CN101376641B - 碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101376641B CN101376641B CN2007100453181A CN200710045318A CN101376641B CN 101376641 B CN101376641 B CN 101376641B CN 2007100453181 A CN2007100453181 A CN 2007100453181A CN 200710045318 A CN200710045318 A CN 200710045318A CN 101376641 B CN101376641 B CN 101376641B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- suc
- reaction
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了用于合成碳青霉烯类青霉素厄他培南的如式V所示的中间体；及其制备方法：非极性试剂中，有机碱试剂催化下，将如式IV所示的化合物与甲磺酰氯反应即可；以及其在制备碳青霉烯类青霉素厄他培南中的应用。
其中，PMB为；PNZ为
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成领域，具体的涉及碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用。
背景技术
厄他培南(ertapenem，MK-0826，L-749，345，商品名Invanz)为美国默克制药公司开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、对肾脱氢肽酶稳定、药动学参数优良、临床治疗效果好、耐受性好、不良反应少和半衰期长可一天给药一次等特点，临床上用于治疗成人中度至重度敏感菌引起的感染，对社区获得性混合感染可获满意疗效。本品2001年11月首次在美国上市，而后相继在英国、爱尔兰、以色列和菲律宾上市。
US5478820报道了一种厄他培南的合成方法。该方法合成路线长，收率低，部分试剂价格较高，多步反应需柱层析分离，不适于工业化生产。
目前，应用于工业化生产的厄他培南的合成方法中，侧链合成部分采用“一锅法”。相关专利为US5872250和US6180783。该方法的反应需保持在低温-20℃下进行，工业生产条件较苛刻，对设备要求高；并且所用部分试剂价格较高，如：二乙丙基乙基胺和二苯基磷酰氯。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中厄他培南的合成方法不易应用于工业化生产，而工业化的方法需保持在低温-20℃下进行，条件较苛刻，设备要求较高，成本较高的问题，而提供一种新的中间体化合物及其制备方法和应用。由该中间体化合物制备厄他培南，反应条件温和，可在室温下进行，成本更低，且易应用于工业化生产。
本发明的中间体化合物如式V所示：
式V
其中，PMB为 
PNZ为 
Ms为甲磺酰基。
本发明还涉及该中间体化合物的一种制备方法，其包括如下步骤：非极性
试剂中，有机碱试剂催化下，将如式IV所示的化合物与甲磺酰氯反应即可。
式IV
其中，PMB为 PNZ为 
其中，所述的甲磺酰氯的用量较佳的为如式IV所示的化合物的摩尔量的1～4倍，更佳的为1.5～3倍，最佳的为2倍；所述的有机碱试剂较佳的为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶，更佳的为三乙胺；有机碱试剂的用量可为如式IV所示的化合物摩尔量的1.5～3倍；所述的反应的温度较佳的为-10-0℃，更佳的为-5-0℃；所述的反应的时间较佳的为1-4小时，更佳的为1-3小时。反应结束后，经洗涤，干燥，过滤，浓缩制得固体产物。非极性试剂的用量可为反应物摩尔量的2倍。
其中，如式IV所示的化合物可由下述方法制得：
(1)在非质子性有机溶剂中，有机碱试剂催化下，将如式I所示的化合物与4-甲氧基氯化苄反应，即可。
式I
其中，所述的如式I所示的化合物与4-甲氧基氯化苄的摩尔比较佳的为1：1.5～1：3，更佳的为1：1.5～1：2，最佳的为1.8-1.9；所述的非质子性有机溶剂较佳的为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚或异丙醚，更佳的为二氯甲苯；非质子性有机溶剂的用量可为溶解量的两倍；所述的有机碱试剂较佳的为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶，更佳的为三乙胺；有机碱试剂的用量较佳的为如式I所示的化合物摩尔量的1.5-2倍；所述的反应的温度较佳的为40～60℃，更佳的为40-45℃，最佳的为45℃；所述的反应的时间较佳的为1～10小时，更佳的为3～7小时，最佳的为4～5小时。反应结束后，可用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层，经干燥，过滤，浓缩制得固体产物，可进一步经重结晶提纯产物。
(2)醇类溶剂中，将如式II所示的化合物在二水合氯化亚锡的作用下，加热进行反应，之后采用无机碱调节pH至碱性。
式II
其中，PMB为
其中，所述的二水合氯化亚锡的用量较佳的为如式II所示的化合物摩尔量的4～6倍；所述的醇类溶剂较佳的为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；醇类溶剂的用量可为反应物摩尔量的两倍；所述的反应的温度较佳的为40-75℃，更佳的为50-55℃；所述的反应的时间较佳的为30-60分钟，更佳为30-45分钟；所述的无机碱较佳的为氢氧化钠或氢氧化钾，具体操作可将无机碱配成浓度约为质量百分比8-15％的水溶液或醇溶液使用；所述的碱性较佳的为p H≥9，更佳的为pH＝10～11。调节反应体系至碱性后，可用乙醚和水萃取，合并乙醚层，经干燥，过滤，浓缩制得固体产物。
(3)非极性溶剂中，将如式III所示的化合物与PNZ L-羟基脯氨酸的活化酯进行缩合反应，即可制得如式IV所示的化合物；其中，PNZ L-羟基脯氨酸如式IX所示；
