CN101787038A

CN101787038A - 一种硫酸头孢喹肟的制备方法

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Publication number: CN101787038A
Application number: CN201010030233A
Authority: CN
Inventors: 刘兴金; 张许科; 侯林
Original assignee: LUOYANG PULAIKE BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd
Current assignee: LUOYANG PULAIKE BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd
Priority date: 2010-01-22
Filing date: 2010-01-22
Publication date: 2010-07-28
Anticipated expiration: 2030-01-22
Also published as: CN101787038B

Abstract

本发明涉及一种硫酸头孢喹肟的合成方法，涉及一种动物用药制备方法；本发明以头孢噻肟、2，3-环己基吡啶、三甲基碘硅烷为起始原料，先由头孢噻肟先制备氢碘酸头孢喹肟，再经过头孢喹肟脱色后经硅胶柱层析后与硫酸反应制成硫酸头孢喹肟产品；本发明与现有技术相比具有产品收率高、产品质量稳定及适合工业化生产的优点。

Description

一种硫酸头孢喹肟的制备方法

【技术领域】

本发明涉及一种动物用药制备方法，特别涉及一种硫酸头孢喹肟的制备方法。

【背景技术】

头孢喹诺(Cefquinome)是德国赫司特动物保健品公司开发与研制的第一个动物专用第四代头孢菌素类抗生素，其抗菌谱广，抗菌活性强，对临床分离的各种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌均有很强的抗菌活性；其动力学特点优良，吸收快，达峰时间短，生物利用度较高，可以在肺、乳腺等组织达到较高的组织浓度；头孢喹诺毒性低，在动物的可食性组织中残留较少。临床应用为其硫酸盐，国外已广泛应用于猪、牛的呼吸系统感染及奶牛乳房炎的临床治疗。因此，在我国兽医临床上具有广阔的应用前景。

硫酸头孢喹肟的合成方法，以头孢噻肟为原料制备硫酸头孢喹肟，有以下几种：一种是以头孢噻肟为原料，先制备氢碘酸头孢喹肟，再经过头孢喹肟脱色后直接与硫酸反应制成硫酸头孢喹肟；另一种以头孢噻肟为原料经过头孢喹肟直接与硫酸合成硫酸头孢喹肟。在这些已知的合成方法中，其硫酸头孢喹肟的总收率大多收率在50％左右，总收率较低，并且产品颜色不稳定。

【发明内容】

为了克服背景技术中的不足，本发明提供一种硫酸头孢喹肟的制备方法，本发明采用硅基保护基使反应速度快、反应活性高，条件温和，而且可以定量进行；三甲基硅基取代活性氢以后，形成的化合物在非极性溶剂中溶解度大大增加，脱保护容易，加水即可以完成；并且本发明中使用的有机溶剂均能回收再重复利用。

为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案；

一种硫酸头孢喹肟的制备方法，先由头孢噻肟先制备氢碘酸头孢喹肟，再经过头孢喹肟脱色后经硅胶柱层析后与硫酸反应制成硫酸头孢喹肟；所述合成步骤如下：

1)氢碘酸头孢喹肟的制备：

将原料三甲基碘硅烷40～404g、2，3-环己基吡啶30～297g、头孢噻肟46～92g“以摩尔比计，头孢噻肟∶2，3-环己基吡啶∶三甲基碘硅烷＝1∶2～10∶3～10”置于二氯甲烷中700～3000g，升温回流至头孢噻肟反应完全，回流结束，冰盐浴冷至-4～-6℃，滴加氢碘酸“所述滴加氢碘酸为碘化钾150g与2M盐酸650ml的混合液，采取预先配制方式”，保持温度0℃以下(20～30分钟左右滴加完毕)，待HPLC检测转化率≥90％，保持冷藏6小时，充分结晶，抽滤、洗涤、干燥得到氢碘酸头孢喹肟。

2)硫酸头孢喹肟的制备：

依次将水150～500g、树脂50～150g、氢碘酸头孢喹肟50～100g“以重量比计，氢碘酸头孢喹肟∶树脂∶水＝1∶1～1.5∶3～5”加入到有机溶剂中“甲苯400～800g”，边加边搅拌，搅拌至全部溶解，进行萃取，静置分液，取样上层溶液，用100～300g水洗涤两次，水洗液并入下层，下层溶液再用100～200g有机溶剂洗涤，然后静置分液，取下层溶液加入0.1％～0.5％活性炭搅拌脱色30分钟，抽滤，滤液上硅胶柱层析，先200～400g水洗，再10～20％稀乙醇洗脱至层析柱无色，收集10～20％乙醇层析液，减压浓缩至300ml，使用6.0mol/L硫酸调pH值至1～2，加入无水乙醇，使含醇量达60％以上，在0℃-5℃结晶10小时，抽滤、洗涤、干燥得到31.8～63.6g硫酸头孢喹肟。

所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，在步骤1中所述的冰盐浴为-4～-6℃。

所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，在步骤1中所述的滴加氢碘酸时控制温度0℃以下。

所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，在步骤1中所述的转化率为≥90％后再冷藏。

所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，在步骤2中所述的氢碘酸为临用前预先配制好，碘化钾与盐酸(2M)的比为1∶1.40～1.42，按摩尔比计。

所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，在步骤2中所述的萃取用有机溶剂、水的体积比为有机溶剂∶水＝3～1∶1；萃取及洗涤用有机溶剂指甲苯、乙酸乙酯等与水不互溶的有机溶剂，需要说明的是萃取与洗涤用溶剂保持一致。

所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，步骤2中所述的树脂指弱碱性阴离子交换树脂。

所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，步骤2中所述的滤液上硅胶柱层析，所述的硅胶柱采用稀乙醇洗脱至色谱柱近无色，其稀乙醇浓度为10％～20％。

合成路线可结合附图获知。

需要说明的是在本发明中，其中步骤1中头孢噻肟的反应完全是必要的，目的是保证头孢噻肟的充分反应，其方法采用每半小时采样一次，可用硅胶GF254薄层板进行薄层分析(乙酸乙酯∶甲醇∶水＝1∶4∶1为展开剂)来监控头孢噻肟的转化情况。

其中本发明步骤1中对氢碘酸头孢喹肟的转化进行监控是必要的，目的是确保氢碘酸头孢喹肟的产率，其过程可采用HPLC进行监控。

本发明所述的采用硅基保护基使反应活性高，条件温和，而且可以定量进行；三甲基硅基取代活性氢以后，形成的化合物在非极性溶剂中溶解度大大增加，脱保护容易，加水即可以完成。

其中本发明步骤2中萃取过程可用硝酸银试液检测有机层碘离子跟踪来离子交换是否完全。

由于采用了上述技术方案，本发明具有如下技术效果；

本发明所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，克服了现有的合成方法中，通常缩合得到的硫酸头孢喹肟，经过简单的活性炭脱色后得到的产品质量很难达到要求；发明人发现将脱色后的头孢喹肟溶液再经过硅胶柱层析，一方面可使硫酸头孢喹肟的总收率达到或超过70％以上，含量在97～99.5％以上，另一方面本发明也解决了硫酸头孢喹肟的颜色问题，并且本发明中使用的有机溶剂能回收再重复利用。

【附图说明】

图1是本发明的合成路线图。

【具体实施方式】

通过下面的实施例可以更详细的解释本发明，本发明并不局限于下面的实施例，公开本发明的目的旨在保护本发明范围内的一切便变化和改进。

实施例1

1)氢碘酸头孢喹肟的制备

在3000ml三口瓶中依次加入二氯甲烷1300g、三甲基碘硅烷150g(相当于0.77mol)、2，3-环己基吡啶114g(相当于0.75mol)、头孢噻肟46g(相当于0.1mol)，升温回流，每半小时取样一次(硅胶GF254薄层板监控头孢噻肟的转化情况，以乙酸乙酯∶甲醇∶水＝1∶4∶1为展开剂)至头孢噻肟反应完全，回流结束，冰盐浴冷至-4～-6℃，滴加氢碘酸(碘化钾150g与2M盐酸650ml的混合液，预先配制好的)，保持温度0℃以下，20～30分钟左右滴加完毕，HPLC检测转化率≥90％。保持冷冻6小时，充分结晶，抽滤、洗涤、干燥即得。

2)硫酸头孢喹肟的制备

在3000ml三口瓶中加400g甲苯，开动搅拌，并依次加入180g水、50g树脂、50g氢碘酸头孢喹肟，搅拌至全部溶解。每半小时静置分液，取样上层溶液，用硝酸银试液检测至无碘离子存在，用100g水洗涤两次，并入下层溶液，下层溶液再用100g甲苯洗涤，然后静置分液，下层加入0.5％活性炭搅拌脱色30分钟，抽滤，滤液上硅胶柱层析，先200ml水洗，再20％乙醇洗脱至层析柱无色，收集20％乙醇层析液，减压浓缩至300ml，用6.0mol/L硫酸调pH值至1.5。加入450ml无水乙醇，在0℃-5℃结晶10小时，抽滤、洗涤、干燥即得31.8g产品。总收率为72.4％，含量99.7％。

实施例2

1)氢碘酸头孢喹肟的制备

在5000ml三口瓶中依次加入3000g二氯甲烷、404g三甲基碘硅烷(相当于2.0mol)、2，3-环己基吡啶297g(相当于2.0mol)、头孢噻肟92g(相当于0.2mol)，升温回流，每半小时取样一次(硅胶GF254薄层板监控头孢噻肟的转化情况，以乙酸乙酯∶甲醇∶水＝1∶4∶1为展开剂)至头孢噻肟反应完全，回流结束，冰盐浴冷至-4～-6℃，滴加氢碘酸(碘化钾150g与2M盐酸650ml的混合液，预先配制好的)，保持温度0℃以下，20～30分钟左右滴加完毕，HPLC检测转化率≥90％。保持冷冻6小时，充分结晶，抽滤、洗涤、干燥即得。

2)硫酸头孢喹肟的制备

在3000ml三口瓶中加800g甲苯，开动搅拌，并依次加入500g水、150g树脂、100g氢碘酸头孢喹肟，搅拌至全部溶解。每半小时静置分液，取样上层溶液，用硝酸银试液检测至无碘离子存在，用300g水洗涤两次，并入下层溶液，下层溶液再用200g甲苯洗涤，然后静置分液，下层加入0.1％活性炭搅拌脱色30分钟，抽滤，滤液上硅胶柱层析，先400ml水洗，再10％乙醇洗脱至层析柱无色，收集10％乙醇层析液，减压浓缩至300ml，用6.0mol/L硫酸调pH值至2。加入900ml无水乙醇，在0℃-5℃结晶10小时，抽滤、洗涤、干燥即得63.6g产品。总收率为73.6％，含量99.8％。

实施例3

1)氢碘酸头孢喹肟的制备

在3000ml三口瓶中依次加入二氯甲烷700g、三甲基碘硅烷40g(相当于0.2mol)、2，3-环己基吡啶30g(相当于0.2mol)、头孢噻肟46g(相当于0.1mol)，升温回流，每半小时取样一次(硅胶GF254薄层板监控头孢噻肟的转化情况，以乙酸乙酯∶甲醇∶水＝1∶4∶1为展开剂)至头孢噻肟反应完全，回流结束，冰盐浴冷至-4～-6℃，滴加氢碘酸(碘化钾150g与2M盐酸650ml的混合液，预先配制好的)，保持温度0℃以下，20～30分钟左右滴加完毕，HPLC检测转化率≥90％。保持冷冻6小时，充分结晶，抽滤、洗涤、干燥即得。

2)硫酸头孢喹肟的制备

在3000ml三口瓶中加400g甲苯，开动搅拌，并依次加入150g水、60g树脂、50g氢碘酸头孢喹肟，搅拌至全部溶解。每半小时静置分液，取样上层溶液，用硝酸银试液检测至无碘离子存在，用100g水洗涤两次，并入下层溶液，下层溶液再用100g甲苯洗涤，然后静置分液，下层加入0.5％活性炭搅拌脱色30分钟，抽滤，滤液上硅胶柱层析，先200ml水洗，再20％乙醇洗脱至层析柱无色，收集20％乙醇层析液，减压浓缩至300ml，用6.0mol/L硫酸调pH值至1.5。加入2700ml无水乙醇，在0℃-5℃结晶10小时，抽滤、洗涤、干燥即得31.8g产品。总收率为71.1％，含量99.5％。

Claims

1.一种硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征是先由头孢噻肟先制备氢碘酸头孢喹肟，再经过头孢喹肟脱色后经硅胶柱层析后与硫酸反应制成硫酸头孢喹肟；所述合成步骤如下：

1)、氢碘酸头孢喹肟的制备：

将原料三甲基碘硅烷40～404g、2，3-环己基吡啶30～297g、头孢噻肟46～92g“以摩尔比计，头孢噻肟∶2，3-环己基吡啶∶三甲基碘硅烷＝1∶2～10∶3～10”置于二氯甲烷中700～3000g，升温回流至头孢噻肟反应完全，回流结束，冰盐浴冷至-4～-6℃，滴加氢碘酸“所述滴加氢碘酸为碘化钾150g与2M盐酸650ml的混合液，采取预先配制方式”，保持温度0℃以下(20～30分钟左右滴加完毕)，待HPLC检测转化率≥90％，保持冷藏6小时，充分结晶，抽滤、洗涤、干燥得到氢碘酸头孢喹肟；

2)、硫酸头孢喹肟的制备：

2.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征是在步骤1中所述的冰盐浴为-4～-6℃。

3.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征是在步骤1中所述的滴加氢碘酸时控制温度0℃以下。

4.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征是在步骤1中所述的转化率为≥90％后再冷藏。

5.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征是在步骤2中所述的氢碘酸为临用前预先配制好，碘化钾与盐酸(2M)的比为1∶1.40～1.42，按摩尔比计。

6.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征是在步骤2中所述的萃取用有机溶剂、水的体积比为有机溶剂∶水＝3～1∶1；萃取及洗涤用有机溶剂指甲苯、乙酸乙酯等与水不互溶的有机溶剂，所述萃取与洗涤用溶剂保持一致。

7.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征是步骤2中所述的树脂指弱碱性阴离子交换树脂。

8.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征是步骤2中所述的滤液上硅胶柱层析，所述的硅胶柱采用稀乙醇洗脱至色谱柱近无色，其稀乙醇浓度为10％～20％。