CN110903251A - 一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 - Google Patents
一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种2‑氨基‑4,6‑二甲氧基嘧啶的制备方法,以丙二腈和甲醇为原料,以甲苯、二甲苯、氯苯、二氯乙烷中的一种作为溶剂,经氯化氢通气反应生成1,3‑二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐,不需过滤及其它后处理操作,向反应体系滴加水不溶的季胺类有机碱,调反应体系pH为6~8,再投入单氰胺固体反应生成3‑氨基‑3‑甲氧基‑N‑腈基‑2‑丙脒,而后升温反应生成2‑氨基‑4,6‑二甲氧基嘧啶产品。本发明利用一锅法制备2‑氨基‑4,6‑二甲氧基嘧啶,反应条件温和、安全、环保,简化了工艺操作,三废量小,四步反应的合成总收率可以达到80%以上,产品含量可达到99%以上,适宜于绿色工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于一种农药重要中间体的合成技术领域,具体涉及一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法。
背景技术
磺酰脲类除草剂主要是在上世纪80年代发展起来的,是一类广谱高效的水稻、玉米、大豆田地除草剂,具有活性高、用量少以及毒性低等特点,在世界上被公认为高效、环保的绿色型农药。
嘧啶类化合物是一类重要的生物活性物质,其被广泛应用于杀虫剂、除草剂、杀菌剂,在磺酰脲类除草剂的生产中,2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶是其合成的非常重要中间体,以其为原料制备的磺酰脲类除草剂品种有很多,如烟嘧磺隆、苄嘧磺隆、吡嘧磺隆、嘧啶磺隆、砜嘧磺隆、乙氧嘧磺隆、酰嘧磺隆、啶嘧磺隆、环丙嘧磺隆、玉嘧磺隆、四唑嘧磺隆、氯吡嘧磺隆、氟啶嘧磺隆、甲磺胺磺隆等。
2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶中间体的合成方法有很多:Spencer(Journal ofLabelled Compounds and Radiopharmaceuticals.1989,4(5):433-436.)以2,4,6-三氯嘧啶和氯化铵为原料,在-78℃下反应制得2-氨基-4,6-二氯嘧啶,再用甲醇钠醚化反应制得产品,此方法反应温度低、反应条件苛刻,收率仅32%左右;日本专利JP6135941以4,6-二甲氧基-2-甲磺酸嘧啶作为原料,与氨水在常温下反应72小时得到目标产物,虽然合成方法中反应条件很容易达到,但反应时间太长,原料不易得,不利于工业化的生产;廖戎(西南民族大学学报(自然科学版),2008,34(1):134-136)以2-氨基-4,6-羟基嘧啶为原料,采用重氮甲烷作为甲基化试剂的合成路线,步骤虽短,但重氮甲烷是一种具有强烈刺激性且有一种发霉气味的有毒气体,操作失误会发生剧烈的爆炸,一旦遇到水则会迅速分解,因此操作难度比较大,不易工业化。
目前,主要的工业合成路线有两种:
其中一种方法是以丙二酸酯和硝酸胍为原料,甲醇钠条件下环合生成2-氨基-4,6-二羟基嘧啶,然后经三氯氧磷氯代得到2-氨基-4,6-二氯嘧啶,最后经威廉姆逊醚化合成目标化合物2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶,但此路线涉及醚化需用到三氯氧磷,产生大量含磷废水且产品纯度不高,现今工业生产环保要求越来越高,此方法逐步被淘汰。
另一种是以丙二腈作为起始原料,经过1,3-二甲基丙二脒的二盐酸盐复合物、单盐复合物、3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒,最后加热环化四步反应生成目标产物,该方法原料易得,三废量少,目前国内主流生产厂家均以此方法生产。
但此工艺路线第一步反应需绝对无水条件制备中间体1,3-二甲基丙二脒的二盐酸盐,收率不高,且常规工艺还需将此中间体过滤分离,由于反应体系存在大量氯化氢,中间体1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐对潮湿空气及温度极不稳定,易水解成单酰胺杂质、丙二酰胺、丙二酸等,后期反应还需在水性环境用碳酸氢钠中和、水溶液中氰胺化反应制备3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒,后期用于关环反应还需干燥除水,工艺操作繁琐,工业化要求很高,且最终收率不高,实际工业上收率只有65%左右。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法,优化了丙二腈工艺方案,一锅法制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶,反应条件温和、安全、环保,极大简化了工艺操作,三废量小,四步反应的总收率可以达到80%以上,产品含量可达到99%以上,适宜于绿色工业化生产。
