CN101747291B - 一种ae-活性酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明AE-活性酯的合成方法，以氨噻肟酸、二硫代二苯并噻唑为原料，在三乙胺、亚磷酸三乙酯存在下的有机溶剂中进行缩合反应制得，其特征在于缩合反应中引入具有扩散效应的高级脂肪酸，并采用由二氯甲烷和乙腈组成的混合溶剂，二氯甲烷与乙腈的体积配比为(1.2～1.6)∶1。本发明在传统工艺基础上，引入具有扩散效应的分散剂，克服了AE-活性酯结构不稳定，保存时间短的技术弊端，使产品更易保存；并且改变反应溶剂体系，使收率提高，可达91％以上。另外所用溶剂可回收循环利用，降低生产成本，具有较大的实施价值和经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及一种AE-活性酯的合成方法，通过加入具有扩散效应的分散剂，使AE-活性酯的结构更稳定，保存时间更长。
背景技术
AE-活性酯，化学名：2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯。外观：白色或淡黄色结晶粉末，熔点：128～130℃。低毒味苦，易溶于丙酮、四氢呋喃，微溶于乙腈、二氯甲烷，不溶于水，且遇明火即可燃烧。
AE-活性酯是半合成头孢菌素类抗生素药物的重要侧链之一，是合成头孢噻肟钠、头孢曲松钠、头孢匹美、头孢匹罗等第三、四代半合成头孢菌素不可缺少的中间体。
传统的生产工艺是由氨噻肟酸、二硫代二苯并噻唑为原料，在三乙胺、亚磷酸三乙酯存在下的有机溶剂中进行缩合反应制得，其反应原理为：
但生成的AE-活性酯的结构不稳定，保存时间短，对于实际生产的后续保存及使用存在制约。
发明内容
为了克服AE-活性酯结构不稳定，保存时间短的弊端，本发明提供一种AE-活性酯的合成方法，在传统工艺的基础上加入具有扩散效应的分散剂，并改良溶剂体系，以提高AE-活性酯的稳定性，使其易于保存并提高产品收率。
本发明AE-活性酯的合成方法，以氨噻肟酸、二硫代二苯并噻唑为原料，在三乙胺、亚磷酸三乙酯存在下的有机溶剂中进行缩合反应制得，其特征在于缩合反应中引入具有扩散效应的分散剂，并采用由二氯甲烷和乙腈组成的混合溶剂，二氯甲烷与乙腈的体积配比为(1.2～1.6)∶1。
本发明具体的合成方法如下：在反应釜中加入氨噻肟酸、二硫代二苯并噻唑和溶剂，搅拌均匀后加入分散剂，常温搅拌下加入三乙胺和亚磷酸三乙酯，反应2～4h，反应结束后冰浴冷却反应液，过滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥得到所述的AE-活性酯。其物料的摩尔比为氨噻肟酸∶二硫代二苯并噻唑∶三乙胺∶亚磷酸三乙酯＝1∶1.2∶1∶2.5，氨噻肟酸∶分散剂＝100g∶3～8g。
本发明改变了传统的溶剂体系，由原来的单一溶剂二氯甲烷改为二氯甲烷和乙腈的混合溶液。一定量的二氯甲烷的存在可以使氨噻肟酸等原料的溶解度增大，使反应过程比较安全；同时一定量的乙腈可降低AE-活性酯的溶解度，使产品收率提高。由于二氯甲烷和乙腈的沸点相差很大，回收容易，可循环使用。
将抽滤后的母液加到蒸馏釜中，升温蒸馏，收集40～50℃的馏分二氯甲烷，待二氯甲烷馏出后继续升温，收集80～100℃的馏分乙腈，将蒸馏后的产品放置于干燥密闭储罐内备用。
混合溶剂的用量优选按照以下确定：氨噻肟酸∶混合溶剂＝20g∶100～200ml。
本发明的优点：
本发明在传统工艺基础上，引入具有扩散效应的分散剂，克服了AE-活性酯结构不稳定，保存时间短的技术弊端，使产品更易保存；并且改变反应溶剂体系，使收率提高，可达91％以上。另外所用溶剂可回收循环利用，降低生产成本，具有较大的实施价值和经济效益。
产品质量达到如下技术指标：
| 指标名称 | 指标 |
| 外观 | 白色或淡黄色粉末 |
| 含量 | ≥98.5％ |
| 纯度 | ≥99.5％ |
| 熔点 | ≥128℃ |
| 干燥失重 | ≤0.3％ |
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
投料摩尔比为氨噻肟酸∶二硫代二苯并噻唑∶三乙胺∶亚磷酸三乙酯＝1∶1.2∶1∶2.5。混合溶剂∶二氯甲烷与乙腈的体积配比为1.5∶1。氨噻肟酸∶三硬脂酸甘油酯∶混合溶剂＝20g∶0.6g∶150ml。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的500mL的三口瓶中加入20g氨噻肟酸，按比例加入二硫代二苯并噻唑和混合溶剂，搅拌均匀后加入三硬脂酸甘油酯，常温搅拌下加入三乙胺和亚磷酸三乙酯，控制温度在25℃反应3h，冰浴降温至5℃，过滤，滤饼用5℃甲醇洗涤，真空干燥，得AE-活性酯26.33g。收率89％，含量99.1％(HPLC)，纯度99.57％。
实施例2：
投料摩尔比为氨噻肟酸∶二硫代二苯并噻唑∶三乙胺∶亚磷酸三乙酯＝1∶1.2∶1∶2.5。混合溶剂∶二氯甲烷与乙腈的体积配比为1.2∶1。氨噻肟酸∶三硬脂酸甘油酯∶混合溶剂＝20g∶1.6g∶150ml。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的500mL的三口瓶中加入20g氨噻肟酸，按比例加入二硫代二苯并噻唑和混合溶剂，搅拌均匀后加入三硬脂酸甘油酯，常温搅拌下加入三乙胺和亚磷酸三乙酯，控制温度在25℃反应3h，冰浴降温至5℃，过滤，滤饼用5℃甲醇洗涤，真空干燥，得AE-活性酯27.51g。收率93％，纯度99.3％(HPLC)，含量99.8％。
实施例3：
投料摩尔比为氨噻肟酸∶二硫代二苯并噻唑∶三乙胺∶亚磷酸三乙酯＝1∶1.2∶1∶2.5。混合溶剂∶二氯甲烷与乙腈的体积配比为1.6∶1。氨噻肟酸∶三硬脂酸甘油酯∶混合溶剂＝20g∶1.2g∶200ml。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的500mL的三口瓶中加入20g氨噻肟酸，按比例加入三硬脂酸甘油酯和混合溶剂，搅拌均匀后加入二硫代二苯并噻唑，常温搅拌下加入亚磷酸三乙胺，然后加入三乙酯，控制温度在25℃反应3h，冰浴降温至5℃，过滤，滤饼用5℃甲醇洗涤，真空干燥，得AE-活性酯26.92g。收率91％，含量99.0％(HPLC)，纯度99.62％。
本发明与传统的合成方法比较，具有原料廉价易得，操作简单安全，反应所得产品收率高，产品稳定性好，保存时间长，更易于后续保存及使用等优点，更适合与工业化大生产。
Claims (1)
1.一种AE-活性酯的合成方法，以氨噻肟酸、二硫代二苯并噻唑为原料，在三乙胺、亚磷酸三乙酯存在下的有机溶剂中进行缩合反应制得，其特征在于缩合反应中引入具有扩散效应的分散剂，并采用由二氯甲烷和乙腈组成的混合溶剂，二氯甲烷与乙腈的体积配比为(1.2～1.6)∶1，所述具有扩散效应的分散剂为三硬脂酸甘油酯，所述原料的摩尔比为：氨噻肟酸∶二硫代二苯并噻唑∶三乙胺∶亚磷酸三乙酯＝1∶1.2∶1∶2.5，氨噻肟酸∶分散剂＝100g∶3～8g，氨噻肟酸∶混合溶剂＝20g∶100～200ml。
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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| CN1552700A (zh) * | 2003-05-30 | 2004-12-08 | 宜兴市化学厂 | 一种苯骈噻唑活性酯合成方法 |
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