CN103709110A - 一种盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸厄洛替尼关键中间体4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制备方法，该方法是以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，与磺酸2-甲氧基乙酯反应，再通过硝化，还原，成环，氯代后得到此关键中间体4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉。本发明反应条件温和，成本低廉，纯度高，总收率达到74.8%，易于进行工业化生产。

Description

一种盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及医药化合物合成领域，具体地说涉及一种盐酸厄洛替尼关键中间体（4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉）的制备方法。

背景技术

盐酸4-（3-乙炔基苯基氨基）-6,7-二甲氧基喹唑啉（盐酸厄洛替尼，Erlotinib Hydrochloride,商品名：特罗凯,Tarceva）最初是由美国OSI制药公司(OSI Pharmaceuticals)开发的一种4-氨基苯基喹唑啉类口服抗肿瘤药，于2004年11月18日首次在美国FDA批准上市，是表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶的选择性制剂，临床主要用于非小细胞肺癌的治疗。

盐酸厄洛替尼分子结构式

目前大部分路线都是采用4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉和3-氨基苯乙炔的缩合反应来制备盐酸厄洛替尼，其中中间体4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制备方法较为关键，相关报道较多。

美国Pfizer Inc.的Schnur,Rodney.c.等报道的（US5747498）合成路线如下：

该路线以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，先和溴乙基甲基醚反应，然后硝化，还原硝基为氨基，环化，氯代得到4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉。该路线成醚时反应时间过长，且用溴乙基甲基醚为取代试剂。该试剂稳定性差，刺激性强，且常含有二卤乙烷杂质，会同时与母环上的羟基反应，形成杂质。而且供应厂家不多，如自行制备，反应刺激性和污染性较大，需特殊精馏，收率低。加氢还原时使用了昂贵的一水合二氧化铂做催化剂，且反应压力高达45psi；环合时温度高达160-165℃，不适合工业化大生产。

专利文献US2010/0267949A1报导了如下合成路线：

该路线成环温度太高，且总体收率比较低，不适合工业化生产。

专利文献CN101463013A报导的路线：

该路线成环温度太高，使用溶剂较贵，路线总收率只有30%多，不适合工业化生产。

专利文献CN1018916691A报导的路线：

该路线原料需自己合成，并且大量使用混合溶剂，不利于工业化生产时溶剂的回收套用。

文章Tetrahedron66（2010）962-968所报导的合成路线：

该路线使用了大量昂贵的原料，且需要微波加热，不适合工业化生产。

文章Heterocycles2007,71,39-48所报导的合成路线：

该路线总收率只有60%，且其中大量使用混合溶剂，不利于工业化生产时溶剂的回收套用。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种盐酸厄洛替尼关键中间体（4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉）的制备方法，该方法反应条件温和，成本低廉，纯度高，总收率达到74.8%，易于进行工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明提供的具体技术方案为：

一种盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：

（1）在碱存在的条件下，磺酰氯与乙二醇单甲醚在有机溶剂A中反应生成磺酸酯（i），磺酸酯（i）的结构如下式所示：

（2）在碱存在条件下，磺酸酯（i）与化合物（ii）在有机溶剂B中反应，得到化合物（iii），化合物（ii）和化合物（iii）的结构分别如下式所示：

（3）化合物（iii）利用硝化试剂进行硝化反应，得到化合物（iv），化合物（iv）的结构如下式所示：

（4）化合物（iv）经过还原反应得到化合物（v），化合物（v）的结构如下式所示：

（5）化合物（v）在有机溶剂C中，经过成环反应得到化合物（vi），化合物（vi）的结构如下式所示：

（6）化合物（vi）氯化试剂的作用下，经过氯代反应得到盐酸厄洛替尼关键中间体（vii）：4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，结构如下：

