CN112851568B - 一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物及其盐酸盐的合成方法 - Google Patents
一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物及其盐酸盐的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种3‑羟基‑2‑哌啶甲酸类化合物及其盐酸盐的合成方法，本发明以(S)‑哌啶‑2‑甲酸为起始原料，经过氨基保护反应以及与8‑氨基喹啉缩合得到(2S)‑N‑(喹啉‑8‑基)‑1‑苄氧羰基‑2‑哌啶甲酰胺，再经过8‑氨基喹啉导向的钯催化的乙酰氧化反应生成(2S，3R)‑N‑(喹啉‑8‑基)‑1‑苄氧羰基‑3‑乙酰氧基‑2‑哌啶甲酰胺，在无机酸的作用下脱除保护基，得到的中间体经过叔丁氧羰基保护得到(2S，3R)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基‑2‑哌啶甲酸V，最终经过酸解脱保护同时形成盐酸盐得到(2S,3R)‑3‑羟基‑2‑哌啶甲酸盐酸盐VI。其合成路线步骤少，产物光学活性高，反应条件易于控制，操作简便，原料价廉易得，整条路线仅需一次柱层析，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物及其盐酸盐的合成方法。
背景技术
(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸及其衍生物是合成许多天然产物分子的有机砌块。许多具有生物活性的天然产物分子都具有这一结构，比如具有抗肿瘤活性的天然产抗生素tetrazomine(CAS：132073-72-4)，具有良好抗菌活性的天然产物GE 81112A(抗生素四肽)，以及抗疟疾活性分子isofebrifugine(异常山碱)。
现有的合成(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸的方法主要包括三种：从手性底物出发进行多步合成、利用不对称反应构建手性以及利用酶对消旋的3-羟基-2-哌啶甲酸进行拆分。这三种路线存在如下缺陷：
方法1、从手性底物出发进行多步合成：相关技术中利用D-丝氨酸为原料，经过11步，以24％的总收率得到(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸；相关技术中还利用手性噁唑啉，经过8步得到(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸的中间体，再经过两步转化得到最终产物；相关技术中还利用D-葡萄糖为原料，经过15步，以27％的总收率得到最终产物；相关技术中还利用手性亚砜作为底物，利用二碘化钐介导的环化反应作为关键步骤，经过10步；相关技术中还利用L-丝氨酸为原料，以Grubbs烯烃复分解反应为关键步骤，经过多于10步的反应得到最终产物；合成路线长，产物收率较低。
方法2、利用不对称反应构建手性：相关技术中利用有机催化的vinylogous aldol反应一步构建两个手性中心，经过后续转化得到(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸，整个路线需要12步；合成路线长，操作较繁琐。
方法3、酶拆分：相关技术中采用Lipase PS(洋葱假单胞菌脂肪酶)对消旋的3-羟基-2-哌啶甲酸的衍生物进行羟基乙酰基化拆分，获得(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸的衍生物，后续经过转化得到(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸；相关技术中还采用乙酰基水解酶拆分的方法合成了(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸，不同的是他们利用的是乙酰基水解酶。酶拆分虽然能够得到光学活性的产物，但是拆分需要时间较长(上述例子均需要3天时间拆分)，而且还需要繁琐的保护基操作，这也限制了其应用。相关技术利用醋酸钯和醋酸铜为催化剂，二乙酸碘苯为氧化剂将(2S)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-2-哌啶甲酰胺转化为(2S，3R)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-3-乙酰氧基-2-哌啶甲酰胺，该方法的反应规模为十毫克左右；然而在规模化生产的过程中，会出现较大的产率损失。
因此，需要开发一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，该方法步骤较短、操作简便、产物易于纯化和易于大量制备。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题为：提供一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，该方法操作简便、产物易于纯化并大规模制备。
本发明要解决的第二个技术问题为：提供一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物盐酸盐的合成方法。
为解决上述第一个技术问题，本发明提供的技术方案为：一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，包括以下步骤：
