CN102964286B - 一种手性吡咯烷化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种手性吡咯烷化合物及其制备方法，该化合物用做多尼培南中间体，具体涉及化合物（Ⅸ）的制备方法。该化合物采用芳酰基保护巯基，用烯丙氧羰基保护氨基，制备溴代物，用磺酰胺基团取代，所制备的化合物工艺路线可行，能够实现工业化生产。该类化合物质量高，为片状结晶，容易提纯，并且可以用HPLC准确测定纯度，避免了使用滴定或衍生的方法测定含量等缺点。在用于和多尼培南母核连接合成多尼培南时，提高了母核的利用率，简化了多尼培南原料药的纯化工艺，减少了加氢催化剂的用量，避免了使用三氯化铝脱保护引进副产物，保护基最后转化为气体可完全除尽，使得最后多尼培南原料药的收率高，纯度好，降低了原料药产品的制造成本。Ar=Ph；PhCH₂；4-NO₂Ph；4-CH₃Ph。

Description

一种手性吡咯烷化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种手性吡咯烷化合物及其制备方法，该化合物用做多尼培南新型手性侧链。

背景技术

多尼培南（Doripenem, S-4661）是由日本盐野义（Shionogo）公司开发的一种新型碳青霉烯类的广谱抗生素，于2005年12月在日本率先上市，商品名为Finibax。2003年5月，美国半岛制药公司与盐野义达成了多尼培南的专利使用权转让协定，获得了其在北美的开发和销售权利。2005年强生公司从日本盐业义公司获得了该药的开发上市权，2007年10月美国食品药品监督管理局（FDA）批准多尼培南注射剂用于治疗复杂性腹腔内感染与复杂性尿路感染，商品名为Doribax，规格为500mg。多尼培南在美国的专利将于2012年8月14日结束。国内多尼培南还未上市，处于申请研究状态。

多尼培南具有抗菌谱广、对绝大多数β-内酰胺酶稳定的特点。对广泛的革兰氏阳性（G+）菌与革兰阴性（G-）菌都有很好的抗菌作用，包括能引起严重感染的假单胞菌属。作用机制与其他β-内酰胺类抗生素药物相同，主要是与细菌青霉素结合蛋白（PBP）结合，抑制细菌细胞壁的合成。本品对妇科和产科感染细菌有更好的抗菌作用，对于金黄葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌的抗菌活性，明显高于其它培南类抗生素，在应用于临床妇科及产科方面有很好的前景。

目前随着碳青酶烯类抗生素的应用增多，其细菌耐药的情况也随之产生。特别是在日本情况日趋严重，由于第一代碳青酶烯药物在体内易被肾脱氢肽酶-1（DHP-1）水解，因此需要与DHP-1抑制剂联合使用才能有效发挥作用。药物作用机理研究表明碳青酶烯类药物通过与PBPs结合发挥抗菌作用。因此寻找新的、具有高PBPs亲和力以及DHP-1抗性的碳青酶烯化合物成为该类药物开发的重点。而多尼培南正好具有PBPSs亲和力强、抗菌活性高、对DHP-1稳定的特点，因此多尼培南具有良好的临床应用价值和市场前景。

多尼培南的结构如下所示：

化学名：(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S,5S) -5-[(磺酰胺基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸

CAS：148016-81-3

分子式：C₁₅H₂₄N₄O₆S₂

分子量：420.50

目前该手性吡咯烷化合物，即多尼培南手性侧链主要有以下几种合成方法：

(1) 有关文献报道了该类化合物的合成，如Organic Process Research＆Development 7, 649-654 (2003)，US 5703243和WO 2007009354分别描述了类似化合物的合成工艺和方法。

其中：

。

 多尼培南的最后API的1位氨基和2位的磺酰胺基上是没有保护基的，首先在使用时在碱性条件下脱去乙酰基和母核基团接上，然后再脱去保护基团。化合物1所制备的多尼培南需用无水三氯化铝 / 苯甲醚在低温下除去2位侧链上的保护基 (Boc)，而1位的PNZ保护基需要在还原条件下脱去，这样两个保护基不能用同一方法一步除去， 增加了反应步骤势必影响最终产品的收率；化合物2由于紫外吸收波长较低难以使用HPLC检测其纯度，从而难以保证后续产品的质量。化合物3在除去保护后副产物不易除尽，增加重结晶过程影响了最终产品的收率，导致最终API成本偏高。

