PL163670B1 - S p o só b wytw arzania am inotia zo lilow ych p och od n ych cefa lo sp o ry n yoraz ich soli so d o w y ch lub p otasow ych PL - Google Patents
S p o só b wytw arzania am inotia zo lilow ych p och od n ych cefa lo sp o ry n yoraz ich soli so d o w y ch lub p otasow ych PLInfo
- Publication number
- PL163670B1 PL163670B1 PL27452888A PL27452888A PL163670B1 PL 163670 B1 PL163670 B1 PL 163670B1 PL 27452888 A PL27452888 A PL 27452888A PL 27452888 A PL27452888 A PL 27452888A PL 163670 B1 PL163670 B1 PL 163670B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- sodium
- group
- aminothiazolyl
- potassium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 title claims abstract description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 12
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 51
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- -1 amino thiazolyl Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000001994 activation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims abstract description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 claims abstract 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 15
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- TVMUHOAONWHJBV-UHFFFAOYSA-N dehydroglycine Chemical compound OC(=O)C=N TVMUHOAONWHJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- TZUIXDKNPBARSI-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanyl-2,6-dihydro-1h-triazine Chemical compound SN1NNCC=C1 TZUIXDKNPBARSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract 1
- FQLQNUZHYYPPBT-UHFFFAOYSA-N potassium;azane Chemical group N.[K+] FQLQNUZHYYPPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- NNQIJOYQWYKBOW-UHFFFAOYSA-N desacetoxycephalosphorin G Natural products S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 NNQIJOYQWYKBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania aminotiazolilowych pochod- nych cefalosporyny oraz ich soli sodowych lub potaso- wych o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe acetoksylowa, grupe N-pirydylowa niepodstawiona lub podstawiona grupa alkilowa o 1-6 atomach wegla, hete- rocykliczny tiol, korzystnie 2-metylo-5,6-diokso-1,2,5,6- tetrahydro-1,2,4-triazynotiolowa-3 lub jej tautometr, grupe tetrazolotiolowa lub tiazolotiolowa, R 1 oznacza grupe metylowa lub alkanokarboksylowa nizszych kwa- sów tluszczowych o 2-6 atomach wegla, a R2 oznacza atom wodoru, sodu lub potasu grupe amoniowa, sili- lowa, alkilowa lub arylowa o 1-20 atomach wegla, poprzez aktywacje kwasu Z, 2(2-aminotiazolilo-4)-2-alko- ksyiminooctowego i kondensacje uzyskanej aktywnej formy kwasu z sola sodowa, potasowa, amoniowa lub estrem sililowym, alkilowym lub arylowym pochodnej kwasu 7-aminocefalosporynowego, znamienny tym, ze proces aktywacji kwasu Z, 2(2-aminotiazolilo-4)2-alko- ksyiminooctowego prowadzi sie w acetonitrylu, w tem- peraturze od 0°C do -40°C za pomoca chlorku N,N- dwualkilochlorosiarczynoalkanoimoniowego otrzyma- nego z dwualkiloamidu, korzystnie dwumetyloformamidu, dwumetyloacetamidu lub N-metylopirolidonu i chlorku tionylu w temperaturze nie wyzszej niz 40°C, po czym tak przygotowana forma aktywna poddaje sie kondensacji w znany sposób, poprzez dozowanie do roztworu pochod- nej kwasu cefalosporynowego, przy czym pH tego roz- tworu utrzymuje sie w granicach 5-10. Wzór 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania aminotiazolilowych pochodnych cefalosporyny oraz ich soli sodowych lub potasowych o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupę acetoksylową, grupę N-pirydylową niepodstawioną lub podstawioną grupą alkilową o 1-6 atomach węgla lub heterocykliczny tiol, a w szczególności grupę 2-metylo-5,6-diokso-1,2,5,6tetrahydro-1,2,4-triazynotiolową-3 lub jej tautometr, grupę tetrazolotiolową lub tiazolotiolową, R1 oznacza grupę metylową lub alkanokarboksylową niższych kwasów tłuszczowych o 2-6 atomach węgla, a R2 oznacza atom wodoru, sodu lub potasu grupę amoniową, sililową, alkilową lub arylową.
