CN1974551A - 一种合成（2s－反式）－3－氨基－2－甲基－4－氧代－1－氮杂环丁基磺酸的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种合成(2S－反式)－3－氨基－2－甲基－4－氧代－1－氮杂环丁基磺酸的方法，本发明的方法，包含以下步骤：1)L－苏氨酸与可使其氨基得到保护的物质反应，使L－苏氨酸的氨基得到保护2)氨基保护的苏氨酸与氨基磺酸缩合得到氨基保护的苏氨酰氨磺酸3)氨基保护的苏氨酰氨磺酸与甲磺酰氯反应将苏氨酸片段中的羟基保护4)经环合反应形成保护的氮杂环丁基磺酸季铵盐5)脱保护得到(2S－反式)－3－氨基－2－甲基－4－氧代－1－氮杂环丁基磺酸。

Description

一种合成（2S－反式）-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的方法

技术领域：

本发明涉及一种合成(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的新方法。

背景技术：

(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸是合成氨曲南的关键中间体。氨曲南为美国施贵宝公司开发的一种抗菌药物，1984年在意大利上市，它是一种可以人工合成的单环β-内酰胺抗生素。抗菌谱主要包括革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、克雷白杆菌、沙雷杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、淋球菌等。临床主要用于敏感的革兰氏阴性菌所致呼吸道、肺部感染、尿路感染、腹腔感染、骨和关节感染、皮肤和软组织炎症及妇科感染、及淋病等。因本品可进入脑脊液，可用于脑膜炎。由于本品耐酶性强，对其它药物不敏感时，应用本品常有效。

氨曲南是一种单坏内酰胺(monobactam)抗生素，公开于US4775670中。这条路线是用2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸和(2S-反式)-3-氨基-2-甲基4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸在二环己基碳二亚胺(DCC)、N-羟基苯并三唑的存在下反应，然后用三氟乙酸/茴香醚脱掉二苯甲基保护得到氨曲南。合成路线如下所示，

在US5194604中报道了一种新的合成方法，合成路线如下所示

这条路线是用2-(2-氨基-4-噻唑基)2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸为原料，先与三甲基氯硅烷反应保护丙酸部分，然后用N-羟基琥珀酰亚胺活化乙酸部分同时脱掉丙酸部分的保护，最后以该活性物和(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸反应得到氨曲南。

在最近的文献中，如US20040063682中所提到的方法是用2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸与(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸、苯并噻唑-2-硫羟酸酯反应得到氨曲南叔丁酯，然后用三氟乙酸水解得到氨曲南。合成路线如下所示，

以上三条路线中都用到一个关键中间体(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸。关于该化合物的文献也比较丰富。主要的有

(1)US4775670中报道的合成方法，

(2)US4946838中报道的方法，

合成(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的工艺路线都涉及氨基上磺化的步骤，此步骤产率较低，且用到毒性极大的氯磺酸，不易在工业化中操作。

发明内容：

本发明提供一种合成(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的新方法。

本发明的方法，包含以下步骤：

1)L-苏氨酸与可使其氨基得到保护的物质反应，使L-苏氨酸的氨基得到保护

2)氨基保护的苏氨酸与氨基磺酸缩合得到氨基保护的苏氨酰氨磺酸

3)氨基保护的苏氨酰氨磺酸与甲磺酰氯反应将苏氨酸片段中的羟基保护

4)经环合反应形成保护的氮杂环丁基磺酸季铵盐

5)脱保护得到(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸

其中步骤1)中的可使其氨基得到保护的物质选自：BOC(叔丁氧羰基)酸酐、氯甲酸苄酯

其中

步骤2)反应的缩合剂选自N，N-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑。

步骤2)反应在无水四氢呋喃中进行。

步骤2)的反应温度范围为-15℃～30℃。

步骤2)的反应采用碱作为缚酸剂，所述碱选自三乙胺和N-甲基吗啡啉

步骤2)的反应采用季铵盐作为相转移试剂，所述季铵盐选自四丁基硫酸氢铵。

步骤2)的反应产物用溶剂进行提取，提取剂选自：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚。

步骤4)采用碱作为缚酸剂，所述碱选自碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾和碳酸氢钾。

步骤5)采用酸作为调酸剂，所述酸选自甲酸，盐酸和硫酸。

本发明的合成路线如下：

其中，A为氨基保护基团，

具体步骤描述如下：

步骤1)保护L-苏氨酸氨基

A为叔丁氧羰基或苄氧羰基，反应在碱参与下在水相或水和有机溶剂的混合相中反应；

步骤2)引入氨基磺酸片段

反应在无水四氢呋喃中进行，将用冰盐浴冷至-5℃，加入HoBt(1-羟基苯并三唑，加入DCC(N，N-二环己基碳二亚胺)，搅拌，加入氨基磺酸和碱，反应过夜，过滤，滤去不溶物，用四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩至干，加入0.5M磷酸二氢钾溶液溶解浓缩物，用有机溶剂萃取，分去有机层，水相中加入四丁基硫酸氢铵，充分振摇，用有机溶剂萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到；

