CN114195783B - 一种左旋吡喹酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，提出了一种左旋吡喹酮的制备方法，包括以下步骤：S1、将碳酸盐与1，2‑二氯乙烷混合均匀，得到混合液，向混合液中三路同时滴加氯乙酰氯、碱和β‑苯乙胺，反应后得到第一中间体；S2、将第一中间体与氨基乙缩醛二甲醇反应，反应后通入HCl气体，冷析、抽滤得到第二中间体；S3、将第二中间体在硫酸作用下水解，得到环合物中间体硫酸盐；S4、将环合物中间体硫酸盐溶解在水中，与氢氧化钠反应，得到吡喹酮胺；S5、吡喹酮胺与左旋二苯甲酰酒石酸，反应后得到左旋吡喹酮胺酒石酸盐；S6、左旋吡喹酮胺酒石酸盐与环己甲酰氯反应，得到左旋吡喹酮。通过上述技术方案，解决了现有技术中吡喹酮的生产过程中副反应多、产率低的问题。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体的，涉及一种左旋吡喹酮的制备方法。
背景技术
吡喹酮，是一种广谱抗寄生虫病药物，对人体主要血吸虫病都非常有效，自1980年在德国率先上市后，很快就成为世界上治疗血吸虫病和多种寄生虫病的首选药物。目前，它已成为世界上应用最为广泛的抗寄生虫病药物。
吡喹酮是一种外消旋化合物，由左旋吡喹酮和右旋吡喹酮组成。经研究证明，左旋吡喹酮是吡喹酮的有效杀虫成分，且相同剂量下，左旋吡喹酮的杀虫效果优于吡喹酮，而右旋吡喹酮是无效甚至有害成分。因此，生产左旋吡喹酮，以提高抗寄生虫病药物的疗效、降低毒副作用，临床应用价值更高。
现有技术中，左旋吡喹酮的制备方法是在生产吡喹酮时用酒石酸拆分剂将左旋吡喹酮拆分出来，而吡喹酮的生产过程中存在副反应较多、产率低等问题而影响最终左旋吡喹酮的收率和纯度。
发明内容
本发明提出一种左旋吡喹酮的制备方法，解决了相关技术中吡喹酮的生产过程中副反应多、产率低的问题。
本发明的技术方案如下：
一种左旋吡喹酮的制备方法，包括以下步骤：
S1、将碳酸盐与1，2-二氯乙烷混合均匀，得到混合液，向混合液中三路同时滴加氯乙酰氯、碱和β-苯乙胺，反应后得到第一中间体；
S2、将第一中间体与氨基乙缩醛二甲醇反应，反应后通入HCl气体，冷析、抽滤得到第二中间体；
S3、将第二中间体在硫酸作用下水解，得到环合物中间体硫酸盐；
S4、将环合物中间体硫酸盐溶解在水中，与氢氧化钠反应，得到吡喹酮胺；
S5、将吡喹酮胺加入左旋二苯甲酰酒石酸的异丙醇溶液中，加热至完全溶解后，反应后得到左旋吡喹酮胺酒石酸盐；
S6、在碳酸钠存在下，将左旋吡喹酮胺酒石酸盐与环己甲酰氯在二氯甲烷中反应，得到左旋吡喹酮。
作为进一步的技术方案，所述步骤S1中，β-苯乙胺与碳酸盐、氯乙酰氯的摩尔比为1：1.05-1.1：1-1.05，所述步骤S2中，β-苯乙胺与氨基乙缩醛二甲醇的摩尔比为1：1.2-1.5。
作为进一步的技术方案，所述步骤S1中，反应温度为-5℃-0℃，反应时间为1.5-3h；所述步骤S2中，反应温度为30℃-40℃，反应时间为1.5-3h。
作为进一步的技术方案，所述步骤S6中，β-苯乙胺与环己甲酰氯的摩尔比为1：1.0-1.2。
作为进一步的技术方案，所述碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
作为进一步的技术方案，步骤S1中三路同时滴加氯乙酰氯、碱和β-苯乙胺时，滴加过程中控制体系温度≤0℃。
作为进一步的技术方案，步骤S2中通入HCl气体使反应液pH值在5.5-6.5。
作为进一步的技术方案，步骤S3中水解在氮气保护下进行。
本发明的工作原理及有益效果为：
1、本发明中，以β-苯乙胺为反应原料，采用三滴加的方式加入氯乙酰氯、碱和β-苯乙胺，与现有的用β-苯乙胺、碱一锅反应滴加氯乙酰氯的方式相比，减少了两个苯乙胺结合一个氯乙酰氯分子的副反应的发生，进而减少副产物，提高了第一中间体的收率。
2、本发明中，通过对第二步反应条件进行调整，使第一中间体与氨基乙缩醛二甲醇的反应温度更低，同时，对反应液进行特定的后处理，与现有的后处理方式相比，一是本发明中得到的第二中间体为固体，并且是精制得到，有利于后续反应的纯化；二是对氨基乙缩醛二甲醛进行回收处理，大大提高了氨基乙缩醛二甲醛的收率，进而节约成本。
