CN101391981A - 多卤代吖啶酮类化合物、中间体及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多卤代吖啶酮类化合物、中间体及其合成方法。合成方法是:先采用式(II)结构的多卤代间苯二甲腈与式(III)结构的苯胺类化合物在非质子性溶剂中使用或不使用碱的条件下,在一定温度下(0~90℃)反应,即生成式(IV)结构的中间体,中间体(IV)与硫酸反应合成式(V)多卤代吖啶酮类化合物,再对式(V)进行氮原子的烷基化或芳基化反应合成多卤代吖啶酮类化合物(I)。
Description
技术领域
本发明涉及多卤代吖啶酮类化合物、中间体及其合成方法。
背景技术
许多吖啶酮类化合物具有良好的生理活性和药理活性(Chun,M.W.et al.Bioorg Med Chem Lett,1997,7(7):789-792;Itoigawa,M.et al.Cancer Lett,2003,193(2):133-138;Kawa II,S.et al.Leukemia Res,1999,23(3):263-269;Walser,A.et al.J.Med.Chem.1991,34,1209-1221),如3,4-二氢-2-(2H)-吖啶酮对葡萄球菌和酵母菌有明显的杀灭作用;9-氨基-3,4-二-氢(2H)-吖啶酮衍生物具有增强记忆的生理活性;某些吖啶酮衍生物具有低毒高效的镇痛活性。更为重要的是吖啶酮类化合物具有抗癌(Antonini,I.et al.J.Med.Chem.1997,40,3749-3755;Taraporewala,I.B.et al.J.Med.Chem.1992,35,2744-2752)、抗HIV活性。吖啶酮类的化合物备受人们的关注。
另一方面,吖啶酮类化合物含有大π键共轭结构,分子两端同时连有吸电子基团(C=O)和推电子基团(N-R),因而容易发生分子内的电子转移,使分子具有较强的荧光发射功能。这类化合物有很好的光稳定性(Bahr.N.;Tierney,E.,Reymond.,J.L.Tetrahedron Lett,1997,38:1489-1492;Rothman,J.H.,Still,W.C.Bioorg MedChemLett,1999,9:509-512),适合用作荧光标记化合物。到目前为止,苯环上多卤代的吖啶酮衍生物的合成及光电性能等的研究则未见报道,因而设计合成新的多卤代吖啶酮具有重要的意义。
本发明用多卤代1,3-间苯二甲腈(II)与苯胺类化合物(III)反应合成中间体(IV),中间体(IV)再与硫酸反应合成具有多卤素结构的具有潜在抗肿瘤、抗HIV活性的吖啶酮类化合物(V)。化合物(V)进一步衍生化反应得10位氮原子上有取代基的多卤代吖啶酮类化合物(I)。更为重要的是,同时在两个芳环上引入取代基,如左半部分引入具有吸电子的基团如酰胺基、氟原子等,而在右半部分引入给电子的基团如甲氧基、N,N-二甲基等基团,所合成的吖啶酮类化合物具有十分优良的光电性质。
发明内容
本发明的目的是提供一系列多卤代吖啶酮类化合物、中间体及其合成方法。
本发明所提供的多卤代吖啶酮类化合物,结构如式(I),
式(I)中,X1,X2,Y=氟、氯;R=烷基、芳基;
R1~R4=烷基、芳基、氨基、二烷基氨基、单烷基氨基、烷氧基、烷硫基、氟、氯、溴、碘、硝基、氢。
在式(I)中,R1~R4均优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲胺基、二甲胺基、二乙胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、取代的吡啶基、吲哚基、咪唑基、萘基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、苯甲基、苯乙基或苯丙基。
本发明多卤代吖啶酮类化合物可以采用如下方法来合成:
先采用式(II)结构的多卤代间苯二甲腈与取代或未取代苯胺式(III)在非质子性溶剂中反应生成中间体(IV),中间体(IV)与浓硫酸反应合成多卤代吖啶酮类化合物(V),式(V)与卤代烃反应合成式(I)多卤代吖啶酮类化合物。
本发明的目的在于提供一种方法简单、产率高的合成方法,用于合成新型多卤代吖啶酮类化合物(V),再由式(V)化出发合成一系列新型多卤代吖啶酮类化合物(I)。
吖啶酮类化合物是具有抗肿瘤等药物活性及独特荧光性质的化合物,对于苯环上多取代特别是多卤代衍生物未见任何报道,而卤代化合物特别是含氟化合物由于氟原子的诱导效应、伪拟效应使得化合物药物活性成倍提高,所以氟化是研究药物、农药的一种常用手段。更重要的是在左半部分引入具有吸电子的基团如酰胺基、氟原子等,而在右半部分引入给电子的基团如甲氧基、N,N-二甲基等基团,所合成的吖啶酮类化合物具有十分优良的光电性质。