步骤3)保护羟基片段

反应在二氯甲烷中进行，反应中需要加入碱，低温或室温反应，反应时间1～12小时，

步骤4)环合

反应在水和有机相两相中进行，采用无机碱催化，加热回流1小时，分去水相，干燥浓缩有机相得到产品；

步骤5)脱保护得到终产品

根据步骤1)采用的保护基团选择对应的脱保护方法，叔丁氧羰基使用甲酸脱除，苄氧羰基采用钯碳氢化的方法脱除，季铵盐用酸解离，产品析出，过滤得到。

步骤1)中所述的碱为：三乙胺，所述有机溶剂为：二氧六环。

步骤2)中所述的碱为：三乙胺，所述有机溶剂为：四氢呋喃。

步骤3)中所述的碱为：三乙胺。

步骤4)中所述的碱为：碳酸钾，所述有机相为：1，2-二氯乙烷。

本发明的合成方法，采用固态的氨基磺酸替代氯磺酸引入磺酸基团，避免了使用NH3、氯磺酸两种对环境污染严重的原料，且工艺操作简单，无需分离可以直接得到终产品，产率提高，成本低廉，反应条件温和，适于工业化生产。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1：

步骤A：

在2L的三口瓶中，加入350ml水和350ml1，4-二氧六环，搅拌均匀，加入67.3gL-苏氨酸、94.5ml三乙胺、181g二碳酸二叔丁酯，室温反应过夜，点板反应完毕，加入乙酸乙酯500ml，搅拌30分钟，分去有机层，水层用盐酸调节pH为2～3，用乙酸乙酯300×3萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得无色油状物115g，产率93％。

步骤B

取步骤A产品11.2g用100ml四氢呋喃溶于250ml三口瓶中，用冰盐浴冷至-5℃，加入7.2g1-羟基苯并三唑，加入N，N-二环己基碳二亚胺11.7g，搅拌30分钟，加入5.5g氨基磺酸和5.7g三乙胺，低温反应1小时后，撤去冰浴，室温反应过夜，过滤，滤去不溶物，用四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩至干，加入500ml0.5M磷酸二氢钾溶液溶解浓缩物，用150ml二氯甲烷萃取，分去有机层，水相中加入23g四丁基硫酸氢氨，充分振摇30分钟，用二氯甲烷150ml×3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得一黄色油状物。直接用于下步反应。

将上述油状物用100ml二氯甲烷溶解，加入7.92g三乙胺，冷至-5℃，滴加7.2g甲磺酰氯，低温反应5小时，反应完毕，用水洗涤，分去水层，有机相干燥后过滤浓缩得一红色油状物24.4g，产率76％。

步骤C

取250ml三口瓶，加入10g碳酸钟，40ml水和140ml1，2-二氯乙烷，将步骤B所得产品用20ml1，2-二氯乙烷溶解加入三口瓶中，加热回流1小时，反应完毕，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得褐色油状物16g，产率78.7％。

步骤D

将上步产品与50ml无水甲酸混合，有气体放出，逐渐有白色固体析出，搅拌5小时，过滤干燥得白色固体((2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸)3.87g，产率70％。

液相检测纯度＞98.5％。

实施例2：

步骤A：

在2L的三口瓶中，加入350ml水和350ml1，4-二氧六环，搅拌均匀，加入67.3gL-苏氨酸、94.5ml三乙胺，滴加144g氯甲酸苄酯，滴加完毕后，室温反应过夜，点板反应完毕，加入乙酸乙酯500ml，搅拌30分钟，分去有机层，水层用盐酸调节pH为2～3，用乙酸乙酯300×3萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得无色油状物136g，产率95％。

