CN101376645B - 碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于合成碳青霉烯类青霉素厄他培南的如式VI所示的中间体，及其制备方法：非质子极性溶剂中，所示的化合物与硫代乙酸钾加热反应即可；以及其在制备碳青霉烯类青霉素厄他培南中的应用
其中，PMB为
；PNZ为
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成领域，具体的涉及碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用。
背景技术
厄他培南(ertapenem，MK-0826，L-749，345，商品名Invanz)为美国默克制药公司开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、对肾脱氢肽酶稳定、药动学参数优良、临床治疗效果好、耐受性好、不良反应少和半衰期长可一天给药一次等特点，临床上用于治疗成人中度至重度敏感菌引起的感染，对社区获得性混合感染可获满意疗效。本品2001年11月首次在美国上市，而后相继在英国、爱尔兰、以色列和菲律宾上市。
US5478820报道了一种厄他培南的合成方法。该方法合成路线长，收率低，部分试剂价格较高，多步反应需柱层析分离，不适于工业化生产。
目前，应用于工业化生产的厄他培南的合成方法中，侧链合成部分采用“一锅法”。相关专利为US5872250和US6180783。该方法的反应需保持在低温-20℃下进行，工业生产条件较苛刻，对设备要求高；并且所用部分试剂价格较高，如：二乙丙基乙基胺和二苯基磷酰氯。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中厄他培南的合成方法不易应用于工业化生产，而工业化的方法需保持在低温-20℃下进行，条件较苛刻，设备要求较高，成本较高的问题，而提供一种新的中间体化合物及其制备方法和应用。由该中间体化合物制备厄他培南，反应条件温和，可在室温下进行，成本更低，且易应用于工业化生产。
本发明的中间体化合物如式VI所示：
式VI
其中，PMB为 
PNZ为 
Ac为乙酰基。
本发明还涉及该中间体化合物的一种制备方法，其包括如下步骤：非质子性极性溶剂中，将如式V所示的化合物与硫代乙酸钾加热反应即可；
式V
其中，PMB为 
PNZ为 
Ms为甲磺酰基。
其中，所述的硫代乙酸钾与如式V所示的化合物的摩尔比值小于或等于5(不包括摩尔比值为0的情况)，更佳的为2.5～3；所述的反应的温度较佳的为40～80℃，更佳的为50～60℃，最佳的为55-58℃；所述的反应的时间可为大于或等于3小时，较佳的为5-10，更佳的为6小时。非质子性极性溶剂的用量可大 于或等于原料摩尔量的4倍。反应结束后，可将产物经萃取、浓缩和重结晶制得提纯后固体产物。
其中，如式V所示的化合物可按下述方法制备：
(1)在非质子性有机溶剂中，有机碱试剂催化下，将如式I所示的化合物与4-甲氧基氯化苄反应，即可。
式I
其中，所述的如式I所示的化合物与4-甲氧基氯化苄的摩尔比较佳的为1：1.5～1：3，更佳的为1：1.5～1：2，最佳的为1.8-1.9；所述的非质子性有机溶剂较佳的为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚或异丙醚，更佳的为二氯甲苯；非质子性有机溶剂的用量可为溶解量的两倍；所述的有机碱试剂较佳的为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶，更佳的为三乙胺；有机碱试剂的用量较佳的为如式I所示的化合物摩尔量的1.5-2倍；所述的反应的温度较佳的为40～60℃，更佳的为40-45℃，最佳的为45℃；所述的反应的时间较佳的为1～10小时，更佳的为3～7小时，最佳的为4～5小时。反应结束后，可用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层，经干燥，过滤，浓缩制得固体产物，可进一步经重结晶提纯产物。
(2)醇类溶剂中，将如式II所示的化合物在二水合氯化亚锡的作用下，加热进行反应，之后采用无机碱调节pH至碱性。
式II
其中，PMB为
其中，所述的二水合氯化亚锡的用量较佳的为如式II所示的化合物摩尔量的4～6倍；所述的醇类溶剂较佳的为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；醇类溶剂的用量可为反应物摩尔量的两倍；所述的反应的温度较佳的为40-75℃，更佳的为50-55℃；所述的反应的时间较佳的为30-60分钟，更佳为30-45分钟；所述的无机碱较佳的为氢氧化钠或氢氧化钾，具体操作可将无机碱配成浓度约为质量百分比8-15％的水溶液或醇溶液使用；所述的碱性较佳的为pH≥9，更佳的为pH＝10～11。调节反应体系至碱性后，可用乙醚和水萃取，合并乙醚层，经干燥，过滤，浓缩制得固体产物。