为了达到上述目的,本发明提供如下技术方案:
一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法,其以丙二腈和甲醇为起始原料,以甲苯、二甲苯、氯苯、二氯乙烷中的一种作为溶剂,0~15℃下通氯化氢气体5~24小时,反应生成1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐,负压脱气抽出体系中过量氯化氢气体,向0~30℃的反应体系滴加季胺类有机碱,调节体系pH至6~8,控温5~25℃向反应体系投入单氰胺固体进行氰胺化反应,反应温度15~25℃,时间2~8小时,反应生成3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒,之后升温至80~105℃,反应2-8小时,关环反应生成2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品;
反应式如下:
进一步,关环反应结束后进行后处理,将反应体系降至室温,补加溶剂和水,调节pH为6-8,静置分液,有机层浓缩、降温结晶、过滤、干燥得定量含量为97%以上的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品。
又,对获得的含量为97%以上的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品进行纯化,经甲醇溶剂脱色、重结晶处理,制得含量为99%以上的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品。
进一步,将后处理产生的水相用液碱调pH为13-14,有机碱与水相分层,分出碱层,经氢氧化钠干燥后套用;废水经中和浓缩、结晶制得工业副产盐,蒸出水经生化处理后达标排放,最终剩余少量过滤母液进行焚烧处理。
优选地,所述水不溶的季胺类有机碱选自三乙胺、三丙胺和N,N-二甲基苯胺中的一种或多种。
又,各反应物的摩尔比为丙二腈:甲醇:季胺类有机碱:单氰胺=1:2~3:1~1.5:1~1.8。
又,溶剂的用量为丙二腈重量的5~20倍。
本发明以丙二腈和甲醇为原料,选择不溶于水且不与氯化氢气体反应的溶剂,通氯化氢气体反应生成1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐,以固体形式析出,负压脱气抽出体系中过量氯化氢气体,无需过滤及其它后处理操作,然后控温滴加季胺类有机碱。
本发明的氰胺化反应在有机相中进行,反应结束后,反应体系直接升温至80-105℃进行关环,生成2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品,减少了中间处理过程,减少了中间体的分解,提高了中间体的稳定性,反应结束后进行后处理得含量97%以上的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品(HPLC含量99%以上),再经甲醇溶剂中脱色、重结晶处理可制备含量99%以上规格产品,经四步反应产品总收率可达到80%以上。
本发明中,蒸馏回收的溶剂经回流分水后套用至反应中,后处理水相用液碱调pH为13~14,有机碱与水相分层,分出有机层,经无水氢氧化钠干燥后套用反应,分出水层废水经中和浓缩、结晶制得工业副产盐,蒸出水经生化处理后达标排放,剩余少量过滤母液经焚烧处理。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
本发明实现了经丙二腈制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶时四步反应的一锅法合成,极大简化了工艺操作,避免了不稳定中间体的分离、干燥、投料等流程,减少了工业化设备投入。
利用本发明,工艺中路线中的有机溶剂和季胺类有机碱可以回收套用,仅有少量高盐废水经浓缩、结晶制得工业副产盐,蒸出水经生化处理后达标排放,最终剩余少量母液(含后处理用水的10-20%)经焚烧处理,实现了绿色环保工艺的开发。
本发明的一锅法简化了操作流程,中间体不需后处理直接进行下一步反应,在有机相中进行关环反应,反应条件温和,提高了产品收率,四步反应总收率可达到80%以上,生产成本低,具有较高的工业化生产价值。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1:
向1000mL反应器中加入无水甲苯500mL,降温至0~5℃,打开氯化氢气体通气阀门向反应器通气20分钟,待尾气有大量气体冒出,甲苯不再吸收氯化氢时,停止通气;缓慢滴加丙二腈(66g,1.0mol)的甲醇(65g,2.0mol)溶液,控制温度0~5℃,约30分钟滴加完毕,加料结束后控制反应温度5~10℃反应1小时(先将甲苯溶入的盐酸气反应掉,否则通气时放热明显,升温至30度以上就会变成杂质),而后继续通氯化氢气体约20小时,HPLC中控原料及中间体剩余0.5%以下反应结束,关闭通气阀门,打开真空阀门,负压-0.095Mpa脱气抽出体系中的过量氯化氢气体。
然后升温至10~20℃,向反应体系中滴加三丙胺(169g,1.18mol),用pH计调体系pH为7,然后搅拌反应1小时;控温5~25℃向反应体系投入单氰胺固体(60g,1.4mol),而后保温反应6小时生成3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒,HPLC中控氰胺化反应结束后,反应体系直接升温至80℃保温反应8小时,进行关环反应,HPLC中控中间体3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒含量小于0.1%,反应结束。
后处理:反应结束后降至25~35℃,加入水300mL,搅拌30分钟,再加入甲苯500mL,用5%稀盐酸调节pH为6,静置分液,分出水相再用300mL甲苯萃取,合并甲苯层浓缩、降温结晶、过滤、干燥得含量97.5%的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品127g,可再经甲醇溶剂中脱色、重结晶处理制备含量99%以上规格产品,四步反应总收率为80%。
蒸馏回收的甲苯溶剂经回流分水后套用反应,将后处理水相用液碱调pH为14,有机碱与水相分层,分出三丙胺(有机层)经无水氢氧化钠干燥后套用反应,分出水层废水经中和浓缩、结晶制得工业副产盐,蒸出水经生化处理后达标排放,最终剩余少量过滤母液经焚烧处理。
实施例2
向1000mL反应器中加入无水二甲苯600mL,降温至0~5℃,打开氯化氢气体通气阀门向反应器通气20分钟,待尾气有大量气体冒出甲苯不再吸收氯化氢时,停止通气;缓慢滴加丙二腈(66g,1.0mol)的甲醇(96g,3.0mol)溶液,控制温度5~10℃约30分钟滴加完毕,加料结束后控制反应温度8~15℃反应1小时,而后继续通氯化氢气体约18小时,HPLC中控原料及中间体剩余0.5%以下反应结束;关闭通气阀门,打开真空阀门,负压-0.095Mpa脱气抽出体系中过量氯化氢气体。
然后升温至10~20℃,向反应体系中滴加三乙胺(102g,1.0mol),用pH计调体系pH为6,然后搅拌反应1小时;控温15~25℃向反应体系投入单氰胺固体(75.6g,1.8mol),而后保温反应3小时生成3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒,HPLC中控氰胺化反应结束后,反应体系直接升温至95℃保温反应5小时,HPLC中控中间体3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒含量小于0.1%,反应结束。
后处理:反应结束后降至25~30℃,加入水300mL,搅拌60分钟,再加入二甲苯500mL,用5%稀盐酸调节pH为5左右,静置分液,分出水相再用300mL二甲苯萃取,合并二甲苯层浓缩、降温结晶、过滤、干燥得含量97%的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品130g,可再经甲醇溶剂中脱色、重结晶处理制备含量99%以上规格产品,四步反应总收率为81.3%。
蒸馏回收的甲苯溶剂经回流分水后套用反应,将后处理水相用液碱调pH为14,有机碱与水相分层,分出三乙胺(有机层)经无水氢氧化钠干燥后套用反应,分出水层废水经中和浓缩、结晶制得工业副产盐,蒸出水经生化处理后达标排放,最终剩余少量过滤母液经焚烧处理。
实施例3
向1000mL反应器中加入无水氯苯600mL,降温至0~5℃,打开氯化氢气体通气阀门向反应器通气20分钟,待尾气有大量气体冒出,氯苯不再吸收氯化氢时,停止通气;缓慢滴加丙二腈(66g,1.0mol)的甲醇(70g,2.19mol)溶液,控制温度0~10℃约30分钟滴加完毕,加料结束后控制反应温度5~10℃反应1小时,而后继续通氯化氢气体约24小时,HPLC中控原料及中间体剩余0.5%以下反应结束;关闭通气阀门,缓慢打开真空阀门,负压-0.095Mpa脱气抽出体系中过量氯化氢气体。
然后升温至10~20℃,向反应体系中滴加三乙胺(150g,1.49mol),用pH计调体系pH为8,然后搅拌反应1小时;控温5~15℃向反应体系投入单氰胺固体(68.6g,1.6mol),而后保温反应5小时生成3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒,HPLC中控氰胺化反应结束后,反应体系直接升温至105℃保温反应3小时,HPLC中控中间体3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒含量小于0.1%,反应结束。