式III 式IX
其中，PMB为 PNZ为 
其中，所述的如式III所示的化合物与PNZ L-羟基脯氨酸的活化酯的摩尔比值较佳的为小于或等于2(不包括摩尔比值为0的情况)，更佳的为1.01～1.1；所述的反应的温度较佳的为-10-0℃，更佳的为-5-0℃；所述的反应的时间较佳的为2-5小时，更佳的为4小时。非极性溶剂的用量可为反应物摩尔量的2倍。
其中，所述的PNZ L-羟基脯氨酸的活化酯可由下述方法制得：非极性溶剂中，在有机碱作用下，将PNZ L-羟基脯氨酸(如式IX所示的化合物)与氯甲酸酯反应即可；其中，PNZ L-羟基脯氨酸如式IX所示。所述的有机碱较佳的为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶，更佳的为三乙胺；所述的有机碱的用量可为PNZL-羟基脯氨酸摩尔量的1.5-3倍；所述的氯甲酸酯较佳的为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丁酯或氯甲酸异丁酯；所述的PNZ L-羟基脯氨酸的用量较佳的为氯甲酸酯的摩尔量的1.5-3倍；反应的时间可为1-3小时，优选2小时；反应温度可为-10℃-25℃，优选0℃。
本发明还涉及本发明的中间体在制备碳青霉烯类青霉素厄他培南中的应用。本发明的中间体(式V)可由下述路线合成制得厄他培南侧链：
式II 式III
式IV 式V
式VI
式VII
其中，PMB为 PNZ为 
Ms为甲磺酰基；Ac为乙酰基；Et为乙基；iBu为异丁基。
可进一步由以下路线合成厄他培南：
本发明所用试剂及原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的中间体可制得厄他培南侧链，进而制得厄他培南。该路线中各步反应条件温和，可在室温下进行，成本较低，易应用于工业化生产。本发明的中间体的制备方法操作简便、实验条件简单、无需昂贵试剂、产率较高、纯度较高、对环境友好。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
参考实施例 式IV化合物的制备
式I化合物(26.5g，157.9mmol)于CH2Cl2350ml中，加入NEt3(32g， 316.1mmol)，室温下滴加4-甲氧基氯化苄(PMBCl)(44.4g，283.6mmol)，升温至45℃，反应3小时。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用无水NaSO4干燥，过滤，滤液浓缩，得浅黄色固体(式II)(41.5g，产率91.5％，纯度>99％)。
式II所示化合物(40.93g，142.47mmol)于SnCl2.2H2O(161.0g，712.37mmol)的乙醇300ml中，升温至50℃，反应至固体全部溶解。用15％NaOH的醇溶液调pH＝11，用乙醚和水萃取，合并乙醚层，无水NaSO4干燥，过滤，滤液浓缩，得浅黄色固体(式III)(33.84g，92.3％)。
PNZ L-羟基脯氨酸(17.91g，57.72mmol)于CH2Cl2120ml中，加入NEt3(6.43g，63.49mmol)，0℃--5℃滴加ClCOOi-Bu(7.96g，58.30mmol)，反应4h，制得PNZ L-羟基脯氨酸的活化酯(23.66g，57.70mmol)。一次性加入式III所示的化合物(125.00g，58.30mmol)，继续反应2h。相继用1N Hclaq、饱和NaClaq和饱和NaHCO3aq洗，合并CH2Cl2层用，无水NaSO4干燥，过滤，滤液浓缩，得白色粉末状固体(式IV)(26.7，94.2％)。
实施例1((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基甲酰基]-吡咯烷)(式V)的合成
将式IV化合物(8.23g，16.12mmol)于CH2Cl2120ml中，加入三乙胺(NEt3)(2.00g，19.76mmol)，-5℃～-10℃滴加甲磺酰氯(MsCl)(2.22g，19.67mmol)，反应1h。相继用1M HCl，饱和NaCI的醇溶液，饱和NaHCO3的醇溶液洗，合并CH2Cl2层用，无水NaSO4干燥，过滤，滤液浓缩，得类白色晶体(式V)13.2g，产率90.4％，纯度>95％。熔点：81-85℃。鉴定结果如下：
NMR(CDCl3)δ：1.99(m，2H)；2.85(s，3H)；3.50(m，2H)；3.70(s，3H)；4.18(m，1H)；4.77(m，1H)；5.38(s，2H)；5.68(s，2H)；6.66(m，2H)；7.12(m，2H)，7.39(m，1H)；7.40(m，2H)；7.78(m，1H)；7.82(m，1H)；8.00(s，1H)；8.15(m，2H)；8.42(s，1H)
MS(CI)：627
实施例2((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基甲酰基]-吡咯烷)(式V)的合成
将式IV化合物(24.00g，43.68mmol)于CH2Cl2220ml中，加入NEt3(6.63g，65.51mmol)，0℃～-5℃滴加MsCl(12.89g，109.6mmol)，反应2h。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用，浓缩，得类白色晶体(式V)(27.4g，产率100％，纯度>95％)。熔点：84-46℃。鉴定结果同实施例1。
实施例3((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基甲酰基]-吡咯烷)(式V)的合成
将式IV化合物(24.00g，43.68mmol)于CH2Cl2220ml中，加入二异丙基乙基胺(8.45g，65.51mmol)，0℃～-2℃滴加MsCl(10.01g，87.36mmol)，反应2h。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用，浓缩，得类白色晶体(式V)(25.8g，产率94％，纯度>95％)。熔点：84-46℃。鉴定结果同实施例1。
