TW200948376A - Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication - Google Patents

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TW200948376A
TW200948376A TW098112554A TW98112554A TW200948376A TW 200948376 A TW200948376 A TW 200948376A TW 098112554 A TW098112554 A TW 098112554A TW 98112554 A TW98112554 A TW 98112554A TW 200948376 A TW200948376 A TW 200948376A
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Leonid Beigelman
Brad Buckman
Antitsa Dimitrova Stoycheva
Steven B Porter
Williamson Ziegler Bradford
Vladimir Serebryany
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Description

200948376 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療C型肝炎病毒（HCV)感染之化合物，其 合成方法，組合物及方法。 本申請案係主張2008年4月15曰提出申請之美國臨時申 請案號 61/045,220; 2008 年 10 月 15 日提出申請之 61/105,736; 2008 年10月15日提出申請之61/105,751 ; 2009年1月9日提出申請 之61/143,728 ;及2009年2月6日提出申請之61/150,693之權益； φ 其全部均以其全文併於本文供參考。 【先前技術】 C型肝炎病毒（HCV)感染為在美國最常見之慢性帶企感 染。雖然新感染者之數目已下降，但慢性感染之負荷係為 實質的，據疾病控制中心估計其中有390萬（1.8%)受感染者 在美國。慢性肝病在美國成人中為第十種主要死亡原因， 且每年造成大約25,000人死亡，或全部死亡者之大約1%。 研究顯示40%慢性肝病為HCV-相關，每年造成估計 ® 8,000-10,000人死亡。HCV-有關聯之末期肝病為在成人中關於 肝臟移植之最時常發生之適應徵。 慢性C型肝炎之抗病毒療法在過去十年間已迅速地發展 ，具有在治療功效上所見及之顯著改善。雖然如此，即使 以組合療法，使用經PEG化之IFN-α加上三唑核：y：，40%至 50%病患仍治療失敗，意即為無回應者（NR)或復發者。此等 病患目前沒有有效治療替代方式。特定言之，在肝臟生物 檢體上已發展纖維變性或肝硬化之病患，係在發展已進展 139547 200948376 肝病併發症之顯著危險下，包括水腹、黃疸、靜脈曲張所 致之出血、腦病及進行性肝衰竭，以及顯著地增加肝細胞 癌之危險。 慢性HCV感染之高感染率，在美國對於慢性肝病之未來 負擔，具有重要公共衛生牵連性。來自國家衛生與營養檢 查評量（NHANES III)之資料顯示新HCV感染率之大增加，係 從1960年代晚期發生至1980年代早期，特別是在20至40歲間 之人們中。據估計具有20年或更久之長期間HCV感染者之 數目，從1990至2015，可能超過四倍，從750,000至超過3百 © 萬。經感染歷經30或40年者之成比例增加係又更大。由於 HCV-相關慢性肝病之危險係與感染之延續時間有關聯，伴 隨著對於受感染歷經大於20年者之肝硬化漸進地增加之危 險，故這將在1965-1985年間受感染病患中造成肝硬化相關 發病率與死亡率上之實質增加。 HCV為在黃病毒科中之有包膜正股鏈RNA病毒。單股HCV RNA基因組在長度上為大約9500個核苷酸，且具有單一開 〇 放譯讀骨架（ORF)，使約3000個胺基酸之單一大的多蛋白編 碼。在受感染細胞中，此多蛋白係在多重位置處被細胞與 病毒蛋白酶分裂，以產生病毒之結構與非結構(NS)蛋白質。 在HCV之情況中，成熟非結構蛋白質（NS2, NS3, NS4, NS4A， NS4B，NS5A及NS5B)之產生，係藉由兩種病毒蛋白酶達成。 第一種病毒蛋白酶係使多蛋白之NS2-NS3接合處分裂。第二 種病毒蛋白酶為絲胺酸蛋白酶，被包含在NS3之N-末端區域 内（本文中稱之為"NS3蛋白酶"）。NS3蛋白酶會媒介所有後 139547 200948376 續分裂事件在相對於NS3在多蛋白中之位置下游之位置（专 即位於NS3之C-末端與多蛋白之C_末端間之位置）。NS3蛋白 酶在順式中，於NS3-NS4分裂位置上，及在反式中，對其餘 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A 及NS5A-NS5B位置，均顯示活性。咸 認NS4A蛋白質係充當多重功能，充作NS3蛋白酶之輔因子， 且可忐幫助NS3及其他病毒複製酶成份之細胞膜定位。顯 然地，於NS3與NS4A間之複合物形成，係為NS3_所媒介處理 事件所必須，且在藉由NS3所辨識之所有位置上加強蛋白 刀解效率。NS3蛋白酶亦顯示核:y：三麟酸酶與奶八解螺旋酶 活性。NS5B係為涉及HCV RNA複製之RNA依賴性RNA聚合 【發明内容】 本發明具體實施例係提供通式I化合物：
或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中： R1 為-(CR5R6)nR4 ; η為0, 1或2 ; R2係選自下列組成之組群：芳基、雜芳基及多環狀部 份基團，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨 立選自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、氰 139547 200948376 基胺基、-SH、<：卜6烷氧基、C2.6烯基、C2_6炔基、-(CH2)qCV7 環烷基、C3_6雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基 硫基、C! _ 6 烷硫基、-N[(CH2 )p OH][(CH2 )r OH]、-S(0)2NR1 aR1 b、 -NHCCCONR1 a R1 b、-NHC^NR1 a R1 b、-CCCONR1 a R1 b、-NR1 a R1 b、 -C(0)R2a、-C(0)0R2a、-NHC(0)R2a、-NHC(0)OR2a、-SOmR2a、 -NHS(0)2R2a ' -NR2a[(CH2)pOH] 、-0[(CH2)pNR3 aR3 b]、 -S [(CH2 )p NR3 a R3 b ]、_(CH2 )p NR3 a R3 b、-(CH2 )p R4 a、-0(CH2 )p R4 a 及視情況被至高5個氟基取代之(^_6烷基；該作為選用取 代基之芳基與雜芳基係各進一步視情況被一或多個取代〇 基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：齒基、氰 基、硝基、羥基、（^_6烷基、（^_6烷氧基、芳基、雜芳基、 _NRlaRlb、視情況被至高5個氟基取代之q 6烷基及視情 況被至高5個氟基取代之Ci_6烷氧基； R4係選自下列組成之組群：芳基與雜芳基，各視情況 被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 組群：i基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、-SH、視情 〇 況被至高5個氟基取代之Ci _6烷基、視情況被至高5個氟 基取代之Cu烷氧基、C2_6烯基、C2_6炔基、-(CH2)qC3_7 環烷基、C3_6雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基 硫基、Q_6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOii]、-S(0)2NRlaRlb 、-NHCXC^NR1 aR] b、-NHC^NR1 aR1 b、-CCCONR1 aR1 b、-NR1 aR1 b 、-C(0)R2a、-C(0)0R2a、-NHC(0)R2a、-NHC(0)OR2a、-SOmR2a、 -NHS(0)2R2a、-NR2a[(CH2)p0H]、-0[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)p-NR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a&-〇(CH2)pR4a ; 139547 -6- 200948376
Rl a與R1 b係各個別為氫原子，或個別選自下列組成之 組群：q—6烷基、（：3·7環烷基及苯基，各視情況被一或多 個取代基取代，取代基各獨立選自.下列組成之組群：齒 基、氰基、確基、經基、Cl_6烧基、_(CHA(：3巧環院基、 C2_6烯基、羥基-Ci·6烷基、視情況被至高5個氟基取代之 q-6烷基及視情況被至高5個氟基取代之Ci_6烷氧基；或
Rh與心係和彼等所連接之氮一起採用，以形成二氫叫
口朵基、四氫^各基、六氫㈣基m井基或嗎福琳 基； 各R1個別選自下列組成之組群：Cb烷基、C”拜 烧基及C6sllQ芳基，各視情況被—或多個取代基取代，昂 代基各獨立選自下列組成之組群：_基、氰基、確基 經基、C"烧基、C2 6稀基、-(CMC”環院基、& 6趕 乳基本基及羥基必6烷基；或R2a為經過四氫呋喃環 C3或c4位置連結之四氫呋喃環；或R2 a為經過四氫哌。南^ 之C4位置連結之四氳哌喃環； * fa與R3b係各個別選自氫與Ch燒基所組成之組群. 或Ra與I^係和彼等所連接之氮一起採用， 啕哚基、四氫咄吹A \〜風 淋基； *基、4料基、六氫^基或嗎福 各R4a係個別為咪唑基或吡唑基； 各m係個別為〇，1或2; 各P係個別為選自1-6之整數； 各q係個別為〇,丨或二； 139547 200948376 各r係個別為選自1-6之整數； R3為-C(0)NHS(0)2R9，其中R9係選自下列組成之組群： C卜6烧基、-(0¾ )q C；3 _7環烧基、-(CH2 )q Q或丨0芳基及雜芳族 環，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選 自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基 '羥基、_c〇〇H、 匸卜6烧基、-(CH2)tC3_7環烧基、C：2-6烯基、氧基、經 基-Q·6烷基、視情況被至高5個氟基取代之q6烷基及視 情況被至高5個氟基取代之Ci 6烷氧基，或R9為 NR9aR9b ;或 R3 為-C〇NHO(CH2)mRi〇，其中 Ri〇係選自下列◎ 組成之組群：烷基、_(CH2)qC3 7環烷基、視情況經取 代之芳基及視情況經取代之雜芳基；或R3為羧酸； X、中R與R b係各個別為氫原子，或個別選自下列組 成之組群：Cl-6烷基、_(CH2)qC3_7環烷基及(：6或1〇芳基， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下 列組成之組群：_基 '氰基、硝基、羥基、q 6烷基、 -(CH2)tC34烧基、Q 6稀基、〔Η烧氧基、經基& 6烧 基、苯基、被至高5個氟基取代之Ci6烷基及被至高5個〇 氟基取代之烷氧基， 或R9a肖R9b係各個別選线原子與雜環所組成之組 群該雜％為五-，六_或七員飽和或不飽和雜環族基團， 3有至四個雜原子，選自氮、氧及硫所組成之組群， 或R與R9b係各個別選自氫原子與雜芳基所組成之 組群； 或-NR9aR9b 炎一 ^ 马二-至六-員烷基環狀二級胺’其視情況 139547 200948376 具有一至二個併入此環中之其他雜原子，且其係視情況 被一或多個取代基取代’取代基各獨立選自下列組成i 組群：鹵基、氰基、硝基、Cl_6烷基、Ci 6烷氧基及苯基； 或R與R9 b係和彼等所連接之氮一起採用，以形成雜 芳基’視情況被一或多個取代基取代’取代基各獨立遞 自下列組成之組群：鹵素、氰基、硝基、羥基、& · 6嫁 基、-(CH2)qC3_7環烷基、Ci ^氧基、& 6環烷氧基， -NKKCOXm1 e，其中Ri e為q 6烷基或_(CH2)qC3 7環烷基， N(Rld)2、_ΝΗ((：0)Ι^及 _NH(c〇)NHRid，其中各Rld係個別選 自氫原子、C】·6烷基及_(CH2)qC37環烷基所組成之組群； 各t係個別為〇, 1或2 ; R5與R6係各個別為氫，或個別選自下列組成之組群： 烷基與芳烧基，各視情況被一或多個取代基取代，取代 基各獨立選自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥 基、Ch烧基、_(Ch2)uC3 7環烷基、c2 6烯基、Ci 6烷氧 基、經基-Ci _6烧基、苯基、被至高5個氟基取代之Ci 6 烧基及被至高5個氟基取代之q _6烷氧基；或R5與R6係和 彼等所連接之碳一起採用，以形成c3_7環烷基，視情況 被一或多個取代基取代’取代基各獨立選自下列組成之 組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci 6烷基、_(CH2)uc3_7 環烷基、C2_6烯基、Cl_6烷氧基、羥基-Ch烷基、苯基、 被至高5個氟基取代之c16烷基及被至高5個氟基取代之 Cl - 6烧氧基； 各U係個別為〇, 1或2 ; 139547 200948376 z係選自下列組成之組群：
V R19 I N,
rvv OH 及
Wv 之Cl _ 6烧基或 R19為氫、視情況被至高5個氟基取代 -SOmR2a ； R20係選自下列組成之組群：氫、_s〇mR2a、_c(〇)〇R2a、 -C(0)R2 a、-QCONR1 a R1 b 及 _c⑸NR1 a Rl b ; R2]與R22係各為氫，或和彼等所連接之碳原子一起形 成視情況經取代之環丙基；且 虛線表示選用雙鍵； 其附帶條件是，式I化合物不為
本發明具體實施例亦提供通式I化合物，其中： (a) R1為氫； ⑼R2為氫、-C(0)R4，或選自下列組成之組群：q 6 烷基、芳基、雜芳基及多環狀部份基團，各視情況被一 或多個取代基取代，取代基各個別選自下列組成之組群： 鹵基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、_SH、q 6烷基、 C!-6烷氧基、C2_6烯基、C2 6炔基、_(CH2)qC3 7環烷基、 139547 200948376 C3 -6雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基硫基、q 6 院硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)r〇H]、-S(0)2NRlaRlb、-NHC(O)- NRlaRib、_NHC⑸NRiaRib、_c(〇)NRlaRlb、NRlaRlb、 -C(0)R2a、_C(〇)〇R2a、_NHC(〇)R2a、NHC(〇)〇R2a、s〇mR2a、 -NHS(0)2R2a、-NR2a[(CH2)p〇H]、_〇[(CH2)pNR3aR3b]、 -S[(CH2)pNR3aR3b] 、_(CH2)pNR3aR3b 、_(CH2)pR4a 及 -0(CH2)pR4a ；
⑹圮為匸^6烷基或多環狀部份基團，視情況被一或多 個取代基取代，取代基各個別選自下列組成之組群：南 基、氰基m基、Cl_6院基、仰邮3 7環烧基、 C2-6烯基、羥基-Cw烷基、視情況被至高5個氟基取代之
Cl -6炫基及視情況被至高5個氟基取代之q 6烧氧基； 或R4為-NR^R川或視情況被至高5個氣基=代之 Cl - 6烧基； • 6燒基；或 ’以形成三 其中妒〇3與R9〇b係各個別為氫原子或& 與R9〇b係和彼等所連接之氮一起採用 -至六-員雜環，其視情況具有一至三個併入此環甲之 其他雜原子； ⑹…與Rib係各個別為氯原子，或個別選自下列組 成之組群·· Cl.6燒基、C3 7環㈣及苯基，各視情況被— 或多個取代基取代，取代基各個別選自下列組成之έ且群. 齒基、氰基、硝基、經基、Ci_6烧基、偶)〜環燒基、 c2-6稀基、經基-Cl-6燒基、視情況被至高5個說基取代之 Ch烷基及視情況被至高5個氟基取代之Ci6烷氧基.或 139547 -11 - 200948376 ㈦R 8係選自下列組成之組群：q e γ β 及α Μ-6况基、c3_7%烷 j 或财基’各視情況被一或多個取代基取代，取代邊 個別選自下列組成之組群：_基、氰基、
基、W基、_(CH2)qC3U、Ci 6院氧二 位 羥基-Cl·6烷基；或R2a為經過四氫呋喃環之 位置連結之四氫呋喃環；或R2a為經過四氫哌喃環之 位置連結之四氫喊喃環； ，⑺R3a與R3b係各個別選自氫與。卜6烷基所組成之組 群：或R與!^係和彼等所連接之氮一起採用，以形成 二氫吲哚基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫 嗎福啉基； (g) R4a為咪唑基或吡唑基； (h) 各m係個別為0, 1或2 ; ⑴各p係個別為選自1-6之整數； ①各q係個別為0, 1或2 ; (k)各Γ係個別為選自1-6之整數； ⑴ R3 為-(：(0)ΝΗδ(0)2；Κ9，其中 R9 係選自 _(CH2)rC(〇)NHR9c _(CH2 )r C(0)〇R9 e 及 _(Ch2 )q r9 d 所組成之組群； 其中R9c為視情況被一或多個取代基取代之C6或1 〇 芳基’取代基各個別選自-〇(CH2)qC(0)NHR9e與 -NH(CH2 )q C(〇)NHR9 e 所組成之組群； 139547 -12- 200948376 其中R9da被—或多個取代基取代之c641G芳基，取 代基各個別選自_〇(CH2)qC(〇)NHR9e與啊叫^⑽-NHR9V/f組成之組群； 其中^係選自下列組成之組群：氫、。6或1。芳基及 視情況被至高5個氟基取代之Ci 6烷基； 或 R3為-CONR10〇aRi〇〇b ; (m) R100a 為 _(CH2)vc〇NR200aR2〇〇b，且 Ri〇〇b 為氫戋 _(CH2)vC〇NR2〇〇aR2〇〇b ; W與 _«>係視情況和彼等 所連接之氮一起採用，以形成三_至六_員雜環，其視情 況具有一至三個併入此環中之其他雜原子，且其係視情 況被-(CH2)vCONR3〇0aR3〇〇b取代； (η)各v係個別為〇, H 3，4,5或& ⑻R2❶0"與舻㈣係各個別為氫，或-(ch2)pc6w。芳基， 視It況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下列 組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、視情況被至高 驗 5個氟基取代之Ci 6烷基及視情況被至高5個氟基取代之
Cl - 6烧氧基； (p) R與R300b係各個別為氫，或_(CH2)pC6或芳基， 視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下列 組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、視情況被至高 5個氟基取代之ci ·6烷基及視情況被至高5個氟基取代之 Ci-6烷氧基； (q) Z係選自下列組成之組群： 139547 •13- 200948376
R19 I N，
OH 及
(r) R19為氫、-SOmR^或視情況被至高5個氟基取代之
Ci - 6烧基； ⑻R2e係選自下列組成之組群：_s〇mR2a、_c(〇)〇R2a、 -C(0)R2a、_C(〇)NRlaRll^_c(s)NRlaRlb; ⑴R21與R22係各為氫，或和彼等所連接之碳原子一起 形成視情況經取代之環丙基；且 ⑻虛線表示選用雙鍵。 本發明具體實施例亦提供通式I化合物，其中： (a) R1為氫； (b) R2為-C(〇)R4、氫或視情況被至高5個氟基取代之
Cl - 6院基； (C) R4為或視情況被至高5個氟基取代之
Cl - 6烧基； (d)R9〇a與R9Gb係各個別為氫原子或烷基；或R9〇a 與R9、、和彼等所連接之氮一起採用，以形成三_至六· 員雜％，其視情況具有一至三個併入此環中之其他雜原 子； ㈦R3為-CXCONHS^2^，其中R9為被甲基取代之 烷基； 或 R9 係選自-(CH2)rC(0)NHR9c、-(CH2)rC(〇)〇R9C 及 139547 -14- 200948376 _(CH2 )q R9 d所組成之組群； 其中R9c為視情況被一或多個取代基取代之C6或i 〇 芳基’取代基各個別選自_〇(CH2)qC(0)NHR9e與 -NH(CH2 )q C(0)NHR9 e 所組成之組群； 其中R9d為被一或多個取代基取代之C6或]〇芳基， 取代基各個別選自-〇(CH2)qC(0)NHR9^ -NH(CH2)qC(0)-NHR9em組成之組群； 其中R9e係選自下列組成之組群：氫、^或^芳基及 視情況被至高5個氟基取代之Ci 6烷基； 或R3為-CONHO(CH2)mRi〇，其中Rl«係選自下列組成之 組群· q_6烧基、_(CH2)qC3_7環烷基、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基； 或 R3為-CONR10〇aRi〇〇b ; (f) 各m係個別為〇, 1或2 ; (g) 各q係個別為〇, 1或2 ; (h) 各t係個別為〇, i或2 ; ⑴各1*係個別為選自1_6之整數； ① R100a為氳，且Ri(M)b為氫或 _(CH2)vC〇nr2⑽aR200b ; 或 RlOOa 盘 Ri〇〇b 总 、 係視情況和彼等所連接之氮一起採用， 以形成二-至六·員雜環’其視情況具有一至三個併入此 裒中之雜原子，且其係視情況被_(cH2、c〇NR3〇0aR3〇0b取 代； ⑻各▼係個別為〇，1，2,3,4,5或6; OR與R 〇<^係各個別為氫，或_(CH2)pC6w〇芳基， 139547 15· 200948376 視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下列 組成之組群：齒基、氰基、硝基、羥基、視情況被至高 5個氟基取代之C!—6烷基及視情況被至高5個氟基取代之 Cj _ 6烧氧基， (m)各p係個別為選自ι_6之整數； WR3〇o，R3、各個別為氫，或_(cH2)pC6或芳基， 視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下列 組成之組群：齒基、氰基、硝基、經基、視情況被至高 5個氟基取代之〇^6烷基及視情況被至高5個氟基取代之◎ Ci - 6燒氧基； ⑻z係選自下列組成之組群： » »
R19 IN,
OH 及 (P)R19為氫、-SOmR2a或視情況被至高5個氟基取代 Cl -6烧基；
(q) R20係選自下列組成之組群：_s〇mR2a、_c(〇^R2a、 -C(0)Rh、_C(〇)NRl a R1 b 及 c(s)NRl a Rl b ; 、 (r) R i與r22係各為氫，或和彼等所連接之碳原子—起 形成視情況經取代之環丙基；且 ⑻虛線表示選用雙鍵。 本發明具體實施例亦提供通式j化合物，其中 (a) R1 為 _(CR5R6)nR4 ; 139547 -16- 200948376 (b) η 為 〇, 1 或 2 ; (c) R係選自下列組成之組群：芳基、雜芳基及多環 狀部份基團’各視情況被一或多個取代基取代，取代基 各獨立選自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、 氰基胺基、-sh、cv6烷氧基、c2-6烯基、c2_6炔基、 _(CH2 )qC3_7環烧基、（：3_6雜環烧基、芳基、雜芳基、芳氧 基、芳基硫基、Ci_6烷硫基、-Ν[((：Η2)ρ〇Η][(；αί2\ΟΗ]、 -S(0)2NRlaRlb、-NHC(0)NRlaRlb、-NHC ⑸ NRlaRlb、 ® -C(0)NRi a Ri b、a Rl b、_c(〇)r2 a、c(〇)〇r2 a nhc(〇)r2 a、 -NHC(0)0R2a、-SOmR2a、-NHS(0)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、 -〇[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、 _(CH2)pR4a、-〇(CH2)pR4a及視情況被至高5個氟基取代之 Ci·6烷基；該作為選用取代基之芳基與雜芳基係各進一 步視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下 列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、q 6烧基、 鲁 Cl-6烧氧基、芳基、雜芳基、-NR1 a R1 b、視情況被至高5 個II基取代之Q —6院基及視情況被至高5個i基取代之 烷氧基； ⑹R4係選自下列組成之組群：芳基與雜芳基，各視 情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組 成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、_SH、 視情況被至高5個氟基取代之（^_6烷基、視情況被至高5 個氟基取代之Cl-6烷氧基、C2-6烯基、C2_6炔基、_(CH2)q-C3 — 7環烧基、G：3 — 6雜環烧基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳 139547 -17- 200948376 基硫基、(：卜6烷硫基、-N[(CH2)p0H][(CH2)r0H]、-S(0)2NRlaRlb 、-NHC(0)NRlaRlb、-NHC(S)NRlaRlb、-C(0)NRlaRlb、 -NRlaRlb、-C(0)R2a、-C(0)0R2a、-NHC(0)R2a、-NHC(0)0R2a、 -SOm R2 a、-NHS(0)2 R2 a、-NR2 a [(CH2 )p OH]、-0[(CH2 )p NR3 a R3 b ] 、-S[(CH2)pNR3aR3b]、_(CH2)pNR3aR3b、_(CH2)pR4a 及 -0(CH2)pR4a ； (e) R1 a與R1 b係各個別為氫原子，或個別選自下列組成 之組群：烷基、C3_7環烷基及苯基，各視情況被一或 多個取代基取代’取代基各獨立選自下列組成之組群：〇 鹵基、氰基、硝基、羥基、（:卜6烷基、-(CH2)qC3-7環烷基、 C：2 -6稀基、經基-C】_6烧基、視情況被至高5個氟基取代之 C!-6烷基及視情況被至高5個氟基取代之Cl6烷氧基；或 Rla與Rib係和彼等所連接之氮一起採用以形成二氫吲 哚基、四氫吡咯基、六氫吡啶基 '六氫吡畊基或嗎福啉 基；
(f) 各Rh係個別選自下列組成之組群：& 6烷基、& I 環烷基及<^或1〇芳基，各視情況被一或多個取代基取代，〇 取代基各獨立選自下列組成之組群：齒基、氰基、硝基、 羥基、c〗—6烧基、c2.6婦基…(CH2)qC3 7環烷基、6烷 氧基、苯基及羥基-Cw烷基；或R2a為經過四氫呋喃環之 cec4位置連結之四氫㈣環；或R2a為經過四氫嗓喃環 之C：4位置連結之四氫味喃環； ⑼系各個別選自氯與Ci 6院基所组成之組 群；或一與!^係和彼等所連接之氮_起採用，以形成 139547 -18- 200948376 二氫吲哚基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或 嗎福啉基； ⑻各R4a係個別為咪唑基或吡唑基； ⑴各m係個別為0, 1或2 ; ①各P係個別為選自之整數； (k)各q係個別為〇, 1或2 ; ⑴各r係個別為選自1-6之整數； (m)R3為_P(0)Ri〇aRl〇b，其中係各個別選自 ® ^ -(〇)v-(CH2)qC3.7 環烷基、-(〇)v•芳基及_(〇)v_雜芳基，各視情況被_或多個 取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：_基、 氰基、硝基、羥基、-COOH、Ci 6烧基、仰2)而7環烷 基C2-6烯基、Cl-6燒氧基、羥基-Ci-6烧基、視情況被至 冋5個氟基取代之Ci _6烷基及視情況被至高5個氟基取代 之C1-6烧氧基； _ ⑻其中各V係個別為〇或1 ; (〇)各t係個別為〇, 1或2; (P) Rs與R6係各個別為氫，或個別選自下列組成之組 群.烷基與芳烷基，各視情況被一或多個取代基取代， 取代基各獨立選自下列組成之組群：i基、氰基、硝基、 羥基、Cl-6烧基…(CH2).UC3_7環烷基、c2_6稀基、Cl_6院 氧基、羥基-Cw烷基、苯基、被至高5個氟基取代之Cl 6 烷基及被至高5個氟基取代之Ci 6烷氧基；或妒與妒係和 彼等所連接之碳一起採用’以形成A 7環烷基，視情況 139547 -19- 200948376 被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 組群.鹵基、氰基、硝基、羥基、Cl 6烷基、_(CH2)uC3_7 %烷基、C：2_6烯基、Ci 6烷氧基、羥基_Ci 6烷基、笨基、 被至尚5個氟基取代之Ci-6烷基及被至高5個氟基取代之 Q-6烷氧基； (q) 各u係個別為〇, 1或2 ; (r) Z係選自T賴成之㈣：
(s) R19為氫、視情況被至高5個氟基取代之Cl 6烷基或 -SOmR2« ; ⑴R20係選自下列組成之組群：氫、_s〇mR2a、 -C(0)〇R2a、_C(〇)R2a、_c(〇)NRlaRll^ c(s)NRla 圯 b ; ⑻R21與R2 2係各為氫，或和彼等所連接之碳原子一起 形成視情況經取代之環丙基；且 (v)虛線表示選用雙鍵。 本發明具體實施例係提供通式Π化合物： 139547 -20- 200948376
或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中： R1 為-(CRsR6)nR4 ; η為〇, 1或2 ; R3為_c(0)nhs(0)2R9，其中妒係選自下列組成之組群： Ch烧基、-(CH2)qC3-7環烷基、c6sii〇芳基及雜芳族環， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下 列組成之組群：識基、氰基、硝基、羥基、_C00H、q 6 烷基、-(CH2)tC3_7環烷基、c2 6婦基、Ci 6烧氧基、羥基 -C]-6烷基、視情況被至高5個氟基取代之C14烷基及視情 況被至高5個氟基取代之Cl 6烷氧基，或R9為_NR9aR9b ; 或妒為-C〇NH〇(CH2)mR1〇，其中Rl〇係選自下列組成之組 群.Cu烷基、-(CH2)qC3_7環烷基、視情況經取代之芳基 及視情況經取代之雜芳基；或R3為羧酸； 其中R a與R9 b係各個別為氫原子，或個別選自下列組 成之組群：q_6烷基、-(CH2)qC37環烷基及^或⑺芳基， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下 列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、烷基、 139547 -21 - 200948376 -(CH2)tC3-7環烷基、c26烯基、q—6烷氧基、羥基_Cl_& 基、苯基、被至高5個氟基取代之Ci 6烷基及被至高5個 氟基取代之(^_6烷氧基， 或R9a與Rib係各個別選自氫原子與雜環所組成之組 群’該雜環為五-，六-或七-員飽和或不飽和雜環族基團， 含有一至四個雜原子，選自氮、氧及硫所組成之組群， 或與Ri)b係各個別選自氫原子與雜芳基所組成之 組群； 或-NR9aR9b為三-至六-員烷基環狀二級胺，其視情況© 具有一至三個併入此環中之雜原子，且其係視情況被一 或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組 群：_基、氰基、硝基、Ci_6烷基、Ci 6烷氧基及苯基； 或R9a與R9b係和彼等所連接之氮一起採用，以形成雜 芳基’視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選 自下列組成之組群：鹵素、氰基、硝基、羥基、Ci 6烷 基、烷基、Cu烷氧基、c3_6環烷氧基， _NH(co)ORle，其中 烧基或-(CH2)qC3-7環烷基，0 N(Rld)2、_NH(c〇)Rld及 _NH(c〇)NHRld，其中各 Rld係個別 選自氣原子、Ch烷基及_(CH2)qC3_yf烷基所組成之組群； 各m係個別為〇, 1或2 ; 各q係個別為0, 1或2 ; 各t係個別為0, 1或2 ; R4係選自下列組成之組群：芳基與雜芳基，各視情况 被或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 139547 -22- 200948376 組群：i基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、_SH、視情 況被至局5個氟基取代之C] _6烧基、視情況被至高5個氟 基取代之CV6烷氧基、C2-6烯基、C2_6炔基、-(CH2)qC3_7 環院基、C3_6雜環烧基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基 硫基、Ci_6烧硫基、-N[(CH2)p〇H][(CH2)r〇H]、-S(0)2NRlaRlb ' -NHC(0)NR1 a R1 b ' -NHC(S)NR1 a R1 b ' -C(0)NR1 a R1 b n -NR1 a R1 b、-C(0)R2 a、-C(0)0R2 a、-NHC(0)R2 a、_NHC(0)0R2 3、 -SOm R2 a、-NHS(0)2 R2 a、-NR2 a [(CH2 )p OH]、-〇[(〇Ι2 )p NR3 a R3 b 3 ® 、-S[(CH2)pNR3aR3b]、_(CH2)pNR3aR3b、_(CH2)pR4a 及 -0(CH2)pR4a ； R1 a與R1 b係各個別為氫原子，或個別選自下列組成之 組群· C!_6烧基、（：3-7環烧基及苯基’各視情況被一或多 個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：鹵 基、氰基、硝基、羥基、C! — 6烧基、-(CH2)qC3_7環烷基、 C2 - 6浠基、輕基-C! _6烧基、視情況被至高5個氟基取代之 φ Cl-6烷基及視情況被至高5個氟基取代之Ci 6烷氧基；或
Rla與Rib係和彼等所連接之氮一起採用，以形成二氫叫丨 哚基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉 基； 各R2a係個別選自下列組成之組群；Ci_6烷基、eh?環 烷基及(^或10芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取 代基各獨立選自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、 羥基、cv6烧基、c2_6稀基、_(CH2)qC3 7環烷基、Cl# 氧基、苯基及羥基-Cl_6烷基；或為經過四氫呋喃環之 139547 200948376 c3或c4位置連杜少m ^ A , 四氫哌喃環 迓、、。之四虱呋喃環；或R2a為經過 之C,位置連結之四氫哌喃環； 3 3⑯各個別選自氫與Ci_6烧基所組成之組群； t /、R 和彼等所連接之氮-起採用，以形成二氫 ::基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡啩基或嗎福 啉基； 各R4a係個別為咪唑基或吡唑基； 各P係個別為選自1_6之整數； 各r係個別為選自1-6之整數； 〇 妒與於係各個別為氫，或個別選自下列組成之組群： 烧基與芳院基，各視情況被—或多個取代基取代，取代 基各獨立選自下列組成之組群：齒基、氰基、硝基、羥 基、Cb6烧基、_(CH2)uC3 7環烧基、c2 6烯基、Ci 6烧氧 基、羥基-Ch烷基、苯基、被至高5個氟基取代之 烷基及被至高5個氟基取代之Cl_6烷氧基；或妒與妒係和 彼等所連接之碳一起採用，以形成7環烷基，視情況 被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之〇 組群.i基、氰基、硝基、經基、Ci 6烧基、_(CH2)uC3 7 環烷基、A·6烯基、Cu烷氧基、羥基_Ci 6烷基、苯基、 被至局5個氟基取代之c〗_6烷基及被至高5個氟基取代之 ci -6烧氧基； R11與R12係各個別選自下列組成之組群：氫、鹵基、 氰基、硝基、羥基、氰基胺基、-SH、（^_6烷氧基、C2-6 稀基、CV6块基、-(CH2)qC3_7環院基、〇：3_6雜環烧基、芳 139547 -24- 200948376 基、雜芳基、芳氧基、芳基硫基、C^-6烧硫基、 -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(0)2NR7R8、-NHC(0)NR7R8、 -NHC(S)NR7R8、-C(0)NR7R8、-NR7 R8、、_C(0)0Ri 3、 -NHC(0)R13、-NHC(0)0R13、-SOmR13、-NHS(0)2R13、 -NR13[(CH2)p〇H]、-〇[(CH2)pNR14Rls]、-S[(CH2)pNR14Rls]、 -(CH2)pNR14Ris、_(CH2)pRi6、_〇(CH2)pRl6及視情況被至高 5個氟基取代之烷基； R7與R8係各個別為氫，或個別選自下列組成之組群： Q _6烧基、-(CH2)qC：3_7環烧基及苯基’各視情況被一或多 個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：鹵 基、氰基、硝基、羥基、Cl_6烷基' c3 7環烷基、Q ι〇 烷基環烷基、（：2_6烯基、羥基_cl6烷基、視情況被至高5 個氟基取代之C! _6烷基及視情況被至高5個氟基取代之 q·6烷氧基；或R7與R8係和彼等所連接之氮一起採用， 以形成二氫啕哚基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡 畊基或嗎福啉基； …係選自下列組成之組群：Ci.6烧基、C3 7環烷基及 C6或1 0芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各 獨立選自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、 ^1-6烧基、C “烯基、仰仙？環院基、q 6烧氧基、 苯基及毛基烷基；或Rl3為經過四氫呋喃環之q或q 位置連之四氳呋喃環；或Rl3為經過四氫哌喃環之q 位置連結之四氫p底喃環；
Rl4與RlS係各個別選自氫與C“烷基；或R14與RlS係 139547 -25- 200948376 和彼等所連接之氮—起採用，以形成二氫+朵基、四氬 P比略基、六氫响啶基、六氫吡喷基或嗎福啉基； 各R16係個別為咪唑基或吡唑基； V係選自、~s-及-NR15-所組成之組群； W 為-N-或-CRi s _ ; 其中圯5為^1，或選自下列組成之組群：Ci 6烷基、 (CH2)qC3_7%烷基、芳基及雜芳基，各視情況被一或多個 取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：鹵基、 氰基、硝基、Ch烷基、Cl 6烷氧基或苯基； © 各u係個別為0, 1或2 ; z係選自下列組成之組群：
R19 I ,Ν.
