CN105859608A - 一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型b的方法 - Google Patents

一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型b的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105859608A
CN105859608A CN201610367454.1A CN201610367454A CN105859608A CN 105859608 A CN105859608 A CN 105859608A CN 201610367454 A CN201610367454 A CN 201610367454A CN 105859608 A CN105859608 A CN 105859608A
Authority
CN
China
Prior art keywords
selin
piperazine
half tartrate
vacuum drying
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610367454.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105859608B (zh
Inventor
龚胜威
甘鹏
张振国
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201610367454.1A priority Critical patent/CN105859608B/zh
Publication of CN105859608A publication Critical patent/CN105859608A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105859608B publication Critical patent/CN105859608B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型B的方法，包括以下步骤：将哌马色林半酒石酸盐加入到水中，溶解后，浓缩，干燥，即得哌马色林半酒石酸盐晶型B；其中，所述哌马色林半酒石酸盐与水的重量体积比为1：4～6g/ml。本发明方法采用无毒无害的水作为溶剂，成功地制备得到了哌马色林半酒石酸盐晶型B，而且，本发明方法简便、安全、环保，生产效率高，经济效益好，非常适合产业化生产。

Description

一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型B的方法
技术领域
本发明涉及一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型B的方法。
背景技术
哌马色林半酒石酸盐，化学名为N-(4-氟苯甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)尿素酒石酸盐(2:1)，英文名为urea,N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-N′-[[4-(2-methylpropoxy)phenyl]methyl]-,(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate(2:1)，是一种5-羟色胺2A受体反向激动剂，主要用于治疗出现幻觉或妄想症等精神疾病的帕金森症患者，其结构式如下:
中国专利CN 102153505 A报道了一种哌马色林半酒石酸盐晶型B，具有良好的稳定性和水溶解性，其制备方法如下：
(1)在5℃下，向10ml丁酮中加入160mg哌马色林半酒石酸盐的600μl水溶液，搅拌3天，加入5ml丁酮，并继续搅拌5小时，将固体滤出，并在室温下空气中干燥12小时，得到晶型B；
(2)在室温下，向3.0ml甲苯中加入135mg哌马色林半酒石酸盐的2.0ml溶液，搅拌24小时，然后滤出，并在室温下空气中干燥14小时，得到晶型B；
(3)将60mg哌马色林半酒石酸盐加入到1.0ml庚烷中，并在40℃下搅拌18小时，将固体过滤并在40℃下空气中干燥1小时，得到晶型B。
上述晶型B的制备方法，不仅需要使用丁酮、甲苯等对人体有毒有害的有机溶剂，严重影响哌马色林半酒石酸盐晶型B作为药品使用的安全性，而且，该方法在有机溶剂中的搅拌时间长达18小时～3天，生产效率很低，经济效益差，不适合产业化生产。
为了克服现有方法的缺陷和不足，需要对哌马色林半酒石酸盐晶型B的制备方法作进一步的改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型B的方法。
