CN111320568A

CN111320568A - 一种匹莫范色林的新晶型及其制备方法

Info

Publication number: CN111320568A
Application number: CN201811535851.0A
Authority: CN
Inventors: 郭四根; 吴茂江
Original assignee: Shanghai Jingxin Biological Medical Co ltd; Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Jingxin Biological Medical Co ltd; Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-12-15
Filing date: 2018-12-15
Publication date: 2020-06-23
Anticipated expiration: 2038-12-15
Also published as: CN111320568B

Abstract

本发明提供一种匹莫范色林的新晶型及其制备方法，使用CuKα辐射，X‑射线粉末衍射图在2θ±0.2°至少在4.90°，5.50°，6.24°，8.67°，14.08°，14.94°，18.69°，19.67°位置有衍射峰；其制备工艺稳定，制备得到的匹莫范色林的新晶型具有溶解度高，稳定性好，引湿性低等优异的特性，在工业生产中具有优越性。

Description

一种匹莫范色林的新晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一种匹莫范色林的新晶型及其制备方法。

背景技术

匹莫范色林(Pimavanserin)，或称哌吗色林，其半酒石酸盐如下式I所示，是由阿卡蒂亚(Acadia)药品公司研发的一种血清5-羟色胺2A型受体(5-HT2A)的选择性反向激动剂，其主要用于治疗帕金森症并发的幻觉和妄想症，50％以上的帕金森氏病患者曾有过精神症状。这些精神症状主要表现为幻觉和妄想，给帕金森氏病患者的治疗和护理带来更大挑战。经典抗精神病药物有多巴胺D2拮抗效应，因此这些帕金森氏病伴精神症状患者可供选择药物甚少。

通过成盐方式提高候选化合物的溶解度已成为药物研发早期阶段的重要手段。与药物的游离形式相比，适宜的药物盐型能提高药物的溶解度，增加物理化学稳定性，而且药物成盐后还可改善其熔点、吸湿性、结晶类型等物理性质，对进一步开发药物剂型具有重要作用。一种盐型可能存在多晶型。不同晶型在稳定性、吸湿性、溶解度等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的均一性、生物利用度、疗效和安全性。

原研公司阿卡迪亚(Acadia)在专利CN101031548B中公开了N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的多种盐及其晶型，包括柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和乙二磺酸盐。在专利CN101035759B中公开了N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐及其6种晶型，分别命名为A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型及F晶型。在专利CN104961671B中公开了N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐的晶型，命名为晶型Ⅰ。

但是上述晶型化学稳定性、晶型稳定性较差，对制剂过程及成药过程带来不必要的困扰，并且CN104961671B中公开的I型制备工艺不稳定，容易得到B型。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种匹莫范色林的新晶型及其制备方法，其制备工艺稳定，制备得到的匹莫范色林的新晶型具有溶解度高，稳定性好，引湿性低等优异的特性，在工业生产中具有优越性。

本发明通过以下技术方案解决上述问题。

本发明第一方面提供一种匹莫范色林的新晶型，使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射图在2θ±0.2°至少在4.90°，5.50°，6.24°，8.67°，14.08°，14.94°，18.69°，19.67°位置有衍射峰。

在一种实施方式中，所述2θ±0.2°至少在4.90°，5.50°，6.24°，8.67°，10.80°，13.74°，14.08°，14.94°，17.07°，18.69°，19.67°，20.30°位置有衍射峰。

在一种实施方式中，所述2θ值在

位置有衍射峰。

在一种实施方式中，其X射线粉末衍射光谱如图1A所示。

X-射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间或样品之间稍有变化，其数值可能相差大约0.2个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，峰高的大小同样可能相差大约5个单位，或者相差大约4个单位，或者相差大约3个单位，或者相差大约2个单位，或者相差大约1个单位，因此包括于本发明中的XRPD迹线(trace)强度为说明性的，并非意欲用于绝对比较。

在一种实施方式中，其DSC图谱如图1B所示；其TGA图谱如图1C所示。

本发明另一方面提供一种匹莫范色林的新晶型的制备方法，其特征在于，至少包括以下步骤：

1)向反应瓶中加入N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐、溶剂，搅拌溶解，得到匹莫范色林半酒石酸盐溶液；

2)将步骤1)中N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐溶液冷冻过夜，干燥，得到N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐无定型粉末；

3)向步骤2)得到的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐无定型粉末中加入有机溶剂，通入氮气，室温搅拌，过滤，干燥，得到所述匹莫范色林的新晶型。

