CN108395387A - 一种溴米索伐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种溴米索伐的合成方法，属于药物合成技术领域，包括以下步骤：S1、以α‑溴代异戊酸为原料，以N,N‑二甲基甲酰胺催化，在溶剂中滴加氯化亚砜，反应获得α‑溴代异戊酰氯；S2、以S1中获得的α‑溴代异戊酰氯与尿素反应，缩合得到溴米索伐粗品；S3、精制获得溴米索伐精品。本发明提供的溴米索伐的合成方法，能够有效避免生成氯代副产物，工艺流程简单，对设备的要求比较低，产物的收率和纯度高，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种溴米索伐的合成方法。
背景技术
溴米索伐是酰脲类镇静催眠药物，由于疗效好，目前临床仍在使用。其制剂有片剂、注射剂和其他复方制剂。传统的制备方法是异戊酸和溴素在红磷催化下生成α-溴代异戊酰溴，再与尿素缩合得溴米索伐，此方法不仅收率偏低且操作危险，溴素具有腐蚀性。
发明专利申请一种溴米索伐的合成方法(申请号为201010207048.1)公开了一种溴米索伐的合成方法，包括步骤：异戊酸在三溴化磷的催化下与溴素反应生；第一步反应完后，产物不经分离，直接压入酰溴化罐中，加入三溴化磷和溴素，继续反应，生成α-溴代异戊酰溴，反应完后，减压升温蒸馏收集85-95℃/20-30mmHg馏分，得到α-溴代异戊酰溴；α-溴代异戊酰溴与尿素缩合得到溴米索伐。该发明提供的方法收率偏低，操作危险，且溴素具有腐蚀性。
因此急需一种工艺流程简单，对设备的要求比较低，产物的收率和纯度高，有利于工业化生产的溴米索伐的合成方法。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种工艺流程简单，对设备的要求比较低，产物的收率和纯度高，有利于工业化生产的溴米索伐的合成方法。
本发明提供了如下的技术方案：
一种溴米索伐的合成方法，包括以下步骤：
S1：以α-溴代异戊酸为原料，以N,N-二甲基甲酰胺催化，在溶剂中滴加氯化亚砜，反应获得α-溴代异戊酰氯；
S2：以S1中获得的α-溴代异戊酰氯与尿素反应，缩合得到溴米索伐粗品；
S3：精制，将S2中获得的溴米索伐粗品用乙醇结晶，得到溴米索伐精品。
反应方程式为：
进一步的，所述S1中各原料的摩尔比为α-溴代异戊酸：N,N-二甲基甲酰胺：氯化亚砜＝1：0.01-0.02：1.05-1.15，优选为1:0.015:1.1。
进一步的，所述S1中的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯和二甲苯中的一种。
进一步的，所述S1中的反应温度为30-50℃，优选为40℃；反应时间为4-6小时，优选为5小时；反应至α-溴代异戊酸＜0.5％。
进一步的，所述S2中α-溴代异戊酰氯与尿素的摩尔比为1：1-2，优选为1:1.5。
进一步的，所述S2中的反应温度为30-50℃，优选为40℃；反应时间为4-8小时，优选为6小时；反应至α-溴代异戊酰氯＜0.5％。
进一步的，所述S2中的反应结束后，冷却至室温，过滤，收集固体；过滤后的滤液蒸馏回收溶剂，收集的固体用无机碱溶液调节pH至6-8，优选为pH＝7，过滤得到溴米索伐粗品。
更进一步的，调节pH所用的无机碱溶液为碳酸氢钠水溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液中的一种。
进一步的，所述S3中溴米索伐粗品和乙醇的质量比为1：1.6-2.4。
进一步的，所述S3中溴米索伐粗品直接精制或干燥后精制。
本发明的有益效果是：
(1)本发明注意控制酰氯反应温度，能够有效避免生成氯代副产物，不会产生具有腐蚀性的中间产物。
(2)本发明提供的溴米索伐的合成方法，反应条件温和、工艺流程简便，对设备的要求比较低，有利于工业化生产。
(3)本发明制备获得的溴米索伐，纯度高，收率高，有利于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
一种溴米索伐的合成方法，包括以下步骤：
S1：α-溴代异戊酰氯的合成。
在装有温度计、机械搅拌、恒压滴液漏斗装置的2L四口瓶中，氮气保护下，加入α-溴代异戊酸100g、甲苯500ml以及0.1g N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，控制35-40℃条件下，滴加69g氯化亚砜，继续搅拌4小时，直至反应完全，尾气通过碱水吸收。
S2：溴米索伐粗品的合成。
在S1中所述的反应瓶中直接加入尿素120g，控制温度35-40℃反应6小时，降温过滤，固体用碳酸氢钠水溶液调节pH至7，过滤后得到白色溴米索伐粗品，过滤后的滤液蒸馏回收溶剂。
S3：精制。溴米索伐粗品用240g的乙醇加热结晶，过滤、干燥得到溴米索伐精品105g，总收率86％。
实施例2
一种溴米索伐的合成方法，包括以下步骤：
S1：α-溴代异戊酰氯的合成。