3、本发明中，通过对第六步反应条件进行调整，现有技术中第六步反应在碳酸钠存在下只能在低温下进行，且对左旋吡喹酮的精制处理更为复杂，而本发明中，第六步反应在三乙胺存在时能够在常温下进行，对左旋吡喹酮的精制处理过程简单，因此，与现有技术相比，反应条件更温和，操作更简单，产物左旋吡喹酮的纯度和收率更高，实用性强。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都涉及本发明保护的范围。
实施例1
一种左旋吡喹酮的制备方法，包括以下步骤：
S1、向反应器中加入23.32g碳酸钠和130mL1，2-二氯乙烷，用冰盐水浴冷却至-5°C，三路同时滴加22.59g氯乙酰氯、30mL质量分数为30%的氢氧化钠溶液、24.2gβ-苯乙胺，滴加过程中控制体系温度≤0℃， 滴加完毕后继续在-5℃下搅拌反应2h，然后升至室温，分液取下层有机相，浓缩，向浓缩液中加入100mL乙醇和150mL水的混合溶剂，冷析结晶得到白色固体37.5g，即为第一中间体，HPLC检测含量为96.1%，收率为94.9%；
S2、取25.44g氨基乙缩醛二甲醇加入第一中间体中，自然升温至最高温度后，在30℃保温反应2 h， 向反应液中加入300mL水，搅拌 30 min后，分液取下层有机相，向有机相中加入50mL水、300mL乙酸乙酯，然后通入HCl气体，使有机相的pH在5.5，冷析、抽滤得到白色固体53.2g，即为第二中间体，HPLC检测含量92%，收率为88.7%；向分液得到的上层水相中加入70mL质量分数为30%的氢氧化钠溶液，静置分层，上层为回收的氨基乙醛缩二甲醇，含量为97%，回收率84%；
S3、取30g硫酸控温在10℃以下滴加到第二中间体中，滴加完后，在35℃下保温反应2h；向反应液中加入30mL水，滴入30mL质量分数为30%氢氧化钠溶液，调节反应液的pH至8，加入100mL1，2-二氯乙烷，分液取下层有机相，即为环合物中间体硫酸盐；
S4、将环合物中间体硫酸盐溶解在155mL水中，加入730mL异丙醇，搅拌溶解后，滴入45mL质量分数为30%的氢氧化钠，搅拌反应1h，将反应液冷却至10℃，过滤，滤液为吡喹酮胺；
S5、向吡喹酮胺中加入含46g左旋二苯甲酰酒石酸的165mL异丙醇溶液，加热至完全溶解后，缓慢冷却至20℃，搅拌反应10h，将反应液离心分离，得到左旋吡喹酮胺酒石酸盐；将左旋吡喹酮胺酒石酸盐粗品加入410mL异丙醇和130mL水的混合溶液中，加热至完全溶解后，缓慢冷却至20℃，搅拌反应10h，将反应液离心分离，得到左旋吡喹酮胺酒石酸盐；
S6、将左旋吡喹酮胺酒石酸盐加入105mL二氯甲烷和65mL水的混合溶液中，搅拌下加入12g三乙胺，控制体系温度为10℃滴加35.18g环己甲酰氯，滴加完毕，室温搅拌反应1.5h，分液取下层有机相，蒸馏至无明显馏分蒸出，加入76mL乙醇，升温搅拌至完全溶解，缓慢降温至大量固体析出，过滤、干燥，得到 24.96g白色固体，即为左旋吡喹酮，总收率为40%，HPLC纯度为 97.8%。
实施例2
本实施例的制备方法中步骤S1如下：
S1、向反应器中加入30.4g碳酸钠和130mL1，2-二氯乙烷，用冰盐水浴冷却至0°C，三路同时滴加23.72g氯乙酰氯、30mL质量分数为30%的氢氧化钾溶液、24.2gβ-苯乙胺，滴加过程中控制体系温度≤0℃，滴加完毕后继续在0°C下搅拌反应2h，然后升至室温，分液取下层有机相，浓缩，向浓缩液中加入100mL乙醇和150mL水的混合溶剂，冷析结晶得到微微浅黄色固体 38g，即为第一中间体，HPLC检测含量为93.3 %，收率为96%；
其他步骤与实施例1相同。
实施例3
本实施例的制备方法中步骤S1如下：
S1、向反应器中加入29.02g碳酸钾和130mL1，2-二氯乙烷，用冰盐水浴冷却至0°C，三路同时滴加22.59g氯乙酰氯、30mL质量分数为30%的氢氧化钾溶液、24.2gβ-苯乙胺，滴加过程中控制体系温度≤0℃，滴加完毕后继续在0°C下搅拌反应2h，然后升至室温，分液取下层有机相，浓缩，向浓缩液中加入100mL乙醇和150mL水的混合溶剂，冷析结晶得到白色固体36.5g，即为第一中间体，HPLC检测含量为96 %，收率为 92.4%；