(3)非极性溶剂中，将如式III所示的化合物与PNZ L-羟基脯氨酸的活化酯进行缩合反应；其中，PNZ L-羟基脯氨酸如式IX所示；
式III 式IX
其中，PMB为 
PNZ为 
其中，所述的如式III所示的化合物与PNZ L-羟基脯氨酸的活化酯的摩尔比 值较佳的为小于或等于2(不包括摩尔比值为0的情况)，更佳的为1.01～1.1；所述的反应的温度较佳的为-10-0℃，更佳的为-5-0℃；所述的反应的时间较佳的为2-5小时，更佳的为4小时。非极性溶剂的用量可为反应物摩尔量的2倍。
其中，所述的PNZ L-羟基脯氨酸的活化酯可由下述方法制得：非极性溶剂中，在有机碱作用下，将PNZ L-羟基脯氨酸(如式IX所示的化合物)与氯甲酸酯反应即可；其中，PNZ L-羟基脯氨酸如式IX所示。所述的有机碱较佳的为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶，更佳的为三乙胺；所述的有机碱的用量可为PNZL-羟基脯氨酸摩尔量的1.5-3倍；所述的氯甲酸酯较佳的为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丁酯或氯甲酸异丁酯；所述的PNZ L-羟基脯氨酸的用量较佳的为氯甲酸酯的摩尔量的1.5-3倍；反应的时间可为1-3小时，优选2小时；反应温度可为-10℃-25℃，优选0℃。
(4)非极性试剂中，有机碱试剂催化下，将如式IV所示的化合物与甲磺酰氯反应即可制得如式V所示的化合物。
式IV
其中，PMB为 
PNZ为 
其中，所述的甲磺酰氯的用量较佳的为如式IV所示的化合物的摩尔量的1～4倍，更佳的为1.5～3倍，最佳的为2倍；所述的有机碱试剂较佳的为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶，更佳的为三乙胺；有机碱试剂的用量可为如式IV所示的化合物摩尔量的1.5～3倍；所述的反应的温度较佳的为-10-0℃，更佳的为-5-0℃； 所述的反应的时间较佳的为1-4小时，更佳的为1-3小时。反应结束后，经洗涤，干燥，过滤，浓缩制得固体产物。非极性试剂的用量可为反应物摩尔量的2倍。
本发明还涉及本发明的中间体在制备碳青霉烯类青霉素厄他培南中的应用。本发明的中间体可由下述路线合成制得厄他培南侧链：
式II 式III
式IV 式V
式VI
式VII
其中，PMB为 
PNZ为 
Ms为甲磺酰基；Ac为乙酰基；Et为乙基；iBu为异丁基。
可进一步由以下路线合成厄他培南：
本发明所用试剂及原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的中间体可制得厄他培南侧链，进而制得厄他培南。该路线中各步反应条件温和，可在室温下进行，成本较低，易应用于工业化生产。本发明的中间体的制备方法操作简便，无需昂贵试剂，产 率较高。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
参考实施例式V化合物的制备
式I化合物(26.5g，157.9mmol)于CH2Cl2350ml中，加入NEt3(32g，316.1mmol)，室温下滴加4-甲氧基氯化苄(PMBCl)(44.4g，283.6mmol)，升温至45℃，反应3小时。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用无水NaSO4干燥，过滤，滤液浓缩，得浅黄色固体(式II)(41.5g，产率91.5％，纯度>99％)。
式II所示化合物(40.93g，142.47mmol)于SnCl2.2H2O(161.0g，712.37mmol)的乙醇300ml中，升温至50℃，反应至固体全部溶解。用15％NaOH的醇溶液调pH＝11，用乙醚和水萃取，合并乙醚层，无水NaSO4干燥，过滤，滤液浓缩，得浅黄色固体(式III)(33.84g，92.3％)。
PNZ L-羟基脯氨酸(17.91g，57.72mmol)于CH2Cl2120ml中，加入NEt3(6.43g，63.49mmol)，0℃--5℃滴加ClCOOi-Bu(7.96g，58.30mmol)，反应4h，制得PNZ L-羟基脯氨酸的活化酯(23.66g，57.70mmol)。一次性加入式III所示的化合物(125.00g，58.30mmol)，继续反应2h。相继用1N Hclaq、饱和NaClaq和饱和NaHCO3aq洗，合并CH2Cl2层用，无水NaSO4干燥，过滤，滤液浓缩，得白色粉末状固体(式IV)(26.7，94.2％)。