/)T〆及、〜\ »
Q R19為氫、視情況被至高5個氟基取代之6烷基或 -SOmR2i R20係選自下列組成之組群：氫、_S〇mR2a、_c(⑺〇R2a、 -C(0)R2a、-QC^NRhRi^^-Q^NRhR1»1 ; R 1與R22係各為氫，或和彼等所連接之碳原子一起形 成視情況經取代之環丙基；且 虛線表示選用雙鍵。 本發明具體實施例亦提供通式π化合物，其中： (a) Ri為氮； 139547 -26- 200948376 (b) 各m係個別為〇, 1或2; (c) 各p係個別為選自ι_6之整數； ⑹各q係個別為〇, 1或2; (e) 各r係個別為選自1_6之整數； (f) R3為-C(〇)NHS(〇)2R9，其中R9係選自下列組成之組 群：Cl — 6烷基、-(CH2)qC3·7環烷基' 〇6或10芳基及雜芳基， 各視If况被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下 ❹ 列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、-COOH、q_6 烷基、環烷基、q 6烯基、Ci 6烧氧基 '羥基 七卜6烷基、視情況被至高5個氟基取代之Ci 6烷基及視情 况被至咼5個氟基取代之Ci 6烷氧基，或r9為NR9aR9b ; 其中於3與R9b係各個別為氫原子，或個別選自下列 組成之組群：Cl_6烷基、-(CH2)q(V7環烷基及(：6或1〇芳 基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別 選自下列組成之組群：齒基、氰基、硝基、羥基、Cl 6 ❹ 烧基、_(CH2)tC3-7環烷基、C2-6烯基、（：卜6烧氧基、經 基-Ch烷基、苯基、被至高5個氟基取代之& 6烷基 及被至高5個氟基取代之Ci 6烷氧基， 或W與R9b係各個別選自氯原子與雜環所組成之 組群’ 5亥雜環為五-，六_或七員飽和或不飽和雜環族 基團，含有-至四個雜原子，選自氮、氧及硫所組成 之組群， 或R9 «與於b係各個別選自氯原子與雜芳基所組成 之組群； 139547 -27- 200948376 或R9lR9b係和彼等所連接之氮一起採用以形成 三-至六-員雜環，其視情況具有一至三個併入此環中 之雜原子’且其係視情況被一或多個取代基取代，取 代基各個別選自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、 Q-6烧基、（^_6烷氧基及苯基， 或R9a與R9b係和彼等所連接之氮一起採用以形成 雜芳基，視情況被一或多個取代基取代，取代基各個 別選自下列組成之組群：_素、氰基、硝基、羥基、
Ch烧基、-(CH2)qC3_7環烷基、Ci 6烷氧基、c3 6環烷❹ 氧基，-NH(CO)〇Rie ’ 其中Rle為Ci 6烧基或 _(αΐ2)Λ 7 % 烷基 ’ N(Rld)2、-NH(CO)Rll^_NH(CO)NHRld，其中 各Rld係個別選自氫原子、Ci 6烷基及_(CH2)qC3 7環烷 基所組成之組群； 或 R9 係選自-(CH2)rC(0)NHR9c、-(CH2)rC(0)0R9c 及 •(CH2)qR9dA組成之組群； 其中R9c為視情況被一或多個取代基取代之q或1 〇 芳基，取代基各個別選自_〇(CH2、c(〇)NHR9e與❹ -NH(CH2 )q C(0)NHR9 e 所組成之組群； 其中R9d為被一或多個取代基取代之£6或1〇芳基， 取代基各個別選自-〇(CH2)qC(0)NHR9^ -NH(CH2)qC(0)-NHR9V；f組成之組群； 其中尺^係選自下列組成之組群：氫、c6或^〇芳基及 視情況被至高5個氟基取代之q · 6烷基； 或R3為-CONHO(CH2)mR10，其中Ri〇係選自下列組成之 139547 -28- 200948376 、’且· Cl-6烷基、-(CH2)qC3-7環烷基、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基； 或 R3為-CONRWOaRWOb ; 或R3為幾酸，· (g)各t係個別為〇, 1或2 ; ⑻ R100a 為-(CH2)vCONR2 ❶ 〇aR2〇〇b，且 Rl㈣(>為氫或 -(CH2)vCONR2〇〇aR2〇〇b ;
所連接之氮-起採用，以形成三·至六·員雜環其視情 況具有-至三個併人此環中之雜原子，且其係視情況被 -(CH2)vCONR3()()aR3〇〇b取代； ①各v係個別為〇，1，2,3,4,5或6; _20❶3與妒。“係各個別為氫’或_(CH2)PC60。芳基， 視情況被-或多個取代基取代，取代基各個別選自下列 組成之組群：齒基、氰基、硝基、經基、視情況被至高 5個氟基取代之Cl—6烷基及視情況被至高5個氟基取代之 烷氧基； WR3〇1R3〇〇b係各個別為氫，或-(CH2)pC6w〇芳基， 視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下列 、且成之、’且群.鹵基、氰基、硝基、羥基、視情況被至高 5個氟基取代之Cl_6烷基及視情況被至高5個氟基取代之 Q-6烷氧基； (1) RU與Rl2係各個別選自下列組成之組群：氫、鹵 基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、-SH、（V6烷基、Ci 6 燒氣基、C2-6稀基、C2-6快基、-(CH2)qC3-4、烧基、c36 139547 •29- 200948376 雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基硫基、CV6烷 硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(0)2NR7R8、-NHC(0)NR7R8 、-NHC(S)NR7R8、-c(o)nr7r8、-NR7R8、-C(0)R13、-c(o)or13、 -NHC(0)R13、-NHC(0)OR13、-SOmR13、-NHS(0)2R13、 -NR13[(CH2)p〇H]、-0[(CH2)PNR14R1S]、-S[(CH2)pNR14Rls]、 -(CH2 )p NR14 R1 s、-(CH2 )p R16 及-〇(CH2 )p R16 ; (m) R7與R8係各個別為氫’或個別選自下列組成之組 群：Q_6烧基、_(CH2)qC3_7環烷基及苯基，各視情況被一 或多個取代基取代，取代基各個別選自下列組成之組群：© 鹵基、氰基、确基、經基、Cl 6烧基、q 7環烧基、q⑶ 烷基環烷基、C2-6烯基、羥基_Ci 6烷基、視情況被至高5 個氟基取代之Cl.6烧基及視情況被至高5㈣基取代之
Ch烧氧基；㈣與妒係和彼等所連接之氮—起採用， 以形成二氫《基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡 畊基或嗎福P林基； 〇 ⑻R係選自下列組成之組群：Ci6烧基、c37環烧基 及c6_芳基’各視情況被—或多個取代基取代，取代基 各個別選自下列組成之組群：_基、氰基、硝基、經基、 =烧基、c2-6烯基、佩)qC”環貌基、Ch烧氧基、 位置連社基Q 6烷基’或记3為經過四氫呋喃環之。或。4 二之四㈣環；或Rl3為經過四 位置連結之四氫哌喃環； ⑹R14與RiS係各個 係和彼等所連接之氮一：：與…;或， 四 呆用’以形成二氫吲哚基、 139547 •30· 200948376 氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉基； (p) R16為咪唑基或吡唑基； (q) V係選自-〇_、及_NR23_所組成之組群；
(r) R23為Η，或選自下列組成之組群：Cl 6烷基、 -(CH2)qC3_7環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基及雜芳基， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下 列組成之組群··鹵基、氰基、硝基、q 1烷基、q 6烷氧 基或苯基；其中該作為選用取代基之苯基係進一步視情 况被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下列組成 之組群··齒基、氰基、視情況被至高5個氟基取代之Ci 6 烷基及視情況被至高5個氟基取代之^^烷氧基； (s) W 為-N-或-CR30-; ⑴R3G為Η，或選自下列組成之組群：Cl_6烷基、 -(CH2)qC3_7環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基及雜芳基， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下 列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、Ci 1烷基、q 6烷氧 基或苯基； 139547 (u) Z係選自下列組成之組群
(V) R19為氫、-SOmR2a或視情況被至高5個氟基取代之 C】-6烷基； -31- 200948376 ㈣R2G係選自下列組成之組群：_s〇mR2a、_c(〇)〇R2a、 -C(0)R2a、-。(。輝“…及-印輝“圯》» ; (X) R21與R22係各為氫，或和彼等所連接之碳原子一起 形成視情況經取代之環丙基； (y) 與Rlb係各個別為氫原子，或個別選自下列組成 之組群：烷基、Cs_7環烷基及苯基，各視情況被一或 多個取代基取代，取代基各個別選自下列組成之組群： 齒基、氰基、硕基、經基、Ci 6烧基' _(CH2)qC3_7環烷基、 Q·6烯基、羥基-Cl_6烷基、視情況被至高5個氟基取代之◎ Q-6烷基及視情況被至高5個氟基取代之Ci0烷氧基；或 R與只^係和彼等所連接之氮一起採用，以形成二氫吲 朵基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氳吡畊基或嗎福啉 基； ⑻妒3係選自下列組成之組群：烷基、eh?環烷基 及匚6或10芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基 各個別選自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、 Q-6烧基、C2_6烯基、_(CH2)qC37環烷基、Ci 6烷氧基、Θ 苯基及羥基_ch烷基；或R2a為經過四氫呋喃環之(：3或（：4 位置連結之四氫呋喃環；或R2a為經過四氫哌喃環之C4 位置連結之四氯喊喃環；且 (aa)虛線表示選用雙鍵。 本發明具體實施例係提供通式III或IV化合物： 139547 -32- 200948376 R11
III IV 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中： Φ R1 為(CRsR6)nR4 ; η為〇, i或2 ; R3為-C(0)NHS(0)2R9，其中R9係選自下列組成之組群： C卜6貌基、-(CH2 )q C；3 _7環烧基、C6或〗〇芳基及雜芳族環， 各視情況被一或多個取代基取代’取代基各獨立選自下 列組成之組群：鹵基、氰基、确基、經基、c ^1-6 烧基、-(CHAC3·7環烷基、c：2·6烯基、Cl_6烷氧基、經基 -C]·6烷基、視情況被至高5個氟基取代之q 6烷基及視情 ® 況被至高5個氟基取代之Cu烷氧基，或R9為_NR9aR9b ; 或R3為-CONHO(CH2)mRi〇，其中Rl〇係選自下列組成之組 群Ci-6烧基、-(CH2)qC3_7環院基、視情況經取代之芳基 及視情況經取代之雜芳基；或R3為羧酸； 其中R a與R9 b係各個別為氫原子，或個別選自下列組 成之組群：c卜6烷基、_(CH2)qC3 7環烷基及芳基， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下 列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、q 6烷基、 139547 -33- 200948376 -(CH2)tC34燒基' C2 6烯基、Ci 6烧氧基、經基&烧 基、苯基、被至高5個氟基取代之Ci6烷基及被至高5個 氟基取代之C〗-6烷氧基， 或R與R9b係各個別選自氫原子與雜環所組成之組 群該雜環為五_，六_或七_員飽和或不飽和雜環族基團， 含有一至四個雜原子，選自氮、氧及硫所組成之組群， 或R與R9b係各個別選自氫原子與雜芳基所組成之 組群， 或-NR9aR9b為三-至六-員烧基環狀二級胺，其視情況© 具有一至三個併入此環中之雜原子，且其係視情況被一 或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群： 函基 '氮基、確基、Ci 6烧基、Ci 6烧氧基及苯基； 或R9a與R9b係和彼等所連接之氮-起採用，以形成雜 芳基，視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選 自下列組成之組群：_素、氰基、硝基、羥基、Q 6烷 基、-((^2\(：3-7環烷基、Ci 6烷氧基、c3 6環烷氧基， -NH(CO)ORie ’其中Rle為Ci 6烧基或_(CH八& 7環烷基，◎ -N(Rld)2、-NH(CO)Rid及 _NH(c〇)NHRid，其中各Rld係個別 選自氫原子、Cl_6烷基及（CH2)qC3 7環烷基所組成之組群； 各m係個別為0, 1或2 ; 各q係個別為〇, 1或2 ; 各t係個別為0, 1或2 ; R4係選自下列組成之組群：芳基與雜芳基，各視情況 被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 139547 -34- 200948376 組群：_基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、_SH、視情 況被至高5個氟基取代之C! - 6烧基、視情況被至高5個氟 基取代之(^-6烷氧基、C2_6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3_7 環烷基、C3_6雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基 硫基、C卜 6 烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-SCOhNRhl^b ' -NHC(0)NRlaRlb > -NHC(S)NRlaRlb > -C(0)NRlaRlb ， -NRlaRlb、-C(〇)R2a、-C(0)0R2a、-NHC(0)R2a、-NHC(0)0R2a、 -s〇m R2 a' -NHS(〇)2 r2 a > -nr2 a [(CH2 )p OH] > -0[(CH2 )p nr3 a R3 b ] -o(ch2)pr“； R與Rl b係各個別為氫原子’或個別選自下列組成之 組群.C! _ 6炫基、（：3 _ 7環烧基及苯基，各視情況被一或多 個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：鹵 基、氰基、硝基、羥基、CI_6烷基、_(CH2)qc3 7環烷基、 Q-6稀基、羥基-C1_6烷基、視情況被至高5個氟基取代之 〇 Cl·6烷基及視情況被至高5個氟基取代之Cl — 6烷氧基；或
Rla與Rlb係和彼等所連接之氮一起採用，以形成二氫吲 朵基四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉 基； R2a係選自下列組成之組群：Ci-6烷基、c3 7環烷基及 仏或^芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各 獨立選自下列組成之組群：函基、氰基、硝基、羥基、 =-6烧基、c2_6稀基' -(CH2)qC3 7環烧基' Ci 6烧氧基、 苯基及羥基-C1_6烷基；或R2a為經過四氫呋喃環之q或q 139547 ‘35- 200948376 位置連結之四氫呋喃環；或R2a為經過四氫哌喃環之Q 位置連結之四氫哌喃環； R3a與R3b係'各個別選自氫與Cl，6燒基所組成之組群； 或^與R3b係和彼等所連接之氮—起採用，以形成二氫 ♦果基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡啡基或嗎福 林基； 各R4a係個別為咪唑基或吡唑基； 各p係個別為選自1-6之整數； 各r係個別為選自1-6之整數； R與R6係各個別為氫，或個別選自下列組成之組群： 烷基與芳烷基，各視情況被一或多個取代基取代，取代 基各獨立選自下列組成之組群：齒基、氰基、硝基、羥 基、Cl·6烷基、_(CH2)uC3-7環烷基、C2_6烯基、Ci 6烷氧 基、羥基-c^6烷基、苯基、被至高5個氟基取代之Ci 6 烷基及被至高5個氟基取代之Cl-6烷氧基；或妒與妒係和 彼等所連接之碳一起採用，以形成c3 7環烷基，視情況 被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 組群.鹵基、氰基、硝基、羥基、C!-6烷基、-(ch2)uC3-7 環炫基、（V6烯基、cv6烷氧基、羥基_C1 6烷基、苯基、 被至高5個氟基取代之Cl_6烷基及被至高5個氟基取代之 烷氧基； R11與R12係各個別選自下列組成之組群：氫、鹵基、 氰基、硝基、羥基、氰基胺基、_SH、（V6烷基、（^_6烷 氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7環烷基、（：3-6雜 139547 -36- 200948376 環炫基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基硫基、Ci_6烧硫 基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(0)2NR7R8、-NHC(0)NR7R8、 -NHC(S)NR7R8、-C(0)NR7R8、-NR7R8、-C(0)R13、-C(0)0R13、 -NHC(0)R13、_NHC(0)0R13、-SOmR13、_NHS(0)2r13、 -NR13[(CH2)pOH]、-〇[(CH2)pNR14Ris]、_s[(CH2)pNRi4Ris]、 -(CH2)pNR14Rls、_(CH2)pRi6A_〇(CH2)pRl6 ; R7與R8係各個別為氩，或個別選自下列組成之組群： ❻
· 6烧基、-(CH2 C3，7環烧基及苯基，各視情況被一或多 個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：鹵 基、氰基、硝基、經基、Ci-6燒基、c3.7環烷基、c4 i〇 烷基環烷基、C2·6烯基、羥基_Cl_6烷基、視情況被至高5 個氟基取代之C! _6烷基及視情況被至高5個氟基取代之 q-6烷氧基；或R7與R8係和彼等所連接之氮一起採用， 以形成二氫吲哚基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡 畊基或嗎福啉基； R係選自下列組成之組群：Ci 6烧基、c3 7環烧基及 Q或丨〇芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各 獨立選自下列組成之組群：_基、氰基、硝基、羥基、 烧基、C2-6稀基、_(CH2)qC3 7環烷基、Ci 6烧氧基、 本基及録-Ch淀基；或Rl3為經過四氫 < 喃環之^或c4 位置連結之四氯咕σ南援.+ 3 Λ
级天雨％，或圮3為經過四氫哌喃環之Q 位置連結之四氫哌喃環； R14與R”係各個別選自氫與c“烧基；或與^係 和彼等所連接之氮-起採用，以形成二氫+朵基、四氫 139547 -37- 200948376 吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉基； 各R16係個別為β米唾基或p比咬基； R17為氫’或選自下列組成之組群：烷基、 -(CH2)qC3.7環燒基、芳基及雜芳基，各視情況被一或多個 取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：_基、 氰基确基、Cl-6烧基、Cn烧氧基、苯基及_NRlaRlb ; E與F係獨立為-N-或-CR18-; 當E為-CR1、時，F為_N_;當^_^18時，£為^ 各R18係個別為氫，或選自下列組成之組群·· q ^烷 基、（CHJqC3-7環烷基、芳基及雜芳基，各視情況被一或 多個取代基取代’取代基各獨立選自下列組成之組群： 鹵基、氣基、硝基、Cl.6院基、Cl_6院氧基及苯基； 各u係獨立為Ο, 1或2 ; Z係選自下列組成之組群：,
R19
R19 ^ , OH
R19為氫、視情況被至高5個氟基取代之C16烧基或 -SOmR2a ； R20係選自下列組成之組群：氫、_s〇mR2a、_c(〇)〇R2a、 -CX〇)R2a、_C(0)NRlaRlb 及 c(s)NRlaRlb ; R 1與R22係各為氫’或和彼等所連接之碳原子一起形 成視情況經取代之環丙基；且 139547 -38- 200948376 虛線表示選用雙鍵。 本發明具體實施例係提供通式V或VI化合物：
或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中： R1 為（CRsR6)nR4 ; η為0, 1或2 ; R4係選自下列組成之組群：芳基與雜芳基，各視情況 被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 組群：_基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、-SH、視情 況被至高5個氟基取代之Cu烷基、視情況被至高5個氟 基取代之<ν6烷氧基、C2-6烯基、C2_6炔基、-(CH2)qC3_7 環烷基、C3 _6雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基 硫基、烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(0)2NRlaRlb 、-NHC(0)NRlaRlb、-NHC(S)NRlaRlb、-C(0)NRlaRlb ' -NRlaRlb、-C(0)R2a、-C(0)0R2a、-NHC(0)R2a、-NHC(0)0R2a、 -SOm R2 a、-NHS(0)2 R2 a、-NR2 a [(CH2 )p OH]、-0[(CH2 )p NR3 a R3 b ] 、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、_(CH2)pR4a 及 -0(CH2)pR4a ； 139547 -39- 200948376 與Rlb係各個別為氫原子，或個別選自下列組成之 組群：Q — 6烷基、C”環烷基及苯基，各視情況被一或多 個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：齒 基、氰基、石肖基、經基、Cl.6·、仰私㈠環院基、
Ch稀基、經基-Ch院基、視情況被至高5個敦基取代之 烧基及視情況被至高5個氟基取代之& 6烧氧基；或 …與P係和彼等所連接之氮—起採用，以形成二㈣ 嗓基、四氫㈣基、六氫㈣基、六氫㈣基或嗎福淋 基； 各W係個別選自下列組成之組群：Ci‘基、c37環 院基及C6或1G芳基’各視情況被―❹個取代基取代，取 代基各獨立選自下列組成之組群：_基、氰基、確基、 經基、Ch烧基、C2_6烯基、仰2)qC3 7環院基、q 6燒 氧基、苯基及羥基-Ch烷基；或R2a為經過四氫呋喃環之 。3或(：4位置連結之四氫呋喃環；或R2a為經過四氫哌喃環 之C：4位置連結之四氫哌喃環； R3a與R3b係各個別選自氫與6院基所組成之組群； 或Rm系和彼等所連接之氮一起採用，以形成二氫 心基'四氫❹基、六氫㈣基、六氫㈣基或嗎^ 各R係個別為_峻基或p比唾基； 各m係個別為0, i或2 ; 各P係個別為選自1_6之整數； 各q係個別為O，}*〗； 139547 200948376 各r係個別為選自1-6之整數； R3為-C(0)NHS(0)2R9，其中R9係選自下列組成之組群： Cl - 6烧基、-(CH2 )q C3 -7環烧基、C6或1 〇芳基及雜芳族環， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自不 列組成之組群._基、氣基、硝基、經基、_C〇〇h、Ci 6 烧基、-(CH2)tC3_7環烷基、C2-6烯基、Cu烷氧基、羥基 -Cl ·6烧基、視情況被至高5個氟基取代之C! -6烧基及視情 況被至高5個氟基取代之C!_6烷氧基，或R9為_NR9aR9b ; ❹ 或R3為_CONH〇(CH2)mR10，其中Ri〇係選自下列組成之組 群· G _6烧基、-(CH2 )q C：3 _7環烧基、視情況經取代之芳基 及視情況經取代之雜芳基；或R3為羧酸； 其中妒《與R9b係各個別為氫原子，或個別選自下列組 成之組群：c卜6烷基、_(CH2)qC3 7環烷基及^或⑺芳基， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下 列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci6烷基、 Ο ·(αί2)Λ_7環烷基、Q-6烯基、Ch烷氧基、羥基々6烧 基、苯基、被至高5個氟基取代之Cl 6烷基及被至高5個 氟基取代之Ci-6烷氧基， 、或Ra與R9b係各個別選自氫原子與雜環所組成之組 群，該雜環為五-，六-或七-員飽和或不飽和雜環族基團， 含有-至四個雜原子’選自氮、氧及硫所組成之組群， 或R與R9b係各個別選自氫原子與雜芳基所組成之 組群； 或NR R為二-至六員烧基環狀二級胺，其視情沉 139547 •41- 200948376 具有-至三個併入此環中之雜原子，且其係視情況被一 或多個取代基取代’取代基各獨立選自下列組成之組 群n氰基1基、Ci_6烧基、Ci 6絲基及苯基， 或R與R係和彼等所連接之氮—起採用，以形成雜 芳基視f月況被或多個取代基取代，取代基各獨立選 自下列組成之組群：自素、氰基、硝基、誠、Ch烧 基、-(CH2)qC3.7環燒基、q 6烧氧基、&環烧氧基， -NH(CO)ORle，其中 βίβΐρ ' R 4Ci-6烧基或-(CH2)qC3-7環烷基， ' _NH(aw d 及 _NH(c〇)NHRl d ’ 其中各 Ri d 係個別 u 選自氫原+、C】.6燒基及_(CH2)qc3 7環烧基所組成之組 群； 各t係個別為〇, }或2 ; R5與R6係各個別為氫，或個別選自下列組成之組群： 烧基與芳烧基’各視情泥被__或多個取代基取代，取代 基各獨立選自下列組成之組群：齒基、氰基、石肖基、羥 基、Cl-6烧基、-(Ch2)uC3-7環烧基、C2 6烯基、q 6烧氧 基、羥基-cv6烧基、笨基、被至高5個氟基取代之Ci 6 烧基及被至㊣5個氟基取代叫6院氧基；或妒與於係和 彼等所連接之碳-起_，以形成環縣，視情況 被-或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 組群.鹵基、氰基、硕基、經基、^ 6烧基、偶)^·? %烧基、C2_6烯基、Cl-6燒氧基、經基_CH烧基、苯基、 被至高5個氟基取代之Ci 6烧基及被至高5個氟基取代之 q-6烷氧基； 139547 -42- 200948376 各U係個別為〇, 1或2 ; Z係選自下列組成之組群：
、八 Γ7 R19 % R19 I N. 及 R19為氫、視情況被至高5個氟基取代之Ci 6烷基或 -SOmR2a :
R20係選自下列組成之組群：氫、_S〇mR2a、_c(〇)〇R2a、 -C(0)R2a、-C(〇)NRlaRlb 及-C⑶NRlaRlb ; R21與R22係各為氫’或和彼等所連接之碳原子一起形 成視情況經取代之環丙基；且 虛線表示選用雙鍵。 本發明具體實施例亦提供通式V或VI化合物，其中：
⑻R1 a與Rl b係各個別為氫原子，或個別選自下列組成 之組群.q — 6烷基、（：3_7環烷基及苯基，各視情況被一或 多個取代基取代，取代基各個別選自下列組成之組群： 鹵基、氰基、硝基、羥基、C卜6烷基、_(CH2)qC3_yf烷基、 C2·6烯基、羥基-C〗_6烷基、視情況被至高5個氟基取代之 Cl -6烧基及視情況被至高5個氟基取代之Ci 6烧氧基；或 Rla與Rlb係和彼等所連接之氮一起採用，以形成二氫峭 哚基、四氫吡咯基、六氫吡啶基'六氫吡畊基或嗎福啉 基； (b) Rh係選自下列組成之組群：q · 6烷基、C3 7環烷基 139547 -43· 200948376 及C0或1 0芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基 各個別選自下列組成之組群：ΐ基、氰基“肖基、經基、 =-6烧基、c2.6烯基、_(CH2)qC37環院基、Ci 6院氧基、 笨土及I基C卜6烷基；或R2a為經過四氫吱喃環之&或q 位4連結之四氫吱喃環；或R2a為經過四氳喊喃環之Q 位置連結之四氫喊喃環； (C)各m係個別為〇, 1或2 ; ⑹各P係個別為選自1-6之整數； ⑻各q係個別為〇, 1或2 ; φ (f) R3為<_册(0)2把’其中R9係選自下列組成之組 群.Ch院基、_(CH2)qC3 7環烷基、Q或1〇芳基及雜芳基， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下 列組成之組群：_基、氰基、硝基、羥基、_c〇〇H、 - 6 '元土 （CH2XC3-7環烧基、C2-6烯基、（^_6烧氧基、經基 -q-6烷基、視情況被至高5個氟基取代之c】_6烷基及視情 況被至高5個氟基取代之Cl 6烷氧基，或R9為NR9aRi)b ; g% 其中R與R b係各個別為氫原子，或個別選自下列 組成之組群：C卜6烷基、-(CH2)qC3_7環烷基及(^或丨❶芳 基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別 選自下列組成之組群：_基、氰基、硝基、羥基、q 6 烷基、-(CH2)tC3-7環烷基、c2_6烯基、（^_6烷氧基、羥 基-Ch烧基、苯基、被至高5個氟基取代之Ci 6烷基 及被至高5個氟基取代之(：卜6烷氧基， 或R9a與R9b係各個別選自氫原子與雜環所組成之 139547 -44- 200948376 組群，該雜環為五六_戍 及七員飽和或不飽和雜環族 基團，^有—至四個雜海工 ,gp 固雜原子’選自氮'氧及硫所組成 之組群， 或R與R係各個別選自氫原子與雜芳基所組成 之組群； ❹