S1、乙酰氧化：将化合物Ⅲ添加至乙酰氧化溶液中反应，液液分离，收集有机相，得到化合物Ⅳ；
S2、酸解反应：将所述化合物Ⅳ添加至无机酸溶液中反应，液液分离，收集水相；
在所述水相中添加碱液和保护剂，液液分离，收集有机相，干燥得化合物Ⅴ；
其中；所述所述乙酰氧化溶液包括钯催化剂、氧化剂和酰化剂；
所述氧化剂包括过氧化物。
根据本发明的一些实施方式，所述化合物Ⅲ为(2S)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-2-哌啶甲酰胺。
根据本发明的一些实施方式，所述化合物Ⅳ为(2S，3R)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-3-乙酰氧基-2-哌啶甲酰胺。
根据本发明的一些实施方式，所述化合物Ⅴ为(2S，3R)-1-叔丁氧羰基-3-羟基-2-哌啶甲酸。
根据本发明的一些实施方式，所述钯催化剂包括有机钯催化剂和无机钯催化剂中的至少一种。
钯催化剂以8-氨基喹啉酰胺导向实现碳氢活化和乙酰氧化。
根据本发明的一些实施方式，所述有机钯催化剂包括有机酸类钯催化剂和酮类钯催化剂中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述有机酸类钯催化剂包括乙酸钯、三氟乙酸钯和三甲基乙酸钯中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述酮类钯催化剂包括二(乙酰丙酮)钯和三(二亚苄基丙酮)二钯中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述无机钯催化剂包括卤化钯。
根据本发明的一些实施方式，所述卤化钯包括碘化钯和溴化钯。
根据本发明的一些实施方式，所述氧化剂包括过氧化物。
根据本发明的一些实施方式，所述过氧化物包括过氧硫酸氢钾复合盐、四水合过硼酸钠、过氧碳酸钠和过氧化钙中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述化合物Ⅲ、钯催化剂、氧化剂和酰化剂的物质的量之比为0.9～1.1：0.1～0.15：2.2～2.8：5.8～6.2。
根据本发明的一些实施方式，所述乙酰氧化溶液还包括有机溶剂Ⅰ。
根据本发明的一些实施方式，所述有机溶剂Ⅰ包括二氯乙烷、乙腈、硝基甲烷和丙酮中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述步骤S1中反应温度为0℃～100℃。
根据本发明的一些实施方式，所述无机酸溶液包括盐酸和硫酸溶液中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述保护剂包括碳酸酯。
根据本发明的一些实施方式，所述碳酸酯包括二叔丁基二碳酸酯。
根据本发明的一些实施方式，所述化合物V为(2S，3R)-1-叔丁氧羰基-3-羟基-2-哌啶甲酸。
根据本发明的一些实施方式，所述酸解反应还会生成的8-氨基喹啉。
8-氨基喹啉的回收再利用，进一步提高了反应的经济性。
根据本发明的一些实施方式，所述步骤S2中的反应分两步进行：
(1)水解反应：所述化合物Ⅳ添加至所述无机酸中反应，得中间体；
(2)氨基保护反应：将所述保护剂添加至所述中间体中反应。
根据本发明的一些实施方式，所述水解反应的温度为0℃～150℃。
根据本发明的一些实施方式，所述水解反应的时间为1h～48h。
根据本发明的一些实施方式，所述氨基保护反应的温度为0℃～60℃。
根据本发明的一些实施方式，所述氨基保护反应的时间为1h～24h。
根据本发明的一些实施方式，所述化合物Ⅲ的合成包括以下步骤：
S01、氨基保护反应：将化合物Ⅰ添加至氨基保护溶液中反应，液液分离，收集有机相，得化合物Ⅱ；
S02、缩合反应：将化合物Ⅱ和8-氨基喹啉添加至缩合溶液中反应，液液分离，收集有机相，得化合物III。
根据本发明的一些实施方式，所述化合物Ⅰ为(S)-哌啶-2-甲酸。
(S)-哌啶-2-甲酸有市场原料供应，价格低廉。
根据本发明的一些实施方式，所述氨基保护溶液包括氨基保护剂和碱。
根据本发明的一些实施方式，所述氨基保护剂为氯甲酸苄酯。
根据本发明的一些实施方式，所述碱包括无机碱；优选地，所述无机碱包括氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述氨基保护反应的反应温度为0℃～60℃。
根据本发明的一些实施方式，所述氨基保护反应的反应时间为1h～24h。
根据本发明的一些实施方式，所述缩合溶液包括缩合剂、有机溶剂Ⅱ和有机碱。
根据本发明的一些实施方式，所述有机溶剂Ⅱ包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氧六环、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷和乙酸乙酯中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述缩合剂包括胺类化合物、唑类化合物和吡啶类化合物中的至少一种；优选地，所述胺类化合物包括1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺(EDCI)和二环己基碳二亚胺(DCC)中的至少一种；优选地，所述唑类化合物包括1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)中的至少一种；优选地，所述吡啶类化合物包括4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
