNA i CHO-celler ble utført ved elektroporasjon i 800 ul transfeksjonsbuffer supplert med 0,625 mg/ml sildesperma-DNA ved 300 volt og 950 uF ved anvendelse av IBI GENEZAPPER (IBI). De transfekterte cellene ble inkubert i CHO-medium [10 % føtalt kalveserum, 100 U/ml penicillin-streptomycin, 2 mM glutamin, 1/500 hypoxantin-tymidin (ATCC), 90 % IMDM-medium (JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS), 0,7 mg/ml G418 (GIBCO)] i 5 % C02ved 37 °C inntil kolonier ble synlige. Hver koloni ble separert og propagert. Celleklonen med det høyeste antall human-NKIR ble valgt ut for etterfølgende applikasjoner, slik som legemiddelscreening.

Prøve<p>rotokoll under anvendelse av COS eller CHO: Bindingsprøven for human-NKIR uttrykt i enten COS- eller CHO-celler er basert på bruken av<125>I-substans P (125I-SP, fra DU PONT, Boston, MA) som en radioaktivt merket ligand som konkurrerer med umerket substans P eller hvilken som helst annen ligand med hensyn på binding til human NK1R. Monolagscellekulturer av COS eller CHO ble dissosiert ved hjelp av den ikke-enzymatiske oppløsning (SPECIALTY MEDIA, Lavallette, NJ) og på nytt oppslemmet i passende volum av bindingsbufferen (50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MnCI2, 150 mM NaCI, 0,04 mg/ml bacitracin, 0,004 mg/ml leupeptin, 0,2 mg/ml BSA, 0,01 mM fosforamidon) slik at 200 ul av cellesuspensjonen ville gi opphav til ca. 10 000 cpm spesifikk<125>I-SP-binding (ca. 50 000 til 200 000 celler). I bindingsprøven ble 200 ul celler tilsatt til et rør inneholdende 20 ul med 1,5 til 2,5 nM<125>I-SP og 20 ul umerket substans P eller en hvilken som helst annen testforbindelse. Rørene ble inkubert ved 4 °C eller ved romtemperatur i 1 time med forsiktig risting. Den bundne radioaktivitet ble skilt fra ubundet radioaktivitet ved hjelp av GF/C-filter (BRANDEL, Gaithersburg, MD) som var forfuktet med 0,1 % polyetylenimin. Filteret ble vasket med 3 ml vaskebuffer (50 mM Tris, pH 7,5, 5 mM MnCI2, 150 mM NaCI) tre ganger, og dets radioaktivitet ble bestemt ved hjelp av gamma-teller. Aktiveringen av fosfolipase C ved hjelp av NK1R kan også måles i CHO-celler som uttrykker human-NKIR ved å bestemme akkumuleringen av inositolmonofosfat som er et nedbrytningsprodukt av IP3. CHO-celler inokuleres i 12-brønners plater ved 250 000 celler pr. brønn. Etter inkubering i CHO-medium i 4 dager lades celler med 0,025 uCi/ml<3>H-myoinositol ved hjelp av inkubasjon over natten. Den ekstracellulære radioaktivitet fjernes ved å vaske med fosfatbufret saltoppløsning. LiCI tilsettes til brønnen ved sluttkonsentrasjon på 0,1 mM med eller uten testforbindelsen, og inkubasjon fortsettes ved 37 °C i 15 minutter. Substans P tilsettes til brønnen ved sluttkonsentrasjon på 0,3 nM for å aktivere human-NKIR. Etter 30 minutters inkubasjon ved 37 °C fjernes mediet og 0,1 N HCI tilsettes. Hver brønn sonikeres ved 4 °C og ekstraheres med CHCI3/metanol (1:1). Vannfasen føres til en 1 ml Dowex AG 1X8 ione-bytterkolonne. Kolonnen vaskes med 0,1 N maursyre etterfulgt av 0,025 M ammoniumformiat - 0,1 N maursyre. Inositolmonofosfatet elueres med 0,2 M ammoniumformiat - 0,1 N maursyre og kvantifiseres ved hjelp av beta-teller. Ved hjelp av disse prøvene kan særlig de intrinsiske takykininreseptorantagonistaktiviteter til forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse demonstreres. Forbindelsene ifølge de etterfølgende eksempler har aktivitet i de ovenfor nevnte prøver i området fra 0,05 nM til 10 uM. Aktiviteten av de foreliggende forbindelser kan også demonstreres ved hjelp av prøven beskrevet av Lei et al., Brisish J. Pharmacol., 105, 261-262 (1992).

I henhold til et ytterligere eller alternativt aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse for anvendelse som et preparat som kan administreres til et individ som trenger en reduksjon av mengden av takykinin eller substans P i kroppen sin.

Uttrykket "preparat" er, slik det er brukt her, ment å omfatte et produkt som omfatter spesifiserte bestanddeler i forutbestemte mengder eller mengdeforhold, samt ethvert produkt som fås direkte eller indirekte fra kombinasjon av de spesifiserte bestanddeler i de spesifiserte mengder. Dette uttrykket er, i relasjon til farmasøytiske preparater ment å omfatte et produkt som omfatter én eller flere aktive bestanddeler, og en eventuell bærer som omfatter inerte bestanddeler, samt ethvert produkt som fås direkte eller indirekte fra kombinasjon, kompleksdannelse eller aggregasjon av hvilke som helst to eller flere av bestanddelene, eller fra dissosiasjon av én eller flere av bestanddelene, eller fra andre typer av reaksjoner eller interaksjoner av én eller flere av bestanddelene. Generelt fremstilles farmasøytiske preparater ved jevnt og intensivt å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med en flytende bærer eller en finmalt fast bærer eller begge deler, og så om nødvendig forme produktet til den ønskede formulering. I det farmasøytiske preparat er den aktive, aktuelle forbindelse inkludert i en tilstrekkelig mengde til å gi den ønskede effekt på sykdommens prosess eller tilstand. De farmasøytiske preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig hvilket som helst preparat laget ved å blande en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel bærer. Med "farmasøytisk akseptabel" er det ment at bæreren, fortynneren eller eksipiensen må være kompatibel med de øvrige bestanddelene i formuleringen og ikke er skadelig for mottakeren derav.

Farmasøytiske preparater ment for oral bruk kan fremstilles i henhold til hvilken som helst metode som er kjent innenfor fagområdet fremstilling av farmasøytiske preparater og slike preparater kan inneholde ett eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtningsmidler, smaksmidler, fargemidler og konserveringsmidler for å tilveiebringe farmasøytisk tiltalende og smakfulle preparater. Tabletter inneholder den aktive bestanddel i blanding med ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienser som er egnet for fremstillingen av tabletter. Disse eksipiensene kan for eksempel være slike inerte fortynningsmidler som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat; granulerings- og desintegreringsmidler, foreksempel maisstivelse eller alginsyre; bindemidler, for eksempel stivelse, gelatin eller akasie og smøremidler, for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablettene kan være ubelagte eller de kan være belagt ved hjelp av kjente teknikker for å forsinke desintegrasjon og absorpsjon i mage- og tarmkanalen, og derved tilveiebringe en forsinket virkning over et lengre tidsrom. Preparater for oral bruk kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med et inert fast fortynningsmiddel, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med vann eller et oljemedium, for eksempel peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje. Vandige suspensjoner inneholder de aktive materialene i blanding med eksipienser egnet for fremstillingen av vandige suspensjoner. Oljesuspensjoner kan formuleres ved å oppslemme den aktive bestanddel i en egnet olje. Olje-i-vann-emulsjoner kan også anvendes. Dispergerbare pulvere og granuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved hjelp av tilsetning av vann gir en aktiv bestanddel i blanding med et dispergerings- eller fuktemiddel, oppslemningsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler.

Farmasøytiske preparater av de foreliggende forbindelser kan være i form av en steril, injiserbar vandig eller oljeholdig suspensjon. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også administreres i form av suppositorier for rektal administrering. For topisk bruk kan det anvendes kremer, salver, geleer, oppløsninger eller suspensjoner, osv., inneholdende forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også formuleres for administrering ved hjelp av inhalasjon. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også administreres ved hjelp av et transdermalt plaster ved metoder som er kjent på fagområdet.

Preparatene som inneholder forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan presenteres i enhetsdoseringsform og kan fremstilles ved hjelp av hvilken som helst av metodene som er godt kjent innenfor farmasien. Uttrykket "enhetsdoseringsform" skal bety en enkeltdose hvor alle aktive og inaktive bestanddeler er kombinert i et egnet system, slik at pasienten eller personen som administrerer legemidlet til pasienten, kan åpne en enkeltbeholder eller -pakning hvor hele dosen er inneholdt, og behøver ikke å blande noen komponenter sammen fra to eller flere beholdere eller pakninger. Typiske eksempler på enhetsdoseringsformer er tabletter eller kapsler for oral administrering, enkeltdoseampuller for injeksjon eller suppositorier for rektal administrering. Denne listen med enhetsdoseringsformer er kun ment å representere typiske eksempler på enhetsdoseringsformer innenfor farmasiens fagområde. Preparatene som inneholder forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan også presenteres som et sett, idet to eller flere komponenter som kan være aktive eller inaktive bestanddeler, bærere, fortynningsmidler og lignende, er tilveiebrakt med instruksjoner for fremstilling av den aktuelle doseringsform, av pasienten eller personen som administrerer legemidlet til pasienten. Slike sett kan være tilveiebrakt med alle nødvendige materialer og bestanddeler inneholdt, eller de kan inneholde instruksjoner for å anvende eller lage materialer eller komponenter som må erholdes uavhengig av pasienten eller personen som administrerer legemidlet til pasienten.

Med "farmasøytisk akseptabel" er det ment at bæreren, fortynneren eller eksipiensen må være kompatibel med de øvrige bestanddelene i formuleringen, og ikke være skadelig for mottakeren av den.

Uttrykkene "administrering av" eller "å administrere en" forbindelse skal forstås å bety tilveiebringelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til individet som trenger behandling, i en form som kan innføres i individets kropp i en terapeutisk nyttig form og terapeutisk effektiv mengde: orale doseringsformer, slik som tabletter, kapsler, siruper, suspensjoner og lignende; injiserbare doseringsformer, slik som i.v., i.m. eller i.p., og lignende; transdermale doseringsformer, inkludert kremer, geleer, pulvere eller plaster; bukkale doseringsformer; inhalasjonspulvere, sprayer, suspensjoner og lignende; og rektale suppositorier. Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" henviser til en tilstrekkelig mengde av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse i et egnet preparat og i en egnet doseringsform til å behandle eller forhindre de angitte sykdomstilstander.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres i kombinasjon med et annet stoff som har en komplementær effekt på takykinin- og substans P-inhibitorene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Ved profylaksen eller behandlingen av emese kan følgelig en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes sammen med andre anti-emetiske midler, spesielt 5HT3-reseptorantagonister, slik som ondansetron, granisetron, tropisetron, palenosetron og zatisetron, et kortikosteroid, slik som deksametason, eller GABAB-reseptoragonister, slik som baklofen. For profylaksen eller behandlingen av migrene kan likeledes en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse brukes sammen med andre antimigrenemidler, slik som ergotaminer eller 5HTi-agonister, spesielt sumatriptan, naratriptan, zolmatriptan eller rizatriptan.