其他步骤与实施例1相同。
实施例4
本实施例的制备方法中步骤S2如下：
S2、取31.8g氨基乙缩醛二甲醇， 加入第一中间体中，自然升温至最高温度后，在40℃保温反应2 h， 向反应液中加入300mL水，搅拌 30 min后，分液取下层有机相，向有机相中加入50mL水、300mL乙酸乙酯，然后通入HCl气体，使有机相的pH在6.5，冷析、抽滤得到的白色固体 54.35g，即为第二中间体，HPLC检测含量为 91.8%，收率为89.4 %；向分液得到的上层水相加入90g氢氧化钠，静置分层，上层为回收的氨基乙醛缩二甲醇，含量为97%，回收率78%。
其他步骤与实施例1相同。
实施例5
本实施例的制备方法中步骤S6如下：
S6、将左旋吡喹酮胺酒石酸盐加入105mL二氯甲烷和65mL水的混合溶液中，搅拌下加入12g三乙胺，控制体系温度为10℃滴加29.32g环己甲酰氯，滴加完毕，室温搅拌反应1.5h，分液取下层有机相，蒸馏至无明显馏分蒸出，加入76mL乙醇，升温搅拌至完全溶解，缓慢降温至大量固体析出，过滤、干燥，得到 23.96g白色固体，即为左旋吡喹酮，总收率为38.4%，HPLC纯度为98.2 %。
其他步骤与实施例1相同。
对比例1
与实施例1的区别仅在于步骤S1如下：
在反应瓶中加入 24.2g β-苯乙胺， 100mL 二氯甲烷及 60g质量分数为20%的Na2CO3 水溶液，搅拌至混合均匀， 控制温度在-5℃-0℃缓慢滴加入 22.6g氯乙酰氯，滴加完毕后，控温搅拌反应 3 h，分液取下层有机相，浓缩出二氯甲烷，烧瓶中残留固体为粉红色，加入乙醇100mL，水150mL，冷析结晶得到的粉红色固体36.6g，HPLC检测含量为92%，收率为85.9%。
对比例2
与实施例1的区别仅在于步骤S2如下：
取 25.2g氨基乙醛缩二甲醇加于第一中间体中，在40℃-50℃下搅拌反应 2 h，将反应液降温至 20℃-25℃， 加入 100mL二氯甲烷和 100mL水 ；搅拌 30 min， 分液取下层有机相，浓缩干得到中间体粘稠状58.4g，含量为80.2%，收率为88%。分液得到的水相通过蒸馏氨基乙醛缩二甲醇9.8g，含水量88%，折合纯品回收率28%，HPLC检测含量为91.75%。
对比例3
与实施例1的区别仅在于步骤S6如下：
S6、将左旋吡喹酮胺酒石酸盐加入105mL二氯甲烷和65mL水的混合溶液中，搅拌下加入60g饱和碳酸钠溶液，滴加完毕，搅拌30min，控制体系温度为7℃滴加含35.18g环己甲酰氯的50mL二氯甲烷溶液，滴加完毕，6℃下搅拌反应1h，TCL检测反应完全，静置分层，分液取下层有机相，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，向浓缩液中加入76mL丙酮，加入3g活性炭，加热至回流，保温1h，过滤，滤液中加入73.5g正庚烷，缓慢冷却至10℃，保温搅拌3h，离心、干燥，得到10.48g白色固体，即为左旋吡喹酮，收率为16.8%，HPLC纯度为78%。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种左旋吡喹酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、向反应器中加入23.32g碳酸钠和130mL1，2-二氯乙烷，用冰盐水浴冷却至-5°C，三路同时滴加22.59g氯乙酰氯、30mL质量分数为30%的氢氧化钠溶液、24.2gβ-苯乙胺，滴加过程中控制体系温度≤0℃， 滴加完毕后继续在-5℃下搅拌反应2h，然后升至室温，分液取下层有机相，浓缩，向浓缩液中加入100mL乙醇和150mL水的混合溶剂，冷析结晶得到白色固体37.5g，即为第一中间体；
S2、取25.44g氨基乙缩醛二甲醇加入第一中间体中，自然升温至最高温度后，在30℃保温反应2 h， 向反应液中加入300mL水，搅拌 30 min后，分液取下层有机相，向有机相中加入50mL水、300mL乙酸乙酯，然后通入HCl气体，使有机相的pH在5.5，冷析、抽滤得到白色固体53.2g，即为第二中间体；
