CN100586930C - 氨曲南中间体(3s-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法，属于化学合成医药领域。本发明提供的制备方法反应步骤简单、成本低，具体为：a、N-R1-L-苏氨酸溶于无水极性溶剂，通氨气反应得到(2S，3R)-2-(R1-氨基)-3-羟基丁酰胺；R1为氨基保护基；b、步骤a产物溶于甲醇后加入含磺酸基的强酸性离子交换树脂，通SO3气体反应得到(3S-反式)-3-(R1-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷；(2S，3R)-2-(R1-氨基)-3-羟基丁酰胺与强酸性离子交换树脂重量比为1∶1.8～3.5；c、步骤b产物脱去氨基保护基即得。

Description

氨曲南中间体(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法
技术领域
本发明涉及(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法，属于化学合成医药领域。
背景技术
氨曲南是一种单环的β内酰胺抗生素，化学名[2S-[2α，3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，其结构如式I所示：
Figure C20081030453500041
氨曲南于1984年在意大利上市，是应用于市场的第一个单环的β内酰胺抗生素。氨曲南抗菌谱广，对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌活性，包括大肠杆菌、克雷伯氏菌属的肺炎杆菌和奥克西托菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及流感杆菌、淋球菌、脑膜炎双球菌等，其对铜绿假单胞菌也具有良好的抗菌作用。
目前氨曲南的合成均是以氨曲南主环：(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸作为中间体与氨基噻唑的衍生物进行缩合，所以该中间体的合成对成功制备氨曲南有着非常重要的影响。
专利EP86556公开了两种制备氨曲南主环(I)的方法：方法一将氮杂环丁烷酮(II)叠氮取代衍生而得，但原料不易得，反应条件苛刻，不适合大规模生产。
方法二将手性苏氨酸保护、氨代衍生而得，虽然原料简单易得，但是反应路线及周期均比较长。
Figure C20081030453500051
综上所述，目前市场上还未出现反应步骤少、成本低并适合大规模生产的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种反应步骤简单、成本低的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的制备方法包括以下步骤：
Figure C20081030453500052
a、N-R1-L-苏氨酸溶于无水极性溶剂后，通入氨气反应得到(2S，3R)-2-(R1-氨基)-3-羟基丁酰胺，其中R1为氨基保护基；
b、步骤a产物溶于甲醇后加入含磺酸基的强酸性离子交换树脂，通入SO3气体反应得到(3S-反式)-3-(R1-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷；(2S，3R)-2-(R1-氨基)-3-羟基丁酰胺与强酸性离子交换树脂重量比为1∶1.8～3.5；
c、步骤b产物脱去氨基保护基后即得。
其中，步骤a中氨基保护基R1为叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、三氟乙酰基、三苯甲基、对甲苯磺酰基、甲酰基中的一种；优选为苄氧羰基。
步骤a所述无水极性溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇。
步骤b反应温度为10～60℃，优选为30℃，反应时间为12～24h，优选为20h；(2S，3R)-2-(R1-氨基)-3-羟基丁酰胺与强酸性离子交换树脂反应重量比优选为1∶2。
所述含磺酸基的强酸性离子交换树脂优选为Dowex-50(H+)树脂，可由市场购买得到。
步骤c反应温度为室温，反应时间为6h。
进一步的，N-R1-L-苏氨酸可通过L-苏氨酸用公知技术制备得到，步骤c脱去氨基保护基的方法均为公知技术。例如步骤a氨基保护剂为苄氧羰基时，步骤c脱保护方法即为相应的钯碳催化氢解。
本发明方法的有益效果是：用手性苏氨酸为原料合成氨曲南主环具有成本低，原料易得的优势，但是现有技术的反应步骤多，生产周期长，本发明方法在酸性阳离子树脂作用下，可以将原来需要3步才能完成的路线一锅合成，减少了合成步骤，提高了收率，将生产周期缩短了一半，后处理只需操作简单，适合工业化大生产。
具体实施方式
本发明方法所采用的原料N-R1-L-苏氨酸可通过L-苏氨酸用公知技术制备得到，其中氨基保护基R1为叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、三氟乙酰基、三苯甲基、对甲苯磺酰基、甲酰基中的一种。
不同氨基保护基相应的脱保护方法也为公知常识。
当氨基保护基R1为苄氧羰基时，制备(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的中间产物(2S，3R)-2-(苄氧羰基-氨基)-3-羟基丁酰胺和(3S-反式)-3-(苄氧羰基-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷为新化合物。
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。实施例仅用于说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明。
施例一N-苄氧羰基-L-苏氨酸的制备
L-苏氨酸60g(0.5mol)投入反应瓶，加入12％NaOH溶液200ml，冰浴冷却到0℃，滴加苄氧羰基氯78g(0.6mol)，滴加完毕后室温搅拌5个小时，反应完毕后加入30％HCl，调整pH至8～9，用乙酸乙酯洗涤，将反应液加入降温至0-5℃，加入浓盐酸进行酸化，在pH≤1下搅拌结晶，过滤，干燥得目标产物97.8g。
MS：m/z：263。
元素分析数据：C：56.98％；H：5.91％；N：5.55％；O：31.56％。
实施例二(2S，3R)-2-(苄氧羰基-氨基)-3-羟基丁酰胺的制备
Figure C20081030453500072
实施例一制得的N-苄氧羰基-L-苏氨酸76g(0.3mol)投入反应瓶，加入200ml甲醇，缓慢通入氨气，搅拌反应8小时，停止反应，乙酸乙酯重结晶得到目标产物71.3g。
MS：m/z：262。
元素分析数据：C：57.42％；H：5.88％；N：11.22％；O：25.48％。
实施例三(3S-反式)-3-(苄氧羰基-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备
Figure C20081030453500073
试样1的制备：实施例二制得的(2S，3R)-2-(苄氧羰基-氨基)-3-羟基丁酰胺63g(0.25mol)投入反应瓶，加入200ml甲醇，搅拌溶解，加入126g Dowex-50(H+)树脂，通入SO3，保持温度30℃反应20小时，过滤，浓缩得产品59.6g，收率：80.0％。
MS：m/z：314。
元素分析数据：C：45.79％；H：4.55％；N：8.68％；O：30.54％；S：10.44％。
实施例四(3S-反式)-3-(苄氧羰基-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备
试样2的制备：实施例二制得的(2S，3R)-2-(苄氧羰基-氨基)-3-羟基丁酰胺63g(0.25mol)投入反应瓶，加入200ml甲醇，搅拌溶解，加入126g Dowex-50(H+)树脂，通入SO3，保持温度30℃反应10小时，过滤，浓缩得产品25.9g，收率34.7％。
试样3～7的制备方法与试样2相同，只是反应时间不同，产品收率如表1所示：
表1
  试样   反应时间(h)   收率(％)
  试样3   15   56.9
  试样4   18   76.3
  试样5   20   79.2
  试样6   22   78.0
  试样7   25   76.8
试样2～7的质谱和元素分析数据与实施例三相同。
实施例五(3S-反式)-3-(苄氧羰基-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备
试样8的制备：实施例二制得的(2S，3R)-2-(苄氧羰基-氨基)-3-羟基丁酰胺63g(0.25mol)投入反应瓶，加入200ml甲醇，搅拌溶解，加入126g Dowex-50(H+)树脂，通入SO3，保持温度10℃搅拌20小时，过滤，浓缩得产品15.1g，收率：20.2％。
试样9～15的制备方法与试样8相同，只是反应温度不同，产品收率如表2所示：
表2
  试样   温度(℃)   收率(％)
  试样9   20   68.4
  试样10   25   79.2
  试样11   30   80.0
  试样12   35   80.0
  试样11   40   80.2
  试样14   50   79.9
  试样15   60   75.4
试样8～15的质谱和元素分析数据与实施例三相同。
实施例六(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备
Figure C20081030453500091
实施例三制得的试样1(50.0g)投入反应瓶，加入200ml甲醇，搅拌溶解，加入6.0g5％Pd-C，通入H2，搅拌6小时，停止反应，过滤，滤液浓缩，异丙醇重结晶得产品26.3g，收率：92.1％。
MS：m/z：179。
元素分析数据：C：26.72％；H：4.51％；N：15.59％；O：35.51％；S：17.67％。

