CN105037395B - 5H‑噻唑并[3,2‑a]嘧啶‑5‑酮类衍生物及其制备方法与作为抗菌药物的应用 - Google Patents

5H‑噻唑并[3,2‑a]嘧啶‑5‑酮类衍生物及其制备方法与作为抗菌药物的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105037395B
CN105037395B CN201510509387.8A CN201510509387A CN105037395B CN 105037395 B CN105037395 B CN 105037395B CN 201510509387 A CN201510509387 A CN 201510509387A CN 105037395 B CN105037395 B CN 105037395B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrimidine
thiazoles
preparation
ketones
ketones derivants
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201510509387.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105037395A (zh
Inventor
蔡东
胡春
贾云宏
张诗缇
邹良静
王亚欣
孟利红
李放
陈或敏
罗振
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LIAONING MEDICAL UNIVERSITY
Original Assignee
LIAONING MEDICAL UNIVERSITY
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LIAONING MEDICAL UNIVERSITY filed Critical LIAONING MEDICAL UNIVERSITY
Priority to CN201510509387.8A priority Critical patent/CN105037395B/zh
Publication of CN105037395A publication Critical patent/CN105037395A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105037395B publication Critical patent/CN105037395B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明公开一种5H‑噻唑并[3,2‑a]嘧啶‑5‑酮类衍生物，此衍生物具有确定的化学结构，且化学结构简单。同时还公开了此5H‑噻唑并[3,2‑a]嘧啶‑5‑酮类衍生物的制备方法，先合成硫醚类衍生物，再将所得硫醚类衍生物与浓硫酸在10‑30℃下反应72‑120h，或者，在70‑100℃下反应20‑30h，得到此衍生物。本发明制备方法的制备过程中由TLC监控反应，至反应完全。且制备方法步骤简单可控，后处理简单，得到的衍生物的收率高。该衍生物可作为抗菌药物而广泛的应用于医疗技术领域。