一或R、R9b係和彼等所連接之氮一起採用，以形成 三-至六-員雜環，其視情況具有—至三個併入此環中 之雜原子’且其係視情況被一或多個取代基取代，取 代基各個別選自下列組成之組群：_基、氰基、硕基、 Ci_6跪基、（^_6烷氧基及笨基， 或妒3與R9b係和彼等所連接之氮一起採用，以形成 雜芳基，視情況被一或多個取代基取代，取代基各個 別選自下列組成之組群：鹵素、氰基、硝基、羥基、 C!-6烧基、-(CH2)qC3_^烷基、（^_6烷氧基、c3_6環烷 氧基 ’ -NH(CO)ORle，其中 Rie為 Ci 6烷基或 _(CH2)qC3 7 環烷基，N(Rld)2、-NH(c〇)Rld及 _NH(CO)NHRld，其中 各Rld係個別選自氫原子、Cu烷基及-(CH2)qC3_7環烷 基所組成之組群； 或R3為-CONHCKCHJmR1❶，其中R10係選自下列組成之 組群：Cu烷基、-(CH2)qC3_7環烷基、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基； 或 R3 為-CONR1G()aRlft0b ; 或R3為羧酸； (g)各t係個別為0, 1或2 ; 139547 -45- 200948376 (h) Rl〇〇1'(CH2)vCONR200aR2"b，且圮〇〇 仰2)vCQNR_aR2GQb ;或r1^r係視情況和^ :::氮一起鉍用’以形成三至六員雜環，其視情 。、有一至三個併入此環中之其他雜原+，且其係視情 況被-(CH2)vCONR3〇〇aR3〇〇b取代； (I)各v係個別為〇, J，2, 3, 4, 5或6 ; Ci)R2…與R2G«b係各個別為氫，或偶Ww。芳基， 視情況被-或多個取代基取代，取代基各個別選自下列 、、且成之組群.鹵基 '氰基、硝基、羥基、視情況被至高 5個氟基取代之Clj基及視情況被至高5㈣基取代之 Ci-6烷氧基； ㈣…與妒⑽係各個別為氫，或-(ch2)pc6w。芳基， 視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下列 組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、視情況被至高 5個氟基取代之Cl_6烷基及視情況被至高5個氟基取代之 C1 -6烧氧基； ❹ ⑴Z係選自下列組成之組群 > »
〇
R19 I N、 及
Ov (m) R19為氫、_S〇mR2a或視情況被至高5個氟基取代之 Ci -6烧基；⑻R20係選自下列組成之組群：-S〇mR2a、-C(0)0R2a、 139547 -46- 200948376 -C(0)R2 a、-(ϋ(Ο)ΝΚ1 a Ri b 及（⑸NR1 a R1 b ; ⑻R21與R22係各為氳，或和彼等所連接之碳原子一起 形成視情況經取代之環丙基；且 (P)虛線表示選用雙鍵。 本發明具體實施例係提供通式VII化合物：
❹ 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中： ⑻R1為氫； (b) 自下列組成之組群： 盥一 cc 與，各視情況被一或多個取代基 取代’取代基各個別選自下列組成之組群：鹵基、氰基、
硝基、羥基、氰基胺基、_SH、C16烷基、（^、烷氧基、 C2-6烯基、C2-6炔基、_(CH2)qC3 7環烷基、c3-6雜環烷基、 芳基、雜芳基、芳氧基、芳基硫基、（^、烷硫基、 -N[(CH2)pOH][(CH2)r〇H]、-S(0)2NRlaRlb、-NHC(0)NRlaRlb、 -NHC(S)NRlaRlb、-C(0)NRlaRlb、-NRlaRlb、-C(0)R2a、 -C(Q)0R2a、-NHC(0)R2a、-NHC(0)0R2a、-SOmR2a、-NHS(0)2R2a 、-NR2a[(CH2)pOH]、-0[(CH2)pNR3aR3b]、_S[(CH2)pNR3aR3b] 、-(012)1^113!*尺31>、-(〇12)1)1^及-0(〇€2)1>1143; (c)以3與Rlb係各個別為氫原子，或個別選自下列組成 139547 -47- 200948376 之、’且群.q _6烧基、A _7環烧基及苯基，各視情況被—或 多個取代基取代，取代基各個別選自下列組成之組群： 函基、氰基 '硝基、羥基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7環烷基、 Q·6烯基、羥基_Cl^烷基、視情況被至高5個氟基取代之 ci ·6烷基及視情況被至高5個氟基取代之Ci 6烷氧基；戋
Rh與Rib係和彼等所連接之氮一起採用，以形成二氫啕 哚基、四氫吡咯基 '六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉 基； ⑹各R2«係個別選自下列組成之組群：烷基、& 7⑩ 環烷基及(：6或1〇芳基，各視情況被一或多個取代基取代， 取代基各獨立選自下列組成之組群：豳基、氰基、硝基、 羥基、Ch烧基、c2_6稀基、_(CH2)qc3 7環烷基、烧 氧基、苯基及羥基-Ch烷基； (e) R3a與R3b係各個別選自氫與q 6烷基所組成之組 群；或R3a與RU係和彼等所連接之氮一起採用，以形成 二氫啕哚基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或 嗎福淋基； © (f) R4a為咪唑基或吡唑基； (g) 各m係個別為0, 1或2 ; (h) 各p係個別為選自ι_6之整數； ⑴各q係個別為〇, 1或2 ; (J)各r係個別為選自1_6之整數； (k)R20係選自下列組成之組群：芳基與雜芳基，各視 情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組 139547 -48· 200948376 成之組群：_基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、-SH、 視情況被至高5個氟基取代之(^-6烷基、視情況被至高5 個氟基取代之（：卜6烷氧基、C2_6烯基、C2_6炔基、 _(CH2 )qC3-7環烧基、C3-6雜環烧基、芳基、雜芳基、芳氧 基、芳基硫基、Ck烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、 -S(0)2NRlaRlb、-NHC(0)NRlaRlb、-NH^NR1 a R1 b、 -C(0)NRlaRlb、-NRlaRlb、-C(0)R2a、-C(0)0R2a、-NHC(0)R2a、 -NHC(0)0R2a、-SOmR2a、-NHS(0)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、 © -〇[(CH2)pNR3aR3b]、·S[(CH2)pNR3aR3b]、_(CH2)pNR3aR3b、 _(CH2 )p R4 3 及-〇(CH2 )p R4 3 ; ⑴R3為-C(0)NHS(0)2R9，其中R9係選自下列組成之組 群：-(CH2)rC(0)NHR9c、-(CH2)rC(0)0R9<^-(CH2)qR9d ; 其中R9e為視情況被一或多個取代基取代之C6或10 芳基，取代基各個別選自-0(CH2)qC(0)NHR9e與 -NH(CH2 )q C(0)NHR9 e 所組成之組群； 其中R9d為被一或多個取代基取代之(：6或10芳基， 馨 取代基各個別選自-0((：112)(1(：(0办1«^與-NH(CH2)qC(0)-NHR9<^/t組成之組群； 其中只〜係選自下列組成之組群：氫、（：6或10芳基及 視情況被至高5個氟基取代之0^6烷基； 或R3為-C(0)NHS(0)2R9，其中R9為被曱基取代之 -(CH〗)q C3 - 7環烧基； 或R3為-CONHO(CH2)mR10，其中R10係選自下列組成之 組群：Cu烷基、-(CH2)qC3-7環烷基、視情況經取代之芳 139547 -49- 200948376 基及視情況經取代之雜芳基； 或 R3為-CONR100aRi〇〇b ; 或R3為缓酸； (m)各t係個別為〇, i或2 ; ⑻只1〇〇3為-(匸112、(20^112〇〇3112〇〇1»，&Rl00b 為气。 -(CH2)vCONR2〇“R2〇〇b ;或 Rloo^Rl〇〇b 係視情況和 y 所連接之氮-起採用，以形成三_至六_員雜環，其視情 Θ 況具有-至三個併入此環中之其他雜原子，且其係視 況被-(CH2)vCONR30〇aR3〇〇b取代； ⑹各▼係個別為〇, 1，2,3,4,5或心 (P)R2^R_係各個別為氫，或偶芳基， 視情況被-或多個取代基取代，取代基各個別選自下列 組成^組群：鹵基、象基、石肖基、經基、視情況被至高 5個氟基取代之CH烷基及視情況被至高5個氟基取代之 CV6烷氧基； ❹ ⑻斤與_係各個別為氫，或偶)pC…。芳基， 視情況被-或多個取代基取代，取代基各個別選自下列 組成之組群：函基、氰基、硝基、經基、視情況被至高 5個氣基取代之Cl·6烷基及視情況被至高5個氣基取代之 q-6烷氧基； < (r) Z係選自下列組成之組群：
139547 -50- 200948376 y R19
νγν OH 及
(s) R19為氫、-SOmR2a或視情況被至高5個氟基取代之 Q-6烷基； ⑴R與R22係各為氫，或和彼等所連接之碳原子—起 形成視情況經取代之環丙基；且 ⑻虛線表示選用雙鍵。 本發明具體實施例係提供通式χ化合物：
或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或酯，其中： (a) Y為部份基團，具有一種大小與組態以致在化合 物結合至NS3蛋白酶時，γ之至少一個原子係在選自膽 蛋白酶His咪唑部份基團與聰蛋白酶氮原子之至 少一種部份基團之4A或較小内； (咐’為不同於γ之部份基團’具有一種大小與組態， 以致在化合物結合至NS3蛋白酶時，^，之至少一個原子 係在至）_種NS3蛋白酶Sl，口袋部份基團之6人或較小 内，該部份基團選自下列組成之組群：以136、卿37、 139547 •51 - 200948376
Serl39、His57、Gly58、Gln41、Ser42 及 Phe43 ; (c) L為由1至5個原子所組成之部份基團，該原子.選自 碳、氧、氮、氫及硫所組成之組群； (d) P2為選自下列組成之組群之部份基團：未經取代之 芳基、經取代之芳基、未經取代之雜芳基、經取代之雜 芳基、未經取代之雜環族及經取代之雜環族； (e) 虛線表示選用雙鍵； (f) P2係藉由L定位，以致在化合物結合至NS3蛋白酶 時，P2之至少一個原子係在至少一種NS3蛋白酶殘基之任 © 何主鏈或側鏈原子之5人或較小内，該殘基選自下列組成 之組群·· T>r56、His57、Val78、Asp79、Gln80、Asp81、Argl55 及 Alal56 ; (g) R5G為H，且R6G係選自下列組成之組群：未經取代 之芳基、經取代之芳基、未經取代之雜芳基、經取代之 雜芳基、未經取代之雜環族及經取代之雜環族；或R5G 與R6g和彼等所連接之氮一起採用，形成選自下列組成之 組群之部份基團：未經取代之雜芳基、經取代之雜芳基、 未經取代之雜環族及經取代之雜環族；及 (h) R5G與R6G係經定位，以致在化合物結合至NS3蛋白 酶時，R5G或R6Q之至少一個原子係在至少一種NS3蛋白酶 殘基之任何主鏈或側鏈原子之5人或較小内，該殘基選自 下列組成之組群：Argl23、Alal56、Alal57、Vall58 ' Cysl59 及 Aspl68。 具體實施例之詳細說明 139547 •52· 200948376 定義 當於本文中使用時，常見有機縮寫係定義如下：
Ac 乙醯基 Ac20 醋酸酐 aq. 水溶液 Bn -νΛ- ++ 卞基 Bz 苯曱醯基 BOC 或 Boc 第三-丁氧羰基 Bu 正-丁基 cat. 催化 Cbz 芊氧羰基 CDI l，r-羰基二咪唑 Cy(c-C6Hn)環己基 °C 以攝氏度數表示之溫度 DBU 1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯 DCE 1，2-二氣乙烧 DCM 二氯甲烷 DIEA 二異丙基乙胺 DMA 二曱基乙醯胺 DMAP 4-(二曱胺基）吡啶 DME 二曱氧基乙烷 DMF Ν，Ν'-二曱基甲醯胺 DMSO 二曱亞颯 Et 乙基 .139547 -53- 200948376
EtOAc 醋酸乙酯 g 克 h 小時 HATU 六氟磷酸2-(1Η-7-氮苯并三唑-1-基)-l，l，3,3-四甲基錁 HOBT 1-羥基苯并三唑 HPLC 高性能液相層析法 iPr 異丙基 IU 國際單位 LCMS 液相層析法-質量光譜法 LDA 鋰二異丙基胺 mCPBA 間-氣過氧苯甲酸 MeOH 曱醇 MeCN 乙腈 毫升 MTBE 曱基第三-丁基醚 NH4OAc 醋酸銨 PG 保護基 Pd/C 鈀/活性碳 ppt 沉澱物 PyBOP 六氟磷酸（苯并三唑-1-基氧基）三吡咯啶基鱗 RCM 環閉合複分解 rt 室溫 sBuLi 第二-丁基鋰 TEA 三乙胺 139547 -54- 200948376 TCDI i，r-硫代羰基二 Tert, t 三級 TFA 三敗醋酸 THF 四氫吱喃 TLC 薄層層析法 TMEDA 四甲基乙二胺 pL 微升 於本文中使用之"肝纖維變性"―詞，可於本文中與，肝臟 纖維變性"交換地制，其係指傷K織在肝臟巾之生長， 其可發生於慢性肝炎感染之環境中。 術語"個體，，、”宿主”、”受者”及，，病患”可於本文中交換 使用，且係指哺乳動物，包括但不限於靈長類動物，包括 猿猴與人類。 於本文中使用之”肝功能，'一詞，係指肝臟之正常功能， 包括但不限於合成功能，包括但不限於蛋白質之合成，链 如血清蛋白質（例如白蛋白、塊凝因子、驗性磷酸酶、胺基 轉移酶（例如丙胺酸轉胺酶' 天冬胺酸鹽轉胺基酶）、5,_核 甞酶、鴻醯胺醯基轉肽酶等），膽紅素之合成，膽固醇之 合成，及膽汁酸類之合成；肝臟代謝功能，包括但不限於 碳水化合物新陳代謝作用、胺基酸與氨新陳代謝作用、激 素新陳代謝作用及脂質代謝你田. 曰負代谢作用，外源藥物之解毒；血液 動力功能，包括内臟與肝門血液動力學等。 於本文中使用之”持續病毒回應"（就亦被稱為"持續回 應或而ί久回應）-柯，係指個體對聊感染之治療服用 139547 -55- 200948376 =之=應，以血清Hcv滴定度為觀點。 指在病患之μ中沒有可測得之-二 因°组==清低於約500,低於約2〇〇’或低於约觸個基 、-複製tm )被發現，在治療停 少約兩個月，至少丄 少約一個月’至 月. ' 至夕約四個月，至少約五個 月，或至少約六個月期間。 串、於里本夫文，中使用之”治療失敗病患，，-般係指㈣感染之病 Θ :二、此回應對於HCV之先前療法(被稱為，無回應者,,)， 或其取初會回應先前療法，但此治療回應 (被稱為”復發者，I)。先前療可' & ”、 ’、 ^ 縻水奴可包括以IFN-α單一瘆法 或IFN- α組合療法治療，1 人 ’、 ^ ± ^ ^八中、、且0療法可包括投予im-a盥 抗病毋劑，譬如三唑核苷。 /、 於本文中使用之”治療作業„、”、Λ 所I — - 、 、 /σ療等術語，係指獲得 所要之樂理學及/或生理學卡 子作用此作用以完全或部份預防 ㈣為觀點’可為預防性’及/或以部份或完全^ ❹ ;疾病及/或精目㈣疾狀㈣料為㈣，可為料 性。於本文中徒用夕"n y b療係涵蓋在哺乳動物中，特別 ΐ人類中疾病之任何治療，且包括：⑻預防疾病在可能易 惟患该疾病但尚未被診斷為具有該疾病之病患中發生 :制該疾病，意即遏制其發展；及⑷減輕該疾病， 成疾病之退化。 術語”個體，，、”宿主”、|，受者”及”病患”可於本文中交換 使用，且係指哺乳動物，包括但不㈣老鼠、猿猴、、 哺乳類農場動物、哺乳類運動動物及哺乳類寵物。 】39547 -56- 200948376 於本文中使用之，，類⑴干擾素受體催動劑，，一詞，係指任 何天然生成或非天然生成之人賴如干擾素受體配位體， 其係結合至且造成經由受體之訊息轉導。類型工干擾素受體 催動劑包括干擾素，包括天'然生成之干擾素、經改質干擾 素、合成干擾t、經舰化之干擾素、包含干擾素與異種 蛋白質之融合蛋白f、經滑移干擾素；對干擾素受體專一 之抗體；非肽化學催動劑等。
於本文中使用之"類型π干擾素受體催動劑"一詞，係指 任何天然生成或非天然生成之人類類型π干擾素受體配位 體’其係結合至且造成經由受體之訊息轉導。類型η干摄 素受體催動劑包括原本人類干擾素_7、重組ifn_7物種、糖 基化正N-r物種、經PEG化之IFN_r物種、經改質或變型 r物種、iFN-r融合蛋白質、對受體專一之抗體催動劑、非 肤催動劑等。 於本文中使用之，，類型冚干擾素受體催動劑，，一詞係指 Φ 任何天然生成或非天然生成之人類IL-28受體a ("IL-28R”）配 位體，其胺基酸順序係由下文Sheppard等人描述，其係結合 至且造成經由受體之訊息轉導。 於本文中使用之，，干擾素受體催動劑，，一詞’係指任何類 型I干擾素受體催動劑、類型II干擾素受體催動劑或類型冚 干擾素受體催動劑。 於本文中使用之"服藥事件"一詞’係指抗病毒劑對有需 要病患之投藥，該事件可涵蓋抗病毒劑自藥物分配裝置之 一或多次釋出。因此，於本文中使用之"服藥事件"一詞， 139547 -57· 200948376 係包括但不限於連續傳輸裝置（例如， 注射系統）之安裝；及單次皮下注射， 之安裝。 泵或其他受控釋出 接著為連續傳輪系 可 統 至之”連續傳輸，’(例如在”物質之連續㈣ 、-、織之内文中），係意欲指稱藥物移動至傳輸位置，例 如以提供所要量之物質傳輸至組織中之方式進入組織中， :經之時間，其中在所選定時間之期間内，病患係 母一分刼接受約相同量之藥物。
於本文中使用之”受控釋出，，（例如在"受控藥物釋出”之 内文甲）’係意欲涵蓋物質（壯，類型工或類型m 體催動劑’例如聰，在所選定或者可控制速率、間隔及又/ 或量下之釋出’其不會實質上受使用環境所影響。因此， ’’受控釋出”係涵蓋但未必受限於實質上連續傳輸與造型傳 輸⑼如間歇性傳輸，歷經一段時間，其係被規 時間間隔中斷）。 j 當於藥物傳輸之内文中使用時，，，造型”或"暫時"係音袖 藥物以—種型4 ’-般為實f上規則型式傳輸歷經= 選，之期間（例如不為與例如大丸劑注射有關聯之期間）。 k 5L或f _藥物傳輸係意欲涵蓋藥物在漸増、漸減' 實^上恒定或跳動速率或速率範圍（例如每單位時間之藥 物里《供單位時間用之藥物配方體積）下傳輸，且進—步 涵蓋連續或實質上連續或慢性之傳輸。 ’’受控藥物傳輪裝置”―詞係意欲涵蓋任何裝置，其中被 包含於其中之藥物或其他所要物質之釋出（例如釋出之速 139547 -58- 200948376 置本身所控制或測定，且未實質上被使用 d 在制環境内，於可再現性之速率下釋出。 “上連續，|，當在例如”實質上連續灌注,, 質上連續傳輸”之内文中 夺，係意欲指稱藥物以實質上 不間斷之方式傳輸，歷經預先 、 選擇之樂物傳輸期間，其中 :預先、擇之期間内，在任何 -間，被病患所接 又之樂物Ϊ絕不會降至零。再者，，， … 亦 實資上連續樂物傳輸
丨二 在實質上恒定、預先選擇之速率或速率範圍 歹_單位時間之藥物量’或供單位時間用之藥物配方體 積）下之傳輸，其係實質上不間斷，歷經預先選擇之藥物傳 輸期間。 所谓”實質上穩定狀態，，，當於生物學參數之内文中使用 時，可作為時間之函數改變，其係意謂該生物學參數顯示 實質上恒定值，歷經一段時間過程，以致藉由作為時間函 數之生物學參數之數值，在時間過程㈣，歷經任何8小時 Θ期間所界定之曲線下方面積(就_，係不超過約20%高於 或約20%低於，且較佳係不超過約15%高於或約15%低於， 而更佳係不超過約丨0%高於或約i 〇%低於該生物學參數在 時間過程期間歷經8小時期間之曲線下方平均面積（Auc8hr 平均）。AUC8hr平均係被定義為生物學參數歷經全部時間過 程之曲線下方面積（AUC總計）除以時間過程中8小時間隔 之次數（總計/3天）之商數（q)，意即q = (AUC總計）/(總計/3 天）。例如，在藥物血清濃度之内文中，當藥物隨著時間之 血清濃度在時間過程期間歷經任何8小時期間之曲線下方 139547 -59- 200948376 面積（AUC8hr)係不超過約20%高於或約20%低於藥物血清濃 度在時間過程中歷經8小時期間之曲線下方平均面積 (AUC8hr平均），意即關於藥物在時間過程内之血清濃度， AUC8hr係不超過20%高於或2〇%低於AUC8hr平均時，藥物之 血清濃度係在時間過程期間被保持在實質上穩定狀態下。 於本文中使用之”烷基"一詞，係指完全飽和烴之基團， 包括但不限於曱基、乙基、正_丙基、異丙基、正·丁某、異
-V ϋ -V ^ ^ 匕括藉由 下列i式所疋義之完全飽和烴類之基團：對於未含 結構之線性或分枝狀完全飽和烴類之通 衣 么老一加埋........ 传％H2n+2;對於 含有一個環之完全飽和烴之通式為CnH2n ;對於 之完全飽和烴之通式為CnH2(n 〇 ;對於含有三 埋之通式為CnH2(n 2)。 ~ ;對於含有兩個環 1有二個環之飽和 氣基、溴基或碘 於本文中使用之"i基”一詞係指氟基、 基。 139547 -60- 200948376 ❹ 於本文中使用之'，院氧基"一詞係指直鏈或分枝鏈烧基， 經過—〇一鏈結共價結合至母分子。烷氧基之實例包括但不 限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 呉丙氧基、丁氧基、正- 丁氧基、第一 -丁氧基、第三-丁氧基等。 於本文中使用之，，烯基，，-詞係指二至二十個碳原子而含 有-個碳雙鍵之單價直鏈或分枝鏈基團，包括但不限於【_ 丙烯基、2-丙烯基、2_甲基+丙稀基 丞丁烯基、2-丁烯基等。 於本文中使用之，，炔基，，一詞係沪_ '、才曰—至二十個碳原子而含 有一個奴參鍵之單價直鏈或分枝 包括但不限於i 丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。 於本文中使用之”多環狀部份基w " .A . , 團一词，係指雙環狀部 伤基團或二裱狀部份基團，視情 .,, 凡3有—或多個雜原子， i兩個ί 2不為方基或雜芳基環。雙環狀部份基團含 有兩㈣’其中此料係_合，雙環㈣份基團可被附 加在此兩個環之任何位置上。 ， 雙環狀部份基團可指 . Η 〉ΝΗ Γ> ?、〇 包括但不限於以下之基團：
Ν
及
環狀 部份基團包含具有另-個稠合環之雙環狀部份基團，… 狀部份基團可被附加在此三個 " 衣之任何位置上。例如，二 139547 -61 · 200948376
份基團可指包括但不限於以下之基團：
於本文中使用之”芳基 是一個環或多重稠合環。
VNH Γ^Μ r\ j ΗΝ·>^ HN^N ❿ ’-詞係指同環狀芳族基團，無論 芳基之實例包括但不限於苯基、 奈基、菲基、萘苓基等。 子環烧基"一詞係指具有三至二十個碳原 :::一基、環戊基、 於本文中使用之，，環烯基，，一 子而具有至少-個碳-碳雙鍵在環係=具有三至二十個碳原◎ 稀基之實例包括W環丙:/^旨族環系統基團。環 環庚稀基等。 Μ丙職、環«基、環己烯基、 於本文中使用之”多璟俨I" 團，具有至少兩個環，其飽和脂族環系統基 多環烧基之實例包括但不限於雙二周，或未具有橋頭碳。 [2.2.1]庚烧基、金鋼烧基、正花基等衣开[4A0]癸基、雙環并 於本文中使用之"多環嫌 土 〇 139547 土―祠係指脂族環系統基團， •62- 200948376 -有7兩個i衣，其係與橋頭碳稍合 中至少一個環且古— 人不具有橋頭碳，苴 U衣具有碳-碳雙鍵。多環烯基 '、 於正福烯基、u:雙環戊稀基等。 $例包括但不限 於本文中使用之”多環狀煙”一詞係严 戶斤右援昌仏达山 、9 &糸統基團’其φ 所有壞貝均為碳原子。多環狀烴類 图其中 於非累積雙鍵之甚-* 々方族，或可含有低 茶基、二氫茶基、玲基、第基等。實例包括但不限於 ❹ ❹ 於本文中使用之”雜環族”或”雜環基，，或"雜環烧基.’術 语，係指環狀非芳族環系統基團， 土 <_、A 另主少一個環，盆φ 一或多個環原子不為撼 音g μ y、 t不為碳，思即雜原子。在稠合環系統中， 一或多個雜原子可存在於僅一個環中。、 雜％基之實例句括 但不限於嗎福啉基、四氫呋„南基、二 匕祜 軋位園基、四氫吡咯、 哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡畊基等。 於本文中使用之”雜芳基"一詞係指芳族雜絲團益論 是-個環或多重稠合環。在稠合環系統中，一或多個雜原 子可存在於僅—個環中。雜芳基之實例包括但不限於苯并 基、料。号嗤基、峻唾啦基”奎琳基、&如林基、邊 喏啉基、吡啶基、吡咯基、噚唑基、吲哚基等。 於本文中使用之"芳烷基”一詞係指一或多個芳基，經附 加至烷基。芳烷基之實例包括但不限於芊基、苯乙基、苯 丙基、苯丁基等。 於本文中使用之"環烧基烧基"一詞係指一或多個環院 基，經附加至烧基。環烧基烧基之實例包括但不限於環己 基甲基、環己基乙基、環戊基曱基、環戊基乙基等。 139547 -63- 200948376 於…使用之，·雜芳烧基"一詞係指一或多個雜芳基， 經附加至烷基。雜芳烷基之實例包括但不限於吡啶基甲 基、吱喃基甲基、4吩基乙基等。 於本文中使用之，，雜環基烷基，，一詞係指一或多個雜環 基’經附加至炫基。雜環基烧基之實例包括但不限於嗎福 啉基甲基、嗎福啉基乙基、嗎福啉基丙基、四氫呋喃基甲 基、四氫吡咯基丙基等。 於本文中使用之•，芳氧基，，一詞係指芳基，經過鏈結 共價結合至母分子。 於本文中使用之，，烷硫基，，一詞係指直鏈或分枝鏈烷基， 經過--S--鏈結共價結合至母分子。烷氧基之實例包括但不 限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、正 丁氧基、第二-丁氧基、第三_丁氧基等。 於本文中使用之"芳基硫基”一詞係指芳基，經過各鏈 結共價結合至母分子。 於本文中使用之”烷胺基”一詞係指氮基團，具有一或多 個烷基連接至其上。因此，單烷胺基係指具有一個烷基連 接至其上之氮基團，而二烷胺基係指具有兩個烷基連接至 其上之氮基團。 於本文中使用之"氰基胺基” 一詞係指具有腈基連接至其 上之氮基團。 於本文中使用之”胺曱醯基，’一詞係指RNHcaW—。 於本文中使用之”酮基”與，，羰基"術語，係指c=0。 於本文中使用之"羧基”一詞係指_CO〇H。 139547 -64- 200948376 於本文中使用之"胺績酿基”―詞係指_s〇2NH2。 於本文中使用之”磺醯基”―詞係指_s〇2_。 於本文中使用之，，亞磺醯基詞係指_s〇_。 於本文中使用之”硫代羰基,，—詞係指c=s。 於本文中使用之，，硫代竣基，，—詞係指cs〇h。 當於本文中使用時’基團係表示具有單一不成對電子之 物種，以致含有該基團之物種可共價結合至另—物種。因
此，就此而論，基團未必是自由基。而是，基團表示較大 分子之特定部份。基團”一詞可與”基"及”部份基團，術語 交換地使用。 當於本文中使用時，經取代基團係衍生自未經取代母結 構，其中已有一或多個氫原子對另一種原子或基團之交換。 除非另有指出，否則當經取代時，取代基為一或多種基團， 個別且獨立地選自c] -C6烧基、c〗-C6烯基、C! -C6炔基、c3 -C7 環烷基（視情況被命基、烷基、烷氧基、羧基、CN、_so2_ 烧基、-CF3及-OCF3取代）、c3-c6雜環烷基（例如四氫呋喃基） (視情況被鹵基、院基、院氧基、羧基、CN、-S〇2 -烧基、-CF3 及-ocf3取代）、芳基（視情況被齒基、烷基、烷氧基、羧基、 CN、-S02-烷基、-CF3及-OCF3取代）、雜芳基（視情況被鹵基、 烷基、烷氧基、羧基、CN、-S02-烷基、-CF3及-OCF3取代）、 鹵基（例如氯基、漠基、蛾基及氟基）、氰基、經基、C! -C6 烷氧基、芳氧基、氫硫基（毓基）、Ci -c6烷硫基、芳基硫基、 單-與二-(Ci-Q)烧胺基、四級銨鹽、胺基(Ci-Q)烧氧基、羥 基（q-Q)烷胺基、胺基(q-Cd烷硫基、氰基胺基、硝基、胺 139547 -65- 200948376 甲醯基、酮基（氧基）、㈣、㈣、以醯基、甘胺酿基 耕m米基、胺㈣基“請基、亞伽 硫代缓基及其組合。可形成上述取代基之保護性之 保護基’係、為熟諳此藝者所已#，且可參閲參考資料，孽 如如咖與亀麵合或之㈣Hn Wiley & S„w
