CN110903251A - 一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 - Google Patents

一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种2‑氨基‑4,6‑二甲氧基嘧啶的制备方法，以丙二腈和甲醇为原料，以甲苯、二甲苯、氯苯、二氯乙烷中的一种作为溶剂，经氯化氢通气反应生成1,3‑二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐，不需过滤及其它后处理操作，向反应体系滴加水不溶的季胺类有机碱，调反应体系pH为6～8，再投入单氰胺固体反应生成3‑氨基‑3‑甲氧基‑N‑腈基‑2‑丙脒，而后升温反应生成2‑氨基‑4,6‑二甲氧基嘧啶产品。本发明利用一锅法制备2‑氨基‑4,6‑二甲氧基嘧啶，反应条件温和、安全、环保，简化了工艺操作，三废量小，四步反应的合成总收率可以达到80％以上，产品含量可达到99％以上，适宜于绿色工业化生产。

Description

一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法
技术领域
本发明属于一种农药重要中间体的合成技术领域，具体涉及一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法。
背景技术
磺酰脲类除草剂主要是在上世纪80年代发展起来的，是一类广谱高效的水稻、玉米、大豆田地除草剂，具有活性高、用量少以及毒性低等特点，在世界上被公认为高效、环保的绿色型农药。
嘧啶类化合物是一类重要的生物活性物质，其被广泛应用于杀虫剂、除草剂、杀菌剂，在磺酰脲类除草剂的生产中，2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶是其合成的非常重要中间体，以其为原料制备的磺酰脲类除草剂品种有很多，如烟嘧磺隆、苄嘧磺隆、吡嘧磺隆、嘧啶磺隆、砜嘧磺隆、乙氧嘧磺隆、酰嘧磺隆、啶嘧磺隆、环丙嘧磺隆、玉嘧磺隆、四唑嘧磺隆、氯吡嘧磺隆、氟啶嘧磺隆、甲磺胺磺隆等。
2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶中间体的合成方法有很多：Spencer(Journal ofLabelled Compounds and Radiopharmaceuticals.1989,4(5):433-436.)以2,4,6-三氯嘧啶和氯化铵为原料，在-78℃下反应制得2-氨基-4,6-二氯嘧啶，再用甲醇钠醚化反应制得产品，此方法反应温度低、反应条件苛刻，收率仅32％左右；日本专利JP6135941以4,6-二甲氧基-2-甲磺酸嘧啶作为原料，与氨水在常温下反应72小时得到目标产物，虽然合成方法中反应条件很容易达到，但反应时间太长，原料不易得，不利于工业化的生产；廖戎(西南民族大学学报(自然科学版)，2008，34(1)：134-136)以2-氨基-4,6-羟基嘧啶为原料，采用重氮甲烷作为甲基化试剂的合成路线，步骤虽短，但重氮甲烷是一种具有强烈刺激性且有一种发霉气味的有毒气体，操作失误会发生剧烈的爆炸，一旦遇到水则会迅速分解，因此操作难度比较大，不易工业化。
目前，主要的工业合成路线有两种：
其中一种方法是以丙二酸酯和硝酸胍为原料，甲醇钠条件下环合生成2-氨基-4,6-二羟基嘧啶，然后经三氯氧磷氯代得到2-氨基-4,6-二氯嘧啶，最后经威廉姆逊醚化合成目标化合物2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，但此路线涉及醚化需用到三氯氧磷，产生大量含磷废水且产品纯度不高，现今工业生产环保要求越来越高，此方法逐步被淘汰。
Figure BDA0002340621200000021
另一种是以丙二腈作为起始原料，经过1,3-二甲基丙二脒的二盐酸盐复合物、单盐复合物、3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒，最后加热环化四步反应生成目标产物，该方法原料易得，三废量少，目前国内主流生产厂家均以此方法生产。
Figure BDA0002340621200000022
但此工艺路线第一步反应需绝对无水条件制备中间体1,3-二甲基丙二脒的二盐酸盐，收率不高，且常规工艺还需将此中间体过滤分离，由于反应体系存在大量氯化氢，中间体1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐对潮湿空气及温度极不稳定，易水解成单酰胺杂质、丙二酰胺、丙二酸等，后期反应还需在水性环境用碳酸氢钠中和、水溶液中氰胺化反应制备3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒，后期用于关环反应还需干燥除水，工艺操作繁琐，工业化要求很高，且最终收率不高，实际工业上收率只有65％左右。