在装有温度计、机械搅拌、恒压滴液漏斗装置的2L四口瓶中，氮气保护下，加入α-溴代异戊酸100g、二氯甲烷600ml以及0.1g DMF，控制35-40℃条件下，滴加69g氯化亚砜，继续搅拌6小时，直至反应完全，尾气通过碱水吸收。
S2：溴米索伐粗品的合成。
在S1中所述的反应瓶中直接加入尿素120g，控制温度35-40℃反应9小时，降温过滤，固体用碳酸氢钠水溶液调节pH至7，过滤后得到白色溴米索伐粗品，过滤后的滤液蒸馏回收溶剂。
S3：精制。溴米索伐粗品用240g乙醇加热结晶，过滤、干燥得到溴米索伐精品103g，总收率85％。
实施例3
一种溴米索伐的合成方法，包括以下步骤：
S1：α-溴代异戊酰氯的合成。
在装有温度计、机械搅拌、恒压滴液漏斗装置的2L四口瓶中，氮气保护下，加入α-溴代异戊酸100g、1，2-二氯乙烷500ml以及0.1g DMF，控制35-40℃条件下，滴加69g氯化亚砜，继续搅拌5小时，直至反应完全，尾气通过碱水吸收。
S2：溴米索伐粗品的合成。
在S1中所述的反应瓶中直接加入尿素120g，控制温度35-40℃反应8小时，降温过滤，固体用碳酸氢钠水溶液调节pH至7，过滤后得到白色溴米索伐粗品，过滤后的滤液蒸馏回收溶剂。
S3：精制。溴米索伐粗品用240g乙醇加热结晶，过滤、干燥得到溴米索伐精品102g，总收率83％。
实施例4
一种溴米索伐的合成方法，包括以下步骤：
S1：α-溴代异戊酰氯的合成。
在装有温度计、机械搅拌、恒压滴液漏斗装置的2L四口瓶中，氮气保护下，加入α-溴代异戊酸100g、二甲苯500ml以及0.1g DMF，控制35-40℃条件下，滴加69g氯化亚砜，继续搅拌4小时，直至反应完全，尾气通过碱水吸收。
S2：溴米索伐粗品的合成。
在S1中所述的反应瓶中直接加入尿素120g，控制温度35-40℃反应7小时，降温过滤，固体用碳酸氢钠水溶液调节pH至7，过滤后得到白色溴米索伐粗品，过滤后的滤液蒸馏回收溶剂。
S3：精制。溴米索伐粗品用240g乙醇加热结晶，过滤、干燥得到溴米索伐精品101g，总收率82％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种溴米索伐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：以α-溴代异戊酸为原料，以N,N-二甲基甲酰胺催化，在溶剂中滴加氯化亚砜，反应获得α-溴代异戊酰氯；
S2：以S1中获得的α-溴代异戊酰氯与尿素反应，缩合得到溴米索伐粗品；
S3：精制，将S2中获得的溴米索伐粗品用乙醇结晶，得到溴米索伐精品。
反应方程式为：
2.根据权利要求1所述的一种溴米索伐的合成方法，其特征在于，所述S1中各原料的摩尔比为α-溴代异戊酸：N,N-二甲基甲酰胺：氯化亚砜＝1：0.01-0.02：1.05-1.15。
3.根据权利要求1所述的一种溴米索伐的合成方法，其特征在于，所述S1中的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯和二甲苯中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种溴米索伐的合成方法，其特征在于，所述S1中的反应温度为30-50℃，反应时间为4-6小时，反应至α-溴代异戊酸＜0.5％。
5.根据权利要求1所述的一种溴米索伐的合成方法，其特征在于，所述S2中α-溴代异戊酰氯与尿素的摩尔比为1：1-2。
6.根据权利要求1所述的一种溴米索伐的合成方法，其特征在于，所述S2中的反应温度为30-50℃，反应时间为4-8小时，反应至α-溴代异戊酰氯＜0.5％。
7.根据权利要求1所述的一种溴米索伐的合成方法，其特征在于，所述S2中的反应结束后，冷却至室温，过滤，收集固体；过滤后的滤液蒸馏回收溶剂，收集的固体用无机碱溶液调节pH至6-8，过滤得到溴米索伐粗品。
8.根据权利要求7所述的一种溴米索伐的合成方法，其特征在于，调节pH所用的无机碱溶液为碳酸氢钠水溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液中的一种。
9.根据权利要求1所述的一种溴米索伐的合成方法，其特征在于，所述S3中溴米索伐粗品和乙醇的质量比为1：1.6-2.4。
10.根据权利要求1所述的一种溴米索伐的合成方法，其特征在于，所述S3中溴米索伐粗品直接精制或干燥后精制。
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| CN110204460A (zh) * | 2019-06-04 | 2019-09-06 | 华润双鹤利民药业（济南）有限公司 | 一种溴米索伐制作工艺流程 |
| CN111960949A (zh) * | 2020-08-26 | 2020-11-20 | 中涛新材料有限公司 | 一种高收率的金刚烷胺制备方法 |
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