CN112830903A - 头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法。以头孢克肟侧链酸和二硫化二苯并噻唑为原料，二氯乙烷和乙腈的混合溶液作为溶剂，在催化剂催化下，滴加亚磷酸三乙酯进行微波反应，后处理得到头孢克肟侧链酸活性酯。本发明操作简单，成本低，产能大幅度提高，收率提高，产品纯度较高，达到99.6％以上。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法。
背景技术
微波化学是20世纪90年代蓬勃发展起来的一门新兴交叉学科，其内容主要是利用高频微波能使反应物及溶剂中的偶极分子正、负极以每秒几十亿次的速度变换，产生偶极涡流、离子传导和高频率摩擦，在很短时间内产生大量的热，从而促进各类化学反应的进行。目前，微波加热技术在合成化学、分析化学、石油化工、矿物冶金等化学研究中应用广泛，然而微波加热过程中剧烈的热效应容易产生一系列的副反应。
低温微波技术可用于降低微波反应时体系的温度，减少或消除微波辐射时速热效应带来的副反应，具有快速高效、反应均匀、安全环保等优势，在化学研究中得到了广泛关注和应用。控制反应体系温度，实现低温微波技术的方式主要是以下四种：①改变微波辐射的时间和功率控制体系温度，这是最常见的控温方法，但控温精度较低；②采用通入液态或气态冷凝介质的方法控温，其控温精度高；③通过改变反应物的物理性质，如抽真空改变反应物的沸点，达到控温的目的；④在微波辐射前控制反应物的初始反应温度，这种方式主要用于微波催化合成。
头孢克肟侧链酸活性酯是第三代口服头孢菌素头孢克肟的主要原料。头孢克肟为第三代口服头孢菌素，由日本藤泽药品工业株式会社首次开发上市，1987年通过美国TOA批准，1998年在欧洲发达国家市场中，头孢克肟已超过了头孢呋辛酯成为市场占有率居首位的口服头孢菌素。头孢克肟的特点是抗谱广、抗菌作用强、有效浓度持续时间长，具有对e-内酰胺酶稳定、体内分布广、口服生物利用度高的优点，用于泌尿系统、胆道系统、淋病、猩红热、中耳炎、副鼻窦炎的治疗。并且由于头孢克肟是一个具有多种口服释药技术特征的药物，目前国内已开发并获准上市了6个剂型，分别是胶囊、片剂、分散片、颗粒剂、干混悬剂和咀嚼片剂，不但可用于成年人患者，而且还专为儿童设计推出小剂量抗生素药物，从而为产品市场拓宽了渠道。
中国专利CN101362733A公开一种头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，该方法是在有机溶剂体系中，在-10～50℃时将1.0mol的头孢克肟侧链酸(MICA Acid)与1.0～1.4mol的橡胶促进剂DM(二硫化二苯骈噻唑)相混合，加入1.0～1.3mol的有机胺和0～0.1mol的吡啶盐衍生物催化剂，在-10～50℃时1～8h内滴加1.1～1.5mol的亚膦酸三乙酯，保温1～6h，得头孢克肟侧链酸活性酯。
上述专利反应时间长、产能低、能耗高、收率低、溶剂用量大、环保与成本压力大。目前，亟需提供一种快速简便、产物纯度高、收率高、成本低的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，操作简单，成本低，收率高，产品纯度高。
本发明所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法是以头孢克肟侧链酸和二硫化二苯并噻唑为原料，二氯乙烷和乙腈的混合溶液作为溶剂，在催化剂催化下，滴加亚磷酸三乙酯进行微波反应，后处理得到头孢克肟侧链酸活性酯。
所述的头孢克肟侧链酸与二硫化二苯并噻唑的摩尔比为1：0.5-2。
所述的头孢克肟侧链酸与溶剂的配比为1:4-10，其中，头孢克肟侧链酸以g计，溶剂以ml计；乙腈与二氯乙烷的质量比为1：7-7：1。
所述的催化剂为苯胺、三乙胺、吡啶或N,N-二甲基苯胺中至少两种。
所述的头孢克肟侧链酸与催化剂的配比为1:0.1-0.3，其中，头孢克肟侧链酸以g计，催化剂以ml计。
所述的头孢克肟侧链酸与亚磷酸三乙酯的配比为1:0.5-2，其中，头孢克肟侧链酸以g计，亚磷酸三乙酯以ml计。
所述的微波反应温度为0-30℃，微波反应时间为10-60min，微波辐射功率为80-300W。
所述的微波反应是在微波反应器中进行。
所述的溶剂也可以使用二氯乙烷-乙腈母液，二氯乙烷-乙腈母液控制水分为0.01-0.1％，二氯乙烷-乙腈母液控制pH为7.5-11.5。
本发明所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)在20-30℃条件下，将头孢克肟侧链酸和二硫化二苯并噻唑加入到二氯乙烷和乙腈的混合溶液中；
(2)加入催化剂，降温到8-15℃，滴加亚磷酸三乙酯进行微波反应；
(3)降温至-2—3℃，抽滤得到头孢克肟侧链酸活性酯。
步骤(2)中所述的微波反应是在搅拌条件下进行，搅拌速度为200-600转/分钟。
本发明中催化剂既是缚酸剂也是活化剂，活化头孢克肟侧链酸，采用苯胺、三乙胺、吡啶或N,N-二甲基苯胺中的至少两种作为复合型催化剂，有利于给反应提供一个合适的碱性缓冲范围。
经过研究发现，微波辐射功率为80-300W，辐射时间为10-60min时，产率较高，纯度较高。当微波辐射功率较小时(小于80W)，反应不彻底，收率低，反应时间较长，当微波辐射功率过大时(大于300W)，由于短时间升温过快，造成反应物局部碳化，收率下降。
头孢克肟侧链酸活性酯的结构式如下：
传统的加热是由外部热源通过热辐射由表及里的传导加热，能量利用率低，温度分布不均匀；而微波加热是通过由介质分子将吸收的电磁能转变为热能的一种加热方式，属于体外加热方式，温度升高快并且里外温度相同
微波加热的优点如下：
(1)快速加热，微波能以光速(3×109m/s)在物体中传播瞬间就能把微波能转化为物质的热并将热能渗透到被加热物质中，无需热传导过程；
(2)快速响应能力，能加速启动、停止及调整输出功率，操作简单；
(3)加热均匀里外同时加热。
本发明的有益效果如下：
本发明提供了一种低温微波合成头孢克肟侧链酸活性酯的方法，以头孢克肟侧链酸与二硫化二苯并噻唑(DM)为原料，采用微波辅助技术一步合成头孢克肟侧链酸活性酯。该合成方法操作简单，成本低，产能大幅度提高，收率提高，产品纯度较高，达到99.6％以上。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
在20℃条件下，将52g头孢克肟侧链酸和81gDM加入250ml二氯乙烷和乙腈的混合溶液中，乙腈与二氯乙烷的质量比为1：7，加入7.2ml三乙胺和0.4ml吡啶，降温到8℃，滴加41ml亚磷酸三乙酯，滴加2.5h，在200转/分钟的搅拌条件下，使用微波反应器，调整微波保温温度15℃，微波辐射功率80W，辐射时间为60min。降温至3℃，抽滤得头孢克肟侧链酸活性酯68g，收率96.57％(以头孢克肟侧链酸计)，纯度99.7％，含量大于99.2％。
头孢克肟侧链酸活性酯结构表征如下：
元素分析(％)测量值(计算值)
C47.96(48.00)，H3.98(4.00)，N12.42(12.44)，S21.35(21.33)。
实施例2
在25℃条件下，将52g头孢克肟侧链酸和81gDM加入250ml二氯乙烷和乙腈的混合溶液中，乙腈与二氯乙烷的质量比为7：1，加入7.2ml三乙胺和0.4ml苯胺，降温到10℃，滴加41ml亚磷酸三乙酯，滴加2.5h，在600转/分钟的搅拌条件下，使用微波反应器，调整微波保温温度20℃，微波辐射功率150W，辐射时间为40min。降温至-2℃，抽滤得头孢克肟侧链酸活性酯69g，收率97.89％(以头孢克肟侧链酸计)，纯度99.6％，含量大于99.3％。
实施例3
在30℃条件下，将52g头孢克肟侧链酸和81gDM加入250ml二氯乙烷和乙腈的混合溶液中，乙腈与二氯乙烷的质量比为1：7，加入7.2mN,N-二甲基苯胺和0.4ml苯胺，降温到15℃，滴加41ml亚磷酸三乙酯，滴加2.5h，在500转/分钟的搅拌条件下，使用微波反应器，调整微波保温温度25℃，微波辐射功率200W，辐射时间为30min。降温至1℃，抽滤得头孢克肟侧链酸活性酯70g，收率99.31％(以头孢克肟侧链酸计)，纯度99.8％，含量大于99.3％。
对比例1
在干燥反应釜中加入80kg苯和50kg乙腈，开启搅拌，加入25.9kg(100mol)头孢克肟侧链酸和40.0kg(120mol)DM，降温至10℃，一次性加入10.8kg(107mol)三乙胺和0.3kg(3mol)二甲基吡啶，搅拌30min后，在25～30℃下2.5h内滴加17.0kg(102mol)亚磷酸三乙酯，然后再在此温度下反应2.0h，降温至-10℃，甩滤，并用20kg乙腈洗涤滤饼，真空干燥后得37.5kg桔黄色粉末状固体头孢克肟侧链酸活性酯，收率91.9％(以头孢克肟侧链酸计)，含量大于98.5％。
Claims (10)
1.一种头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于以头孢克肟侧链酸和二硫化二苯并噻唑为原料，二氯乙烷和乙腈的混合溶液作为溶剂，在催化剂催化下，滴加亚磷酸三乙酯进行微波反应，后处理得到头孢克肟侧链酸活性酯。
2.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于所述的头孢克肟侧链酸与二硫化二苯并噻唑的摩尔比为1：0.5-2。
3.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于所述的头孢克肟侧链酸与溶剂的配比为1:4-10，其中，头孢克肟侧链酸以g计，溶剂以ml计；乙腈与二氯乙烷的质量比为1：7-7：1。
4.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于所述的催化剂为苯胺、三乙胺、吡啶或N,N-二甲基苯胺中至少两种。
5.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于所述的头孢克肟侧链酸与催化剂的配比为1:0.1-0.3，其中，头孢克肟侧链酸以g计，催化剂以ml计。
6.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于所述的头孢克肟侧链酸与亚磷酸三乙酯的配比为1:0.5-2，其中，头孢克肟侧链酸以g计，亚磷酸三乙酯以ml计。
7.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于所述的微波反应温度为0-30℃，微波反应时间为10-60min，微波辐射功率为80-300W。
8.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于所述的微波反应是在微波反应器中进行。
9.根据权利要求1-8任一所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)在20-30℃条件下，将头孢克肟侧链酸和二硫化二苯并噻唑加入到二氯乙烷和乙腈的混合溶液中；
(2)加入催化剂，降温到8-15℃，滴加亚磷酸三乙酯进行微波反应；
(3)降温至-2—3℃，抽滤得到头孢克肟侧链酸活性酯。
10.根据权利要求9所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的微波反应是在搅拌条件下进行，搅拌速度为200-600转/分钟。
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2020
- 2020-12-29 CN CN202011590726.7A patent/CN112830903A/zh active Pending
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