上述反应的反应过程如下式所示：

作为优选，步骤（1）中：所述的磺酸酯（i）选自甲磺酰氯、乙磺酰氯、苯基酰氯或取代苯基磺酰氯，其中取代苯基磺酰氯中的取代基选自甲基、氯或溴等，进一步优选的磺酸酯（i）为甲磺酰氯。反应方程式中，对应的R选自烷基、苯基或者取代苯基；作为进一步优选所述的R为甲基、乙基、苯基或取代苯基，其中取代苯基磺酰氯中的取代基选自甲基、氯或溴等。所述的有机溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮、乙腈等中的至少一种。步骤（1）中，所述的磺酸酯（i）、碱与乙二醇单甲醚的摩尔比一般为1～2：1～2：1。该步骤的反应时间优选为25摄氏度，优选的反应时间为3小时。

作为优选，步骤（2）中：所述的有机溶剂B选自丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜等中的至少一种，进一步优选为甲苯；所述的反应温度为50℃或50℃以上，实际过程中，反应温度一般为50℃至有机溶剂B回流温度之间，进一步优选为有机溶剂的回流温度，优选的反应时间为6小时。步骤（2）中，所述的磺酸酯（i）、碱与化合物（ii）的摩尔比为1：1～3：1～3。

作为优选，步骤（2）中还可根据需要加入相转移催化剂，所述的相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵中的至少一种，优选为四丁基溴化铵。相转移催化剂的加入，加快了原料的溶解，进一步提高了反应速度，保证反应的快速的进行完全。相转移催化剂的加入量一般为化合物（ii）的0.2～0.5%。

作为优选，步骤（3）中：所述的硝化试剂为混酸，所述的混酸为下列组合中的至少一组：醋酸与浓硝酸、浓硫酸与浓硝酸、醋酸与发烟硝酸、醋酸与浓硝酸和浓硫酸；进一步优选的组合为醋酸与浓硝酸和浓硫酸；所述的硝化反应的温度为0-70℃，进一步优选的温度为室温反应，反应时间为18小时。

作为优选，步骤（4）中：所述的还原反应所用的催化剂为Raney Ni，用量为还原底物的2%-20%（重量百分比）；还原反应所用的还原试剂为氢气，还原反应温度为30℃至70℃，还原压力为常压或0.2MPa-1MPa；还原反应所用的有机溶剂选自1-4碳的醇、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯中的至少一种。进一步优选的有机溶剂为乙醇。进一步优选的反应温度为40℃，反应为20小时。

作为优选，步骤（5）中：所述的有机溶剂C选自乙醇、1-丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的至少一种，进一步优选为正丁醇，环合反应中所用的环合试剂为醋酸甲脒或盐酸甲脒，醋酸甲脒或盐酸甲脒的加入的摩尔量为化合物（v）的1～2倍，进一步优选为醋酸甲脒。环合反应温度为70℃-100℃。进一步优选的反应温度为80℃，反应时间为5小时。

作为优选，步骤（6）中：所述的氯化试剂选自草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷中的至少一种。进一步优选为草酰氯。优选的反应温度为草酰氯的回流温度。反应时间为2～5小时。

作为进一步优选，步骤（6）中还可根据需要同时加入催化剂，该催化剂可选择DMF。DMF的加入量为化合物（vi）重量的5-10%。

本发明中步骤（1）和步骤（2）中使用的碱，可选用无机碱或者有机碱，作为优选，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-N，N-二甲胺基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种。

本发明中，所述的步骤（1）～步骤（6）中的后处理方法及其他相关的详细反应条件，在没有明确说明的情况下，均可选用现有技术。本发明的原料和试剂在没有特别说明的情况下，均可选用市售产品，或者，也可采用现有方法制备得到，均为现有技术。