Aminotiazolilowe pochodne cefalosporyny mają silne działanie bakteriobójcze i są stosowane w lecznictwie jako nowoczesne antybiotyki o szerokim spektrum działania.
W znanych sposobach wytwarzania aminotiazolilowych pochodnych cefalosporyny stosuje się kwas Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowy. Funkcję aminową tego kwasu przeprowadza się w niereaktywną pochodną poprzez wprowadzenie tak zwanej grupy zabezpieczającej. Grupę karboksylową tego kwasu przeprowadza się w formę aktywną, na przykład w ugrupowanie halogenku kwasowego, a następnie poddaje się kondensacji z pochodnymi kwasu 7-aminocefalosporynowego. W końcowym etapie produktu kondensacji usuwa się grupę zabezpieczającą funkcję aminową, co prowadzi do otrzymania pożądanych związków.
Drugi znany sposób syntezy aminotiazolilowych pochodnych cefalosporyny polega na przeprowadzeniu kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego w aktywny ester, na przykład z N-hydroksybenzotriazolem lub 2-merkaptobenzotiazolem, który to ester poddaje się kon163 670 densacji z pochodnymi kwasu 7-aminocefalosporynowego prowadzącej do aminotiazolilowych pochodnych cefalosporyny (Angew. Chem. Int. Ed., 24, 180 /1985/; opis patentowy RP nr 122458).
Stosowanym niekiedy sposobem aktywacji pochodnych kwasu Z,2(2-aminotiazoIilo-4)2alkoksyiminooctowego jest poddanie go reakcji z chlorkiem N,N-dwualkilochloroalkanoimoniowym, zwanym odczynnikiem Vilsmmeiera, powstającym w wyniku reakcji chlorków kwasowych różnych kwasów z dwualkiloamidami w określonych temperaturach (opis patentowy RP nr 135 446). Sposób ten ma zastosowanie przede wszystkim do aktywacji pochodnych kwasu Z,2(2aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego z zabezpieczoną grupą aminową. Znane próby prowadzenia reakcji kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego z niezabezpieczoną grupą aminową nie mogą mieć zastosowania praktycznego. W podanym w opisie patentowym RP 135 446 (przykład XXVI) sposobie wykonania polegającym na dodaniu do dwumetyloacetamidu rozpuszczonego w chlorku metylenu tlenochlorku fosforu w temperaturze 0^5°C, powstaje chlorek N,N-dwumetylochloroetanoimoniowy - odczynnik Vilsmmeiera, do którego dodaje się kwas Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowy, a następnie pochodną kwasu cefalosporynowego. Sposób ten jest wielce niedogodny. Powoduje on przede wszystkim rozkład pochodnej kwasu cefalosporynowego, ponieważ w czasie dozowania, jej roztwór dodawany jest do nadmiaru silnie kwaśnego odczynnika acylującego. Przy takim sposobie aktywacji trudno jest zrealizować odwrotne dozowanie tzn. czynnika acylującego do pochodnej kwasu cefalosporynowego. Tym bardziej, że otrzymywana w tym wypadku forma aktywna kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego z odczynnikiem Vilsmmeiera jest nierozpuszczalna.
Otrzymane za pomocą znanych sposobów pochodne o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, oczyszcza się i przeprowadza w stosowane w lecznictwie sole o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom sodu lub potasu. Sole te występują zwykle w postaci wodzianów (opis patentowy RP nr 126619).