（2）The Journal of Antibiotics 478-484(1996)，JP0528678A1，EP0528678B1，CN1113233A和CN1071428A等文献和专利中还报道了多种结构，如下所示。

其中： 

。

化合物4和5的结构以二碳酸二叔丁酯为原料，成本较高，化合物4，5，8，9存在着吸收波长较低，使用HPLC检测困难而使用滴定或衍生的方法测定含量，导致检测准确度不高的问题， 而6，7因为引进了最终脱保护后副产物不易除尽的PMZ基团也同样导致最终API成本偏高，这些结构的一个共同缺点是由于巯基的稳定性差，容易发生分子间的反应形成二聚物，导致侧链利用率降低且二聚物杂质不易除去，为后续的步骤带来隐患。

以上结构的化合物在制备过程中主要步骤类似，区别在于接磺酰胺侧链过程中所采取的方法主要采用了以下2个工艺：

路线一 羟基转变为氨基后与氨基磺酰氯反应

其中R1=PNZ，Boc，PMZ等

   本工艺中最后一步接磺酰胺侧链使用氨基和磺酰氯相接工艺简单，副产物少且容易除去，收率高，但是在羟基变成氨基过程中共经历了4步反应，总体降低了最终产品的收率，工业化价值不大。

路线二 Mitsunobu反应法

其中R₁=PNZ，Boc，PMZ等

R₂= PNZ，Boc，PMZ,等。

本方法的优点在于一步法完成羟基到磺酰胺的转化，但是在反应过程中引进了以下副产物，PPh₃, POPh₃, DIAD/DEAD及其还原产物，这些副产物文献中提到了不同的结晶方法与产物分离，但是均难以除去，由于副产物极性较小、含量过高，很难通过重结晶得到高含量、高收率的侧链化合物。最终影响了多尼培南手性侧链的制造成本，使得工业化实现较为困难。

发明内容

本发明为了弥补现有技术的不足，提出了一种手性吡咯烷化合物及其制备方法，即（2S,4S)-1-烯丙氧羰基-2-磺酰胺甲基-4-芳基酰基硫代吡咯烷及其制备方法。

本发明采取的技术方案：

本发明所述的吡咯烷化合物如式Ⅸ所示：

。

制备上述化合物的工艺路线为：

Ar=Ph；PhCH₂；4-NO₂Ph；4-CH₃Ph 

M=Na, K。

具体地，本发明手性吡咯烷化合物的制备方法包括以下步骤：

（a）化合物I→化合物III

在甲醇溶剂中，反应温度为-10~40℃，反应2-5小时，化合物I与氯化亚砜反应生成化合物II，无需提纯，直接进行下一步反应。用强碱调pH为7~8，然后加入缚酸剂，与氯甲酸烯丙酯在在-5~25℃下反应0.5-3小时，生成化合物III。

(b) 化合物III→化合物IV

在有机溶剂中，碱性条件下，-20~0℃，化合物III与甲基磺酰氯反应得到化合物IV。

(c) 化合物IV→化合物V

在有机溶剂中，化合物IV与硼氢化钾或硼氢化钠在0~30℃搅拌反应3-6小时，经过酸化、萃取，洗涤，干燥得到化合物V。

(d) 化合物V→化合物VI

化合物V和硫代芳酸钾在有机溶剂中反应3~10小时，经过萃取，洗涤，干燥，得到化合物VI。所述硫代芳酸钾为硫代苯甲酸钾、硫代苯乙酸钾、硫代4-硝基苯甲酸钾或硫代4-甲基苯甲酸钾。

