CN101328146B - 一种5-氰基亚氨基芪的制备方法 - Google Patents

一种5-氰基亚氨基芪的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5-氰基亚氨基芪的制备方法，所述的方法为：以式(II)所示的卡马西平与式(III)所示的双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在有机溶剂中于20～150℃反应1～30小时，反应液经后处理得到5-氰基亚氨基芪(I)，反应方程式如下所示。该工艺用双(三氯甲基)碳酸酯替代P2O5或POCl3或SOCl2作为脱水试剂制备5-氰基亚氨基芪，从源头上大大降低了安全和环保隐患，同时工艺简单合理、产物收率较高，适于工业化生产。

Description

一种5-氰基亚氨基芪的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种5-氰基亚氨基芪的制备方法。
(二)背景技术
5-氰基亚氨基芪是新型抗癫痫药奥卡西平的重要中间体。
WO2008012837公开了两种制备5-氰基亚氨基芪的方法，一种是以亚氨基芪为原料，和氰化试剂(BrCN)反应得到5-氰基亚氨基芪；一种是以卡马西平为原料，和脱水试剂(P2O5或POCl3或SOCl2)反应得到5-氰基亚氨基芪。
以上专利的两种方法，一种采用剧毒氰化试剂，一种采用磷化物或硫化物作脱水试剂，安全隐患大，三废治理困难，均不符合绿色化学技术的要求。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单合理、产物收率较高、无三废污染、绿色环保的5-氰基亚氨基芪的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种式(I)所示的5-氰基亚氨基芪的制备方法，是以式(II)所示的卡马西平与式(III)所示的双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在有机溶剂中于20～150℃反应1～30小时，反应液经后处理得到5-氰基亚氨基芪(I)。反应方程式如下：
Figure S2008100628388D00021
本发明所述有机溶剂选自下列之一：苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、环己烷。优选为下列之一：甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮。
本发明所述反应物投料物质的量比卡马西平∶双(三氯甲基)碳酸酯一般在1.0∶0.2～1.2，优选1.0∶0.3～0.8。制备过程中，卡马西平直接加入装有有机溶剂的反应器中。双(三氯甲基)碳酸酯可以直接加入到反应体系中，也可以先将双(三氯甲基)碳酸酯用有机溶剂溶解，以液体的形式加入反应体系。一般推荐后者，以便于更好地控制加入双(三氯甲基)碳酸酯的速度。
所述有机溶剂的质量用量推荐为卡马西平质量的5～20倍，优选5～10倍。
进一步，所述反应温度优选为20～80℃，反应时间优选为4～15小时。
本发明所述的后处理可采取如下步骤：反应液加水洗，分离有机相和水相，取有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸馏回收溶剂，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪(I)。
具体推荐所述的制备方法按照如下步骤进行：在反应容器中加入有机溶剂和卡马西平(II)，在室温、剧烈搅拌下慢慢滴加用同一有机溶剂溶解的双(三氯甲基)碳酸酯(III)的溶液，所述反应物投料物质的量比卡马西平∶双(三氯甲基)碳酸酯为1.0∶0.3～0.8，有机溶剂的总用量为卡马西平质量的5～10倍，滴加完毕后控制温度在20～80℃反应4～15小时，反应完毕后，反应液加水洗两遍，分离有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸馏回收溶剂，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪(I)，所述的有机溶剂是甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或丙酮。
本发明与现有技术相比，主要优点体现在：
该工艺用双(三氯甲基)碳酸酯替代P2O5或POCl3或SOCl2作为脱水试剂制备5-氰基亚氨基芪，从源头上大大降低了安全和环保隐患，同时工艺简单合理、产物收率较高，适于工业化生产。
(四)具体实施方式
以下以具体实例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
投料比卡马西平∶双(三氯甲基)碳酸酯为1∶0.2(摩尔比)，甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶中，加入23.60g卡马西平和100mL甲苯，开启搅拌，在室温、剧烈搅拌下慢慢滴加5.94g溶于50mL甲苯的双(三氯甲基)碳酸酯溶液，滴加完毕，升温至回流，保持5小时后，静置冷却，加100mL水洗两遍，分离有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸馏回收甲苯，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪，纯度91％，收率38.7％。
实施例2
投料比卡马西平∶双(三氯甲基)碳酸酯为1∶0.3(摩尔比)，甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。
其它操作同实施例1，得5-氰基亚氨基芪，纯度96％，收率80％。
实施例3
投料比卡马西平∶双(三氯甲基)碳酸酯为1∶0.4(摩尔比)，甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。
其它操作同实施例1，得5-氰基亚氨基芪，纯度98.5％，收率96％。
实施例4
投料比卡马西平∶双(三氯甲基)碳酸酯为1∶0.5(摩尔比)，甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。
其它操作同实施例1，得5-氰基亚氨基芪，纯度97％，收率95.7％。
实施例5
投料比卡马西平∶双(三氯甲基)碳酸酯为1∶0.6(摩尔比)，甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。
其它操作同实施例1，得5-氰基亚氨基芪，纯度96％，收率95.8％。
实施例6
投料比卡马西平∶双(三氯甲基)碳酸酯为1∶0.9(摩尔比)，甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。
其它操作同实施例1，得5-氰基亚氨基芪，纯度92％，收率95.8％。
实施例7
投料比卡马西平∶双(三氯甲基)碳酸酯为1∶1(摩尔比)，甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。
其它操作同实施例1，得5-氰基亚氨基芪，纯度92％，收率95.6％。
实施例8
投料比卡马西平∶双(三氯甲基)碳酸酯为1∶1.2(摩尔比)，甲苯为有机溶剂，反应温度为甲苯回流温度。
其它操作同实施例1，得5-氰基亚氨基芪，纯度90％，收率94.8％。
实施例9
投料比卡马西平∶双(三氯甲基)碳酸酯为1∶0.4(摩尔比)，甲苯为有机溶剂，反应温度为20℃。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶中，加入23.60g卡马西平和100mL甲苯，开启搅拌，在室温、剧烈搅拌下慢慢滴加11.88g溶于100mL甲苯的双(三氯甲基)碳酸酯溶液，滴加完毕，20℃下保持24小时后，静置，加100mL水洗两遍，分离有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸馏回收甲苯，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪，纯度82％，收率63％。
实施例10
投料比卡马西平∶双(三氯甲基)碳酸酯为1∶0.4(摩尔比)，甲苯为有机溶剂，反应温度为40℃。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶中，加入23.60g卡马西平和100mL甲苯，开启搅拌，在室温、剧烈搅拌下慢慢滴加11.88g溶于100mL甲苯的双(三氯甲基)碳酸酯溶液，滴加完毕，40℃下保持15小时后，静置，加100mL水洗两遍，分离有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸馏回收甲苯，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪，纯度87％，收率78％。
实施例11
投料比卡马西平∶双(三氯甲基)碳酸酯为1∶0.4(摩尔比)，甲苯为有机溶剂，反应温度为60℃。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶中，加入23.60g卡马西平和100mL甲苯，开启搅拌，在室温、剧烈搅拌下慢慢滴加11.88g溶于100mL甲苯的双(三氯甲基)碳酸酯溶液，滴加完毕，60℃下保持11小时后，静置，加100mL水洗两遍，分离有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸馏回收甲苯，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪，纯度93％，收率86％。
实施例12
投料比卡马西平∶双(三氯甲基)碳酸酯为1∶0.4(摩尔比)，甲苯为有机溶剂，反应温度为90℃。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶中，加入23.60g卡马西平和100mL甲苯，开启搅拌，在室温、剧烈搅拌下慢慢滴加11.88g溶于100mL甲苯的双(三氯甲基)碳酸酯溶液，滴加完毕，90℃下保持8小时后，静置，加100mL水洗两遍，分离有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸馏回收甲苯，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪，纯度97％，收率90％。
实施例13
投料比卡马西平∶双(三氯甲基)碳酸酯为1∶0.4(摩尔比)，氯仿为有机溶剂，反应温度为氯仿回流温度。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶中，加入23.60g卡马西平和100mL氯仿，开启搅拌，在室温、剧烈搅拌下慢慢滴加11.88g溶于100mL氯仿的双(三氯甲基)碳酸酯溶液，滴加完毕，升温至回流保持6小时后，静置冷却，加100mL水洗两遍，分离有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸馏回收甲苯，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪，纯度98％，收率97％。
实施例14
投料比卡马西平∶双(三氯甲基)碳酸酯为1∶0.4(摩尔比)，丙酮为有机溶剂，反应温度为丙酮回流温度。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶中，加入23.60g卡马西平和100mL丙酮，开启搅拌，在室温、剧烈搅拌下慢慢滴加11.88g溶于100mL丙酮的双(三氯甲基)碳酸酯溶液，滴加完毕，升温至回流保持9小时后，静置，加100mL水洗两遍，分离有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸馏回收甲苯，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪，纯度90％，收率84％。