Det vil forstås at for behandlingen av depresjon eller angst kan en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes sammen med andre antidepresjons- eller antiangstmidler, slik som norepinefringjenopptaksinhibitorer, selektive serotoningjen-opptaksinhibitorer (SSRI-er), monoaminoksidaseinhibitorer (MAOI-er), reversible inhibitorer for monoksaminoksidase (RIMA-er), serotonin- og noradrenalingjenopptaks-inhibitorer (SNRI-er), a-adrenoreseptorantagonister, atypiske antidepresjonsmidler, benzodiazepiner, 5-HT1A-agonister eller -antagonister, spesielt 5-HT1A-delagonister, antagonister mot kortikotropinfrigjørende faktor (CRF) og farmasøytisk akseptable salter derav. For behandlingen eller profylaksen av spiseforstyrrelser, inkludert fedme, bulimia nervosa og kompulsive spiseforstyrrelser, kan en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes sammen med andre anorektiske midler. Det vil forstås at for behandlingen eller profylaksen av smerte eller nocisepsjon eller betennelsessykdommer kan en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes sammen med et antiinflammatorisk eller analgetisk middel, slik som en opiatagonist, en lipooksygenase-inhibitor, slik som en inhibitor for 5-lipoksygenase, en syklooksygenaseinhibitor, slik som en syklooksygenase-2-inhibitor, en interleukininhibitor, slik som en interleukin-l-inhibitor, en NMDA-antagonist, en inhibitor for nitrogenoksid eller en inhibitor for syntesen av nitrogenoksid, et ikke-steroidalt antiinflammatorisk middel eller et cytokinundertrykkende antiinflammatorisk middel.

Det vil forstås at når man anvender en hvilken som helst kombinasjon beskrevet her, vil både forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse og den eller de øvrige aktive bestanddelene bli administrert til en pasient innenfor et rimelig tidsrom. Forbindelsene kan være i den samme farmasøytisk akseptable bærer og derfor administreres samtidig. De kan være i separate farmasøytiske bærere, slik som vanlige orale doseringsformer som tas samtidig. Uttrykket "kombinasjon" henviser også til det tilfellet hvor forbindelsene er tilveiebrakt i separate doseringsformer og administreres etter hverandre. Som eksempel kan derfor én aktiv bestanddel administreres som en tablett, og så kan innenfor et rimelig tidsrom den andre aktive bestanddel administreres enten som en oral doseringsform, slik som en tablett, eller en hurtig oppløsende oral doseringsform. Med en "hurtig oppløsende oral formulering" er det ment en oral avleveringsform som, når den plasseres på tungen til en pasient, oppløses innen ca. 10 sekunder. Med "rimelig tidsrom" er det ment et tidsrom som ikke er mer enn ca. 1 time. Det vil si at for eksempel dersom den første aktive bestanddel er tilveiebrakt som en tablett, så bør den andre aktive bestanddel administreres innen 1 time, enten i den samme type doseringsform, eller en annen doseringsform som gir effektiv avlevering av medikamentet.

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan administreres til pasienter (dyr og mennesker) som trenger slik behandling, i doseringer som vil gi optimal farmasøytisk virkning. Det vil forstås at dosen som trengs for anvendelse ved hvilken som helst bestemt applikasjon, vil variere fra pasient til pasient, ikke bare med den bestemte forbindelse eller det bestemte preparat som er valgt, men også med administrerings-veien, typen av tilstand som behandles, alderen og tilstanden til pasienten, ledsagende medisinering eller spesialdietter som da følges av pasienten, og andre faktorer som fagfolk på området vil forstå, idet den passende dosering til syvende og sist vil være opp til den behandlende legens skjønn.

Ved behandlingen av tilstandene som er forbundet med et overskudd av takykininer, er passende doseringsnivå for forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptable salter derav ca. 0,001 til 50 mg/kg pr. dag, særlig ca. 0,01 til ca. 25 mg/kg, slik som fra ca. 0,05 til ca. 10 mg/kg pr. dag. Doseringsområdet vil generelt være ca. 0,05 til 1 000 mg pr. pasient pr. dag som kan administreres i én- eller flerdoser. Doseringsområdet vil fortrinnsvis være ca. 0,5 mg til 500 mg pr. pasient pr. dag; mer foretrukket ca. 0,5 mg til 200 mg pr. pasient pr. dag; og enda mer foretrukket ca. 5 mg til 50 mg pr. pasient pr. dag. Bestemte doseringer av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptable salter derav for administrering, omfatter 1 mg, 5 mg, 10 mg, 30 mg, 100 mg og 500 mg. Farmasøytiske preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse kan tilveiebringes i en formulering som omfatter ca. 0,5 mg til 1000 mg aktiv bestanddel; mer foretrukket omfattende ca. 0,5 mg til 500 mg aktiv bestanddel; eller 0,5 mg til 250 mg aktiv bestanddel; eller 1 mg til 100 mg aktiv bestanddel. Bestemte farmasøytiske preparater for behandling eller profylakse av overskudd av takykininer omfatter ca. 1 mg, 5 mg, 10 mg, 30 mg, 100 mg og 500 mg av den aktive bestanddel.

I de etterfølgende eksempler er det illustrert flere fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Utgangsmaterialer og nødvendige mellomprodukter er i noen tilfeller kommersielt tilgjengelige, eller kan fremstilles i henhold til litteraturfremgangsmåter eller som illustrert her. Alle<1>H NMR-spektra ble erholdt på instrumentering ved en feltstyrke på 400 eller 500 MHz.

EKSEMPEL 1

(3aR,4R,5S,7aR)-5-{l(S)-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy}-4-(4-fluorfenyl)-oktahydro-lH-isoindol og (3aS,4S,5R,7aS)-5-{l(S)-[3,5-bis(trifluormetyl) fenyl]etoksy}-4-(4-fluorfenyl)-oktahydro-lH-isoindol

Trinn A: 2-( 4- fluorfenvl- N- metoksv- N- metvlacetamid

Til en blanding av 16,7 g (108,4 mmol) (4-fluorfenyl)eddiksyre i tørt metylenklorid under nitrogenatmosfære ble det tilsatt 13,8 g (141,5 mmol) N,0-dimetyl-hydroksylamin, 20 ml trietylamin, 14,2 g (119,3 mmol) 4-dimetylaminopyridin (DMAP) og 27 g (140,6 mmol) EDC. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og så overført til en skilletrakt. Blandingen ble vasket i rekkefølge med 2 N vandig HCI, saltoppløsning, mettet vandig NaHC03og saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over tørkemiddel, filtrert og oppløsningsmidlet fordampet under vakuum, hvorved man fikk 21 g av den urensede tittelforbindelse som ble brukt uten videre rensing.<1>H-NMR (CDCI3): 5 7,26 (2 H, m), 7,02 (2 H, m), 3,77 (2 H, s), 3,65 (3 H, s), 3,21 (3 H, s).

Trinn B: l-( 4- fluorfenvl) but- 3- en- 2- on

Til en oppløsning av 220 ml (1,0 M, 220 mmol) vinylmagnesiumbromid i

100 ml THF, ble det under nitrogenatmosfære ved 0 °C dråpevis tilsatt en oppløsning av 21 g (106,6 mmol) 2-(4-fluorfenyl)-N-metoksy-N-metylacetamid (trinn A) i -150 ml tørr eter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i en halv time og så helt sakte over i en blanding av is og 2N vandig HCI. Den resulterende blanding ble fortynnet med eter og saltoppløsning, overført til en skilletrakt og det organiske laget fraskilt. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over tørkemiddel, filtrert og oppløsningsmidlet fordampet under vakuum, hvorved man fikk 14,2 g av den urensede tittelforbindelse som ble brukt uten videre rensing.<1>H-NMR (CDCI3): 5: 7,19 (2 H, m), 7,02 (2 H, t, J = 9,5 Hz), 6,42 (1 H, dd, Ji = 14,2 Hz, J2= 11 Hz), 6,34 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 5,86 (1 H, d, J = 11 Hz), 3,87 (2 H, s).

Trinn C: 1E- og lZ- tert.- butvl- rri- f4- fluorbenzvliden) prop- 2- en- l- vnoksv>-dimetvlsilan

Til en oppløsning av 104 ml (104,0 mmol, 1,2 ekv.) av en 1,0 M oppløsning av kalium-tert.-butoksid i THF og 100 ml tørt THF under nitrogenatmosfære ved -78 °C ble det tilsatt en oppløsning av 14,2 g (86,6 mmol, 1 ekv.) l-(4-fluorfenyl)but-3-en-2-on (trinn B) og 13,0 g (86,6 mmol) tert.-butylklordimetylsilan i 100 ml tørt THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 6 timer og ved romtemperatur i 6 timer, og så ble reaksjonen stanset ved tilsetning av 50 ml vann. Den resulterende blanding ble varmet opp til romtemperatur, fortynnet med 150 ml heksaner, overført til en skilletrakt og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble vasket med 50 ml salt-oppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fordampet under vakuum, hvorved man fikk 20,5 g av de urensede tittelforbindelser som ble brukt uten videre rensing.<1>H-NMR (CDCI3): 5: 7,52 (2 H, m), 6,98 (2 H, m), 6,33 (1 H, dd, Ji = 13,2 Hz, J2= 8,5 Hz), 5,97 (1 H, s), 5,52 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 5,17 (1 H, d, J = 8,5 Hz).

Trinn D: ( 3aS, 4R, 7aR)- 2- benzvl- 5-{ Ttert.- butvl( dimetvl) silvlloksv>- 4-( 4-fluorfenvl)- 3a, 4, 7, 7a- tetrahvdro- l- H- isoindol- l, 3( 2H)- dion og ( 3aR, 4S, 7aS)- 2- benzvl- 5-■ r[ tert.- butyl( dimetyl) silylloksy>- 4-( 4- fluorfenyl)- 3a, 4, 7, 7a- tetrahydro- lH- isoindol-I. 3f2HVdion

En oppløsning av 15 g (54,0 mmol, 1 ekv.) av 1E- og lZ-tert.-butyl{[l-(4-fluor-benzyliden)prop-2-en-l-yl]oksy}dimetylsilan (trinn C) og 12,1 g (64,6 mmol) N-benzyl-maleimid i 150 ml tørt toluen under nitrogenatmosfære ble varmet opp ved refluks i 16 timer og så avkjølt til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum, hvorved man fikk 31 g av de urensede tittelforbindelser som inneholdt det uomsatte N-benzylmaleimid og ble brukt uten videre rensing.<1>H-NMR (CDCI3): 5: 7,37-7,26 (3 H, m), 7,22 (2 H, m), 7,00 (2 H, m), 6,78 (2 H, t, J = 8,5 Hz), 5,07 (1 H, t, J = 2,3 Hz), 4,22 (1 H, d, J = 16 Hz), 4,15 (1 H, d, J = 16 Hz), 3,66 (1 H, d, J = 6,5 Hz), 3,52 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 3,14 (1 H, m), 2,87 (1 H, m), 2,68 (1 H, m), 0,92 (1 H, m), 0,78 (9 H, s), 0,11 (3 H, s), -0,1 (3 H, s).