将式IV化合物(24.00g，43.68mmol)于CH2Cl2220ml中，加入NEt3(6.63g，65.51mmol)，0℃～-2℃滴加MsCl(10.01g，87.36mmol)，反应2h。用CH2Cl2和水 萃取，合并CH2Cl2层用，浓缩，得类白色晶体(式V)(25.8g，产率94％，纯度>95％)。
实施例1
将式V化合物(5.00g，7.97mmol)于DMF20ml，甲苯20ml中，加入硫代乙酸钾(AcSK)(4.09g，35.86mmol)，加热至55℃，反应8h。用EA和水萃取，合并乙酸乙酯层，浓缩，棕色半固体用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得产物(式VI)(3.6g，产率74％)。熔点：140-142℃。鉴定结果如下：
NMR(CDCl3)δ：2.25(s，3H)；2.50(m，2H)；2.87(m，1H)；3.78(s，3H)；4.10(m，1H)；4.30(m，2H)；5.30(s，2H)；5.45(s，2H)；6.68(m，2H)；7.10(m，2H)，7.30(m，1H)；7.40(m，2H)；7.67(m，1H)；7.80(m，1H)；8.05(s，1H)；8.18(m，2H)；8.30(s，1H)
MS(CI)：629.9(M+Na)
实施例2
将式V化合物(34.00g，54.59mmol)于DMF120ml，乙酸乙酯100ml中，加入AcSK(22g，192.78mmol)，加热至58℃，反应5h。用乙酸乙酯和水萃取，合并乙酸乙酯层，浓缩，棕色半固体用甲醇洗，得产物(式VI)(29g，产率88％)。熔点：144-145℃。鉴定结果同实施例1。
实施例3
将式V化合物(34.00g，54.59mmol)于DMF120ml，乙酸乙酯100ml中，加入AcSK(18.69g，163.77mmol)，加热至40℃，反应10h。用乙酸乙酯和水萃取，合并乙酸乙酯层，浓缩，棕色半固体用甲醇洗，得产物(式VI)(15g，产率45％)。熔点：144-145℃。鉴定结果同实施例1。
实施例4
将式V化合物(34.00g，54.59mmol)于DMF120ml，乙酸乙酯100ml中，加入AcSK(28.03g，245.66mmol)，加热至80℃，反应5h。用乙酸乙酯和水萃取，合并乙酸乙酯层，浓缩，棕色半固体用甲醇洗，得产物(式VI)(25g，产率75％)。熔点：144-145℃。鉴定结果同实施例1。
实施例5
将式V化合物(34.00g，54.59mmol)于DMF120ml，乙酸乙酯100ml中，加入AcSK(15.57g，136.48mmol)，加热至50℃，反应9h。用乙酸乙酯和水萃取，合并乙酸乙酯层，浓缩，棕色半固体用甲醇洗，得产物(式VI)(30g，产率91％)。熔点：144-145℃。鉴定结果同实施例1。
实施例6
将式V化合物(34.00g，54.59mmol)于DMF120ml，乙酸乙酯100ml中，加入AcSK(31.15g，272.95mmol)，加热至60℃，反应6h。用乙酸乙酯和水萃取，合并乙酸乙酯层，浓缩，棕色半固体用甲醇洗，得产物(式VI)(27g，产率81％)。熔点：144-145℃。鉴定结果同实施例1。
应用实施例[4R，5S，6S]-3-[[(3S，5S)-5-[[(S-羧基甲苯)氨基]羰基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐(厄他培南单钠盐)的制备
式I化合物(26.5g，157.9mmol)于CH2Cl2350ml中，加入NEt3(32g，316.1mmol)，室温下滴加4-甲氧基氯化苄(PMBCl)(44.4g，283.6mmol)，升温至45℃，反应3小时。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用无水NaSO4干燥，过滤，滤液浓缩，得浅黄色固体(式II)(41.5g，产率91.5％，纯度>99％)。
式II所示化合物(40.93g，142.47mmol)于SnCl2.2H2O(161.0g，712.37mmol)的 乙醇300ml中，升温至50℃，反应至固体全部溶解。用15％NaOH的醇溶液调pH＝11，用乙醚和水萃取，合并乙醚层，无水NaSO4干燥，过滤，滤液浓缩，得浅黄色固体(式III)(33.84g，92.3％)。