York，1999。絲在何處將取代基描述為m經取代”， 該取代基可被上述取代基取代，除非内文清楚地另有指述。 ❹ ❹ 不對稱碳原子可存在於所述之化合物I所有此種異構 物、，包括非對映異構物與對掌異構物，以及其混合物，係 欲被包含在所敘述化合物之範圍内。在某些情況中，化人 物可以互變異構形式存在。所有互變異構形式係欲被包: 在此範圍中。同樣地，當化合物含有婦基或次稀基時存 有此等化合物之順式_與反式_異構形式之可能性。順式盘 反式-兩種異構物以及順式.與反式_異構物之混合物，係音 欲涵蓋在内。因此’於本文中對一種化合物之指稱，二 括所有則文所提及之異構形式，除非内文清楚地另有指述。 同位素可存在於所述之化合物中。如在化合物結構中所 表不之各化學元素可包括該元素之任何同位素。例如，在 ^化D物結構中，氫原子可明確地被揭示或明瞭係存在 化合物中°在可存在氫原子之化合物之任何位置上， ，風原子可為虱之任何同位素，包括但不限於氫 戶 =(氛）°因此’於本文中對一種化合物之指稱，係涵蓋 所有可能同位素形式，除非内文清楚地另有指述。 種屯式均被包含在具體實施例中，包括多晶型物、溶 139547 -66- 200948376 劑合物、水合物、構形異構物、鹽及前體藥物衍生物。多 a曰3L物為具有相同化學式但不同結構之組成物。溶劑合物 為藉由溶劑化合作用所形成之組成物（溶劑分子與溶質之 分子或離子之結合）。水合物為藉由併入水所形成之化合 物。構形異構物為—種構形異構體結構。構形異構現象為 具有相同結構式’但原子環繞旋轉鍵結之不同構形(構形異 ，物）之分子現象。化合物之鹽可藉熟諳此藝者已知之方法 ❹製備。例如，化合物之鹽可經由使適當鹼或酸與一化學計 量當量之化合物反應而製成。前體藥物為在顯示其藥理學 作^之前會接受生物轉變（化學轉化）之化合物。例如，前 體樂物因此可被視為含有特殊化保護基之藥物，以暫時方 式用以變更或排除母分子中之不期望性質。因此，於本文 中對化合物之指稱係包括所有前文所提及之形式，除非内 文清楚地另有指述。 在提供-範圍數值之情況τ，應明瞭的是，各插入值， ❹至下限單位之十分之_，除非内文另有清楚指述，否則在 該範圍之上限與下限之間，及在該陳述範圍中之任何其他 所陳述或插入值，係被涵蓋在該具體實施例内。此等較小 範圍之上限與下限可獨立地被包含在較小範圍中，亦被涵 盖在本發明内’接受所陳述範圍中之任何明確地排除之極 限。在所陳述範圍包含極限之一或兩者之情況下，排除兩 !此等被包含極限之任-個之範圍，亦被包含在該具體實 除非另有定義 否則於本文中所使用之所有技術與科學 139547 «67- 200948376 術扣’均具有與一般熟諳該具體實施例所歸屬技藝者通常 所明瞭之相同意義。雖然類似或相當於本文中所述者之任 何方法與物質’亦可用於此等具體實施例之實施或測試中， 但現在描述較佳方法與物質。所有本文中所提及之公報， 係併於本文供參考，以揭示且描述與所引述公報有關聯之 方法及/或物質。
广、須一指出的是，於本文及隨文所附請求項中使用之單數 7式種、一個’’及'’該π係包括複數指示物，除非内文 楚指述。因此，例如對種方法，，之指稱，係包括 二=類方法’而對"一份劑量”之指稱係包括指稱一或多 刀齊里及其熟諳此藝者已知之等效物，等等。 本發明具體實施例係提供式J、n、ln、IV、v、VI、VI] 及x化合物’以及包含任何式 及χ化合物之醫藥組合物與配方。 hcy^^ ^ 主逋化合物可用於治療 〜 及其他病症，如下文所討論者。
式I
此具體實施例係提供具有式上结構之化合物:
Η V3 R21 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 Rl 為-(CRsR6)nR4 ; 139547 -68- 200948376 η為0, 1或2 ; R2係選自下列組成之組群：芳基、雜芳基及多環狀部 份基團，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨 立選自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、氰 基胺基、-SH、Cu烷氧基、c2_6烯基、c2_6炔基、-(CH2)qC3_7 環烧基、C3_6雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基 硫基、C! - 6 烷硫基、_n[(CH2 )p 〇H][(CH2 )r OH]、-S(0)2 NR1 a R1 b 、-NHC(0)NRlaRlb、_NHC(S)NRlaRlb、_c(〇)NRlaRlb、 -NR R b、-C(〇)R2a、_C(〇)〇R2a、_Nfjc(〇)R2a ' _NHc(〇)〇R2a、 -SOm R2 a、-NHS(〇)2 R2 a、_NR2 a [(CH2 )p 〇H]、〇[(CH2、nr3 a r3 b ] -S[(CH2)pNR3aR3b]、_(cH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a、 _〇(CH2)PR4a及視情況被至高5個氟基取代之Cl_6烷基；該 作為選用取代基之芳基與雜芳基係各進一步視情況被一
e 料基、-NRlaRlb、視情況被至高5個氣基取代之Cl.6炫 基及視情況被至高5個氟基取代之Ci6烷氧基； ，各視情況
-N[(CH2)p〇H][(CH2)r〇H] ^ -S(〇)2NR^Rib R4係選自下列組成之組群：芳基與雜芳基 被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自 139547 -69- 200948376 、-NHC(0)NRlaRlb、-NHC(S)NRlaRlb、-C(0)NRlaRlb、 -NRlaRlb、-C(0)R2a、-C(0)0R2a、-NHC(0)R2a、-NHC(0)〇R2a、 -SOmR2a、-NHS(0)2R2a、_NR2a[(CH2)pOH]、-0[(CH2)pNR3aR3b]
、-S[(CH2)pNR3aR3b]、_(CH2)pNR3aR3b、_(CH2)pR4aA -0(CH2)pR4a ； R1 a與R1 b係各個別為氫原子，或個別選自下列組成之 組群.C! ·6烧基、Cg ·7環烧基及苯基’各視情況被一或多 個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：鹵 基、氰基、硝基、羥基、Cl_6烷基、_(CH2)qc3 7環烷基、❹ C：2 — 6烯基、羥基-C〗 — 6烷基、視情況被至高5個氟基取代之 Ck烷基及視情況被至高5個氟基取代之Ci6烷氧基；或 係和彼等所連接之氮一起採用’以形成二氫峭 哚基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉 各R2a係個別選自下列組成之組群：Ci 6烷基、A 7環 烷基及<^或10芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取 、氰基、硝基、
之q位置連結之四氫哌喃環； 代基各獨立選自下列組成之組群：_基、 羥基、C】—6烷基、c2 6烯基、_(CH2)qC3y 氧基、苯基及羥基-Cl_6烷基；或R:u為
峭哚基、四氫吡嘻基、 六氫p比唆基、 Ρ與R3b係各個別選自氫與燒基所組成之組群； o L·. 起採用’以形成二氫 、六氫吡畊基或嗎福 139547 •70- 200948376 p林基； 各R4a係個別為咪唑基或吡唑基； 各m係個別為〇, 1或2; 各P係個別為選自1-6之整數； 各q係個別為〇, 1或2 ; 各Γ係個別為選自1-6之整數； R3為-C(0)NHS(〇)2R9 ,其中R9係選自下列組成之組群： _6烷基、-(CH2)qC3 7環烷基、_(CH2)qC6或丨〇芳基及雜芳族 ® 環，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選 自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、（〇〇η、 Ch烷基、-(CH2)t(：3_7環烷基、C2_6烯基、（^-6烷氧基、羥 基-CV6烷基、視情況被至高5個氟基取代之。-^烷基及視 情況被至高5個氟基取代之Ci·6烷氧基，或R9為 -NR9fb ;或於為_c〇NH〇(CH2)mRl❶其中r1〇係選自下列 ’、且成之、、且群.C卜6院基、_(CH2 )q C3 _7環烧基、視情況經取 φ 代之芳基及視情況經取代之雜芳基；或R3為羧酸； 其中R9a與R9b係各個別為氫原子，或個別選自下列組 成之組群：C卜6烷基、_(CH2)qC3 7環烷基及芳基， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下 列組成之組群：_基、氰基、硝基、羥基、Q 6烷基、 -(CH2)tC3-7環烷基、c2-6烯基、Ci6烷氧基、羥基_c“烷 基、苯基、被至高5個氟基取代之Ci 6烷基及被至高5個 氟基取代之Ck烷氧基， 或R9a與R9b係各個別選自氫原子與雜環所組成之組 139547 •71 200948376 群忒雜環為五-，六-或七-員飽和或不飽和雜環族基團， 含有一至四個雜原子，選自氮、氧及硫所組成之組群， 或R9a與R9b係各個別選自氩原子與雜芳基所組成之 組群； 或-NR9aR9b為三至六員烷基環狀 二級胺，其視情況 具有一至二個併入此環中之其他雜原子，且其係視情況 被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 組群._基、氰基、硝基、q.6烧基、Ch烧氧基及苯基； Μ或Rh與R9b係和彼等所連接之氮一起採用，以形成雜❹ 方基’視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選 自下列組成之組群：_素、氰基、石肖基、輕基、6境 基、-(CH2)qC3_7環烷基、q 6烷氧基、& 6環烷氧基， NH(CC〇〇R ’其中把6為烧基或_(CH2)qCH環烧基， N(R )2、-NH(CO)Rid及姻(c〇)NHRld，其中各Rld係個別 選自風原+、Cl.6院基及-(CH2)qC3.7環院基所組成之組 群； 各t係個別為〇, 1或2 ; Ο
Rs與R6係各個別為氫，或個別選自下列組成之組群： —-、芳烧基各視情況被一或多個取代基取代，取代 基各獨立選自下列組成之組群：齒基、氰基、確基、羥 基、q.6烧基、_(CH2)uC3 7環貌基、& 6烯基、Ch烧氧 基红基-Ch烧基、笨基、被至高5個氣基取代之6 烧基及被至高5個敗基取代之Ci6烧氧基；或於與於係和 彼等所連接之碳-起採用，以形成^我基，視情況 139547 •72· 200948376 被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 組群：鹵基、 氰基、硝基、羥基、（^_6烷基、-(ch2)uC3 %烷基、C2_6烯基、q 6烷氧基、羥基& 6烷基、苯基、 被至鬲5個氟基取代之Ci_6烷基及被至高5個氟基取代之 Ci-6烷氧基； 各U係個別為〇, 1或2 ; z係選自下列組成之組群：
R19為氫、視情況被至高5個氟基取代之Ci 6烷基或 -SOmR2a ； R20係選自下列組成之組群：氫、-S〇mR2a、_C(〇)〇R2a、 -C(0)R2a、-C(0)NRiaRii^_c(s)NRlaRllj ;
成省 虛線表示選用雙鍵； 其附帶條件是，式I化合物不為
些具體實施例係包括具有以下結構之式〖化合物： 139547 -73- 200948376
在一些具體實施例中，R2❶係選自下列組成之組群：氣、 -SOmR21_c(〇)R2a。 於另$具體實施例中，：R4係、選自下列組成之組群：芳 /、雜芳基，各被一或多個取代基取代，取代基各獨立選 自下列組成之組群：_基、氰基、硝基、經基、氰基胺基、 观、視情況被至高5個象基取代之Ch院基及視情況被至 问5個氟基取代之c】6烷氧基；11為〇;且π為_c(〇)NHS(〇)2 R9， 其中R為視情況被ci -6娱•基取代之C3 _ 7環烧基。 於另一項具體實施例中，R4係選自下列組成之組群：芳 基與雜芳基，各被一或多個取代基取代，取代基各獨立選 自下列組成之組群：鹵基、視情況被至高5個氟基取代之 C! _6炫基及視情況被至高5個氟基取代之q _ 6烧氧基。 在一些具體實施例中，R4為被一或多個取代基取代之芳 基，取代基各獨立選自鹵基、視情況被至高5個氟基取代之 q _ 6燒基所組成之組群。 於另一項具體實施例中，其中R4為被一或多個取代基取 代之芳基，取代基各獨立選自氟與cf3所組成之組群。 於另一項具體實施例中，R2係選自下列組成之組群：嘍 唑、哼唑、咪唑、苯并嘍唑、苯并噚唑、苯并咪唑、喹啉、 異喹啉、喳唑啉、喳噚哄、咪唑并吡啶及咪唑并吡畊，各 139547 -74- 200948376 視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組 成之組群：i基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、_SH、C!_6 烷氧基、C2-6稀基、c2_6炔基、-(CH2)qC3_7環烷基、C3_6雜 環烧基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基硫基、Cl_6烷硫基、 -N[(CH2)p〇H][(CH2)r〇H]、-S(0)2NRlaRlb、_NHC(0)NRlaRlb、 -NHC(S)NR1 a R1 b ' -C^NR1 a R1 b - -NR1 a R1 b ' -C(0)R2 a ' -C(0)0R2 a 、-NHC(0)R2a、_NHC(0)0R2a、-S〇mR2a、-NHS(0)2R2a、 -NR2a[(CH2)pOH]、-〇[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、 ® -(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR“、-〇(CH2)pR41 視情況被至高 5 個氟基取代之Ci_6烷基；該作為選用取代基之芳基與雜芳 基係各進一步視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨 立選自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、經基、Cn 烷基、Cu烷氧基、芳基、雜芳基、_NRiaRlb、視情況被至 高5個氟基取代之Cl 6烷基及視情況被至高5個氟基取代之 Cl - 6燒氧基。 〇 於又另一項具體實施例中，R2係選自下列組成之組群： 噻唑、呤唑、咪唑、笨并嘧唑、苯并嘮唑、苯并咪唑、喹 啉、異喹啉、喹唑啉、喳噚啉、咪唑并吡啶及咪唑并吡畊， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列 組成之組群：_基、Cl·6烷氧基、-(CH2)qC3_7環烷基、芳基 及雜芳基；其中該作為選用取代基之芳基與雜芳基係各進 步視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自 ci-6烷基與-NRhRib所組成之組群，其中q為〇，且Ria與 係各個別為氫原子或6烧基。 139547 -75- 200948376 在一些具體實施例中’ R2係選自下列組成之組群^塞唑、 嘮唑、咪唑、笨并嘧唑、苯并噚唑、苯并咪唑、喳啉、異 喳啉、喹唑啉、喳唠啉、咪唑并吡啶及咪唑并吡畊，各視 情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成 之組群：鹵基、C卜6烧氡基、-(CH2)qC3-7環烷基 '苯基、嘧 唾、3 °坐、P塞吩及吡啶；其中該作為選用取代基之噻唑與 仿唑係各進一步視情況被一或多個取代基取代，取代基各 獨立選自C卜6烷基與_NRlaRlb所組成之組群，其中q為〇 , 且只^與1^係各個別為氫原子或CV6烷基。 ® 於另一項具體實施例中’ η為〇或1 ; Rs與R6各為氫；R4 為苯基、嘧嗅、啰唑、苯并噚唑、苯并嘧唑、吡啶或莕基， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列 組成之組群：鹵基、氰基、苯基、視情況被至高5個氟基取 代之c^6烷基及視情況被至高5個氟基取代之& 6烷氧基； 且R20為氫、-c(o)ch34-so2ch3。 於另一項具體實施例中，n為〇或1 ; Rs與R6各為氫；R4 為視情況被一或多個取代基取代之苯基，取代基各獨立選® 自下列組成之組群：函基、氰基、苯基、視情況被至高5 個氣基取代之ci_6烷基及視情況被至高5個氟基取代之(^_6 烷氧基；且R2e為氫。 於又另一項具體實施例中，η為〇或1 ; Rs與R6各為氫； R4為被一或多個取代基取代之苯基，取代基各獨立選自下 列組成之組群：齒基與視情況被至高5個氟基取代之^ 6 烷基；且R2〇為氫。 139547 -76- 200948376 於另一項具體實施例中，n為〇或1; Rs與R6各為氫；ri4 為苯基，被一或多個氟基取代，且視情況被CF3取代；及妒〇 為氫。 於一些具體實施例中，Z為丙基。 於另一項具體實施例中，R3為羧酸。 於另一項具體實施例中，R3為_C(〇)NHS(〇)2R9，其中r9為 視情況被心―6烷基或c^6烷氧基取代之C3 7環烷基。 ©於另一項具體實施例中，R3為_C〇NHO(CH2)mR10，其中R10 為C! _6烧基、-(CH2)q(：3_7環烷基或視情況被C]p3取代之苯 基；m為0或1;且q為〇或1。 於另一項具體實施例中，R3為·QO^j^OhR9，其中R9為 _NR9aR9b，且與Ri»b係各獨立為氫原子或& 6烷基，或 -NR9aR9b為四氫吡咯或六氫吡啶。 式I (替代方式1) 在式I之一項替代具體實施例中：
⑻R1為氫； (b) R2為氫、_c(〇)r4，或選自下列組成之組群：q _6 烧基、芳基、雜芳基及多環狀部份基團，各視情況被一 或多個取代基取代’取代基各個別選自下列組成之組 群：齒基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、_SH、Cl 6烷 基、Cu院氧基、C2 6烯基、C2 6炔基、_(CH2)qC3 7環烷 基、Cs-6雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基硫基、 Cj-6 烧硫基、_N[(CH2)p〇H][(CH2\〇H]、s(〇)2NRiaRib、 -NHQCONRhRib、 NHC⑸NRlaRlb、 c(〇)NRlaRlb、 139547 -77- 200948376 -NR1 a R1 b、-C(0)R2 a、-C(0)0R2 a、_NHC(0)R2 a、-NHC(0)OR2 a、 -SOm R2 a、-NHS(0)2 R2 a、-NR2 3 [(ch2 )p 〇H]、-〇[(CH2 )p NR3 a R3 b ] 、-S[(CH2)pNR3aR3b]、_(CH2)pNR3aR3b、（CH2)pR4a& -〇(CH2)pR4a ； (c) 1^4為Ck烧基或多環狀部份基團，視情況被一或多 個取代基取代，取代基各個別選自下列組成之組群：鹵 基、氰基、硝基、羥基、Cl-6烷基…(CH2)qC3 7環烷基、 C2-6烯基、羥基-Cw烷基、視情況被至高5個氟基取代之 Q-6烧基及視情況被至高5個氟基取代之Ci6烷氧基； ❹ 或R4為-NR9hR9«b或視情況被至高5個氟基取代之 C]-6烷基； 其中R9h與R9«b係各個別為氫原子或Ci6烷基；或 R9“與R9〇b係和彼等所連接之氮一起採用以形成三- 至六-員雜環，其視情況具有一至三個併入此環中之 其他雜原子； (d) Rh與Rib係各個別為氫原子，或個別選自下列組 成之组群：Cl_6烷基、A—7環烷基及苯基，各視情況被—〇 或多個取代基取代，取代基各個別選自下列組成之組群： 齒基、氰基、琐基、經基、（:H烧基、_(CH2)qc3 7環烷基、 C2-6烯基、羥基_Cl_6烷基、視情況被至高5個氟基取代之 ci-6烷基及視情況被至高5個氟基取代之Ci6烷氧基；戈 心與圮*>係和彼等所連接之氮一起採用，以形成二氫巧丨 哚基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福p 基； 139547 •78- 200948376 ⑻妒3係選自下列組成之組群：烷基、C3 7環烧基 及Q或1 0芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基 各個別選自下列組成之組群：南基、氰基、硝基、經基、 Cl - 6烧基、C2 - 6烯基、-(CH2 )q C3 _ 7環烧基、_ 6烧氧基、 本基及輕基-C! - 6烧基；或R2 a為經過四氫吱喃環之&戋匸4 值置連結之四氫呋喃環；或R2a為經過四氫哌喃環之q 位置連結之四氫嗓喃環； 〇 ⑺R3a與R3b係各個別選自氫與CV6烷基所組成之組 群，或R3a與R3b係和彼等所連接之氮一起採用，以形成 二氫啕哚基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或 嗎福p林基； (g) R4 a為味"坐基或说β坐基； ⑻各m係個別為〇, 1或2 ; W各p係個別為選自1_6之整數； (j)各q係個別為〇, 1或2 ; Φ ⑻各r係個別為選自1-6之整數； ⑴R3為-C(0)NHS(0)2R9，其中R9係選自下列組成之組 群.-(CH2)rC(0)NHR9c、-(CH2)rC(0)0R9KCH2)qR9d ; 其中R9C為視情況被一或多個取代基取代之C6或丨〇 芳基’取代基各個別選自_〇(CH2)qC(〇)NHR9e與 NH(CH2 )q C(〇)NHR9 e所組成之組群； 其中R9d為被一或多個取代基取代之（^或^芳基， 取代基各個別選自-〇(CH2)qC(0)NHR9^ -NH(CH2)qC(0)-NHR9eK組成之組群； 139547 -79- 200948376 C6或1 〇芳基及 其中R9e係選自下列組成之組群：氫 視情況被至高5個氟基取代之Ci 6烷基 或 R3為-CONR10〇aRi〇〇b ; (m) R1 ㈣a&_(CH2)vC〇NR2〇〇aR2〇〇b，且圯㈣^為发或 -(CH2)vC0NR繼aR_; „刚__係視情況和= 所連接之氮—起㈣，㈣成三·至六-貞雜環，其視情 況具有-至三個併入此環中之其他雜原子，且其係視情 況被-(CH2 )v CONR3❶❶a R3❶❶b取代； ⑻各v係個別為0, 1 2 3 4,5或6; ⑹R2”lR200b係各個別為氫或佩芳基， 視情況被-或多個取代基取代’取代基各個別選自下列 組成之組群：齒基、氰基、硝基、羥基、視情況被至高 5個氟基取代之Cl-6烷基及視情況被至高5個氟基取代之 Ci -6烧氧基；
(p)R3〇〇lR3()0b係各個別為氫’或卿w或1。芳基， 視情况被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下列 組成之組群：_基、氰基、硝基、羥基、視情況被至高 5個氟基取代之q — 6烷基及視情況被至高5個氟基取代之 q-6烷氧基； (q) Z係選自下列組成之組群： 〜〇、/
V R19 I N、
OH 及 139547 -80- 200948376 (!*) R為氫、_s〇roR2a或視情況被至高5個氟基取代之 Cl -6燒基； (S) R2G係選自下列組成之組群：-SOmR2a、-C(0)0R2a、 -C(0)R2a、_C(〇)NRlaRlb 及 _c⑻NRlaRlb ; ⑷R與R22係各為氫，或和彼等所連接之碳原子一起 形成視情況經取代之環丙基；且 ⑻虛線表示選用雙鍵。 於另一項具體實施例中，R20係選自-SC^R23與-C(0)R2a所 〇 組成之組群。 於另一項具體實施例中，R2 0為_C(〇)〇R2 a。 於另一項具體實施例中，妒8為(：1_6烷基。 於另一項具體實施例中，z為。 於另一項具體實施例中，R3為_c(〇)NHS(〇)2R9，其中R9為 被曱基取代之-(CH2)qC3_7環烷基。 於另一項具體實施例中，R3為_C〇nr1 0 0 a Rl 0 0 b。 Φ 於另一項具體實施例中，只10041與贝100|}係和彼等所連接 之氮一起採用，以形成被-(CH2)vCONR300aR300b取代之三_ 至六-員雜環。 於另一項具體實施例中，係各個別為氫或 -(CH2 )pC^1〇芳基；V為 〇;且 p為 1。 於另一項具體實施例中，（^1〇〇8為_(CH2)vC〇NR2〇0aR2〇〇b， 且 R10 0 b 為氫或-(CH2 )v c〇NR2 0 0 a R2 ㈣。 於另一項具體實施例中，R2為氫。 於另一項具體實施例中，妒為_c(〇)R4，其中R4為二氫異 139547 • 81 - 200948376 w11木，視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自 下列組成之組群：_基、氰基、硝基、羥基、q 6烷基、 jCH2)q，_7環烧基、C2 6烯基、經基& 6烧基、視情況被至 冋5個氟基取代之Ci 6烧基及視情況被至高$個氟基取代之 Ci-6烷氧基。 於另-項具體實施例中’妒為二氫異♦朵，視情況被一 或多個取代基取代’取代基各個別選自下列組成之組群：
_基、q_6烧基m兄被至高5個氣基取代之^ 6燒基及 視情況被至高5個氟基取代之h烷氧基。 Q 於另一項具體實施例中，R2為_c(〇)R4，其中r4為^ 6烧 於另一項具體實施例中，R2為q.6烧基。 ;另項具體實施例中，R2為_c(〇)r4，其巾r4為捕…於㈣； 其中R9“與R9〇b係各個 馬風原子或Cb6烷基；或R90a與 R係和彼等所連接之氮一起接, & 哀’其視情況具有一至：=如 ❹ —個併入此環中之其他雜原子。 於另一項具體實施例中，只9 〇 a彻〇 b〆 %㈤基。 與^係各個別為氫原子 式1 (替代方式2) 在式1之—項替代具體實施例中： (a) R1為氫； 況被至高5個氟基取代之 〇>) R2為-C(0)R4、氫或視情 C!-6烷基； (c) R4 為 _NR9〇aR9〇b 或 視情況被至高5個氟基取代之 139547 -82* 200948376 q-6烷基； ⑹心與R”b係各個別為氣原子或& 6烧基；或心 與R-係和彼等所連接之氮一起採用，以形成三至二 員雜環，其視情況具有一至三個併入此環中之其他雜原 子； (e) R3 為-C(〇)NHS(0)2R9，复中妒也 ^ m w 2 八甲R為被曱基取代之 -((^2)^3-7環烷基；
或 R9 係選自-(CH2)rC(0)NHR9c、_(CH2)rC(〇)〇R9c 及 -(CH2 )q R9 d所組成之組群； 其中R9c為視情況被一或多個取代基取代之C6或 方基，取代基各個別選自_〇(CH2、c(〇)NHR9e與 -NH(CH2、C(0)NHR9 e所組成之組群； 其中R9d為被一或多個取代基取代之c6*i〇芳基， 取代基各個別選自-0(CH2 )q C(0)NHR9 e 與-NH(CH2 )q C(O)- NHR9eK組成之組群； 其中妒6係選自下列組成之組群；氫、芳基及 視情況被至高5個氟基取代之q _6烷基； 或R3為-CONHO(CH2 )m R10 ’其中Ri 〇係選自下列組成之 組群：Cu烧基、-(CH2)qC3_7環烷基、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基； 或 R3為-CONR10❶aRiOOb ; ⑺各m係個別為〇, 1或2 ; (g) 各q係個別為0, 1或2 ; (h) 各t係個別為〇, 1或2 ; 139547 -83- 200948376 (i) 各r係個別為選自ι_6之整數； (j) R1G()a為氫，且Rio〇b為氫或（CH2)vC〇NR20()aR200b ; 或R10“與係視情況和彼等所連接之氮一起採用， 以形成三-至六-員雜環，其視情況具有一至三個併入此 %中之雜原子，且其係視情況被_(CH2)vC〇NR3〇〇aR3⑽|1取 代； ⑻各V係個別為〇，1，2,3,4,5或6; (1)舻°“與舻。“係各個別為氫，或-㈣)，…。芳基， 視It况被$多個取代基取代，取代基各個別選自下列 組成^組群：鹵基、氰基、硝基、經基、視情況被至高 5個鼠基取代之烷基及視情況被至高5個氟基取代之 Q-6烷氧基； (m)各P係個別為選自1-6之整數； ⑻R hR3eGb係各個別為氫，或仰仙㈣芳基 見It况被或多個取代基取代，取代基各個別選自下
組成^組群：_基、氰基、硝ϋ基、視情況被至 5個鼠基取代之q 6燒基及視情況被至高$個氟基取代 Cl-6烷氧基； (〇)Z係選自下列組成之組群： Ά〇Ό〜。、/ 一〜/ 、 19、 ,， 〇H 及 為氫、-SOmR2a或視情況被至高5個氣基取代之 139547 -84- 200948376 C1 _ 6炫基； (q) R20係選自下列組成之組群：_s〇mR2a、_c(〇)〇R2a、 -C(0)R2 a、-(ϋ(Ο)ΝΚ1 a R1 b 及 _c(s)nr! a R1 b ; (r) R21與R22係各為氫，或和彼等所連接之碳原子一起 形成視情況經取代之環丙基；且 ⑻虛線表示選用雙鍵。 於另一項具體實施例中，R2〇為_C(〇)〇R2a。 於另一項具體實施例中，尺28為0：]_6烷基。 於另一項具體實施例中，z為1^。 於另一項具體實施例中，R3為_C(〇)NHS(〇)2R9，其中R9為 被甲基取代之-(CH2)qC3-yf烷基。 於另一項具體實施例中，妒為_C〇NR100aRl〇〇b。 於另一項具體實施例中，圯〇〇8與圯〇〇11係和彼等所連接 之氮一起採用，以形成被-(CH2)vCONR30()aR3〇〇b取代之三_ 至六-員雜環。 Ο 於另一項具體實施例中，妒003與妒001>係各個別為氫或 -(CH2)PC^10芳基；¥為〇;且p為 1。 於另一項具體實施例中，RlOOa為氫，且Rl〇〇b為氫或 -(CH2)vCONR200aR2〇〇b。 於另一項具體實施例中，R2為Ci 6烷基。 於另一項具體實施例中，R2為_C(〇)R4 ; R4為_NR9〇aR9〇b 或k烧基；且心各個別為氣原子或q 6烧基； 或^與斤係和彼等所連接之氮—起採I以形成三至 六-員雜環。 139547 *85- 200948376 於另一項具體實施例中 或q _6烧基。 R9〇a 與 R9〇b 係各個別為氫原子 之 於另一項具體實施例中，，與於01)係和彼等所連接 氮一起採用，以形成三-至六_員雜環。 式I (替代方式3) 在式I之一項替代具體實施例中： ⑻ Rl 為-(CRsR6)nR4 ; (b) η 為 〇, 1 或 2 ; (c) R2係選自下列組成之組群：芳*、雜芳基及多環❹ 狀部份基團，各視情況被一或多個取代基取代，取代基 各獨立選自下列組成之組群：齒基、氰基、确基、經基、 氛基胺基' -SH、<：卜6烷氧基、c2 6烯基、& 6炔基、 -(CH2 )qC3_7環烷基、C3·6雜環烧基、芳基、雜芳基、芳氧 基、芳基硫基、C!—6 烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、 -S(0)2NRlaRlb、-NHC(0)NRlaRlb、-NHC ⑸ NR1 a Rl b、 -(Γ(Ο)ΝίΙ1 a R1 b、-NR1 a R1 b、-C(0)R2 a、-C(0)0R2 a、-NHC(0)R2 a、 -NHC(0)0R2a、_s〇mR2a、-NHS(0)2R2a、_NR2a[(CH2)pOH]、〇 -0[(CH2)pNR3aR3b] . -S[(CH2)pNR3aR3b] > -(CH2 )p NR3 a R3 b > -(CH2)pR4a、-〇(CH2)pR4a及視情況被至高5個氟基取代之 Q-6烷基；該作為選用取代基之芳基與雜芳基係各進~ 步視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下 列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、q -6烷基、