本发明提供的一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型B的方法，包括以下步骤：将哌马色林半酒石酸盐加入到水中，溶解后，浓缩，干燥，即得哌马色林半酒石酸盐晶型B；其中，所述哌马色林半酒石酸盐与水的重量体积比为1：4～6g/ml。
进一步的，所述溶解的时间为0.5～1小时。
进一步的，所述溶解时的温度为40℃～50℃。
进一步的，所述溶解为搅拌溶解。
进一步的，所述浓缩时的温度为45℃～55℃。
进一步的，所述浓缩为减压浓缩。
进一步的，所述哌马色林游离碱是由以下步骤制备得到：
a、将4-异丁氧基苄胺加入到甲苯中，于1℃～5℃下加入氯化氢气体，于97℃～103℃下加入光气，降温至80℃～85℃，反应完后，冷却，得到异氰酸酯的甲苯溶液；
其中，所述4-异丁氧基苄胺与甲苯的重量比为1：4～5，所述4-异丁氧基苄胺与氯化氢气体的摩尔比为1：1.05～1.20，所述4-异丁氧基苄胺与光气的摩尔比为1：1.4～1.7；
b、将步骤a所得异氰酸酯的甲苯溶液加入到4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(21.7g)的四氢呋喃溶液中，反应完后，减压浓缩，除去溶剂，得到哌马色林；
其中，所述异氰酸酯与4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶的摩尔比为1：0.9～1，所述4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶与四氢呋喃的重量比为1：8～10；
c、在40℃～45℃条件下，将步骤b所得哌马色林，与酒石酸一起加入乙醇中，搅拌1小时，冷却至10℃～20℃搅拌4～6小时，析出固体，过滤，洗涤，真空干燥，得到哌马色林半酒石酸盐粗品；
其中，所述哌马色林与酒石酸的摩尔比为1：0.5～0.6，所述酒石酸与乙醇的重量比为1：25～30；
d、将步骤c所得哌马色林半酒石酸盐粗品加入到乙醇中，溶解后，于10℃～20℃下搅拌4～6小时，析出固体，过滤，洗涤，真空干燥，得到哌马色林半酒石酸盐；
其中，所述哌马色林半酒石酸盐粗品与乙醇的比例为1：4～6g/ml。
进一步的，步骤b中，所述反应时的温度为40℃～45℃；所述减压浓缩时的温度为40℃～50℃。
进一步的，步骤c中，所述真空干燥时的温度为40℃～45℃，所述真空干燥的时间为7～9小时。
进一步的，步骤d中，所述真空干燥时的温度为40℃～45℃，所述真空干燥的时间为7～9小时。
本发明方法采用无毒无害的水作为溶剂，成功地制备得到了哌马色林半酒石酸盐晶型B，而且，本发明方法简便、安全、环保，生产效率高，经济效益好，非常适合产业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明实施例1所得哌马色林半酒石酸盐晶型B的HPLC图。
图2为本发明实施例1所得哌马色林半酒石酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1
1、哌马色林半酒石酸盐可以通过购买市售产品获得，也可以通过中国专利CN102153505 A的制备方法制备得到，还可以通过以下方法制备得到：
将4-异丁氧基苄胺(17.9g)溶解于甲苯(73.0g)溶液中，将甲苯溶液冷却至1～5℃然后通入氯化氢气体(4.0g)，保持温度于10℃下，毕，加热至97～103℃，通过导管导入光气(16.2g)，添加结束后，降温至80～85℃，TLC检测反应毕，停反应，冷却至室温，得到异氰酸酯的甲苯溶液。
于40℃下将上述异氰酸酯的甲苯溶液滴加入到4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(21.7g)的四氢呋喃(195g)溶液中，搅拌反应3小时，TLC检测反应毕，于50℃下减压浓缩除去溶剂，于20～25℃将乙醇(132.0g)加入残物中，加热至40～45℃溶解完全。然后于40～45℃将酒石酸(8.2g)的乙醇(96.0g)溶液加入上面的溶液中，搅拌1小时，然后冷却至10～20℃搅拌5小时，析出固体，过滤，滤饼用15.0g乙醇洗涤，于40～45℃真空干燥8小时，得40.2g粗品，收率82.0％。
将哌马色林半酒石酸盐粗品(40.0g)和乙醇(160.0g)加入反应瓶中，搅拌下加热回流溶清，然后冷却至10～20℃搅拌5小时，析出大量白色固体，过滤，滤饼用10.0g乙醇洗涤，于40～45℃真空干燥8小时，得32.5g哌马色林半酒石酸盐，收率81.3％。
2、制备哌马色林半酒石酸盐晶型B
依次向100ml反应瓶中加入3.0g哌马色林半酒石酸盐和12.0g去离子水，搅拌升温至40～50℃，搅拌0.5～1小时，使溶解完全，然后于45～55℃减压浓缩干燥约8小时，得3.0g白色固体，即为哌马色林半酒石酸盐晶型B，收率100.0％，色谱纯度99.47％，见图1。
使用Cu-Ka辐射，对所得白色固体进行X-射线粉末衍射分析，结果见图2和表1。
表1、X-射线粉末衍射分析结果
结果表明，本发明方法采用无毒无害的水作为溶剂，成功地制备得到了哌马色林半酒石酸盐晶型B，而且，本发明方法简便、安全、环保，生产效率高，经济效益好，非常适合产业化生产。

