CN106946764A - 一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型b的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型B的方法，包括以下步骤：将哌马色林半酒石酸盐加入到无水甲醇中，搅拌下加热溶解后，然后降温析晶，过滤，干燥，即得哌马色林半酒石酸盐晶型B；其中，所述哌马色林半酒石酸盐与无水甲醇的重量体积比为1：4～5g/ml。本发明方法采用无水甲醇作为溶剂，成功地制备得到了哌马色林半酒石酸盐晶型B，而且，本发明方法简便，生产效率高，经济效益好，非常适合产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型B的方法。
背景技术
哌马色林半酒石酸盐，化学名为N-(4-氟苯甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)尿素酒石酸盐(2:1)，英文名为urea,N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-N′-[[4-(2-methylpropoxy)phenyl]methyl]-,(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate(2:1)，是一种5-羟色胺2A受体反向激动剂，主要用于治疗出现幻觉或妄想症等精神疾病的帕金森症患者，其结构式如下:
中国专利CN 102153505 A报道了一种哌马色林半酒石酸盐晶型B，具有良好的稳定性和水溶解性，其制备方法如下：
(1)在5℃下，向10ml丁酮中加入160mg哌马色林半酒石酸盐的600μl水溶液，搅拌3天，加入5ml丁酮，并继续搅拌5小时，将固体滤出，并在室温下空气中干燥12小时，得到晶型B；
(2)在室温下，向3.0ml甲苯中加入135mg哌马色林半酒石酸盐的2.0ml溶液，搅拌24小时，然后滤出，并在室温下空气中干燥14小时，得到晶型B；
(3)将60mg哌马色林半酒石酸盐加入到1.0ml庚烷中，并在40℃下搅拌18小时，将固体过滤并在40℃下空气中干燥1小时，得到晶型B。
上述晶型B的制备方法，不仅需要使用丁酮、甲苯等对人体有毒有害的有机溶剂，严重影响哌马色林半酒石酸盐晶型B作为药品使用的安全性，而且，该方法在有机溶剂中的搅拌时间长达18小时～3天，生产效率很低，经济效益差，不适合产业化生产。
为了克服现有方法的缺陷和不足，需要对哌马色林半酒石酸盐晶型B的制备方法作进一步的改进。
专利申请号：201610367454.1，发明名称：一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型B的方法，该发明专利公开了一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型B的方法，包括以下步骤：将哌马色林半酒石酸盐加入到水中，溶解后，浓缩，干燥，即得哌马色林半酒石酸盐晶型B；其中，所述哌马色林半酒石酸盐与水的重量体积比为1：4～6g/ml。本发明方法采用无毒无害的水作为溶剂，成功地制备得到了哌马色林半酒石酸盐晶型B。该专利制备的哌马色林半酒石酸盐晶型B的色谱纯度为99.47％。但是，该哌马色林半酒石酸盐晶型B中仍含有部分杂质，若是在此基础上再提高纯度，对本领域技术人员来说，是非常困难的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种纯度更高的哌马色林半酒石酸盐晶型B的制备方法。
本发明提供的一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型B的方法，包括以下步骤：将哌马色林半酒石酸盐加入到无水甲醇中，搅拌下加热溶解后，搅拌下降温析晶，过滤，干燥，即得哌马色林半酒石酸盐晶型B；其中，所述哌马色林半酒石酸盐与无水甲醇的重量体积比为1：4～5g/ml。
进一步的，所述搅拌溶解时的温度为50℃～60℃。
进一步的，所述搅拌溶解的时间为0.5～1小时。
进一步的，所述降温析晶的终温为0～10℃。
进一步的，所述降温至0～10℃析晶的时间为2～3小时。
进一步的，所述哌马色林半酒石酸盐是由以下步骤制备得到：
a、将4-异丁氧基苄胺加入到甲苯中，于1℃～5℃下加入氯化氢气体，于97℃～103℃下加入光气，降温至80℃～85℃，反应完后，冷却，得到异氰酸酯的甲苯溶液；
