CN101838278A - 一种头孢威星中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢威星中间体的合成方法，是以青霉素G钾、对硝基氯苄、乙酸酐、亚磷酸三甲酯及三乙胺、二氯甲烷等常见的有机溶剂，在成本较低和温和的条件下，通过一系列的合成路线，得到稳定性较好及药学上可接受的中间体。本发明所合成的中间体具有较好的稳定性，且本发明成本低和反应条件温和。

Description

一种头孢威星中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及药品生产领域，具体是一种头孢威星中间体的合成方法。
背景技术
头孢威星是美国辉瑞公司开发的第三代头孢菌素，抗菌谱广，其半衰期长达一周，具有广阔的应用前景。传统的中间产物和的头孢菌素加工工序复杂，不易操作。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种头孢威星中间体的合成方法，其合成条件温和，原料易得。
本发明的技术方案为：
一种头孢威星中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)、在容器中加入四丁基溴化铵和2，5-二甲基呋喃，升温到35-45℃，直至固体溶解后加入青霉素G钾和碳酸钾、甲苯，升温至55-65℃，再加入少量对硝基氯苄，搅拌反应4-6小时，反应完毕，洗涤，弃去水层，制得青霉素G对硝基苄酯油状物；所述四丁基溴化铵、2，5-二甲基呋喃、青霉素G钾、碳酸钾、甲苯和对硝基氯苄的摩尔比为1∶2-4∶1.2-1.5∶0.4∶0.8∶3-5∶0.5-0.8。
(2)、将青霉素G对硝基苄酯油状物进行冷却，加入乙酸酐，再加入双氧水，继续搅拌反应2.5-3.5小时，加入少量碳酸氢钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌反应1.5-2.5小时，冷却过夜，得到青霉素G亚砜对硝基苄酯；其中，乙酸酐和双氧水添加的体积比为110∶115-117；
(3)、在青霉素G亚砜对硝基苄酯中加入亚磷酸三甲酯和苯，加热回流反应28-32小时，得到6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯；其中，每40g青霉素G亚砜对硝基苄酯中加入28-32毫升的亚磷酸三甲酯和0.98-1.02升的苯；
(4)、在6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯中加入三乙胺和二氯甲烷，反应20-30分钟，得到头孢威星中间体-----6-苄基-2-氧-3-氮-(2-异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯；其中每15g 6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯中加入370-380ml的三乙胺和200-300毫升二氯甲烷。
所述青霉素G对硝基苄酯油状物在0-4℃下进行冷却；所述反应步骤3中的加热回流反应28-32小时后得到的生成物经冷却，洗涤、减压蒸馏，得6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯；所述的反应步骤4反应20-30分钟后得到的的生成物经减压蒸馏即得到6-苄基-2-氧-3-氮-(2-异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯。
本发明中各化合物的化学结构式为：
青霉素G钾：
Figure BSA00000137630400021
青霉素G对硝基苄酯：
Figure BSA00000137630400022
青霉素G亚砜对硝基苄酯：
Figure BSA00000137630400031
6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯：
Figure BSA00000137630400032
6-苄基-2-氧-3-氮-(2-异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯：
Figure BSA00000137630400033
本发明通过以青霉素G钾、对硝基氯苄、乙酸酐、亚磷酸三甲酯及三乙胺、二氯甲烷等常见的有机溶剂，在成本较低和温和的条件下，通过一系列的合成路线，得到稳定性较好及药学上可接受的中间体。本发明所合成的中间体具有较好的稳定性，且本发明成本低和反应条件温和。
具体实施方式
头孢威星中间体的合成方法：
(1)、青霉素G钾是从华北制药股份有限公司购买的(批号09023001)。在500ml的四口瓶中加入四丁基溴化铵和DMF.升温到40℃，直至固体溶解，再加入96g的青霉素G钾和少量的K2CO3，然后再加入甲苯。将温度升到60℃，再加入对硝基氯苄，搅拌反应5小时。反应完毕，洗涤，弃去水层，制得青霉素G对硝基苄酯油状物，不需纯化可直接用于下不反应；
(2)、将上述制得的青霉素G对硝基苄酯加入反应瓶，0℃左右冷却，加入110ml的乙酸酐，再加入116ml的H2O2，继续搅拌反应3小时，然后加入碳酸氢钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌2小时，放入冰箱，过夜，得到青霉素G亚砜对硝基苄酯；
(3)、称取40g从步骤(2)得到青霉素G亚砜对硝基苄酯，加入到1升的四口瓶，再加入30ml的亚磷酸三甲酯和1升的苯，加热回流，反应30小时。冷却，洗涤，减压蒸馏，得到6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯。
(4)、称取15g的6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯，加入到1升的四口瓶中，再分别加入375ml的三乙胺和250ml二氯甲烷，反应0.5小时，反应结束，减压蒸馏即得到6-苄基-2-氧-3-氮-(2-异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯。

Claims (2)

1.一种头孢威星中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)、在容器中加入四丁基溴化铵和2，5-二甲基呋喃，升温到35-45℃，直至固体溶解后加入青霉素G钾和碳酸钾、甲苯，升温至55-65℃，再加入少量对硝基氯苄，搅拌反应4-6小时，反应完毕，洗涤，弃去水层，制得青霉素G对硝基苄酯油状物；所述四丁基溴化铵、2，5-二甲基呋喃、青霉素G钾、碳酸钾、甲苯和对硝基氯苄的摩尔比为1∶2-4∶1.2-1.5∶0.4∶0.8∶3-5∶0.5-0.8。
(2)、将青霉素G对硝基苄酯油状物进行冷却，加入乙酸酐，再加入双氧水，继续搅拌反应2.5-3.5小时，加入少量碳酸氢钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌反应1.5-2.5小时，冷却过夜，得到青霉素G亚砜对硝基苄酯；其中，乙酸酐和双氧水添加的体积比为110∶115-117；
(3)、在青霉素G亚砜对硝基苄酯中加入亚磷酸三甲酯和苯，加热回流反应28-32小时，得到6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯；其中，每40g青霉素G亚砜对硝基苄酯中加入28-32毫升的亚磷酸三甲酯和0.98-1.02升的苯；
(4)、在6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯中加入三乙胺和二氯甲烷，反应20-30分钟，得到头孢威星中间体-----6-苄基-2-氧-3-氮-(2-异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯；其中每15g 6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯中加入370-380ml的三乙胺和200-300毫升二氯甲烷。
2.根据权利要求1所述的头孢成星中间体的合成方法，其特征在于：所述青霉素G对硝基苄酯油状物在0-4℃下进行冷却；所述反应步骤3中的加热回流反应28-32小时后得到的生成物经冷却，洗涤、减压蒸馏，得6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯；所述的反应步骤4反应20-30分钟后得到的的生成物经减压蒸馏即得到6-苄基-2-氧-3-氮-(2-异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯。
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CN102432627A (zh) * 2011-09-19 2012-05-02 江苏九九久科技股份有限公司 生产对硝基苄基青霉素g亚砜酯的方法
CN111892612A (zh) * 2020-07-31 2020-11-06 重庆医药高等专科学校 一种以青霉素钾盐为原料制备头孢维星的中间体异构化物及其制备方法

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