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，优化了丙二腈工艺方案，一锅法制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，反应条件温和、安全、环保，极大简化了工艺操作，三废量小，四步反应的总收率可以达到80％以上，产品含量可达到99％以上，适宜于绿色工业化生产。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其以丙二腈和甲醇为起始原料，以甲苯、二甲苯、氯苯、二氯乙烷中的一种作为溶剂，0～15℃下通氯化氢气体5～24小时，反应生成1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐，负压脱气抽出体系中过量氯化氢气体，向0～30℃的反应体系滴加季胺类有机碱，调节体系pH至6～8，控温5～25℃向反应体系投入单氰胺固体进行氰胺化反应，反应温度15～25℃，时间2～8小时，反应生成3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒，之后升温至80～105℃，反应2-8小时，关环反应生成2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品；
反应式如下：
Figure BDA0002340621200000031
进一步，关环反应结束后进行后处理，将反应体系降至室温，补加溶剂和水，调节pH为6-8，静置分液，有机层浓缩、降温结晶、过滤、干燥得定量含量为97％以上的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品。
又，对获得的含量为97％以上的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品进行纯化，经甲醇溶剂脱色、重结晶处理，制得含量为99％以上的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品。
进一步，将后处理产生的水相用液碱调pH为13-14，有机碱与水相分层，分出碱层，经氢氧化钠干燥后套用；废水经中和浓缩、结晶制得工业副产盐，蒸出水经生化处理后达标排放，最终剩余少量过滤母液进行焚烧处理。
优选地，所述水不溶的季胺类有机碱选自三乙胺、三丙胺和N,N-二甲基苯胺中的一种或多种。
又，各反应物的摩尔比为丙二腈：甲醇：季胺类有机碱：单氰胺＝1：2～3：1～1.5：1～1.8。
又，溶剂的用量为丙二腈重量的5～20倍。
本发明以丙二腈和甲醇为原料，选择不溶于水且不与氯化氢气体反应的溶剂，通氯化氢气体反应生成1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐，以固体形式析出，负压脱气抽出体系中过量氯化氢气体，无需过滤及其它后处理操作，然后控温滴加季胺类有机碱。
本发明的氰胺化反应在有机相中进行，反应结束后，反应体系直接升温至80-105℃进行关环，生成2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品，减少了中间处理过程，减少了中间体的分解，提高了中间体的稳定性，反应结束后进行后处理得含量97％以上的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品(HPLC含量99％以上)，再经甲醇溶剂中脱色、重结晶处理可制备含量99％以上规格产品，经四步反应产品总收率可达到80％以上。
本发明中，蒸馏回收的溶剂经回流分水后套用至反应中，后处理水相用液碱调pH为13～14，有机碱与水相分层，分出有机层，经无水氢氧化钠干燥后套用反应，分出水层废水经中和浓缩、结晶制得工业副产盐，蒸出水经生化处理后达标排放，剩余少量过滤母液经焚烧处理。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明实现了经丙二腈制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶时四步反应的一锅法合成，极大简化了工艺操作，避免了不稳定中间体的分离、干燥、投料等流程，减少了工业化设备投入。
利用本发明，工艺中路线中的有机溶剂和季胺类有机碱可以回收套用，仅有少量高盐废水经浓缩、结晶制得工业副产盐，蒸出水经生化处理后达标排放，最终剩余少量母液(含后处理用水的10-20％)经焚烧处理，实现了绿色环保工艺的开发。
本发明的一锅法简化了操作流程，中间体不需后处理直接进行下一步反应，在有机相中进行关环反应，反应条件温和，提高了产品收率，四步反应总收率可达到80％以上，生产成本低，具有较高的工业化生产价值。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：
向1000mL反应器中加入无水甲苯500mL，降温至0～5℃，打开氯化氢气体通气阀门向反应器通气20分钟，待尾气有大量气体冒出，甲苯不再吸收氯化氢时，停止通气；缓慢滴加丙二腈(66g，1.0mol)的甲醇(65g，2.0mol)溶液，控制温度0～5℃，约30分钟滴加完毕，加料结束后控制反应温度5～10℃反应1小时(先将甲苯溶入的盐酸气反应掉，否则通气时放热明显，升温至30度以上就会变成杂质)，而后继续通氯化氢气体约20小时，HPLC中控原料及中间体剩余0.5％以下反应结束，关闭通气阀门，打开真空阀门，负压-0.095Mpa脱气抽出体系中的过量氯化氢气体。