在一种实施方式中，所述步骤1)中所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、丁醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种；优选地，所述步骤1)中所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种；更优选地，所述步骤1)中所述溶剂为水。

本发明中所述水为饮用水。

在一种实施方式中，所述步骤1)中所述N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐与所述溶剂的重量比为1：(5-15)；优选地，所述步骤1)中所述N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐与所述溶剂的重量比为1：(8-12)；更优选地，所述步骤1)中所述N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐与所述溶剂的重量比为1：10。

在一种实施方式中，所述步骤2)中所述N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐溶液冷冻过夜后冷冻干燥的时间为10-40h；优选地，所述步骤2)中所述N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐溶液冷冻过夜后冷冻干燥的时间为15-30h。

在一种实施方式中，所述步骤3)中所述N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐无定型粉末与所述有机溶剂的重量体积比为1：(30-50)；所述有机溶剂包括二氯甲烷、正己烷、正庚烷、环己烷，辛烷，甲苯中一种或多种；

优选地，所述步骤3)中所述N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐无定型粉末与所述有机溶剂的重量体积比为1：(32-45)。

优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷、正己烷、正庚烷、环己烷中一种或多种；更优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、正己烷。

在一种实施方式中，所述有机溶剂中所述二氯甲烷与所述正己烷的体积比为1：(2-10)；优选地，所述有机溶剂中所述二氯甲烷与所述正己烷的体积比为1：(3-6)。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

本发明的制备方法操作简单，条件温和，制备得到的匹莫范色林的新晶型具有溶解度高，稳定性好，引湿性低等优异的特性，在工业生产中具有优越性。

附图说明

图1A为本发明的一个实施例8中匹莫范色林的新晶型的X射线粉末衍射图(XPRD图)。

图1B为本发明的一个实施例8中匹莫范色林的新晶型的热重分析图(TGA图)。

图1C为本发明的一个实施例8中匹莫范色林的新晶型的差示扫描量热法图(DSC图)；横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)。

图2A为本发明的一个实施例12中匹莫范色林的新晶型60度4天后的X射线粉末衍射图(XPRD图)。

图2B为本发明的一个实施例12中匹莫范色林的新晶型60度4天后的热重分析图(TGA图)。

图2C为本发明的一个实施例12中匹莫范色林的新晶型60度4天后的差示扫描量热法图(DSC图)；横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)。

具体实施方式

以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。

本发明的匹莫范色林的新晶型的X射线粉末衍射图，表现为衍射峰位置即衍射角2θ(°)、晶面间距

衍射峰相对强度(I/I0)。

术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中强度最高的峰的强度为100％时，其它峰的强度与强度最高的峰的强度的比值。

术语“实质相同”是指X射线粉末衍射图中至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、或至少99％的峰出现在所给出的示例性X-射线粉末衍射光谱图1A中。

HPLC检测条件如下：

本发明中所述匹莫范色林的新晶型(即晶型Ⅱ)的结构式如下：

杂质1结构式如下：

杂质2结构式如下：

杂质3结构式如下：

杂质4结构式如下：

X-射线粉末衍射(XRPD，Uitima IV，日本理学Rigaku)

测定条件：Cu-Kα射线辐射；石墨单色器；管压40kV；管流为40mA；2-theta扫描范围为3-45°；扫描速率为20°/min；步长0.02°。

基本操作：取样品粉末适量，适当研磨，过100目筛，平铺于载样玻璃片上，将载样玻璃片放置于样品台进行测量。

差示扫描量热(DSC，Q2000，TA)

测定条件：样品量：1-3mg；气体：氮气；气流：50ml/min；升温速率10℃/min；测定温度范围：30-目标温度

基本操作：精密称取样品1.000-3.000mg于DSC小坩埚中，将小坩埚放于指定位置，编辑好加热程序，开始DSC测量。

热重分析(TGA，Q500，TA)

测定条件：样品量：5-10mg；气体：氮气；气流：50ml/min；升温速率10℃/min；测定温度范围：30-350℃。

基本操作：将TGA小坩埚进行调平衡，完成后取样品于TGA小坩埚中，将小坩埚放于指定位置，编辑好加热程序，开始TGA测量。

DVS(DVS Intrinsic，Surface Measurement Systems)

测定条件：样品量：50mg左右；温度：25℃；气体：氮气；气流：200+70sccm；湿度范围(RH％)：cycle1：0％到90％，再从90％到0％；cycle2：0％到90％，再从90％到0％；10％RH一个台阶。判断标准：10分钟内体重变化小于0.02％，且每一步的最大时间限制为360分钟。