后处理:反应结束后降至25~30℃,加入水300mL,搅拌60分钟,再加入氯苯500mL,用5%稀盐酸调节pH为7左右,静置分液,分出水相再用300mL氯苯萃取,合并氯苯层浓缩、降温结晶、过滤、干燥得含量97.8%的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品135g,可再经甲醇溶剂中脱色、重结晶处理制备含量99%以上规格产品,四步反应总收率为85.2%。
蒸馏回收的甲苯溶剂经回流分水后套用反应,将后处理水相用液碱调pH为13-14,有机碱与水相分层,分出三乙胺(有机层)经无水氢氧化钠干燥后套用反应,分出水层废水经中和浓缩、结晶制得工业副产盐,蒸出水经生化处理后达标排放,最终剩余少量过滤母液经焚烧处理。
实施例4
向1000mL反应器中加入无水甲苯600mL,然后滴加丙二腈(66g,1.0mol)的甲醇(76.8g,2.38mol)溶液,滴加完毕降温至0~10℃,打开氯化氢气体通气阀门向反应器通气20分钟,控制反应温度为5~15℃通氯化氢气体约24小时,HPLC中控原料及中间体剩余0.5%以下反应结束;关闭通气阀门,缓慢打开真空阀门,负压-0.095Mpa脱气抽出体系中过量氯化氢气体。
然后升温至10~25℃,向反应体系中滴加三乙胺(110g,1.1mol),用pH计调体系pH为6.5,然后搅拌反应1小时;控温5~15℃向反应体系投入单氰胺固体(45g,1.05mol),而后保温反应7小时生成3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒,HPLC中控氰胺化反应结束后,反应体系直接升温至100℃保温反应4小时,HPLC中控中间体3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒含量小于0.1%,反应结束。
后处理:反应结束后降至25~30℃,加入水300mL,搅拌60分钟,再加入甲苯500mL,用5%稀盐酸调节pH为7左右,静置分液,分出水相再用300mL甲苯萃取,合并甲苯层浓缩、降温结晶、过滤、干燥得含量97%的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品128g,可再经甲醇溶剂中脱色、重结晶处理制备含量99%以上规格产品,四步反应总收率为80.1%。
蒸馏回收的甲苯溶剂经回流分水后套用反应,将后处理水相用液碱调pH为13-14,有机碱与水相分层,分出三乙胺(有机层)经无水氢氧化钠干燥后套用反应,分出水层废水经中和浓缩、结晶制得工业副产盐,蒸出水经生化处理后达标排放,最终剩余少量过滤母液经焚烧处理。
实施例5(中试生产)
向3000L反应釜中加入无水甲苯1000L,降温至0~5℃,打开氯化氢气体通气阀门向反应釜通气30分钟,待尾气有大量气体冒出甲苯不再吸收氯化氢时,停止通气;缓慢滴加丙二腈(330kg,5.0kmol)的甲醇(350kg,11.3kmol)溶液,控制温度0~10℃约60分钟滴加完毕,加料结束后控制反应温度5~10℃反应1小时,而后继续通氯化氢气体约20小时,HPLC中控原料及中间体剩余0.5%以下反应结束;关闭通气阀门,缓慢打开真空阀门,负压-0.095Mpa脱气3小时抽出体系中过量氯化氢气体。
然后升温至10~20℃,向反应体系中滴加三乙胺(520kg,5.1kmol),用pH计调体系pH为7,然后搅拌反应1小时;控温5~15℃向反应体系投入单氰胺固体(278kg,6.5kmol),而后保温反应4小时生成3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒,HPLC中控氰胺化反应结束后,反应体系直接升温至90℃保温反应6小时,HPLC中控中间体3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒含量小于0.1%,反应结束。
后处理:反应结束后降至25~30℃,转入5000L水洗釜,加入水1000L、甲苯500L,搅拌60分钟,用5%稀盐酸调节pH为7,静置分液,分出水相再用300L甲苯萃取,合并甲苯层浓缩、降温结晶、过滤、干燥得含量98%的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品684kg,可再经甲醇溶剂中脱色、重结晶处理制备含量99%以上规格产品,四步反应总收率为86.5%。