Trinn E: f3aS, 4S, 7aSV2- benzvl- 5- frtert.- butvlfdimetvnsilvlloksv>- 4- f4- fluorfenvl)- 2, 3, 3a, 4, 7, 7a- heksahvdro- lH- isoindol og ( 3aR, 4R, 7aR)- 2- benzvl- 5- frtetr.- butvl-( dimetvl) silvlloksv>- 4-( 4- fluorfenvl)- 2, 3, 3a, 4, 7, 7a- heksahvdro- lH- isoindol

I en rundbunnet kolbe ble det tilsatt 7,3 g (192,0 mmol, i overskudd) litium-aluminiumhydrid i tørr eter under nitrogenatmosfære ved 0 °C. Til den resulterende blanding ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 31 g av råmellomproduktet fra trinn D i 100 ml tørt metylenklorid under nitrogenatmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og så ble reaksjonen forsiktig stanset ved 0 °C ved hjelp av den dråpevise tilsetning av 12 ml vann og så 10 ml 5,0 N vandig NaOH. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i en halv time og de faste stoffene frafiltrert. Oppløsningsmidlet i filtratet ble fordampet under vakuum, hvorved man fikk de urensede tittelforbindelser som ble brukt uten videre rensing.

Trinn F: ( 3aS, 4S, 7aS)- 2- benzvl- 4-( 4- fluorfenvl)- oktahvdro- 5H- isoindol- 5- on oa ( 3aR, 4R, 7aR)- 2- benzvl- 4-( 4- fluorfenvl)- oktahvdro- 5H- isoindol- 5- on

Til en oppløsning av mellomproduktet fra trinn E i 60 tørt acetonitril under nitrogenatmosfære ved romtemperatur ble det tilsatt 100 ml (250 mmol) av en 2,5 M oppløsning av HF i acetonitril. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og så ble reaksjonen stanset ved 0 °C ved hjelp av den dråpevise tilsetning av 120 ml 5,0 N vandig NaOH. Acetonitrilet ble fordampet under vakuum og den resulterende vandige blanding ble fortynnet med eter og vann. Den resulterende blanding ble overført til en skilletrakt og det organiske laget fraskilt. Vannlaget ble ekstrahert med en ytterligere porsjon eter. De kombinerte organiske lagene ble vasket med 15 ml saltoppløsning, tørket over tørkemiddel, filtrert og oppløsningsmidlet fordampet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi på silikagel under eluering med EtOAc/heksaner (1/1), hvorved man fikk 9,0 g av de racemiske tittelforbindelsene.<1>H-NMR (CDCI3): 8: 7,27-7,23 (3 H, m), 7,12-7,03 (2 H, m), 3,75 (1 H, d, J = 12,9 Hz), 3,61 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 3,61 (1 H, q, J = 14,5 Hz), 2,93 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 2,68-2,52 (3 H, m), 2,43-2,33 (2 H, m), 2,25 (1 H, m), 2,05 (2 H, m).

Trinn G: ( 3aS, 4S, 5R, 7aS)- 2- benzvl- 4-( 4- fluorfenvl) oktahvdro- lH- isoindol- 5- ol og ( 3aR, 4R, 5S, 7aR)- 2- benzvl- 4-( 4- fluorfenvl) oktahvdro- lH- isoindol- 5- ol

Til en oppløsning av mellomproduktet (9,0 g) fra trinn F under nitrogenatmosfære i tørr eter ved -78 °C ble det tilsatt en 1,0 M oppløsning av litiumaluminium-hydrid (38,3 ml) i eter. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78 °C i en halv time og så ble reaksjonen forsiktig stanset ved hjelp av den dråpevise tilsetning av vann og så 5,0 N vandig NaOH. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i en halv time og de faste stoffene frafiltrert. Oppløsningsmidlet i filtratet ble fordampet under vakuum, hvorved man fikk de urensede tittelforbindelser som hovedforbindelsene som ble brukt uten videre rensing.<1>H-NMR (CDCI3): 5: 7,38-7,20 (7 H, m), 7,05 (2 H, t, J= 8,5 Hz), 3,75 (2 H, s), 3,75 (1 H, m), 2,8-2,65 (4 H, m), 2,60 (1 H, m), 2,50 (1 H, m), 2,38 (1 H d, J = 8,1 Hz), 2,21 (1 H, m), 1,95 (1 H, m), 1,81 (2 H, m), 1,73-1,62 (2 H, m). MS: (MH)<+>261,9.

Trinn H: ( 3aS, 4S, 5R, 7aS)- 4-( 4- fluorfenyl)- oktahydro- lH- isoindol- 5- ol og ( 3aR, 4R, 5S, 7aRV4- f4- fluorfenvn- oktahvdro- lH- isoindol- 5- ol

Mellomproduktet fra trinn G ble hydrogenert ved 50 p.s.i. hydrogen over 10 vekt% av 10 % Pd-C i etanol i 16 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert og oppløsningsmidlet i filtratet ble fordampet under vakuum, hvorved man fikk de urensede tittelforbindelser som ble brukt uten videre rensing.

Trinn I: Tert.- butvl- f3aS, 4S, 5R, 7aS)- 4- f4- fluorfenvn- 5- hvdroksvoktahvdro- 2H-isoindol- 2- karboksvlat og tert.- butvl ( 3aR, 4R, 5S, 7aR)- 4-( 4- fluorfenvl)- 5- hvdroksy-oktahvdro- 2H- isoindol- 2- karboksvlat

Til en oppløsning av 7,5 g (31,9 mmol) av mellomproduktet fra trinn H i tørt metylenklorid under nitrogenatmosfære ved romtemperatur ble det tilsatt 9,0 g (41,5 mmol) di-tert.-butyldikarbonat. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og så ble oppløsningsmidlet fordampet under vakuum. Den resulterende blanding ble oppløst i metanol og 5,0 N vandig NaOH ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer og metanolen fjernet under vakuum. Den vandige rest ble fortynnet med EtOAc, overført til en skilletrakt og det organiske laget ble fraskilt. Det vandige laget ble ekstrahert med en tilleggsporsjon av EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble vasket med 50 ml saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi på silikagel under eluering med EtOAc/heksaner (1/4), hvorved man fikk 2,80 g av de racemiske tittelforbindelsene.<1>H-NMR (CDCI3): 5:<1>H-NMR (CDCI3): 5 1H-NMR (CDCI3): 5 7,22 (2 H, m), 7,07 (2 H, m), 3,73 (1 H, m), 3,48-3,33 (2 H, m), 3,21-3,10 (2 H, m), 2,51 (1 H, m), 2,18 (1 H, t, J = 10,7 Hz), 2,25 (1 H, m), 1,98 (1 H, m), 1,97-1,85 (1 H, m), 1,63 (1 H, m), 1,51-1,40 (1 H, m), 1,49, 1,43 (9 H, to singletter). Det ble også isolert en mindre mengde av blandingen av cis-alkohol (minst polar): tert.-butyl (3aR,4R,5R,7aR)-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyoktahydro-2H-isoindol-2-karboksylat og tert.-butyl-(3aS,4S,5S,7aS)-4-(4-fluorfenyl)-5-hyrdroksyoktahydro-2H-isoindol-2-karboksylat.<1>H-NMR (CDCI3): 8; 7,25 (2 H, m), 7,05 (2 H, m), 3,95 (1 H, m), 3,50-3,20 (3 H, m), 3,08, 2,95 (1 H, to dubletter, J = 14,3 Hz), 2,77 (1 H, m), 2,65-2,55) (2 H, m), 2,15 (1 H, m), 1,82 (2 H, m), 1,58 (1 H, m), 1,45, 1,40 (9 H, to singletter).

Trinn J: Tert.- butvl-( 3aS, 4S, 5R, 7aS)- 5-{ T3, 5- bis( trifluormetvl) benzovlloksv>- 4-( 4- fluorfenvl)- oktahvdro- 2H- isoindol- 2- karboksylat og tert.- butvl-( 3aR, 4R, 5S, 7aR)- 5-■ rr3, 5- bis( trifluormetvl) benzovlloksv>- 4-( 4- fluorfenvl) oktahydro- 2H- isoindol- 2-karboksylat

Til en oppløsning av 0,09 g (0,26 mmol) av mellomproduktet fra trinn I i tørt metylenklorid under nitrogenatmosfære ved romtemperatur ble det tilsatt 0,089 g (0,32 mmol) 3,5-bis(trifluormetyl)-benzoylklorid, 0,07 ml TEA og en katalytisk mengde DMAP. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og så overført til en skilletrakt, vasket med mettet vandig NaHC03, vandig KHS04og saltoppløsning. De kombinerte organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og oppløsnings-midlet fordampet under vakuum, hvorved man fikk 0,15 g av de urensede tittelforbindelsene som ble brukt uten videre rensing.<1>H-NMR (CDCI3): 5: 8,63 (1 H, s), 8,19 (2 H, s), 7,25 (2 H, m), 7,00 (2 H, m), 5,22 (1 H, m), 3,59-3,43 (2 H, m), 3,30-3,20 (2 H, m), 2,83 (1 H, t, J = 12,7 Hz), 2,62 (1 H, m), 2,43 (1 H, m), 2,20 (1 H, m), 2,02 (1 H, m), 1,90-1,70 (2 H, m), 1,55, 1,47 (9 H, to singletter).

Trinn K: Tert.- butvH3aS, 4S. 5R, 7aSV5-(- f l- r3, 5- bis( trifluormetvnfenvllvinvl>-oksv)- 4-( 4- fluorfenyl) oktahvdro- 2H- isoindol- 2- karboksvlat og tert.- butvl ( 3aR, 4R, 5S, 7aR)- 5- fl-{ T3, 5- bisftrifluormetvl) fenvllvinvl>oksv- 4- f4- fluorfenvl) oktahvdro-2H- isoindol- 2- karboksvlat

Til en oppløsning av 0,15 g (0,26 mmol) av mellomproduktet fra trinn J i tørt THF under nitrogenatmosfære ved 0 °C ble det tilsatt 2 ml av en 0,5 M oppløsning av Tebbe-reagens i toluen. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i en halv time og så ble reaksjonen forsiktig stanset ved hjelp av dråpevis tilsetning av 0,5 ml vann og så 0,5 ml 5,0 N vandig NaOH. Den resulterende suspensjon ble fortynnet med etylacetat, omrørt ved romtemperatur i en halv time og de faste stoffene filtrert. Det resulterende filtrat ble omrørt med 0,5 ml 5,0 N vandig NaOH i 16 timer og de faste stoffene filtrert gjennom en pute av filterhjelpemiddel. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum, hvorved man fikk de urensede tittelforbindelser som ble brukt uten videre rensing.<*>H-NMR (CDCI3): 8; 7,73 (1 H, s), 7,55 (2 H, s), 7,30-7,18 (2 H, m), 7,03 (2 H, m), 4,67 (1 H, s), 4,37 (1 H,s), 4,25 (1 H, m), 3,55-3,30 (3 H, m), 3,27-3,15 (2 H, m), 2,81 (1 H, t, J = 12,7 Hz), 2,60 (1 H, m), 2,40-30 (2 H, m), 1,98 (1 H, m), 1,83 (1 H, m), 1,55, 1,47 (9 H, to singletter).