本发明合成通式(I)所示化合物方法如下:由易得原料多卤代间苯二甲腈(如2,4,5,6-四氯-1,3-间苯二甲腈,2,4,6-三氟-5-氯-1,3-间苯二甲腈,2,4,5,6-四氟-1,3-间苯二甲腈)出发,先合成中间体式(IV)化合物,并对(IV)化合物进行分子内关环的同时,使另一氰基水解为酰胺从而获得具有潜在药物活性及独特光电性质的多卤代吖啶酮类化合物(V),在此基础上对式(V)化合物进行结构修饰,获得了具有潜在药物活性及独特光电性质的多卤代吖啶酮类化合物(I)。
具体实施方式
合成本发明的多卤代吖啶酮类化合物方法如下:
先采用式(II)结构的多卤代间苯二甲腈与式(III)结构的苯胺类化合物在非质子性溶剂中使用或不使用碱的条件下,并在一定温度下(0~90℃)反应,即生成式(IV)结构的中间体,中间体(IV)与硫酸在加热条件下合成式(V)多卤代吖啶酮类化合物,再对式(V)进行氮原子的烷基化或芳基化反应合成式(I)化合物,具体反应式如下:
在式(II)结构中:X1,X2,X3,Y=氟、氯。
在式(III)结构中:R1~R4=烷基、芳基、氨基、二烷基氨基、单烷基氨基、烷氧基、烷硫基、氟、氯、溴、碘、硝基、氢。
在式(IV)结构中:X1,X2,Y=氟、氯;R1~R4=烷基、芳基、氨基、二烷基氨基、单烷基氨基、烷氧基、烷硫基、氟、氯、溴、碘、硝基、氢。
在式(V)结构中:X1,X2,Y=氟、氯;R1~R4=烷基、芳基、氨基、二烷基氨基、单烷基氨基、烷氧基、烷硫基、氟、氯、溴、碘、硝基、氢。
在式(I)结构中:X1,X2,Y=氟、氯;R1~R4=烷基、芳基、氨基、二烷基氨基、单烷基氨基、烷氧基、烷硫基、氟、氯、溴、碘、硝基、氢;R=烷基、芳基。
其中,第一步,先采用式(II)结构的多卤代间苯二甲腈与式(III)结构的苯胺类化合物在非质子性溶剂中使用或不使用碱的条件下,并在一定温度下(0~80℃)反应,即生成式(IV)结构的中间体。
反应所用溶剂为非质子性溶剂,使用溶剂可按需选择如:N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,二甲亚砜、乙腈、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚等;反应中加入有机碱(吡啶,三乙胺,4-二甲氨基吡啶,二异丙基乙基胺等)或无机碱(如:无水碳酸钾,无水碳酸钠,氢化钠,氢化钙,叔丁醇钾、钠、甲醇钠、乙醇钠等)的用量:不做明确规定,一般是一份式(IV)化合物用1-4份碱;溶剂用量:不做明确规定,一般是一份式(IV)化合物用1-10份溶剂;温度:不作具体规定,常为0-90℃;反应时间:不作具体规定,常为0.5-36小时;反应过程采用TLC检测跟踪,反应完全后停止反应,加入到大量水中析出白色或浅黄色固体,过滤得初产物,用丙酮或乙酸乙酯重结晶得产品。
反应中,对于1摩尔的式(II)化合物,式(III)化合物用量为1.0-5摩尔。上述反应的收率一般可80%左右。
第二步,式(IV)中间体与硫酸在加热反应便可得到式(V)化合物。
反应中,对于1摩尔的式(IV)化合物,硫酸用量不作具体规定,一般为3-10摩尔。反应温度:不作具体规定,常为60-120℃;反应时间:不作具体规定,常为0.5-2小时;反应过程采用TLC检测跟踪,反应完全后停止反应,加入到大量冰水中并用浓氢氧化钠中和至PH=9-12,析出浅黄色或棕色固体,过滤并用水洗涤固体2-3次得产品。水相用乙酸乙酯萃取,减压除去乙酸乙酯的固体产品,合并后烘干。
第三步,采用式(V)结构化合物在非质子性溶剂中,加入一定量的碱,并在一定温度下(0~80℃)与式(VI)结构的卤代烃反应,即生成式(I)结构化合物。
反应所用溶剂为非质子性溶剂有如下选择:N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,二甲亚砜、乙腈、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚等;反应中加入无机碱(如:氢化钠,无水碳酸钾,无水碳酸钠,氢化钙,叔丁醇钾、钠、甲醇钠、乙醇钠等)或有机碱(吡啶,三乙胺,4-二甲氨基吡啶,二异丙基乙基胺等);碱的用量:不做明确规定,一般是一份式(V)化合物用1-4份碱;溶剂用量:不做明确规定,一般是一份式(V)化合物用1-10份溶剂;温度:不作具体规定,常为0-80℃;反应时间:不作具体规定,常为1-36小时;反应过程采用TLC检测跟踪,反应完全后停止反应,加入到大量水中析出固体,过滤得初产物,用丙酮或乙酸乙酯重结晶得产品。
反应中,对于1摩尔的式(V)化合物,式(VI)化合物用量为1.0-5摩尔。上述反应的收率一般可60-85%左右。
本发明所述的重要中间体式(IV)化合物的结构通式如下所示:
其中:X1,X2,Y可为氟原子,氯原子。其代表化合物如下
(IV-A)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H;
(IV-B)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为Cl,R3为H,R4为H;
(IV-C)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为CH3,R2为Cl,R3为H,R4为CH3;