根据本发明的一些实施方式，所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、哌啶和N-甲基吗啉中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述缩合反应的反应温度为0℃～60℃。
根据本发明的一些实施方式，所述缩合反应的反应时间为1h～24h。
缩合反应条件简便，试剂价格低廉，反应结束后多余的反应物通过用酸洗去回收；且反应后不需要复杂的提纯即得到纯度较高的产物。
根据本发明实施方式的3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，至少具备如下有益效果：本发明的原料价格低廉，通过乙酰氧化溶液引入乙酰氧基，该乙酰氧化溶液反应选择性好，得到了单一的非对映选择性的产物；化合物IV与酸反应一步脱除保护基，方便快捷，避免了过多的保护基脱除操作；整条路线一共2步，步骤简单，只需要经过一次柱层析，方便大规模制备。
为解决上述第二个技术问题，本发明提供的技术方案为：一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
Ⅰ、利用上述方法制备化合物V；
Ⅱ、将所述化合物V添加至酸溶液中反应，旋干反应溶剂，得化合物VI。
根据本发明的一些实施方式，所述化合物VI为(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸盐酸盐。
根据本发明的一些实施方式，所述酸溶液为盐酸。
根据本发明的一些实施方式，所述盐酸的浓度约为6mol/L。
根据本发明的一些实施方式，所述反应的温度为0℃～150℃。
根据本发明的一些实施方式，所述反应的时间为1h～24h。
根据本发明实施方式的3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物盐酸盐的合成方法，至少具备如下有益效果：本发明提供的合成路线简单，反应原料易得，方便大规模制备，能够应用于工业生产。
附图说明
图1为本发明实施例一制得化合物Ⅲ的核磁共振氢谱；
图2为本发明实施例一制得化合物Ⅳ的核磁共振氢谱；
图3为本发明实施例一制得化合物Ⅳ的核磁共振碳谱；
图4为本发明实施例一制得化合物Ⅴ的核磁共振氢谱；
图5为本发明实施例一制得化合物Ⅴ的核磁共振碳谱；
图6为本发明实施例二制得化合物Ⅵ的核磁共振氢谱；
图7为本发明实施例二制得化合物Ⅵ的核磁共振碳谱。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
本发明的3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物盐酸盐的合成方法，具体合成路线如下：
S1、将(S)-哌啶-2-甲酸(化合物I)和氯甲酸苄酯添加至碱中反应生成(2S)-1-苄氧羰基哌啶-2-甲酸(化合物II)；其中，碱包括氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种，反应温度为0℃～60℃，反应时间为1h～24h。
S2、将(2S)-1-苄氧羰基哌啶-2-甲酸(化合物II)和8-氨基喹啉添加至缩合溶液中反应后得到(2S)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-2-哌啶甲酰胺(化合物III)；其中，缩合溶液包括反应溶剂、缩合剂和有机碱；反应溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氧六环、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷和乙酸乙酯中的至少一种；缩合剂包括1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、二环己基碳二亚胺(DCC)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的至少一种；有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、哌啶和N-甲基吗啉中的至少一种；反应温度为0℃～60℃，反应时间为1h～24h。
S3、将(2S)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-2-哌啶甲酰胺(化合物III)添加至乙酰氧化溶液中反应生成(2S，3R)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-3-乙酰氧基-2-哌啶甲酰胺(化合物IV)；其中，乙酰氧化溶液包括钯催化剂、氧化剂、酰化剂和有机溶剂；钯催化剂包括有机钯催化剂和无机钯催化剂中的至少一种；有机钯催化剂包括有机酸类钯催化剂和酮类钯催化剂中的至少一种；有机酸类钯催化剂包括乙酸钯、三氟乙酸钯和三甲基乙酸钯中的至少一种；所述酮类钯催化剂包括二(乙酰丙酮)钯和三(二亚苄基丙酮)二钯中的至少一种；无机钯催化剂包括卤化钯；卤化钯包括碘化钯和溴化钯；氧化剂包括过氧化物；过氧化物包括过氧硫酸氢钾复合盐、四水合过硼酸钠、过氧碳酸钠和过氧化钙中的至少一种；酰化剂为乙酸酐；有机溶剂包括二氯乙烷、乙腈、硝基甲烷和丙酮中的至少一种；反应温度为0℃～100℃，反应时间为2h～48h。
