CN109293582A - 一种合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法 - Google Patents

一种合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了化学合成技术领域的一种合成4‑氨基‑2，6‑二甲氧基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：(1)加成反应：向容器中加入无水甲醇、溶剂和丙二腈，通入干燥的氯化氢气体进行加成反应；(2)缩合反应：在步骤(1)制得的1，3‑二甲氧基丙二脒盐酸盐加入去酸剂，投入单氰胺进行缩合反应；(3)环合反应：在步骤(2)中制得的3‑氨基‑3‑甲氧基‑N‑氰基‑2‑丙脒加入路易斯酸保护剂，再通入干燥的氯化氢气体进行环合反应；(4)甲氧化反应：在容器中加入甲醇和氢氧化钠，搅拌溶解后投入步骤(3)中制得的2‑氯‑4‑氨基‑6‑甲氧基嘧啶进行甲氧化反应。本发明使用一种全新的合成4‑氨基‑2，6‑二甲氧基嘧啶的方法，极大地减少了污染物的排放量。

Description

一种合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，特别涉及一种合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法。
背景技术
4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶为磺胺间二甲氧嘧啶(SDM)的中间体，4-氨基-2, 6-二甲氧基嘧啶的结构如下：
磺胺间二甲氧嘧啶(SDM)是体内外抗菌作用最强的磺胺类药物，主要通过抑制细菌二氢叶酸合成酶而起到杀菌作用。具有抗菌、杀原虫双重功效，对弓形虫、附红细胞体、住白细胞原虫病、球虫病及革兰氏阳性菌和阴性菌等均有显著疗效，具备良好的市场前景。
根据US2804459，《医药工业》(1960，15(2))的合成报道，该中间体一般合成方法为：
1、巴比土酸法
2、4-氨基脲嘧啶法
第一种巴比土酸法由于氨化时只有1/3产物是4-氨基-2，6-二氯嘧啶，2/3的产物为2-氨基-4，6-二氯嘧啶，其工业化生产无意义。
第二种4-氨基脲嘧啶法为工业化生产2-氨基-4，6-二氯嘧啶的方法，但是，该方法在氯化时用到大量的三氯氧磷，会产生大量的含磷废水，氯化时还使用催化剂N,N二甲基苯胺，其为基因毒性物质，对生产环境和劳动保护影响很大。
发明内容
本发明的目的是提供一种减少污染，提高收率的合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法采用的如下技术方案：
一种合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：
(1)加成反应：向容器中加入无水甲醇、溶剂和丙二腈，搅拌溶解后，控制温度20-50℃，通入干燥的氯化氢气体进行加成反应，反应1-5小时，继续保持温度20-50℃，保温1-6小时，保温结束后过滤得到1，3-二甲氧基丙二脒盐酸盐；
(2)缩合反应：在步骤(1)制得的1，3-二甲氧基丙二脒盐酸盐投入溶剂中，再加入去酸剂调节pH值为5-6，得到1，3-二甲氧基丙二脒单盐酸盐，控制温度20-50℃，投入单氰胺进行缩合反应，投毕后继续保持温度为20-50℃，保温4-7小时，保温结束后过滤得到3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒；
(3)环合反应：在步骤(2)中制得的3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒溶于溶剂中，控制温度20-50℃，加入路易斯酸，再通入干燥的氯化氢气体进行环合反应，保持微正压，反应1-4小时，然后停止通气，继续保持温度20-50℃，保温0.5-2小时，保温结束后加水淬灭，分去有机层，水层用碱中和调节pH值为 6.6-7.3，析出固体，过滤干燥得到2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶；
(4)甲氧化反应：在容器中加入甲醇和氢氧化钠，搅拌溶解后继续投入步骤(3)中制得的2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶进行甲氧化反应，升温至60-70℃，保温4-6小时，保温结束后真空蒸馏，蒸馏温度40-50℃，蒸馏结束后，水冷至 10℃以下，保温0.5-2小时，过滤干燥得到4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶。
优选的，步骤(3)中所述的路易斯酸为三氟化硼、三氟化硼乙醚溶液、三氯化铝、三氧化硫、三氯化硼中的一种。
优选的，步骤(1)加成反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、苯中的一种。
优选的，步骤(2)缩合反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、苯、甲醇中的一种。
优选的，步骤(3)环合反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、苯中的一种。
优选的，步骤(3)环合反应中的碱为NaOH、KOH、Ca(OH)2、NH3、NaHCO3、 Na2CO3中的一种或几种。
优选的，步骤(2)中缩合反应的去酸剂为碳酸钙、碳酸钠、甲醇钠中的一种。
优选的，步骤(1)中丙二腈与无水甲醇的重量比为1：(1.1-1.2)。
优选的，步骤(1)中加成反应时间为2-4小时。
本发明使用丙二腈为原料，通过质子化醚化，腈基化，路易斯酸催化的质子化关环获得4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶，该合成方法的思路巧妙，并大大降低了三废的产生量和降低了原料成本，是一条绿色工艺路线。
本发明合成方法如下：
丙二腈在干燥的溶剂中加入配比量的甲醇，控制温度20-50℃，通入干燥的氯化氢气体生成1，3-二甲氧基丙二脒盐酸盐，再将1，3-二甲氧基丙二脒盐酸盐在pH值5-6和反应温度20-50℃的条件下与单氰胺反应生成3-氨基-3-甲氧基 -N-氰基-2-丙脒，该中间体溶解在溶剂中在三氟化硼保护下通入干燥的氯化氢气体加成再环合生成2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶，2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶在甲醇钠甲醇溶液中醚化即生成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、本发明使用丙二腈为起始原料通入干燥的氯化氢气体与甲醇加成，无废水产生，与单氰胺缩合后，巧妙地用路易斯酸与3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒络合，再与干燥的氯化氢气体加成并环合得到目标产物2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶，2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶在甲醇钠甲醇溶液中醚化即生成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶，反应得到了比较理想的收率；
2、本发明的合成方法有效避免了现有技术中对三氯氧磷的使用，从而避免了大量含磷废水的产生，同时避免使用基因毒性物质N，N二甲基苯胺。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶质谱；
图2为本发明实施例1制备的4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶(13C NMR，溶剂DMSO)碳谱；
图3为本发明实施例1制备的4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶(1H NMR，溶剂 DMSO)氢谱；
图4为本发明实施例1制备的4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶HPLC色谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解这些实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1：
一种合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：
(1)加成反应：将无水甲醇40克、氯仿270克依次投入干燥的500ml反应瓶中，再投入丙二腈35克，搅拌溶解后，控制温度25℃，通入干燥的氯化氢气体，3小时通完，然后于25℃继续保温4小时，保温结束后，抽滤并用氯仿洗涤得到白色的固体，30℃以下真空干燥5小时得到1，3-二甲氧基丙二脒盐酸盐107克；
(2)缩合反应：在500ml的四口烧瓶中投入氯仿250克，加入上述步骤(1) 制得的1，3-二甲氧基丙二脒盐酸盐101克、无水碳酸钙60克，无水碳酸钙为去酸剂，中和调节pH值为5-6，控制温度25℃分次投入无水单氰胺25克，投毕于25℃保温5.5小时，保温结束，抽滤，滤饼为3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2- 丙脒；
(3)环合反应：将上述步骤(2)制得滤饼用氯仿洗涤，3-氨基-3-甲氧基-N- 氰基-2-丙脒溶于氯仿中，得到的母液即为3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒的氯仿溶液，然后将3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒的氯仿溶液投入干燥的500ml 的四口烧瓶中，控制温度40℃，通入三氟化硼气体作保护剂，再通入干燥的氯化氢气体并保持瓶内微正压，反应2小时停止通气，控制温度40℃保温1小时，保温结束后，将料液倒入1000ml的烧杯中，加入水至固体全部溶解，静置，分去下层的氯仿，水层用25％的碳酸氢钠水溶液调pH值7.0析出固体，搅拌2小时，抽滤，并用水洗涤滤饼，然后于55-65℃，-0.08MPa真空干燥8小时，得到 2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶58克；
(4)甲氧化反应：在500ml的四口烧瓶中加入甲醇200克、固体氢氧化钠 30克，搅拌溶解，投入2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶58克，升温至60℃，保温5 小时，保温结束，在真空条件下，50℃以下蒸出甲醇，蒸馏结束，向瓶中加水，搅拌冷却至10℃以下，保温1小时，抽滤，并用水洗涤滤饼，滤饼于55℃下干燥10小时，得到4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶46.5克，总收率60％。
实施例2：
(1)加成反应：将无水甲醇40克、甲苯250克依次投入干燥的500ml反应瓶中，再投入丙二腈35克，搅拌溶解后，控制温度20℃，通入干燥的氯化氢气体，5小时通完，然后于25℃继续保温1小时，保温结束后，抽滤并用甲苯洗涤得到白色的固体，30℃以下真空干燥10小时得到1，3-二甲氧基丙二脒盐酸盐100克；
(2)缩合反应：在500ml的四口烧瓶中投入氯仿250克，加入上述步骤(1) 制得的1，3-二甲氧基丙二脒盐酸盐100克溶解于200ML水中，冷却至10℃以下，用碳酸氢钠水溶液中和调节pH值为5-6，控制温度20℃，滴加50％的单氰胺水溶液50克，滴毕于25℃保温5.5小时，保温结束，抽滤，滤饼并水洗涤，再置于40℃以下真空干燥得到3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒；
(3)环合反应：将上述步骤(2)制得的3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒投入干燥的500ml的四口烧瓶中，加入200ML氯仿，3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2- 丙脒溶于氯仿中，然后控制温度50℃，通入三氟化硼气体作保护剂，再通入干燥的氯化氢气体并保持瓶内微正压，反应4小时停止通气，控制温度50℃保温 2小时，保温结束后，将料液倒入1000ml的烧杯中，加入水至固体全部溶解，静置，分去下层的氯仿，水层用25％的碳酸氢钠水溶液调pH值6.8析出固体，搅拌2小时，抽滤，并用水洗涤滤饼，然后于55-65℃，-0.08MPa真空干燥8 小时，得到2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶45克；
(4)甲氧化反应：在500ml的四口烧瓶中加入甲醇155克、固体氢氧化钠 23克，搅拌溶解，投入2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶45克，升温至66℃，保温6 小时，保温结束，在真空条件下，40-50℃蒸出甲醇，蒸馏结束，向瓶中加水，搅拌冷却至10℃以下，保温2小时，抽滤，并用水洗涤滤饼，滤饼于55℃下干燥10小时，得到4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶36克，总收率43％。
实施例3：
(1)加成反应：将无水甲醇40克、氯仿270克依次投入干燥的500ml反应瓶中，再投入丙二腈35克，搅拌溶解后，控制温度25℃，通入干燥的氯化氢气体，3小时通完，然后于25℃继续保温4小时，保温结束后，抽滤并用氯仿洗涤得到白色的固体，30℃以下真空干燥5小时得到1，3-二甲氧基丙二脒盐酸盐107克；
(2)缩合反应：将步骤(1)制得的1，3-二甲氧基丙二脒盐酸盐加入至200ML 的甲醇中，用28％的甲醇钠甲醇溶液中和至PH值为5-6，过滤去氯化钠，减压蒸去甲醇，加入丙酮析出结晶，过滤，用丙酮洗涤，得到1，3-二甲氧基丙二脒单盐酸盐，将其溶解于200ML水中，控制温度20℃，滴加50％的单氰胺水溶液，于20℃保温5小时过滤，滤饼用水洗涤，40℃以下真空干燥，得到3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒65克；
(3)环合反应：将上述步骤(2)制得的3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒 65克投入500ML的四口烧瓶中，加入200ML无水氯仿搅拌溶解，40℃加入三氟化硼乙醚溶液，再通入干燥的氯化氢气体并保持瓶内微正压，反应2小时停止通气，控制温度40℃保温1小时，保温结束后，将料液倒入1000ml的烧杯中，加入水至固体全部溶解，静置，分去下层的氯仿，水层用25％的碳酸氢钠水溶液调pH值7.0析出固体，搅拌2小时，抽滤，并用水洗涤滤饼，然后于55-65℃，-0.08MPa真空干燥8小时，得到2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶50克；
(4)甲氧化反应：在500ml的四口烧瓶中加入甲醇170克、固体氢氧化钠 26克，搅拌溶解，投入2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶50克，升温至60℃，保温5 小时，保温结束，在真空条件下，50℃以下蒸出甲醇，蒸馏结束，向瓶中加水，搅拌冷却至10℃以下，保温1小时，抽滤，并用水洗涤滤饼，滤饼于55℃下干燥10小时，得到4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶40克，总收率48％。
产物检测：将发明实施例1制备的产物4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶分别进行质谱分析、碳谱分析、氢谱分析、HPLC色谱分析，4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的结构如下：
根据图1质谱分析，m/z为178和156的峰分别为(M+Na)+和(M+H)+的峰，可以确定本发明实施例所得产物的M为155，与4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的相对分子质量一致。
根据图2碳谱分析，得到如下碳谱数据：171.21(4位碳原子)，166.82(2位碳原子)，165.05(3位碳原子)，79.33(1位碳原子)，53.55(5位碳原子)，52.98(6 位碳原子)；其中，171.21归属为嘧啶环上与甲氧基相连的碳原子，166.82归属为嘧啶环上与甲氧基相连的碳原子，165.05归属为嘧啶环上与氨基相连的碳原子，79.33归属为嘧啶环上无取代基的碳原子，53.55和52.98归属为甲氧基的碳原子，因此，本发明实施例1所得产物中碳原子归属与4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶相同。
根据图3氢谱分析，得到如下氢谱数据：6.56(s，2H，7位氢原子)，5.41(s， 1H，1位氢原子)，3.75(s，3H，5位氢原子)，3.74(s，3H，6位氢原子)；其中，6.56归属为氨基的氢，5.41归属为嘧啶环上的氢，3.75和3.74归属为甲氧基的氢，因此，本发明实施例1所得产物中氢原子归属与4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶相同。
根据图4HPLC色谱分析，出现一个主峰，该主峰为4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的峰，因此本发明实施例所得产物为4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶，并且，杂质峰面积占比少，通过高效液相色谱面积归一法分析测试，本发明实施例1 产物纯度高，纯度达到98％以上。

Claims (9)

1.一种合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)加成反应：向容器中加入无水甲醇、溶剂和丙二腈，搅拌溶解后，控制温度20-50℃，通入干燥的氯化氢气体进行加成反应，反应1-5小时，继续保持温度20-50℃，保温1-6小时，保温结束后过滤得到1，3-二甲氧基丙二脒盐酸盐；
(2)缩合反应：在步骤(1)制得的1，3-二甲氧基丙二脒盐酸盐投入溶剂中，再加入去酸剂调节pH值为5-6，得到1，3-二甲氧基丙二脒单盐酸盐，控制温度20-50℃，投入单氰胺进行缩合反应，投毕后继续保持温度为20-50℃，保温4-7小时，保温结束后过滤得到3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒；
(3)环合反应：在步骤(2)中制得的3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒溶于溶剂中，控制温度20-50℃，加入路易斯酸，再通入干燥的氯化氢气体进行环合反应，保持微正压，反应1-4小时，然后停止通气，继续保持温度20-50℃，保温0.5-2小时，保温结束后加水淬灭，分去有机层，水层用碱中和调节pH值为6.6-7.3，析出固体，过滤干燥得到2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶；
(4)甲氧化反应：在容器中加入甲醇和氢氧化钠，搅拌溶解后继续投入步骤(3)中制得的2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶进行甲氧化反应，升温至60-70℃，保温4-6小时，保温结束后真空蒸馏，蒸馏温度40-50℃，蒸馏结束后，水冷至10℃以下，保温0.5-2小时，过滤干燥得到4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶。
2.根据权利要求1所述的合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的路易斯酸为三氟化硼、三氟化硼乙醚溶液、三氯化铝、三氧化硫、三氯化硼中的一种。
3.根据权利要求1所述的合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(1)加成反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、苯中的一种。
4.根据权利要求1所述的合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(2)缩合反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、苯、甲醇中的一种。
5.根据权利要求1所述的合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(3)环合反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、苯中的一种。
6.根据权利要求1所述的合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(3)环合反应中的碱为NaOH、KOH、Ca(OH)2、NH3、NaHCO3、Na2CO3中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(2)中缩合反应的去酸剂为碳酸钙、碳酸钠、甲醇钠中的一种。
8.根据权利要求1所述的合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中丙二腈与无水甲醇的重量比为1：(1.1-1.2)。
9.根据权利要求1所述的合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中加成反应时间为2-4小时。
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