然后升温至10～20℃，向反应体系中滴加三丙胺(169g，1.18mol)，用pH计调体系pH为7，然后搅拌反应1小时；控温5～25℃向反应体系投入单氰胺固体(60g，1.4mol)，而后保温反应6小时生成3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒，HPLC中控氰胺化反应结束后，反应体系直接升温至80℃保温反应8小时，进行关环反应，HPLC中控中间体3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒含量小于0.1％，反应结束。
后处理：反应结束后降至25～35℃，加入水300mL，搅拌30分钟，再加入甲苯500mL，用5％稀盐酸调节pH为6，静置分液，分出水相再用300mL甲苯萃取，合并甲苯层浓缩、降温结晶、过滤、干燥得含量97.5％的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品127g，可再经甲醇溶剂中脱色、重结晶处理制备含量99％以上规格产品，四步反应总收率为80％。
蒸馏回收的甲苯溶剂经回流分水后套用反应，将后处理水相用液碱调pH为14，有机碱与水相分层，分出三丙胺(有机层)经无水氢氧化钠干燥后套用反应，分出水层废水经中和浓缩、结晶制得工业副产盐，蒸出水经生化处理后达标排放，最终剩余少量过滤母液经焚烧处理。
实施例2
向1000mL反应器中加入无水二甲苯600mL，降温至0～5℃，打开氯化氢气体通气阀门向反应器通气20分钟，待尾气有大量气体冒出甲苯不再吸收氯化氢时，停止通气；缓慢滴加丙二腈(66g，1.0mol)的甲醇(96g，3.0mol)溶液，控制温度5～10℃约30分钟滴加完毕，加料结束后控制反应温度8～15℃反应1小时，而后继续通氯化氢气体约18小时，HPLC中控原料及中间体剩余0.5％以下反应结束；关闭通气阀门，打开真空阀门，负压-0.095Mpa脱气抽出体系中过量氯化氢气体。
然后升温至10～20℃，向反应体系中滴加三乙胺(102g，1.0mol)，用pH计调体系pH为6，然后搅拌反应1小时；控温15～25℃向反应体系投入单氰胺固体(75.6g，1.8mol)，而后保温反应3小时生成3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒，HPLC中控氰胺化反应结束后，反应体系直接升温至95℃保温反应5小时，HPLC中控中间体3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒含量小于0.1％，反应结束。
后处理：反应结束后降至25～30℃，加入水300mL，搅拌60分钟，再加入二甲苯500mL，用5％稀盐酸调节pH为5左右，静置分液，分出水相再用300mL二甲苯萃取，合并二甲苯层浓缩、降温结晶、过滤、干燥得含量97％的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品130g，可再经甲醇溶剂中脱色、重结晶处理制备含量99％以上规格产品，四步反应总收率为81.3％。
蒸馏回收的甲苯溶剂经回流分水后套用反应，将后处理水相用液碱调pH为14，有机碱与水相分层，分出三乙胺(有机层)经无水氢氧化钠干燥后套用反应，分出水层废水经中和浓缩、结晶制得工业副产盐，蒸出水经生化处理后达标排放，最终剩余少量过滤母液经焚烧处理。
实施例3
向1000mL反应器中加入无水氯苯600mL，降温至0～5℃，打开氯化氢气体通气阀门向反应器通气20分钟，待尾气有大量气体冒出，氯苯不再吸收氯化氢时，停止通气；缓慢滴加丙二腈(66g，1.0mol)的甲醇(70g，2.19mol)溶液，控制温度0～10℃约30分钟滴加完毕，加料结束后控制反应温度5～10℃反应1小时，而后继续通氯化氢气体约24小时，HPLC中控原料及中间体剩余0.5％以下反应结束；关闭通气阀门，缓慢打开真空阀门，负压-0.095Mpa脱气抽出体系中过量氯化氢气体。
然后升温至10～20℃，向反应体系中滴加三乙胺(150g，1.49mol)，用pH计调体系pH为8，然后搅拌反应1小时；控温5～15℃向反应体系投入单氰胺固体(68.6g，1.6mol)，而后保温反应5小时生成3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒，HPLC中控氰胺化反应结束后，反应体系直接升温至105℃保温反应3小时，HPLC中控中间体3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒含量小于0.1％，反应结束。
后处理：反应结束后降至25～30℃，加入水300mL，搅拌60分钟，再加入氯苯500mL，用5％稀盐酸调节pH为7左右，静置分液，分出水相再用300mL氯苯萃取，合并氯苯层浓缩、降温结晶、过滤、干燥得含量97.8％的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品135g，可再经甲醇溶剂中脱色、重结晶处理制备含量99％以上规格产品，四步反应总收率为85.2％。
