CN101463039A - 3-羟甲基头孢烷酸的制备方法及以该中间体合成7β-氨基-3-无头孢环-4-羧酸的新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成7β－氨基－3－无头孢环－4－羧酸中间体7β－(烷酰胺基)－3－羟甲基头孢－4－羧酸的制备方法，该中间体的结构式为(见右式)，同时也公开了以7β－(烷酰胺基)－3－羟甲基头孢－4－羧酸合成7β－氨基－3－无头孢环－4－羧酸的新工艺。本发明的合成方法以7－ACA为原料，得到的中间体可用于多种头孢母核改造。该工艺路线具有反应条件温和，操作简便，且产品纯度可靠，收率高的特点，易于大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢菌素类抗生素中间体及其合成方法，更具体的说是7β-(烷酰胺基)-3-羟甲基头孢-4-羧酸制备方法和以该中间体合成7β-氨基-3-无头孢环-4-羧酸的新工艺。
背景技术
目前β-内酰胺类抗生素已经成为目前全球医药领域销售额最大品种之一。目前我国是世界上青霉素最大的生产国，产量占全球青霉素生产总量的3000以上。由于我国人口众多，因此抗生素类药物在我国发展前景异常广阔。这些抗生素生产依赖于高质量的中间体作为依托，目前我国第三、四代头孢菌素开发与仿制发展势头迅猛，市场需求潜力巨大，随着国内头孢菌素及其它β-内酰胺类抗生素的快速发展，也带动了相关中间体的发展，因此许多中间体成为前景光明和亟待发展的精细化工中间体.7β-氨基-3-无头孢环-4-羧酸是目前制备头孢替坦，头孢羟氨苄，头孢唑肟的一个重要中间体，通过对3位羟甲基进行氧化，脱羰基，脱保护后即得到该头孢母核.
Wilson，EM报道了利用红色酵母(Rhodotorula rubra)，黄色酵母(Rhodosporidium toruloides)将7-ACA水解为7-AHCA的方法.
Nomura，Ha报道了使用NaOH，KOH，LiOH，Na2CO3等碱水溶液水解7-ACA为7-AHCA的方法.
由于7-AHCA对于下面的因素非常敏感，所以这些方法都有着不足，难以实现工业化生产.
(1)原料7-ACA在碱性的pH下很容易发生β-内酰胺环的开环，不稳定.
(2)水解反应往往要求很低的温度(<-40℃)，增加生产的成本.
(3)水解得到的副产物多，收率低
发明内容：
本发明的第一个目的就是克服现有技术中的不足，提供一种合成7-ANCA的中间体7β-(烷酰胺基)-3-羟甲基头孢-4-羧酸的制备方法.
本发明的第二个目的在于提供一种合成7β-(烷酰胺基)-3-醛基头孢-4-二苯甲酯的合成方法.
本发明的第三个目的在于提供一种合成7β-(烷酰胺基)-3-无头孢环-4-羧酸的制备方法.
1、本发明化合物的化学名称为7β-(烷酰胺基)-3-羟甲基头孢-4-羧酸，用以下通式表示：
其中Q表示烷酰胺基；
Q＝H或酰胺基COR1。
2、根据权利要求1所述的化合物，其特征是所述的R1表示低级烷烃C1—C8，或苄基、苯乙基、苯氧乙基等芳香烃取代，以及C1—C6杂环取代。
3、根据权利要求书1所述的化合物，其特征为所述的R2表示H离子或二苯甲基(-CHph2)。
4、权利要求书1所述的化合物的制备方法，其特征是该方法包括以下步骤：
(1)将40％四丁基氢氧化胺(TBAH)和三乙胺(TEA)加入到将7β-氨基头孢烷酸的醇水混合物中，在-20～40℃，搅拌反应0.5～4小时，加入甲酸进行中和至酸性，得到7β-氨基-3-羟甲基头孢烷酸。
(2)将得到的7β-氨基-3-羟甲基头孢烷酸，加入酰氯(通式为R1COCl)，在0～60℃进行反应，反应1～5小时，加入二苯基重氮甲烷，继续反应1-5小时，得到7β-烷酰胺基-3-羟甲基头孢烷酸二苯甲酯。
(3)将得到的7β-烷酰胺基-3-羟甲基头孢烷二苯甲酯溶于二氯甲烷中，加入活性MnO2，在室温搅拌反应2～6小时，滤去不溶物，滤液蒸干即得到7β-烷酰胺基-3-醛基头孢烷酸二苯甲酯.