(e) 化合物VI→化合物VII

在非极性溶剂中，化合物VI与溴化试剂-10~60℃反应4~20小时生成化合物VII。

(f) 化合物VII→化合物VIII

化合物VII不必纯化直接溶于有机溶剂，加入缚酸剂和叔丁氧羰基保护磺酰胺反应制的化合物VIII。

(g) 化合物VIII→化合物IX

化合物VIII在有机溶剂中用酸脱叔丁氧羰基保护基得到化合物Ⅸ。

优选地，各步反应的反应条件为：

步骤（a）化合物I和氯化亚砜的摩尔比为1:1~1:2，保护试剂氯甲酸烯丙酯用量为化合物I用量的1~1.3倍（摩尔比），所述的强碱为氢氧化钾或氢氧化钠，所述的缚酸剂为三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的任意一种，缚酸剂的用量为化合物I用量的1. 2~1.5倍（摩尔比）。

步骤（b）中所用的有机溶剂为，二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种。加入的碱为三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的任意一种。甲磺酰氯用量为化合物III用量的1~2倍（摩尔比），碱的用量为化合物III用量的1.5~5倍（摩尔比），反应时间0.5~2 小时。

步骤（c）中所用的有机溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、甲醇、乙醇中的一种或几种且至少包含一种醇类溶剂。硼氢化钠或硼氢化钾的用量为化合物IV的0.5-5倍（摩尔比）。

步骤（d）反应温度为40~100℃，有机溶剂为至少包含二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的一种和甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种。硫代苯甲酸钾、硫代苯乙酸钾或其取代硫代苯甲酸钾的用量为化合物V用量的1.2~2（摩尔比）。

步骤（e）中所用的非极性溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯、醋酸仲丁酯、甲苯中的一种或者两种。溴化试剂包括三溴化磷、氢溴酸/无水氯化锌，溴化试剂用量（按一当量溴计）为化合物VI用量的1.05~5倍（摩尔比）。

步骤（f）中所用的有机溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯、醋酸仲丁酯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或者两种。加入的缚酸剂为三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的任意一种。叔丁氧羰基保护磺酰胺用量为化合物Ⅶ用量（化合物VII的收率按百分百计）的1.2~1.5倍（摩尔比），碱的用量为化合物Ⅶ用量的1.5~2倍（摩尔比），反应温度为10~40℃，反应时间3~6 小时。

步骤（g）中所用的有机溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯、醋酸仲丁酯，甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或者几种，酸包括氯化氢、三氟乙酸，酸的用量为化合物Ⅷ用量的1.5~2倍（摩尔比），反应温度为20~40℃，反应时间7~15小时。

本发明的有益效果：

本发明的手性吡咯烷化合物采用芳酰基保护巯基，用烯丙氧羰基保护氨基，制备溴代物，用磺酰胺基团取代，所制备的化合物工艺路线可行，能够实现工业化生产。该类化合物质量高，为片状结晶，容易提纯，并且可以用HPLC准确测定纯度，避免了使用滴定或衍生的方法测定含量等缺点。在用于和多尼培南母核连接合成多尼培南时，提高了母核的利用率，简化了多尼培南原料药的纯化工艺，减少了加氢催化剂的用量，避免了使用三氯化铝脱保护引进副产物，保护基最后转化为气体可完全除尽，使得最后多尼培南原料药的收率高，纯度好，降低了原料药产品的制造成本。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。在本发明构思的前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

（a）化合物I→化合物III 

实施例1

氮气氛围下，将化合物I（131.1g，1mol）与甲醇（655ml) 混合得到悬浮液，搅拌5分钟充分混合后降温至-10℃，控温-5~0℃滴加氯化亚砜（119g，1mol），30分钟加完。15~20℃搅拌5小时，TLC检测反应完毕后降温至-5℃，控温10℃以下加入氢氧化钠调pH为7，加入碳酸钾（165.9g，1.2mol），继续控温5~10℃滴加氯甲酸烯丙酯（120.5g，1mol），同温搅拌2.5小时，TLC检测反应完毕后，过滤除去氯化钾和过量碳酸钾，滤液加入水（700ml）和二氯甲烷390ml充分搅拌。分出有机层，水层200ml二氯甲烷萃取一遍，有机层用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩，得油状物质III 208.6g，产率91%。