蒸馏回收的甲苯溶剂经回流分水后套用反应，将后处理水相用液碱调pH为13-14，有机碱与水相分层，分出三乙胺(有机层)经无水氢氧化钠干燥后套用反应，分出水层废水经中和浓缩、结晶制得工业副产盐，蒸出水经生化处理后达标排放，最终剩余少量过滤母液经焚烧处理。
实施例4
向1000mL反应器中加入无水甲苯600mL，然后滴加丙二腈(66g，1.0mol)的甲醇(76.8g，2.38mol)溶液，滴加完毕降温至0～10℃，打开氯化氢气体通气阀门向反应器通气20分钟，控制反应温度为5～15℃通氯化氢气体约24小时，HPLC中控原料及中间体剩余0.5％以下反应结束；关闭通气阀门，缓慢打开真空阀门，负压-0.095Mpa脱气抽出体系中过量氯化氢气体。
然后升温至10～25℃，向反应体系中滴加三乙胺(110g，1.1mol)，用pH计调体系pH为6.5，然后搅拌反应1小时；控温5～15℃向反应体系投入单氰胺固体(45g，1.05mol)，而后保温反应7小时生成3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒，HPLC中控氰胺化反应结束后，反应体系直接升温至100℃保温反应4小时，HPLC中控中间体3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒含量小于0.1％，反应结束。
后处理：反应结束后降至25～30℃，加入水300mL，搅拌60分钟，再加入甲苯500mL，用5％稀盐酸调节pH为7左右，静置分液，分出水相再用300mL甲苯萃取，合并甲苯层浓缩、降温结晶、过滤、干燥得含量97％的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品128g，可再经甲醇溶剂中脱色、重结晶处理制备含量99％以上规格产品，四步反应总收率为80.1％。
蒸馏回收的甲苯溶剂经回流分水后套用反应，将后处理水相用液碱调pH为13-14，有机碱与水相分层，分出三乙胺(有机层)经无水氢氧化钠干燥后套用反应，分出水层废水经中和浓缩、结晶制得工业副产盐，蒸出水经生化处理后达标排放，最终剩余少量过滤母液经焚烧处理。
实施例5(中试生产)
向3000L反应釜中加入无水甲苯1000L，降温至0～5℃，打开氯化氢气体通气阀门向反应釜通气30分钟，待尾气有大量气体冒出甲苯不再吸收氯化氢时，停止通气；缓慢滴加丙二腈(330kg，5.0kmol)的甲醇(350kg，11.3kmol)溶液，控制温度0～10℃约60分钟滴加完毕，加料结束后控制反应温度5～10℃反应1小时，而后继续通氯化氢气体约20小时，HPLC中控原料及中间体剩余0.5％以下反应结束；关闭通气阀门，缓慢打开真空阀门，负压-0.095Mpa脱气3小时抽出体系中过量氯化氢气体。
然后升温至10～20℃，向反应体系中滴加三乙胺(520kg，5.1kmol)，用pH计调体系pH为7，然后搅拌反应1小时；控温5～15℃向反应体系投入单氰胺固体(278kg，6.5kmol)，而后保温反应4小时生成3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒，HPLC中控氰胺化反应结束后，反应体系直接升温至90℃保温反应6小时，HPLC中控中间体3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒含量小于0.1％，反应结束。
后处理：反应结束后降至25～30℃，转入5000L水洗釜，加入水1000L、甲苯500L，搅拌60分钟，用5％稀盐酸调节pH为7，静置分液，分出水相再用300L甲苯萃取，合并甲苯层浓缩、降温结晶、过滤、干燥得含量98％的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品684kg，可再经甲醇溶剂中脱色、重结晶处理制备含量99％以上规格产品，四步反应总收率为86.5％。
蒸馏回收的甲苯溶剂经回流分水后套用反应，将后处理水相用液碱调pH为13～14，有机碱与水相分层，分出三乙胺(有机层)经无水氢氧化钠干燥后套用反应，分出水层废水经中和浓缩、结晶制得工业副产盐，蒸出水经生化处理后达标排放，最终剩余少量过滤母液(含后处理用水的10-20％)经焚烧处理，其中甲苯回收率为95％以上，三乙胺回收率为90％左右。
对比例(常规丙二腈工艺)
1)加成反应
向1000mL反应器中加入无水甲苯600mL，加入丙二腈(66g，1.0mol)、甲醇(80g，2.49mol)溶液，降温至5～15℃，打开氯化氢气体通气阀门向反应器通气约24小时，HPLC中控原料剩余0.5％以下反应结束；关闭通气阀门，缓慢打开真空阀门，负压-0.095Mpa脱气抽出体系中过量氯化氢气体，然后尽快过滤，收集滤饼，真空干燥得白色固体1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐约210g，此中间体极易吸湿并水解生成单酰胺、双酰胺和酸等杂质。