(4)将得到的7β-烷酰胺基-3-醛基头孢烷酸二苯甲酯按照常规方法进行脱羰基，脱保护即得到7β-氨基-3-无头孢环-4-羧酸.
下面是本发明的7β-(烷酰胺基)-3-羟甲基头孢-4-羧酸的合成路线及以它为中间体合成7-ANCA的合成路线：
利用本发明合成7β-(烷酰胺基)-3-羟甲基头孢-4-羧酸的合成路线及以它为中间体合成7-ANCA，反应条件温和，不需要昂贵的试剂及头孢菌素酶，使生产成本大大降低，且产品纯度高，路线简便易行.
附图说明：
附图1：7β-(烷酰胺基)-3-羟甲基头孢-4-羧酸分子结构图。
附图2：7β-氨基-3-羟甲基头孢-4-羧酸红外光谱图。
附图3：7β-氨基-3-羟甲基头孢-4-羧酸质谱图。
附图4：7β-苯乙酰胺-3-羟甲基头孢-4-羧酸二苯甲酯1H-NMR(DMSO-d6)。
具体实施方法：
以下结合较佳实施例，对依据本发明提供的具体实施方式、特征及其功效详细说明如后；为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。
实施实例1
7β-氨基-3-羟甲基头孢-4-羧酸(化合物2)的制备：
称取7—氨基头孢烷酸(7—ACA)粉末2.73g，甲醇和水的混合溶液(3:2)10ml，依次加入50ml圆底反应瓶中，冷却下，滴加TEA 1.0g(0.01mol)和TBAH(40％水溶液，8.0g，0.012mol)的混合物，—10℃搅拌反应1.5小时，结束反应后，加入甲酸中和反应液pH3-4，得到的沉淀用冷的甲醇水洗涤，既得产品2.0(收率85％)
IR(KBr)：3400，2920，1785cm-1
1HNMR(DMSO)：3.557，3.525(ABq，2H，JAB＝8.4Hz)，4.214，4.196(ABq，2H，JAB＝5.4H)，5.121，5.105(d，1H，J＝4.8)，5.744～5.700(m，1H)，9.163，9.135(br，2H)，12.143(br，1H)
MS：M+＝230
实施实例2
7β-苯乙酰胺-3-羟甲基头孢-4-羧酸(化合物3)的制备：
将化合物2称取1.7g(0.0074mol)，丙酮15ml，加入到50ml圆底瓶中，再加入饱和碳酸氢钠溶液20ml，冷却下滴入苯乙酰氯2.1g(0.01mol)，搅拌室温反应2小时，反应结束。加入2NHCl中和至pH3-4，加入乙酸乙酯(3×50ml)提取，合并有机层，用10％稀柠檬酸和饱和盐水洗涤有机层，有机层干燥后，减压浓缩得到油状物，加入石油醚研磨得到微黄色固体2.0g，即为产品(收率78％)。
1HNMR(DMSO)：3.475，3.607(ABq，2H，JAB＝13.8Hz)，3.794(2H，s)，5.056～5.086(ABq，2H，JAB＝9H)，5.121，5.105(d，1H，J＝5.1)，5.818～5.862(m，1H)，7.229～7.335(5H，m)，9.222，9.194(d，1H)
实施实例3
7β-苯乙酰胺-3-羟甲基头孢-4-羧酸二苯甲酯(化合物4)的制备：
将化合物3称取2.0g，丙酮20ml，加入到50ml圆底瓶中，加入1N新制的二苯基重氮甲烷的已烷溶液8ml(0.008mol)，室温搅拌反应4小时，反应结束后，将反应液滤去不溶物，滤液减压蒸干，得到的红色油状物，加入50ml石油醚，抽滤，滤饼用少量冷的乙酸乙酯洗涤至白色，得到的白色沉淀即为产品2.21g(收率86％)。
1HNMR(DMSO，300M)：3.607-3.651(ABq，2H，JAB＝8.0Hz)，3.529(2H，s)，3.872～4.401(ABq，2H，JAB＝8H)，4.939，4.922(d，1H，J＝5.1)，5.921～5.874(m，1H)，6.912(1H，s)，7.521-7.208(15H，m)，9.153，9.130(br，1H)。