Description

5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物及其制备方法与作为 抗菌药物的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域。更具体地，涉及一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物、制备方法与其作为抗菌药物的用途。
背景技术
经过80余年发展，抗菌药物的研发已经从针对各种普通细菌转向针对耐药细菌。目前设计合成具有全新结构类型的和全新作用机制的抗菌药物已成为抗菌药物研究的重要方向。
Karthikeyan(Karthikeyan M S.Eur J Med Chem,2010,45(11):5039-5043)发现6-取代苯基噻唑并1,2,4-三嗪-5酮类化合物具有良好的抗菌活性，结构式如下所示：
R＝4-Cl,2,4-Cl2 R1＝4-OCH3,4-NO2,4-Cl,4-Br,2,4-Cl2-5-F。
Karthikeyan等(Karthikeyan M S,et al.Eur J Med Chem,2008,43(2):309-314)报道了氨基三唑并噻二嗪类化合物具有良好的抗菌和抗真菌活性，结构式如下所示：
R＝4-CH3,4-Cl,4-OCH3,4-OC2H5,4-F,2,3-Cl2,2,4-Cl2,2,6-Cl2,2,3-(CH3)2,2,4-(CH3)2,2,6-(CH3)2,3-Cl-4-F,2,4,6-(CH3)3,2,4,5-Cl3,2-CF3。
近几年，含有磺酸基的化合物中磺酸基可以作为磷酸基表现出了抗菌、抗病毒、抗结核等多种生物活性。Yadav等(Yadav S,et al.Eur J Med Chem,2010,45(12):5985-5997)报道化合物中引入磺酸基可以增加抗菌活性。
5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物作为嘌呤结构类似物而具有潜在的生物活性，近几年来该骨架化合物因其在抗癌、抑菌、抗病毒等生物活性方面而备受关注。
5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的合成方法通常分为两类：1)通过氨基噻唑衍生物分子内环合来构建嘧啶环(Khan R H,et al.Food Chem.1991,39,2300)。如2-氨基-4-取代噻唑在酸性介质中与乙酰乙酸乙酯或其它二羰基化合物反应生成目标化合物。酮羰基和酯羰基都可与噻唑氨基反应生成相应的同分异构体，导致此法产物分离困难，收率较低(Allen C,et al.The Journal of Organic Chemistry 1959,24,787)。2)由嘧啶衍生物构建噻吩环。如取代的嘧啶和α-卤代羰基化合反应，先生成硫醚类中间体，然后再C2-N3结合成噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物。如Hurst等(Hurst D T,et al.Aust J Chem,1988,41(8):1209-1219.)报道用浓H2SO4室温下合环反应3h得到目标产物。此反应条件下TLC监测未见产物。Youssef等(Youssef M M,et al.Phosphorus,Sulfur,and Silicon and theRelated Elements,2003,178(1):67-81.)报道用PPA在100-120℃合环反应，但存在反应条件剧烈、收率低的不足之处。El-Emary等(El-Emary T I,et al.Phosphorus,Sulfur,andSilicon,2006,181(11):2459-2474.)报道用醋酸钠的乙醇溶液回流10h或Abdel-Aziz等(Abdel-Aziz S A,et al.Phosphorus,Sulfur,and Silicon and the Related Elements,1996,113(1-4):67-77.)报道用取代嘧啶化合物和α-卤代羰基化合在NaOH的乙醇溶液回流2h都可合环得到目标产物，此法存在收率尚可，但后处理麻烦等问题。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物。此衍生物具有确定的分子结构，且分子结构简单。
本发明的第二个目的在于提供一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的制备方法。此制备方法合成收率高，后处理简单，适用于大量生产。
本发明的第三个目的在于提供一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的作为抗菌药物的应用。
为达到上述第一个目的，本发明采用下述技术方案：
一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物，包括具有如下结构通式：
其中：
R1选自-NH2，-CH3，
R2和R3相同或不同，R2和R3选自-H、-CH3、-NO2、-NH2、-SO3H、-F、-Cl、-Br、-OH或-OCH3。
为达到上述第二个目的，本发明采用下述技术方案：
一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
1)向6-取代硫脲嘧啶与K2CO3的二甲基甲酰胺(DMF)溶液中滴加α-卤代苯乙酮衍生物的DMF溶液，室温下反应完全；将反应液加水稀释，抽滤，水洗，干燥，重结晶后得到硫醚类衍生物；
2)将步骤1)中所得硫醚类衍生物与浓硫酸在10-30℃下反应72-120h，分离得到5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物；
或者，将步骤1)中所得硫醚类衍生物与浓硫酸在70-100℃下反应20-30h，分离得到5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物。
优选地，步骤2)中所述硫醚类衍生物与浓硫酸的质量比为1:1-1:10。
本发明制备过程步骤2)中，反应温度为10-30℃，反应时间为72-120h时，3位或7位取代苯环上若为强活化作用取代基如烷氧基甲氧基或空间位阻最小的无取代苯环时，则分子内合环、磺化一锅反应得到含磺酸基的5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物，所得磺化产物易溶于水，反应结束后，将反应液倒入有机溶剂中(此处所述有机溶剂为乙酸乙酯、无水乙醇、甲醇、异丙醇)，室温过夜可以释出大量晶体，抽滤，相应的有机溶剂洗，干燥即得合环/磺化产物。硫醚衍生物的3位或7位取代苯环上若为弱活化作用的基团如甲基或氯，则只分子内合环生成5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物，所得产物不易溶于水，反应结束后，将反应液倒入冰水中，释出大量晶体，抽滤，水洗，干燥即得产物，收率达到89-92％。在所述步骤2)反应温度为70-100℃时，反应时间较短，为20-30h，硫醚衍生物的3位或7位取代苯环上若为弱活化作用的基团如甲基，也分子内合环/磺化一锅反应得到含磺酸基的5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物，但是3位或7位取代苯环上若为卤素取代，则仍然只是分子子内合环生成5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物，收率达到90-96％。
本发明制备过程步骤2)中，温度低于10℃，合环反应不易进行，30-70℃之间反应，易得到合环反应产物和合环/磺化反应产物的混合物。
为达到上述第三个目，一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物作为抗菌药物的应用。
优选地，所述菌为革兰阳性菌和革兰阴性菌。
本发明的有益效果如下：
1.本发明提供的一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物，具有确定的分子结构，且分子结构简单。
2.本发明提供的一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的制备方法，其制备的合成收率高，后处理简单，适用于大量生产。
3.本发明提供的一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物，具有良好的抗菌活性，对革兰阳性菌和革兰阴性菌具有明显的广谱抑制作用。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的制备方法，制备方法如下：