S4、将(2S，3R)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-3-乙酰氧基-2-哌啶甲酰胺(化合物IV)添加至水解溶液中反应，得中间体；其中，水解溶液包括无机酸；无机酸包括盐酸和硫酸溶液中的至少一种；反应温度为0℃～150℃，反应时间为1h～48h。
再将中间体添加至二叔丁基二碳酸酯和有机溶剂中反应，生成(2S，3R)-1-叔丁氧羰基-3-羟基-2-哌啶甲酸(化合物V)；其中有机溶剂包括四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚和乙腈；反应温度为0℃～60℃，反应时间为1h～24h。
S5、将(2S，3R)-1-叔丁氧羰基-3-羟基-2-哌啶甲酸(化合物V)添加至酸中反应，得到(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸盐酸盐(化合物VI)；其中，反应温度为0℃～150℃，反应时间为1h～24h。
本发明的实施例一为：一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，包括以下步骤：
S1、(2S)-1-苄氧羰基哌啶-2-甲酸(化合物I)的合成：
在冰浴(约0℃)下，在一个溶有(S)-哌啶-2-甲酸I(12.9g，0.1mol)的2mol/L氢氧化钠水溶液(50mL)中，将氯甲酸苄酯(18.2mL，0.13mol)和4mol/L氢氧化钠水溶液(35mL)在1小时内缓慢加入，冰浴(约0℃)下搅拌3小时，得到混合物；将混合物用乙醚萃取两次，水相用6mol/L的盐酸调节至pH为2，再加入氯化钠固体，用乙酸乙酯萃取三次，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，得到(2S)-1-苄氧羰基哌啶-2-甲酸(化合物II)粗产物。
S2、(2S)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-2-哌啶甲酰胺(化合物II)的合成：
将(2S)-1-苄氧羰基哌啶-2-甲酸粗产物溶于二氯甲烷(500mL)中，再添加8-氨基喹啉(15.34g，0.11mol)、EDCI(25.4g，0.115mol)和DMAP(1.1g，0.008mol)，反应12小时后得到混合物，在混合物加水，用二氯甲烷萃取三次后，再用1mol/L盐酸洗一次，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，收集有机相，将有机相无水硫酸钠干燥，旋干，得到(2S)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-2-哌啶甲酰胺(化合物III)22.5g(57.8mmol，两步收率57.8％)。
本发明实施例一所制得化合物III的核磁共振氢谱见图1。
1HNMR(400MHz,CDCl3)(存在阻转异构体)δ：1.44-1.88(m,6H)，2.50(d,J＝12.8Hz,1H),3.15(s,1H)，4.29(s,1H)，5.03-5.41(m,2H)，7.20(brs,1H)，7.35(brs,3H)，7.43(dd,J＝8.3,4.2Hz,2H)，7.49-7.58(m,2H)，8.15(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H)，8.71(brs,1H)，8.76(dd,J＝6.8,2.2Hz,1H)，10.43(s,1H)。
S3、(2S，3R)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-3-乙酰氧基-2-哌啶甲酰胺(化合物IV)的合成：
将化合物III(3.0g，7.7mmol)添加至乙腈(20mL)和二氯乙烷(20mL)的混合溶剂中，加入乙酸钯(225mg，1mmol)，过氧单磺酸钾(Oxone，6.0g)以及乙酸酐(4.5mL，47.6mmol)，在85℃下反应14小时，用硅藻土过滤，二氯甲烷淋洗，收集有机相；将有机相用水洗一次，二氯甲烷反萃两次，硅胶柱分离得到(2S，3R)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-3-乙酰氧基-2-哌啶甲酰胺(化合物IV)2.32g，白色粘稠泡沫，收率67％。
本发明实施例一制得化合物Ⅳ的旋光度[α]D 25＝+10.0(c＝0.28,CHCl3)；其中c为100mL溶液中物质质量，单位为g。
本发明实施例一制得化合物Ⅳ的核磁共振氢谱见图2；本发明实施例一制得化合物Ⅳ的核磁共振碳谱见图3。
1HNMR(400MHz,CDCl3)(存在阻转异构体)δ：1.60-1.76(m,1H)，1.77-1.97(m,2H)，1.97-2.08(m,1H)，2.26(s,3H)，3.39(s,1H)，4.12(s,1H)，5.08-5.17(m,1H)，5.17-5.40(m,3H)，7.20(brs,1H)，7.27-7.42(m,4H)，7.45(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H)，7.48-7.57(m,2H)，8.16(d,J＝8.3Hz,1H)，8.75(s,1H)，8.82(dd,J＝5.9,3.2Hz,1H)，10.43-10.71(m,1H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ21.26，23.47，26.05，40.98，57.55，57.78，67.76，70.64，77.34，116.99，121.67，121.95，127.38，127.94，128.01，128.47，134.44，136.38，136.41，138.59，148.07，166.81，169.82。HRMS(ESI)calculated for C25H25N3NaO5[M+Na]+m/z470.1686,found 470.1686。