Trinn L: Tert.- butvl- f3aS, 4S, 5R, 7aSV5- f- f lR- r3, 5- bisftrifluormetvnfenvll-etoksv>- 4-( 4- fluorfenvl) oktahvdro- 2H- isoindol- 2- karboksylat og tert.- butvl-( 3aR, 4R, 5S, 7aR)- 5- flS- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvlletoksy>- 4-( 4- fluorfenvl) oktahydro-2H- isoindol- 2- karboksvlat og tert.- butyl-( 3aS, 4S, 5R, 7aS)- 5- f lS- r3, 5- bis( trifluormetvl)-fenvnetoksv>- 4-( 4- fluorfenvl) oktahvdro- 2H- isoindol- 2- karboksvlat- tert.- butvl ( 3aR, 4R, 5S, 7aR)- 5- flR- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvlletoksv>- 4-( 4- fluorfenvl) oktahvdro-2H- isoindol- 2- karboksylat

Mellomproduktet fra trinn G ble hydrogenert ved 50 p.s.i. hydrogen over 10 vekt% 10 % Pd-C i etanol i 16 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble filtrert og oppløsningsmidlet i filtratet ble fordampet under vakuum, hvorved man fikk de urensede tittelforbindelser som ble renset ved hjelp av prep.-TLC under eluering med EtOAc/heksaner (1/3), hvorved man fikk de to diastereomerene. Den minst polare isomer (hovedisomeren),<1>H-NMR (CDCI3): 5: 7,73 (1 H, s), 7,58 (2 H, s), 7,25 (2 H, m), 7,10 (2 H, m), 4,05 (1 H, m), 3,23-3,30 (3 H, m), 3,20-3,07 (2 H, m), 2,55 (1 H, t, J = 10,3 Hz), 2,45 (1 H, m), 2,33 (1 H, m), 2,20-1,55 (3 H, m), 1,50, 1,43 (9 H, to singletter), 0,95 (3 H, d, J = 6,9 Hz), 1,0-0,82 (1 H, m). Biisomeren,<1>H-NMR (CDCI3): 8 7,70 (1 H, s), 7,20

(2 H, s), 6,95 (2 H, m), 6,87 (2 H, m), 4,45 (1 H, m), 3,40 (1 H, m), 3,27 (1 H, m), 3,15-3,05 (2 H, m), 2,47 (2 H, t, J = 11,2 Hz), 2,15 (2 H, m), 1,93 (1 H, m), 1,75 (1 H, m), 1,62 (1 H, m), 1,50 (1 H, m), 1,50, 1,45 (9 H, s), 1,30 (3 H, to dubletter, J = 6,0 Hz).

Trinn M: Tert.- butvl-( 3aR, 4R, 5S, 7aR)- 5-{' lS- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvlletoksv>-4-( 4- fluorfenvl) oktahvdro- lH- isoindol og ( 3aS, 4S, 5R, 7aS)- 5- f l( R)- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvlletoksv>- 4-( 4- fluorfenvl) oktahvdro- lH- isoindol

Den minst polare hoveddiastereomer av mellomproduktet fra trinn L ble oppløst i tørt metylenklorid og behandlet med anisol og TFA ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum og resten ble tatt opp i EtOAc. Oppløsningen ble vasket med vandig NaOH, så saltoppløsning, tørket over tørkemiddel og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum, hvorved man fikk de urensede tittelforbindelsene.<1>H-NMR (CDCI3): 8: 7,77 (1 H, s), 7,60 (2 H, s), 7,28 (2 H, m), 7,12 (2 H, t, J = 8,2 Hz), 4,07 (1 H, m), 3,35 (1 H, m), 3,22-3,10 (2 H, m), 3,00 (1 H, m), 2,85 (1 H, d, J = 11,3 Hz), 2,65 (1 H, t, J = 11,3 Hz), 2,50 (1 H, m), 2,40 (1 H, m), I, 87-1,68 (2 H, m), 1,53 (1 H, m),l,30 (1 H, m), 0,95 (3 H, d, J = 6,0 Hz).

(3aR,4R,5S,7aR)-5-{(lR)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy}-4-(4-fluor-fenyl)oktahydro-lH-isoindol

Trinn A: ( 3aS, 4S, 5R, 7aS)- 2- benzvl- 4-( 4- fluorfenvl) oktahvdro- lH- isoindol- 5- ol og ( 3aR, 4R, 5S, 7aR)- 2- benzvl- 4-( 4- fluorfenvl) oktahvdro- lH- isoindol- 5- ol

Det ble startet med 3,5 g av den racemiske blanding av (3aS,4S,5R,7aS)-2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)oktahydro-lH-isoindol-5-ol og (3R,4R,5S,7aR)-2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)oktahydro-lH-isoindol-5-ol (mellomprodukt fra eksempel 1, trinn G) som ble separert ved hjelp av kiral HPLC under anvendelse av CHIRACEL AD-kolonne idet det ble eluert med heksaner/EtOH (9/1), hvorved man fikk den førs eluerende isomer (3aS,4S,5R,7aS)-2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)oktahydro-lH-isoindol-5-ol og den andre eluerende isomer (3aR,4R,5S,7aR)-2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)oktahydro-lH-isoindol-5-ol.

Trinn B: tert.- butvl- f3aR, 4R. 5S, 7aRV4- f4- fluorfenvn- 5- hvdroksvoktahvdro- 2H-isoindol- 2- karboksvlat

Til en oppløsning av 5,36 g (15,8 mmol) av den andre eluerende isomer

(3aR,4R,5S,7aR)-2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)oktahydro-lH-isoindol-5-ol (mellomprodukt fra trinn A) i 80 ml EtOH ble det tilsatt 4,31 g (19,7 mmol) di-tert.-butyldikarbonat og 0,5 g 10 % Pd-C. Den resulterende blanding ble hydrogenert ved 50 p.s.i. hydrogen i 16 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble filtrert og 5 ml 5,0 N vandig NaOH ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Den vandige resten ble fortynnet med EtOAc, overført til en skilletrakt, vasket med saltoppløsning, tørket over tørkemiddel, filtrert og oppløsningsmidlet fordampet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi på silikagel under eluering med EtOAc/heksaner (1/4), hvorved man fikk tittelforbindelsen.<1>H-NMR (CDCI3): 8: 7,22 (2 H, m), 7,07 (2 H, m), 3,73 (1 H, m), 3,48-3,33 (2 H, m), 3,21-3,10 (2 H, m), 2,51 (1 H, m), 2,18 (1 H, t, J = 10,7 Hz), 2,25 (1 H, m), 1,98 (1 H, m), 1,97-1,85 (1 H, m) 1,63 (1 H, m), 1,51-1,40 (1 H, m), 1,49, 1,43 (9 H, to singletter).

Trinn C: Tert.- butvl- f3aR, 4R, 5S, 7aRV5- f r3, 5- bisftrifluormetvnbenzovlloksv>- 4-( 4- fluorfenvl) oktahvdro- 2H- isoindol- 2- karboksvlat

Til en oppløsning av 4,75 g (14,0 mmol) av mellomproduktet fra trinn B i tørt metylenklorid under nitrogenatmosfære ved romtemperatur ble det tilsatt 4,71 g (17,0 mmol) 3,5-bis(trifluormetyl)benzoylklorid, 2,4 ml (17,3 mmol) TEA og en katalytisk mengde DMAP. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og så overført til en skilletrakt, vasket med mettet vandig NaHC03og saltoppløsning. De kombinerte organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og oppløsnings-midlet fordampet under vakuum, hvorved man fikk råtittelforbindelsen som ble brukt uten videre rensing.<1>H-NMR (CDCI3): 5: 8,63 (1 H, s), 8,19 (2 H, s), 7,25 (2 H, m), 7,00 (2 H, m), 5,22 (1 H, m), 3,59-3,33 (2 H, m), 3,30-3,20 (2 H, m), 2,83 (1 H, t, J = 12,7 Hz), 2,62 (1 H, m), 2,43 (1 H, m), 2,02 (1 H, m), 2,20 (1 H, m), 1,90-1,70 (2 H, m), 1,55, 1,47 (9 H, to singletter).

Trinn D: tert.- butvl ( 3aR, 4R, 5S, 7aR)- 5-(- fl- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvllvinvl>-oksv- 4-( 4- fluorfenvl) oktahvdro- 2H- isoindol- 2- karboksvlat

Til en oppløsning av 9,5 g (14,0 mmol) av råmellomproduktet fra trinn C i tørt THF under nitrogenatmosfære ved 0 °C ble det tilsatt 66 ml (33 mmol) av en 0,5 M oppløsning av Tebbe-reagens i toluen. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i to timer og så ble reaksjonen forsiktig stanset ved den dråpevise tilsetning av 7,5 ml vann og så 7,5 ml 5,0 N vandig NaOH. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i en halv time og de faste stoffene filtrert. Det resulterende filtrat ble omrørt med 5 ml 5,0 N vandig NaOH i 16 timer og de faste stoffene filtrert gjennom filterhjelpemiddel. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum og resten renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med EtOAc/heksaner (1/3), hvorved man fikk tittelforbindelsen.<1>H-NMR (CDCI3): 8: 7,73 (1 H, s), 7,55 (2 H, s), 7,30-7,18 (2 H, m), 7,03 (2 H, m), 4,67 (1 H, s), 4,37 (1 H, s), 4,25 (1 H, m), 3,55-3,30 (3 H, m), 3,27-3.15 (2 H, m), 2,81 (1 H, t, J = 12,7 Hz), 2,60 (1 H, m), 2,40-30 (2 H, m), 1,98 (1 H, m), 1,83 (1 H, m), 1,55, 1,47 (9 H, to singletter).

Trinn E: tert.- butvl- f3aR, 4R, 5S, 7aRV5- f flS)- l- r3, 5- bisftrifluormetvnfenvll-etoksv>- 4-( 4- fluorfenvl) oktahvdro- 2H- isoindol- 2- karboksvlat og tert.- butvl-( 3aR, 4R, 5S, 7aR)- 5- f( lR- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvlletoksv>- 4-( 4- fluorfenvl) oktahvdro-2H- isoindol- 2- karboksylat

En oppløsning av 10,2 g av råmellomproduktet fra trinn D i etanol ble hydrogenert ved 50 p.s.i. hydrogen over~1 g 10 % Pd-C i 3 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble filtrert og oppløsningsmidlet i filtratet ble fordampet under vakuum, hvorved man fikk råtittelforbindelsen som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med EtOAc/heksaner (2/3), hvorved man fikk 8,9 g (15,5 mol) av de to diastereomerene med (S)-hoveddiastereomeren. Denne blandingen ble tatt opp i~150 ml tørt THF under nitrogenatmosfære og behandlet med 80 ml (80 mmol) av en 1,0 M oppløsning av kalium-tert.-butoksid i THF. Den resulterende blanding ble varmet opp ved 40 °C i 1 time, avkjølt til romtemperatur og reaksjonen ble stanset ved tilsetning av vann. Blandingen ble fortynnet med EtOAc, overført til en skilletrakt, vasket med salt-oppløsning, tørket over tørkemiddel, filtrert og oppløsningsmidlet fordampet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi på silikagel under eluering med EtOAc/heksaner (1/3), hvorved man fikk det minst polare tert.-butyl-(3aR,4R,5S,7aR)-5-{(lS)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy}-4-(4-fluorfenyl)-oktahydro-2H-isoindol-2-karboksylat og det mest polare tert.-butyl-(3aR,4R,5S,7aR)-5-{(lR)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy}-4-(4-fluorfenyl)oktahydro-2H-isoindol-2-karboksylat.<1>H-NMR (CDCI3) av den minst polare isomer: 8: 7,73 (1 H, s), 7,58 (2 H, s), 7,25 (2 H, m), 7,10 (2 H, m), 4,05 (1 H, m), 3,23-3,30 (3 H, m), 3,20-3,07 (2 H, m), 2,55 (1 H, t, J = 10,3 Hz), 2,45 (1 H, m), 2,33 (1 H, m), 2,20-1,55 (3 H, m), 1,50, 1,43 (9 H, to singletter), 0,95 (3 H, d, J = 6,9 Hz), 1,0-0,82 (1 H, m).<1>H-NMR (CDCI3) av den mest polare isomer: 7,71 (1 H, s), 7,20 (2 H, s), 6,97 (2 H, m), 6,85 (2 H, m), 4,47 (1 H, m), 3,43-3,03 (4 H, m), 2,47 (2 H, m), 2,15 (2 H, m), 1,92 (1 H, t, J = 10,5 Hz), 1,80-1,57 (3 H, m), 1,50, 1,43 (9 H, to singletter), 1,30 (3 H, d, J = 6,9 Hz).