(IV-D)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为CH3,R3为H,R4为H;
(IV-E)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为OCH3,R3为H,R4为H;
(IV-F)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为NHCH3,R3为H,R4为H;
(IV-G)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为N(CH3)2,R3为H,R4为H;
(IV-H)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为NO2,R3为H,R4为H;
(IV-I)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H;
(IV-J)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为Cl,R3为H,R4为H;
(IV-K)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为CH3,R3为H,R4为H;
(IV-L)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为OCH3,R3为H,R4为H;
(IV-M)当X1为F,X2为F时Y为Cl,R1为H,R2为NHCH3,R3为H,R4为H;
(IV-N)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为N(CH3)2,R3为H,R4为H;
(IV-O)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H;
(IV-P)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为Cl,R3为H,R4为H;
(IV-Q)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为CH3,R3为H,R4为H;
(IV-R)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为OCH3,R3为H,R4为H;
(IV-S)当X1为F,X2为F时Y为F,R1为H,R2为NHCH3,R3为H,R4为H;
(IV-T)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为N(CH3)2,R3为H,R4为H;
(IV-U)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为NO2,R3为H,R4为H。
本发明所述的多卤代吖啶酮类化合物(V)的结构通式如下所示:
其代表化合物如下:
(V-A)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H;
(V-B)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为Cl,R3为H,R4为H;
(V-C)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为CH3,R2为Cl,R3为H,R4为CH3;
(V-D)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为CH3,R3为H,R4为H;
(V-E)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为OCH3,R3为H,R4为H;
(V-F)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为NHCH3,R3为H,R4为H;
(V-G)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为N(CH3)2,R3为H,R4为H;
(V-H)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为NO2,R3为H,R4为H;
(V-I)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H;
(V-J)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为Cl,R3为H,R4为H;
(V-K)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为CH3,R3为H,R4为H;
(V-L)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为OCH3,R3为H,R4为H;