¹H NMR (500MHz,CDCl₃): δ 5.88(m, 1 H), 5.35–5.21 (d, 2 H), 4.60 (d,2H), 3.88 (s,3 H), 3.85 (m,1 H)，3.82-3.67 (m, 3 H), 2.13-2.12(m, 2 H)。

实施例2

氮气氛围下，将化合物I（131.1g，1mol）与甲醇（655ml) 混合得到悬浮液，搅拌5分钟充分混合后，控温15~20℃滴加氯化亚砜（238g，2mol），50分钟加完。35~40℃搅拌2小时，TLC检测反应完毕后降温至0℃，控温10℃以下加入氢氧化钾调pH为8，加入三乙胺（151.8g，1.5mol），继续控温20~25℃滴加氯甲酸烯丙酯（156.7g，1.3mol），同温搅拌0.5小时，TLC检测反应完毕后，以下同实施例1得到III 199.5g，产率87.0%。

（b）化合物III→化合物IV

实施例3

氮气氛围下，将实施例1得到的化合物III（200g，0.87mol）与二氯甲烷（1000ml）混合后加入三乙胺（132g，1.30mol), 控温-20~-10℃下，滴加甲磺酰氯（148.4g，1.3mol），滴毕，混合物搅拌30分钟。TLC检测反应完毕后，反应混合物连续用300ml 2N盐酸和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩得油状产物，即化合物IV 为255.1g，产率95.4%。

¹H NMR（500MHz,CDCl₃）δ: 5.64(m,1H) , 5.34–5.20 (d, 2H)，4.89(m,1H)，4.21(m,1H)，3.88 (s,3 H), 3.85 (m,1 H),3.82-3.67 (m, 3 H), 3.12(s,3H)， 2.10-2.09(m, 2 H)。

实施例4

氮气氛围下，将实施例2得到的化合物III（100g，0.44mol）与四氢呋喃（500ml）混合后加入碳酸钾（304g，2.2mol), 控温-5~0℃滴加甲磺酰氯（100g，0.87mol），滴毕混合物搅拌2小时，过滤除去不溶物。以下同实施例3得到IV 128g，产率94.8%。

（c）化合物IV→化合物V

实施例5

氮气氛围下，向实施例3得到的化合物IV（200g，0.65mol）溶于乙酸乙酯（150ml）和甲醇（100ml）混合物的溶液中，控温0~4℃加入硼氢化钠（122.9g，3.25mol），混合物于室温搅拌6小时，TLC检测反应完毕后，冰浴冷却下，将反应液倒入5%的稀硫酸中，搅拌30min，再用乙酸乙酯萃取三次（550ml×3），合并有机相饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩得油状产物V为145.5g，收率为80.1%。

¹H NMR（500MHz,CDCl₃）δ: 5.72(m,1H) , 5.30–5.16 (d, 2H)，4.97(m,1H)，4.29(d,2H)，3.38-3.65 (m,3 H), 3.25-3.50 (m,3 H),3.14 (s, 3 H), 2.17-2.16(m, 2 H)。

实施例6

氮气氛围下，向实施例4得到的化合物IV（100g，0.33mol）的四氢呋喃（500ml）和甲醇（100ml）混合物的溶液中，控温20~30℃加入硼氢化钠（6.24g，0.16mol），混合物于同温搅拌3小时，以下同实施例5得到V 76.2g，产率83.8%。

（d）化合物V→化合物VI

实施例7

将实施例5得到的化合物V（145g，0.52mol）和硫代苯甲酸钾（110g，0.62mol）溶于二甲基甲酰胺溶液（145ml）与乙酸乙酯（500ml）的混合溶剂中，加热40~50℃，保温10小时，TLC检测反应完毕后，加入1540ml冰水中 连续用0.1N稀盐酸、水、饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩，得化合物VI为130g，产率77.9%。

¹H NMR（500MHz,CDCl₃）δ:7.44-7.88(m,5H)  6.01(m,1H) , 5.59–5.45 (d, 2H)，5.26(m,1H)，4.58(d,2H)，3.67-3.94 (m,3 H), 3.54-3.79 (m,3 H), 2.01-1.75(m, 2 H)。