基本操作：取样品于DVS内置天平上，编辑好湿度范围及判断标准，开始DVS测量。

实施例1

化合物A的制备

室温25℃下于烧瓶中加入4-(2-甲基丙氧基)苯甲胺化合物M(10.0g，55.78mmol)和甲苯(100mL)，冰水浴降温至5℃，加入CDI(羰基二咪唑)(10.85g，66.94mmol，1.2eq)，加完，室温25℃搅拌2小时，反应完后，加水(150mL)分三次洗涤，有机相浓缩干得产物A(14.0g，收率85.3％)。

产物A鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝274.1(M⁺+1)。

化合物B的制备

向烧瓶中室温25℃下加入产物A(12.3g，44.98mmol，1.0eq)、化合物N(10.0g，44.98mmol，1.0eq)和甲苯(80mL)，升温55℃搅拌反应，15小时，反应完后，降至室温，加水，萃取分液，有机相用水洗涤，有机相浓缩干，得产物B(16.0g，收率83.19％，纯度96.52％)。

其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝428.3(M⁺+1)；

¹H NMR(400MHz,CHCl₃-d)δ7.25–7.14(m,2H),7.07–6.95(m,4H),6.83–6.74(m,2H),4.52(t,J＝5.4Hz,1H),4.46–4.38(m,1H),4.36(s,2H),4.29(d,J＝5.3Hz,2H),3.69(d,J＝6.5Hz,2H),3.07–2.87(m,2H),2.34(s,3H),2.19(td,J＝11.4,4.0Hz,2H),2.07(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.77(tt,J＝8.1,3.8Hz,4H),1.02(d,J＝6.7Hz,6H)。

匹莫范色林半酒石酸盐(化合物I)的制备

向反应烧瓶中，加入产物B(10.0g，23.39mmol，1.0eq)和无水乙醇(50mL，5V)，升温70℃搅拌溶清，加入酒石酸(1.76g，11.69mmol，0.5eq)，搅拌溶清，降温至25℃，析出固体，抽滤，乙醇(5mL，0.5V)洗涤，50℃烘干得产物I，即N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐固体粉末(10.0g，收率85.0％)。

HPLC纯度

	主峰	杂质1	杂质2	杂质3	杂质4
						纯度(％)	98.52	2.02	0.35	0.25	0.36

其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝428.3(M⁺+1)；

¹H NMR(400MHz,CH₃OH-d₄)δ7.33–7.20(m,2H),7.16–7.08(m,2H),7.08–6.99(m,2H),6.86–6.77(m,2H),4.90(s,6H),4.52(s,2H),4.38(s,1H),4.37–4.30(m,1H),4.29(s,2H),3.72(d,J＝6.5Hz,2H),3.40(d,J＝11.9Hz,2H),2.88(td,J＝12.7,2.8Hz,2H),2.71(s,3H),2.05(d,J＝13.3,8.7,5.3Hz,3H),1.81(d,J＝12.6Hz,2H),1.04(d,J＝6.7Hz,6H)。

实施例2

将实施例1制备的10g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐固体粉末采用超声溶于100mL水中，置入冰柜冷冻过夜，然后冷冻干燥24小时，得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐无定型粉末9.8g，收率98％。

实施例3

将实施例1制备的8g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐固体粉末采用超声溶于10mL水中，加入乙醇90mL，析出固体，搅拌2小时，然后过滤，得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐无定型粉末6g，收率75％。

实施例4

将实施例1制备的8g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐固体粉末采用超声溶于10mL水中，加入丙酮100mL，析出固体，搅拌2小时，然后过滤，得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐无定型粉末7g，收率87.5％。

实施例5

将实施例1制备的8g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐固体粉末采用超声溶于10mL水中，加入丁醇100mL，析出固体，搅拌2小时，然后过滤，得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐无定型粉末6.5g，收率81.25％。

实施例6

将实施例1制备的20g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐固体粉末采用超声溶于100mL水中，喷雾干燥，得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N^,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐无定型粉末18.5g，收率92.5％。

实施例7

匹莫范色林新晶型(晶型II)的制备

将实施例2制备的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐无定型粉末2g，加入100毫升单口烧瓶中，加入二氯甲烷18mL，搅拌，未全溶，加入正己烷70mL，析出更多固体，氮气保护，室温23度搅拌1天，抽滤，45度真空干燥得到晶型II 1.94g，收率97％。