实施例4((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基甲酰基]-吡咯烷)(式V)的合成
将式IV化合物(24.00g，43.68mmol)于CH2Cl2220ml中，加入吡啶(5.18g，65.51mmol)，-10℃～-8℃滴加MsCl(7.51g，65.51mmol)，反应4h。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用，浓缩，得类白色晶体(式V)(24.7g，产率95％，纯度>95％)。熔点：84-46℃。鉴定结果同实施例1。
实施例5((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基甲酰基]-吡咯烷)(式V)的合成
将式IV化合物(24.00g，43.68mmol)于CH2Cl2300ml中，加入NEt3(6.63g， 65.51mmol)，-7℃～-5℃滴加MsCl(15.02g，131.04mmol)，反应3h。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用，浓缩，得类白色晶体(式V)(25.2g，产率96％，纯度>95％)。熔点：84-46℃。鉴定结果同实施例1。
实施例6((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基甲酰基]-吡咯烷)(式V)的合成
将式IV化合物(24.00g，43.68mmol)于CH2Cl2200ml中，加入NEt3(6.63g，65.51mmol)，-6℃～-4℃滴加MsCl(5.01g，43.68mmol)，反应1h。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用，浓缩，得类白色晶体(式V)(25.2g，，产率92％，纯度>95％)。熔点：84-46℃。鉴定结果同实施例1。
实施例7((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基苄基)苯基氨基甲酰基]-吡咯烷)(式V)的合成
将式IV化合物(24.00g，43.68mmol)于CH2Cl2320ml中，加入NEt3(6.63g，65.51mmol)，0℃～-3℃滴加MsCl(20.03g，174.72mmol)，反应1h。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用，浓缩，得类白色晶体(式V)(27.4g，，产率100％，纯度>95％)。熔点：84-46℃。鉴定结果同实施例1。
应用实施例[4R，5S，6S]-3-[[(3S，5S)-5-[[(S-羧基甲苯)氨基]羰基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐(厄他培南单钠盐)的制备
式I化合物(26.5g，157.9mmol)于CH2Cl2350ml中，加入NEt3(32g，316.1mmol)，室温下滴加4-甲氧基氯化苄(PMBCl)(44.4g，283.6mmol)，升温至45℃，反应3小时。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用无水NaSO4干燥，过滤，滤液浓缩，得浅黄色固体(式II)(41.5g，产率91.5％，纯度>99％)。
式II所示化合物(40.93g，142.47mmol)于SnCl2.2H2O(161.0g，712.37mmol)的乙醇300ml中，升温至50℃，反应至固体全部溶解。用15％NaOH的醇溶液调pH＝11，用乙醚和水萃取，合并乙醚层，无水NaSO4干燥，过滤，滤液浓缩，得浅黄色固体(式III)(33.84g，92.3％)。
PNZ L-羟基脯氨酸(17.91g，57.72mmol)于CH2Cl2120ml中，加入NEt3(6.43g，63.49mmol)，0℃--5℃滴加ClCOOi-Bu(7.96g，58.30mmol)，反应4h，制得PNZ L-羟基脯氨酸的活化酯(23.66g，57.70mmol)。一次性加入式III所示的化合物(125.00g，58.30mmol)，继续反应2h。相继用1N Hclaq、饱和NaClaq和饱和NaHCO3aq洗，合并CH2Cl2层用，无水NaSO4干燥，过滤，滤液浓缩，得白色粉末状固体(式IV)(26.7，94.2％)。
将式IV化合物(24.00g，43.68mmol)于CH2Cl2220ml中，加入NEt3(6.63g，65.51mmol)，0℃～-2℃滴加MsCl(10.01g，87.36mmol)，反应2h。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用，浓缩，得类白色晶体(式V)(25.8g，产率94％，纯度>95％)。
将式V化合物(25g，40.14mmol)于DMF90ml，乙酸乙酯75ml中，加入AcSK(11.45g，100.35mmol)，加热至50℃，反应9h。用乙酸乙酯和水萃取，合并乙酸乙酯层，浓缩，棕色半固体用甲醇洗，得产物(式VI)(22g，产率91％)。
将式VI化合物(3.00g，4.94mmol)于二氯甲烷15ml中，加入浓硫酸0.4g，溶液pH＝1.0，室温反应10分钟。加水结晶，过滤，得类白色固体(式VII)(2.30g，产率82％)。
(4R，5S，6S，8R)-3-[(二苯氧瞵酰)氧-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯(0.595g，1mmol)(市售可得)溶于 NMP+DMF10ml(v/v＝3:1)，搅拌下于0℃加入(2S，4R)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-4-硫醇(式VII)(0.565g，1mmol)的NMP+DMF10ml(v/v＝3:1)溶液，降温至-40℃，10分钟后快速加入DIPEA(0.38ml，2.2mmol)，反应4小时。
氢化反应釜中加入20ml超声和氮气鼓泡处理的去离子水，加入无水碳酸氢钠(84mg，1mmol)、10％Pd/C(0.29g，0.2mmol)，0℃氮气保护下倒入上诉反应液，20atm下保温5h。