S4、(2S，3R)-1-叔丁氧羰基-3-羟基-2-哌啶甲酸(化合物V)的合成：
将化合物IV(0.5g，1.1mmol)溶解于6mol/L的盐酸(6mL)中，在120℃下反应5小时，旋干，加入碳酸钠(0.87g,8.2mmol)和水(10mL)，用乙酸乙酯萃取两次，收集水相，水相加入二氧六环(30mL)，二叔丁基二碳酸酯(5mL)，反应搅拌12小时，用乙酸乙酯萃取两次，舍弃。水相用盐酸调至pH＝4，乙酸乙酯萃取三次，旋干，得到(2S，3R)-1-叔丁氧羰基-3-羟基-2-哌啶甲酸(化合物V)257mg，收率95％。
本发明实施例一制得化合物Ⅴ的旋光度[α]D 25＝-30.6(c＝0.41,CHCl3)其中c为100mL溶液中物质质量，单位为g。
本发明实施例一制得化合物Ⅴ的核磁共振氢谱见图4；本发明实施例一制得化合物Ⅴ的核磁共振碳谱见图5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(s,9H)，1.43-1.55(m,2H)，1.69-1.78(m,1H)，1.97-2.05(m,1H)，2.63-2.92(m,1H)，3.82-4.02(m,2H)，4.88-5.08(m,1H)，6.35-6.89(brs,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ23.19，23.49，28.29，29.74，29.87，40.00，41.07，57.12，58.11，68.24，68.64，81.23，81.48，155.39，156.13，172.46，173.22。HRMS(ESI)calculatedfor C11H19NNaO5[M+Na]+m/z 268.1155,found 268.1154。
本发明的实施例二为：一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
S1、利用实施例一的方法制备化合物V。
S2、(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸盐酸盐(化合物VI)的合成：
将实施例一制得的化合物V(30mg，0.12mmol)溶解于6mol/L盐酸(2mL)中，在100℃反应20分钟，旋干溶剂，油泵真空干燥，得到21mg(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸盐酸盐(化合物VI)，白色固体，收率96％。
本发明实施例二制得化合物Ⅵ的旋光度[α]D 25＝-28.6(c＝0.735,H2O)；其中c为100mL溶液中物质质量，单位为g。
本发明实施例二制得化合物Ⅵ的核磁共振氢谱见图6；本发明实施例二制得化合物Ⅵ的核磁共振碳谱见图7。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.68-1.85(m,2H),1.89-2.04(m,2H),2.95-3.07(m,1H),3.39-3.46(m,1H),4.00(s,1H),4.55(s,1H)。
13C NMR(101MHz,D2O)δ16.00，28.59，43.92，61.08，64.00，170.69。
HRMS(ESI)calculated for C6H12NO3[M-Cl]+m/z 146.0812,found 146.0812。
本发明的对比例一为：(2S，3R)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-3-乙酰氧基-2-哌啶甲酰胺(化合物IV)的合成：
将化合物III(38.9mg，0.1mmol)添加至甲苯(1mL)中，再加入乙酸钯(2.2mg，0.01mmol)、二乙酸碘苯(48.3mg，0.18mmol)和Cu(OAc)2(0.9mg，0.005mmol)在70℃下反应18小时，硅胶柱分离得到(2S，3R)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-3-乙酰氧基-2-哌啶甲酰胺(化合物IV)31.3mg，无色油状，收率70％。
本发明的对比例二为：(2S，3R)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-3-乙酰氧基-2-哌啶甲酰胺(化合物IV)的合成：
将化合物III(1.5g，3.86mmol)添加至甲苯(30mL)中，再加入乙酸钯(84.9mg，0.38mmol)、二乙酸碘苯(1.86g，6.95mmol)和Cu(OAc)2(34.7mg，0.19mmol)在70℃下反应18小时，硅胶柱分离得到(2S，3R)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-3-乙酰氧基-2-哌啶甲酰胺(化合物IV)0.71g，无色油状，收率41％。