蒸馏回收的甲苯溶剂经回流分水后套用反应,将后处理水相用液碱调pH为13~14,有机碱与水相分层,分出三乙胺(有机层)经无水氢氧化钠干燥后套用反应,分出水层废水经中和浓缩、结晶制得工业副产盐,蒸出水经生化处理后达标排放,最终剩余少量过滤母液(含后处理用水的10-20%)经焚烧处理,其中甲苯回收率为95%以上,三乙胺回收率为90%左右。
对比例(常规丙二腈工艺)
1)加成反应
向1000mL反应器中加入无水甲苯600mL,加入丙二腈(66g,1.0mol)、甲醇(80g,2.49mol)溶液,降温至5~15℃,打开氯化氢气体通气阀门向反应器通气约24小时,HPLC中控原料剩余0.5%以下反应结束;关闭通气阀门,缓慢打开真空阀门,负压-0.095Mpa脱气抽出体系中过量氯化氢气体,然后尽快过滤,收集滤饼,真空干燥得白色固体1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐约210g,此中间体极易吸湿并水解生成单酰胺、双酰胺和酸等杂质。
2)氰胺化反应
向2000mL反应器中加入水1000mL、碳酸氢钠(110g,1.3mol)、30%单氰胺水溶液168g(含单氰胺50.4g,1.19mol),降温至0~10℃,然后分批将上述1,3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐(210g)投入到反应器中,用pH计调体系pH为6~7,然后保温反应3小时,HPLC中控氰胺化反应结束后,反应体系直接升温至110℃保温反应3小时,减压过滤、水洗(300mL),得到白色固体,低温真空干燥后得3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒产品101.5g。
3)环化反应
将3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒产品和500mL甲苯投入反应器中升温至120℃进行关环反应,约3小时后HPLC中控中间体3-氨基-3-甲氧基-N-腈基-2-丙脒含量小于0.1%,反应结束。降温至90℃,缓慢带负压蒸出甲苯,而后高真空40~60Pa精馏产品,接收纯品加热水(200mL)溶解,再缓慢降温、结晶、过滤、干燥得含量99%以上2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品96.1g,总收率61.4%。
此工艺方案中,氰胺化反应需要投入大量水进行反应,且单氰胺水溶液也会带入大量水,产品过滤还需大量水洗至无氯化钠残留,才能保证后期环合反应完全,最终产生大量高盐废水,工艺操作复杂,中间体不稳定还需过滤、干燥等操作,影响产品收率,大量的工艺废水需除去氰基物,然后脱盐再生化处理。
Claims (7)
2.根据权利要求1所述2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法,其特征在于,关环反应结束后进行后处理,将反应体系降至室温,补加溶剂和水,调节pH为6-8,静置分液,有机层浓缩、降温结晶、过滤、干燥得定量含量为97%以上的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品。
3.根据权利要求2所述2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法,其特征在于,对获得的含量为97%以上的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品进行纯化,经甲醇溶剂脱色、重结晶处理,制得含量为99%以上的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品。
4.根据权利要求2所述2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法,其特征在于,将后处理产生的水相用液碱调pH为13-14,有机碱与水相分层,分出碱层,经氢氧化钠干燥后套用;废水经中和浓缩、结晶制得工业副产盐,蒸出水经生化处理后达标排放,剩余过滤母液进行焚烧处理。
5.根据权利要求1所述2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法,其特征在于,所述季胺类有机碱不溶于水,选自三乙胺、三丙胺和N,N-二甲基苯胺中的一种或多种。
6.根据权利要求1或5所述2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法,其特征在于,各反应物的摩尔比为丙二腈:甲醇:季胺类有机碱:单氰胺=1:2~3:1~1.5:1~1.8。
7.根据权利要求1-6任一项所述2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法,其特征在于,溶剂的用量为丙二腈重量的5~20倍。
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