实施例8

将实施例6得到的化合物V（70g，0.25mol）和硫代对硝基苯甲酸钾（110.6g，0.5mol）溶于二甲基乙酰胺溶液（70ml）与甲苯（280ml）的混合溶剂中，加热至90℃，80~100℃保温3小时，以下同实施例7得到VI 78.8g，产率86.0%。

¹H NMR（500MHz,CDCl₃）δ:8.21(d,2H)  8.35 (d,2H)  6.04(m,1H) , 5.62–5.48 (d, 2H)，5.29(m,1H)，4.61(d,2H)，3.70-3.97 (m,3 H), 3.57-3.82 (m,3 H), 2.04-1.78(m, 2 H)。

（e）化合物VI→化合物VII

实施例9

将实施例7得到的化合物VI（130g，0.40mol）与三氯甲烷（650ml）混合搅拌至均相，降温至-10℃，控温-10~0℃滴加三溴化磷（37.9g，0.14mol），滴毕，缓慢升温至20℃控温15~25℃搅拌4小时，TLC检测反应完毕后，加入1300ml冰水中分液，水相用300ml三氯甲烷萃取一次，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥后无需蒸出溶剂直接进行下一步。

实施例10

将实施例8得到的化合物VI（70g，0.19mol）与醋酸仲丁酯（140ml）混合搅拌至均相，加入无水氯化锌（51.8g，0.38mol）降温至10℃，控温10~15℃滴加48%的氢溴酸（160g，0.95mol），滴毕，控温15~25℃搅拌6小时，缓慢升温至60℃，搅拌14小时，以下同实施例9，得到溶液直接进行下一步。

（f）化合物VII→化合物VIII

实施例11

将实施例9得到的化合物VII的三氯甲烷溶液，加入碳酸钾（82.9g，0.6mol）降温至10℃加入叔丁氧羰基保护磺酰胺（117.7g，0.6mol），控温15~25℃搅拌6小时，TLC检测反应完毕后，过滤除去不溶物，加入650ml水，充分搅拌后分液，水相用300ml三氯甲烷萃取一次，依次用2N盐酸溶液、饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥后蒸干得到类白色固体，390ml异丙醇/石油醚体系重结晶得到化合物VIII白色片状结晶168.7g，收率83.5%。

¹H NMR（500MHz,CDCl₃）δ: 7.78(d,2H)  7.48-7.32 (m,3H)，5.96(s,2H) , 5.85 (m, 1H)，5.31-5.21(d,2H)，4.53(d,3H)，4.21(m,1H), 3.93(m,2 H), 3.58(d,1H)，3.10(m,1H)，3.20(m,1H)，2.54(m,1H)，1.54(s,9H)。

实施例12

将实施例10得到的化合物VII的醋酸仲丁酯溶液，加入三乙胺（38.5g，0.38mol）、叔丁氧羰基保护磺酰胺（44.7g，0.23mol），控温35~40℃搅拌3小时，以下同实施例11重结晶得到化合物Ⅷ白色片状结晶73.7g，收率71.2%。

¹H NMR（500MHz,CDCl₃）δ:8.31(d,2H)  8.45 (d,2H) 6.00(s,2H) , 5.89 (m, 1H)，5.35-5.25(d,2H)，4.57(d,3H)，4.25 (m,1H), 3.97 (m,2 H), 3.62(d,1H) 3.14(m,1H),3.24(m,1H),2.58(m,1H) ,1.58(s,9H)。

（g）化合物VIII→化合物IX

实施例13

将实施例11得到的化合物VIII（50g，0.1mol）溶于150ml甲醇中，加入100ml 1M的HCl/CH₃OH，20~25℃搅拌15小时，TLC检测反应完毕后，饱和碳酸氢钠调pH为7，减压蒸馏除去溶剂，然后加入500ml水，200ml乙酸乙酯充分搅拌后分液，水相用100ml乙酸乙酯萃取一次，饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥后蒸干得到类白色固体，90ml乙酸乙酯/石油醚体系重结晶得到化合物Ⅸ白色片状结晶36.2g，收率90.5%。

