CN105732664B - 一种头孢妥仑匹酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢妥仑匹酯的制备方法，该制备方法包括以下步骤：1)在TMEDA和磷酸钠存在下，将7‑ATCA和MAEM在THF中接触反应，得到含有头孢妥仑酸的混合物，接触反应的温度为0‑25℃；2)保持温度，将TEA加入到步骤1)得到的含有头孢托仑酸的混合物中，然后将特戊酸碘甲酯加入到上述混合物中搅拌反应，反应结束后倾入水中，加入饱和氯化铵溶液调节pH至5‑5.3，过滤，将过滤得到的滤饼在甲醇中重结晶得到头孢妥仑匹酯。本发明的方法中中间步骤无需分离处理，一锅法操作简单、节约成本，收率高、副产物少、后处理简单，特别适合工业化推广。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种头孢妥仑匹酯的制备方法。
背景技术
头孢妥仑匹酯(Cefditoren Pivoxil)为第三代口服头孢菌素，由日本明治制果株式会社开发，于1994年在日本上市，2001年4月在中国上市，商品名为美爱克(Meiact)，化学名为2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯。头孢托仑酯主要用于治疗由革兰氏阳性菌及格兰仕阴性菌所引起的感染，包括对肺炎链球菌、肺炎克雷伯氏杆菌、金黄色葡萄球菌、变形杆菌等引起的感染症有卓越的治疗效果。
本领域有关头孢妥仑匹酯的合成有着广泛的研究，例如US20060173175公开了一种头孢妥仑匹酯的制备方法，该方法以头孢妥仑母核7ATCA与AE-活性酯反应得到头孢托仑酸，然后再加入异辛酸钠成盐得头孢妥仑钠，最后再与特戊酸碘甲酯下反应，得头孢妥仑匹酯。但该方法中头孢妥仑母核7ATCA与AE-活性酯的反应中由于反应位点多而副产物较多，而接下来的成钠盐反应，由于需要在强碱下反应，产物中的酰胺键等会遭到一定程度的破坏，接着再与特戊酸碘甲酯下反应，造成反应杂乱，副产物多，收率下降，并且由于副产物(如Δ-3异构体、E异构体及α-特戊酰基头孢妥仑匹酯、二聚体、开环二聚体等)与产物性质结构相近，纯化过程特别困难。另外，上述方法中为了降低副反应的发生，必须在低温下进行，如此反应时间太长，效率低。具体反应路线如下所示：
因此，本领域亟需收率高、副产物少且反应快的头孢妥仑匹酯的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有的制备头孢妥仑匹酯的方法中反应收率低、副产物多并且产物纯化困难等缺陷，提供一种头孢妥仑匹酯的制备方法。
本发明的发明人在研究中发现，采用7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸)和AE-活性酯(2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯为初始原料合成头孢妥仑匹酯，原料均为多官能团化合物，并且原料中含有大张力杂环以及O-甲基肟等敏感基团，现有的制备头孢妥仑匹酯的方法中，往往是通过简单加入常规碱诱导活性硫代酯与氨基进行氨解反应，而没有考虑其他基团稳定性因素，导致反应复杂，副产物增多，从而收率较低，并且处理后进行后续步骤过程中，多次后处理再次使得化合物分解，最终导致头孢妥仑匹酯纯度和收率不高，纯化还比较困难。而本发明的发明人将TMEDA(四甲基乙二胺)和磷酸钠加入7-ATCA和AE-活性酯反应体系中，TMEDA和磷酸钠的加入可以作为缓冲保证反应环境的稳定，促进7-ATCA和AE-活性酯向生成产物头孢托仑酸方向进行，而不致使产物分解或者大量发生副反应。更重要的是，发明人发现，在生成头孢托仑酸后并不需要进一步处理，在三乙胺存在下，直接将特戊酸碘甲酯加入反应中，即可得到头孢妥仑匹酯。该方法实现了“一锅法”制备头孢妥仑匹酯，提高了收率并且大大提高了效率。
为了实现上述目的，本发明提供一种头孢妥仑匹酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)在TMEDA和磷酸钠存在下，将7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸)和MAEM(AE-活性酯，2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯)在THF中接触反应，得到含有头孢妥仑酸的混合物，接触反应的温度为0-25℃；
2)保持温度，将TEA加入到步骤1)得到的含有头孢托仑酸的混合物中，然后将特戊酸碘甲酯加入到上述混合物中搅拌反应，反应结束后倾入水中，加入饱和氯化铵溶液调节pH至5-5.3，过滤，将过滤得到的滤饼在甲醇中重结晶得到头孢妥仑匹酯。
本发明的方法步骤1)的头孢托仑酸无需进行后处理，直接加入特戊酸碘甲酯，一锅法制备头孢妥仑匹酯。
为了进一步提高反应环境稳定各原料以及产物，优选情况下，在步骤1)中，7-ATCA与TMEDA和磷酸钠的摩尔比为1：1.5-3：0.2-0.5。进一步优选情况下，在步骤1)中，7-ATCA与TMEDA和磷酸钠的摩尔比为1：1.6：0.35。
在本发明中为了提高头孢托仑酸的收率，优选情况下，在步骤1)中，7-ATCA与MAEM的摩尔比为1：1.05-1.2。
优选情况下，在步骤1)中，接触反应的温度为10-15℃。
为了使得步骤2)中的酯化反应顺利进行，优选情况下，TEA、特戊酸碘甲酯的用量与7-ATCA的摩尔比为1.1-3：1-1.5：1。进一步优选情况下，TEA、特戊酸碘甲酯的用量与7-ATCA的摩尔比为1.5：1.3：1。在本发明的条件下，特戊酸碘甲酯与氨基以及O-甲基肟发生副反应的几率最小，并且对杂环更加稳定。
为了使得生成的头孢妥仑匹酯损失最少，使得其尽可能析出，优选情况下，在步骤2)中，水的用量为步骤1)中THF的用量的2-3倍体积量。水用量太多析出太快则产物杂质太多，水用量太少则析出不完全造成损失。
优选情况下，本发明的头孢妥仑匹酯的制备方法中，步骤1)在避光条件下进行。
在本发明的步骤2)与特戊酸碘甲酯的反应无需在极低温下反应即可，意外的是，该反应并没有过多副反应发生，反应速度大大提高，25-35分钟即可完成酯化反应。
本发明的提供的头孢妥仑匹酯的制备方法的路线具体如下：
在本发明中，制备方法中的各种反应都可以在本领域常规使用的容器中进行，例如烧瓶、反应釜等，容器的大小可以根据实际需要选择，所有反应优选在搅拌下进行，反应过程的监测可以使用本领域常规使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
根据本发明的方法制备的头孢妥仑匹酯的可以根据本领域的现有技术结晶成不同晶型的产品，并且可以根据需要作为有效成分做成本领域常规使用的各种剂型。
与现有技术相比，本发明的优点在于：1.本发明的方法中中间步骤无需分离处理，一锅法操作简单、节约成本，特别适合工业化推广；2.本发明的方法收率高、副产物少、后处理简单；3.本发明的方法反应时间短，反应效率高，提高了工作效率。
就本发明制备方法所带来的意料不到的技术效果，发明人推测本发明首先使用的TMEDA和磷酸钠组合能够提供稳定的环境，保护多官能团的原料，使得反应向需要的方向进行，而该条件可以进一步用于后续酯化反应，从而完成一锅法的制备过程。大大减少了原料、产物的分解以及副产物的产生，提高了头孢妥仑匹酯的收率。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本发明中的，TMEDA为四甲基乙二胺，7-ATCA为7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸，MAEM为2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(AE-活性酯)，TEA为三乙胺，THF为四氢呋喃。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
实施例1
一种头孢妥仑匹酯的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)在TMEDA和磷酸钠存在下，将7-ATCA(32.3g，100mmol)和MAEM(38.8g，110mmol)加入反应釜在300mL THF中接触反应2小时，得到含有头孢妥仑酸的混合物，接触反应的温度为12℃；其中，7-ATCA与TMEDA和磷酸钠的摩尔比为1：1.6：0.35；
2)保持温度，将TEA(15.2g，150mmol)加入到步骤1)得到的含有头孢托仑酸的混合物中，然后将特戊酸碘甲酯(31.5g，130mmol)加入到上述混合物中搅拌反应，保温反应30分钟，反应结束后倾入水中，水的用量为步骤1)中THF的用量的2倍体积量，加入饱和氯化铵溶液调节pH至5.1，过滤，将过滤得到的滤饼在甲醇中重结晶得到头孢妥仑匹酯，真空干燥得白色固体55.6g，收率91.7％，HPLC含量99.87％，仅检测到含量为0.02％的副产物羟甲基头孢妥仑匹酯。
实施例2
一种头孢妥仑匹酯的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)在TMEDA和磷酸钠存在下，将7-ATCA(32.3g，100mmol)和MAEM(42.3g，120mmol)加入反应釜在300mL THF中接触反应2.5小时，得到含有头孢妥仑酸的混合物，接触反应的温度为15℃；其中，7-ATCA与TMEDA和磷酸钠的摩尔比为1：2：0.2；
2)保持温度，将TEA(25.3g，250mmol)加入到步骤1)得到的含有头孢托仑酸的混合物中，然后将特戊酸碘甲酯(36.3g，150mmol)加入到上述混合物中搅拌反应，保温反应25分钟，反应结束后倾入水中，水的用量为步骤1)中THF的用量的3倍体积量，加入饱和氯化铵溶液调节pH至5，过滤，将过滤得到的滤饼在甲醇中重结晶得到头孢妥仑匹酯，真空干燥得白色固体54.5g，收率89.9％，HPLC含量99.91％，仅检测到含量为0.01％的副产物羟甲基头孢妥仑匹酯。
实施例3
一种头孢妥仑匹酯的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)在TMEDA和磷酸钠存在下，将7-ATCA(32.3g，100mmol)和MAEM(37g，105mmol)加入反应釜在300mL THF中接触反应2小时，得到含有头孢妥仑酸的混合物，接触反应的温度为10℃；其中，7-ATCA与TMEDA和磷酸钠的摩尔比为1：1.5：0.5；
2)保持温度，将TEA(11.1g，110mmol)加入到步骤1)得到的含有头孢托仑酸的混合物中，然后将特戊酸碘甲酯(31.5g，130mmol)加入到上述混合物中搅拌反应，保温反应30分钟，反应结束后倾入水中，水的用量为步骤1)中THF的用量的2.5倍体积量，加入饱和氯化铵溶液调节pH至5.2，过滤，将过滤得到的滤饼在甲醇中重结晶得到头孢妥仑匹酯，真空干燥得白色固体53.6g，收率88.4％，HPLC含量99.76％，仅检测到含量为0.04％的副产物羟甲基头孢妥仑匹酯。。
实施例4
一种头孢妥仑匹酯的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)在TMEDA和磷酸钠存在下，将7-ATCA(32.3g，100mmol)和MAEM(38.8g，110mmol)加入反应釜在300mL THF中接触反应3小时，得到含有头孢妥仑酸的混合物，接触反应的温度为0℃；其中，7-ATCA与TMEDA和磷酸钠的摩尔比为1：1.6：0.35，7-ATCA与MAEM的摩尔比为1：1.05-1.2；
2)保持温度，将TEA(15.2g，150mmol)加入到步骤1)得到的含有头孢托仑酸的混合物中，然后将特戊酸碘甲酯(24.2g，100mmol)加入到上述混合物中搅拌反应，保温反应65分钟，反应结束后倾入水中，水的用量为步骤1)中THF的用量的2倍体积量，加入饱和氯化铵溶液调节pH至5.3，过滤，将过滤得到的滤饼在甲醇中重结晶得到头孢妥仑匹酯，真空干燥得浅黄色固体50g，收率82.4％，HPLC含量99.17％，检测到含量为0.08％的副产物羟甲基头孢妥仑匹酯和含量为0.05％的副产物α-特戊酰基头孢妥仑匹酯。
实施例5
一种头孢妥仑匹酯的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)在TMEDA和磷酸钠存在下，将7-ATCA(32.3g，100mmol)和MAEM(37g，105mmol)加入反应釜在300mL THF中接触反应1.5小时，得到含有头孢妥仑酸的混合物，接触反应的温度为25℃；其中，7-ATCA与TMEDA和磷酸钠的摩尔比为1：1.6：0.35；
2)保持温度，将TEA(15.2g，150mmol)加入到步骤1)得到的含有头孢托仑酸的混合物中，然后将特戊酸碘甲酯(24.2g，100mmol)加入到上述混合物中搅拌反应，保温反应85分钟，反应结束后倾入水中，水的用量为步骤1)中THF的用量的5倍体积量，加入饱和氯化铵溶液调节pH至5.3，过滤，将过滤得到的滤饼在甲醇中重结晶得到头孢妥仑匹酯，真空干燥得浅黄色固体42.9g，收率70.7％，HPLC含量97.53％，检测到含量为0.14％的副产物羟甲基头孢妥仑匹酯、含量为0.25％的副产物α-特戊酰基头孢妥仑匹酯和含量为0.05％的副产物Δ-3异构体。
对比例1
如实施例1中的制备匹可硫酸钠的方法，不同的是：在步骤1)中不使用TMEDA，则，最后得白色固体27.8g，收率45.8％，HPLC含量96.10％。
对比例2
如实施例1中的制备匹可硫酸钠的方法，不同的是：在步骤1)中使用相同摩尔量的三乙胺替代TMEDA，则，最后得白色固体32.3g，收率53.2％，HPLC含量94.65％。
对比例3
如实施例1中的制备匹可硫酸钠的方法，不同的是：在步骤1)中不使用磷酸钠，则，最后得浅黄色固体35.7g，收率58.9％，HPLC含量89.70％。
对比例4
如实施例1中的制备匹可硫酸钠的方法，不同的是：在步骤1)和步骤2)中的反应温度均为-5℃，同样反应时间，最后得浅黄色固体26.5g，收率43.7％，HPLC含量98.70％。
对比例5
如实施例1中的制备匹可硫酸钠的方法，不同的是：在步骤1)和步骤2)中的反应温度均为35℃，同样反应时间，最后得浅黄色固体30.8g，收率50.7％，HPLC含量82.80％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (8)
1.一种头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
1）在TMEDA和磷酸钠存在下，将7-ATCA和MAEM在THF中接触反应，得到含有头孢妥仑酸的混合物，接触反应的温度为0-25℃；
2）保持温度，将TEA加入到步骤1）得到的含有头孢托仑酸的混合物中，然后将特戊酸碘甲酯加入到上述混合物中搅拌反应，反应结束后倾入水中，加入饱和氯化铵溶液调节pH至5-5.3，过滤，将过滤得到的滤饼在甲醇中重结晶得到头孢妥仑匹酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1）中，7-ATCA与TMEDA和磷酸钠的摩尔比为1：1.5-3：0.2-0.5。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤1）中，7-ATCA与TMEDA和磷酸钠的摩尔比为1：1.6：0.35。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1）中，7-ATCA与MAEM的摩尔比为1：1.05-1.2，接触反应的温度为10-15℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤2）中，TEA、特戊酸碘甲酯的用量与7-ATCA的摩尔比为1.1-3：1-1.5：1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤2）中，TEA、特戊酸碘甲酯的用量与7-ATCA的摩尔比为1.5：1.3：1。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤2）中，水的用量为步骤1）中THF的用量的2-3倍体积量。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）在避光条件下进行。
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