(V-M)当X1为F,X2为F时Y为Cl,R1为H,R2为NHCH3,R3为H,R4为H;
(V-N)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为N(CH3)2,R3为H,R4为H;
(V-O)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H;
(V-P)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为Cl,R3为H,R4为H;
(V-Q)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为CH3,R3为H,R4为H;
(V-R)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为OCH3,R3为H,R4为H;
(V-S)当X1为F,X2为F时Y为F,R1为H,R2为NHCH3,R3为H,R4为H;
(V-T)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为N(CH3)2,R3为H,R4为H;
(V-U)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为NO2,R3为H,R4为H。
本发明所述的多卤代吖啶酮类化合物(I)的结构通式如下所示:
其代表化合物如下:
(I-A)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H;R为CH3;
(I-B)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为Cl,R3为H,R4为H,R为CH3;
(I-C)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H,R为CH3;
(I-D)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为Cl,R3为H,R4为H,R为CH3;
(I-E)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为OCH3,R3为H,R4为H,R为CH3;
(I-F)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为N(CH3)2,R3为H,R4为H,R为CH3;
(I-G)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H,R为n-Bu;
(I-H)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H,R为n-Bu;
(I-I)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H,R为n-Bu;
本发明由易得原料式(II)多卤代苯甲腈出发,先合成中间体化合物式(IV),再将式(IV)关环反应得式(V)多卤代吖啶酮类化合物,然后对式(V)进行结构修饰后生成一系列新型多卤代吖啶酮类化合物(I)。在整个合成过程中,具有原料易得、合成路线简洁、操作简便、产率高等优点。
下面结合具体实施方案对本发明进行详述。
一、式(IV)中间体的合成
实施例1:
2,4,5-三氯-6-苯氨基-1,3-苯二腈的制备(IV-A):将10.635克(0.04mol)百菌清加入到250毫升三颈瓶中,加入150毫升N,N-二甲基甲酰胺,电磁搅拌下缓缓加入7.4毫升苯胺,于室温下继续反应8小时,用TLC检测至反应完毕后,将反应液倒入150毫升水中搅拌,抽滤得到白色固体,干燥后,用丙酮重结晶得白色固体10.1克(产率78.3%)。熔点:>250℃;MS(m/z,%):322.0(M++H)。
实施例2
5-氯-2,6-二氟-6-苯氨基-1,3-苯二腈的制备(IV-I):将10.8克(0.05mol)5-氯-2,4,6-三氟-1,3-苯二腈加入到250毫升三颈瓶中,加入150毫升N,N-二甲基甲酰胺,再加入碳酸钾10克,电磁搅拌下缓缓加入5毫升苯胺,于室温下继续反应3小时,用TLC检测至反应完毕后,将反应液倒入100毫升水中搅拌,抽滤得到白色固体,干燥后,用丙酮重结晶得白色固体13.3克(产率91.7%)。熔点:>250℃;MS(m/z,%):290.0(M++H)。
实施例3
5-氯-2,6-二氟-6-对氯苯氨基-1,3-苯二腈的制备(IV-J):将10.8克(0.05mol)5-氯-2,4,6-三氟-1,3-苯二腈加入到250毫升三颈瓶中,加入150毫升N,N-二甲基甲酰胺,再加入碳酸钾10克,电磁搅拌下加入4.2克对氯苯胺,于室温下继续反应18小时,用TLC检测至反应完毕后,将反应液倒入100毫升水中搅拌,抽滤得到白色固体,干燥后,用丙酮重结晶得白色固体13.8克(产率85.2%)。熔点:>250℃;MS(m/z,%):324.0(M++H)。
实施例4:
2,5,6-三氟-6-苯氨基-1,3-苯二腈的制备(IV-O):将10.0克(0.05mol)2,4,5,6-四氟-1,3-苯二腈加入到250毫升三颈瓶中,加入150毫升N,N-二甲基甲酰胺,再加入碳酸钾10克,电磁搅拌下缓缓加入5毫升苯胺,于室温下继续反应0.5小时,用TLC检测至反应完毕后,将反应液倒入100毫升水中搅拌,抽滤得到白色固体,干燥后,用丙酮重结晶得白色固体12.6克(产率92.3%)。熔点:>250℃;1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):10.11(1H,br,NH),7.11~7.43(5H,m,ArH);13CNMR(125MHz,DMSO,δppm):161.6~163.7,151.5~153.6,142.8,138.6,136.8,129.4,126.6,124.1,109.9,109.0,86.1,81.2;MS(m/z,%):274.1(M++H)。
实施例5:
2,5,6-三氟-6-(4-二甲氨基苯氨基)-1,3-苯二腈的制备(IV-T):将10.0(0.05mol)克2,4,5,6-四氟-1,3-苯二腈加入到250毫升三颈瓶中,加入150毫升N,N-二甲基甲酰胺,再加入碳酸钾10克,电磁搅拌下加入7.0克对二甲胺基苯胺,于室温下继续反应1小时,用TLC检测至反应完毕后,将反应液倒入100毫升水中搅拌,抽滤得到白色固体,干燥后,用乙酸乙酯重结晶得白色固体14.2克(产率90.0%)。熔点:>250℃;MS(m/z,%):317.1(M++H)。
实施例6:
2,5,6-三氟-6-对硝基苯氨基-1,3-苯二腈的制备(IV-U):将10.0(0.05mol)克2,4,5,6-四氟-1,3-苯二腈加入到250毫升三颈瓶中,加入150毫升N,N-二甲基甲酰胺,再加入碳酸钾10克,电磁搅拌下加入6.9克对硝基苯胺,于室温下继续反应24小时,用TLC检测至反应完毕后,将反应液倒入100毫升水中搅拌,抽滤得到白色固体,干燥后,用丙酮重结晶得白色固体13.5克(产率80.7%)。熔点:>250℃;MS(m/z,%):319.0(M++H)。
二、式(V)多卤代吖啶酮类化合物的合成
实施例1:
1,3,4三氯-9,10-二氢-9-吖啶酮-2-甲酰胺的制备(V-A):将3.2克(0.01摩尔)2,4,5-三氯-6-苯氨基-1,3-苯二腈加入到50毫升三颈瓶中,再加入20毫升95%~98%硫酸,中间管口安装上回流冷凝管,旁边一侧管口安装上温度计,在电磁搅拌下升温至90~110℃反应1小时后,冷却至室温后,将反应液倒入大量冰块中,再用氢氧化钠中和至pH为8-10,冷却后,抽滤得浅黄色固体。水相用乙酸乙酯萃取,萃取液用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去乙酸乙酯得固体,合并固体共3.0克(产率84.3%)。熔点:>250℃;1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):8.17~8.48(3H,m,ArH),7.80~7.95(3H,m,ArH and CONH2),7.48(1H,br,NH);13C NMR(125MHz,DMSO,δppm):165.8,162.7,152.5,148.5,145.5,132.2,131.9,130.0,129.2,125.4,123.4,115.1,108.4;MS(m/z,%):339.9(M+)。
实施例2:
1,3-二氟-4-氯-9,10-二氢-9-吖啶酮-2-甲酰胺的制备(V-I):将2.9克(0.01mol)2,4-二氟-5-氯-6-苯氨基-1,3-苯二腈加入到50毫升三颈瓶中,再加入20毫升95%~98%硫酸,中间管口安装上回流冷凝管,旁边一侧管口安装上温度计,在电磁搅拌下升温至90~110℃反应0.5小时后,冷却至室温后,将反应液倒入大量冰块中,再用氢氧化钠中和至pH为8-10,冷却后,抽滤得黄色固体。水相用乙酸乙酯萃取,萃取液用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去乙酸乙酯得固体,合并固体共2.2克(产率75.8%)。熔点:>250℃;MS(m/z,%):309.0(M++H)。
实施例3:
1,3-二氟-4,7-二氯-9,10-二氢-9-吖啶酮-2-甲酰胺的制备(V-J):将3.2克(0.01mol)2,4-二氟-5-氯-6-对氯苯氨基-1,3-苯二腈加入到50毫升三颈瓶中,再加入20毫升95%~98%硫酸,中间管口安装上回流冷凝管,旁边一侧管口安装上温度计,在电磁搅拌下升温至90~110℃反应0.5小时后,冷却至室温后,将反应液倒入大量冰块中,再用氢氧化钠中和至pH为8-10,冷却后,抽滤得黄色固体。水相用乙酸乙酯萃取,萃取液用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去乙酸乙酯得固体,合并固体共2.8克(产率86.4%)。熔点:>250℃;1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):8.23~8.28(2H,br,CONH2),8.04(1H,s,NH),7.95(1H,S,ArH),7.87(1H,d,J=9.0,ArH),7.75(1H,d,J=9.0,ArH);13C NMR(125MHz,DMSO,δppm):162.7,161.0,156.0,151.2,147.9,145.4,132.9,131.3,128.2,122.4,114.6,111.8,109.5-109.9,101.2;MS(m/z,%):342.0(M+)。
实施例4:
1,3,4三氟-9,10-二氢-9-吖啶酮-2-甲酰胺的制备(V-O):将2.7克(0.01mol)2,4,5-三氟-6-苯氨基-1,3-苯二腈加入到50毫升三颈瓶中,再加入25毫升95~98%硫酸,中间管口安装上回流冷凝管,旁边一侧管口安装上温度计,在电磁搅拌下升温至90~110℃反应0.5小时后,冷却至室温后,将反应液倒入大量冰块中,再用氢氧化钠中和至pH为8-10,冷却后,抽滤得黄色固体。水相用乙酸乙酯萃取,萃取液用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去乙酸乙酯得固体,合并固体得黄色固体2.5克(产率85.6%)。熔点>250℃;1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):8.52(1H,d,J=7.5,ArH),8.30(1H,m,ArH),8.05-8.14(2H,m,CONH2),7.88(1H,d,J=7.5,ArH),7.78(1H,d,m,ArH),7.44(1H,br,NH);13C NMR(125MHz,DMSO,δppm):161.5,151.7,149.9,141.9,140.9,139.9,132.9,129.5,124.3,124.0,114.6,109.0,108.8,101.6;MS(m/z,%):343.11(M+).HRMS for C14H7F3N2O2 Calcd.292.0460(M+);Found:292.0761(M+)。
实施例5:
1,3,4-三氟-7-氯-9,10-二氢-9-吖啶酮-2-甲酰胺的制备(V-P):将3.1克(0.01mol)2,4,5-三氟-6-对氯苯氨基-1,3-苯二腈加入到50毫升三颈瓶中,再加入25毫升95~98%硫酸,中间管口安装上回流冷凝管,旁边一侧管口安装上温度计,在电磁搅拌下升温至90~110℃反应0.5小时后,冷却至室温后,将反应液倒入大量冰块中,再用氢氧化钠中和至pH为8-10,冷却后,抽滤得黄色固体。水相用乙酸乙酯萃取,萃取液用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去乙酸乙酯得固体,合并固体得黄色固体2.5克(产率81.1%)。熔点>250℃;MS(m/z,%):326.0(M+)。
实施例6:
1,3,4-三氟-7-硝基-9,10-二氢-9-吖啶酮-2-甲酰胺的制备(V-U):将3.2克(0.01mol)2,4,5-三氟-6-对对硝基苯氨基-1,3-苯二腈加入到50毫升三颈瓶中,再加入25毫升95~98%硫酸,中间管口安装上回流冷凝管,旁边一侧管口安装上温度计,在电磁搅拌下升温至90~110℃反应1小时后,冷却至室温后,将反应液倒入大量冰块中,再用氢氧化钠中和至pH为8-10,冷却后,抽滤得棕黑色固体。水相用乙酸乙酯萃取,萃取液用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去乙酸乙酯得固体,合并固体得棕黑色固体2.4克(产率75.2%)。熔点>250℃;MS(m/z,%):337.0(M+)。
三、目标产物式(I)的合成
实施例1:
1,3,4三氯-9,10-二氢-10-甲基-9-吖啶酮-2-甲酰胺的制备(I-A):称取2.0克(6.2毫摩尔)1,3,4三氯-9,10-二氢-9-吖啶酮-2-甲酰胺加入25毫升三颈瓶中,加入8毫生N,N-二甲基甲酰胺后,加入0.3克氢化钠后充分搅拌10分钟后,缓慢滴加1.5毫升碘甲烷,室温反应6小时后。TLC监测反应完全后。加入到盛有40毫升饱和氯化铵的烧杯中。有浅黄色固体析出,抽滤并水洗后烘得产品1.8克(产率86.5%)。熔点>250℃;MS(m/z,%):354.0(M+)。
实施例2:
1,3,4三氟-9,10-二氢-10-甲基-9-吖啶酮-2-甲酰胺的制备(I-C):称取1.8克(6.6毫摩尔)1,3,4三氟-9,10-二氢-9-吖啶酮-2-甲酰胺加入25毫升三颈瓶中,加入8毫生N,N-二甲基甲酰胺后,加入0.3克氢化钠后充分搅拌10分钟后,缓慢滴加1.6毫升碘甲烷,室温反应4小时后。TLC监测反应完全后。加入到盛有40毫升饱和氯化铵的烧杯中。有浅黄色固体析出,抽滤并水洗后烘得产品1.4克(产率73.7%)。熔点>250℃;MS(m/z,%):306.1(M+)。
实施例3:
1,3-二氟-4-氯-9,10-二氢-10-正丁基-9-吖啶酮-2-甲酰胺的制备(I-H):称取2.9克(10毫摩尔)1,3-二氟-4-氯-9,10-二氢-9-吖啶酮-2-甲酰胺加入25毫升三颈瓶中,加入15毫生N,N-二甲基甲酰胺后,加入0.5克氢化钠后充分搅拌10分钟后,缓慢滴加2.4毫升正丁基溴,室温反应24小时后。TLC监测反应完全后。加入到盛有60毫升饱和氯化铵的烧杯中。有浅黄色固体析出,抽滤并水洗后烘得产品2.2克(产率63.6%)。熔点>250℃;MS(m/z,%):364.1(M+)。
Claims (6)
1、一类具有荧光活性及潜在药物活性的新的多卤代吖啶酮类化合物(I)及(V),其特征在于结构式如下所示:
在式(I)结构中:X1,X2,Y=氟、氯;R1~R4=烷基、芳基、氨基、二烷基氨基、单烷基氨基、烷氧基、烷硫基、氟、氯、溴、碘、硝基、氢;R=烷基、芳基。
在式(V)结构中:X1,X2,Y=氟、氯;R1~R4=烷基、芳基、氨基、二烷基氨基、单烷基氨基、烷氧基、烷硫基、氟、氯、溴、碘、硝基、氢。
2、权利要求1所述的式(I)化合物的合成方法,其特征在于用式(II)结构的多卤代间苯二甲腈与式(III)结构的苯胺类化合物在非质子性溶剂中使用或不使用碱的条件下,并在一定温度下(0~90℃)反应,即生成式(IV)结构的中间体,中间体(IV)与硫酸反应合成式(V)多卤代吖啶酮类化合物,再对式(V)进行氮原子的烷基化或芳基化反应合成式(I)化合物。
4、根据权利要求1所述的化合物(I),其特征在于结构通式为:
其代表化合物如下:
(I-A)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H;R为CH3;
(I-B)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为Cl,R3为H,R4为H,R为CH3;
(I-C)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H,R为CH3;
(I-D)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为Cl,R3为H,R4为H,R为CH3;
(I-E)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为OCH3,R3为H,R4为H,R为CH3;
(I-F)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为N(CH3)2,R3为H,R4为H,R为CH3;
(I-G)当X1为Cl,X2为C1时,Y为Cl,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H,R为n-Bu;
(I-H)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H,R为n-Bu;
(I-I)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H,R为n-Bu。
5、根据权利要求1所述的化合物(V),其特征在于结构通式为:
其代表化合物如下:
(V-A)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H;
(V-B)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为Cl,R3为H,R4为H;
(V-C)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为CH3,R2为Cl,R3为H,R4为CH3;
(V-D)当X1为Cl,X2为C1时,Y为Cl,R1为H,R2为CH3,R3为H,R4为H;
(V-E)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为OCH3,R3为H,R4为H;
(V-F)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为NHCH3,R3为H,R4为H;
(V-G)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为N(CH3)2,R3为H,R4为H;
(V-H)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为NO2,R3为H,R4为H;
(V-I)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H;
(V-J)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为Cl,R3为H,R4为H;
(V-K)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为CH3,R3为H,R4为H;(V-L)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为OCH3,R3为H,R4为H;
(V-M)当X1为F,X2为F时Y为Cl,R1为H,R2为NHCH3,R3为H,R4为H;
(V-N)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为N(CH3)2,R3为H,R4为H;
(V-O)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H;
(V-P)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为Cl,R3为H,R4为H;
(V-Q)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为CH3,R3为H,R4为H;
(V-R)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为OCH3,R3为H,R4为H;
(V-S)当X1为F,X2为F时Y为F,R1为H,R2为NHCH3,R3为H,R4为H;
(V-T)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为N(CH3)2,R3为H,R4为H;
(V-U)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为NO2,R3为H,R4为H。
6、式(IV)结构的中间体其特征在于结构通式为:
其中,X1,X2,Y可为氟原子,氯原子。其代表化合物如下:
(IV-A)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H;
(IV-B)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为Cl,R3为H,R4为H;
(IV-C)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为CH3,R2为Cl,R3为H,R4为CH3;
(IV-D)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为CH3,R3为H,R4为H;
(IV-E)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为OCH3,R3为H,R4为H;
(IV-F)当X1为Cl,X2为C1时,Y为Cl,R1为H,R2为NHCH3,R3为H,R4为H;
(IV-G)当X1为Cl,X2为C1时,Y为Cl,R1为H,R2为N(CH3)2,R3为H,R4为H;
(IV-H)当X1为Cl,X2为Cl时,Y为Cl,R1为H,R2为NO2,R3为H,R4为H;
(IV-I)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H;
(IV-J)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为Cl,R3为H,R4为H;
(IV-K)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为CH3,R3为H,R4为H;
(IV-L)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为OCH3,R3为H,R4为H;
(IV-M)当X1为F,X2为F时Y为Cl,R1为H,R2为NHCH3,R3为H,R4为H;
(IV-N)当X1为F,X2为F时,Y为Cl,R1为H,R2为N(CH3)2,R3为H,R4为H;
(IV-O)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为H,R3为H,R4为H;
(IV-P)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为Cl,R3为H,R4为H;
(IV-Q)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为CH3,R3为H,R4为H;
(IV-R)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为OCH3,R3为H,R4为H;
(IV-S)当X1为F,X2为F时Y为F,R1为H,R2为NHCH3,R3为H,R4为H;
(IV-T)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为N(CH3)2,R3为H,R4为H;
(IV-U)当X1为F,X2为F时,Y为F,R1为H,R2为NO2,R3为H,R4为H。
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