Znane sposoby otrzymywania aminotiazolilowych pochodnych cefalosporyny mają szereg niedogodności. Ze względu na możliwości autokondensacji aktywnej formy kwasu Z,2(2aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego, na skutek reakcji zaktywowanej grupy karboksylowej z funkcją aminową, konieczne jest zwykle zabezpieczenie tej funkcji. Wprowadzanie, a następnie usuwanie grup zabezpieczających wydłuża jednak drogę syntezy o dwa etapy, przez co obniża się jej całkowitą wydajność, a w skali technicznej podwyższa koszty produkcji.
Zastosowanie do syntezy aktywnych estrów kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego pozwala wyeliminować konieczność zabezpieczania grupy aminowej. Metoda ta jest jednak kosztowna, gdyż estry te trzeba otrzymać w osobnym procesie z zastosowaniem kosztownych reagentów. Ponadto w procesie kondensacji aktywnego estru z pochodnymi kwasu cefalosporynowego powstaje produkt uboczny, hydroksybenzotriazol, który musi być oddzielony od produktu głównego.
Nieoczekiwanie okazało się, że bardzo dogodnie można przeprowadzić aktywację kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego z niezabezpieczoną grupą aminową i przeprowadzić syntezę aminotiazolilowych pochodnych cefalosporyn o wzorze 1 stosując sposób według wynalazku. Nieoczekiwanie w szczególności było to, że powstający w określonych warunkach z chlorku kwasowego i dwualkiloamidu związek, inny niż dotychczas stosowany chlorek N,Ndwualkilochloroalkanoimoniowy, jest rozpuszczalny w acetonitrylu, a tym samym znacznie bardziej dogodny do aktywacji pochodnych kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego, a w szczególności do aktywacji tego kwasu z niezabezpieczoną grupą aminową.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X, R1 i R2mają wyżej podane znaczenie, przez aktywację kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego i kondensację uzyskanej aktywnej formy kwasu z solą sodową, potasową, amoniową lub estrem sililowym, alkilowym lub pochodnej kwasu 7-aminocefalosporynowego, polega według wynalazku na tym, że proces aktywacji kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego prowadzi się w acetonitrylu za pomocą chlorku N,N-dwualkilochlorosiarczynoalkanoimoniowego, odczynnika otrzymanego z dwualkiloamidu, korzystnie dwumetyloformamidu, dwumetyloacetamidu lub N-metylopirolidonu i chlorku tionylu, po czym tak przygotowaną formę aktywną poddaje się kondensacji
163 670 poprzez dozowanie do roztworu pochodnej kwasu cefalosporynowego, przy czym pH tego roztworu utrzymuje się w granicach 5-10, a temperaturę od 0°C do -40°C, korzystnie od -20°C do -25°C.
Aby otrzymać chlorek N,N-dwualkilochlorosiarczynoalkanoimoniowy poddaje się reakcji chlorek tionylu z dwualkiloamidem w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze nie przekraczającej 40°C, ponieważ w wyższej temperaturze z tych samych reagentów, a także z innych reagentów również w niższej temperaturze tworzy się chlorek N,N-dwualkilochloroalkanoimoniowy. Zaktywowany chlorkiem N ,N-dwualkilochlorosiarczynoalkanoimoniowym kwas Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowy z wolną grupą aminową jest rozpuszczalny w acetonitrylu, w przeciewieństwie do innych jego aktywowanych pochodnych np. chlorków kwasowych lub pochodnych otrzymanych w reakcji z chlorkiem N,N-dwu-alkilochloroalkanoimoniowym (opis patentowy RP nr 135446).
Korzystny wariant sposobu prowadzenia procesu kondensacji według wynalazku polega na dodawaniu roztworu acetonitrylowego zaktywowanego kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego do roztworu wodnego lub wodno-organicznego pochodnej kwasu cefalosporynowego, przy czym odczyn roztworu utrzymuje się w granicach od 5 do 10 jednostek pH za pomocą dozowania wodnego roztworu wodorotlenku sodowego lub potasowego. W procesie według wynalazku stopień przereagowania jest niemal całkowity, a czystość produktu tak wysoka, że może być on izolowany z mieszaniny po kondensacji w postaci stosowanych w lecznictwie soli sodowych lub potasowych.
Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Otrzymywanie kwasu 7-[Z-2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloaminojcefalosporynowego.
Do zawiesiny kwasu Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminooctowego (10,1 g, 0,05 mol) w suchym acetonitrylu (100 ml), ochłodzonej do -25°C, mieszając, wkroplono odczynnik przygotowany w benzenie (50 ml) z chlorku tionylu (11 ml, 0,15 mol) i dwumetyloformamidu (15 ml). Otrzymaną mieszaninę dodano porcjami do roztworu kwasu 7-aminocefalosporynowego (13,6 g, 0,05 mol) w acetonitrylu (100 ml) zawierającym trójetyloaminę (35 ml), utrzymując temperaturę -20°C. Całość mieszano w temperaturze -20°C przez godzinę, a następnie przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (50 ml) i chłodząc dodano 6N kwas solny do pH 2,5. Tytułowy związek wysolono z mieszaniny dodając stały siarczan amonowy (40 g). Próbkę produktu porównano ze wzorcem HPLC. Stwierdzono identyczność obu próbek stosując następujące warunki chromatografii: RP-18 250X4 mm, CH3OH-H2O 1:2, CH3CO2Na 0,4%, Bu4NBr0,4%.
Przy kła dl I. Otrzymywanie soli sodowej kwasu 7-[Z-2-(2-aminotiazoliIo-4)-2-metoksyiminoacetyloaminojcefalosporynowego.
Do mieszaniny acetonitrylu (100 ml) i dwumetyloformamidu (20 ml) ochłodzonej do -20°C, dodano chlorek tionylu (14ml, 0,2 mol), a następnie porcjami kwas Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2metoksyiminooctowy (20,1 g 0,1 mol). Otrzymany roztwór wkroplono, chłodząc w łaźni z lodem do mieszaniny wody (300 ml) i acetonitrylu (30 ml) zawierającej kwas 7-aminocefalosporynowy (27,2 g, 0,1 mol) zobojętniony kwaśnym węglanem sodowym (42 g, 0,5 mol). Mieszaninę poreakcyjną zatężono w próżni do objętości 150 ml i rozcieńczono metanolem (200 ml) oraz izopropanolem (200 ml). Otrzymaną zawiesinę przesączono, a przesącz zatężono do objętości 100 ml. Oleistą pozostałość wkroplono do do izopropanolu (500 ml). Wytrącony osad odsączono i rozpuszczono w metanolu (40 ml) z dodatkiem wody (10 ml). Roztwór przesączono i wkroplono do mieszaniny octanu etylu (300 ml) i etanolu (100 ml). Wytrącony osad odsączono i wysuszono w próżni otrzymując tytułowy związek, który zidentyfikowano metodą podaną w przykładzie I.
Przykład III. Otrzymywanie soli sodowej kwasu 7-[Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloaminojcefalosporynowego.
Do zawiesiny kwasu Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminooctowego (20,1 g, 0,1 mol) w suchym acetonitrylu (100 ml) ochłodzonej do temperatury -25°C, mieszając, wkroplono odczynnik przygotowany w benzenie (100 ml) z chlorkiem tionylu (22 ml, 0,3 mol) i dwumetyloformamidu (30 ml). Otrzymany roztwór dodawano porcjami, chłodząc w łaźni z lodem, do mieszaniny zawierającej kwas 7-aminocefalosporynowy, wodę (130 ml) i acetonitryl (20 ml), utrzymując pH w grani163 670 5 cach 7,0-8,0 poprzez wkraplanie 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Z mieszaniny poreakcyjnej wyodrębniono tytułowy związek w sposób analogiczny jak w przykładzie II.