滤除Pd/C，滤液于冰水浴和氮气保护下用活性炭处理，后一次用冷的乙酸乙酯和异戊醇各萃取两次，得溶液向其中加入丙酮和丙醇各50ml，静置、过滤，滤液浓缩，过滤，固体用乙醇和乙酸甲酯洗，干燥得厄他培南单钠盐(0.33g，66％)。
熔点：262-263℃
1H NMR(CDCl3)δ：1.17(d，3H)；1.27(d，3H)；2.20(m，1H)；3.00(m，1H)；3.31(m，1H)；3.45(m，2H)；3.80(dd，1H)；4.05(m，1H)；4.20(m，2H)；4.60(t，1H)；7.47(t，1H)；7.65(d，1H)；7.71(d，1H)；7.86(s，1H)
MS(ESI)：476.0(M+1)，498.1(M+Na)
Claims (10)
1.用于合成碳青霉烯类青霉素厄他培南的如式V所示的中间体；
式V
其中，PMB为 
PNZ为 Ms为甲磺酰基。
2.如权利要求1所述的如式V所示的中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：非极性试剂中，有机碱试剂催化下，将如式IV所示的化合物与甲磺酰氯反应即可；
式IV
其中，PMB为 
PNZ为 
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的甲磺酰氯的用量为如式IV所示的化合物的摩尔量的1～4倍。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的甲磺酰氯的用量为如式IV所示的化合物的摩尔量的1.5～3倍。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的反应的温度为-10-0℃。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的反应的温度为-5-0℃。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的反应的时间为1-4小时。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的反应的时间为1-3小时。
9.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的有机碱试剂为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶。
10.如权利要求1所述的如式V所示的中间体在制备碳青霉烯类青霉素厄他培南中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100453181A CN101376641B (zh) | 2007-08-28 | 2007-08-28 | 碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100453181A CN101376641B (zh) | 2007-08-28 | 2007-08-28 | 碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101376641A CN101376641A (zh) | 2009-03-04 |
| CN101376641B true CN101376641B (zh) | 2010-12-08 |
Family
ID=40420386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007100453181A Expired - Fee Related CN101376641B (zh) | 2007-08-28 | 2007-08-28 | 碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101376641B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN2013MU03862A (zh) | 2013-12-11 | 2015-07-31 | Unimark Remedies Ltd | |
| CN110698480B (zh) * | 2018-07-09 | 2023-09-08 | 武汉启瑞药业有限公司 | 一种厄他培南中间体的合成及纯化方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5478820A (en) * | 1992-02-04 | 1995-12-26 | Zeneca Ltd. | Antibiotic compounds |
| US5872250A (en) * | 1997-07-30 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem antibiotics |
| US6180783B1 (en) * | 1997-06-16 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis |
-
2007
- 2007-08-28 CN CN2007100453181A patent/CN101376641B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5478820A (en) * | 1992-02-04 | 1995-12-26 | Zeneca Ltd. | Antibiotic compounds |
| US6180783B1 (en) * | 1997-06-16 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis |
| US5872250A (en) * | 1997-07-30 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem antibiotics |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 张义凤 等.碳青霉烯类抗生素厄他培南的合成.中国药科大学学报.2007,38(4),305-310. |