HPLC检测数据如下：

	主峰	杂质1	杂质2	杂质3	杂质4
						纯度(％)	99.75	0.05	0	0.02	0.04

晶型II的XPRD数据如下：

实施例8

匹莫范色林新晶型(晶型II)的制备

将实施例2制备N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐无定型粉末2g，，加入100毫升单口烧瓶中，加入二氯甲烷13mL，搅拌，未全溶，加入正己烷51mL，析出更多固体，氮气保护，室温21度搅拌6天，抽滤，晾干得到晶型II 1.96g收率98％。

HPLC检测数据如下：

	主峰％	杂质1	杂质2	杂质3	杂质4
						纯度(％)	99.75	0.08	0	0.05	0.04

晶型II的XPRD数据如下：

实施例9

将实施例2制备的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐无定型粉末2g，加入50毫升单口烧瓶中，加入二氯甲烷9mL，搅拌，氮气保护，室温10度搅拌1天，抽滤，35度真空干燥得到晶型II,1.3g,收率65.0％。

HPLC检测数据如下：

	主峰	杂质1	杂质2	杂质3	杂质4
						纯度(％)	99.85	0.03	0	0.02	0.03

实施例10

将实施例2制备的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐无定型粉末1.5g，加入50mL单口烧瓶中，加入正己烷15mL，搅拌，氮气保护，室温10度搅拌1天，抽滤，35度真空干燥得到晶型II 1.43g,收率95％。

HPLC检测数据如下：

	主峰	杂质1	杂质2	杂质3	杂质4
						纯度(％)	99.15	0.08	0	0.05	0.06

实施例11

晶型II的稳定性研究

取N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐固体粉末晶型II 2分样品置于25度、60％相对湿度和40度、75％相对湿度恒温横式箱中，60天后取出样品测XPRD以及HPLC测纯度，结果如下表：

结果表明：晶型II在25度、60％相对湿度和40度、75％相对湿度条件下放置2个月，晶型保持不变且纯度很高，未见未知杂质增加，已知杂质未见增大，本发明晶型II有很好的稳定性。

实施例12

晶型II的稳定性研究

取样品N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐固体粉末晶型II置于60度鼓风烘箱中，4天后取出样品测XPRD。

晶型II 60度4天后的XPRD数据如下：

晶型I的制备

将10g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐固体粉末采用超声溶于100mL水中，置入冰柜冷冻过夜，然后冷冻干燥24小时，获得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐无定型粉末。然后取该无定型固体粉末2g，加入100毫升单口烧瓶中，加入二氯甲烷18mL，搅拌，未全溶，加入正庚烷70mL，析出更多固体，氮气保护，室温23度搅拌1天，抽滤，30度正空干燥得到晶型I。

实施例13

晶型II的引湿性对比研究

结果表明：本发明的晶型II在80％相对湿度下平衡后增重1.02％，属于低引湿性，比CN101031548B中晶型I有更低的引湿性。

实施例14

晶型II的制剂药片研究

起始晶型	水合物	制剂压片	压片，制粒
				晶型II	一水合物	不粘舂	适合
晶型I	1.5个水合物	粘舂	不适合

Claims

1.一种匹莫范色林的新晶型，其特征在于，使用CuKα辐射，X-射线粉末衍射图在2θ±0.2°至少在4.90°，5.50°，6.24°，8.67°，14.08°，14.94°，18.69°，19.67°位置有衍射峰。

2.根据权利要求1所述匹莫范色林的新晶型，其特征在于，所述2θ±0.2°至少在4.90°，5.50°，6.24°，8.67°，10.80°，13.74°，14.08°，14.94°，17.07°，18.69°，19.67°，20.30°位置有衍射峰。

3.根据权利要求1或2所述匹莫范色林的新晶型，其特征在于，所述2θ值在

位置有衍射峰。

4.根据权利要求3所述匹莫范色林的新晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射光谱如图1A所示。

5.根据权利要求3所述匹莫范色林的新晶型，其特征在于，其DSC图谱如图1B所示；其TGA图谱如图1C所示。

6.根据权利要求1-5任一项所述匹莫范色林的新晶型的制备方法，其特征在于，至少包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述匹莫范色林的新晶型的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、丁醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种。

8.根据权利要求6所述匹莫范色林的新晶型的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中所述N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐与所述溶剂的重量比为1：(5-15)。

9.根据权利要求6所述匹莫范色林的新晶型的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中所述N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐溶液冷冻过夜后冷冻干燥的时间为10-40h。

10.根据权利要求6所述匹莫范色林的新晶型的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中所述N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N,-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐无定型粉末与所述有机溶剂的重量体积比为1：(30-50)；所述有机溶剂包括二氯甲烷、正己烷、正庚烷、环己烷，辛烷，甲苯中一种或多种。