Claims (10)

1.一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型B的方法，其特征在于：包括以下步骤：将哌马色林半酒石酸盐加入到水中，溶解后，浓缩，干燥，即得哌马色林半酒石酸盐晶型B；其中，所述哌马色林半酒石酸盐与水的重量体积比为1：4～6g/ml。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶解的时间为0.5～1小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶解时的温度为40℃～50℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶解为搅拌溶解。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述浓缩时的温度为45℃～55℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述浓缩为减压浓缩。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述哌马色林游离碱是由以下步骤制备得到：
a、将4-异丁氧基苄胺加入到甲苯中，于1℃～5℃下加入氯化氢气体，于97℃～103℃下加入光气，降温至80℃～85℃，反应完后，冷却，得到异氰酸酯的甲苯溶液；
其中，所述4-异丁氧基苄胺与甲苯的重量比为1：4～5，所述4-异丁氧基苄胺与氯化氢气体的摩尔比为1：1.05～1.20，所述4-异丁氧基苄胺与光气的摩尔比为1：1.4～1.7；
b、将步骤a所得异氰酸酯的甲苯溶液加入到4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(21.7g)的四氢呋喃溶液中，反应完后，减压浓缩，除去溶剂，得到哌马色林；
其中，所述异氰酸酯与4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶的摩尔比为1：0.9～1，所述4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶与四氢呋喃的重量比为1：8～10；
c、在40℃～45℃条件下，将步骤b所得哌马色林，与酒石酸一起加入乙醇中，搅拌1小时，冷却至10℃～20℃搅拌4～6小时，析出固体，过滤，洗涤，真空干燥，得到哌马色林半酒石酸盐粗品；
其中，所述哌马色林与酒石酸的摩尔比为1：0.5～0.6，所述酒石酸与乙醇的重量比为1：25～30；
d、将步骤c所得哌马色林半酒石酸盐粗品加入到乙醇中，溶解后，于10℃～20℃下搅拌4～6小时，析出固体，过滤，洗涤，真空干燥，得到哌马色林半酒石酸盐；
其中，所述哌马色林半酒石酸盐粗品与乙醇的比例为1：4～6g/ml。
8.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤b中，所述反应时的温度为40℃～45℃；所述减压浓缩时的温度为40℃～50℃。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤c中，所述真空干燥时的温度为40℃～45℃，所述真空干燥的时间为7～9小时。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤d中，所述真空干燥时的温度为40℃～45℃，所述真空干燥的时间为7～9小时。
CN201610367454.1A 2016-05-27 2016-05-27 一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型b的方法 Active CN105859608B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610367454.1A CN105859608B (zh) 2016-05-27 2016-05-27 一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型b的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610367454.1A CN105859608B (zh) 2016-05-27 2016-05-27 一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型b的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105859608A true CN105859608A (zh) 2016-08-17
CN105859608B CN105859608B (zh) 2018-12-28