Ci-6烷氧基、芳基、雜芳基、-NRlaRlb、視情況被至高5 個氟基取代之（^_6烷基及視情況被至高5個氟基取代之 139547 -86- 200948376 C!-6烷氧基； (d) R4係選自下列組成之組群：芳基與雜芳基，各視 情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組 成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、_SH、 視情況被至高5個氟基取代之Ci 6烷基、視情況被至高5 個氟基取代之c】·6烷氧基、C2 6烯基、c2 6炔基、 -(CH2)qC3j環烷基、（：3_6雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氡 基、芳基硫基、Cu烷硫基、_N[(CH2)p〇H][(CH2)r〇H]、 〇 -S(0)2NRlaRlb - -NHC(0)NRlaRlb > -NHC(S)NR1 a R1 b ' -C(〇)NRl3Rlb ' -NRlaRlb^ -C(〇)R2a . -C(〇)〇R2a , .NHC(〇)R^ > -NHC(0)0R2a ^ -SOmR2a λ -NHS(0)2R2a ^ -NR2 a [(CH2 )p OH] ' -0[(CH2)pNR3aR3»]、_s[(CH2)pNR3aR3b]、_(cH2)pNR3aR3b、 -(CH2)pR4a&-〇(CH2)pR4a; (e) 1113與RU係各個別為氫原子，或個別選自下列組成 之組群：（：卜6烧基、（：3.7環院基及苯基，各視情況被一或 〇 多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群： 齒基、氰基、確基、經基、Cl.6燒基、_(αΐ2)Λ 了環烷基、 C：2 — 6烯基、羥基-Cm烷基、視情況被至高5個氟基取代之 Q-6烧基及視情況被至高5個氟基取代之Ci6烧氧基；或 W與心係和彼等所連接之氮-起採用，以形成二氫… 嗓基、四氫料基、六氫_基、六氫㈣基或嗎福啦 基； ⑺各係個別選自下列組成之組群：Q 6烷基、& 環烧基及C6_芳基，各視情況被—或多個取代基取代3，7 139547 -87- 200948376 取代基各獨立選自下列組成之組群：_基、氰基、硝基、 經基、Cl-6燒基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7環烷基、C"烧 氧基、苯基及經基_Cl 6録；或R2a為經過四氫吱喃環之 A或C4位置連結之四氫呋喃環；或R2a為經過四氫哝喃環 之C：4位置連結之四氫哌喃環； (g) 1133與R3b係各個別選自氫與Ci 6烷基所組成之組 群；或R3lR3b係和彼等所連接之氮一起採用，以形成 一氫吲p木基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或 嗎福琳基； ⑻各R4a係個別為咪唑基或吡唑基； ①各m係個別為〇, 1或2 ; ①各P係個別為選自1_6之整數； ⑻各q係個別為〇, 1或2 ; ⑴各r係個別為選自1_6之整數； (m)R3為-P(0)RioaRl〇b，其中圮以與圯“係各個別選自 下列組成之組群：羥基、-dCu烷基、-(〇)v-(CH2)qC3-7 環烷基、-(0)v•芳基及_(〇)〃_雜芳基，各視情況被一或多個 取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：鹵基、 氰基、硝基、羥基、_c〇〇H、Ci 6烷基、_(CH2)tC3 7環烷 基、C2—6烯基、Cl 6烷氧基、羥基_Ci 6烷基、視情況被至 间5個氟基取代之C! _6烷基及視情況被至高5個氟基取代 之Cr6烷氧基； ⑻其中各v係個別為0或1 ; (0)各t係個別為0, 1或2 ; 139547 -88- 200948376 (p) R5與R6係各個別為氫，或個別選自下列組成之組 群：烷基與芳烷基，各視情況被一或多個取代基取代， 取代基各獨立選自下列組成之組群：齒基、氰基、硝基、 經基、Cl·6烧基、~(CH2)uC3_7環烷基、c2_6烯基、Q_6烷 氧基、羥基-Ck烷基、苯基、被至高5個氟基取代之 烷基及被至高5個氟基取代之Ci 6烷氧基；或rS與r6係和 彼等所連接之碳一起採用，以形成& 7環烷基，視情況
被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 組群.鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci 6烧基、_(CH2)uC3 7 環院基、c2_6烯基、Cl 6烧氧基、羥基_Q 6烧基、苯基、 被至高5個氟基取代之q 6烷基及被至高5個氟基取代之 C!-6烷氧基； (q)各u係個別為〇, 1或2 ; 0) Z係選自下列組成之組群：,
» 1
R19 I N，
OH 及 ⑻R19為氫、視情況被至高5個氟基取代之院基或 -SOmR2a ; ⑴R20係選自下列組成之組群：氫、_s〜R2a、 -C(0)0R2a、_C(0)R2a、_c(〇)NRlaRlb& c⑸NRU圯;； ⑻R21與R2 2係各為氫’或和彼等所連接之碳原子一起 形成視情況經取代之環丙基；且 139547 •89· 200948376 (V)虛線表示選用雙鍵。 於另一項具體實施例中，R10a為羥基。 於另一項具體實施例中’ R10b烷基。 於另一項具體實施例中，R10b為-〇-曱基或_〇_乙基。 於另一項具體實施例中，圮〇1>為-Ch烷基。 於另一項具體實施例中’只101>為曱基或乙基。 於另一項具體實施例中’ R10a為羥基或-O-q _6烷基，且 ““為^、烷基。 式Π 此具體實施例係提供式Π化合物：
或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中： R1 為（CRsR6)nR4 ; η為0, 1或2 ; R3為-c(〇)nHS(0)2R9，其中妒係選自下列組成之組群 Q-6烷基、-(CH2)qC3_7環烷基、Q或1〇芳基及雜芳族環 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自 列組成之組群：_基、氰基、硝基、羥基、_c〇〇h、 139547 200948376 烧基、-(CH2 )t C3 _7環烧基、〇2 _6浠基、Ci _ 6烧氡基、經基 C] -6燒基、視情況被至高5個氟基取代之q _ 6烧基及視情 況被至高5個氟基取代之Cl 6烷氧基’或R9為_NRi)aR9b ; 或R3為-CONHC^CH2：^!^，其中Ri〇係選自下列組成之組 群.ci·6烷基、-(CH2)qC3_7環烷基、視情況經取代之芳基 及視情況經取代之雜芳基；或R3為羧酸； 〃、中R與R係各個別為氫原子，或個別選自下列組 成之組群：C卜6烷基、 ❹ 參 -(CH2 )q C3 -7環炫基及c6或丨〇芳基 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下 列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci 6烷基、 -(CH2)tC3_7環烧基、C2 6稀基、c】6烧氧基、經基_Ci 6烧 基、苯基、被至高5個氟基取代之c] 6烷基及被至高5個 氟基取代之q_6烷氧基， 或R9a與R9b係各個別選自氫原子與雜環所組成之組 群，該雜環為五-，六-或七-員飽和或不飽和雜環族基團， 3有至四個雜原子，選自氮、氧及硫所組成之組群， 或心與R9b係各個別選自氫原子與雜芳基所組成之 或-NR9aR9b為三至六-員烧基環狀二級胺其視情况 具有-至三個併人此環中之雜原子，且其係視情況被— 或夕個取代基取代’取代基各獨立選自下列組成之組 群鹵*氰基、硝基、。卜6烷基、Ch烷氧基及苯基； #或^與心係和彼等所連接之氮-起採用，以形成雜 方基’視情況被—或多個取代基取代，取代基各獨立選 139547 •91 · 200948376 自下列組成之組群：鹵素、氰基、硝基、羥基、<^_6烷 (2 )q匚3 - 7環烧基、c! _ 6烧氧基、c3 _ 6環烧氧基， _NH(C〇)〇Rle ’其中 烷基或-(CH2)qC3.7 環烷基， N(Rld)2、_NH(c〇)Rld及-NH(CO)NHRld，其中各 Rid係個別 選自氯原子、Ci-6烷基及_(CH2)qC3_7環烷基所組成之組群； 各m係個別為0, 1或2 ; 各q係個別為〇, 1或2 ; 各t係個別為0, 1或2 ; R4係選自下列組成之組群：芳基與雜芳基，各視憒況❹ 被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 組群：ii基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、_SH、視情 況被至高5個氟基取代之Cl_6烷基、視情況被至高5個氟 基取代之Ck燒氧基、c2_6烯基、C2_6炔基、-(CH2)qC3_7 環烷基、C3_6雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基 硫基、CV6烷硫基 ' -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(0)2NRlaRlb 、-NHC(0)NRlaRib、_NHC⑶NRiaRib、_c(〇)NRlaRlb -NR1 aRib . -C(0)R2a > -C(0)0R2a ^ -NHC(0)R2a ^ -NHC(0)OR2a > ❹ -S〇m R2 a、_NHS(〇)2 R2 a、_nr2 a [(Ch2 )p 〇H]、〇[(CH2、nr3 a r3 b ] 、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b ' _(CH2)pR4a 及 -〇(CH2)pR4a ； R1 a與R1 b係各個別為氫原子，或個別選自下列組成之 組群：Q -6烧基、C3 -7環烧基及苯基，各視情況被一或多 個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：鹵 基、氰基、硝基、羥基、Ch烷基、-(CH2)qC3_7環烷基、 139547 •92· 200948376 C2-6稀基、經基-Ch烧基、視情況被至高5個I基取代之 Q-6烷基及視情況被至高5個氟基取代之Cl 6烷氧基.或 Rla與Rlb係和彼等所連接成二氣= 嗓基、四氫㈣基、六氫^基、六氫則基或嗎福淋 基；
合κ你個別選自下列組成之組群：Ci 6烧基、^環 恢基及C6或10芳基’各視情況被一或多個取代基取代，取 代基各獨立選自下列組成之組群：_基、氰基、硝基、 ，基、（V6烧基、c2.6烯基、_(CH2)qC3 7環院基、Cl 6院 氧基、苯基隸基心絲；m經過四氫咳喃環之 c3或C4位置連結之四氫吱喃環；或R2a為經過四氫喊。南環 之C；4位置連結之四氫味喃環； R3a與R3b係各個別選自氫與心6燒基所組成之組群； 或一與W係和彼等所連接之氮—起採用，以形成二氮 糾哚基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氬吡啡基或嗎福 淋基； 各R4a係個別為咪唑基或吡唑基； 各P係個別為選自K之整數； 各Γ係個別為選自1_6之整數； R與R係各個別為氫，或個別選自下列組成之組群： 烧基。芳院基’各視情況被—或多個取代基取代，取代 基各獨立選自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥 1 6、元基（CH2)uC3-7環炫基、C2-6稀基、C】_6炫氧 基羥基-Ch炫基、苯基、被至高5個氣基取代之 139547 -93- 200948376 貌基及被至高5個氟基取代之Cu烷氧基；或RS與R6係和 彼等所連接之碳一起採用，以形成c3 7環烷基，視情況 被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 組群：鹵基、氰基、硝基、羥基' 烷基、-(CH2)uC3_7 環燒基、C2_6烯基、（^_6烷氧基、羥基-Ch烷基、苯基、 被至高5個氟基取代之(^_6烷基及被至高5個氟基取代之 ci-6烷氧基； R11與R12係各個別選自下列組成之組群：氫、鹵基、 氰基、硝基、羥基、氰基胺基、_SH、Ci 6烷氧基、c2 6 © 稀基、C2_6快基、-(CH2)qCV7環烷基、C3_6雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳氧基、芳基硫基、Ci 6烷硫基、 -N[(CH2)p〇H][(CH2)rOH]、-S(0)2NR7R8、-NHC(0)NR7R8、 -NHC(S)NR7R8、-C(0)NR7R8、-NR7R8、-C(0)R13、-QCOORU、 -NHC(0)R13、-NHC(0)0R13、-SOmR13、-NHS(0)2R13、 -NR13[(CH2)p〇H]、-〇[(CH2)pNR14Rls]、-S[(CH2)pNR14Ris]、 -(CH2)pNR14Ris、_(CH2)pRl6、_〇(CH2)pRl^ 視情況被至高 5個氟基取代之C卜6烷基； © R7與R8係各個別為氫，或個別選自下列組成之組群： -6炫基、-(CH2 )q (：3 ·7環烧基及苯基，各視情況被一或多 個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：南 基、氰基、硝基、羥基、〇ν6烷基、C3_7環烷基、c 14-1〇 烧基環烧基、C2·6烯基、羥基-C! — 6烷基、視情況被至高5 個氟基取代之Q _6烧基及視情況被至高5個氟基取代之 Cu烧氧基；或R7與R8係和彼等所連接之氮一起採用， 139547 -94- 200948376 以形成二氫心基、四氫心基、六氫❹基、六氫，比 畊基或嗎福味基； R13係選自下列組成之組群：q㈤基、Ch環烧基及 c6或“基’各視情況被—或多個取代基取代，取代基各 獨立選自下列組成之組群：齒基、氰基、硝基、羥基、 =-6烧基、c2-6烯基、_(CH2)qc3 7環烧基、ci 6烧氧基、 苯基及心基-Ch烧基；或尺13為經過四氯咬。南環之^或卩 位置連結之四氫呋喃環；或R13為經過四氫哌喃環之C4 位置連結之四氫喊σ南環； R與Rls係各個別選自氫與Ci—6烷基；或圯4與r1S係 和彼等所連接之氮一起採用，以形成二氫峋哚基、四氫 吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉基； 各R16係個別為咪唑基或吡唑基； v係選自-α、各及_NRls_所組成之組群； W 為或-CR15 -; _ 其中RlS為Η，或選自下列組成之組群：Cl 6烷基、 (CH2 )q (：3 _7 %燒基、芳基及雜芳基，各視情況被一或多個 取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：產基、 氣基、硝基、Ci 6烷基、Ci 6烷氧基或苯基； 各u係個別為0, 1或2 ; Z係選自下列組成之組群·· \ / 139547 •95- 9 200948376
R19 R19 及 之Ci_6烷基或 R19為氫、視情況被至高5個氟基取代 -SOmR2a ; 係選自下列組成之組群：氫、-S〇mR2a、_C(〇)〇R2a、 -C(0)R2 a、-C(0)NR1 a R1 b 及 _c⑸NR1 a Rl b ; R與R2係各為氫，或和彼等所連接之碳原子一起形 成視情況經取代之環丙基；且
虛線表示選用雙鍵。 在一些具體實施例中，式π化合物具有以下結
在些具體實施例中，R20係選自下列組成之組群：氫、 -SOmR2^_c(〇)R2a。 於另項具體實施例中，R4係選自下列組成之組群：芳 土一雜芳基，各被一或多個取代基取代，取代基各獨立選 自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、 纽、視情況被至高5個氟基取代之烧基及視情況被至 阿5個氟基取代之a 6烷氧基；n為⑴且r3為_c(〇)nhs(〇)2R9, 中R為視情況被c! - 6烧基取代之c3 _ 7環炫(基。 139547 -96- 200948376 於另一項具體實施例中，R4係選自下列組成之組群：芳 基與雜芳基，各被一或多個取代基取代，取代基各獨立選 自下列組成之組群：函基、視情況被至高5個氟基取代之 C! _6炫基及視情況被至南5個I基取代之q 6烧氧基。 於另一項具體實施例中，R4為被一或多個取代基取代之 芳基，取代基各獨立選自齒基、視情況被至高5個氟基取代 之C! - 6烧基所組成之組群。 於另一項具體實施例中，R4為被一或多個取代基取代之 ® 芳基，取代基各獨立選自氟與eh所組成之組群。 於另一項具體實施例中，妒1與圯2係各個別選自下列組 成之組群.氫、鹵基、視情況被至高5個氟基取代之Cl 6 烷基、Ci-6烷氧基及_(CH2)qC3-7環烧基，其中q為〇。 於另一項具體實施例中，n為〇或i ;妒與R6各為氫；R4 為苯基、嘧唑、噚唑、苯并噚唑、苯并p塞唑、吡啶或萘基， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列 φ 組成之組群：鹵基、氰基、苯基、視情況被至高5個氟基取 代之C! _6院基及視情況被至高5個氟基取代之C! 6烧氧基； 且 R20 為氫、-C(0)CH3 或-S02CH3。 於另一項具體實施例中，η為〇或1 ; Rs與R6各為氣；R4 為視情況被一或多個取代基取代之苯基，取代基各獨立選 自下列組成之組群：函基、氰基、苯基、視情況被至高5 個氟基取代之C^6烷基及視情況被至高5個氟基取代之c〗6 烷氧基；且R20為氫。 於另一項具體實施例中，n為〇或1 ;舻與R6各為氫；r4 139547 •97- 200948376 為被一或多個取代基取代之苯基，取代基各獨立選自下列 組成之組群：_基與視情況被至高5個氟基取代之q _6烷 基；且R2e為氫。 於另一項具體實施例中，η為〇或1 ; RS與r6各為氫；R4 為苯基，被一或多個氟基取代，且視情況被CF3取代；及R20 為氮。 於另一項具體實施例中，Z為丙基。 於另一項具體實施例中，R3為羧酸。 於另一項具體實施例中，R3為-C(0)NHS(0)2R9，其中R9為© 視情況被Q _6烧基或Q _6院氧基取代之c3 _ 7環院基。 於另一項具體實施例中，R3為-CONHO(CH2)mR10，其中Ri〇 為C] —6烧基、-(CH2 )q C3 _7環烧基或視情況被％取代之苯 基；m為0或1 ;且q為〇或i。 於另一項具體實施例中，R3為-C(〇)NHS(0)2R9，其中R9為 -NR9aR9b，且係各獨立為氫原子或& 6烷基，或 -NR R為四風p比p各或六氮p比0定。 式II (替代方式） ® 在式II之一項替代具體實施例中： ⑻R1為氫； (b) 各m係個別為〇, 1或2 ; (c) 各p係個別為選自ι_6之整數； ⑹各q係個別為〇, 1或2 ; (e)各r係個別為選自ι_6之整數； ⑺R3為-C(〇)NHS(q)2R9 ’其中R9係選自下列組成之組 139547 -98- 200948376 群：Cb6烷基、-(CH2)qC3_^f烷基、（：6或10芳基及雜芳基， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下 列組成之組群：鹵基、氰基、石肖基、經基、_C〇〇H、q _ 6 烧基、-(CH2)tC3-7環烷基、C2_6烯基、Cu烷氧基、羥基 -C〗-6炫基、視情況被至高5個氟基取代之c丨_ 6烷基及視情 況被至高5個氟基取代之Cl_6烷氧基，或;
其中R9 a與R9 b係各個別為氫原子，或個別選自下列 組成之組群：Cl·6烷基、_(CH2)qC3 7環烷基及。或⑺芳 基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各個 另J L自下列組成之組群：_基、氰基、硝基、羥基、 cv6烷基、-(CH2)tc3_7環烷基、c2 6烯基、Ci 6烷氧基、 羥基-Cl·6烷基、苯基、被至高5個氟基取代之Ci 6烷 基及被至高5個氟基取代之Ci 6烷氧基， 或R與R9b係各個別選自氯原子與雜環所組成之 、、且群㈣％為五_，六_或七員飽和或不飽和雜環族 基團，、含有一至四個雜原子，選自氮、氧及硫所組成 別選自氫原子與雜芳基所組成 或R9a與R9b係各個 之組群； 六认一你和彼等所連接 二-至六·員雜環，其視情況具有—至三個併入此 之雜原子’且其係視情況被一或多個取 代基各個別選自& 基取代 k自下列組成之組群1基、氰基、句 烷基、烷氧基及苯基， 139547 •99- 200948376 或R9a與Ri)b係和彼等所連接之氮一起採用，以形成 雜芳基’視情況被一或多個取代基取代，取代基各個 別選自下列組成之組群：鹵素、氰基、硝基、羥基、
Ch烧基、-(CH2)qC3_7環烷基、Cu烷氧基、C3-6環烷 氧基，-NH(CO)〇Rle ’ 其中Rie 為 Ci 6烷基或 _(CH2)qC3 7 環烷基，N(Rld)2、-NHiCCOR1·1 及 _NH(CO)NHRld，其中 各Rld係個別選自氫原子、烷基及-(CH2)qC3_7環烷 基所組成之組群； 或 R9 係選自 _(CH2)rC(0)NHR9c、-(CH2)rC(0)0R9c 及 ® •(CH2)qR9d所組成之組群； 其中R9C為視情況被一或多個取代基取代之C6或]〇 芳基，取代基各個別選自_〇(CH2)qC(〇)NHR9e與 -NH(CH2 )q C(0)NHR9 e 所組成之組群； 其中R9d為被一或多個取代基取代之<:6或10芳基， 取代基各個別選自-〇(CH2)qC(0)NHR9<^ -NH(CH2)qC(0)-NHR9em組成之組群； 其中係選自下列組成之組群：氫、〇6或1〇芳基及〇 視情況被至高5個氟基取代之Cl_6烷基； 或R3為-CONHCXCHJmR1»，其中Ri〇係選自下列組成之 、、且群· C卜6烧基、_(CH2)qC3·7環院基、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基； 或 R3為-C〇NR10()aR1()〇b ; 或R3為羧酸； (g)各t係個別為〇, i或2 ; 139547 -100- 200948376 (h) Ri〇〇a 為 _(CH2)vC〇NR200aR200b ’ 且圯㈣b 為 -(CH2)vCONR2〇〇aR2〇〇b ; 所連接之氮-起採用，以形成三_至六_員雜環，直視情 況具有-至三個併入此環中之雜原子，且其係視情況被 _(CH2 )v CONR3 〇 〇 a R3 00b 取代； ⑴各v係個別為〇, ^3,4,5或6; (j)R2»“與R2GGb係各個別為氫，或佩W㈣芳基，
❹ 視情況被-❹個取代基取代，取代基各個別選自下列 組成，組群：函基、氰基、硝基、羥基、視情況被至高 5個氟基取代之Cl—6烷基及視情況被至高5個氟基取代之 Cl -6院氧基； (k) R a與R3〇〇b係各個別為氫，或(CAW或1。芳基， 視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下列 組成之組群：函基、氰基、硝基、羥基、視情況被至高 5個氟基取代之Q _6烧基及視情況被至高5個I基取代之 CV6烷氧基； ⑴R11與R12係各個別選自下列組成之組群：氫鹵基、 氰基、硝基、經基、氰基胺基、-SH、C〗· 6烧基、C! _ 6燒 氧基、C2_6烯基、c2_6炔基、-(CH2)qC3_7環烷基、匚3_6雜 環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基硫基、Cl_6烷硫 基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(0)2NR7R8、-NHC(0)NR7R8、 -NHC(S)NR7R8、-C(0)NR7R8、-NR7R8、_C(0)R13、-C(0)OR13、 -NHC(0)R13、_NHC(0)0R13、-SOmR13、_NHS(0)2R13、 -NR13[(CH2)pOH]、-0[(CH2)pNR14Rls]、-S[(CH2)pNR14Rls]、 139547 -101 - 200948376 -(CH2)pNR14R15、-(CH2)pR16 及-〇(CH2) R16 ;
P (m) R7與R8係各個別為氫，或個別選自下列組成之組 群.C^6烷基、-(CHJqC3·7環烷基及苯基，各視情況被一 或多個取代基取代，取代基各個別選自下列組成之組 群：齒基、氰基、增基、經基、Ci 6院基、C3 7環烧基、 A，烧基環烧基、&烯基、羥基Α δ烷基、視情況被 至高5個I基取代之Cl.6烧基及視情㈣至高5個敗基取 代之q·6烷氧基；或1^7與r8係和彼等所連接之氮一起採 用，以形成二氫吲哚基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六⑬ 氫吡畊基或嗎福啉基； ⑻R13係選自下列組成之組群：Ci 6院基、Q 7環烧基 及Q或丨〇芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基 各個別選自下列組成之組群：減、氰基、硝基、經基、 =-6烧基、C2.6烯基、_(CH2)qC3 7環炫基、q 6烧氧基、 苯基及羥基-Ch烷基；或圯3為經過四氫呋喃環之&或q 位置連結之四氫呋喃環；或；^3為經過四氫哌喃環之q4 位置連結之四氫哌喃環； ◎ ⑹R與R15係各個別選自氫與Ci 0烷基；或圯4與 係和彼等所連接之氮—起採用，以形成二氫料基、四 氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉基； (p) R16為p米唾基或？比唾基； (q) V係選自_〇_、_s_及以妒乂所組成之組群； ⑺R23為Η ’或選自下列組成之組群：& 6燒基、 ㈣邮3-7環烧基、芳烷基、雜芳院基、芳基及雜芳基， 139547 -102- 200948376 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下 列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、Ci ό烷基、q 6烷氧 基或苯基；其中該作為選用取代基之苯基係進一步視情 況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下列組成 之組群：鹵基、氰基、視情況被至高5個氟基取代之q 6 烷基及視情況被至高5個氟基取代之Ci _ 6烷氧基； ⑻ W 為-N-或-CR30-; ⑴R30為Η，或選自下列組成之組群：q 6烷基、 _(CH2)qC3_7環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基及雜芳基， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下 列組成之組群：齒基、氰基、硝基、Ci 6烷基、Ci 6烷氧 基或苯基；
⑻z係選自下列組成之組群：
R19 I ,N、 v^v ， ^, 〇H 及 ，(v) R19為氮、-S〇mR2a或視情況被至高5個氟基取代之 Ci - 6烧基；
(W) R係選自下列組成之組群：-SOmR2a、-C(0)0R2a、 -C(0)R2a、-C(0)NRlaRib 及 _c⑻NRlaRlb ; (x) R與R22係各為氫，或和彼等所連接之碳原子一起 形成視情況經取代之環丙基. (y) R與Rlb係各個別為氫原子，或個別選自下列組成 139547 200948376 之組群：q — 6烷基、C3_7環烷基及苯基，各視情況被一或 多個取代基取代，取代基各個別選自下列組成之組群： 幽基、氰基、墙基、經基、烧基、_(CH2)qC3 7環烷基、 A — 6烯基、羥基-Ci_6烷基、視情況被至高5個氟基取代之 Q·6烷基及視情況被至高5個氟基取代之烷氧基，·或 尺^與只^係和彼等所連接之氮一起採用，以形成二氫啕 哚基、四氫吡咯基 '六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉 基； ⑻R2a係選自下列組成之組群：烧基、& 7環烷基❹ 及C6或1 〇芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基 各個別選自下列組成之組群:卣基、氰基、硝基、羥基二 ^1-6烷基、C2_6烯基、_(CH2)qC3 7環烷基、q 6烷氧基、 苯基及HCu院基；或R2a為經過四氮咬σ南環之^或q 位置連結之四氫吱喃環；或R2a為經過四氫威喃環之c4 位置連結之四氫哌喃環；且 (aa)虛線表示選用雙鍵。 於另一項具體實施例中，r2〇係選自_s〇mR2$ _c(〇)r2M © 組成之組群。 於另一項具體實施例中，R2〇為_C(〇)〇R2a。 於另一項具體實施例中，R2a為^ 6烧基。 於另一項具體實施例中， 另項八體實施例中，r3為式c(〇)N职〇)2R9醯基確醯 * ,、中R為視情况社"烧基取代之仰環烧基。 、'另員具體實施例中’ R3為-C〇NHO(CH2)mR10，其中R10 139547 200948376 為視情況經取代之芳基，且m為〇。 於另一項具體實施例中，R3為-C(0)NHS(0)2R9，其中R9為 ，且R9a與R9b係各獨立為复原子或Ci6燒基或 NR9 a R9 b為四氫峨洛或六氫p比唆。 於另一項具體實施例中，V係選自_〇_與_s_所組成之組 群；且W為-N-。 於另一項具體實施例中，V為為H、Ci6烷基 或芳烷基；且W為-N-。 於另一項具體實施例中，R11與R12係各個別選自下列組 成之組群：氫、鹵基、視情況被至高5個氟基取代之q6 烷基、C〗-6燒氧基及·(αί2)(ΐ(：3 7環烷基，其中q為〇。 16 式m與iv 此具體實施例係提具有式ΠΙ或式IV結構之化合物：