与现有技术相比，本发明的优点在于：

（1）本发明用乙二醇单甲醚的磺酸酯替代卤代甲基醚，该原料价格低廉，环保性好，且可易于大量生产，并且使反应时间大大缩短，降低了公司投入成本。

（2）本发明采用Raney Ni作为还原的催化剂，反应条件较温和，无需太高压力，且Raney Ni可以回收套用，降低了生产成本，可顺利实现工业化生产。

（3）本发明采用醋酸甲脒或盐酸甲脒替代甲酰胺/甲酸铵作为环合试剂，可以有效的降低反应温度，缩短反应时间，适合工业化大生产。

具体实施方式

以下的实施例只是用于说明本发明，而非限制本发明。

实施例1

A.化合物（i）的合成

加入甲磺酰氯（250g）,乙二醇单甲醚（97.8g）和二氯甲烷（587mL），降温到0-5℃，缓慢分批加入KOH（144g）,升温到25℃左右反应3小时，TLC显示反应完毕，加入1360g冰水，搅拌溶解，分层，水层用二氯甲烷(645mL×2)萃取，合并二氯甲烷层，用635g水洗，用20.5g1mol/L盐酸洗(pH<2)，饱和食盐水(410g×2)洗，加无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干二氯甲烷得化合物（i）（194.2g），收率98%，纯度>95%；

B.化合物（iii）的合成

将化合物（i）（194.2g）,化合物（ii）(111g),碳酸钾（252.3g）,甲苯（2220mL）和四丁基溴化铵（5g）混合，升温至回流，反应6小时，HPLC显示反应完毕，降温到室温，抽滤，用370mL甲苯淋洗，滤液用1110mL水洗，水层用甲苯（555mL×2）萃取，合并甲苯层，用1110mL饱和食盐水洗，旋干甲苯得到化合物（iii）（172.6g），收率95%，纯度>95%。化合物（iii）的核磁鉴定数据如下：

¹HNMR(300MHz,CDCl₃,δppm):1.35-1.39(m,3H,CH₃CH₂),3.45(s,6H,OCH₃),3.79(m,4H,2×OCH₂),4.2(m,4H,2×OCH₂),4.31-4.36(m,2H,CH₂CH₃),6.89-6.91(m,1H,H_Ar),7.58(S,1H,H_Ar),7.65-7.67(m,1H,H_Ar)。

按照与步骤A和步骤B同样投料比和反应条件，将甲磺酰氯替换成苯磺酰氯，制备得到

的收率为95%；由

最终制备化合物（iii）的收率为96%，检测数据同步骤B。

按照与步骤A和步骤B同样投料比和反应条件，将甲磺酰氯替换成乙基磺酰氯制备得到的收率为97%；由

最终制备化合物（iii）的收率为96%，检测数据同步骤B。

C.化合物（iv）的合成

室温下将化合物（iii）（172.6g）溶于乙酸（954.1g）中，搅拌至溶清。在冰浴条件下加入浓硫酸（33.2g）。滴加65%硝酸（160.8g）。滴加完毕后，在室温下反应18h左右，经HPLC检测反应完毕。加入1048g水，用甲苯（873g×3次）萃取，用碳酸氢钠（2mol/L）将pH值调至8左右，用350g甲苯萃取碳酸氢钠溶液一次，合并有机相，用饱和盐水（1048g）洗一次。旋干溶剂得化合物（iv）（196.4g),收率99%，纯度>95%。

D.化合物（v）的合成

将化合物（iv）（196.4g）溶于无水乙醇（3000mL）中，加入Raney Ni（39.3g）,氢气置换三次。在氢气氛围下，升温到40℃反应20小时，HPLC检测原料小于1%，降温到25℃。抽滤，用无水乙醇（700mL）淋洗，旋干乙醇得化合物（v）（171.1g），收率95.5%，纯度>95%。

E.化合物（vi）的合成

将化合物（v）（171.1g）,醋酸甲脒（79.8g）溶于正丁醇（1027mL）中，氮气保护下升温至80℃反应5小时，经HPLC检测反应完毕。旋干正丁醇，加入1711g乙酸异丙酯升温回流1小时，降温到0-5℃搅拌4小时。过滤，50℃鼓风干燥得化合物（vi）（164.0g），收率98%,纯度>95%。化合物（vi）的核磁鉴定数据如下：

¹H-NMR(300MHz,DMSO,δppm):3.32(s,6H,OCH₃),3.67-3.73(m,4H,2×OCH₂),4.16-4.26(m,4H,2×OCH₂),7.13(S,1H,H_Ar),7.45(S,1H,H_Ar),7.97(S,1H,H_Ar)。