| 张义凤等.碳青霉烯类抗生素厄他培南的合成.中国药科大学学报.2007,38(4),305-310. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101376641A (zh) | 2009-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170073B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbapenemderivater | |
| KR20190140927A (ko) | 엘리글루스타트의 합성방법 및 그 중간체 화합물 | |
| CN101376643B (zh) | 一种碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体的制备方法 | |
| CN101376641B (zh) | 碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用 | |
| CN101376642B (zh) | 碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用 | |
| CN100460389C (zh) | 吡咯烷衍生物中间体及其制备方法和用途 | |
| CN101376633B (zh) | 碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用 | |
| CN101376645B (zh) | 碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用 | |
| CN101376644B (zh) | 碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用 | |
| CN101376636A (zh) | 碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用 | |
| NO832487L (no) | Antibakterielle penemderivater. | |
| CN101848911A (zh) | 碳青霉烯类抗生素的合成中间体的酸加成盐及其制备方法 | |
| CN103059046A (zh) | 一种法罗培南的制备方法 | |
| JPS6310765A (ja) | 新規なβ−ラクタム誘導体およびその製造法 | |
| CN101955482B (zh) | 保护美罗培南的制备方法 | |
| CN101367830B (zh) | 一种硫霉素衍生物的合成方法 | |
| JPH0471913B2 (zh) | ||
| CN101367831B (zh) | 用于制备碳青霉烯类抗生素的中间体及其制备方法 | |
| JP3761096B2 (ja) | ２−アルキル置換カルバペネム誘導体の製造方法 | |
| JPH02178262A (ja) | １―（２′―ハロプロピオニル）ピロリジン―２―オン誘導体 | |
| JPH04364183A (ja) | フルオロアルキル化カルバペネム中間体 | |
| CN102199176A (zh) | 2-氨基-2-脱氧-d-葡萄糖及其盐的制备方法 | |
| WO2007037303A1 (ja) | テトラ置換－５－アザスピロ[２．４]へプタン誘導体の製法およびその光学活性中間体 | |
| JP2008303143A (ja) | 連続化反応によるカルバぺネム誘導体の製法 | |
| CN102964286B (zh) | 一种手性吡咯烷化合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: WUHAN QR PHARMACEUTICALS LIMITED |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Lu Yang Inventor after: Dan Xiaoyan Inventor after: Shi Huilin Inventor after: Wang Chaodong Inventor after: Liu Yong Inventor before: Lu Yang Inventor before: Dan Xiaoyan Inventor before: Shi Huilin |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: LU YANG DAN XIAOYAN SHI HUILIN TO: LU YANG DAN XIAOYAN SHI HUILIN WANG ZHAODONG LIU YONG |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20110610 Address after: 200040 Beijing West Road, Shanghai, No. 1320 Co-patentee after: Wuhan Qirui Pharmaceuticals Co., Ltd. Patentee after: Shanghai Institute of pharmaceutical industry Address before: 200040 Beijing West Road, Shanghai, No. 1320 Patentee before: Shanghai Institute of pharmaceutical industry |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20101208 Termination date: 20200828 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |