PL163670B1 - S p o só b wytw arzania am inotia zo lilow ych p och od n ych cefa lo sp o ry n yoraz ich soli so d o w y ch lub p otasow ych PL - Google Patents

Abstract

1 . Sposób wytwarzania aminotiazolilowych pochod- nych cefalosporyny oraz ich soli sodowych lub potaso- wych o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe acetoksylowa, grupe N-pirydylowa niepodstawiona lub podstawiona grupa alkilowa o 1-6 atomach wegla, hete- rocykliczny tiol, korzystnie 2-metylo-5,6-diokso-1,2,5,6- tetrahydro-1,2,4-triazynotiolowa-3 lub jej tautometr, grupe tetrazolotiolowa lub tiazolotiolowa, R 1 oznacza grupe metylowa lub alkanokarboksylowa nizszych kwa- sów tluszczowych o 2-6 atomach wegla, a R2 oznacza atom wodoru, sodu lub potasu grupe amoniowa, sili- lowa, alkilowa lub arylowa o 1-20 atomach wegla, poprzez aktywacje kwasu Z, 2(2-aminotiazolilo-4)-2-alko- ksyiminooctowego i kondensacje uzyskanej aktywnej formy kwasu z sola sodowa, potasowa, amoniowa lub estrem sililowym, alkilowym lub arylowym pochodnej kwasu 7-aminocefalosporynowego, znamienny tym, ze proces aktywacji kwasu Z, 2(2-aminotiazolilo-4)2-alko- ksyiminooctowego prowadzi sie w acetonitrylu, w tem- peraturze od 0°C do -40°C za pomoca chlorku N,N- dwualkilochlorosiarczynoalkanoimoniowego otrzyma- nego z dwualkiloamidu, korzystnie dwumetyloformamidu, dwumetyloacetamidu lub N-metylopirolidonu i chlorku tionylu w temperaturze nie wyzszej niz 40°C, po czym tak przygotowana forma aktywna poddaje sie kondensacji w znany sposób, poprzez dozowanie do roztworu pochod- nej kwasu cefalosporynowego, przy czym pH tego roz- tworu utrzymuje sie w granicach 5-10. Wzór 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania aminotiazolilowych pochodnych cefalosporyny oraz ich soli sodowych lub potasowych o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupę acetoksylową, grupę N-pirydylową niepodstawioną lub podstawioną grupą alkilową o 1-6 atomach węgla lub heterocykliczny tiol, a w szczególności grupę 2-metylo-5,6-diokso-1,2,5,6tetrahydro-1,2,4-triazynotiolową-3 lub jej tautometr, grupę tetrazolotiolową lub tiazolotiolową, R¹ oznacza grupę metylową lub alkanokarboksylową niższych kwasów tłuszczowych o 2-6 atomach węgla, a R2 oznacza atom wodoru, sodu lub potasu grupę amoniową, sililową, alkilową lub arylową.

Aminotiazolilowe pochodne cefalosporyny mają silne działanie bakteriobójcze i są stosowane w lecznictwie jako nowoczesne antybiotyki o szerokim spektrum działania.

W znanych sposobach wytwarzania aminotiazolilowych pochodnych cefalosporyny stosuje się kwas Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowy. Funkcję aminową tego kwasu przeprowadza się w niereaktywną pochodną poprzez wprowadzenie tak zwanej grupy zabezpieczającej. Grupę karboksylową tego kwasu przeprowadza się w formę aktywną, na przykład w ugrupowanie halogenku kwasowego, a następnie poddaje się kondensacji z pochodnymi kwasu 7-aminocefalosporynowego. W końcowym etapie produktu kondensacji usuwa się grupę zabezpieczającą funkcję aminową, co prowadzi do otrzymania pożądanych związków.

Drugi znany sposób syntezy aminotiazolilowych pochodnych cefalosporyny polega na przeprowadzeniu kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego w aktywny ester, na przykład z N-hydroksybenzotriazolem lub 2-merkaptobenzotiazolem, który to ester poddaje się kon163 670 densacji z pochodnymi kwasu 7-aminocefalosporynowego prowadzącej do aminotiazolilowych pochodnych cefalosporyny (Angew. Chem. Int. Ed., 24, 180 /1985/; opis patentowy RP nr 122458).

Stosowanym niekiedy sposobem aktywacji pochodnych kwasu Z,2(2-aminotiazoIilo-4)2alkoksyiminooctowego jest poddanie go reakcji z chlorkiem N,N-dwualkilochloroalkanoimoniowym, zwanym odczynnikiem Vilsmmeiera, powstającym w wyniku reakcji chlorków kwasowych różnych kwasów z dwualkiloamidami w określonych temperaturach (opis patentowy RP nr 135 446). Sposób ten ma zastosowanie przede wszystkim do aktywacji pochodnych kwasu Z,2(2aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego z zabezpieczoną grupą aminową. Znane próby prowadzenia reakcji kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego z niezabezpieczoną grupą aminową nie mogą mieć zastosowania praktycznego. W podanym w opisie patentowym RP 135 446 (przykład XXVI) sposobie wykonania polegającym na dodaniu do dwumetyloacetamidu rozpuszczonego w chlorku metylenu tlenochlorku fosforu w temperaturze 0^5°C, powstaje chlorek N,N-dwumetylochloroetanoimoniowy - odczynnik Vilsmmeiera, do którego dodaje się kwas Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowy, a następnie pochodną kwasu cefalosporynowego. Sposób ten jest wielce niedogodny. Powoduje on przede wszystkim rozkład pochodnej kwasu cefalosporynowego, ponieważ w czasie dozowania, jej roztwór dodawany jest do nadmiaru silnie kwaśnego odczynnika acylującego. Przy takim sposobie aktywacji trudno jest zrealizować odwrotne dozowanie tzn. czynnika acylującego do pochodnej kwasu cefalosporynowego. Tym bardziej, że otrzymywana w tym wypadku forma aktywna kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego z odczynnikiem Vilsmmeiera jest nierozpuszczalna.

Otrzymane za pomocą znanych sposobów pochodne o wzorze 1, w którym R² oznacza atom wodoru, oczyszcza się i przeprowadza w stosowane w lecznictwie sole o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom sodu lub potasu. Sole te występują zwykle w postaci wodzianów (opis patentowy RP nr 126619).

Znane sposoby otrzymywania aminotiazolilowych pochodnych cefalosporyny mają szereg niedogodności. Ze względu na możliwości autokondensacji aktywnej formy kwasu Z,2(2aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego, na skutek reakcji zaktywowanej grupy karboksylowej z funkcją aminową, konieczne jest zwykle zabezpieczenie tej funkcji. Wprowadzanie, a następnie usuwanie grup zabezpieczających wydłuża jednak drogę syntezy o dwa etapy, przez co obniża się jej całkowitą wydajność, a w skali technicznej podwyższa koszty produkcji.

Zastosowanie do syntezy aktywnych estrów kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego pozwala wyeliminować konieczność zabezpieczania grupy aminowej. Metoda ta jest jednak kosztowna, gdyż estry te trzeba otrzymać w osobnym procesie z zastosowaniem kosztownych reagentów. Ponadto w procesie kondensacji aktywnego estru z pochodnymi kwasu cefalosporynowego powstaje produkt uboczny, hydroksybenzotriazol, który musi być oddzielony od produktu głównego.

Nieoczekiwanie okazało się, że bardzo dogodnie można przeprowadzić aktywację kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego z niezabezpieczoną grupą aminową i przeprowadzić syntezę aminotiazolilowych pochodnych cefalosporyn o wzorze 1 stosując sposób według wynalazku. Nieoczekiwanie w szczególności było to, że powstający w określonych warunkach z chlorku kwasowego i dwualkiloamidu związek, inny niż dotychczas stosowany chlorek N,Ndwualkilochloroalkanoimoniowy, jest rozpuszczalny w acetonitrylu, a tym samym znacznie bardziej dogodny do aktywacji pochodnych kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego, a w szczególności do aktywacji tego kwasu z niezabezpieczoną grupą aminową.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X, R¹ i R2mają wyżej podane znaczenie, przez aktywację kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego i kondensację uzyskanej aktywnej formy kwasu z solą sodową, potasową, amoniową lub estrem sililowym, alkilowym lub pochodnej kwasu 7-aminocefalosporynowego, polega według wynalazku na tym, że proces aktywacji kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego prowadzi się w acetonitrylu za pomocą chlorku N,N-dwualkilochlorosiarczynoalkanoimoniowego, odczynnika otrzymanego z dwualkiloamidu, korzystnie dwumetyloformamidu, dwumetyloacetamidu lub N-metylopirolidonu i chlorku tionylu, po czym tak przygotowaną formę aktywną poddaje się kondensacji

163 670 poprzez dozowanie do roztworu pochodnej kwasu cefalosporynowego, przy czym pH tego roztworu utrzymuje się w granicach 5-10, a temperaturę od 0°C do -40°C, korzystnie od -20°C do -25°C.

Aby otrzymać chlorek N,N-dwualkilochlorosiarczynoalkanoimoniowy poddaje się reakcji chlorek tionylu z dwualkiloamidem w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze nie przekraczającej 40°C, ponieważ w wyższej temperaturze z tych samych reagentów, a także z innych reagentów również w niższej temperaturze tworzy się chlorek N,N-dwualkilochloroalkanoimoniowy. Zaktywowany chlorkiem N ,N-dwualkilochlorosiarczynoalkanoimoniowym kwas Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowy z wolną grupą aminową jest rozpuszczalny w acetonitrylu, w przeciewieństwie do innych jego aktywowanych pochodnych np. chlorków kwasowych lub pochodnych otrzymanych w reakcji z chlorkiem N,N-dwu-alkilochloroalkanoimoniowym (opis patentowy RP nr 135446).

Korzystny wariant sposobu prowadzenia procesu kondensacji według wynalazku polega na dodawaniu roztworu acetonitrylowego zaktywowanego kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego do roztworu wodnego lub wodno-organicznego pochodnej kwasu cefalosporynowego, przy czym odczyn roztworu utrzymuje się w granicach od 5 do 10 jednostek pH za pomocą dozowania wodnego roztworu wodorotlenku sodowego lub potasowego. W procesie według wynalazku stopień przereagowania jest niemal całkowity, a czystość produktu tak wysoka, że może być on izolowany z mieszaniny po kondensacji w postaci stosowanych w lecznictwie soli sodowych lub potasowych.

Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. Otrzymywanie kwasu 7-[Z-2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloaminojcefalosporynowego.

Do zawiesiny kwasu Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminooctowego (10,1 g, 0,05 mol) w suchym acetonitrylu (100 ml), ochłodzonej do -25°C, mieszając, wkroplono odczynnik przygotowany w benzenie (50 ml) z chlorku tionylu (11 ml, 0,15 mol) i dwumetyloformamidu (15 ml). Otrzymaną mieszaninę dodano porcjami do roztworu kwasu 7-aminocefalosporynowego (13,6 g, 0,05 mol) w acetonitrylu (100 ml) zawierającym trójetyloaminę (35 ml), utrzymując temperaturę -20°C. Całość mieszano w temperaturze -20°C przez godzinę, a następnie przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (50 ml) i chłodząc dodano 6N kwas solny do pH 2,5. Tytułowy związek wysolono z mieszaniny dodając stały siarczan amonowy (40 g). Próbkę produktu porównano ze wzorcem HPLC. Stwierdzono identyczność obu próbek stosując następujące warunki chromatografii: RP-18 250X4 mm, CH3OH-H₂O 1:2, CH3CO₂Na 0,4%, Bu4NBr0,4%.

Przy kła dl I. Otrzymywanie soli sodowej kwasu 7-[Z-2-(2-aminotiazoliIo-4)-2-metoksyiminoacetyloaminojcefalosporynowego.

Do mieszaniny acetonitrylu (100 ml) i dwumetyloformamidu (20 ml) ochłodzonej do -20°C, dodano chlorek tionylu (14ml, 0,2 mol), a następnie porcjami kwas Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2metoksyiminooctowy (20,1 g 0,1 mol). Otrzymany roztwór wkroplono, chłodząc w łaźni z lodem do mieszaniny wody (300 ml) i acetonitrylu (30 ml) zawierającej kwas 7-aminocefalosporynowy (27,2 g, 0,1 mol) zobojętniony kwaśnym węglanem sodowym (42 g, 0,5 mol). Mieszaninę poreakcyjną zatężono w próżni do objętości 150 ml i rozcieńczono metanolem (200 ml) oraz izopropanolem (200 ml). Otrzymaną zawiesinę przesączono, a przesącz zatężono do objętości 100 ml. Oleistą pozostałość wkroplono do do izopropanolu (500 ml). Wytrącony osad odsączono i rozpuszczono w metanolu (40 ml) z dodatkiem wody (10 ml). Roztwór przesączono i wkroplono do mieszaniny octanu etylu (300 ml) i etanolu (100 ml). Wytrącony osad odsączono i wysuszono w próżni otrzymując tytułowy związek, który zidentyfikowano metodą podaną w przykładzie I.

Przykład III. Otrzymywanie soli sodowej kwasu 7-[Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloaminojcefalosporynowego.

Do zawiesiny kwasu Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminooctowego (20,1 g, 0,1 mol) w suchym acetonitrylu (100 ml) ochłodzonej do temperatury -25°C, mieszając, wkroplono odczynnik przygotowany w benzenie (100 ml) z chlorkiem tionylu (22 ml, 0,3 mol) i dwumetyloformamidu (30 ml). Otrzymany roztwór dodawano porcjami, chłodząc w łaźni z lodem, do mieszaniny zawierającej kwas 7-aminocefalosporynowy, wodę (130 ml) i acetonitryl (20 ml), utrzymując pH w grani163 670 5 cach 7,0-8,0 poprzez wkraplanie 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Z mieszaniny poreakcyjnej wyodrębniono tytułowy związek w sposób analogiczny jak w przykładzie II.

Przykład IV. Otrzymywanie kwasu 7-[Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloaminojcefalosporynowego.

Do zawiesiny kwasu Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminooctowego (2g, 0,0I mol) w chlorku metylenu (I5 ml) ochłodzonej do -20°C, dodano odczynnik przygotowany w benzenie (I5 ml) z chlorku tionylu (2,2 ml, 0,03 mol) i dwumetyloformamidu (4 ml). Uzyskany roztwór wkroplono do kwasu 7-aminocefalosporynowego (2,7 g, 0,0I mola) rozpuszczonego w mieszaninie chlorku metylenu (25 ml) i trójetyloaminy (7 ml). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę. Mieszaninę poreakcyjną przemyto nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego (3X50 ml). Roztwory wodne połączono, nasycono stałym siarczanem amonowym (I00g) i zakwaszono 6N kwasem solnym do pH 2,5. Odsączono wydzielony osad stanowiący tytułowy związek, którego identyczność ze wzorcem stwierdzono metodą podaną w przykładzie I.

Przykład V. Otrzymywanie soli sodowej kwasu 7-[Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]-3'-(2-metylo-5,6-diokso-I,2,5,6-tetrahydro-I,2,4-triazynotio-3)deacetoksycefalosporynowego.

Do mieszaniny acetonitrylu (I00 ml) i dwumetyloformamidu (20 ml) ochłodzonej do -20°C, dodano chlorek tionylu (I4ml, 0,2 mol), a następnie porcjami kwas Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2metoksyiminooctowy (20, I g, 0,I mol). Otrzymany roztwór wkroplono, chłodząc w łaźni z lodem, do mieszaniny zawierającej kwas 7-amino-3'-(2-metylo-5,6-diokso-I,2,5,6-tetrahydro-I,2,4-triazynotio-3)deacetoksycefalosporynowy (37,2 g, 0,I mol), wodę (I30 ml) i acetonitryl (20 ml) utrzymując pH w granicach 6,6-7 poprzez dodawanie 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę poreakcyjną zatężono do objętości 200 ml, a następnie rozcieńczono metanolem (I50 ml) i acetonem (I50 ml). Całość przesączono i wylano do metanolu (500 ml). Wytrącony osad odsączono i wysuszono w próżni uzyskując tytułowy związek. iH NMR, 500 MHz(DgO) <5: 3,48 (s, 3H), 3,33 i 3,59 (q, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,92 i 4,22 (q, 2H), 5,06 (d, IH), 5,64 (d, IH), 6,86 (s, IH).

Przykład VI. Otrzymywanie kwasu 7-[Z,2(2-aminotiazolilo-4)2(α-t-butoksy-karbonylo- a-metyloetoksyiminoacetyloamino)]cefalosporynowego.

Do mieszaniny acetonitrylu (I00 ml) i dwumetyloformamidu (20 ml) ochładzanej do -30°C dodano chlorek tionylu (I4ml), a następnie porcjami kwas Z,2(2-amino-tiazolilo-4)2(α-t-butoksykarbonylo-a-metyloetoksyimino)octowy (35,7 g). Otrzymaną mieszaninę wkroplono do chłodzonego łaźnią lodową roztworu kwasu 7-aminocefalosporynowego (27,2 g) w wodzie (I30 ml) z acetonitrylem (20 ml), którego pH utrzymywano stale w graniacach 6,5-7,5 poprzez dodawanie 8N roztworu wodorotlenku sodowego. Po zakończonym wkraplaniu roztwór zakwaszono do pH 2,8 kwasem solnym i wielokrotnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty wysuszono i zatężono uzyskując tytułowy związek. Ή NMR, 200 MHz 8,39 (d, IH, CONH); 7,45 (s, IH,H- tiol); 5,97 (dd, IH,7-H); 5,I2 (d, IH, G-H); 5,09 (dd, 2H, 3-CH₂); 3,52 (dd, 2H, 2-CH₂); 2,I0(s, 3H, COCH3); I,61 i I,60 (s i s, 6H, C(CHs)₂); I,42 (s, 9H, C(CHs)3).

Przykład VII. Otrzymywanie kwasu 7-[Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]-3'(pirydylo-1 )deacetoksycefalosporynowego.

Postępując według przykładu VI i wychodząc z kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminooctowego (20,I g) i kwasu 7-amino-3-(pirydylo-I)deacetoksycefalosporynowego (29,2g) otrzymuje się tytułowy związek, którego widmo Ή NMR posiada następujące sygnały: (DMSO-Ó6, 500 MHz); 8,I - 9,4 (m, 5H, pirydyl); 7,20 (s, 2H, NH2); 6,70 (s, IH, H-tiazol); 5,64 (dd, IH, 7-H); 5,69 i 5,II (dd, 2H, 3OH2); 3,53 i 3,04 (dd, 2H, 2-CH2).

Przykład VIII. Ester metylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]cefalosporynowego.

Postępując według przykładu IV i wychodząc z kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminooctowego (20,I g) i estru metylowego kwasu 7-aminocefalosporynowego (28,6g) otrzymuje się tytułowy związek, którego widmo IH NMR posiada następujące sygnały 9,6 (d, IH, CONH); 7,2 (s, 2H, NH2); 6,7 (s, IH, H-tiazol); 5,8 (dd, IH, 7-H); 5,I (d, IH, 6H); 3,8 (s, 3H,N-CH3); 3,3 (s, 3H, COCCH3); 4,0 (dd, 2H, 3'-CH2); 3,4 (dd, 2H, 2-CH₂); 2,0 (s, 3H, COCH3).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania aminotiazolilowych pochodnych cefalosporyny oraz ich soli sodowych lub potasowych o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupę acetoksylową, grupę N-pirydylową niepodstawioną lub podstawioną grupą alkilową o 1-6 atomach węgla, heterocykliczny tiol, korzystnie 2-metylo-5,6-diokso-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazynotiolową-3 lub jej tautometr, grupę tetrazolotiolową lub tiazolotiolową, R¹ oznacza grupę metylową lub alkanokarboksylową niższych kwasów tłuszczowych o 2-6 atomach węgla, a R² oznacza atom wodoru, sodu lub potasu grupę amoniową, sililową, alkilową lub arylową o 1-20 atomach węgla, poprzez aktywację kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)-2-alkoksyiminooctowego i kondensację uzyskanej aktywnej formy kwasu z solą sodową, potasową, amoniową lub estrem sililowym, alkilowym lub arylowym pochodnej kwasu 7-aminocefalosporynowego, znamienny tym, że proces aktywacji kwasu Z,2(2aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego prowadzi się w acetonitrylu, w temperaturze od 0°C do -40°C za pomocą chlorku N,N-dwualkilochlorosiarczynoalkanoimoniowego otrzymanego z dwualkiloamidu, korzystnie dwumetyloformamidu, dwumetyloacetamidu lub N-metylopirolidonu i chlorku tionylu w temperaturze nie wyższej niż 40°C, po czym tak przygotowaną formą aktywną poddaje się kondensacji w znany sposób, poprzez dozowanie do roztworu pochodnej kwasu cefalosporynowego, prz czym pH tego roztworu utrzymuje się w granicach 5-10.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że acylowanie prowadzi się poprzez dozowanie formy aktywnej kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-aIkoksyiminooctowego do roztworu wodnego lub wodno-organicznego pochodnej kwasu 7-aminocefalosporynowego, przy czym odczyn roztworu utrzymuje się w granicach od 5 do 10 jednostek pH za pomocą dozowania wodnego roztworu wodorotlenku sodowego lub potasowego.