其中，所述4-异丁氧基苄胺与甲苯的重量比为1：4～5，所述4-异丁氧基苄胺与氯化氢气体的摩尔比为1：1.05～1.20，所述4-异丁氧基苄胺与光气的摩尔比为1：1.4～1.7；
b、将步骤a所得异氰酸酯的甲苯溶液加入到4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(21.7g)的四氢呋喃溶液中，待反应完成后，于40℃～50℃下减压浓缩，除去溶剂，得到哌马色林；
其中，所述异氰酸酯与4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶的摩尔比为1：0.9～1，所述4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶与四氢呋喃的重量比为1：8～10；
c、在40℃～45℃条件下，将步骤b所得哌马色林，与酒石酸一起加入乙醇中，搅拌1小时，冷却至10℃～20℃搅拌析出固体，过滤，洗涤，于40℃～45℃下真空干燥，得到哌马色林半酒石酸盐粗品；
其中，所述哌马色林与酒石酸的摩尔比为1：0.5～0.6，所述酒石酸与乙醇的重量比为1：25～30；
d、将步骤c所得哌马色林半酒石酸盐粗品加入到乙醇中，加热溶解后，于10℃～20℃析出固体，过滤，洗涤，于40℃～45℃下真空干燥，得到哌马色林半酒石酸盐；
其中，所述哌马色林半酒石酸盐粗品与乙醇的比例为1：4～6g/ml。
进一步的，步骤b中，所述搅拌反应时的温度为40℃～45℃。
进一步的，步骤c中，所述搅拌析出固体的时间为4～6小时，所述真空干燥的时间为7～9小时。
进一步的，步骤d中，所述搅拌析出固体的时间为4～6小时，所述真空干燥的时间为7～9小时。
本发明方法采用无水甲醇作为溶剂，成功地制备得到了纯度更高的哌马色林半酒石酸盐晶型B，而且，本发明方法简便，生产效率高，经济效益好，非常适合产业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明实施例1所得哌马色林半酒石酸盐(甲醇处理前)的HPLC图。
图2为本发明实施例1所得哌马色林半酒石酸盐(甲醇处理后)晶型B的HPLC图。
图3为本发明实施例1所得哌马色林半酒石酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1
1、哌马色林半酒石酸盐可以通过购买市售产品获得，也可以通过中国专利CN102153505 A的制备方法制备得到，还可以通过以下方法制备得到：
将4-异丁氧基苄胺(17.9g)溶解于甲苯(73.0g)溶液中，将甲苯溶液冷却至1～5℃然后通入氯化氢气体(4.0g)，保持温度于10℃下，毕，加热至97～103℃，通过导管导入光气(16.2g)，添加结束后，降温至80～85℃，TLC检测反应毕，停反应，冷却至室温，得到异氰酸酯的甲苯溶液。
于40℃下将上述异氰酸酯的甲苯溶液滴加入到4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(21.7g)的四氢呋喃(195g)溶液中，搅拌反应3小时，TLC检测反应毕，于50℃下减压浓缩除去溶剂，于20～25℃将乙醇(132.0g)加入残物中，加热至40～45℃溶解完全。然后于40～45℃将酒石酸(8.2g)的乙醇(96.0g)溶液加入上面的溶液中，搅拌1小时，然后冷却至10～20℃搅拌5小时，析出固体，过滤，滤饼用15.0g乙醇洗涤，于40～45℃真空干燥8小时，得40.2g粗品，收率82.0％。
将哌马色林半酒石酸盐粗品(40.0g)和乙醇(160.0g)加入反应瓶中，搅拌下加热回流溶清，然后冷却至10～20℃搅拌5小时，析出大量白色固体，过滤，滤饼用10.0g乙醇洗涤，于40～45℃真空干燥8小时，得32.5g哌马色林半酒石酸盐，收率81.3％，色谱纯度98.3896％，见图1。
2、制备哌马色林半酒石酸盐晶型B
依次向250ml反应瓶中加入20.0g哌马色林半酒石酸盐和90ml无水甲醇，搅拌升温至50～60℃，搅拌0.5～1小时，使溶解完全，然后降温至0～10℃，搅拌2小时，析出大量白色固体，过滤，固体于40～45℃真空干燥，得15.1g哌马色林半酒石酸盐晶型B，收率75.5％，色谱纯度99.8388％，见图2。
使用Cu-Ka辐射，对所得白色固体进行X-射线粉末衍射分析，结果见图3和表1。表1、X-射线粉末衍射分析结果
本发明制备工艺用甲醇处理前、后对比
按实施例1的制备工艺，用甲醇处理前，哌马色林半酒石酸盐纯度(大于0.01％)如下：