S3、取30g硫酸控温在10℃以下滴加到第二中间体中，滴加完后，在35℃下保温反应2h；向反应液中加入30mL水，滴入30mL质量分数为30%氢氧化钠溶液，调节反应液的pH至8，加入100mL1，2-二氯乙烷，分液取下层有机相，即为环合物中间体硫酸盐；
S4、将环合物中间体硫酸盐溶解在155mL水中，加入730mL异丙醇，搅拌溶解后，滴入45mL质量分数为30%的氢氧化钠，搅拌反应1h，将反应液冷却至10℃，过滤，滤液为吡喹酮胺；
S5、向吡喹酮胺中加入含46g左旋二苯甲酰酒石酸的165mL异丙醇溶液，加热至完全溶解后，缓慢冷却至20℃，搅拌反应10h，将反应液离心分离，得到左旋吡喹酮胺酒石酸盐；将左旋吡喹酮胺酒石酸盐粗品加入410mL异丙醇和130mL水的混合溶液中，加热至完全溶解后，缓慢冷却至20℃，搅拌反应10h，将反应液离心分离，得到左旋吡喹酮胺酒石酸盐；
S6、将左旋吡喹酮胺酒石酸盐加入105mL二氯甲烷和65mL水的混合溶液中，搅拌下加入12g三乙胺，控制体系温度为10℃滴加35.18g环己甲酰氯，滴加完毕，室温搅拌反应1.5h，分液取下层有机相，蒸馏至无明显馏分蒸出，加入76mL乙醇，升温搅拌至完全溶解，缓慢降温至大量固体析出，过滤、干燥，得到 24.96g白色固体，即为左旋吡喹酮。
2. 根据权利要求1所述的一种左旋吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述步骤S1为：向反应器中加入30.4g碳酸钠和130mL1，2-二氯乙烷，用冰盐水浴冷却至0°C，三路同时滴加23.72g氯乙酰氯、30mL质量分数为30%的氢氧化钾溶液、24.2gβ-苯乙胺，滴加过程中控制体系温度≤0℃，滴加完毕后继续在0°C下搅拌反应2h，然后升至室温，分液取下层有机相，浓缩，向浓缩液中加入100mL乙醇和150mL水的混合溶剂，冷析结晶得到微微浅黄色固体 38g，即为第一中间体。
3. 根据权利要求1所述的一种左旋吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述步骤S1为：向反应器中加入29.02g碳酸钾和130mL1，2-二氯乙烷，用冰盐水浴冷却至0°C，三路同时滴加22.59g氯乙酰氯、30mL质量分数为30%的氢氧化钾溶液、24.2gβ-苯乙胺，滴加过程中控制体系温度≤0℃，滴加完毕后继续在0°C下搅拌反应2h，然后升至室温，分液取下层有机相，浓缩，向浓缩液中加入100mL乙醇和150mL水的混合溶剂，冷析结晶得到白色固体 36.5g，即为第一中间体。
4. 根据权利要求1所述的一种左旋吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述步骤S2为：取31.8g氨基乙缩醛二甲醇， 加入第一中间体中，自然升温至最高温度后，在40℃保温反应2h， 向反应液中加入300mL水，搅拌 30 min后，分液取下层有机相，向有机相中加入50mL水、300mL乙酸乙酯，然后通入HCl气体，使有机相的pH在6.5，冷析、抽滤得到的白色固体54.35g，即为第二中间体。
5. 根据权利要求1所述的一种左旋吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述步骤S6为：将左旋吡喹酮胺酒石酸盐加入105mL二氯甲烷和65mL水的混合溶液中，搅拌下加入12g三乙胺，控制体系温度为10℃滴加29.32g环己甲酰氯，滴加完毕，室温搅拌反应1.5h，分液取下层有机相，蒸馏至无明显馏分蒸出，加入76mL乙醇，升温搅拌至完全溶解，缓慢降温至大量固体析出，过滤、干燥，得到 23.96g白色固体，即为左旋吡喹酮。
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| GR01 | Patent grant | ||
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