Trinn F: ( 3aR, 4R, 5S, 7aR)- 5- f( lR)- l- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvlletoksv>- 4-( 4-fluorfenvl) oktahvdro- lH- isoindolhydrokloridsalt

Den mest polare diastereomer av mellomprodukt fra trinn E (1,5 g, 2,6 mmol) ble oppløst i~20 ml 4 N HCI i dioksan og det ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum og resten tatt opp i EtOAc. Oppløsningen ble vasket med vandig NaOH, så saltoppløsning, tørket over tørkemiddel og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum, hvorved man fikk råtittelforbindelsen. Behandling med HCI i dioksan ga HCI-saltet<1>H-NMR (CDCI3): 8: 7,75 (1 H, s), 7.37 (2 H, s), 7,13 (2 H, m), 6,87 (2 H, t, J = 8,5 Hz), 4,63 (1 H, q, 6,5 Hz), 3,45 (1H, td, 3±= 4 Hz, J2= 11,9 Hz), 3,17 (1 H, m), 3,10 (1 H, dd, 3t = 6,5 Hz, J2= 9,5 Hz), 2,90 (1 H, J = 12,7 Hz), 2,57 (2 H, m), 2,47 (1 H, t, J = 9,5 Hz), 2,25 (1 H, m), 1,98 (2 H, m), 1,68 (1 H, m), 1,10 (3 H, d, 6,5 Hz). MS: (MH)<+>475,9.

(3aR,4R,5S,7aR)-5-{(lR)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy}-4-(4-fluor-fenyl)-2-metyloktahydro-lH-isoindol

Trinn A: f3aR, 4R, 5S. 7aRV5- fflRVl- r3, 5- bisftrifluormetvnfenvlletoksv>- 4- f4-fluorfenvl)- 2- metvloktahydro- lH- isoindol

Til en oppløsning av 30 mg (0,063 mmol) (3aR,4R,5S,7aR)-5-{(lR)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy}-4-(4-fluorfenyl)oktahydro-lH-isoindol (eksempel 2) i~2 ml metanol ble det tilsatt~20 mg (overskudd) vandig formaldehyd og 40 mg natriumacetat. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter og så ble 20 ml NaBH4tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og så ble vann tilsatt. Metanolen ble fordampet under vakuum og resten ekstrahert med eter (2 x 25 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket over tørkemiddel, filtrert og oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ TLC under eluering med EtOAc/MeOH (9/1), hvorved man fikk tittelforbindelsen.<1>H-NMR (CDCI3): 8: ppm 7.68 (1 H, s) , 7,23 (2 H, s), 7,02 (2 H, m), 6,87 (2 H, m), 4,45 (1 H, m), 3,27 (1 H, ), 2,78-2,65 (2 H, m), 2,57 (2 H, m), 2,45-2,30 (3 H, m), 2,23-2,12 (2 H, m), 1,98 (1 H, m), 1,83-1,68 (2 H, m), 1,30 (3 H, 6,2) MS:

(MH)<+>489,9.

(3aS,4S,5R,7aS)-5-{(lS)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy}-4-(4-fluor-fenyl)-oktahydro-lH-isoindol

Trinn A: Tert.- butvl- f3aS, 4S, 5R, 7aS)- 4- f4- fluorfenvn- 5- rivdroksvoktarivdro- 2H-isoindol- 2- karboksvlat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3aS,4S,5R,7aS)-2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-oktahydro-lH-isoindol-5-ol (den første eluerende isomer fra eksempel 2 trinn A) i henhold til fremgangsmåten for eksempel 2, trinn B.<1>H-NMR (CDCI3): 8: 7,22 (2 H, m), 7,07 (2 H, m), 3,73 (1 H, m), 3,48-3.33 (2 H, m), 3,21-3,10 (2 H, m), 2,51 (1 H, m), 2,18 (1 H, t, J = 10,7 H), 2,25 (1 H, m), 1,98 (1 H, m) , 1,97-1,85 (1 H, m), 1,63 (1 H, m), 1,51-1,40

(1 H, m), 1,49, 1,43 (9 H, to singletter).

Trinn B: Tert.- butvl-( 3aS, 4S, 5R, 7aS)- 5-{ T3, 5- trifluometvl) benzovlloksv>- 4-(4-fluorfenvl) oktahvdro- 2H- isoindol- 2- karboksvlat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra trinn A i henhold til fremgangsmåten for eksempel 2, trinn C.<1>H-NMR (CDCI3): 8: 8,63 (1 H, s), 8,19 (2 H, s), 7,25 (2 H, m), 7,00 (2 H, m), 5,22 (1 H, m), 3,59-3,433 (2 H, m). 30-3,20 (2 H, m), 2,83 (1 H, t, J = 12,7 Hz), 2,62 (1 H, m), 2,43 (1 H, m), 2,20 (1 H, m), 2,02 (1 H, m), 1,90-1,70 (2 H, m), 1,55, 1,47 (9 H, to singletter).

Trinn C: Tert.- butvl-( 3aS, 4S, 5R, 7aS)- 5-(- fl- r3, 5- trifluometvl) fenvllvinvl>oksv)-4-(4- fluorfenvl) oktahvdro- 2H- isoindol- 2- karboksvlat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra trinn B i henhold til fremgangsmåten for eksempel 2, trinn D.<1>H-NMR (CDCI3): 8: 7,73 (1 H, s), 7,55 (2 H, s), 7,30-7,18 (2 H, m), 7,03 (2 H, m), 4,67 (1 H, s), 4,37 (1 H, s), 4,25 (1 H, m), 3,55-3,30 (3 H, m), 3,27-3,15 (2 H, m), 2,81 (1 H, t, J = 12,7 Hz), 2,60 (1 H, m), 2,40-2,30 (2 H, m), 1,98 (1 H, m), 1,83 (1 H, m), 1,55 , 1,47 (9 H, to singletter),

Trinn D: Tert.- butvl-( 3aS, 4S, 5R, 7aS)- 5- f( lS)- l- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvlletoksv)- 4-( 4- fluorfenvl) oktahydro- 2H- isoindol- 2- karboksylat og tert.- butyl-f3aS, 4S, 5R, 7aSV5- fflRVl- r3, 5- bis- ftrifluormetvnfenvlletoksv>- 4- f4- fluorfenvn-oktahvdro- 2H- isoindol- 2- karboksvlat

Tittelforbindelsene ble fremstilt fra mellomproduktet fra trinn C i henhold til fremgangsmåte for eksempel 2, trinn E.<1>H-NMR (CDCI3): 8: den minst polare isomer, 8: 7,73 (1 H, s), 7,58 (2 H, s), 7,25 (2 H, m), 7,10 (2 H, m), 4,05 (1 H, m), 3,23-3,30 (3 H, m), 3,20-3,07 (2 H, m), 2,55 (1 H, t, J = 10,3 Hz), 2,45 (1 H, m), 2,33 (1 H, m), 2,20-1,55 (3 H, m), 1,50, 1,43 (9 H, to singletter), 0,95 (3 H, d, J = 6,9 Hz), 1,0-0,82 (1 H, m),<1>H-NMR (CDCI3) av den mest polare isomer: 7,71 (1 H, s), 7,20 (2 H, s), 6,97 (2 H, m), 6,85 (2 H, m), 4,47 (1 H, m), 3,43-3,03 (4 H, m), 2,47 (2 H, m), 2,15 (2 H, m), 1,92 (1 H, t, J = 10,5 Hz), 1,80-1,57 (3 H, m), 1,50, 1,43 (9 H, to singletter), 1,30 (3 H, d, J = 6,9 Hz).

Trinn E: f3aS. 4S. 5R. 7aSV5- fflSVl- r3, 5- bisftrifluormetvnfenvlletoksv" >- 4- f4-fluorfenvl)- oktahvdro- lH- isoindol

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra tert.-butyl-(3aS,4S,5R,7aS)-5-{(lS)-l-[3,5-trifluometyl)fenyl]etoksy)-4-(4-fluorfenyl)oktahydro-2H-isoindol-2-karboksylat (trinn D) i henhold til fremgangsmåten for eksempel 2 , trinn F. Den mest polare isomer,<1>H-NMR (CDCI3): 5: 7,68 (1 H, s), 7,20 (2 H, s), 7,05 (2 H, m), 6,87 (2 H, t, J = 8,2 Hz), 4,27 (1 H, m), 3,28 (1 H, m), 3,20-3,05 (2 H, m), 2,88 (1 H, m), 2,72 (1 H, d, J = 11,7 Hz), 2,58 (1 H, t, J = 11,9 Hz), 2,40 (1 H, m), 2,20 (1 H, m), 2,10 (1 H, m), 1,92 (1 H, m), 1,83 (1 H, m), 1,60 (1 H, m), 1,30 (3 H, d, J = 6,0 Hz). MS: (MH)<+>475,9.

3-[(3aR,4R,5S,7aR)-5-{(lR)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy}-4-(4-fluorfenyl)oktahydro-2H-isoindol-2-yl]syklopent-2-en-l-on

Til en oppløsning av 12,3 mg (0,26 mmol) (3aR,4R,5S,7aR)-5-{(lR)-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy}-4-(4-fluorfenyl)oktahydro-lH-isoindol (eksempel 2) i~2 ml tørt toluen ble det tilsatt 2,7 mg (0,028 mmol) syklopentan-l,3-dion og en katalytisk mengde (~0,5 mg) PTSA. Den resulterende blanding ble varmet opp ved refluks i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten ble renset ved hjelp av prepartiv TLC-eluering med EtOAc/MeOH (95/5), hvorved man fikk tittelforbindelsen.<1>H-NMR (CDCI3): 8: 7,73 (1 H, s), 7,20 (2 H, s), 7,03-6,90 (2 H, m), 4,98, 4,80 (1 H, s), 4,50 (1 H, m), 3,62-3,18 (2 H, m), 3,30-3,18 (3 H, m), 3,15, 2,97 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 2,68 (2 H, m), 2,55-2,40 (4 H, m), 2,17 (1 H, m), 2,20 (1 H, m), 2,00 (1 H, m), 1,85 (1 H, m), 1,62 (1 H, m), 1,33 (3 H, d, J = 6,2 Hz). MS: (MH)<+>556,0.