或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中： R1 為-(CRsR6)nR4 ; n為0, 1或2 ; 圮為<(0办册(0)2妒，其中R9係選自下列組成之組群： 139547 -105- 200948376 Q·6烧基、-(CH2)qC3_7環烷基、（：6或10芳基及雜芳族環， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下 列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、_c〇〇H、Ci 6 烷基、-(CH2)tC3_p^烷基、c2_6烯基、Ci 6烷氧基、羥基 -C!-6烷基、視情況被至高5個氟基取代之Ci6烷基及視情 況被至高5個氟基取代之Cl 6烷氧基，或r9為_NR9aR9b ; 或R3為-CONHO(CH2)mRi〇，其中Ri〇係選自下列組成之組 群· ci_6烷基、-(CH2)q(：3_7環烷基、視情況經取代之芳基 及視情況經取代之雜芳基；或R3為羧酸； ❹ 其中R與R係各個別為氫原子，或個別選自下列組 成之組群：Cl_6烷基、_(CH2)qC3 7環烷基及芳基， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下 列組成之組群：_基、氰基、石肖基、經基、Ch烧基、 -(ch2)A-7環燒基、C2_6稀基、Ci 6烧氧基、經基_Ci 6烷 基、苯基、被至高5個氟基取代之Ci_6烧基及被至高5個 氟基取代之烷氧基， 或W與W係各個別選自氫原子與雜環所組成之組❹ 群’該雜環為五，六-或七員飽和或不飽和雜環族基團， 含有-至四個雜原子，選自氮、氧及硫所組成之組群， 或^與R9b係各個別選自氫原子與雜芳基所組成之 組群； 且；^NRW為三·至六Μ基環狀二級胺，其視情況 ::至二個併入此環中之雜原子，且其係視情況被一 以個取代基取代’取代基各獨立選自下列組成之組 139547 -106- 200948376 群：鹵基、氰基、硝基、Cl_6烷基、（^^烷氧基及苯基； 或妒3與R9b係和彼等所連接之氮_起採用，以形成雜 芳基，視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選 自下列組成之組群：鹵素、氰基、硝基、羥基、6烷 基、-(CH2)qC3_4烧基、Cl_6烷氧基、c3 6環烷氧基， -NH(CO)ORie，其中Rle為Ci 6烧基或仰2)<^7環烧基， -N(Rld)2、-NH(CO)Rld&-NH(CO)NHRld，其中各Rid係個別 選自氫原子、Cl-6烷基及（CH2)qC3-7環烷基所組成之組群； ® 各m係個別為〇, 1或2 ; 各q係個別為0, 1或2 ; 各t係個別為〇, 1或2 ; R4係選自下列組成之組群：芳基與雜芳基，各視情況 被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 組群.i基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、_SH、視情 況被至高5個氟基取代之c16烷基、視情況被至高5個氟 ⑩ 基取代之€卜6烷氧基、Cz_6烯基、c2_6炔基、-(CH2)qC3-7 裱烷基、（：3_6雜環烷基 '芳基、雜芳基、芳氧基、芳基 硫基、Ch烷硫基、-N[(CH2)p〇H][(CH2)rOH]、-S(0)2NRlaRlb -NHC(0)NR1 a R1 b ' -NHC(S)NR1 a R1 b ' -C(0)NR1 a R1 b ' -NR1 aRib λ -NR2a[(CH2)pOH] ' -0[(CH2)pNR3aR3b] ' -S[(CH2)p-NR3aR3b] Λ -(CH2)pNR3aR3b > -(CH2)pR4a^-〇(CH2)pR4a ；
Rla與Rlb係各個別為氫原子，或個別選自下列組成之 紅群：Q — 6烷基、c3_7環烷基及苯基，各視情況被一或多 個取代基取代’取代基各獨立選自下列組成之組群：鹵 139547 -107- 200948376 基、氰基、硝基、羥基、Cl_6烧基、_(CH2)qC3 7環烷基、 C2-6烯基、羥基-C1·6烷基、視情況被至高5個氟基取代之
Ci_6烷基及視情況被至高5個氟基取代之q 6烷氧基；或
Rla與Rlb係和彼等所連接之氮—起㈣，以形成二氫，引 木基四氫吨嘻基、六氫峨咬基、六氯峨啡基或嗎福淋 基； R係k自下列組成之組群：Ci 6烷基、q 7環烷基及 仏或10芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各 獨立選自下列組成之組群：豳基、氰基、硝基、羥基、❹ Ch烷基、C2_6烯基、_(CH2)qC3 7環烷基、ci 6烷氧基、 苯基及經H成基；或R2a為經過四氫吱喃環之 位置連結之四氫呋喃環；或R2a為經過四氫哌喃環之 位置連結之四氫P展喃環； WRb係各個別選自氫與Cl·成基所組成之組群； 或R3a與R3”系和彼等所連接之氮一起採用以形成二氫 «基、四氫峨略基、六氫㈣基、六氫t井基或嗎福 p林基， 各R4a係個別為咪唑基或吡唑基； 各P係個別為選自1_6之整數； 各r係個別為選自μ6之整數； 妒與舻係各個別為氫’或個別選自下列組成之組群: 炫基與芳絲，各視情況被—或多個取代基取代，取代 基各獨立選自τ列組成之組群··线、氰基、硝基、經 基、c卜6炫基、偶)uC3.7環燒基&締基、Ci j氧 139547 -108- 200948376 基、經基-Ci_6烧基、苯基、被至高5個氟基取代之A 6 烷基及被至高5個氟基取代之Cl_6烷氧基；或妒與妒係和 彼等所連接之碳一起採用，以形成C3 7環烷基，視情況 被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci 6烷基、_(CH2)uC3 7 環烧基、C2_6烯基、Cn烧氧基、經基_c16烧基、苯基、 被至高5個氟基取代之Cl_6烷基及被至高5個氟基取代之 烷氧基； R11與R12係各個別選自下列組成之組群：氫、鹵基、 氰基、硝基、羥基、氰基胺基、-SH、Cl-6烷基、q 6烷 氧基、C2_6烯基、C2_6炔基、_(CH2)qC3 7環烷基、C3 ^ 環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基硫基、Ci 6烷硫 基、-N[(CH2)p〇H][(CH2)rOH]、-S(0)2NR7R8、-NHC(0)NR7R8、 -NHC(S)NR7R8、-C(0)NR7R8、-NR7R8、-C(0)R13、-C(0)0Rn、 -NHC(0)R”、-NHC(0)0Ri3、_s〇mRl3、NHS(〇)2Rl3 -NR13[(CH2)pOH]、-0[(CH2)pNR14Rls]、-S[(CH2)pNR14Ris]、 (CH2)pNR14Rls、-(CH2)PR16 及-CKCHJpRW ; R7與R8係各個別為氫，或個別選自下列組成之組群： Ck烷基、-(CH2)qC3_7環烷基及苯基，各視情況被一或多 個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：_ 基、氰基、硝基、經基、Q · 6烧基、c3 - 7環烧基、i 〇 烧基環烧基、〇2_6烯基、經基-C^ _6烧基、視情況被至高5 個氟基取代之q _6烷基及視情況被至高5個氟基取代之 Ci-6烷氧基；或R7與R8係和彼等所連接之氮一起採用， 139547 -109- 200948376 以形成二氫+朵基 '四細卜各基、六氫_基、六氨吨 p井基或嗎福琳基； π係選自下列組成之組群：Ci.6燒基、C3 7環炫基及 匸6或10芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各 獨立選自下列組成之組群：_基、氰基、硝基、羥基、 =-6烧基、C2-6婦基、_(CH2)qC3-7環烷基、Ci_6烧氧基、 本基及羥基-Cw烷基；或圮3為經過四氬呋喃環之^或^ 位置連結之四氫呋喃環；或Rl3為經過四氫哌喃環之q 位置連結之四氫哌喃環；
Rl4與Rls係各個別選自氫與Cb6烧基；或…與Rls係 和彼等所連接之氮—起採用，以形成二氫俩基、四氮 吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉基； 各R係個別為咪嗤基或响β坐基； R為氫，或選自下列組成之組群：Ci 6烷基、 -(CH2)qC3_7環燒基、芳基及雜芳基’各視情況被—或多個 取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：鹵基、 氛基、琐基、（V6烧基、Cl_6烧氧基、苯基及_NRlaRlb ; E與F係獨立為_N_或_cri8_ ; 當以-⑶18·時，FH當F為-CR18-時，E為-N-; 各R18係個別為A，或選自下列組成之組群：& 6烧 基、（CH2)qC3_7環烷基、芳基及雜芳基，各視情況被一或 多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群： 鹵基、氰基、硝基、Cl 4烷基、q 6烷氧基及苯基； 各u係獨立為0, 1或2 ; 139547 •110- 200948376
Ζ係選自下列組成之組群 R19 ' ci
R19為氫、視情況被至高5個氟基取代之CV6烷基或 -SOmR2a ； ❹ R20係選自下列組成之組群：氫、-SOmR2a、-C(0)OR2a、 -C(0)R2a、-C(0)NRlaRlb&-C(S)NRlaRlb ; R21與R22係各為氫，或和彼等所連接之碳原子一起形 成視情況經取代之環丙基；且 虛線表示選用雙鍵。 一些具體實施例係包括具有以下結構之式III化合物：
一些具體實施例係包括具有以下結構之式IV化合物： 139547 -111 - 200948376
於另項具體實施例中，R20係選自下列組成之組群： 氫、_S〇mR2i^-C(〇)R2a。 於另—項具體實施例中，R4係選自下列組成之組群：芳 基與雜芳基’各被一或多個取代基取代，取代基各獨立選 自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、 -SH、視情況被至高5個氟基取代之& 6烷基及視情況被至 间5個氟基取代之Ci6烷氧基、為⑴且R3為_c(〇)nhs(〇)2R9, 其中R9為視情況被Ci.6院基取代之C3.7環烧基。 於另一項具體實施例中，R4係選自下列組成之組群：芳 基與雜芳基，各被一或多個取代基取代’取代基各獨立選 自下列組成之組群：齒基、視情況被至高5個氟基取代之 Q-6烷基及視情況被至高5個氟基取代之〇_6烷氧基。 於另一項具體實施例中，R4為被一或多個取代基取代之 芳基’取代基各獨立選自函基、視情況被至高5個氟基取代 之C! - 6院基所組成之組群。 於另一項具體實施例中，R4為被一或多個取代基取代之 ^•基，取代基各獨立選自氟與cf3所組成之組群。 於另一項具體實施例中，Rll與R12係各個別選自氳、Cl_6 139547 -112- 200948376 烧基及C〗-6烧氧基所組成之組群。 於另一項具體實施例中，R11與圯2係各個別選自氫、甲 基及甲氧基所組成之組群。 於另一項具體實施例中，R17為氫，或選自下列組成之組 群：苯基、嘧唑、嘧吩、呤唑及吡啶，各視情況被一或多 個取代基取代，取代基各獨立選自Ci 4烷基與_NRlaRlb所組 成之組群，其中Rla與Rib係各個別為氫原子或q 6烷基。 於另一項具體實施例中，η為0或1 ; RS與R6各為氫；R4 ® 為苯基、噻唑、吒唑、笨并噚唑、苯并嘧唑、吡啶或莕基， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列 組成之組群：齒基、氰基、苯基、視情況被至高5個氟基取 代之Ci·6烷基及視情況被至高5個氟基取代之Ci 6烷氧基； 且 R2G 為氫、-C(0)CH3 或-S02CH3。 於另一項具體實施例中，η為0或1 ; R5與R6各為氫；R4 為視情況被一或多個取代基取代之苯基’取代基各獨立選 Q 自下列組成之組群：_基、氰基、苯基、視情況被至高5 個氟基取代之c^6烷基及視情況被至高5個氟基取代之Ci 6 炫氧基；且R2〇為氫。 於另一項具體實施例中，η為〇或i ;妒與R6各為氫；r4 為被一或多個取代基取代之苯基，取代基各獨立選自鹵基 與視情況被至高5個氟基取代之Cl_6烷基所組成之組群；且 R20為氫。 於另一項具體實施例中’ n為〇或1 ; R5與R6各為氫；R4 為苯基，被一或多個氟基取代，且視情況被CF3取代；及r2〇 139547 -113- 200948376 於另一項具體實施例中，z為丙基。 於另一項具體實施例中，R3為羧酸。 於另一項具體實施例中，R3為-C(0)NHS(0)2R9，其中R9為 視情況被C〗-6烷基或C] _6烷氧基取代之C3_7環烷基。 於另一項具體實施例中，R3為-CONHO(CH2)mR10，其中R10 為C^6烷基、-(CH2)qC3_7環烷基或視情況被CF3取代之笨 基；m為0或1;且q為〇或;i。 於另一項具體實施例中，R3為-C(0)NHS(0)2R9，其中R9為β -NR9aR9b，且係各獨立為氫原子或Q 6烷基，或 -NR9aR9b為四氫吡咯或六氫吡啶。
式V與VI 此具體實施例係提供具有式V或VI結構之化合物：
或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中： Rl 為（CRsR6)nR4 ; n為0, 1或2 ; R係選自下列組成之組群：芳基與雜芳基，各視情況 139547 -114· 200948376 被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 組群：齒基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、-SH、視情 況被至高5個氟基取代之Ci — 6烷基、視情況被至高5個氟 基取代之C卜6烷氧基、C2_6烯基、C2_6炔基、_(CH2)qC3_7 環烷基、C3_6雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基 硫基、Ch烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)r〇H]、-S(0)2NRlaRlb ' -NHC(0)NRlaRlb . -NHC(S)NRlaRlb ^ -C(0)NRlaRlb >
-NRlaRlb、-C(0)R2a、-C(〇)〇R2a、-NHC(0)R2a、_NHC(0)0R2a、 -S〇m R2 a、_NHS(〇)2 R2 a、_NR2 a [(CH2 )p 〇H]、_〇[(CH2、nr3 a r3 b ] 、-S[(CH2)pNR3aR3b]、_(CH2)pNR3aR3b、_(CH2)pR4a 及 -0(CH2)pR4a ;
Rl a與R1 b係各個別為氫原子，或個別選自下列組成之 組群· Q _6烷基、（：3 環烷基及苯基，各視情況被一或多 個取代基取代’取代基各獨立選自下列組成之組群：自 基、氰基、硝基、羥基、Cl-6烷基、_(CH2)qC3-7環烷基、 C2·6烯基、羥基-Ch烷基、視情況被至高5個氟基取代之
Ch烧基及視情況被至高5個氟基取代之Ci6烧氧基；或
Rla與Rlb係和彼等所連接之氮—起採S，以形成二m 嗓基、四氫㊃基、六氫⑲基、六氫啦井基或嗎 基； 各”係個別選自下列組成之組群·· c16烷基、c”環 烧基及Qw芳基’各視情況被—或多個取代基取代，取 代基各獨立選自下列組成之組群4基、氰基、硝基、 無基、Cl—6烧基、C2—6烯基、-陶qc3.7環燒基、c! 6燒 139547 • 115- 200948376 氧基苯基及羥基-C丨_6烷基；或R2a為經過四氫呋喃環之 C3或C4位置連結之四氫呋喃環；或R2a為經過四氫哌喃環 之C：4位置連結之四氫哌喃環； R3a與R3b係各個別選自氫與q.6烧基所組成之组群； 或R3a與R3b係和彼等所連接之氮一起採用，以形成二氮 …哚基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎二 淋基； 各R4a係個別為咪唑基或吡唑基；
各m係個別為0, 1或2 ; Q 各P係個別為選自1-6之整數； 各q係個別為〇, 1或2 ; 各1*係個別為選自1_6之整數； R3為-C(0)NHS(0)2R9，其中R9係選自下列組成之組群： C卜6烷基、-(CH2)qC3_7環烷基、（：6或1〇芳基及雜芳族環， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下 列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、_c〇〇H、q 6 烷基、-(CH2)tC3_7環烷基、（：2_6稀基、C〗_6烷氧基、羥基〇 -C】―6烧基、視情況被至高5個氟基取代之Ci 6烷基及視情 況被至高5個氟基取代之烷氧基，或; 或R3為-CONHO(CH2)mRi〇，其中Rio係選自下列組成之組 群：_6烷基、-(CHJqC3_7環烷基、視情況經取代之芳基 及視情況經取代之雜芳基；或R3為羧酸； 其中R9 a與R9 b係各個別為氫原子，或個別選自下列組 成之組群：Q_6烷基、-(CH2)qC3_7環烷基及(：6或1〇芳基， 139547 -116- 200948376 各視情況被—或多個取代絲代，取代基各獨立選自下 列組成之組群4基、氰基、石肖基、經基、Ch烧基、 -(CH2)tC3.7環烧基、C26烯基、& 6烧氧基、經基_c"院 基、苯基、被至高5個款基取代之Ci 6燒基及被至高⑽ 氟基取代之(：卜6烷氧基， 或R與R係、各個別選自氫原子與雜環所組成之組 群’該雜環為五、六-或七-員飽和或不飽和雜環族基團， 含有-至四個雜原子，選自氮、氧及硫所組成之組群， 或R與R9b係各個別選自氫原子與雜芳基所組成之 組群；
或NR R為二_至六員烷基環狀二級胺，其視情況 具有-至三個併入此環中之雜原子，且其係視情況被一 或多個取代基取代’取代基各獨立選自下列組成之組 群.函基、象基、瑞基、C1-6烧基、Ci-6烧氧基及苯基， 或Μ3與R9l>係和彼等所連接之氮一起採用，以形成雜 芳基，視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選 自下列組成之組群：鹵素、氰基、硝基、羥基、& 6烷 基、_(CH2)qC3_yf烷基、q 6烷氡基' & 6環烷氧基， -NH(CO)ORle ’其中Rie 為 q 6烷基或 _(CH2)qC37環烷基， -N(Rld)2、-NH(CO)Rid及_NH(c〇)NHRld，其中各Rld係個別 選自氫原子、（^-6烷基及_(CH2)qC3 7環烷基所組成之組 群； 各t係個別為〇, 1或2 ; R5與R6係各個別為氫，或個別選自下列組成之組群： 139547 -117- 200948376 院基與芳烷基，各視情況被一或多個取代基取代，取代 基各獨立選自下列組成之組群：南基、氰基、硝基、羥 基、Cm烷基、_(CH2)uC3 7環烷基、& 6烯基、Ci 6烷氧 基、經基-Ch烷基、苯基、被至高5個氟基取代之q 6 烷基及被至高5個氟基取代之Cp6烷氧基；或妒與妒係和 彼等所連接之碳一起採用，以形成^·?環烷基，視情況 被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 組群.-基、氰基、硝基、經基、Ch烧基、 環烧基、C2_6烯基、Cl_6烷氧基、羥基_Ci 6烷基、苯基、® 被至咼5個氟基取代之Ci 6烷基及被至高5個氟基取代之 C1 -6院氧基； 各U係個別為〇, 1或2 ; z係選自下列組成之組群：, y
R19 I ， f , OH 及 J R19為氫、視情況被至高5個氟基取代之Ci 6烷基或 -SOmR2a ;
Ο R20係選自下列組成之組群：氫、-SOmR2a、-C(0)〇R2a、 C(0)R2a > -C(°)NRlaRlb^ _c^NRiaRib . R21與R22係各為氫，或和彼等所連接之碳原子一起形 成視情況經取代之環丙基；且 虛線表示選用雙鍵。 139547 ，118· 200948376 於另一項具體實施例中’ η為0或1 ; Rs與R6各為氫；R4 為苯基、嘧唑、呤唑、笨并呤唑、苯并嘍唑、吡啶或萘基， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列 組成之組群：鹵基、氰基、苯基、視情況被至高5個氟基取 代之烷基及視情況被至高5個氟基取代之Ci 6烷氧基； 且 R20 為氫、-C(0)CH3 或-S02CH3。 於另一項具體實施例中，n為0或1 ; RS與r6各為氫；R4 為視情況被一或多個取代基取代之笨基，取代基各獨立選 自下列組成之組群：齒基、氰基、苯基、視情況被至高5 個氟基取代之q ·6院基及視情況被至高5個氟基取代之A 6 烷氧基；且R2G為氫。 於另一項具體實施例中，η為〇或i ;妒與R6各為氫；R4 為被一或多個取代基取代之苯基，取代基各獨立選自_基 與視情況被至高5個氟基取代之Cl_6烷基所組成之組群；且 R20為氫。 於另一項具體實施例中，Π為〇或i ; RS與R6各為氳；R4 為苯基，被一或多個氟基取代，且視情況被CF3取代；及Ri〇 為氫。 於另一項具體實施例中，Z為丙基。 於另一項具體實施例中，R3為羧酸。 於另一項具體實施例中’ R3為_C(〇)NHS(0)2R9，其中為 視情況被c^6烷基或Ck烷氧基取代之C3 7環烧基。 於另一項具體實施例中，R3為_CONH〇(CH2)mRi〇，其中Rl〇 為q 4烷基、_(CH2)qC：3_7環烷基或視情況被Cp3取代之笨 139547 -119- 200948376 基，in為0或1;且q為〇或1。 於另一項具體實施例中，R3為_C(0)NHS(〇)2R9，其中R9為 且Rh與Ri>b係各獨立為氫原子或Ch烷基，或 -NR9 a R9 b為四氫p比u各或六氫p比咬。 式V與VI(替代方式） 在式V與VI之一些替代具體實施例中： (a)只13與Rib係各個別為氫原子，或個別選自下列組成 之組群：Cl-6烷基、c3-7環烷基及苯基，各視情況被一邊
多個取代基取#，取代基各則選自下列組成之組群： _基、氰基、硝基、經基、〇：卜6院基、_(CH2)qC3 7環院基
Cm烯基、經基_Cl_6烧基、視情況被至高5個氟基取代之
Ch院基及H兄被至高5個氟基取代之Ch烧氧基；或 與Rlb係和彼等所連接之氮—起採用，以形成二氯⑼ 嗓基、四氫心基、六氫㊃基、六氫㈣基或嗎福琳 基；
广《係選自下列組成之組群:c“燒基、c”環垸 及心或10芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代 各個別選自下列组成之組群：南基、氰基、硝基、經羞 =燒基、c2-6埽基、-(CH2)qC3_7環燒基、Ci 6烧氧基 土及L基〜烷基；或R2a為經過四氫呋喃環之 立置連結之四氯“環；或R2a為經過四 之 位置連結之四氫哌n南環； 衣之 (C)各m係個別為〇, i或2 ; ⑹各P係個別為選自1-6之整數； 139547 •120- 200948376 (e) 各q係個別為〇, 1或2 ;
(f) R3為-C(0)NHS(0)2R9 ’其中R9係選自下列組成之組 群：C卜6烧基、-(CH2)qC3·7環烷基、Q或1〇芳基及雜芳基， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下 列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、_c〇〇H 6
烷基、-(CHACV7環烷基、C2·6烯基、Cl_6烧氧基、羥基 -C】-6烷基、視情況被至高5個氟基取代之烷基及視情 況被至高5個氟基取代之C】_6烷氧基，或妒為NR9aRl)b ; 其中纪3與r9»>係各個別為氫原子，或個別選自下列 組成之組群：c卜6烷基、-(CH2)qC3·7環烷基及仏或^芳 基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別 選自下列組成之組群：函基、氰基、硝基、羥基、q 6 烧基、-(CH2)tC3-7環院基、c2 6歸基、Ci 6烧氧基、羥 土 C卜6烧基、苯基、被至高5個氟基取代之C卜6烧基 及被至高5個氟基取代之Ci 6烷氧基， 或R9a與R9b係各個 ⑺k目虱原子與雜環所組成之 組群，該雜環為五_，六-〇戈 4七-員飽和或不飽和雜環族 基團’含有一至四個雜肩+ 雜原子選自氮、氧及硫所組成 之組群， 或^與^係各個別選自氫原子與雜芳基所組成 之組群； 或R9 a與R9 b係和彼蓉浙技 一 荨斤連接之虱一起採用，以形成 二-至六-員雜環，其視情 々純広 匱况具有—至三個併入此環中 之雜原子，且盆係、顏棒，w、木 、’、見障況被一或多個取代基取代，取 139547 • 121 · 200948376 代基各個別選自下列組成之組群：_基、氰基、墙基、 C!·6烷基、0^6烷氧基及苯基， 或於3與R9b係和彼等所連接之氮一起採用，以形成 雜芳基，視情況被一《多個取代基取代，取代基各個 別選自下列組成之組群：豳素、氰基、硝基、羥基、 cv6烧基、-(CH2)qC3_7環烧基、Ci 6燒氧基、c3 6環烷 氧基，-NH(CO)ORk，其中RU 為 Ci6 燒基或 _(CH2)qC3 7 環烷基，N(Rld)2、-NHCCC^^-Nf^a^NHRid，其中 各1^係個別選自氫原子、Ci·6烧基及_(CH2)qC3 7環烷❹ 基所組成之組群； 或R3為-CONHO(CH2)mRi〇，其中Rl〇係選自下列組成之 組群·’ q·6烷基、_(CH2)qC3 7環烷基、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基； 或 R3 為-CONRWOaRiOOb ; 或R3為竣酸； (g)各t係個別為〇, 1或2 ; ⑻ Rl〇〇a 為 '(CH2)vCONR200aR2_，且 Rio〇b 為氫或 〇 -(CH2)vC〇NR2«“R2«〇b ;或圯0081與圯00|>係視情況和彼等 所連接之氮一起採用，以形成三-至六_員雜環，其視情 况八有至一個併入此ί哀中之其他雜原子，且其係視情 況被-(CH2)vC〇NR3❶〇aR300b取代； (0各V係個別為0, J，2, 3, 4, 5或6 ; ①R2…與R200b係各個別為氫’或_(CH2)pC6或1〇芳基， 視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下列 139547 •122- 200948376 組成之組群：鹵基、 5個氟基取代之q ^ Ci -6烧氧基； 、氰基、硝基、羥基、視情況被至高 6烷基及視情況被至高5個氟基取代之 (k)R30〇a
Cl-6烷氧基； ⑴z係選自下列組成之組群： \八〇，，\〜0、/
(m)Ri9為氫、_s〇mR2a或視情況被至高5個氟基取代之 Ci - 6烧基； ⑻r2g係選自下列組成之組群：_s〇mR2a、_c(〇)〇R2a、 -C(〇)R2a、_C(〇)NRlaRll^_c(s)NRlaRlb ; ⑹R21與R22係各為氫，或和彼等所連接之碳原子一起 形成視情況經取代之環丙基；且 (P)虛線表示選用雙鍵。 於另一項具體實施例中，R20係選自_8〇1111^3與_C(〇)R2a所 組成之組群。 於另一項具體實施例中，R20為-C(0)0R2a。 於另一項具體實施例中，其中R2a為(^_6烷基。 139547 -123- 200948376 於另一項具體實施例中，z為'。 於另—項具體實施例中，R3為_C(〇)NHS(0)2R9，其中R9為 視情況被C卜6烷基取代之_(CH2)qC3 7環烷基。 於另—項具體實施例中，R3為羧酸。 於另一項具體實施例中，R3為_C(〇)NHO(CH2)mR10，其中 狀1〇為<^-6烧基、_(CH2)qC37環烷基或視情況被CF?3取代之苯 基；m為〇或1;且q為〇或1。 於另一項具體實施例中’ R3為_C(〇)NHS(0)2R9，其中R9為 NRhRM，且Ri)a與Ri)b係各獨立為氫原子或& 6烷基，或 NR9aR9b為四氫吡咯或六氫吡啶。
式VII 一些具體實施例係提供具有式VII結構之化合物：
、R22
VII R21 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中： ⑻R1為氫； (b) f係^選自下列組成之組群