步骤E中的醋酸甲脒可替换成等摩尔的盐酸甲脒，其他条件相同，制备得到化合物（vi）收率99%，纯度大于95%，检测数据同步骤E。

F.化合物（vii）4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的合成

将草酰氯（1640g）在冰浴条件下降温至0-5℃。加入化合物（vi）(164.0g)，搅拌10分钟。加热至回流反应3小时,经HPLC检测反应完毕，降至室温。旋干草酰氯，残余物冰浴降温到10℃左右，加入二氯甲烷（875g），再加水（656g），搅拌分层。水层用二氯甲烷（437g×3次）萃取，合并二氯甲烷层，用饱和碳酸氢钠（约945g）洗至中性，再用饱和食盐水(656g)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，用二氯甲烷(296.5g)淋洗,滤液旋蒸至快干，加乙酸乙酯(1094g)于0-5℃打浆4小时。过滤，50℃鼓风烘干得化合物（vii）4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(147.9g)，收率85%，纯度>99%。化合物（vii）4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的核磁鉴定数据如下：

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃,δppm):3.49(s,3H,OCH₃),3.50(s,3H,OCH₃),3.87-3.91(m,4H,2×OCH₂),4.30-4.36(m,4H,2×OCH₂),7.33(S,1H,H_Ar),7.42(S,1H,H_Ar),8.85(S,1H,H_Ar)。

步骤F中的氯化试剂草酰氯可替换为等摩尔的氯化亚砜，同时加入16gDMF，其他条件同步骤F，最后制备得到的化合物（vii）4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉收率为90%；纯度大于99%。

由上述实施例可知，本发明的方法制备化合物（vii）4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉时，每步反应收率均较高，总收率也较高，且整个过程避免采用高毒性高腐蚀性原料和试剂，反应条件温和，适于工业化声场。

Claims (10)

1.一种盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，包括如下步骤：

（1）在碱存在的条件下，磺酰氯与乙二醇单甲醚在有机溶剂A中反应生成磺酸酯（i），磺酸酯（i）的结构如下式所示：

所述的R为烷基、苯基或者取代苯基；

（2）在碱存在条件下，磺酸酯（i）与化合物（ii）在有机溶剂B中反应，得到化合物（iii），化合物（ii）和化合物（iii）的结构分别如下式所示：

（3）化合物（iii）利用硝化试剂进行硝化反应，得到化合物（iv），化合物（iv）的结构如下式所示：

（4）化合物（iv）经过还原反应得到化合物（v），化合物（v）的结构如下式所示：

（5）化合物（v）在有机溶剂C中，经过成环反应得到化合物（vi），化合物（vi）的结构如下式所示：

（6）化合物（vi）氯化试剂的作用下，经过氯代反应得到盐酸厄洛替尼关键中间体：4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉。

2.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中：所述的磺酸酯（i）为甲磺酰氯、乙磺酰氯、苯基酰氯或取代苯基磺酰氯，其中取代苯基磺酰氯中的取代基为甲基、氯或溴。

3.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（2）中：所述的有机溶剂B选自丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜等中的至少一种；反应温度为50℃或50℃以上。

4.根据权利要求3所述的盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（2）中还加入相转移催化剂，所述的相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中：所述的硝化试剂为混酸，所述的混酸为下列组合中的至少一组：醋酸与浓硝酸、浓硫酸与浓硝酸、醋酸与发烟硝酸、醋酸与浓硝酸和浓硫酸；所述的硝化反应的温度为0-70℃。

6.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（4）中：所述的还原反应所用的催化剂为Raney Ni，所需重量为还原底物的2%～20%；还原反应温度为30℃～70℃，还原反应压力为0.1MPa～1MPa。

7.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（5）中：环合反应中所用的环合试剂为醋酸甲脒或盐酸甲脒，环合反应温度为70℃～100℃。

8.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（6）中：所述的氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷中的至少一种。

9.根据权利要求8所述的盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（6）中还同时加入催化剂，该催化剂为DMF。

10.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）和步骤（2）中，所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-N，N-二甲胺基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种。