(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(lR)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy}-4-(4-fluorfenyl)oktahydro-lH-isoindol

Trinn A: Dietvl- 4-{' tert.- butvlfdimetvl) silvlloksv>- 3- f4- fluorfenvl) svklorieks- 4- en-1, 2- dikarboksylat

En oppløsning av 37 g (-80 % ren, 133,1 mmol, 1 ekv.) 1E- og lZ-tert.-butyl{[l-(4-fluorbenzyliden)prop-2-en-l-yl]oksy}dimetylsilan (eksempel 1, trinn c) og 17 ml (18 g, 104,6 mmol) dietyl-(2E)-but-2-endioat i 200 ml xylener under nitrogenatmosfære ble varmet opp ved 160 °C i 5 timer og så avkjølt til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum, hvorved man fikk en olje som ble brukt uten videre rensing.

Trinn B: Racemisk dietvl-( lS, 2S, 3R)- 3-( 4- fluorfenvl)- 4- oksosvkloheksan- l, 2-dikarboksvlat og dietvl-( lR, 2R, 3S)- 3-( 4- fluorfenvl)- 4- oksosvkloheksan- l, 2- dikarboksylat

Til en oppløsning av mellomproduktet ovenfor i 30 ml acetonitril under nitrogenatmosfære ved romtemperatur i en plastreaksjonskolbe ble det tilsatt 200 ml (500 mmol) av en 2,5 M oppløsning av HF i acetonitril. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til en blanding av 125 ml 5,0 N vandig NaOH og 100 g is, så ble det omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Den resulterende blanding ble fortynnet med 300 ml eter. Den resulterende blanding ble overført til en skilletrakt og det organiske laget fraskilt. Det vandige laget ble mettet med NaCI og så ekstrahert med en ytterligere porsjon av eter. Det kombinerte organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over tørkemiddel, filtrert og oppløsningsmidlet fordampet under vakuum, hvorved man fikk 40,8 g av tittelforbindelsen.<1>H-NMR (CDCI3): 8: 7,10 (2 H, m), 7,05 (2 H, m), 4,23-4,15 (2 H, m), 3,90-3,80 (3 H, m), 3,32 (1 H, td, h = 13,0 Hz, J2= 4,0 Hz), 3,21 (1 H, t, J = 12,9 Hz), 2,68 (2 H, m), 2,55 (1 H, m), 2,07 (1 H, m), 1,30 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 0,85 (3 H, t, J = 7,2 Hz).

Trinn C: Racemisk dietvl- f lS, 2S, 3R, 4S)- 3- f4- fluorfenvn- 4- hvdroksvsvkloheksan-1, 2- dikarboksvlat oa dietvl-( lR, 2R, 3S, 4R)- 3-( 4- fluorfenvl)- 4- hvdroksvsvkloheksan- l, 2-d i karboksyl at

Til en oppløsning av 40,2 g (119,3 mmol) av mellomproduktet fra trinn B i 150 ml etanol under nitrogenatmosfære ved -78 °C ble det tilsatt 4,1 g (108,5 mmol) NaBH4-pulver. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78 °C i en halv time og så ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble forsiktig stanset ved tilsetning av 30 ml vann og reaksjonsblandingen forsiktig surgjort med 2 N vandig HCI. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Resten ble oppløst i eter, overført til en skilletrakt, vasket med mettet vandig NaHC03og saltoppløsning, tørket over tørkemiddel, filtrert og oppløsnings-midlet fordampet under vakuum, hvorved man fikk råtittelforbindelsene som ble renset i det neste trinn.<1>H-NMR (CDCI3): 8: 7,25 (2 H, m), 7,05 (2 H, t, J = 8,2 Hz), 4,20-4,05 (2 H, m), 3,85-3,72 (3 H, m), 2,85 (2 H, m), 2,70 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 2,25 (2 H, m), 1,70 (1 H, m), 1,60 (1 H, m), 1,25 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 0,85 (3 H, t, J = 7,2 Hz).

Trinn D: Dietvl-( lS, 2S, 3R, 4S)- 3-( 4- fluorfenvl)- 4- hvdroksvsvkloheksan- l, 2-d i karboksyl at

Det ble startet med 21 g av den racemiske blanding av dietyl-(lS,2S,3R,4S)-3-(4-fluorfenyl)-4-hydroksysykloheksan-l,2-dikarboksylat og dietyl-(lR,2R,3S,4R)-3-(4-fluorfenyl)-4-hydroksysykloheksan-l,2-dikarboksylat (trinn C) som ble separert ved hjelp av preparativ kiral-HPLC under anvendelse av CHIRACEL AD-kolonne, idet det ble eluert med heptaner/i-PrOH (9/1), hvorved man fikk 9,09 g av den ønskede, først eluerende isomer dietyl-(lS,2S,3R,4S)-3-(4-fluorfenyl)-4-hydroksysykloheksan-l,2-dikarboksylat.

Trinn E: ( lS)- l- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvlletvl- 2, 2, 2- trikloretanimidoat

En oppløsning av 25,82 g (100 mmol) (lS)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etanol i 200 ml tørr dietyleter under nitrogenatmosfære ble avkjølt i et is/vannbad. Ren 3 ml (20 mmol, 0,2 ekv.) DBU ble tilsatt til reaksjonskolben og så ble blandingen omrørt ved 0 °C i ti minutter. Sakte ble 15 ml (150 mmol, 1,5 ekv.) trikloracetonitril tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer, hvorunder den ble dypgul av farge. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum under anvendelse av et kjølebad (<35 °C), hvorved man fikk en lysebrun mobil væske som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (3" x 10" pute) i to porsjoner ved eluering med heksa ne r/EtOAc (9/1), så heksa ne r/EtOAc (4/1). Produktfraksjonene ble slått sammen og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, hvorved man fikk 37,5 g av tittelforbindelsen som en blekgul olje.<1>H-NMR (CDCI3): 8: 1,74 (3 H, d, J = 6,5 Hz), 6,07 (1 H, q, J = 6,5 Hz), 7,82 (1 H, s), 7,86 (2 H, s), 8,40 (1 H, br. s) ppm.

Trinn F: Dietvl- flS. 2S. 3R. 4S)- 4- f( lRM- r3, 5- bis( trifluormetvnfenvlletoksv>- 3-( 4- fluorfenvl) svkloheksan- l, 2- dikarboksvlat

Til en oppløsning av 9,09 g (26,9 mmol) av den først eluerende isomer dietyl-(lS,2S,3R,4S)-3-(4-fluorfenyl)-4-hydroksysykloheksan-l,2-dikarboksylat (trinn D) og 21,5 g (53,5 mmol) (lS)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etyl-2,2,2-trikloretanimidoat (trinn E) i 250 ml sykloheksan/l,2-kloretan (3/1) under nitrogenatmosfære ved -5 °C ble det tilsatt 0,51 ml (3,58 mmol) 54 % HBF4i eter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -5 °C til ved 0 °C i 2 timer og så fortynnet med eter. Blandingen ble vasket med mettet vandig NaHC03. Det organiske laget ble tørket over tørkemiddel, filtrert og oppløsningsmidlet fordampet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi på silikagel under eluering med EtOAc/heksaner (1/4), hvorved man fikk 9,2 g av tittelforbindelsen som en olje.<1>H-NMR (CDCI3): 8: 8: 7,70 (1 H, s), 7,20 (2 H, s), 7,00 (2 H, m), 6,85 (2 H, t, J = 8,5 Hz), 4,43 (1 H, q, J = 6,0 Hz), 4,20-4,10 (2 H, m), 3,80-3,73 (2 H, m), 3,36 (1 H, m), 2,90-2,76 (2 H, m), 2,40 (1 H, m), 2,28 (1 H, m), 1,63-1,55 (2 H, m), 1,33 (3 H, d, J = 6,0 Hz), 1,25 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 0,82 (3 H, t, J = 7,2 Hz). Uomsatt utgangsalkohol kunne gjenvinnes ved å skylle kolonnen med EtOAc og brukes på nytt i reaksjonen ovenfor.

Trinn G: \( lS, 2R, 3R, 4SV4- fflRVl- r3, 5- bisftrifluormetvnfenvlletoksv>- 3- f4-fluorfenvl) svkloheksan- l, 2- divlldimetanol

Til en oppløsning av 9,2 g (15,9 mmol) dietyl-(lS,2S,3R,4S)-4-{(lR)-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy}-3-(4-fluorfenyl)sykloheksan-l,2-dikarboksylat (trinn F) i 100 ml THF under nitrogenatmosfære ved romtemperatur ble det tilsatt 2 g (112,4 mmol, overskudd) LiBH4-pulver. Den resulterende blanding ble varmet opp ved 68 °C i 2 timer og så avkjølt til romtemperatur. Reaksjonen ble forsiktig stanset ved tilsetning av 30 ml vann og så ble det ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over tørkemiddel, filtrert og oppløsningsmidlet fordampet under vakuum, hvorved man fikk 7,5 g av råtittelforbindelsen som en olje som ble brukt uten videre rensing. ^-NMR (CDCI3): 8: 7,70 (1 H, s), 7,20 (2 H,s) 7,00 (2 H, m), 6,87 (2 H, t, J = 8,2 Hz), 4,20 (1 H, q, J = 6,0 Hz), 3,78 (1 H, m), 3,67 (1 H, m), 3,52 (1 H, m), 3,30-3,20 (2 H, m), 2,58 (1 H, t, J = 11,9 Hz), 2,32 (1 H, m), 1,87 (1 H, m), 1,65 (1 H, m), 1,58-1,35 (3 H, m), 1,30 (3 H, t, J = 6,0 Hz).

Trinn H: r( lS, 2R, 3R, 4S)- 4- f( lR)- l- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvlletoksv>- 3-( 4-fluorfenvDsvkloheksan- l, 2- divlldifmetvlen) dimetansulfonat

Til en blanding av 1,82 g (3,7 mmol) [(lS,2R,3R,4S)-4-{(lR)-l-[3,5-bis-(trifluormetyl)fenyl]etoksy}-3-(4-fluorfenyl)sykloheksan-l,2-diyl]dimetanol (trinn G) i 50 ml metylenklorid avkjølt til -5 °C i et is/saltbad ble det tilsatt 1,0 ml (3,5 ekv.) metansulfonylklorid; 2,1 ml (4 ekv.) TEA og 44 mg (0,1 ekv.) DMAP. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -5 °C i 30 minutter og så ble reaksjonen stanset ved den temperaturen ved tilsetning av 20 ml mettet vandig NaHC03. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur. Det organiske laget ble fraskilt og vannlaget ekstrahert med ytterligere 50 ml metylenklorid. De kombinerte organiske lagene ble vasket med 20 ml 2 N vandig HCI, 30 ml mettet vandig NaHC03, saltoppløsning, tørket over MgS04-tørkemiddel, filtrert og oppløsningsmidlet fordampet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en olje som ble brukt uten videre rensing.