PNZ L-羟基脯氨酸(17.91g，57.72mmol)于CH2Cl2120ml中，加入NEt3(6.43g，63.49mmol)，0℃--5℃滴加ClCOOi-Bu(7.96g，58.30mmol)，反应4h，制得PNZ L-羟基脯氨酸的活化酯(23.66g，57.70mmol)。一次性加入式III所示的化合物(125.00g，58.30mmol)，继续反应2h。相继用1N Hclaq、饱和NaClaq和饱和NaHCO3aq洗，合并CH2Cl2层用，无水NaSO4干燥，过滤，滤液浓缩，得白色粉末状固体(式IV)(26.7，94.2％)。
将式IV化合物(24.00g，43.68mmol)于CH2Cl2220ml中，加入NEt3(6.63g，65.51mmol)，0℃～-2℃滴加MsCl(10.01g，87.36mmol)，反应2h。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用，浓缩，得类白色晶体(式V)(25.8g，产率94％，纯度>95％)。
将式V化合物(25g，40.14mmol)于DMF90ml，乙酸乙酯75ml中，加入AcSK(11.45g，100.35mmol)，加热至50℃，反应9h。用乙酸乙酯和水萃取，合并乙酸乙酯层，浓缩，棕色半固体用甲醇洗，得产物(式VI)(22g，产率91％)。
将式VI化合物(3.00g，4.94mmol)于二氯甲烷15ml中，加入浓硫酸0.4g，溶液pH＝1.0，室温反应10分钟。加水结晶，过滤，得类白色固体(式VII)(2.30g，产率82％)。
(4R，5S，6S，8R)-3-[(二苯氧瞵酰)氧-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯(0.595g，1mmol)(市售可得)溶于NMP+DMF10ml(v/v＝3:1)，搅拌下于0℃加入(2S，4R)-1-(4-硝基苄氧羰基) -2-(3-(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-4-硫醇(式VII)(0.565g，1mmol)的NMP+DMF10ml(v/v＝3:1)溶液，降温至-40℃，10分钟后快速加入DIPEA(0.38ml，2.2mmol)，反应4小时。
氢化反应釜中加入20ml超声和氮气鼓泡处理的去离子水，加入无水碳酸氢钠(84mg，1mmol)、10％Pd/C(0.29g，0.2mmol)，0℃氮气保护下倒入上诉反应液，20atm下保温5h。
滤除Pd/C，滤液于冰水浴和氮气保护下用活性炭处理，后一次用冷的乙酸乙酯和异戊醇各萃取两次，得溶液向其中加入丙酮和丙醇各50ml，静置、过滤，滤液浓缩，过滤，固体用乙醇和乙酸甲酯洗，干燥得厄他培南单钠盐(0.33g，66％)。
熔点：262-263℃
1H NMR(CDCl3)δ：1.17(d，3H)；1.27(d，3H)；2.20(m，1H)；3.00(m，1H)；3.31(m，1H)；3.45(m，2H)；3.80(dd，1H)；4.05(m，1H)；4.20(m，2H)；4.60(t，1H)；7.47(t，1H)；7.65(d，1H)；7.71(d，1H)；7.86(s，1H)
MS(ESI)：476.0(M+1)，498.1(M+Na)
Claims (9)
1.用于合成碳青霉烯类青霉素厄他培南的如式VI所示的中间体；
式VI
其中，PMB为 
PNZ为 Ac为乙酰基。
2.如权利要求1所述的如式VI所示的中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：非质子性极性溶剂中，将如式V所示的化合物与硫代乙酸钾加热反应即可；
式V
其中，PMB为 
PNZ为 
Ms为甲磺酰基。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的硫代乙酸钾与如式V所示的化合物的摩尔比值为小于或等于5。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的硫代乙酸钾与如式V所示的化合物的摩尔比值为2.5～3。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的反应的温度为40-80℃。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的反应的温度为50-60℃。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的反应的温度为55-58℃。
8.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的反应的时间为5-10小时。
9.如权利要求1所述的如式VI所示的中间体在制备碳青霉烯类青霉素厄他培南中的应用。
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