用甲醇处理后，哌马色林半酒石酸盐纯度(大于0.01％)如下：
| 保留时间(min) | 13.211 | 15.114 | 23.685 | 23.996 |
| 峰面积(％) | 99.8388 | 0.0729 | 0.0147 | 0.0162 |
从图谱上可以看出，处理前大于0.05％的杂质有6个，0.01％～0.05％的杂质有7个，小于0.01％的杂质有4个，哌马色林半酒石酸盐纯度98.3896％；处理后大于0.05％的杂质有1个，0.01％～0.05％的杂质有2个，小于0.01％的杂质有11个，哌马色林半酒石酸盐纯度99.8388％。从上述检测数据可以看出，用甲醇结晶能大幅度减少杂质的数量和含量，从而大幅提高产品纯度，有利于提高产品的质量。
综上，本发明方法采用无水甲醇为溶剂，成功地制备得到了纯度更高的哌马色林半酒石酸盐晶型B，而且，本发明方法简便，生产效率高，经济效益好，非常适合产业化生产。
Claims (9)
1.一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型B的方法，其特征在于：包括以下步骤：
取哌马色林半酒石酸盐加入到无水甲醇中，搅拌下加热溶解后，然后降温析晶，过滤，干燥，即得哌马色林半酒石酸盐晶型B；其中，所述哌马色林半酒石酸盐与无水甲醇的重量体积比为1：4～5g/ml。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述搅拌溶解时的温度为50℃～60℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述搅拌溶解的时间为0.5～1小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述降温析晶的终温为0～10℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述降温至0～10℃析晶的时间为2～3小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述哌马色林半酒石酸盐是由以下步骤制备得到：
a、将4-异丁氧基苄胺加入到甲苯中，于1℃～5℃下加入氯化氢气体，于97℃～103℃下加入光气，降温至80℃～85℃，反应完后，冷却，得到异氰酸酯的甲苯溶液；
其中，所述4-异丁氧基苄胺与甲苯的重量比为1：4～5，所述4-异丁氧基苄胺与氯化氢气体的摩尔比为1：1.05～1.20，所述4-异丁氧基苄胺与光气的摩尔比为1：1.4～1.7；
b、将步骤a所得异氰酸酯的甲苯溶液加入到4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(21.7g)的四氢呋喃溶液中，待反应完成后，于40℃～50℃下减压浓缩，除去溶剂，得到哌马色林；
其中，所述异氰酸酯与4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶的摩尔比为1：0.9～1，所述4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶与四氢呋喃的重量比为1：8～10；
c、在40℃～45℃条件下，将步骤b所得哌马色林，与酒石酸一起加入乙醇中，搅拌1小时，冷却至10℃～20℃搅拌析出固体，过滤，洗涤，于40℃～45℃下真空干燥，得到哌马色林半酒石酸盐粗品；
其中，所述哌马色林与酒石酸的摩尔比为1：0.5～0.6，所述酒石酸与乙醇的重量比为1：25～30；
d、将步骤c所得哌马色林半酒石酸盐粗品加入到乙醇中，加热溶解后，于10℃～20℃析出固体，过滤，洗涤，于40℃～45℃下真空干燥，得到哌马色林半酒石酸盐；
其中，所述哌马色林半酒石酸盐粗品与乙醇的比例为1：4～6g/ml。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤b中，所述搅拌反应时的温度为40℃～45℃。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤c中，所述搅拌析出固体的时间为4～6小时，所述真空干燥的时间为7～9小时。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤d中，所述搅拌析出固体的时间为4～6小时，所述真空干燥的时间为7～9小时。
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