與 ，各視情況被一或多個取代基 取代，取代基各個別選自下列組成之組群：齒基、氰基、 硝基、羥基、氰基胺基、-SH、（^_6烷基、Cl-6烷氧基、 C2-6烯基、CV6炔基、-(CH2)qC3_7環烷基、C3_6雜環烷、 139547 -124· 200948376 芳基、雜芳基、芳氧基、芳基硫基、〇^6烷硫基、 -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(0)2NRlaRlb、-NHC(0)NRlaRlb、 -NHC(S)NRlaRlb、-C(〇)NRlaRlb、_NRlaRlb、-C(0)R2a、 -C(0)0R2a、-NHC(0)R2a、-NHC(0)0R2a、-SOmR2a、-NHS(0)2R2a 、-NR2a[(CH2)pOH]、-〇[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b] 、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR41-〇(CH2)pR4a; (c) 1113與Rlb係各個別為氫原子，或個別選自下列組成 之組群：Ci_6烧基、eg·7環烷基及苯基，各視情況被一或 多個取代基取代，取代基各個別選自下列組成之組群： 鹵基、氰基、硝基、羥基、c卜6烷基、_(CH2)qC3-7環烷基、 C2_6烯基、羥基_6烷基、視情況被至高5個氟基取代之 C!·6烷基及視情況被至高5個氟基取代之^^烷氧基；或 Rla與Rlb係和彼等所連接之氮一起採用，以形成二氫吲 哚基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉 基； (d) 各R2a係個別選自下列組成之組群：烧基、C3-7 環烷基及〇：6或10芳基，各視情況被一或多個取代基取代， 取代基各獨立選自下列組成之組群：_基、氰基、硝基、 羥基、q-6炫基、c2 6烯基、·(αΐ2)Λ 7環⑥基、Cu烧 氧基、苯基及羥基_C1 6烷基； ⑻R3a與R3b係各個別選自氩與。卜6烷基所組成之組 群；或R3a與R3b係和彼等所連接之氮-起採用，以形成 二氫㈤哚基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡呼基或 嗎福11林基； 139547 -125 - 200948376 (f) R4a為咪唑基或吡唑基； (g) 各m係個別為0, 1或2 ; ⑻各p係個別為選自1-6之整數； ①各q係個別為0, 1或2 ; ①各r係個別為選自1-6之整數； (k) R2G係選自下列組成之組群：芳基與雜芳基，各視 情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組 成之組群：鹵基、氰基、确基、經基、氮基胺基、-SH、 視情況被至高5個氟基取代之(^_6烷基、視情況被至高5 〇 個氟基取代之Ci_6烷氧基、C2_6烯基、C2_6炔基、 -(CH2)qC3_7環烷基、（：3_6雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧 基、芳基硫基、Cu烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、 -S(0)2NRlaRlb、-NHC(0)NRlaRlb、-NHC ⑸ NRlaRlb、 -C(0)NRlaRlb ' -NRlaRlb ' -C(0)R2a ' -C(0)0R2a ' -NHC(0)R2a ' -NHC(0)0R2a、-SOmR2a、-NHS(0)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、 -0[(CH2)pNR3aR3b] . -S[(CH2)pNR3aR3b] . ,CH2)pNR3^R3^ .❾ -(CH2)pR4aA-0(CH2)pR4a ; (l) R3 為-C(0)NHS(0)2R9，其中 R9 係選自-(CH2)rC(0)NHR9c 、-(CH2 )r C(0)0R9 c 及-(CH2 )q R9 d 所組成之組群； 其中R9e為視情況被一或多個取代基取代之(：6或10 芳基，取代基各個別選自-0(CH2)qC(0)NHR9e與 -NH(CH2 )q C(0)NHR9 e 所組成之組群； 其中R9d為被一或多個取代基取代之(：6或10芳基， 取代基各個別選自-〇(〇12)<1<：(0)1^«9€與-NH(CH2)qC(0)- 139547 -126· 200948376 NHR9 e所組成之組群； 其中R9e係選自下列組成之組群：氫、C6*i〇芳基及 視情況被至高5個氟基取代之烷基； 或R3為-C(0)NHS(0)2R9，其中R9為被曱基取代之 -(CH；2 )q C3 - 7 壤统基； 或R3為-CONHO(CH2 UR1 〇，其中Ri 〇係選自下列組成之 組群.C]—6烷基、-(CHJqC：3-7環烷基、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基； 或 R3為-CONRWOaRiOOb ; 或R3為缓酸； (m) 各t係個別為〇, 1或2 ; (n) R100a 為，(CH2)vCONR200aR2_，且 Rl00b 為氫或 -(ch2)vC0NR她R2«〇b; 4R1〇〇a_10〇m兄和^等 所連接之氮一起採用，以形成三_至六_員雜環，其視情 況具有一至三個併入此環中之其他雜原子，且其係視情 況被-(CH2)vCONR3()()aR3()Gb取代； ⑹各以系個別為〇, 1，2,3,4,5或6; (p) R2〇〇$R2〇〇b係各個別為氫’或偶。芳基， 視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下列 組成之組群：齒基、氰基、石肖基、㈣、視情況被至高 5個氟基取代之c〗_6烷基及視情況被至高5個氟基取代之 (V6烷氧基； (q) R300”b係各個別為氫，或仰狀或1。芳基， 視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下列 139547 •127- 200948376 組成之組群：i基、氰基、硝基、羥基、視情況被至高 5個氟基取代之c! — 6烷基及視情況被至高5個氟基取代之 C1 -6烧氧基； (r) Z係選自下列組成之組群：、 /
v R19 I N、 v^v . , OH 及 ， ⑻R19為氫、_S〇inR2a或視情況被至高5個氟基取代之❹
Ci-6烷基； ⑴R與R22係各為氫，或和彼等所連接之碳原子一起 形成視情況經取代之環丙基；且 (u)虛線表示選用雙鍵。 項具體實施例中，R2係選自下列組成之組群
與 ’各視情況被一或多個取代基I
代，取代基各個別選自_基、羥基、Ci 6烷基及q 6烷氧4 所組成之組群。 於另一項具體實施例中，R3為_C(〇)NHS(〇)2R9，其中R9為 被甲基取代之-(CH2)qC3_7環烷基。 於另一項具體實施例中，R3為_c〇NRl〇〇aRl〇〇b。 於另一項具體實施例中，圯003與圮0011係和彼等所連接 之氮一起採用，以形成被_(CH2)vCONR300aR3〇〇b取代之三· 至六•員雜環。 於另—項具體實施例中，妒〇〇8與妒〇〇1>係各個別為氫或 139547 -128- 200948376 -(CH2 )pC6或1〇务基，V為〇;且p為1 〇 於另一項具體實施例中，R100a為氫，且Rloob為氫或 -(CH2)vCONR200aR20»b 〇 於另一項具體實施例中，R2〇係選自下列組成之組群：笨 基、嘧唑、气唑、苯并吟唑、苯并嘍唑、吡啶或莕基，各 視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組 成之組群：鹵基、氰基、視情況被至高5個氟基取代之q 6 ❹烷基、視情況被至高5個氟基取代之Ci 6烧氧基及苯基。 於另一項具體實施例中，r2〇為視情況被一或多個取代基 取代之苯基，取代基各獨立選自下列組成之組群：函基、 氰基、視情況被至高5個氟基取代之ci 6烷基、視情況被至 高5個氟基取代之Cl_6烷氧基及苯基。 於另一項具體實施例中，R2〇為被一或多個取代基取代之 苯基，取代基各獨立選自鹵基與視情況被至高5個氟基取代 之C1 - 6烷基所組成之組群。 〇 於另一項具體實施例中，R20為苯基，被一或多個氟基取 代，且視情況被cf3取代。 於另一項具體實施例中，z為11。
式X —些具體實施例係提供式X化合物： 139547 -129- 200948376
'-^ (X) 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或酯。 式X化合物之一些具體實施例具有式Xa結構：
於本文中使用之NS3蛋白酶S1' 口袋部份基團係指會與胺 基酸交互作用之NS3蛋白酶之部份基團，該胺基酸係將一 個殘基C-末端定位至被NS3蛋白酶所分裂受質多肽之分裂 位置（例如，會與多肽受質DLEVVT-STWVLV中之胺基酸S交 互作用之NS3蛋白酶部份基團）。舉例之部份基團包括但不 限於胺基酸Lysl36、Glyl37、Serl39、His57、Gly58、Gln41、 139547 -130- 200948376
Ser42及Phe43之肽主鏈或側鏈之原子，參閱Yao.等人，Structure 1999, 7, 1353 。 於本文中使用之NS3蛋白酶S2 口袋部份基團係指會與胺 基酸交互作用之NS3蛋白酶之部份基團，該胺基酸係將兩 個殘基N-末端定位至被NS3蛋白酶所分裂受質多肽之分裂 位置（例如，會與多肽受質DLEWT-STWVLV中之胺基酸V交 互作用之NS3蛋白酶部份基團）。舉例之部份基團包括但不 限於胺基酸 His57、Argl55、Val78、Asp79、Gln80 及 Asp81 之 〇 肽主鏈或側鏈之原子，參閱Yao.等人，Structure 1999, 7, 1353。 本文中所述之具體實施例包括含有部份基團之化合物， 該部份基團具有經選擇之大小、組態及/或位置，以在該化 合物結合至NS3蛋白酶時，交互作用及/或親近NS3蛋白酶 之特定區域、特定胺基酸殘基及/或特定原子。例如，在通 式（X)與（Xa)化合物之一項具體實施例中，Y為部份基團， 具有一種大小與組態，以致在化合物結合至NS3蛋白酶 時，Y之至少一個原子係在選自NS3蛋白酶His57咪唑部份基 團與NS3蛋白酶Glyl37氮原子之至少一種部份基團之4人或 較小内。於通式（X)與（Xa)化合物之另一項具體實施例中， Y為部份基團，具有一種大小與組態，以致在化合物結合 至NS3蛋白酶時，Y之至少一個原子係與位於NS3蛋白酶之 受質結合袋中之肽主鏈原子或側鏈部份基團形成氫鍵，包 括但不限於NS3蛋白酶His57咪唑部份基團與NS3蛋白酶 Glyl37氮原子。於一些情況中，Y可經設計以與NS3蛋白酶 His57咪唑部份基團及NS3蛋白酶Glyl37氮原子兩者形成氫 139547 -131 - 200948376 鍵。部份基團-NH-S02-為Y部份基團之實例。 以類似方式，在通式（X)與（Xa)化合物之一項具體實施例 中，不同於Y之ΡΓ部份基團具有一種大小與組態，以致在 化合物結合至NS3蛋白酶時，匕’之至少一個原子係在至少 一種NS3蛋白酶S1' 口袋部份基團之6人或較小内，該部份基 團選自下列組成之組群：Lysl36、Glyl37、Serl39、His57、
Gly58、Gln41、Ser42及Phe43。於通式（X)與（Xa)化合物之另 一項具體實施例中，不同於Y之ΡΓ部份基團具有一種大小 與組態，以致在化合物結合至NS3蛋白酶時，Pi '之至少一 ® 個原子係與位於NS3蛋白酶之受質結合袋中之一或多個肽 主鏈或側鏈原子形成非極性交互作用，包括但不限於會形 成NS3蛋白酶S1' 口袋之胺基酸殘基。例如，ΡΓ部份基團可 與至少一種胺基酸形成非極性交互作用，該胺基酸選自 Lysl36、Glyl37、Serl39、His57、Gly58、Gln41、Ser42 及 Phe43。 部份基團C3_7環烷基、C^o烷基環烷基及二烷基）胺係 為ΡΓ部份基團之實例。Y-Pi ’之實例包括-nh-so2-曱基環丙基 〇 與-nh-so2-n(ch3)2。 以類似方式，在通式（X)與（Xa)化合物之一項具體實施例 中，P2部份基團具有一種大小與組態，以致在化合物結合 至NS3蛋白酶時，P2之至少一個原子係在至少一種NS3蛋白 酶殘基之任何主鏈或側鏈原子之5人或較小内，該殘基選自 下列組成之組群：Tyr56、His57、Val78、Asp79、Gln80、Asp81、 Argl55及Alal56。在通式（X)與（Xa)化合物之一項具體實施例 中，P2係藉由L定位，以提供此組態，其中L為由1至5個原 139547 •132· 200948376 子所組成之部份基團，該原子選自碳、氧、氮、氫及硫所 組成之組群。在一項具體實施例中’ L為氧原子。於另— 項具體實施例中，L可含有2至5個原子，選自碳、氧、氮、 氫及硫所組成之組群。例如，L可包含具有式_w_c(=v)_之部 份基團，其中V與W係各個別地選自〇、s或NH。關於L之 特定舉例部份基團包括但不限於酯、醯胺、胺基甲酸酯、 硫酯及硫醯胺。在一些具體實施例中，&可選自下列組成 之組群.未經取代之芳基、經取代之芳基、未經取代之雜 ^'基、經取代之雜芳基、未經取代之雜環族及經取代之雜 環族。 於通式（X)與（Xa)化合物之另一項具體實施例中，p2部份 基團具有一種大小與組態，以致在化合物結合至NS3蛋白 酶時，P2之至少一個原子係與位於NS3蛋白酶之受質結合袋 中之一或多個肽主鏈或側鏈原子形成非極性交互作用，包 括但不限於會形成NS3蛋白酶S2 口袋之胺基酸殘基。例如， P2部份基團可與至少一種胺基酸形成非極性交互作用，該 胺基酸選自 His57、Argl55、Val78、Asp79、Gln80 及 Asp81。 P2部份基團亦可經設計以與位於NS3蛋白酶之受質結合袋 中之一或多個肽主鏈或側鏈原子形成氫鍵，包括但不限於 會形成NS3蛋白酶S2 口袋之胺基酸殘基。例如，p2部份基團 可與至少一種選自 His57、Argl55、Val78、Asp79、Gln80 及 Asp81 之胺基酸形成氫鍵。於一些情況中，P2可與位於NS3蛋白酶 之受質結合袋中之肽主鏈或侧鏈部份基團或原子形成非極 性交互作用與氫鍵兩者，此種胺基酸選自His57、Argl55、 139547 -133- 200948376
Val78、Asp79、Gln80及Asp81。此種氫鍵與非極性交互作用 可以NS3蛋白酶S2 口袋中之相同胺基酸殘基或以不同胺基 酸殘基發生。在通式（X)與（Xa)化合物之一項具體實施例 中，P2係藉由L定位，以提供此組態，其中L為如上述之部 份基團。在一些具體實施例_，&可選自下列組成之組群： 未經取代之芳基、經取代之芳基、未經取代之雜芳基、經 取代之雜芳基 '未經取代之雜環族及經取代之雜環族。 於通式（X)與（Xa)化合物之另一項具體實施例中，R5 〇與 R60部份基團具有一種大小、組態及/或位置，以致在化合⑬ 物結合至NS3蛋白酶時，r5〇或R6〇之至少一個原子係在至少 一種NS3蛋白酶殘基之任何主鏈或侧鏈原子之5人或較小 内，該殘基選自下列組成之組群：八】名123、Alal56、Aki57、
Vall58、Cysl59及AsP168。在一項具體實施例中，R5〇為H， 且R60係選自下列組成之組群：未經取代之芳基、經取代之 芳基、未經取代之雜芳基、經取代之雜芳基、未經取代之 雜環族及經取代之雜環族；或R5G與R6〇和彼等所連接之氮 -起採用，形成部份基團，選自下列組成之組群：未經取❹ 代之雜芳基、經取代之雜芳基、未經取代之雜環族及經取 代之雜環族。 組合物 本發明具體實施例進一步提供組合物，包括醫藥組合 物’ ^包含通式v、VI、仰或乂化合物。 主題醫藥組合物包含主題化合物；與藥學上可接受之賦 形劑。極多種藥學上可接受之賦形劑係為此項技藝中已 139547 •134- 200948376 知，故不必詳細討論於此處。藥學上可接受之賦形劑已被 廣大地描述於多種出版物中，包括例如A. Gennaro (2000) "Remington :製藥科學與實務"，第 20 版，Lippincott，Williams & Wilkins ;醫藥劑型與藥物傳輸系統（1999) H.C. Ansel等人編著， 第 7 版，Lippincott, Williams & Wilkins ;及醫藥賦形劑手冊（2000) A.H. Kibbe等人編著，第3版，美國醫藥協會。 藥學上可接受之賦形劑，譬如媒劑、佐劑、載劑或稀釋 劑，係容易取用於大眾。再者，藥學上可接受之輔助物質， 〇 譬如pH調節與緩衝劑、滲透性調節劑、安定劑、潤濕劑等， 係容易取用於大眾。 本發明具體實施例係提供一種抑制NS3/NS4蛋白酶活性 之方法，其包括使NS3/NS4蛋白酶與本文中所揭示之化合物 接觸。 本發明具體實施例係提供一種藉由調制NS3/NS4蛋白酶 以治療肝炎之方法，其包括使NS3/NS4蛋白酶與本文中所揭 ^ 示之化合物接觸。 式I、II、III、IV、V、VI及VII之實例化合物係包括如本 文所提出之化合物編號101-492、701、1001-1075及1077-1147。 較佳具體實施例係提供一種在個體中治療C型肝炎病毒 感染之方法，此方法包括對該個體投予有效量之包含較佳 化合物之組合物。 較佳具體實施例係提供一種在個體中治療肝纖維變性之 方法，此方法包括對該個體投予有效量之包含較佳化合物 之組合物。 139547 -135- 200948376 較佳具體實施例係提供一種在具有c型肝炎病毒感染之 個體中增加肝功能之方法，此方法包括對該個體投予有效 量之包含較佳化合物之組合物。 在許多具體實施例中，主題化合物會抑制肝炎病毒C (HCV) NS3蛋白酶之酵素活性。主題化合物是否會抑制HCV NS3蛋白酶，可容易地使用任何已知方法測定。典型方法 係涉及測定包含NS3辨識位置之HCV多蛋白或其他多肽是 否會在藥劑存在下被NS3分裂。在許多具體實施例中，與 化合物不存在下之NS3酵素活性比較，主題化合物會抑制 ® NS3酵素活性達至少約10%，至少約15%，至少約20%，至 少約25%，至少約30%，至少約40%，至少約50%，至少約 60%，至少約70%，至少約80%，或至少約90%，或更多。 在許多具體實施例中，主題化合物會抑制HCV NS3蛋白 酶之酵素活性，具有IC50低於約50 //M，例如主題化合物會 抑制HCVNS3蛋白酶，具有IC50低於約40 //M，低於約25 //M， 低於約10 //M，低於約1 _，低於約100 nM，低於約80 nM， 低於約60 nM，低於約50 nM，低於約25 nM，低於約10 nM， 或低於約1 nM，或較低。 在許多具體實施例中，主題化合物會抑制肝炎病毒C (HCV) NS3解螺旋酶之酵素活性。主題化合物是否會抑制 HCV NS3解螺旋酶，可容易地使用任何已知方法測定。在許 多具體實施例中，與化合物不存在下之NS3酵素活性比較， 主題化合物會抑制NS3酵素活性達至少約10%，至少約15%， 至少約20%，至少約25%，至少約30%，至少約40%，至少 139547 -136- 200948376 約50%，至少約60%，至少約7〇%，至少約8〇%，或至少約 90%，或更多。
在許多具體實施例中，主題化合物會抑制HCV病毒複製。 例如，與化合物不存在下之HCV病毒複製比較，主題化合 物會抑制HCV病毒複製達至少約1〇% ’至少約15%，至少約 20%，至少約25%，至少約3〇%，至少約4〇%，至少約5〇%， 至少約60%，至少約70%，至少約8〇%，或至少約9〇%，或 更多。主題化合物是否會抑制HCV病毒複製可使用此項 技藝中已知之方法測定，包括活體外病毒複製檢測。 治療肝炎病毒感染 本文中所述之方法與组合物係一般性地可用於治療 感染。 主題方法是否有效治療㈣感染’可藉由降低病毒負載， 降低達到血清轉化（病毒在病患血清中不可測得）之時間， :i療法之持續病毒回應之比率，降低臨床結果之發病 夂或死亡率，或疾病回應之其他指標而測得。 、般而°式1、11、111、lv、V、VI、VII或X化合物及 、選用之-❹種其他抗病毒劑之有效量係為有效 降低病毒負载或達Μ療法之持續病細應之量。 =方法是否有效治療HCV感染，可藉由度量病毒負載， 量與HCV感染有關聯之參數而測得，包括但不限 死=維變性、血清轉胺基酶含量上之升高及肝臟中之壞 炎性活性。肝纖維變性之指標係詳細討論於下文。 此方法係涉及投予有效量之 ^39547 -137- 200948376
VII或X化合物，視情況併用有效量之一或多種其他抗病毒 劑。在一些具體實施例中，式I、Π、ιη、IV、V、VI、VII 或X化合物及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑之有效 量，係為有效降低病毒滴定度達不可測得含量之量，例如 達約1000至約5000，達約500至約1000，或達約1〇〇至約5〇〇 個基因組複製物/毫升血清。在一些具體實施例中，式I、 II III IV、V、VI、VII或X化合物及視情況選用之一或 多種其他抗病毒劑之有效量，係為有效降低病毒負载至低 於100個基因組複製物/毫升血清之量。 _ 在一些具體實施例中，式I、π、m、IV、V、 或X化合物及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑之有效 量，為在個體也清中，於病毒滴定度上，有效達成15心、 2 log 2.5 log、3_1〇g、3 54〇g、44〇g、4 5⑽或 5 降低之 在許多具體實施例中，式卜n、m、IV、v、VI、vn 或X化合物及視情況選用之一 曰^夕種其他抗病毒劑之有效 篁，係為有效達成持續病毒 令焱
Q 質上不可測得之HCVRNA (例如應;；斗例如不可測得或實 於約，低於約2〇〇編每毫升血清低於約，低 .現於病患之血清中，Π約⑽個基因組複製物）係被發 至少約兩個月，至少約-個月，至少約四個月至！：， 個月或至少約六個月期間。 至乂約五 如上述’主題方法是否有效片 與HCV感染有闕聯之參0” ★染’可藉由度量 肝纖維變性程度之方 /势侍’譬如肝纖維變性。測定 法係詳細討論於Τ文。在-些具體實 139547 -138. 200948376 施例中，肝纖維變性血清標記物之含量係指示肝纖維變性 之程度。 作為一項非限制性實例，係使用標準檢測度量血清丙胺 酸轉胺酶（ALT)之含量。一般而言，ALT含量低於約45個國 際早位係被遇為是正常。在·一些具體實施例中，式I、II、 ΙΠ、IV、V、VI、VII或x化合物及視情況選用之一或多種 其他抗病毒劑之有效量’係為有效降低ALT含量至低於約45 m/耄升企清之量。 〇 式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物及視情況選用 之一或多種其他抗病毒劑之治療上有效量，與在未經治療 個體中之標記物含量或安慰劑處理之個體比較，係為有效 降低肝纖維變性標記物之血清含量達至少約10%，至少約 % 至少約25%，至少約30% ’至少約35%，至少約40%， 至少約45%，至少約50%，至少約55%，至少約6〇%，至少 約65%，至少約7〇%，至少約75%，或至少約8〇%或更多之 ❿ 置度置企清標記物之方法包括免疫學為基礎之方法，例 如酵素連結免疫吸著劑檢測（EUSA)、放射免疫檢測等，使 用對特定血清標記物專一之抗體。 或X化合物，與另 Ju V s亥另一 化之干 組合II 合物，
在許多具體實施例中，式I、Π、冚、IV、V、VI、VII 一種抗病毒劑之有效量，係為增效量。
〜 # d病毒劑，係為合併之劑量，其係更有效 139547 -139- 200948376 治療或預防治療HCV感染，勝過可預測或預期自僅只是以 下相加組5之治療結果上之增量改善，該相加組合為①式 卜II、III、IV、V、VI、νπ*χ化合物，當在與單一療法 相同之劑量下投予時之治療或預防利益，與⑼該另一種抗 病毒劑當在與單-療法相同劑量τ投料之治療或預防利 益0 在一些具體實施例中，經選擇量之式τ、Η、冚、IV、V、 VI: VII或X化合物，與經選擇量之另一種抗病毒劑，當以 組合療法用於疾病時係為有效的，但經選擇量之式Jη、 III、IV、V、VI、VII或X化合物及/或經選擇量之另一種抗 病毒劑’當以單-療法用於疾病時係為無效的。因此，具 =實施例涵蓋（1卜些服用法，當以組合療法用於疾病時， 其中經選擇量之其他抗病毒劑會加強經選擇量之式丨、U、 T、IV、v、VI、VI1或x化合物之治療利益，其中經選擇 量之其他抗病毒劑’當以單_療法用於該疾病時係未提供 治療利益，（2)-些服縣，當以組合療法用於疾病時，其 中經選擇量之式!、π、m、IV、v、VI、仰或以匕合物會 加強I選擇量之其他抗病毒劑之治療利益，其中經選擇量 之式卜/1、111、〜、v、VI、VI1或X化合物，當以單一療 法用於該疾病時係未提供治療利益’及(3)一些服用法，其 中經選擇量之式卜Π、m、IV、V、VI、VII或χ化合物'、 ,經選擇量之其他抗病毒劑’當以組合療法用於疾病時係 提供治療利益，其中各經選擇量之式J、π、m、IV、V、 VI、νπ或X化合物與其他抗病毒劑，當以單一療法個別用 139547 -140- 200948376 於遠疾病時，係未提供治療利益。於本文中使用之”增效地 :效量"之式ί、π、m、IV、V、VI、m化合物與另 種抗病母劑’及其語法上等效事物，應明瞭係包括任何 上述⑴-(3)所涵蓋之任何服用法。 纖維變性 Ο 具體實施例係提供治療肝纖維變性（包括由於黯感染 所造成或與其有關聯之肝纖維變性形式）之方法，—般而言 係涉及投予治療量之幻' n、ln、IV、v ' vi、m化 合物及視情況選用之—或多種其他抗病毒劑。有效量之式 I、II、III、IV、V、VI、VII或χ化合物，使用與未使用— 或多種其他抗病毒劑，以及服藥使用法，係如下文所討論。 以式I、II、III、IV、V、VI、m化合物及視情況選 用之一或多種其他抗病毒劑之治療是否有效降低肝纖維變 性，係藉由多種經良好建立之用於度量肝纖維變性與肝功 能技術之任一種測定。肝纖維變性降低係藉由分析肝臟生 物檢體試樣而測得。肝臟生物檢體之分析包括評估兩種主 要成份.藉由”等級’’評估之壞死發炎，作為嚴重性與進行 中疾病活性之一種度量方式，及當藉由”病期”評估時之纖 維變性與主質或血管改造之損害，作為長期疾病進展之反 映。參閱，例如 Brunt (2000) Hepatol. 31: 241-246;與 METAVIR (1994)
Hepatology 20 : 15-20。以肝臟生物檢體之分析為基礎，指定 一項評分。有多種標準化記分系統存在，其係提供纖維變 性之程度與嚴重性之定量評估。其包括METAVIR、Knodell、 Scheuer、Ludwig 及 Ishak 記分系統。 139547 -141 - 200948376 METAVIR記分系統係以肝臟生物檢體各種特徵之分析為 基礎，包括纖維變性（肝門纖維變性、小葉中心纖維變性及 肝硬化），壞死（碎片與小葉性壞死、嗜酸細胞回縮及氣脹 變性），發炎（肝門道發炎、肝門淋巴樣聚集體及肝門發炎 之分佈），膽官變化；及KnodeU指數（肝門周圍壞死、小葉性 壞死、肝門發炎、纖維變性及整體疾病活性之評分）。於 METAVIR系統中各病期之定義如下：評分：〇，無纖維變性； β平分.1，肝門道之星狀腫大，但未具有中隔形成；評分： 2’肝門道腫大’具有稀少中隔形成；評分：3,許多中隔，❹ 未具有肝硬化；及評分：4，肝硬化。
Knodell之記分系統’亦稱為肝炎活性指數，係將試樣分 類’以在組織學特徵之四種類中之評分為基礎：L肝門周 圍及/或橋接壞死；Π.小葉内變性與病灶壞死；m肝門發炎； 及IV.纖維變性。在分期系統中，評分係如下：評分： 〇，無纖維變性；評分：丨，溫和纖維變性（纖維狀肝門膨 服）；評分：2 ’中等纖維變性；評分：3，嚴重纖維變性（橋 接纖維變性），及評分：4，肝硬化。評分愈高，肝臟組織© 傷害愈嚴重。Knodell (1981) Hepatol. 1 : 431。 在Scheuer記分系統中，評分係如下：評分：〇，無纖維變 陡，評分：1，腫大之纖維變性肝門道；評分：2，肝門周 圍或肝門-肝門中隔，但保持原狀之構造；評分：3，纖維 變丨生具有構造扭曲，但無明顯肝硬化；評分：4，有可能 或明確之肝硬化。Scheuer (1991) J. Hepatol. 13 : 372。 。己刀糸統係描述於 ishak (1995) J. Hepatol. 22 : 696-699 139547 -142- 200948376 中。病期〇，無纖維變性； 廊期1，些肝門區域之纖維狀 膨脹，具有或未具有短纖 深狀肀隔，病期2，大部份肝門區 域之纖維狀膨脹，呈右式去曰士 八有或未具有短纖維狀中隔；病期3，大 部伤肝門區域之纖維狀膨阻 . ， /脹，具有偶爾肝門至肝門（ρ_ρ)橋 、病期#門區域之纖維狀膨脹，具有顯著橋接(ρ_ρ) 、及肝門中Κ)，病期5，顯著橋接（ρ ρ及/或$，具有 偶爾小瘤（不完全肝硬化）；病期6，肝硬化，有可能或明確。 ❹ ❹ 抗纖維變性療法之利益亦可利用c__pugh記分系統度量 與評估，$包括多成份點系統，以在血清膽紅素含量、血 清白蛋白含量、凝血酶原時間上之異常，水腹之存在與嚴 重性及腦狀存在與嚴重性為基礎。以此等參數異常之存 在與嚴重性為基礎，可脾、戌& # m I & j將病患放置在臨床疾病漸增嚴重性 之三種類之一中：A、B或C。
在一些具體實施例中，式ί、II、ΠΙ、IV、V、VI、VII