¹H NMR（500MHz,CDCl₃）δ: 7.91(d,2H)  7.61-7.44 (m,3H)  5.89(m,1H) , 5.34–5.23 (d, 2H)，4.72(m,1H)，4.60(d,2H)，4.30-4.04 (m,3 H), 3.47-3.31 (m,3 H), 2.66(m, 1 H)。

实施例14

其它条件同实施例13不同之处在于溶剂使用二氯甲烷，酸使用CF₃COOH/CH₂Cl_2，乙酸乙酯/石油醚体系重结晶得到化合物Ⅸ白色片状结晶37g，收率92.5%。

Claims (9)

1.一种手性吡咯烷化合物，其特征在于其结构如式Ⅸ所示：

其中：Ar=Ph；PhCH₂；4-NO₂Ph；4-CH₃Ph。

2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）在甲醇溶剂中，化合物I与氯化亚砜反应生成化合物II，反应结束用强碱调pH为7~8，然后加入缚酸剂，化合物II与氯甲酸烯丙酯反应生成化合物III；

（2）在有机溶剂中，碱性条件下，化合物III与甲基磺酰氯反应得到化合物IV；

（3）在有机溶剂中，化合物IV与硼氢化钾或硼氢化钠反应得到化合物V；

（4）化合物V和硫代芳酸钾在有机溶剂中反应得到化合物VI；所述硫代芳酸钾为硫代苯甲酸钾、硫代苯乙酸钾、硫代对硝基苯甲酸钾或硫代对甲基苯甲酸钾；

（5）在溶剂中，化合物VI与溴化试剂反应生成化合物VII，所述溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯、醋酸仲丁酯、甲苯中的一种或者任意两种；

（6）化合物VII溶于有机溶剂，加入缚酸剂和叔丁氧羰基保护磺酰胺反应制得化合物VIII；

（7）化合物VIII在有机溶剂中用酸脱叔丁氧羰基保护基得到化合物Ⅸ；

  。

3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（1）中生成化合物II的反应温度为-10~40℃，反应2-5小时，化合物I和氯化亚砜的摩尔比为1:1~1:2；生成化合物III的反应温度-5~25℃，反应0.5-3小时，氯甲酸烯丙酯用量为化合物I摩尔用量的1~1.3倍；所述的强碱为氢氧化钾或氢氧化钠，所述的缚酸剂为三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的任意一种，缚酸剂的用量为化合物I摩尔用量的1. 2~1.5倍。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（2）中所用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的一种或几种，加入的碱为三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的任意一种，甲基磺酰氯用量为化合物III的摩尔用量的1~2倍，碱的用量为化合物III摩尔用量的1.5~5倍，反应温度-20~0℃，反应时间0.5~2 小时。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（3）中所用的有机溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、甲醇或乙醇，且至少包含甲醇或乙醇中的一种，所述硼氢化钠或硼氢化钾的用量为化合物IV摩尔用量的0.5-5倍，温度0~30℃，搅拌反应3~6小时。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（4）反应温度为40~100℃，反应时间3~10小时，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的一种以及甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种，硫代芳酸钾的用量为化合物V摩尔用量的1.2~2。

7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（5）中溴化试剂为三溴化磷或氢溴酸/无水氯化锌，溴化试剂用量按一当量溴计为化合物VI摩尔用量的1.05~5倍，-10~60℃反应4~20小时。

8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（6）中所用的有机溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯、醋酸仲丁酯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或者任意两种，加入的缚酸剂为三乙胺、二乙胺、碳酸钾或碳酸钠中的任意一种，叔丁氧羰基保护磺酰胺用量为化合物Ⅶ摩尔用量的1.2~1.5倍，缚酸剂的用量为化合物Ⅶ摩尔用量的1.5~2倍，反应温度为10~40℃，反应时间3~6 小时。

9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（7）中所用的有机溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯、醋酸仲丁酯，甲醇、乙醇、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种或者几种，所用的酸为氯化氢或三氟乙酸，酸的用量为化合物Ⅷ摩尔用量的1.5~2倍，反应温度为20~40℃，反应时间7~15小时。