1)(2-(2-(4-硝基苯基)-2-氧代乙基)硫代)-6-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮的制备
将0.01mol(2.19g)6-(苯基氨基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮和0.01mol(1.38g)K2CO3加到10mL DMF中，搅拌下慢慢滴加0.01mol(2.44g)α-溴代对硝基苯乙酮5mLDMF，室温反应2h后，反应结束后反应液倒入冰水中稀释，有大量晶体释出，抽滤，水洗，干燥，乙酸乙酯重结晶，得到黄色粉末状固体。收率82.81％。HRMS(m/z):calcd forC18H14N4O4S(neutral M+H)383.0814；found 383.0837。所得物质化学式：
2)4-((3-(4-硝基苯基)-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶)-7-氨基)苯磺酸的制备
将步骤1)所得1g(2-(2-(4-硝基苯基)-2-氧代乙基)硫代)-6-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮与5g 98％浓硫酸混合，20℃搅拌反应72h，TLC监控反应。反应结束后将反应混合物倒入乙酸乙酯中，搅拌均匀后，静置过夜，释出大量黄色结晶，抽滤，乙酸乙酯洗，干燥，柱层析纯化得到浅黄色粉末状固体产物5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物，收率92.41％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.31–8.13(m,2H),7.76–7.67(m,2H),7.60–7.53(m,2H),7.48–7.32(m,3H),5.38(s,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.73,159.36,158.98,147.33,143.29,140.02,139.02,135.68,130.74,126.81,122.49,119.93,111.75,82.52；HRMS(m/z):calcd for C18H12N4O6S2(neutral M+H)445.0277；found445.0313。所得产物化学式：
实施例2
一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的制备方法，制备方法如下：
重复实施例1，区别在于，将步骤1)中α-溴代对硝基苯乙酮换成α-溴代间硝基苯乙酮。其它条件不变，得到5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物。
步骤1)中，得到黄色粉末状固体产物收率为80.52％。HRMS(m/z):calcd forC18H14N4O4S(neutral M+H)383.0814；found 383.0836。所得物质化学式：
步骤2)中，得到浅黄色粉末状固体产物5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的收率为83.35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.33–8.22(m,2H),7.90(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.62–7.54(m,2H),7.47–7.33(m,3H),5.38(d,J＝1.2Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.73,159.54,158.98,146.90,143.13,140.14,136.07,135.48,134.13,128.87,126.82,124.42,123.39,119.89,111.26,82.66；HRMS(m/z):calcd for C18H12N4O6S2(neutral M+H)445.0277,found 445.0310。所得产物化学式：
实施例3
一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的制备方法，制备方法如下：
重复实施例1，区别在于，将步骤1)中6-(苯基氨基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮换成6-((4-甲氧苯基)氨基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮。其它条件不变，得到产物5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物。
步骤1)中，得到黄色粉末状固体收率为78.56％。HRMS(m/z):calcd forC19H16N4O5S(neutral M+H)413.0920；found 413.0948。所得物质化学式：
步骤2)中，得到浅黄色粉末状固体产物5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的收率为80.41％。1H NMR(400MHz,,DMSO-d6)δ12.58-12.40(d,1H),9.25(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝8.9Hz,3H),7.39(d,J＝10.5Hz,1H),7.34(d,J＝0.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H),5.17(s,1H),3.75(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.69,159.86,159.41,153.25,147.31,139.12,136.25,135.71,130.74,126.95,125.35,124.73,123.32,113.00,111.26,80.78,56.16；HRMS(m/z):calcd for C19H14N4O7S2(neutral M+H)475.0382；found475.0423。所得产物化学式：
实施例4
一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的制备方法，制备方法如下：
重复实施例1，区别在于，将步骤1)中6-(苯基氨基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮换成6-((4-甲苯基)氨基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮。其它条件不变，得到5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物。
步骤1)中，得到黄色粉末状固体的收率为83.96％。HRMS(m/z):calcd forC19H16N4O4S(neutral M+H)397.0971；found 397.0986。所得物质化学式为：
步骤2)中，得到浅黄色粉末状固体产物5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的收率为96.44％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),5.28(s,1H),2.29(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.66,159.39,159.37,147.31,139.04,137.18,135.68,132.76,130.71,129.87,122.49,121.71,111.42,81.52,20.90；HRMS(m/z):calcd forC19H14N4O3S(neutral M+H)379.0865；found 379.0893。所得产物化学式为：
实施例5
一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的制备方法，制备方法如下：