Family

ID=56642676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610367454.1A Active CN105859608B (zh) 2016-05-27 2016-05-27 一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型b的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105859608B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106946764A (zh) * 2017-05-11 2017-07-14 成都百裕制药股份有限公司 一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型b的方法
CN111201218A (zh) * 2017-12-22 2020-05-26 广东东阳光药业有限公司 一种哌马色林半酒石酸盐的新晶型及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101031548A (zh) * 2004-09-27 2007-09-05 阿卡蒂亚药品公司 N－(4－氟苄基)－n－(1－甲基哌啶－4－基)－n'－(4－(2－甲基丙氧基)－苯基甲基)脲的盐及其制备
WO2007124136A1 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Use of 4-amino-piperidines for treating sleep disorders
CN101778821A (zh) * 2007-05-15 2010-07-14 阿卡蒂亚药品公司 N-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐以及晶型的合成
CN104961671A (zh) * 2014-09-05 2015-10-07 苏州晶云药物科技有限公司 N-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐的晶型及其制备方法
CN105111135A (zh) * 2015-09-09 2015-12-02 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 取代的尿素衍生物制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101031548A (zh) * 2004-09-27 2007-09-05 阿卡蒂亚药品公司 N－(4－氟苄基)－n－(1－甲基哌啶－4－基)－n'－(4－(2－甲基丙氧基)－苯基甲基)脲的盐及其制备
CN102153505A (zh) * 2004-09-27 2011-08-17 阿卡蒂亚药品公司 N-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐的合成和晶形
WO2007124136A1 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Use of 4-amino-piperidines for treating sleep disorders
CN101778821A (zh) * 2007-05-15 2010-07-14 阿卡蒂亚药品公司 N-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐以及晶型的合成
CN104961671A (zh) * 2014-09-05 2015-10-07 苏州晶云药物科技有限公司 N-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐的晶型及其制备方法
CN105111135A (zh) * 2015-09-09 2015-12-02 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 取代的尿素衍生物制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106946764A (zh) * 2017-05-11 2017-07-14 成都百裕制药股份有限公司 一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型b的方法
CN111201218A (zh) * 2017-12-22 2020-05-26 广东东阳光药业有限公司 一种哌马色林半酒石酸盐的新晶型及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105859608B (zh) 2018-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104387311B (zh) 一种3-芳硒基吲哚化合物的合成方法
CN108586356A (zh) 瑞博西尼新中间体及其制备瑞博西尼的合成方法
CN105566215B (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
CN113801335A (zh) 一种具有二氧化碳催化转化应用的金属-有机框架材料及其制备方法与应用
CN105254575B (zh) 一种磺胺嘧啶的合成方法
CN105859608A (zh) 一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型b的方法
CN106946764A (zh) 一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型b的方法
CN104402793A (zh) 一种3-取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用
CN106496065A (zh) 一种邻苯二胺席夫碱衍生物及其制备方法与应用
CN104016877A (zh) 一种苯基乙酰胺类化合物及在制备米拉贝隆中的应用
CN106748879A (zh) 一种对硝基苯甲醛席夫碱衍生物及其制备方法与应用
CN102267983B (zh) 一种含均四嗪环的均三嗪衍生化合物及其制备方法
Rollinson et al. Studies in the Chromammines. II. Preparation of Luteo Salts1, 2
CN106008323A (zh) 一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型c的方法
CN103467368B (zh) N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的医药用途
CN105859691A (zh) 一种胸苷磷酸化酶抑制剂的新型结晶形式及其制备方法
CN112142736B (zh) 一种阿哌沙班杂质1的制备方法
CN103691360B (zh) 一种由四甲基乙二胺制备的低聚表面活性剂及其制备方法
CN109721093A (zh) 一种微纳米船形二氧化铈及其制备方法
CN108640943A (zh) 一种利用硅粉生产正硅酸乙酯的方法
CN103145768B (zh) 一种制备二茂铁甲醛的方法
CN108299479A (zh) F-bpa的制备方法
CN107163036A (zh) 一种含噻唑环5,6‑二取代吡啶‑2‑酮化合物及其制备方法
CN109232434A (zh) 一种合成氟班色林的新方法
CN104558034A (zh) 磷酸特地唑胺二钠盐的新晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant