CN113956214B - 一种连续合成头孢克肟侧链酸活性酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种连续合成头孢克肟侧链酸活性酯的方法，该方法将头孢克肟侧链酸和二硫代二苯并噻唑的浆液、催化剂、亚磷酸三乙酯按照比例加入串联的反应釜的第一级反应釜中，开启搅拌，各串联反应釜间通过计量泵转料；控制串联的反应釜保持一定的温度，反应液从最后一级反应釜出来后进入降温釜，得到反应完毕的反应液经过滤得到粗品,粗品经后处理得到头孢克肟侧链酸活性酯产品。本发明的优点是头孢克肟侧链酸活性酯合成实现连续化反应，反应过程中的变量控制更加稳定，解决了间歇反应引起的异位控制点多、产品质量均一性差、生产效率低的问题，产品质量一致性显著提高，适用于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种医药中间体头孢克肟侧链酸活性酯的连续制备方法。
背景技术
头孢克肟侧链酸活性酯(结构如式1所示)，化学名称为α-(2-氨基-4-噻唑)-α-(2-甲氧羰基甲氧亚氨基)-乙酸苯骈噻唑硫酯，是生产头孢克肟的关键中间体。头孢克肟属于第三代口服头孢抗生素，抗菌谱广，抗菌活性强，对β-内酰胺酶高度稳定。基于这种第三代头孢菌素药物的抗菌谱广、疗效高等优点，头孢克肟具有良好的市场前景，使得对其头孢克肟侧链酸活性酯的需求量加大，同时随着合成技术的发展，对药物质量及质量均一性的要求越来越高，而药物中间体的质量直接影响到最终原料药的质量，因而开发新的生产技术，提高产品质量及质量均一性的技术需求越来越迫切。
目前，头孢克肟侧链酸活性酯的生产工艺普遍采用以头孢克肟侧链酸与二硫代二苯并噻唑为原料，和亚磷酸三乙酯或三苯基磷间歇反应制备头孢克肟侧链酸活性酯。间歇的生产工艺控制中仍存在较多问题，如生产效率低、产品质量均一性差、自动化控制难度大、能耗高、VOC排放大等缺点；虽然现有技术报道了一些对头孢克肟侧链酸活性酯合成路线的优化，但是大多数是对合成工艺进行研究，没有涉及工程技术的优化。
公开号为CN 101362733 A的中国专利申请公开了一种孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，该制备方法在有机溶剂体系中，在-10～50℃时将1.0mol的头孢克肟侧链酸与1.0～1.4mol的橡胶促进剂DM相混合，加入1.0～1.3mol的有机胺和0～0.1mol的吡啶盐衍生物催化剂，在-10～50℃是1～8小时内滴加1.1～1.5mol的亚磷酸三乙酯，保温1～6h，得到头孢克肟侧链酸活性酯。该专利申请的制备方法属于间歇操作的范畴，对提高产品质量的均一性及提高生产效率无改善。此外，该工艺使用了大量的有机胺，促进副反应的产生，降低了产品的含量，并增大了溶剂的处理难度。
发明内容
为解决现有技术中存在的不足，间歇反应过程造成物料停留时间长，能量利用率差，产品质量均一性差等问题，本发明提供了一种头孢克肟侧链酸活性酯的连续合成方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种连续合成头孢克肟侧链酸活性酯的方法，包括以下步骤：
(1)将头孢克肟侧链酸、二硫代二苯并噻唑、乙腈加入到配置釜制成浆液；
(2)向多级串联的反应釜的第一级反应釜中按比例分别同时加入步骤(1)的浆液、催化剂、亚磷酸三乙酯，得到的中间反应液依次进入下一级反应釜，从最后一级反应釜出来后进入降温釜，得到反应完毕的反应液；
(3)反应完毕的反应液经过滤得到粗品，粗品经过精制打浆、过滤、干燥得到头孢克肟侧链酸活性酯产品。
本发明的头孢克肟侧链酸活性酯工业化的合成路线见式2。
作为优选，步骤(1)中，头孢克肟侧链酸：二硫代二苯并噻唑：乙腈投料重量比＝1:1.4-1.5:7.5～8.0。
作为优选，步骤(2)中，串联的反应釜的级数为3级；
串联的反应釜之间、配置釜与第一级反应釜之间、最后一级反应釜与降温釜之间都设有计量泵；
催化剂和亚磷酸三乙酯的进口管线上也设有计量泵。本发明人发现，串联的反应釜的级数为3级时，反应能取得较高的效率，并且产物的收率和纯度较高。
催化剂的种类会对反应结果产生较大的影响，作为优选，步骤(2)中，所述的催化剂为三乙胺、吡啶、二甲基苯胺的混合物；
三乙胺、吡啶、二甲基苯胺的重量比为1:0～0.3:0～0.5；作为进一步的优选，三乙胺、吡啶、二甲基苯胺的重量比为1:0.2～0.3:0.3～0.5。
作为优选，步骤(2)中，浆液、催化剂、亚磷酸三乙酯的重量比为1：0.015-0.05：0.068-0.078。本发明人还意外地发现，采用本发明的连续化工艺，还能有效降低催化剂和亚磷酸三乙酯用量，作为进一步的优选，所述的浆液、催化剂、亚磷酸三乙酯的重量比为1：0.015-0.025：0.068-0.078，此时，浆液的流速为100～200g/min，浆液中头孢克肟侧链酸：二硫代二苯并噻唑：乙腈＝1:1.4:8.0。催化剂和亚磷酸三乙酯用量的降低，可以减少产品的杂质含量，从而使后续产品的析出更加顺利，提高产品的纯度。
影响连续化反应效率的另外一个重要因素是反应停留时间，作为优选，步骤(2)中，加料速度控制使物料在串联的反应釜内总停留时间为60～120分钟。物料流速与串联釜内总体积和停留时间相关。(物料流速＝反应釜内总物料体积/停留时间)。
作为优选，步骤(2)中，串联的反应釜的温度为10-25℃。
作为优选，第一级和第二级反应釜的温度为15℃～20℃，第三级反应釜的温度为10℃～15℃。本发明人发现，第三级反应釜的反应温度适当降低，可进一步降低副反应的发生。
作为优选，降温釜内的反应温度为-20-0℃。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明的连续化制备方法，在保证了反应收率(收率85-90％)的同时，反应效率更高，同时减少了副反应的发生，产物的纯度高，经过处理后产品含量＞99.5％；
(2)头孢克肟侧链酸活性酯的合成原料使用计量泵入连续反应装置，反应原料的控制更加高效；
(3)头孢克肟侧链酸活性酯的合成经过连续反应装置，实现连续进料和出料，各反应阶段放热量更加稳定，温度控制更加容易；
(4)头孢克肟侧链酸活性酯的连续合成使生产自动化更容易实现，减少了人工操作；
(5)头孢克肟侧链酸活性酯的连续合成减少了间歇操作中的每次投料时VOC的排放，减排效果明显。
附图说明
图1为本发明的工艺装置示意图。
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。
具体实施方式
下面通过附图1和具体实施例对本发明进一步阐述，但本发明的保护范围不限于此。
图1为本发明的工艺装置示意图，由图1可知，该反应装置包括浆液配置釜，串联的反应1釜、降温4釜、周转5釜，计量泵1-7；其中，浆液配置釜的出口与计量泵3的进口相连接，计量泵3与降温4釜之间串联3个反应釜，最末级反应釜与降温4釜间通过计量泵6相连，降温4釜与周转5釜间通过计量泵7相连。亚磷酸三乙酯管线通过计量泵1与反应1釜相连，催化剂管线通过计量泵2与反应1釜相连。
以下实施例中提到的收率计算方法如下：单位时间内得到的头孢克肟侧链酸活性酯摩尔量/单位时间内加入的头孢克肟侧链酸活性酯摩尔量*100％
实施例1
通过三级串联釜式反应器合成头孢克肟侧链酸活性酯，各反应釜容积均为5L，每个反应釜通过计量泵串联连接。在50L的浆液配置釜中，将头孢克肟侧链酸：二硫代二苯并噻唑：乙腈按重量比1:1.4:8.0加入，开启搅拌，通过计量泵按200g/min，同时催化剂(三乙胺：吡啶：二甲基苯胺的重量比为1:0.2:0.3)按与浆液的重量比0.025：1，通过计量泵按5g/min速度加入催化剂，加入到第一级反应釜，同时亚磷酸三乙酯按与浆液的重量比0.078：1，通过计量泵按15.5g/min速度加入亚磷酸三乙酯，加入到第一级反应釜；20min后通过计量泵按220.5g/min速度将第一级反应釜料液加入到第二级反应釜，40min后通过计量泵按220.5g/min速度将第二级反应釜料液加入到第三级反应釜，每个反应釜内物料容积为4L，使反应物在釜内反应时间为60分钟；第一级反应釜内温度控制在15-20℃，第二级反应釜内温度控制在15℃～20℃，第三级反应釜内温度控制在10℃～15℃；60min后反应料液由第三级反应釜计量泵按220.5g/min速度加入到降温斧，用-25℃低温冷却液将料液降温至-20-0℃，80min后通过计量泵跟进降温釜相同的速度，将降温釜内的料液转入周转釜，用-25℃低温冷却液控制周转釜内温度-20-0℃，过滤得到粗品，粗品用甲醇控温-10-10℃精制打浆，过滤、干燥得到产品头孢克肟侧链酸活性酯；收率85.1％，HPLC含量为99.6％。
实施例2
通过三级串联釜式反应器合成头孢克肟侧链酸活性酯，各反应釜容积均为5L，每个反应釜通过计量泵串联连接。在50L的浆液配置釜中，将头孢克肟侧链酸：二硫代二苯并噻唑：乙腈按重量比1:1.4:8.0加入，开启搅拌，通过计量泵按133g/min，同时催化剂(三乙胺：吡啶：二甲基苯胺的重量比为1:0.2:0.3)按与浆液的重量比0.025：1，通过计量泵按3.3g/min速度加入催化剂，加入到第一级反应釜，同时亚磷酸三乙酯按与浆液的重量比0.078：1，通过计量泵按10.4g/min速度加入亚磷酸三乙酯，加入到第一级反应釜；30min后通过计量泵按147g/min速度将第一级反应釜料液加入到第二级反应釜，60min后通过计量泵按147g/min速度将第二级反应釜料液加入到第三级反应釜，每个反应釜内物料容积为4L，使反应物在釜内反应时间为90分钟；第一级反应釜内温度控制在15-20℃，第二级反应釜内温度控制在15℃～20℃，第三级反应釜内温度控制在10℃～15℃；90min后反应料液由第三级反应釜计量泵按147g/min速度加入到降温斧，后面处理方式同实例1；收率87.0％，HPLC含量为99.7％。
实施例3
通过三级串联釜式反应器合成头孢克肟侧链酸活性酯，各反应釜容积均为5L，每个反应釜通过计量泵串联连接。在50L的浆液配置釜中，将头孢克肟侧链酸：二硫代二苯并噻唑：乙腈按重量比1:1.4:8.0加入，开启搅拌，通过计量泵按100g/min，同时催化剂(三乙胺：吡啶：二甲基苯胺的重量比为1:0.2:0.3)按与浆液的重量比0.025：1，通过计量泵按2.5g/min速度加入催化剂，加入到第一级反应釜，同时亚磷酸三乙酯按与浆液的重量比0.078：1，通过计量泵按7.8g/min速度加入亚磷酸三乙酯，加入到第一级反应釜；30min后通过计量泵按110g/min速度将第一级反应釜料液加入到第二级反应釜，60min后通过计量泵按110g/min速度将第二级反应釜料液加入到第三级反应釜，每个反应釜内物料容积为4L，使反应物在釜内反应时间为120分钟；第一级反应釜内温度控制在15-20℃，第二级反应釜内温度控制在15℃～20℃，第三级反应釜内温度控制在10℃～15℃；90min后反应料液由第三级反应釜计量泵按110g/min速度加入到降温斧，后面处理方式同实例1；收率88.5％，HPLC含量为99.6％。
实施例4
通过三级串联釜式反应器合成头孢克肟侧链酸活性酯，各反应釜容积均为5L，每个反应釜通过计量泵串联连接。在50L的浆液配置釜中，将头孢克肟侧链酸：二硫代二苯并噻唑：乙腈按重量比1:1.4:8.0加入，开启搅拌，通过计量泵按100g/min，同时催化剂(三乙胺：吡啶：二甲基苯胺的重量比为1:0.3:0.45)按与浆液的重量比0.025：1，通过计量泵按2.5g/min速度加入催化剂，加入到第一级反应釜，同时亚磷酸三乙酯按与浆液的重量比0.078：1，通过计量泵按7.8g/min速度加入亚磷酸三乙酯，加入到第一级反应釜；30min后通过计量泵按110g/min速度将第一级反应釜料液加入到第二级反应釜，60min后通过计量泵按110g/min速度将第二级反应釜料液加入到第三级反应釜，每个反应釜内物料容积为4L，使反应物在釜内反应时间为120分钟；第一级反应釜内温度控制在15-20℃，第二级反应釜内温度控制在15℃～20℃，第三级反应釜内温度控制在10℃～15℃；90min后反应料液由第三级反应釜计量泵按110g/min速度加入到降温斧，后面处理方式同实例1；收率85.1％，含量为98.5％。
实施例5
通过三级串联釜式反应器合成头孢克肟侧链酸活性酯，各反应釜容积均为5L，每个反应釜通过计量泵串联连接。在50L的浆液配置釜中，将头孢克肟侧链酸：二硫代二苯并噻唑：乙腈按重量比1:1.4:8.0加入，开启搅拌，通过计量泵按100g/min，同时催化剂(三乙胺：吡啶：二甲基苯胺的重量比为1:0.2:0)按与浆液的重量比0.025：1，通过计量泵按2.5g/min速度加入催化剂，加入到第一级反应釜，同时亚磷酸三乙酯按与浆液的重量比0.078：1，通过计量泵按7.8g/min速度加入亚磷酸三乙酯，加入到第一级反应釜；30min后通过计量泵按110g/min速度将第一级反应釜料液加入到第二级反应釜，60min后通过计量泵按110g/min速度将第二级反应釜料液加入到第三级反应釜，每个反应釜内物料容积为4L，使反应物在釜内反应时间为120分钟；第一级反应釜内温度控制在15-20℃，第二级反应釜内温度控制在15℃～20℃，第三级反应釜内温度控制在10℃～15℃；90min后反应料液由第三级反应釜计量泵按110g/min速度加入到降温斧，后面处理方式同实例1；收率85.5％，HPLC含量为98.4％。
实施例6
通过三级串联釜式反应器合成头孢克肟侧链酸活性酯，各反应釜容积均为5L，每个反应釜通过计量泵串联连接。在50L的浆液配置釜中，将头孢克肟侧链酸：二硫代二苯并噻唑：二氯甲烷按重量比1:1.4:8.0加入，开启搅拌，通过计量泵按100g/min，同时催化剂(三乙胺：吡啶：二甲基苯胺的重量比为1:0.2:0.3)按与浆液的重量比0.025：1，通过计量泵按2.5g/min速度加入催化剂，加入到第一级反应釜，同时亚磷酸三乙酯按与浆液的重量比0.078：1，通过计量泵按7.8g/min速度加入亚磷酸三乙酯，加入到第一级反应釜；30min后通过计量泵按110g/min速度将第一级反应釜料液加入到第二级反应釜，60min后通过计量泵按110g/min速度将第二级反应釜料液加入到第三级反应釜，每个反应釜内物料容积为4L，使反应物在釜内反应时间为120分钟；第一级反应釜内温度控制在15-20℃，第二级反应釜内温度控制在15℃～20℃，第三级反应釜内温度控制在10℃～15℃；90min后反应料液由第三级反应釜计量泵按110g/min速度加入到降温斧，后面处理方式同实例1；收率84％，HPLC含量为98.3％。
实施例7
通过三级串联釜式反应器合成头孢克肟侧链酸活性酯，各反应釜容积均为5L，每个反应釜通过计量泵串联连接。在50L的浆液配置釜中，将头孢克肟侧链酸：二硫代二苯并噻唑：乙腈按重量比1:1.4:8.0加入，开启搅拌，通过计量泵按100g/min，同时催化剂(三乙胺：吡啶：二甲基苯胺的重量比为1:0.2:0.3)按与浆液的重量比0.040：1，通过计量泵按4.0g/min速度加入催化剂，加入到第一级反应釜，同时亚磷酸三乙酯按与浆液的重量比0.078：1，通过计量泵按7.8g/min速度加入亚磷酸三乙酯，加入到第一级反应釜；30min后通过计量泵按121.8g/min速度将第一级反应釜料液加入到第二级反应釜，60min后通过计量泵按121.8g/min速度将第二级反应釜料液加入到第三级反应釜，每个反应釜内物料容积为4L，使反应物在釜内反应时间为120分钟；第一级反应釜内温度控制在15-20℃，第二级反应釜内温度控制在15℃～20℃，第三级反应釜内温度控制在10℃～15℃；90min后反应料液由第三级反应釜计量泵按121.8g/min速度加入到降温斧，后面处理方式同实例1；收率84.2％，HPLC含量为97.6％。
该实施例表明，在连续化反应工艺中催化剂流量的增加反而降低了收率和纯度。
对比例1
在干燥的三口瓶中，加入二氯甲烷200g，开启搅拌，加入25.9g(0.1mol)头孢克肟侧链酸和40.4g(0.12mol)DM，降温至10℃，加入11.1g(0.115mol)三乙胺和0.4g(0.005mol)吡啶，搅拌30min，室温下2.5h内滴加22.4g(0.135mol)亚磷酸三乙酯，室温下保温反应2h，降温至-10℃抽滤，用20g乙腈洗涤滤饼，真空干燥得到33.9g头孢克肟侧链酸活性酯，收率83％(以头孢克肟侧链酸计)，HPLC含量为98.4％。
Claims (4)
1.一种连续合成头孢克肟侧链酸活性酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将头孢克肟侧链酸、二硫代二苯并噻唑、乙腈加入到配置釜制成浆液；
(2)向多级串联的反应釜的第一级反应釜中按比例分别同时加入步骤(1)的浆液、催化剂和亚磷酸三乙酯，得到的中间反应液依次进入下一级反应釜，从最后一级反应釜出来后进入降温釜，得到反应完毕的反应液；
(3)反应完毕的反应液经过滤得到粗品，粗品经过精制打浆、过滤、干燥得到头孢克肟侧链酸活性酯产品；
步骤(2)中，所述的催化剂为三乙胺、吡啶、二甲基苯胺的混合物；
三乙胺、吡啶、二甲基苯胺的重量比为1:0.2～0.3:0.3～0.5；
步骤(2)中，浆液、催化剂、亚磷酸三乙酯的重量比为1：0.015-0.05：0.068-0.078；
步骤(2)中，加料速度控制使物料在串联的反应釜内总停留时间为60～120分钟；
步骤(2)中，串联的反应釜的级数为3级；
第一级和第二级反应釜的温度为15℃～20℃，第三级反应釜的温度为10℃～15℃。
2.根据权利要求1所述的连续合成头孢克肟侧链酸活性酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，头孢克肟侧链酸：二硫代二苯并噻唑：乙腈投料重量比＝1:1.4-1.5:7.5-8.0。
3.根据权利要求1所述的连续合成头孢克肟侧链酸活性酯的方法，其特征在于，步骤(2)中，串联的反应釜之间、配置釜与第一级反应釜之间、最后一级反应釜与降温釜之间都设有计量泵；
催化剂和亚磷酸三乙酯的进口管线上也设有计量泵。
4.根据权利要求1所述的连续合成头孢克肟侧链酸活性酯的方法，其特征在于，降温釜内的反应温度为-20～0℃。
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