实施实例4
7β-苯乙酰胺-3-醛基头孢-4-羧酸二苯甲酯(化合物5)的制备：
将化合物4称取1.0g(0.0023mol)，电解二氧化锰0.6g(0.02mol)，二氯甲烷15ml，加入到25ml圆底瓶中，搅拌下，室温反应4小时，反应结束后，滤去不溶物，滤液减压蒸去溶剂，得到油状物，加入少量乙酸乙酯提取，滤去沉淀，滤液减压蒸干，得到产品油状物0.7g(70％).MS：M+1＝440。
实施实例5
7β-氨基-3-无头孢环-4-羧酸(化合物6)的制备：
将化合物5称取0.7g，溶解于10ml氯仿中，催化加氢反应，加入0.1当量的金属催化剂进行催化.反应结束后，滤去沉淀，将滤液中加入20ml甲苯，加分水器，带出水份后，加入0.36g三氟乙酸，回流反应2小时后，结束反应，蒸去挥发性溶剂，反应残渣加入到5ml乙酸乙酯，进行柱层析分离，收集相应组份，得到160mg白色粉末，即为化合物6(收率50％)。
1HNMR(DMSO，200MHz)：3.445，3.614(ABq，2H，JAB＝33.8Hz)，5.131，5.148(1H，d，J＝5.0Hz)，5.789～5.857(1H，dd，J1＝3.3，J2＝5.16)，6.598-6.620(1H，m)，9.194，9.153(br，2H)
MS：M+Na＝223。
Claims (8)
1、本发明所说化合物化学名称为7β-(烷酰胺基)-3-羟甲基-4-羧酸酯。用以下通式(1)表示：
其中Q表示烷酰胺基，：
Q＝H或酰胺基COR1。
2、如权利要求1所述的化合物，其特征是所述的R1表示1-8个碳的烷烃，或苄基、苯乙基、苯氧乙基等芳香取代基，以及1-6个碳的杂环取代基。
3、根据权利要求1所述的化合物，其特征为所述的R2表示H离子或二苯甲基(-CHph2)。
4、如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征是该方法包括以下步骤：
(1)将7β-氨基头孢烷酸与四丁基氢氧化胺(TBAH)和三乙胺，加入到有机溶剂中，在-20～40℃，反应0.5～4小时，加入甲酸进行中和至酸性，得到7β-氨基-3-羟甲基头孢烷酸。
(2)将得到的7β-氨基-3-羟甲基头孢烷酸，加入酰氯(通式为R1COC1)，在0～60℃进行反应，反应1～5小时，加入二苯基重氮甲烷，继续反应1-5小时，得到7β-烷酰胺基-3-羟甲基头孢烷酸二苯甲酯。
(3)将得到的7β-烷酰胺基-3-羟甲基头孢烷二苯甲酯与活性MnO2加入到有机溶剂中，在室温反应，即得到7β-烷酰胺基-3-醛基头孢烷酸二苯甲酯。
(4)将得到的7β-烷酰胺基-3-醛基头孢烷酸二苯甲酯按照常规方法进行脱羰基，脱保护即得到7β-氨基-3-无头孢环-4-羧酸。
5、如权利要求1所述化合物制备方法，其中化合物II与四丁基氢氧化铵的摩尔比为1:1～1:6，化合物与三乙胺的摩尔比为1:1～1:6。
6、如权利要求1所述化合物制备方法，其特征在于7β-氨基头孢烷酸与四丁基氢氧化胺(TBAH)反应时所选用的有机溶剂为1-6个碳的低级醇和水的混合物，其比例为醇：水为100％～0％，最优为60％。
7、如权利要求1所述化合物制备方法，其中化合物II与二苯基重氮甲烷的摩尔比为1:1～1:6。最优为1：2。
8、如权利要求书1所述化合物制备方法，其中化合物与活性MnO2的摩尔比为1:1～1:6，最优为1：3。
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