步骤B

取步骤A产品13g用100ml四氢呋喃溶于250ml三口瓶中，用冰盐浴冷至-5℃，加入7.2gl-羟基苯并三唑，加入N，N-二环己基碳二亚胺11.7g，搅拌30分钟，加入5.5g氨基磺酸和5.7g三乙胺，低温反应1小时后，撤去冰浴，室温反应过夜，过滤，滤去不溶物，用四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩至于，加入500ml0.5M磷酸二氢钾溶液溶解浓缩物，用150ml二氯甲烷萃取，分去有机层，水相中加入23g四丁基硫酸氢氨，充分振摇30分钟，用二氯甲烷150ml×3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得一黄色油状物。直接用于下步反应。

将上述油状物用100ml二氯甲烷溶解，加入7.92g三乙胺，冷至-5℃，滴加7.2g甲磺酰氯，低温反应5小时，反应完毕，用水洗涤，分去水层，有机相干燥后过滤浓缩得一红色油状物26.6g，产率80％。

步骤C

取250ml三口瓶，加入10g碳酸钾，40ml水和140ml1，2-二氯乙烷，将步骤B所得产品用20ml1，2-二氯乙烷溶解加入三口瓶中，加热回流1小时，反应完毕，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得褐色油状物16.34g，产率72％。

步骤D

将上步产品用100ml甲醇溶解，加入0.5g10％钯碳，常压加氢过夜，过滤除去钯碳，加入10ml甲酸，有白色固体析出，过滤干燥得白色固体((28-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸)4.4g，产率83％。

液相检测纯度＞98.5％。

Claims (10)

1.一种制备(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)L-苏氨酸与可使其氨基得到保护的物质反应，使L-苏氨酸的氨基得到保护

2)氨基保护的苏氨酸与氨基磺酸缩合得到氨基保护的苏氨酰氨磺酸

3)氨基保护的苏氨酰氨磺酸与甲磺酰氯反应将苏氨酸片段中的羟基保护

4)经环合反应形成保护的氮杂环丁基磺酸季铵盐

5)脱保护得到(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸其中步骤1)中的可使其氨基得到保护的物质选自：BOC(叔丁氧羰基)酸酐、氯甲酸苄酯

2、权利要求1的方法，其特征在于，步骤2)反应缩合剂选自N，N-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑。

3、权利要求1的方法，其特征在于，步骤2)反应在无水四氢呋喃中进行。

4、权利要求1的方法，其特征在于，步骤2)的反应温度范围为-15℃～30℃。

5、权利要求1的方法，其特征在于，步骤2)的反应采用碱作为缚酸剂，所述碱选自三乙胺和N-甲基吗啡啉，步骤2)的反应采用季铵盐作为相转移试剂，所述季铵盐选自四丁基硫酸氢铵。

6、权利要求1的方法，其特征在于，步骤2)的反应产物用溶剂进行提取，提取剂选自：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚。

7、权利要求1的方法，其特征在于，步骤4)采用碱作为缚酸剂，所述碱选自碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾和碳酸氢钾。

8、权利要求1的方法，其特征在于，步骤5)采用酸作为调酸剂，所述酸选自甲酸，盐酸和硫酸。

9、权利要求1的方法，其特征在于，经过以下步骤：

步骤1)保护L-苏氨酸氨基

A为叔丁氧羰基或苄氧羰基，反应在碱参与下在水相或水和有机溶剂的混合相中反应；

步骤2)引入氨基磺酸片段

反应在无水四氢呋喃中进行，将用冰盐浴冷至-5℃，加入HoBt(1-羟基苯并三唑，加入DCC(N，N-二环己基碳二亚胺)，搅拌，加入氨基磺酸和碱，反应过夜，过滤，滤去不溶物，用四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩至干，加入0.5M磷酸二氢钾溶液溶解浓缩物，用有机溶剂萃取，分去有机层，水相中加入四丁基硫酸氢铵，充分振摇，用有机溶剂萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到；

步骤3)保护羟基片段

反应在二氯甲烷中进行，反应中需要加入碱，低温或室温反应，反应时间1～12小时，

步骤4)环合

反应在水和有机相两相中进行，采用无机碱催化，加热回流1小时，分去水相，干燥浓缩有机相得到产品；

步骤5)脱保护得到终产品

根据步骤1)采用的保护基团选择对应的脱保护方法，叔丁氧羰基使用甲酸脱除，苄氧羰基采用钯碳氢化的方法脱除，季铵盐用酸解离，产品析出，过滤得到。

10、权利要求9的方法，其特征在于，

步骤1)中所述的碱为：三乙胺，所述有机溶剂为：二氧六环。

步骤2)中所述的碱为：三乙胺，所述有机溶剂为：四氢呋喃。

步骤3)中所述的碱为：三乙胺。

步骤4)中所述的碱为：碳酸钾，所述有机相为：1，2-二氯乙烷。