CN101362733A - 头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法 - Google Patents

头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备头孢克肟侧链酸活性酯的方法。该方法是在有机溶剂体系中，在－10～50℃时将1.0mol的头孢克肟侧链酸(MICA Acid)与1.0～1.4mol的橡胶促进剂DM(二硫化二苯骈噻唑)相混合，加入1.0～1.3mol的有机胺和0～0.1mol的吡啶盐衍生物催化剂，在－10～50℃时1～8h内滴加1.1～1.5mol的亚膦酸三乙酯，保温1～6h，得头孢克肟侧链酸活性酯。此发明采用了成本更低廉的原材料，并且采用了相转移催化技术，缩短了反应周期，降低了生产成本，具有极高的工业应用价值。

Description

头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及头孢克肟侧链酸活性酯，即(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚胺基-巯基苯骈噻唑酯的制备方法。
背景技术
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚胺基-巯基苯骈噻唑酯(简称头孢克肟侧链酸活性酯)是第三代口服头孢菌素头孢克肟的主要原料。头孢克肟(cefixime)为第三代口服头孢菌素，由日本藤泽药品工业株式会社首次开发上市，商品名Cefspan，1987年通过美国FDA批准，1998年在欧洲发达国家市场中，头孢克肟已超过了头孢呋辛酯成为市场占有率居首位的口服头孢菌素。头孢克肟的特点是抗谱广、抗菌作用强、有效浓度持续时间长，具有对β-内酰胺酶稳定、体内分布广，口服生物利用度高的优点，用于泌尿系统、胆道系统、淋病、猩红热、中耳炎、副鼻窦炎的治疗。并且由于头孢克肟是一个具有多种口服释药技术特征的药物，目前国内已开发并获准上市了6个剂型，分别是胶囊、片剂、分散片、颗粒剂、干混悬剂和咀嚼片剂，不但可用于成年人患者，而且小剂量药物也是专为儿童设计推出的抗生素药物，从而为产品市场拓宽的渠道。
世界专利WO2006103686公开了一种以头孢克肟侧链酸(MICA Acid)、三乙胺和DM为原料和三苯基膦制备得到头孢克肟侧链酸活性酯。但因此工艺使用了三苯基膦原料，使生产成本增加，不利于应用于实际生产当中。
发明内容
本发明所要解决的技术问题就是针对现有制备方法所存在的问题，提出一种生产方法简单、主要原料成本低、综合收益效率高的制备头孢克肟侧链酸活性酯的方法。
本发明制备头孢克肟侧链酸活性酯(化学名：(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸-(2-巯基苯骈噻唑)-酯)的方法，以头孢克肟侧链酸为原料与DM发生酯化反应即得头孢克肟侧链酸活性酯。其特征具有如下的工艺过程：
在有机溶剂体系中，在-10～50℃时将1.0mol的头孢克肟侧链酸(MICA Acid)与1.0～1.4mol的橡胶促进剂DM(二硫化二苯骈噻唑)相混合，加入1.0～1.3mol的有机胺和0～0.1mol的吡啶盐衍生物催化剂，在-10～50℃时1～8h内滴加1.1～1.5mol的亚膦酸三乙酯，保温1～6h，得头孢克肟侧链酸活性酯。
所述的有机溶剂体系为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、一氯代苯、多氯代苯、一氯代甲苯、多氯代甲苯、正己烷、环己烷、乙腈的一种或是由它们中的几种组成的混合溶剂；溶剂体系与头孢克肟侧链酸的质量比为5～15:1。
所述的有机胺为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺等C1～C4叔胺。
所述的滴加温度和反应温度为-5～30℃；滴加时间为1～4h，反应时间为2～4h。
所述的催化剂为吡啶、甲基吡啶、3-甲基吡啶、乙基吡啶等吡啶盐系列物质，该系列物质的通式可以表示为C5H4N-R，其中R广泛代表吡啶环不同位置的不同取代基团。
以下结合典型的化学方程式说明本发明的原理：
Figure A200810140236D00041
相对于现有技术，本发明采用了成本更低廉的原材料，并且采用了相转移催化技术，缩短了反应周期，降低了生产成本，具有极高的工业应用价值，可工业化大规模生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表示的范围。
实施例1
在干燥的反应釜中加入200kg二氯甲烷，开启搅拌，加入25.9kg(100mol)头孢克肟侧链酸和40.4kg(121mol)DM，降温至10℃，一次性加入11.1kg(115mol)三乙胺和0.4kg(5mol)吡啶，搅拌30min后，室温下2.5h内滴加22.4kg(135mol)亚磷酸三乙酯，然后再在室温下反应2.0h，降温至-10℃甩滤，并用20kg乙腈洗涤滤饼，真空干燥后得35.7kg桔黄色粉末状固体头孢克肟侧链酸活性酯，收率87.6％(以头孢克肟侧链酸计)，含量大于98.5％。
实施例2
在干燥的反应釜中加入380kg二氯甲烷，开启搅拌，加入25.9kg(100mol)头孢克肟侧链酸和46.6kg(140mol)DM，降温至-5℃，一次性加入24.1kg(130mol)三正丁胺，搅拌30min后，室温下1.0h内滴加24.9kg(150mol)亚磷酸三乙酯，然后再在室温下反应4.0h，降温至-10℃，甩滤，并用20kg二氯甲烷洗涤滤饼，真空干燥后得11.3kg桔黄色粉末状固体头孢克肟侧链酸活性酯，收率27.6％(以头孢克肟侧链酸计)，含量大于98.5％。
实施例3
在干燥的反应釜中加入130kg甲苯，开启搅拌，加入25.9kg(100mol)头孢克肟侧链酸和33.3kg(100mol)DM，控温在30℃，一次性加入10.1kg(100mol)三乙胺和1.0kg(10mol)二甲基吡啶，搅拌30min后，在30℃下4.0h内滴加18.3kg(110mol)亚磷酸三乙酯，然后再在30℃下反应2.0h，降温至-10℃，甩滤，并用20kg甲苯洗涤滤饼，真空干燥后得32.0kg桔黄色粉末状固体头孢克肟侧链酸活性酯，收率78.4％(以头孢克肟侧链酸计)，含量大于98.5％。
实施例4
在干燥反应釜中加入80kg苯和50kg乙腈，开启搅拌，加入25.9kg(100mol)头孢克肟侧链酸和40.0kg(120mol)DM，降温至10℃，一次性加入10.8kg(107mol)三乙胺和0.3kg(3mol)二甲基吡啶，搅拌30min后，在25～30℃下2.5h内滴加17.0kg(102mol)亚磷酸三乙酯，然后再在此温度下反应2.0h，降温至-10℃，甩滤，并用20kg乙腈洗涤滤饼，真空干燥后得37.5kg桔黄色粉末状固体头孢克肟侧链酸活性酯，收率91.9％(以头孢克肟侧链酸计)，含量大于98.5％。

Claims (7)

1.一种制备头孢克肟侧链酸活性酯的方法，其特征在于：在有机溶剂体系中，在-10～50℃时将1.0mol的头孢克肟侧链酸与1.0～1.4mol的二硫化二苯骈噻唑相混合，加入1.0～1.3mol的有机胺和0～0.1mol的吡啶盐衍生物催化剂，在-10～50℃时1～8h内滴加1.1～1.5mol的亚膦酸三乙酯，保温1～6h，得头孢克肟侧链酸活性酯。
2.根据权利要求1中所述的制备头孢克肟侧链酸活性酯的方法，其特征在于所述的有机溶剂体系为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、一氯代苯、多氯代苯、一氯代甲苯、多氯代甲苯、正己烷、环己烷、乙腈的一种或是由它们中的几种组成的混合溶剂。
3.根据权利要求1中所述的制备头孢克肟侧链酸活性酯的方法，其特征在于所述的有机溶剂体系与头孢克肟侧链酸的质量比为5～15：1。
4.根据权利要求1中所述的制备头孢克肟侧链酸活性酯的方法，其特征在于所述的有机胺为三乙胺、三丙胺、三异丙胺或三正丁胺。
5.根据权利要求1中所述的制备头孢克肟侧链酸活性酯的方法，其特征在于滴加温度和反应温度为-5～30℃。
6.根据权利要求1中所述的制备头孢克肟侧链酸活性酯的方法，其特征在于滴加时间为1～4h，反应时间为2～4h。
7.根据权利要求1中所述的制备头孢克肟侧链酸活性酯的方法，其特征在于所述的吡啶盐衍生物催化剂为吡啶、甲基吡啶、3-甲基吡啶或乙基吡啶。
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