2)氰胺化反应
向2000mL反应器中加入水1000mL、碳酸氢钠(110g，1.3mol)、30％单氰胺水溶液168g(含单氰胺50.4g，1.19mol)，降温至0～10℃，然后分批将上述1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐(210g)投入到反应器中，用pH计调体系pH为6～7，然后保温反应3小时，HPLC中控氰胺化反应结束后，反应体系直接升温至110℃保温反应3小时，减压过滤、水洗(300mL)，得到白色固体，低温真空干燥后得3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒产品101.5g。
3)环化反应
将3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒产品和500mL甲苯投入反应器中升温至120℃进行关环反应，约3小时后HPLC中控中间体3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒含量小于0.1％，反应结束。降温至90℃，缓慢带负压蒸出甲苯，而后高真空40～60Pa精馏产品，接收纯品加热水(200mL)溶解，再缓慢降温、结晶、过滤、干燥得含量99％以上2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品96.1g，总收率61.4％。
此工艺方案中，氰胺化反应需要投入大量水进行反应，且单氰胺水溶液也会带入大量水，产品过滤还需大量水洗至无氯化钠残留，才能保证后期环合反应完全，最终产生大量高盐废水，工艺操作复杂，中间体不稳定还需过滤、干燥等操作，影响产品收率，大量的工艺废水需除去氰基物，然后脱盐再生化处理。

Claims (7)

1.一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其以丙二腈和甲醇为起始原料，以甲苯、二甲苯、氯苯、二氯乙烷中的一种作为溶剂，0～15℃下通氯化氢气体5～24小时，反应生成1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐，负压脱气抽出体系中过量氯化氢气体，向0～30℃的反应体系滴加季胺类有机碱，调节体系pH至6～8，控温5～25℃向反应体系投入单氰胺固体进行氰胺化反应，反应温度15～25℃，时间2～8小时，反应生成3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒，之后升温至80～105℃，反应2-8小时，关环反应生成2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品；
反应式如下：
Figure FDA0002340621190000011
2.根据权利要求1所述2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于，关环反应结束后进行后处理，将反应体系降至室温，补加溶剂和水，调节pH为6-8，静置分液，有机层浓缩、降温结晶、过滤、干燥得定量含量为97％以上的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品。
3.根据权利要求2所述2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于，对获得的含量为97％以上的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品进行纯化，经甲醇溶剂脱色、重结晶处理，制得含量为99％以上的2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶产品。
4.根据权利要求2所述2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于，将后处理产生的水相用液碱调pH为13-14，有机碱与水相分层，分出碱层，经氢氧化钠干燥后套用；废水经中和浓缩、结晶制得工业副产盐，蒸出水经生化处理后达标排放，剩余过滤母液进行焚烧处理。
5.根据权利要求1所述2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于，所述季胺类有机碱不溶于水，选自三乙胺、三丙胺和N,N-二甲基苯胺中的一种或多种。
6.根据权利要求1或5所述2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于，各反应物的摩尔比为丙二腈：甲醇：季胺类有机碱：单氰胺＝1：2～3：1～1.5：1～1.8。
7.根据权利要求1-6任一项所述2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于，溶剂的用量为丙二腈重量的5～20倍。
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