本发明对比例一和对比例二所用的氧化剂二乙酸碘苯(CAS:3240-34-4某国内公司500g价格为732元人民币)价格相比较本发明实施例一～二采用的oxone(CAS:70693-62-8上述同一国内公司500g价格为167元人民币)要贵三倍；本发明对比例一和对比例二所选用的二乙酸碘苯反应后生成碘苯，在反应体系中难以除杂，增加后处理难度；同时，碘苯还会与底物反应产生芳基化副产物，进一步降低反应的收率；本发明实施例一和实施例二采用的Oxone在反应后只需过滤即可除去，易于除杂；对比例一和对比例二采用的醋酸铜会增加金属残留，增加生产过程中的危险；对比例一的反应规模为0.1mmol，为毫克级实验，产率相对较高；对比例二为克级规模实验，产率为41％，相比较本发明实施例一在克级规模产率为67％；因此本发明的实施例一能应用于克级规模的制备。
综上所述，本发明提供的合成方法利用价格低廉的原料(S)-哌啶-2-甲酸合成(2S)-1-苄氧羰基哌啶-2-甲酸；再将(2S)-1-苄氧羰基哌啶-2-甲酸与8-氨基喹啉缩合，反应条件简便，试剂价格低廉，反应结束后多余的8-氨基喹啉通过酸洗回收；反应不需要柱层析就得到了较纯的产物；(2S)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-2-哌啶甲酰胺的乙酰氧化反应选择性非常好，反应得到了单一的非对映选择性的产物；(2S，3R)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-3-乙酰氧基-2-哌啶甲酰胺与酸反应一步脱除乙酰基，8-氨基喹啉和苄氧羰基三个保护基，方便快捷，避免了过多的保护基操作；生成的副产物8-氨基喹啉提供回收再利用，进一步提高了反应的经济性；整条路线步骤少，操作简单，只需要经过一次柱层析(从化合物III到化合物IV)，方便大规模制备。
上面结合说明书及附图内容对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (10)
1.一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、乙酰氧化：将化合物Ⅲ添加至乙酰氧化溶液中反应，液液分离，收集有机相得到化合物Ⅳ；
S2、酸解反应：将所述化合物Ⅳ添加至无机酸溶液中反应，液液分离，收集水相；
在所述水相中添加碱液和保护剂，液液分离，收集有机相，干燥得化合物Ⅴ；
其中，所述乙酰氧化溶液包括钯催化剂、氧化剂和酰化剂；
所述氧化剂为过氧单磺酸钾；
所述钯催化剂为乙酸钯；
所述酰化剂为乙酸酐；
所述无机酸溶液为盐酸和硫酸溶液中的至少一种；
所述保护剂为二叔丁基二碳酸酯。
2.根据权利要求1所述的一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述化合物Ⅲ、钯催化剂、氧化剂和酰化剂的物质的量之比为0.9~1.1：0.1~0.15：2.2~2.8：5.8~6.2。
3.根据权利要求1所述的一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：还包括所述化合物Ⅲ的合成步骤：
S01、氨基保护反应：将化合物Ⅰ添加至氨基保护溶液中反应，液液分离，收集有机相，得化合物Ⅱ；
S02、缩合反应：将化合物Ⅱ和8-氨基喹啉添加至缩合溶液中反应，液液分离，收集有机相，得化合物III；
所述氨基保护溶液包括氨基保护剂和碱；
所述氨基保护剂为氯甲酸苄酯；
所述缩合溶液包括缩合剂、有机溶剂Ⅱ和有机碱；
所述缩合剂选自1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、4-二甲氨基吡啶中的一种。
4.根据权利要求3所述的一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述碱为无机碱。
5.根据权利要求4所述的一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述无机碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
6.根据权利要求3所述的一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂Ⅱ为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氧六环、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷和乙酸乙酯中的至少一种。
7.根据权利要求3所述的一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、哌啶和N-甲基吗啉中的至少一种。
8.一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物盐酸盐的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
Ⅰ、利用如权利要求1~7任一项所述方法制备化合物V；
Ⅱ、将所述化合物V添加至盐酸中反应，旋干反应液，得化合物VI。
9.根据权利要求8所述的一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述反应的温度为0℃~150℃。
10.根据权利要求8所述的一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述反应的时间为1h~24h。
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