Przykład IV. Otrzymywanie kwasu 7-[Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloaminojcefalosporynowego.
Do zawiesiny kwasu Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminooctowego (2g, 0,0I mol) w chlorku metylenu (I5 ml) ochłodzonej do -20°C, dodano odczynnik przygotowany w benzenie (I5 ml) z chlorku tionylu (2,2 ml, 0,03 mol) i dwumetyloformamidu (4 ml). Uzyskany roztwór wkroplono do kwasu 7-aminocefalosporynowego (2,7 g, 0,0I mola) rozpuszczonego w mieszaninie chlorku metylenu (25 ml) i trójetyloaminy (7 ml). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę. Mieszaninę poreakcyjną przemyto nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego (3X50 ml). Roztwory wodne połączono, nasycono stałym siarczanem amonowym (I00g) i zakwaszono 6N kwasem solnym do pH 2,5. Odsączono wydzielony osad stanowiący tytułowy związek, którego identyczność ze wzorcem stwierdzono metodą podaną w przykładzie I.
Przykład V. Otrzymywanie soli sodowej kwasu 7-[Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]-3'-(2-metylo-5,6-diokso-I,2,5,6-tetrahydro-I,2,4-triazynotio-3)deacetoksycefalosporynowego.
Do mieszaniny acetonitrylu (I00 ml) i dwumetyloformamidu (20 ml) ochłodzonej do -20°C, dodano chlorek tionylu (I4ml, 0,2 mol), a następnie porcjami kwas Z-2-(2-aminotiazolilo-4)-2metoksyiminooctowy (20, I g, 0,I mol). Otrzymany roztwór wkroplono, chłodząc w łaźni z lodem, do mieszaniny zawierającej kwas 7-amino-3'-(2-metylo-5,6-diokso-I,2,5,6-tetrahydro-I,2,4-triazynotio-3)deacetoksycefalosporynowy (37,2 g, 0,I mol), wodę (I30 ml) i acetonitryl (20 ml) utrzymując pH w granicach 6,6-7 poprzez dodawanie 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę poreakcyjną zatężono do objętości 200 ml, a następnie rozcieńczono metanolem (I50 ml) i acetonem (I50 ml). Całość przesączono i wylano do metanolu (500 ml). Wytrącony osad odsączono i wysuszono w próżni uzyskując tytułowy związek. iH NMR, 500 MHz(DgO) <5: 3,48 (s, 3H), 3,33 i 3,59 (q, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,92 i 4,22 (q, 2H), 5,06 (d, IH), 5,64 (d, IH), 6,86 (s, IH).
Przykład VI. Otrzymywanie kwasu 7-[Z,2(2-aminotiazolilo-4)2(α-t-butoksy-karbonylo- a-metyloetoksyiminoacetyloamino)]cefalosporynowego.
Do mieszaniny acetonitrylu (I00 ml) i dwumetyloformamidu (20 ml) ochładzanej do -30°C dodano chlorek tionylu (I4ml), a następnie porcjami kwas Z,2(2-amino-tiazolilo-4)2(α-t-butoksykarbonylo-a-metyloetoksyimino)octowy (35,7 g). Otrzymaną mieszaninę wkroplono do chłodzonego łaźnią lodową roztworu kwasu 7-aminocefalosporynowego (27,2 g) w wodzie (I30 ml) z acetonitrylem (20 ml), którego pH utrzymywano stale w graniacach 6,5-7,5 poprzez dodawanie 8N roztworu wodorotlenku sodowego. Po zakończonym wkraplaniu roztwór zakwaszono do pH 2,8 kwasem solnym i wielokrotnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty wysuszono i zatężono uzyskując tytułowy związek. Ή NMR, 200 MHz 8,39 (d, IH, CONH); 7,45 (s, IH,H- tiol); 5,97 (dd, IH,7-H); 5,I2 (d, IH, G-H); 5,09 (dd, 2H, 3-CH2); 3,52 (dd, 2H, 2-CH2); 2,I0(s, 3H, COCH3); I,61 i I,60 (s i s, 6H, C(CHs)2); I,42 (s, 9H, C(CHs)3).
Przykład VII. Otrzymywanie kwasu 7-[Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]-3'(pirydylo-1 )deacetoksycefalosporynowego.
Postępując według przykładu VI i wychodząc z kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminooctowego (20,I g) i kwasu 7-amino-3-(pirydylo-I)deacetoksycefalosporynowego (29,2g) otrzymuje się tytułowy związek, którego widmo Ή NMR posiada następujące sygnały: (DMSO-Ó6, 500 MHz); 8,I - 9,4 (m, 5H, pirydyl); 7,20 (s, 2H, NH2); 6,70 (s, IH, H-tiazol); 5,64 (dd, IH, 7-H); 5,69 i 5,II (dd, 2H, 3OH2); 3,53 i 3,04 (dd, 2H, 2-CH2).
Przykład VIII. Ester metylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]cefalosporynowego.
Postępując według przykładu IV i wychodząc z kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminooctowego (20,I g) i estru metylowego kwasu 7-aminocefalosporynowego (28,6g) otrzymuje się tytułowy związek, którego widmo IH NMR posiada następujące sygnały 9,6 (d, IH, CONH); 7,2 (s, 2H, NH2); 6,7 (s, IH, H-tiazol); 5,8 (dd, IH, 7-H); 5,I (d, IH, 6H); 3,8 (s, 3H,N-CH3); 3,3 (s, 3H, COCCH3); 4,0 (dd, 2H, 3'-CH2); 3,4 (dd, 2H, 2-CH2); 2,0 (s, 3H, COCH3).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania aminotiazolilowych pochodnych cefalosporyny oraz ich soli sodowych lub potasowych o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupę acetoksylową, grupę N-pirydylową niepodstawioną lub podstawioną grupą alkilową o 1-6 atomach węgla, heterocykliczny tiol, korzystnie 2-metylo-5,6-diokso-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazynotiolową-3 lub jej tautometr, grupę tetrazolotiolową lub tiazolotiolową, R1 oznacza grupę metylową lub alkanokarboksylową niższych kwasów tłuszczowych o 2-6 atomach węgla, a R2 oznacza atom wodoru, sodu lub potasu grupę amoniową, sililową, alkilową lub arylową o 1-20 atomach węgla, poprzez aktywację kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)-2-alkoksyiminooctowego i kondensację uzyskanej aktywnej formy kwasu z solą sodową, potasową, amoniową lub estrem sililowym, alkilowym lub arylowym pochodnej kwasu 7-aminocefalosporynowego, znamienny tym, że proces aktywacji kwasu Z,2(2aminotiazolilo-4)2-alkoksyiminooctowego prowadzi się w acetonitrylu, w temperaturze od 0°C do -40°C za pomocą chlorku N,N-dwualkilochlorosiarczynoalkanoimoniowego otrzymanego z dwualkiloamidu, korzystnie dwumetyloformamidu, dwumetyloacetamidu lub N-metylopirolidonu i chlorku tionylu w temperaturze nie wyższej niż 40°C, po czym tak przygotowaną formą aktywną poddaje się kondensacji w znany sposób, poprzez dozowanie do roztworu pochodnej kwasu cefalosporynowego, prz czym pH tego roztworu utrzymuje się w granicach 5-10.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że acylowanie prowadzi się poprzez dozowanie formy aktywnej kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-aIkoksyiminooctowego do roztworu wodnego lub wodno-organicznego pochodnej kwasu 7-aminocefalosporynowego, przy czym odczyn roztworu utrzymuje się w granicach od 5 do 10 jednostek pH za pomocą dozowania wodnego roztworu wodorotlenku sodowego lub potasowego.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL27452888A PL163670B1 (pl) | 1988-09-06 | 1988-09-06 | S p o só b wytw arzania am inotia zo lilow ych p och od n ych cefa lo sp o ry n yoraz ich soli so d o w y ch lub p otasow ych PL |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL27452888A PL163670B1 (pl) | 1988-09-06 | 1988-09-06 | S p o só b wytw arzania am inotia zo lilow ych p och od n ych cefa lo sp o ry n yoraz ich soli so d o w y ch lub p otasow ych PL |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL163670B1 true PL163670B1 (pl) | 1994-04-29 |