Claims (9)

1、(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
a、N-R1-L-苏氨酸溶于无水极性溶剂后，通入氨气反应得到(2S，3R)-2-(R1-氨基)-3-羟基丁酰胺；R1为氨基保护基；
b、步骤a产物溶于甲醇后加入含磺酸基的强酸性离子交换树脂，通入SO3气体反应得到(3S-反式)-3-(R1-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷；(2S，3R)-2-(R1-氨基)-3-羟基丁酰胺与强酸性离子交换树脂重量比为1∶1.8～3.5；
c、步骤b产物脱去氨基保护基即得。
2、根据权利要求1所述的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于：步骤a中氨基保护基R1为叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、三氟乙酰基、三苯甲基、对甲苯磺酰基或甲酰基中的一种。
3、根据权利要求2所述的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于：步骤a中氨基保护基R1为苄氧羰基。
4、根据权利要求1所述的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于：步骤a所述无水极性溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
5、根据权利要求4所述的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于：步骤a所述无水极性溶剂为甲醇。
6、根据权利要求1所述的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于：步骤b反应温度为10～60℃，反应时间为12～24h；步骤c反应温度为室温，反应时间为6h。
7、根据权利要求1所述的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于：步骤b(2S，3R)-2-(R1-氨基)-3-羟基丁酰胺与强酸性离子交换树脂反应重量比为1∶2。
8、根据权利要求1～7任一项所述的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧
代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于：所述含磺酸基的强酸性离子交换树脂为Dowex-50树脂。
9、权利要求3所述(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷制备方法步骤b的产物(3S-反式)-3-(苄氧羰基-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷，结构如式II所示：
Figure C2008103045350003C1
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