Trinn I: f3aR, 4R, 5S, 7aSV2- benzvl- 5- ff lRM- r3, 5- bis( trifluormetvnfenvn-etoksv>- 4-( 4- fluorfenvl) oktahvdro- lH- isoindol

I et trykkrør ble det plassert en oppløsning av urenset [(lS,2R,3R,4S)-4-{(lR)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy}-3-(4-fluorfenyl)sykloheksan-l,2-diyl]di(metylen)-dimetansulfonat (trinn H) i~20 ml etanol og 1,2 ml (~3 ekv.) benzylamin. Trykkrøret ble lukket og varmet opp ved 150 °C i et oljebad i 3 timer. Røret ble avkjølt til romtemperatur og åpnet. Den resulterende blanding ble overført til en rundbunnet kolbe og oppløsnings-midlet fjernet under vakuum. Resten ble fortynnet med 100 ml EtOAc, det ble vasket med 20 ml 5 N vandig NaOH, tørket over MgS04-tørkemiddel, filtrert og oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi på silikagel under eluering med EtOAc, hvorved man fikk 1,6 g av tittelforbindelsen.<1>H-NMR (CDCI3): 8: 7,35-7,20 (5 H, m), 7,50 (2 H, s), 6,97 (2 H, m), 6,85 (2 H, t, J = 8,2 Hz), 4,42 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 3,75 (2 H, d, J = 13, 4 Hz), 3,50 (2 H, d, J = 13,4 Hz), 3,30 (1 H, m), 2,96 (1 H, m), 2,52 (3 H, m), 2,19 (2 H, m) , 1,98 (1 H, m), 1,97 (1 H, m), 1,86 (2 H, m), 1,57 (1 H, m), 1,33 (3 H, t, J = 6,0 Hz), 1,30 (1 H, m). MS: (MH)<+>566,0.

Trinn J: f3aR, 4R, 5S, 7aSV5- ff lR)- l- r3, 5- bisftrifluormetvnfenvlletoksv>- 4- f4-fluorfenvl) oktahvdro- lH- isoindol

Til en oppløsning av (3aR,4R,5S,7aS)-2-benzyl-5-{(lR)-l-[3,5-bis(trifluor-metyl)fenyl]etoksy}-4-(4-fluorfenyl)oktahydro-lH-isoindol (trinn H) i ~ 50 ml EtOH ble det tilsatt 0,2 g (20 vekt%) av 10 % Pd(OH)2-C. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved 50 p.s.i. i 16 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble filtrert og oppløsnings-midlet i filtratet ble fordampet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen.<1>H-NMR (CDCI3): 8: 7,70 (1 H, s), 7,20 (2 H, s), 6,95 (2 H, m), 6,87 (2 H, t, J = 8,5 Hz), 4,42 (1 H, q, J = 6,5 Hz), 3,55 (1 H, m), 3,30 (1 H, m), 3,10-2,95 (2 H, m), 2,83 (1 H, m), 2,70 (1 H, m), 2,52 (1 H, m), 2,40 (1 H, m), 2,10 (1 H, m), 1,97 (2 H, m), 1,80 (1 H, m), 1,33 (3 H, d, J = 6,2 Hz). MS: (MH)<+>476,1.

3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(lR)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy}-4-(4-fluorfenyl)oktahydro-2H-isoindol-2-yl]syklopent-2-en-l-on

Til en oppløsning av 0,73 g (1,5 mmol) (3aR,4R,5S,7aS)-5-{(lR)-l-[3,5-bis(tri-fluormetyl)fenyl]etoksy}-4-(4-fluorfenyl)oktahydro-lH-isoindol (eksempel 6) i~25 ml tørt toluen ble det tilsatt 0,166 g (1,7 mmol) syklopentan-l,3-dion og 0,03 g (0,15 mmol) PSTA. Den resulterende blanding ble varmet opp ved refluks i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten ble renset ved hjelp av preparativ TLC-eluering med CHCI3/2 N NH3i MeOH (9/1), hvorved man fikk 0,49 g av tittelforbindelsen. Forbindelsen kunne renses videre ved hjelp av kiral HPLC på CHIRACEL AD-kolonne ved eluering med heksaner/EtOH (9/1). Forbindelsen kunne krystalliseres (smp = 216,5-217,5 °C) fra heksa ne r/EtOAc eller heksaner/EtOH.

<1>H-NMR (CDCI3): 8: 7,71 (1H, s), 7,23 (2 H, s), 7,00 (2 H, m), 6,93 (2 H, t, J = 8,2 Hz), 4,89, 4,48 (1 H, s), 4,47 (1 H, m), 3,71, 3,48 (1 H, m), 3,35 (1 H, m), 3,28-3,17 (1 H, m), 2,95 (1 H, m), 2,95, 2,81 (1 H, m), 2,68 (2 H, m), 2,45 (2 H, m), 2,37 (2 H, m), 2,15 (1 H, m) 1,93 (2 H, m), 1,60 (1 H, m), 1,38 (1 H, m), 1,36 (3 H, t, J = 6,0 Hz), MS:

(MH)<+>556,0.

(3aR,4R,5S,7aR)-5-{(lR)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy}-4-(4-fluor-fenyl)-N-metyloktahydro-2H-isoindol-2-karboksamid

Til en oppløsning av~20 mg (0,042 mmol) (3aR,4R,5S,7aR)-5-{(lR)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy}-4-(4-fluorfenyl)oktahydro-lH-isoindol (eksempel 6) i~2 ml tørt metylenklorid ved romtemperatur ble det tilsatt flere dråper metylisocyanat. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Flere dråper 2 N vandig NaOH ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Det organiske laget ble fraskilt, tørket over tørkemiddel, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ TLC under eluering med EtOAc og hovedproduktbåndet isolert. Resten ble tatt opp i EtOAc og de faste stoffene filtrert. Oppløsningsmidlet i filtratet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen.<1>H-NMR (CDCI3): 8: 7,71 (1H, s), 7,23 (2 H, s), 6,98 (2 H, m), 6,85 (2 H, m), 4,45 (1 H, m) , 4,00 (1 H, m), 3,68 (1 H, m), 3,36 (1 H, m), 3,08 (1 H, m), 2,93 (1 H, m), 2,77 (3 H, s), 2,55 (1 H, m), 2,45 (1 H, m), 2,10 (1 H, d, J = 12,5 Hz), 2,00-1,70 (2 H, m), 1,70-1,50 (1 H, m), 1,30 (1 H, m).

1,30 (3 H, d, J = 6,0 Hz). MS: (MH)<+>533,5.

3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(lR)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy}-4-(4-fluorfenyl)oktahydro-2H-isoindol-2-yl]-5-hydroksysyklopent-2-en-l-on

Til en oppløsning av 20 mg (0,07 mmol) 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(lR)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy}-4-(4-fluorfenyl)oktahydro-2H-isoindol-2-yl]-syklopent-2-en-l-on (eksempel 7) og 170 mg (0,39 mmol) MoOPH i~2 ml tørt THF under nitrogenatmosfære ved -78 °C ble det tilsatt x0,076 ml (0,15 mmol) 2,0 M oppløsning av KHMDS. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78 °C i 2 timer og så ble reaksjonen stanset ved tilsetning av mettet vandig NH4CI. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket over tørkemiddel og filtrert. Resten ble renset ved hjelp av preparativ TLC under eluering med CHCI3/2 N NH3i MeOH (9/1), hvorved man fikk tittelforbindelsen som en blanding av diastereomerer.<1>H-NMR (CDCI3): 8: 7,71 (1 H, s), 7,23 (2 H, s), 7,00 (2 H, m), 6,93 (2 H, t, J = 8,2 Hz), 4,85, 4,71 (1 H, s), 4,47 (1 H, m), 4,20 (1 H, m), 3,80-3,65 (1 H, m), 3,37 (1 H, m), 3,25-3,08 (1 H, m), 3,10-2,80 (3 H, m), 2,58 (1 H, m), 2,50-2,30 (1 H, m), 2,15 (1 H, m), 1,95 (2 H, m), 1,35 (3 H, d, J = 6,0 Hz). MS: (MH)<+>527,5. Diastereomerene ble separert ved hjelp av HPLC på CHIRACEL AS-kolonne under eluering med heksa ne r/EtOAc (85/15), hvorved man fikk de individuelle diastereomerene.

3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(lR)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy}-4-(4-fluorfenyl)oktahydro-2H-isoindol-2-yl]-4-hydroksysyklopent-2-en-l-on

Trinn A: 4- rf3aR, 4R, 5S, 7aSV5- f flR)- l- r3, 5- bisftrifluormetvnfenvlletoksv>- 4-( 4- fluorfenyl) oktahydro- 2H- isoindol- 2- yll- svklopent- 4- en- l, 3- dion

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3aR,4R,5S,7aS)-5-{(lR)-l-[3,5-bis(trifluor-metyl)fenyl]etoksy}-4-(4-fluorfenyl)oktahydro-lH-isoindol (eksempel 6) og syklopentan-1,2,4-trion i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 7. MS: (MH)<+>570,0.

Trinn B: 3- rf3aR, 4R, 5S, 7aSV5- fflR)- l- r3, 5- bisftrifluormetvnfenvlletoksv>- 4-( 4- fluorfenvl) oktahvdro- 2H- isoindol- 2- vll- 4- hvdroksvsvklopent- 2- en- l- on

Tittelforbindelsen ble fremstilt som en blanding av diastereomerer fra mellomproduktet fra trinn A i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 6, trinn C (NaBH4i metanol).<1>H-NMR (CDCI3): rotamerer; 8: 7,71 (1 H, s), 7,23 (2 H, s), 7,00 (2 H, m), 6,93 (2 H, t, J = 8,2 Hz), 4,88-4,65 (2 H, m), 4,46 (1 H, m), 4,07 (0,5 H, m), 3,83 (0,5 H, m), 3,55 (1 H, m), 3,35 (1 H, m), 3,28 (1 H, m), 2,97 (2 H, m), 2,92 (1 H, m), 2,58 (1 H, m), 2,43 (1 H, m), 2,25 (1 H, m), 2,13 (1 H, m), 2,05 - 1,85 (2 H, m), 1,70 - 1,55 (2 H, m), 1,30 (3 H, 2d, J = 6,0 Hz). MS: (MH)<+>572,5. Diastereomerene ble separert ved hjelp av HPLC på CHIRACEL OD-kolonne under eluering med heksaner/EtOH (85/15), hvorved man fikk de individuelle diastereomerene.

3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-{(lR)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy}-4-(2-metyl-fenyl)oktahydro-2H-isoindol-2-yl]syklopent-2-en-l-on

Trinn A: 2-( 2- metvlfenvl)- N- metoksv- N- metvlacetamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(metylfenyl)eddiksyre i henhold til fremgangsmåten for eksempel 1, trinn A.<1>H-NMR (CDCI3): 5: 7,23 (4 H, m), 3,83 (2 H, s), 3,65 (3 H, s), 3,28 (3 H, s), 2,36 (3 H, s).

Trinn B: l- f2- metvlfenvnbut- 3- en- 2- on

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra trinn A i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn B.<1>H-NMR (CDCI3): 5: 7,24 - 7,11 (4 H, m), 6,42 (1 H, dd, Ji = 14,2 Hz, J2= 11 Hz), 6,34 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 5,81 (1 H, d, J = 11 Hz), 3,90 (2 H, s) 2,26 (3 H, s).

Trinn C: 1E- og lZ- tert.- butvl- f ri-( 2- metvlbenzvliden) prop- 2- en- l- vlloksv>-dimetvlsilan

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra trinn B i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn C.<1>H-NMR (CDCI3): 5: 7,22 - 7,07 (4 H, m), 6,40 (1 H, dd, h = 13,2 Hz, J2= 8,5 Hz), 5,85 (1 H, s), 5,54 (1 H, d, J = 13 Hz), 5,19 (1 H, d, J = 8,5 Hz) 2,28 (3 H, s).