Family
ID=20043924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL27452888A PL163670B1 (pl) | 1988-09-06 | 1988-09-06 | S p o só b wytw arzania am inotia zo lilow ych p och od n ych cefa lo sp o ry n yoraz ich soli so d o w y ch lub p otasow ych PL |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL163670B1 (pl) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111647006A (zh) * | 2020-04-25 | 2020-09-11 | 广东金城金素制药有限公司 | 头孢噻肟钠药物制剂及治疗包括伤寒和副伤寒的沙门菌感染新适应症 |
| CN113929704A (zh) * | 2021-11-24 | 2022-01-14 | 焦作丽珠合成制药有限公司 | 一种利用水相法制备7-act的方法 |
-
1988
- 1988-09-06 PL PL27452888A patent/PL163670B1/pl unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111647006A (zh) * | 2020-04-25 | 2020-09-11 | 广东金城金素制药有限公司 | 头孢噻肟钠药物制剂及治疗包括伤寒和副伤寒的沙门菌感染新适应症 |
| CN111647006B (zh) * | 2020-04-25 | 2021-06-08 | 广东金城金素制药有限公司 | 头孢噻肟钠药物制剂及治疗包括伤寒和副伤寒的沙门菌感染适应症 |
| CN113929704A (zh) * | 2021-11-24 | 2022-01-14 | 焦作丽珠合成制药有限公司 | 一种利用水相法制备7-act的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4358588A (en) | Process for preparing cephalosporanic acid compounds | |
| KR20110005727A (ko) | 세프디니르 중간체 | |
| JP2004520336A (ja) | 新規チアゾリル酢酸チオエステル誘導体およびそれらのセファロスポリン化合物製造のための使用 | |
| EP0842937A2 (en) | Process for the preparation of the cephalosporin derivatives cefotaxime and ceftriaxone | |
| DE2852538C2 (pl) | ||
| EP0175814B1 (en) | Process for preparing cephem derivatives | |
| US5567813A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives | |
| AU654384B2 (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate | |
| US5589594A (en) | Process for the preparation of cephem prodrug esters | |
| PL163670B1 (pl) | S p o só b wytw arzania am inotia zo lilow ych p och od n ych cefa lo sp o ry n yoraz ich soli so d o w y ch lub p otasow ych PL | |
| JP4856795B2 (ja) | セファロスポリン抗生物質の製造における新規な塩 | |
| HU212782B (en) | Water-free acylating process for stereospecifical producing antibioticum cephepim-dihydrochloride-hydrate | |
| US4118563A (en) | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
| US5594130A (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate | |
| SU440842A1 (pl) | ||
| PL165169B1 (pl) | Sposób wytwarzania aminotiazolilowych pochodnych penicyliny i deacetoksycefalosporyny | |
| US5856502A (en) | Method for manufacture of cephalosporin and intermediates thereof | |
| EP0045717A2 (en) | New cephalosporin derivatives, their production and their use | |
| DE69702463T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten und Zwischenverbindungen | |
| KR0129567B1 (ko) | 반응성 유기산 유도체로부터 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| US5066799A (en) | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins | |
| PL164340B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazyny PL PL | |
| KR970005893B1 (ko) | 반응성 유기산 유도체로부터 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| KR890004561B1 (ko) | 세펨유도체의 제조방법 |