重复实施例1，区别在于，将步骤1)中6-(苯基氨基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮换成6-((4-甲基-3-氯苯基)氨基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮，α-溴代对硝基苯乙酮换成α-氯代对氟苯乙酮。其它条件不变，得到5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物。
步骤1)中，得到黄色粉末状固体收率为87.31％。HRMS(m/z):calcd forC19H15ClFN3O2S(neutral M+H)404.0636；found 404.0642。所得物质化学式：
步骤2)中，得到浅黄色粉末状固体产物5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的收率为84.17％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),7.51–7.41(m,2H),7.30–7.20(m,2H),7.72(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.41(s,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),5.26(s,1H),2.32(d,J＝0.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.77,163.22,161.28,160.77,160.35,140.23,135.11,133.63,131.24,130.47,130.44,129.91,129.83,128.81,120.90,118.43,116.04,115.84,107.84,81.86,19.93；HRMS(m/z):calcd forC19H13ClFN3OS(neutral M+H)386.0530；found 386.0528。所得产物化学式为：
实施例6
一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的制备方法，制备方法如下：
重复实施例1，区别在于，将步骤1)中6-(苯基氨基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮换成6-((4-甲基-3-氯苯基)氨基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮，α-溴代对硝基苯乙酮换成α-氯代对溴苯乙酮。其它条件不变，得到5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物。
步骤1)中，得到黄色粉末状固体收率为86.10％。HRMS(m/z):calcd forC19H15ClBrN3O2S(neutral M+H)463.9835；found 463.9836。所得物质化学式：
步骤2)中，得到浅黄色粉末状固体产物5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的收率为82.65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),7.72–7.64(m,2H),7.47–7.39(m,2H),7.69(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),5.12(s,1H),2.26(d,J＝0.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.22,160.80,160.54,151.23,146.35,135.63,133.17,133.24,130.74,129.53,129.20,129.91,129.83,128.81,120.97,118.43,107.04,81.83,19.86；HRMS(m/z):calcd for C19H13ClBrN3OS(neutral M+H)445.9729；found445.9734。所得产物化学式：
实施例7
一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的制备方法，制备方法如下：
重复实施例1，区别在于，将步骤1)中6-(苯基氨基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮换成6-甲基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮和α-氯代对甲基苯乙酮。其它条件不变，得到5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物。
步骤1)中，得到黄色粉末状固体的收率为88.65％。HRMS(m/z):calcd forC19H16N4O5S(neutral M+H)275.0454；found 275.0964。所得物质化学式为：
步骤2)中，得到浅黄色粉末状固体产物5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的收率为92.22％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(s,1H),7.28(d,J＝1.0Hz,2H),7.18(d,J＝7.9Hz,2H),6.06(t,J＝0.9Hz,1H),2.36(s,3H),2.29(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.96,162.30,159.12,138.23,137.95,129.54,129.46,128.08,111.00,104.96,23.28,21.34；HRMS(m/z):calcd for C14H12N2OS(neutral M+H)257.0749；found 257.0882。所得产物化学式为：
实施例8
一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的制备方法，制备方法如下：
重复实施例1，区别在于，将步骤1)中6-(苯基氨基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮换成6-甲基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮和α-氯代对甲氧基苯乙酮。其它条件不变，得到5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物。
步骤1)中，得到黄色粉末状固体的收率为79.53％。HRMS(m/z):calcd forC19H16N4O5S(neutral M+H)291.0803；found 291.0885。所得物质化学式为：
步骤2)中，得到浅黄色粉末状固体产物5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的收率为88.96％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(dd,J＝2.5,1.1Hz,1H),7.36–7.28(m,1H),7.22(d,J＝1.2Hz,1H),6.96(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),6.05(s,1H),3.45(qd,J＝7.0,1.2Hz,3H),2.28(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ162.62,156.82,154.41,146.56,137.71,134.77,131.24,129.52,127.87,123.18,110.88,104.93,55.90,18.99；HRMS(m/z):calcdfor C14H12N2O5S2(neutral M+H)353.0266；found 353.0298。所得产物的化学式为：
实施例9
一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的制备方法，制备方法如下：
重复实施例1，区别在于，将步骤1)中6-(苯基氨基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮换成6-氨基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮和α-氯代对氯苯乙酮。其它条件不变，得到5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物。
步骤1)中，得到黄色粉末状固体的收率为83.57％。HRMS(m/z):calcd forC19H16N4O5S(neutral M+H)296.0261；found 296.0286。所得物质的化学式为：
步骤2)中，得到浅黄色粉末状固体产物5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的收率90.66％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.66(s,2H),7.31(s,1H),7.00–6.92(m,1H),5.37(s,2H),5.14(s,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.66,159.82,159.37,147.27,139.07,130.69,124.67,122.48,112.99,80.21；HRMS(m/z):calcd forC12H8ClN3OS(neutral M+H)278.0155；found 278.0178。所得产物的化学式为：
实施例10
一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的制备方法，制备方法如下：
重复实施例1，区别在于，将步骤1)中6-(苯基氨基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮换成6-((4-甲苯基)氨基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮，α-溴代对硝基苯乙酮换成α-溴代间硝基苯乙酮。其它条件不变，得到5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物。
步骤1)中，得到黄色粉末状固体的收率为83.20％。HRMS(m/z):calcd forC19H16N4O4S(neutral M+H)397.0971；found 397.0997。所得物质化学式为：
步骤2)中，得到浅黄色粉末状固体产物5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的收率为90.60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39-10.11(d,1H),9.36(s,1H),8.41–8.15(m,3H),7.90(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.68(q,J＝7.6Hz,1H),7.63–7.44(m,2H),7.37(s,1H),7.19(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),5.44(s,1H),2.29(s,3H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.42,159.74,158.13,146.91,137.31,136.05,135.39,134.05,133.54,131.69,130.50,128.86,128.09,124.37,123.37,120.84,111.17,81.98,20.82；HRMS(m/z):calcd for C19H14N4O6S2(neutral M+H)459.0433,found 458.9985。所得产物化学式为：
实施例11
一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的制备方法，制备方法如下：
重复实施例1，区别在于，将步骤1)中6-(苯基氨基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮换成6-氨基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮，α-溴代对硝基苯乙酮换成α-氯代对甲基苯乙酮；将步骤2)中反应条件变为“80℃搅拌反应24h”。其它条件不变，得到5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物。
步骤1)中，得到黄色粉末状固体的收率为85.06％。HRMS(m/z):calcd forC13H13N3O2S(neutral M+H)276.0807；found 276.0900。所得物质化学式为：
步骤2)中，得到浅黄色粉末状固体产物5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的收率为87.52％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝1.9Hz,1H,Ar–H),7.21(dd,J＝7.7,2.1Hz,1H,Ar–H),7.13(s,1H,C2-H),6.98(s,1H,Ar–H),5.01(s,1H,C6-H),2.56(s,3H,phenyl-CH3)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.90(N＝C-S),162.66(CON,C-5),159.39(C-7),147.07(C-3),137.78,136.61,131.74，129.83,127.30,124.26(Ar–C),109.97(C-2),80.33(C-6),20.31(CH3)；HRMS(m/z):calcd for C13H11N3O4S2(neutral M+H)338.0269,found 338.0277。所得产物化学式为：
实施例12
重复实施例1，区别在于，将步骤2)中的浓硫酸的量换为1g，且反应条件换为“10℃搅拌反应120h”。其它条件不变，得到5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物。
实施例13
重复实施例1，区别在于，将步骤2)中的反应条件换为“30℃搅拌反应72h”。其它条件不变，得到5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物。
实施例14
重复实施例11，区别在于，将步骤2)中的浓硫酸的量换为10g，且反应条件换为“70℃搅拌反应30h”。其它条件不变，得到5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物。
实施例15
重复实施例1，区别在于，将步骤2)中的反应条件换为“100℃搅拌反应20h”。其它条件不变，得到5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物。
实施例16
5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的抗菌活性测定
本发明化合物作为抗菌的活性按传统的微量肉汤稀释法测定MIC(μg/ml)值。
将试验菌新鲜斜面培养物用磷酸盐缓冲液洗下，制成菌悬液(要求作用浓度为：1.5×107c.f.u/mL，相当于0.5麦氏比浊标准)。
抗菌药物原液的配制：甲醇溶解后配制成2mg/mL溶液，用滤过法除菌。
将抑菌剂用培养基做系列梯度稀释，取0.1mL含各浓度抑菌剂培养基混合溶液加入到96孔板中，再分别加入1～2μL试验菌悬液，作为实验组。以同样方法接种不含抑菌剂的培养基，作为阳性对照组。直接接种空白培养基，作为阴性对照组。
将实验组、阳性对照组及阴性对照组放置37℃恒温培养箱中培养24h，观察结果。
当阳性对照组有菌生长(混浊)，阴性对照组无菌生长(透明)，实验组无菌生长的最高稀释度所对应的抑菌剂浓度，为该送检样品对受试菌的最小抑菌浓度MIC。单一菌落生长可忽略不计，如表1。
表1 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的抗菌活性测定结果
结果表明，5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物对大肠杆菌(E.coli)，铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)，金黄色葡萄球菌(S.aureus)和枯草芽孢杆菌(B.subtilis)都有不同程度的抑制作用。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (4)

1.一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物，其特征在于，包括具有如下结构通式：
其中：
R1选自
R2和R3相同或不同，R2和R3选自-H、-CH3、-NO2、-NH2、-SO3H、-F、-Cl、-Br、-OH或-OCH3。
2.根据权利要求1所述的一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)向6-取代硫脲嘧啶与K2CO3的二甲基甲酰胺(DMF)溶液中滴加α-卤代苯乙酮衍生物的DMF溶液，室温下反应完全；将反应液加水稀释，抽滤，水洗，干燥，重结晶后得到硫醚类衍生物；
2)将步骤1)中所得硫醚类衍生物与浓硫酸在10-30℃下反应72-120h，分离得到5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物；
或者，将步骤1)中所得硫醚类衍生物与浓硫酸在70-100℃下反应20-30h，分离得到5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物。
3.根据权利要求2所述的一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述硫醚类衍生物与浓硫酸的质量比为1：1-1:10。
4.如权利要求1所述的一种5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于：所述菌为革兰阳性菌和革兰阴性菌。
CN201510509387.8A 2015-08-19 2015-08-19 5H‑噻唑并[3,2‑a]嘧啶‑5‑酮类衍生物及其制备方法与作为抗菌药物的应用 Expired - Fee Related CN105037395B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510509387.8A CN105037395B (zh) 2015-08-19 2015-08-19 5H‑噻唑并[3,2‑a]嘧啶‑5‑酮类衍生物及其制备方法与作为抗菌药物的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510509387.8A CN105037395B (zh) 2015-08-19 2015-08-19 5H‑噻唑并[3,2‑a]嘧啶‑5‑酮类衍生物及其制备方法与作为抗菌药物的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105037395A CN105037395A (zh) 2015-11-11
CN105037395B true CN105037395B (zh) 2017-07-11

Family

ID=54444415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510509387.8A Expired - Fee Related CN105037395B (zh) 2015-08-19 2015-08-19 5H‑噻唑并[3,2‑a]嘧啶‑5‑酮类衍生物及其制备方法与作为抗菌药物的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105037395B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110078747B (zh) * 2019-04-11 2020-04-10 河南科技大学第一附属医院 一种用于医院消毒的新型噻唑类药物分子及其制备方法
CN114292275B (zh) * 2021-12-31 2023-02-07 中南民族大学 一类脂肪链取代的三环核苷衍生物及其合成方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6034557B2 (ja) * 1977-06-15 1985-08-09 日産化学工業株式会社 チアゾロピリミジン系化合物および該化合物を有効成分とする除草剤

Also Published As

Publication number Publication date
CN105037395A (zh) 2015-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2687346T3 (es) Un compuesto de tricetona y método de preparación y uso del mismo
KR101319063B1 (ko) 1,2-벤조이소티아졸 유도체 및 농원예용 식물 병해 방제제
BR112017005410B1 (pt) Compostos de uracila contendo anel de isoxazolina e os usos dos mesmos
Metwally et al. Synthesis and antimicrobial activity of some new N-glycosides of 2-thioxo-4-thiazolidinone derivatives
CN102977011A (zh) 制备吡啶胺及其新型多晶形物的方法
EP0374839A1 (en) 2-(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)benzaldoximes, preparation processes thereof, herbicides containing the same, and herbicidal compositions containing the same along with other active ingredients
CN109071495A (zh) 农业化学品
Nadeem et al. Synthesis and in vitro biological activities of 4, 5-disubstituted 1, 2, 4-triazole-3-thiols
EP1302466B1 (en) Benzoxazole compound, process for producing the same, and herbicide
CN105037395B (zh) 5H‑噻唑并[3,2‑a]嘧啶‑5‑酮类衍生物及其制备方法与作为抗菌药物的应用
SU1528322A3 (ru) Способ получени производных пиразолпиримидина
JP2004512326A (ja) ２−ピリミジニルオキシ−ｎ−アリールベンジルアミン誘導体、その製造方法及び利用
CN102285979B (zh) N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-取代吡唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN103380125A (zh) 制备三嗪基取代的羟吲哚的方法
CN110191883A (zh) 作为杀真菌剂的硫代苯并咪唑
CN109705101B (zh) 一种吡唑三唑磺酰胺类化合物及其溶剂热合成方法与应用
CN102796111A (zh) 氧氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类化合物及制备方法和用途
CN109293616B (zh) 一种含香豆素查尔酮类衍生物、其制备方法及应用
CN107325080B (zh) 含三嗪或氨基胍结构的咔唑类衍生物的制备方法及其抗菌应用
CN113185511B (zh) 一种嘧啶类化合物及其制备方法和应用
Jawad et al. Synthesis, characterization and evaluation of biological activity of some heterocyclic compounds containing 1, 2, 4-triazole ring
Nadigar et al. Synthesis and invitro antibacterial activity of some novel Sulfonamide derivatives bearing 1, 4-disbstituted-1, 2, 4-oxadiazole Moiety
JPH0356447A (ja) 新規除草剤組成物
CN105418518B (zh) 一种吩嗪羧酸酯类化合物及其用途
CN103980223B (zh) 2-取代基-5-取代苯胺基-1,3,4-噁二唑类衍生物及其合成方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Cai Dong

Inventor after: Luo Zhen

Inventor after: Hu Chun

Inventor after: Jia Yunhong

Inventor after: Zhang Shiti

Inventor after: Zou Liangjing

Inventor after: Wang Yaxin

Inventor after: Meng Lihong

Inventor after: Li Fang

Inventor after: Chen Huomin

Inventor before: Cai Dong

Inventor before: Jia Yunhong

Inventor before: Zhang Shiti

Inventor before: Zou Liangjing

Inventor before: Wang Yaxin

Inventor before: Meng Lihong

Inventor before: Li Fang

Inventor before: Chen Huomin

Inventor before: Luo Zhen

COR Change of bibliographic data
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170711

Termination date: 20210819