Trinn D: Dietvl- 4-{' rtert.- butvlfdimetvl) silvlloksv>- 3- f2- metvlfenvl) svkloheks- 4-en- l, 2- dikarboksvlat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra trinn C i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 6, trinn A, og ble brukt uten videre rensing.

Trinn E: Racemisk dietvl- f lS, 2S, 3R)- 3-( 2- metvlfenvl)- 4- oksosvkloheksan- l, 2-dikarboksvlat og dietvl- f lR, 2R, 3S)- 3-( 2- metvlfenvl)- 4- oksosvkloheksan- l, 2- dikarboksvlat

Tittelforbindelsene ble fremstilt fra mellomproduktet fra trinn D i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 6, trinn B.<1>H-NMR (CDCI3): 5: 7,26 - 7,09 (4 H, m), 4,23-4,12 (2 H, m), 3,90-3,80 (3 H, m), 3,32 (1 H, td, J±= 13,0 Hz, J2= 4,0 Hz), 3,28 (1 H, t, J = 13 Hz), 2,67 (2 H, m), 2,50 (1 H, m), 2,24 (3 H, s), 2,09 (1 H, m), 1,25 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 0,83 (3 H, t, J = 7,2 Hz).

Trinn F: Racemisk dietvl- f IS, 2S, 3R, 4S)- 3- f2- metvlfenvl)- 4- hvdroksvsvkloheksan- l, 2- dikarboksvlat og dietvl- f lR, 2R, 3S, 4R)- 3- f2- metvlfenvl)- 4- hvdroksvsvkloheksan- l, 2- dikarboksvlat

Tittelforbindelsene ble fremstilt fra mellomproduktet fra trinn E i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 6, trinn C.<1>H-NMR (CDCI3): 5: 7,20 - 7,10 (4 H, m), 4,15-4,07 (2 H, m), 3,88-3,66 (3 H, m), 3,09 (1 H, t), 2,83 (2 H, m), 2,30 (3 H, s), 2,24 - 2,15 (2 H, m), 1,68 (1 H, m), 1,57 (1 H, m), 1,25 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 0,83 (3 H, t, J = 7,2 Hz).

Trinn G: Dietvl- f lS, 2S, 3R, 4S)- 3- f2- metvlfenvl)- 4- hvdroksvsvkloheksan- l, 2-d i karboksyl at

Den racemiske blandingen av dietyl-(lS,2S,3R,4S)-3-(2-metylfenyl)-4-hydroksy-sykloheksan-l,2-dikarboksylat og dietyl-(lR,2R,3S,4R)-3-(2-metylfenyl)-4-hydroksy-sykloheksan-l,2-dikarboksylat (trinn F) ble separert ved hjelp av preparativ kiral-HPLC under anvendelse av CHIRACEL AD-kolonne under eluering med heptaner/i-PrOH (9/1), hvorved man fikk den ønskede første eluerende isomer dietyl-(lS,2S,3R,4S)-3-(2-metyl-fenyl)-4-hydroksysykloheksan-l,2-dikarboksylat i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 6, trinn D.

Trinn H: Dietvl- f lS, 2S, 3R, 4S)- 4- ff ! R)- l- r3, 5- bisftrifluormetvl) fenvlletoksv- 3-f2- metylfenvl) svkloheksan- l, 2- dikarboksylat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra den første eluerende isomer dietyl-(lS,2S,3R,4S)-3-(2-metylfenyl)-4-hydroksysykloheksan-l,2-dikarboksylat (trinn G) og (lS)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etyl-2,2,2-trikloretanimidoat (eksempel 6, trinn E) i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 6, trinn F).<1>H-NMR (CDCI3): 8: 7,65 (1 H, s), 7,15 (2 H, s), 7,08 - 6,92 (4 H, m), 4,25 (1 H, q, J = 6,0 Hz), 4,20-4,10 (2 H, m), 3,85-3,66 (2 H, m), 3,42 (1 H, m), 3,21 (1 H, t), 2,90-2,79 (2 H, m), 2,35 (1 H, m), 2,25 (1 H, m), 2,22 (3 H, s), 1,69-1,56 (2 H, m), 1,30 (3 H, d, J = 6,0 Hz), 1,23 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 0,77 (3 H, t, J = 7,2 Hz). Uomsatt utgangsalkohol kunne gjenvinnes ved gjennom-skylling av kolonnen med EtOAc og brukes på nytt i reaksjonen ovenfor.

Trinn I: \( lS, 2R, 3R, 4SV4- ff lRVl- r3, 5- bisftrifluormetvnfenvlletoksv>- 3-( 2-metvlfenvnsvkloheksan- l, 2- divlldimetanol

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra trinn H i henhold til

fremgangsmåten ifølge eksempel 6, trinn G.<1>H-NMR (CDCI3): 8: 7,64 (1 H, s), 7,16 (2 H, s), 7,04 - 6,91 (4 H, m), 4,24 (1 H, q, J = 6,0 Hz), 3,74 (1 H, m), 3,60 (1 H, m), 3,48 (1 H, m), 3,35-3,20 (2 H, m), 2,90 - 2,70 (2 H, m), 2,26 (1 H, m), 2,21 (3 H, s), 1,85 (1 H, m), 1,62 (1 H, m), 1,56-1,42 (3 H, m), 1,28 (3 H, t, J = 6,0 Hz).

Trinn J: \( lS, 2R, 3R, 4SV4- ff lRVl- r3, 5- bisftrifluormetvnfenvlletoksv>- 3-( 2-metvlfenvl) svkloheksan- l, 2- divlldi( metvlen) dimetansulfonat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra trinn I i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 6, trinn H, og ble brukt uten videre rensing.

Trinn K: ( 3aR, 4R, 5S, 7aS)- 2- benzvl- f( lR)- l- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvlletoksv>-4-( 2- metvlfenvl) oktahvdro- lH- isoindol

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet fra trinn J og benzylamin i

henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 6, trinn I.<1>H-NMR (CDCI3): 8: 7,64 (1 H, s), 7,32-7,25 (5 H, m), 7,18 (2 H, s), 7,04 -6,97 (4 H, m) 4,25 (1 H, q, J = 6,0 Hz), 3,75 (1 H, d, J = 13,4 Hz), 3,65 (1 H, d, J = 13,4 Hz), 3,40 (1 H, m), 2,90 (2 H, m), 2,54 - 2,30 (4 H, m), 2,22 (3 H, s), 2,02 - 1,85 (3 H, m), 1,61 (1 H, m), 1,33 (3 H, t, J = 6,0 Hz), I, 30 (1 H, m).

Trinn L: ( 3aR, 4R, 5S, 7aS)- 5- f( lR)- l- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvlletoksv>- 4-( 2-metvlfenvl) oktahvdro- lH- isoindol

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra trinn K i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 6, trinn J.<1>H-NMR (CDCI3): 8: 7,64 (1 H, s), 7,18 (2 H, s), 7,04 - 6,97 (4 H, m), 4,25 (1 H, q, J = 6,5 Hz), 3,40 (1 H, m), 3,25 (1 H, m), 2,90-2,75 (2 H, m), 2,63 (1 H, t), 2,44 (1 H, t), 2,35 (1 H, m), 2,22 (3 H, s), 2,05 (1 H, m), 1,86 - 1,72 (2 H, m), I, 61 (1 H, m), 1,33 - 1,20 (5 H, m).

Trinn M: 3- r( 3aR, 4R, 5S, 7aS)- 5- f( lR)- l- r3, 5- bis( trifluormetvl) fenvlletoksv>- 4-( 2- metvlfenvl)- oktahvdro- 2H- isoindol- 2- vllsvklopent- 2- en- l- on

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3aR,4R,5S,7aS)-5-{(lR)-l-[3,5-bis(trifluor-metyl)fenyl]etoksy}-4-(2-metylfenyl)oktahydro-lH-isoindol (trinn L) og syklopentan-1,3-dion i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 7.<1>H-NMR (CDCI3): rotamerer 8: 7,64 (1 H, s), 7,18 (2 H, s), 7,04 - 6,97 (4 H, m), 4,74, 4,53 (1 H, s), 4,42 (1 H, m), 3,68, 3,43 (1 H, m), 3,50 (1 H, m), 3,06 (1 H, m), 2,93 (2 H, m), 2,86, 2,76 (1 H, m), 2,57 (1 H, m), 2,40 (2 H, m), 2,28 (3 H, s), 2,20 (1 H, m), 2,17 (1 H, m), 2,10 - 1,94 (3 H, m), I, 58 (1 H, m), 1,40 (1 H, m), 1,28 (3 H, d, J = 6,0 Hz). MS: (MH)<+>552,43.

Ved å anvende fremgangsmåtene som er i det vesentlige sammenlignbare med de som er beskrevet ovenfor, ble forbindelsene ifølge de etterfølgende eksempler fremstilt.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har formel I

hvor: R<1>er valgt fra gruppen bestående av:

(1) hydrogen,

(2) Ci_6alkyl, som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl eller fenyl,

(3) syklopentenon, som er usubstituert eller substituert med hydroksyl eller metyl,

(4) -(CCO-CLealkyl,

(5) -(CO)-NH2,

(6) -(CCO-NHCi-ealkyl og

(7) -(COJ-Nfd.ealkyO^Lealkyl). X er uavhengig valgt fra gruppen bestående av:

(1) hydrogen,

(2) fluor og

(3) metyl; og farmasøytisk akseptable salter derav, og individuelle enantiomerer og diastereomerer derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formel Ia:

3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formel Ib:

4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1>er valgt fra gruppen bestående av: (1) hydrogen, (2) metyl, (3) 2-fenyletyl, (4) 2-hydroksyetyl, (5) syklopent-2-en-l-on, (6) 5-hydroksysyklopent-2-en-l-on, (7) 4-hydroksysyklopent-2-en-l-on, (8) 2-metylsyklopent-2-en-l-on, (9) acetyl, (10) acetamido, (11) metylacetamido og (12) dietylacetamido.

5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor X er hydrogen.

6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor X er fluor.

7. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er valgt fra gruppen bestående av:

og farmasøytisk akseptable salter derav.

8. Forbindelse ifølge krav 7, hvor den er eller et farmasøytisk akseptable salter derav.

9. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en inert bærer og en forbindelse ifølge et hvilket som helst tidligere krav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

10. Anvendelse av en forbindelse i følge et hvilket som helst av krav 1-8 for fremstilling av et medikament for antagonisering av effekten av substans P i dens reseptorsete, eller for blokkering av neurokinin-l-reseptorer hos et pattedyr.

11. Anvendelse av en forbindelse i følge et hvilket som helst av krav 1-8 for fremstilling av et medikament for behandling av en fysiologisk forstyrrelse forbundet med et overskudd av takykininer hos et pattedyr.

12. Anvendelse ifølge krav 11, hvor den fysiologisk forstyrrelsen er en forstyrrelse av urinblærefunksjonen.

13. Anvendelse ifølge krav 12, hvor forstyrrelsen av urinblærefunksjon er cystitt, blæredetrusorhyperrefleksi, hyppig urinering og urininkontinens, inkludert profylaksen eller behandlingen av overaktiv blære med symptomer på sterk urininkontinens, urineringshastverk og -hyppighet.