Claims (10)

1. 一种式(I)所示的5-氰基亚氨基芪的制备方法，其特征在于所述的方法为：以式(II)所示的卡马西平与式(III)所示的双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在有机溶剂中于20～150℃反应1～30小时，反应液经后处理得到5-氰基亚氨基芪(I)；
Figure S2008100628388C00011
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自下列之一：苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、环己烷。
3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自下列之一：甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮。
4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述反应物投料物质的量比卡马西平∶双(三氯甲基)碳酸酯为1.0∶0.2～1.2。
5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述反应物投料物质的量比卡马西平∶双(三氯甲基)碳酸酯为1.0∶0.3～0.8。
6. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂的质量用量为卡马西平质量的5～20倍。
7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂的质量用量为卡马西平质量的5～10倍。
8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述反应温度为20～80℃，反应时间为4～15小时。
9. 如权利要求1～8之一所述的制备方法，其特征在于所述后处理为：反应液加水洗，分离有机相和水相，取有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸馏回收溶剂，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪(I)。
10. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的方法按照如下步骤进行：在反应容器中加入有机溶剂和卡马西平(II)，在室温、剧烈搅拌下慢慢滴加用同一有机溶剂溶解的双(三氯甲基)碳酸酯(III)的溶液，所述反应物投料物质的量比卡马西平∶双(三氯甲基)碳酸酯为1.0∶0.3～0.8，有机溶剂的总质量用量为卡马西平质量的5～10倍，滴加完毕后控制温度在20～80℃反应4～15小时，反应完毕后，反应液加水洗两遍，分离有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸馏回收溶剂，所得剩余物用异丙醇重结晶得到5-氰基亚氨基芪(I)，所述的有机溶剂是甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或丙酮。
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