或x化合物及視情況選m多種其他抗病毒劑之治療 上有效量，係為達成纖維變性病期中一單位或更多改變之 量，以治療前後肝臟活體組織檢查為基準。在特定具體實 施例中’治療上有效量之式I、π、冚、IV、V、VI、VII 或X化合物及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑，會降 低肝纖維變性，在 METAVIR、Kn〇deU、Scheuer、Ludwig 或 Ishak 記分系統中達至少一個單位。 肝功能之二級或間接指數亦可用以評估以式I、JJ、瓜、 rv ν νι、VII或X化合物治療之功效。以肝纖維變性之 膠原及/或血清標記物之特定染色為基礎之肝纖維變性定 139547 •143- 200948376 量程度之形態測定電腦化半自動化評估，亦可經度量，作 為主題治療方法功效之指標。肝功能之二級指數包括但不 限於血清轉胺基酶含量、凝血酶原時間'膽紅素、血小板 計數、肝門壓力、白蛋白含量及Child_Pugh評分之評估。 式\、11、111、ιν、ν、νι、νπ或x化合物及視情況選用 之一或多㈣他抗病毒劑之有效量，與在未經治療個體中 之肝功能指數或與安慰劑處理個體比較，係為有效增加肝 功能指數達至少約10%，至少約20%，至少約25%，至少約 30%，至少約35%，至少約4〇%，至少約45%，至少約/%''， 至少約55% ]少約60% ’至少約㈣，至少約7〇%，至： 約75%或至少約·或更多之量。熟諳此藝者可容易地使二 標準檢測方法度量此種肝功能指數中許多係為市購可 得’且係例行性地使用於臨床環境中。 肝纖維變性之血清標記物亦可經度量，作為主題治療方 法功效之指標。肝纖維變性之血清標記物包括但不^於玻 尿酸鹽、N-末端原膠原III肽、類型IV膠原之7S功能部位、 C-末端原膠原I肽及昆布胺酸。肝纖維變性之其他生物化學 標記物包括α-2-巨球蛋白、血紅素結合素、7球蛋白、載脂 蛋白Α及7麵胺醯轉肽酶。 式I、II、III、IV ' V、VI、VII或x化合物及視情況選用 之一或多種其他抗病毒劑之治療上有效量，與在未經治療 個體中之標記物含量或與安慰劑處理個體比較’係為有效 降低肝纖維變性標記物之血清含量達至少約10%，至少約 20%，至少約25%，至少約30%，至少約35% ,至少約4〇%， 139547 -144- 200948376 至少約45%，$小的, 至人約50%，至少約55%，至少約祕，至少 約㈣，至少約70%，至少約75%或至少約_或更多之量。 二：此藝：可容易地使用標準檢測方法，度量此種肝纖維 之血/月才示§己物’其中許多係為市蹲可得，且係例行性 地使用於臨床環境中。 又量血研私記物之方法包括免疫學 二土 &合1]如酵素連結免疫吸著劑檢測(ELISA)、放 射免疫檢測等，使用對特定血清標記物專一之抗體。 f肝臟儲備質之定量試驗亦可用以評估以干擾素受 Ό 體催動劑與伯吩尼酮^fenid()neV $ & γ p Ψ _〇ne)(或伯吩尼酮類似物）治療 1包括：啊花f綠清除率(icg)、半乳糖脫除能 )、胺基轉啤料驗(術）、安替轉清除率、單 2基甘胺酸-二甲苯胺化物_GX)清除率及咖啡驗清除 率 〇 於本文中使用之”與肝硬化有關聯之併發症”係指一種病 症，其係為代償失調肝臟疾病之後遺症，意即或者在肝纖 〇維變性發展之後發生’且為其結果，而包括但不限於水腹、 靜脈曲張所致出血、門靜脈性高血壓、黃疫、進行性肝臟 機能不全、腦病、肝細胞癌、需要肝臟移植之肝衰竭及肝 臟相關死亡之發展。 式卜《，、^戰乂化合物及視情況選用 之-或多種其他抗病毒劑之治療上有效量，與未經治療個 體或安慰劑處理個體比較，係、為有效降低與肝硬化有 病症之發生率（例如個體將發展之可能性）達至少約1〇%Ρ，β 少約2⑽，至少約25%，至少約鄕，至少約挪，至0少^ 139547 •145- 200948376 4〇% ’至少約45%，至少約50%，至少約55%，至少約60%， 至少約65% ’至少約70%，至少約75%或至少約80%或更多 之量。 以式I、II、冚、IV、v、VI、νπ或χ化合物及視情況選 3夕種其他抗病毒劑之治療’是否有效降低與肝硬 化有關聯病症之發生率，可容易地由熟諳此藝者測定。 降低肝纖維變性，會增加肝功能。因此，具體實施例係 提供增加肝功能之方法，一般而言係涉及投予治療上有效 θ 弋I I!、m、VII或X化合物及視情況選 或多種其他抗病毒劑。肝功能包括但不限於蛋白質 3如血清蛋白質（例如白蛋白、塊凝因子、鹼性磷酸酶、胺 基轉移酶（例如丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸鹽轉胺基酶）、5，_ 核甞酶、r-麩醯胺醯基轉肽酶等）之合成、膽紅素之合成、 膽固醇之合成及膽汁酸類之合成；肝臟代謝功能包括但不 限於碳水化合物新陳代謝作用、胺基酸與氨新陳代謝作 用' 激素新陳代謝作用及脂質新陳代謝作用；夕卜源藥物之 解毒，血液動力功能，包括内臟與肝門血液動力學等。 是否增加肝功能，可容易地由熟諳此藝者，使用經良好 建立之肝功能試驗確定。因此’肝功能標記物之合成，譬 如白蛋白、鹼性磷酸酶、丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸鹽轉胺 ，酶、膽紅素等’可使用標準免疫學與酵素檢測，藉由度 1此等標記物在血清中之含量淮杆蜂# 置運仃6平估。内臟循環與肝門 血液動力學可使用標準方法，藉由 稽田肝門楔形壓力及/或阻力 度量。代謝功能可藉由度量產扁 反篁筑在血清中之含量度量而得。 139547 200948376 藉由肝臟正常分以、夕& ^ # m 〉月蛋白質，是否在正常範圍中， 曰 學與酵素檢測，藉由度量此種蛋 =得。熟諸此藝者明瞭此種血清蛋白質之正常範圍。 、、主、非限制14實例。丙胺酸轉胺酶之正常含量為每毫升 ’、、、Ιυ天冬胺酸鹽轉胺基酶之正常範圍為每升血清 、、勺5至約40個早位。膽紅素係使用標準檢測度量。正常膽紅 ❹
素含量經常低於約U毫克/公合。血清白蛋白含量係使用 標準：測度量。血清白蛋白之正常含量係在約％至約心 升之軌圍内°凝血酶原時間之延長係使用標準檢測度量。 正常凝血酶原時間係比對照組較長，低於約4秒。 式I、II、III、IV、v、VI、VII或χ化合物及視情況選用 之或夕種其他抗病毒劑之治療上有效量，係為有效增加 肝功能達至少約10%，至少約2〇%，至少約3〇%，至少約4〇%， 至 >、約50%，至少約6〇%，至少約7〇%，至少約8〇%或更多 之量。例如，式I、II、冚、IV、V、VI、VII或X化合物及 視情況選用之一或多種其他抗病毒劑之治療上有效量，係 為有效降低肝功能血清標記物之高含量，達至少約1〇%， 至少約20% ’至少約30%，至少約40%，至少約50%，至少 約60% ’至少約70% ’至少約8〇%或更多，或降低肝功能血 清標記物之含量至正常範圍内之量。式I、Η、ΙΠ、IV、V、 VI、VII或χ化合物及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑 之治療上有效量’亦為有效增加肝功能血清標記物之經降 低含量’達至少約10%，至少約20%，至少約30%，至少約 40%，至少約50%，至少約60%，至少約7〇%，至少約80%或 139547 -147- 200948376 更多’或增加肝功能血清標記物之含量至正常範圍内之量。 劑量、配方及投藥途徑 在主題方法中’活性劑（例如式I、n、m、IV、v、VI、 VII或X化合物及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑）可 使用能夠造成所要治療效果之任何合宜方式投予宿主。因 此’可將藥劑摻入多種治療投藥用之配方中。更特定言之， 具體實施例之藥劑可藉由併用適當藥學上可接受之戴劑或 稀釋劑，而被調配成醫藥組合物，且可被調配成製劑，呈 固體、半固體、液體或氣體形式’譬如片劑、膠囊、粉末、© 顆粒、軟膏、溶液、栓劑、注射液、吸藥及氣溶膠。 配方 上文所討論之活性劑可使用習知試劑與方法進行調配。 組合物係被提供於具有藥學上可接受賦形劑之配方中。極 多種藥學上可接受之賦形劑係為此項技藝中已知，而不必 詳細討論於此處。藥學上可接受之賦形劑已被廣大地描述 於多種出版物巾’包括例如A Gennaro (2000) "Remington:製藥 科學與實務"，第 20 版，Lippincott，Williams & Wilkins ;醫藥劑型 ® 與藥物傳輸系統（觸）RC Ansel等人編著，第7版，uppin喊， 遞—& WilldnS :及醫藥賦形劑手冊(2_紐Kibbe等人編 著，第3版，美國醫藥協會。 樂學上可接受之賦形劑，譬如媒劑、佐劑、載劑或稀釋 劑’係容易取用於大^再者，藥學上可接受之輔助物質， 譬如pH調節與緩衝劑、渗透性調節劑、安定劑、潤濕劑等， 係容易取用於大眾。 139547 148· 200948376 在一些具體實施例中，藥劑係被調配於緩衝水溶液中。 適當缓衝劑水溶液包括但不限於醋酸鹽、琥珀酸鹽、擰檬 酸鹽及磷酸鹽緩衝劑，於濃度上改變’從約5應至約⑽ mM。在一些具體實施例中，缓衝水溶液包含提供等滲溶液 之試劑。此種試劑包括但不限於氯化納；與糖類，例如甘 露醇、右旋糖、蔗糖等。在一些具體實施例中，緩衝水溶 液進-步包含非離子性界面活性劑，譬如聚花揪酸醋2〇或 80。視情況’此等配方可進一步包含防腐劑。適當防腐劑 包括但不限於爷醇、紛、氯丁醇、氯化爷院氧銨等。在許 多情況中，配方係被儲存於約4。〇下。配方亦可經凍乾，於 此種情況中’其一般係包含低溫保護劑，譬如蔗糖、海藻 糖、乳糖、麥芽糖、甘露醇等。經象乾配方可被儲存歷經 長期時間，即使是在環境溫度下。 因此，藥劑之投藥可以各種方式達成，包括口腔、面頰、 直腸、非經腸、腹膜腔内、皮内、皮下、肌内、經皮、氣 ❹ #内等投藥。在許多具體實施例中，投藥係藉由大丸劑注 射，例如皮下大丸劑注射、肌内大丸劑注射等。 具體實施例之醫藥組合物可以口服方式、非經腸方式或 經由植入儲器投予。口服投藥或藉由注射投藥為較佳。 具體實施例之醫藥組合物之皮下投藥，係使用標準方法 與裝置達成’例如針頭與注射器，皮下注射孔傳輸系統等。 參閱，例如美國專利案號3,547，119 ; 4,755，173 ; 4 53ι撕； 4,311，137，·及6,017,328。皮下注射孔與供具體實施例之醫藥組 合物經過該孔口投予病患之裝置之組合，於本文中係稱為I, 139547 -149· 200948376 皮下主射孔傳輸系統"。在許多具體實施例中，皮下投藥係 藉由大丸劑傳輸’藉由針頭與注射器達成。 …、 在醫藥劑型中，藥劑可以其藥學上可接受之鹽形式投 予丄或其亦可早獨使用，或以適當締合作用以及併用其他 醫藥活性化合物°下述方法與賦㈣僅只是舉例，而絕非 限制。 、 、對服製劑而5 ’藥劑可單獨使用，或併用適當添加劑， 以製造片劑、粉末、果苜私斗、棚直 頁粒或膠囊，例如使用習用添加劑， 譬如乳糖、甘露醇、玉半：奶土、+ Ε μ & ^ 木殿私或馬鈴薯澱粉；使用黏合劑，0 譬如結晶性纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉 或明膠；使用崩解劑’譬如玉米殿粉、馬铃著殺粉或致曱 基纖維素納；使用潤滑劑’譬如滑石或硬脂酸鎮；及若需 要則使用㈣劑、緩衝劑、潤濕劑、防腐劑及罐味劑。 一藥劑可被調配成注射用製劑，其方式是使彼等溶解、懸 浮或乳化於水性或非水性溶劑中，譬如植物或其他類似油 類’合成脂肪酸甘油s旨類’高碳脂族酸之㈣或丙二醇； 及若需要則使用習用添加劑，譬如增溶劑、等渗劑'懸浮 劑、乳化劑、安定劑及防腐劑。 再者，藥劑可經由與多種基料混合而被製成栓劑，該基 料譬如乳化基料或水溶性基料。具體實施例之化合物可以 直腸方式經由栓劑投予。栓劑可包含媒劑，譬如可可豆脂、 碳蠟及聚乙二醇’其會在體溫下熔解，而又在室溫下固化。 供口腔或直腸投藥之單位劑型，譬如糖漿、触劑及懸浮 液，可被提供，其中各劑量單位，例如一茶匙量、一大匙、 139547 •150· 200948376 片劑或栓劑，含有預定量之組合物，含有—或多種抑制劑。 同樣地’供注射或靜脈内投藥之單位劑型可包含抑制劑在 組合物中，作成在無菌水、生理食鹽水或另一種藥學上可 接受載劑中之溶液。 於本文中使用之”單位劑型"一言司，係指適合作為單—劑 量供人類與動物病患用之物理上分立單位’各單位含有預 定量之具體實施例化合物，經計算以足夠產生所要作用之
量，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑、載劑或媒劑。關於具 體實施例之新穎單位劑型之規格，係依所採用之特定化合 物與欲被達成之作用’及在宿主中與各化合物有關聯之藥 效學而定。 藥學上可接受之賦形劑，譬如媒劑、佐劑、载劑或稀釋 劑，係容易取用於大眾。再者，藥學上可接受之輔助物質， 譬如pH調節與緩衝劑、滲透性調節劑、安定劑、潤濕劑等， 係容易取用於大眾。 其他抗病毒或抗纖維變性劑 正如上文所討論者，主題方法將在一些具體實施例中進 行’其方式是投予NS3抑制劑，意即式I、u、冚' IV、v、 VI、VII或X化合物，及視情況選用之一或多種其他抗病毒 劑0 在一些具體實施例中，此方法進一步包括投予一或多種 干擾素受體催動劑。干擾素受體催動劑係被描述於本文。 在其他具體實施例中’此方法進一步包括投予伯吩尼酮 (pirfenidone)或伯吩尼_ (pirfenjdone)類似物。伯吩尼酮與伯吩 139547 -151 - 200948376 尼酮類似物係被描述於本文。 適用於組合療法之其他抗病毒劑，包括但不限於核嘗酸 與核苷類似物。非限制性實例包括疊氮基胸苷（Αζτχ寄多夫 定（zidovudine))及其類似物與衍生物；2，，3,二去氧肌甞（dd以二 丹諾辛（didanosine))及其類似物與衍生物；2，，3,二去氧胞嘧啶 核苷（DDC)(二去氧胞嘧啶核站）及其類似物與衍生物；2,3，,_ 二去氫-2'，3'-二去氧胸苷（D4T)(史塔五定（stavudine))及其類似 物與何生物，莰比伯（combivir);阿巴卡伐（abacavk);阿迪伐 地普西（adefovir dipoxil);西多發爾（dd〇f〇vir);三唑核甞；三唑❹ 核苷類似物等。 在一些具體實施例中，此方法進一步包括投予三唑核甞。 二唑核甞，1- y3-D-呋喃核糖基_1H_U，4_三唑_3_羧醯胺，可得 自ICN醫藥公司（c〇sta Mesa, Calif.)，係被描述於Merck索引，化 合物編號8199，第十一版中。其製造與配方係被描述於美國 專利4,211,771中。一些具體實施例亦涉及利用三唾核誓衍生 物（參閱，例如美國專利6,277,83〇)。三唑核苷可以口服方式 投藥，呈膠囊或片劑形式，或呈與NS3抑制劑化合物相同〇 或不同之投藥形式，及以相同或不同途徑。當然，兩種藥 劑之其他投藥類型，當其變得可採用時，係意欲涵蓋在内， 譬如藉由鼻喷霧劑，經皮方式，靜脈内方式，藉由栓劑， 藉由持續釋出劑型等。任何投藥形式均將發生作用只要 傳輸適當劑量而未破壞活性成份即可。 在一些具體實施例中’此方法進一步包括投予利托那伯 (ritonavir) °利托那伯，1〇羥基_2甲基_5 (1甲基乙基）小[2 (1_ 139547 -152· 200948376 甲基乙基)句蝴m8，u_雙（苯基甲基)_2,做四 氮十二-13-酸％塞唾基甲醋[5S_(5r*,8r*，聰，⑽)]，可得自 ❹ ❹ 鳩⑽實驗室’料人類免μ全病毒蛋白酶之抑制劑，以 及在人體中經常涉及治療分子之肝新陳代謝作用之細胞色 f Α與卿2D6肝酵素之抑制劑。由於其對於細胞色 3 A之強抑制作用，及對於細胞色素卿獅之抑制 作用’故在劑量低於正常治療劑量下之利托那伯，可與苴 他：白酶抑制劑併用’以達成第二種蛋白酶抑制劑之治療 程度，同時降低所需要劑量單位之數目、服藥頻率或兩者。 低劑量利托那伯之共同投藥，亦可用以補償藥物交互作 用，其易於因CYP3A生物代謝而降低蛋白酶抑制劑之含量。 其結構、合成、製造及配方係被描述於美國專利讽挪、 2國專利戰奶、美國專利胸，497、美國專利5，_7及 美國專利6,232,333。利托那伯可以口服方式投藥，呈膜囊或 片劑或口服溶液形式，|呈與船抑制劑化合物相同或不 同之投藥形式’及以相同或不同途控。當然，兩種藥劑之 其他投藥類型’當其變成可採用時，係意欲涵蓋在内，學 如藉由鼻喷霧劑’經皮方式’靜脈内方式，藉由检劑，藉
由持續釋出劑型等。任何投藥形式將發生作用，只要傳輸 適當劑量’而未破壞活性成份即可。 J 在-些具體實施例中，另一種抗病毒劑係在簡抑制劑 化合物治療之整個過程期間投予。在其他具體實施例中， 另-種抗病毒劑係被投予歷經一段時間，其係與抑制 劑化合物治療重疊，例如其他抗病毒劑治療可在聰抑制 139547 -153- 200948376 劑化合物治療開始之前開始，並於NS3抑制劑化合物治療 、’-»束之則結束，其他抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物 治療開始之後開始，並於NS3抑制劑化合物治療結束之後 結束；其他抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始 之後開始，並於NS3抑制劑化合物治療結束之前結束；或 ”他抗病I劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之前開 始，並於NS3抑制劑化合物治療結束之後結束。 治療方法 單一療法 本文中所述之NS3抑制劑化合物可被使用於HCV疾病之 I·生或J·又性療法中。在許多具體實施例中，抑制劑化 〇物係被投予歷經約丨天至約7天期間，或約丄週至約2週， 或、·.勺2 it至約3週，或約3週至約4週，或約丄個月至約2個月， 或約3個月至約4個月’或約4個月至約6個月，或約6個月 至約8個月，或約8個月至㈣個月，或至少一年，且可被 予歷、屋較長期時間。NS3抑制劑化合物可被投予每天5 母天4人每天二次（tid)，每天兩次（bid)，每天（qd)，每 =天（q〇d)，每週兩次（biw)，每週三次（tiw)，每週一次（qw)， 每隔it (qow) ’每月三次或每月一次。在其他具體實施例 中NS3抑制劑化合物係以連續灌注投予。 在許多具體實施例中，具體實施例之NS3抑制劑化合物 係以口服方式投藥。 關於上述在病患、中治療HCV疾病之方法，如本文中所述 之NS3抑制劑化合物可在每天約〇 〇ι毫克至約勘毫克，公斤 139547 200948376 病患體重之劑量下’以每天！至5份分離劑量投予病患。在 -些具體實施例中，NS3抑制劑化合物係在每天約〇·5毫克 至約75毫克/公斤病患體重之劑量下，以每天⑴份分離 劑量投予。 可與載劑物質合併以製造劑型之活性成份量，可依欲被 治療之宿主及特定投藥模式而改變。典型醫藥製劑可含有 ❹ ❹ 約5%至約9歸性成份（w/w)。在其他具體實施例中，醫藥 製劑可含有約20%至約80%活性成份。 熟諸者將易於明瞭劑量程度可作為特定NS3抑制劑化合 物、病徵之嚴重性及病患對副作用之感受性之函數而改變。 對特定NS3抑制劑化合物之較佳 ^ 灶 权佳劑篁’可容易地由熟諳此 藝者藉多種方式測定。一種軔# ^ 裡較佳方式是度量特定干擾素受 體催動劑之生理學功效。 在許多具體實施例中，係投予多劑量之觸抑制劑化合 物。例如’係投予NS3抑制劑化合物每月一次，每月兩次， :月二次，每隔一週(q〇w) ’每週一次_，每週兩次㈣， 每週二次（tiw)，每週四次，每 i立-人母週六次，每隔一 天（qod)，每天⑽），一天兩 俨拄问^ 人（qid)或—天三次（tid) ’歷經一 敫時間，範圍為約一天至約一 哎約兩週至約四週，約一 個月至約兩個月，約兩個 至約四個月’約四個月至約六 個月’約六個月至約八個月， 約2年約八個月至約1年，約i年至 年，或約2年至約4年，或更久。 與三唾核甞之組合療法 在—些具體實施例中，此黧 此等方法係提供組合療法，包括 139547 • 155 胃 200948376 量之三唑核苷。 約1000毫克，或 投予如上述之NS3抑制劑化合物，與有效 二0坐核菩可以每天約400毫克，約8〇〇毫克， 約1200毫克之劑量投予。 經修改以包括對 歷經所要NS3抑 一項具體實施例係提供任何上述方法， 病患共同投予治療上有效量之三唑核菩， 制劑化合物治療過程之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方、车 y 述万法，經修改以包括 對病患共同投予約800毫克至約1200毫*二_ > ^ 凡~坐核苷，每天以 經口方式，歷經所要NS3抑制劑化合物治療過程之延續時 間。於另-項具體實施例中，任何上述方法可經修改以包 括對病患共同投予⑻1000毫克三唑核苷，每天以經口方式， 若病患具有體重低於75公斤時，或（b)12〇〇毫克三^坐核^，’ 每天以經口方式’若病患具有體重大於或等於乃公斤X時， 其中三㈣#之日服劑量係視情況被區分成2份劑量，歷經 所要NS3抑制劑化合物治療過程之延續時間。 與列弗維林(levovirin)之組合療法 在-些具體實施例中，此等方法係提供組合療法，包括 投予如上述之NS3抑制劑化合物與有效量之列弗維林。列 弗維林一般係以範圍從每天約30毫克至約6〇毫克約仞毫 克至約125毫克，約125毫克至約2〇〇毫克，約2〇〇毫克至約3〇〇 克，約300毫克至約400毫克，約4〇〇毫克至約12〇〇毫克約 600毫克至約1000毫克，或約7〇〇至約_毫克，或每天約⑴ 毫克/公斤體重之量投予。在一些具體實施例中，列弗維林 係以經口方式投予，劑量為每天約4〇〇 ’約8〇〇 ’約ι〇〇〇，或 139547 -156- 200948376 約1200毫克，歷經NS3抑制劑化合物治療之所要過程。 與維拉响咬（viramidine)之組合療法 在一些具體實施例中，此等方法係提供組合療法，包括 投予如上述之NS3抑制劑化合物與有效量之維拉嘴咬。維 拉嘧啶一般係以範圍從每天約30毫克至約60毫克，約60毫 克至約125毫克，約125毫克至約200毫克，約200毫克至約300 克，約300毫克至約400毫克，約400毫克至約1200毫克，約 600毫克至約1000毫克，或約700至約900毫克，或每天約10 毫克/公斤體重之量投予。在一些具體實施例中，維拉嘧啶 係以經口方式投予，劑量為每天約800毫克，或約1600毫 克，歷經NS3抑制劑化合物治療之所要過程。 與利托那伯（ritonavir)之組合療法 在一些具體實施例中，此等方法係提供組合療法，包括 投予如上述之NS3抑制劑化合物與有效量之利托那伯。利 托那伯一般係以範圍從約50毫克至約100毫克，約100毫克 至約200毫克，約200毫克至約300毫克，約300毫克至約400 毫克，約400毫克至約500毫克，或約500毫克至約600毫克之 量投予，每天兩次。在一些具體實施例中，利托那伯係以 經口方式投予，劑量為約300毫克，或約400毫克，或約600 毫克，每天兩次，歷經NS3抑制劑化合物治療之所要過程。 與α-葡萄糖苷酶抑制劑之組合療法 適當<2-葡萄糖替酶抑制劑包括任何上述亞胺基糖類，包 括亞胺基糖類之長烷基鏈衍生物，如在美國專利公報案號 2004/0110795中所揭示者；内質網有關聯α-葡萄糖甞酶之抑 139547 -157- 200948376 制劑，細胞膜結合之4 i 葡萄糖4酶抑制劑；米葛利妥（miglitol) «)’及其活性衍生物與類似物；及阿卡糖(― 0W，’及其活性衍生物與類似物。 許夕/、體只知例中，此等方法係提供組合療法，包括 上述之NS3抑制劑化合物與有效量之α-葡萄糖誓酶 抑制劑，經投予歷經約1 太主約7天’或約1週至約2週，或 約2週至約3週，或約3 ^主、力4週’或約1個月至約2個月， 或約3個月至約4個月，或吻 Α、，，勺4個月至約6個月，或約6個月 至約8個月，或約8個月$的·| 0加α 、 月至約12個月，或至少一年期間，且 可被投予歷經較長期時間。 α'葡萄糖芬酶抑制劑可被投予每天5次，每天4次，tid(每 ^ 二次)，bid’qd，q°d’biw’tiw，qW，q〇w，#^^ 母月A。在其他具體實施例中H萄糖㈣抑制劑係 以連續灌注投予。 在許多具體實施例中，π結# k # α葡萄糖善酶抑制劑係以口服方 式投藥。 〇 關於上述治療黃病毒感染、治療HCV感染及治療由於 HCV感染之結果所發生之肝纖維變性之方法，此等方法係 提供組合療法，自括热；上L、丄、 θ 括杈予如上述之NS3抑制劑化合物與有 效里之葡萄糖誓酶抑制劍，以八雜念，θ 曰、 市j劑以分離劑量投予病患，其劑 ΐ為每天約10毫弟曼盡_ I & ΑΛΛ古； 每天力600毫克，例如每天約10毫克至 每天約30毫克，每天約3〇毫克 士 兄主母天約60¾克，母天約6〇 宅克至每天約75亳夯，备；奶+ 每天約75耄克至每天約9〇毫克， 天約90毫克至每天的京· Α Λ- 母天，力120宅克，每天約120毫克至每天約15〇 139547 •158- 200948376 毫克，每天約150毫克至每天約18〇毫克，每天約i8〇毫克至 每天約210毫克，每天約21〇毫克至每天約24〇毫克，每天約 240宅克至每天約270毫克，每天約27〇毫克至每天約3〇〇毫 克，每天約300毫克至每天約36〇冑克，每天約36〇毫克至每 天約420毫克，每天約42〇毫克至每天約毫克或每天約· 毫克至約600毫克。 具體貫施例中，此等方法係提供組合療法 在一
投予如上述之NS3抑制劑化合物與有效量之仏葡萄糖甞產 抑制劑’以劑量為約10毫克投予，每天三次。在一些具彳 實施例中，α-葡萄糖苷酶抑制劑係以劑量為約15毫克投'予 每天三次。在-些具體實施例中，①葡萄糖I酶抑制船 '劑量為約20毫克投予，每天三次。在—些具體實施例中 α葡萄糖芬酶抑制劑係以劑量為約μ毫克投予，每天一" 在一些具體實施例中，α-葡萄糖苷酶抑制劑係以劑量為: 毫克投予，每天三次。在一些具體實施例中，❿葡萄彳 芬酶抑制劑係以劑量為約40毫克投予，每天三次。一 具體實施例中，①㈣料酶抑制劑係以劑量為約=· 每天三次。在—些具體實施例中，_萄糖菩酶; 制劑係以劑量為約100毫克投予，每天三次。在—些具體」 ，例中，仏葡萄糖苷酶抑制劑係以劑量為每天約;毫克 =約⑼毫克投予，在二或三份分離劑量中，其中個體: 二為:公斤或較低。在一些具體實施例中， 抑制劑係以劑量為每天約7 5毫克至每 二 母大約3〇〇毫克投予，， 一或三份分離劑量中，其中個體重量為60公斤或較高。 139547 -159- 200948376 可與載劑物質合偁 开以製造劑型之活性成份（例如葙 糖善酶抑制劑）之I 葡萄 里，可依欲被治療之宿主及特定投 而改變。典型醫藥製 柰模式 在並…- 含有約5%至約95%活性成份(，。 成份。 醫樂製劑可含有約20%至約80%活性 熟諳者將易於明晦南丨县& ώ 制劑、病徵之嚴重可作為特蝴糖物卩 變。計㈣ 病料副仙之感受性之函數而改 諸此藝者藉多種方式測ΓΓΓ’可容易地由熟 劑之生理學功效。k種典型方式是度量特定活性 在許多具體貫施例中，传招早夕流丨旦 制#1 m W 劑量之α-葡萄糖甞酶抑 制劑。例如’㈣方法係、提供組合療法，包括投予如上述 之NS3抑制劑化合物與有 重之仏旬萄糖甞酶抑制劑，經投 予母月一次，每月兩次，每 人母隔一週（qow)，每週 〜人_，母週兩次㈣，每週三次㈣，每週四次，每週 每週六次，每隔—天（_，每天_，-天兩次_ ’ 或-天三次_，歷經_段時間，範圍為約一天至約一週， ㈣週至約四週，約-個月至約兩個月，約兩個月至約四 個月，約四個月至約六個月’約六個月至約八個月，約八 個月至約時，約i年至約2年，或 與胸腺素W之組合療法 至、^年，或更久。 在-些具體實施例中’此等方法係提供組合療法，包括 ^予如上述=3抑制劑化合物與有效量之胸腺素音胸腺 素-a(ZadaxinT )—般係精由皮下注射投予。胸腺素4可被 139547 -160- 200948376 投予 tid ’ bid，qd，qod，biw，tiw，qw，卿，每月三次， 每月—次，f質上㈣地或連續地歷經聰抑制劑化合物 治療之所要過程。在許多具體實施例中，胸腺素义係每週 投予兩次，歷經NS3抑制劑化合物治療之所要過程。胸腺 素之有效劑量範圍為約0.5毫克至約5毫克，例如約^毫 克至約毫克，约L0毫克至約毫克，約15毫克至請 毫克，約2.0毫克至約2.5毫克，約25毫克至約3〇毫克約 〇 3·0 *克至約3·5毫克’約3.5毫克至約《ο毫克，約4 〇毫克至 約4.5毫克，或約4.5毫克至約5〇毫克。在特定具體實施例 中，胸腺素係以含有u)毫克或16毫克量之劑量投予。 胸腺素可被投予歷經一段時間，範圍為約一天至約一 週，約兩週至約四週，約一個月至約兩個月，約兩個月至 約四個月，約四個月至約六個月，約六個月至約八個月， 約八個月至約1年，約1年至約2年，或約2年至約4年，或 更久。在一項具體實施例中，胸腺素π係被投予歷經NS3 Q 抑制劑化合物治療之所要過程。 與干擾素之組合療法 在許多具體實施例中，此等方法係提供組合療法，包括 投予如上述之NS3抑制劑化合物與有效量之干擾素受體催 動劑。在一些具體實施例中，式I、II、III、IV、v、VI、 VII或X化合物’與類MIstIII干擾素受體催動劑，係在本文 所述之治療方法中共同投予。適用於此處之類型;[干擾素受 體催動劑包括任何干擾素-MiFN-妁。在某些具體實施例 中，干擾素-α為經PEG化之干擾素_^。在某些其他具體實 139547 -161 - 200948376 施例中’干擾素-α為同感干擾素，譬如INFERGEN®干擾素 alfacon-l。於又其他具體實施例中，干擾素為單pEG⑼取 線性）-化之同感干擾素。 IFN- α之有效劑量範圍為約3微克至約27微克，約3 MU至 約10 MU，約90微克至約18〇微克，或約18微克至約9〇微克。 Infergen®同感IFN- α之有效劑量包括每劑量約3微克，約6微 克，約9微克，約12微克，約15微克，約18微克，約21微克， 約24微克’約27微克’或約30微克藥物。iFN-oSa與IFN-a2b 之有效劑量範圍為每劑量3百萬單位（MU)至10 MU。 PEGASYS®經PEG化之IFN- a2a之有效劑量，每劑量含有約90 微克至270微克或約180微克量之藥物。PEG-INTRON®經PEG 化之IFN-a2b之有效劑量’每劑量含有每公斤體重約〇 5微克 至3.0微克量之藥物。經PEG化之同感干擾素（PEG-CIFN)之有 效劑量’每劑量PEG-CIFN含有約18微克至約90微克，或約 27微克至約60微克’或約45微克量之CIFN胺基酸重量。單 PEG (30 kD，線性）-化之CIFN之有效劑量，每劑量含有約45 微克至約270微克，或約60微克至約180微克，或約90微克 至約120微克量之藥物。IFN- α可以每天，每隔一天，一週 一次，一週三次’每隔一週，每月三次，每月一次，實質 上連續地或連續地投予。 在許多具體實施例中，類型I或類型ΙΠ干擾素受體催動劑 及/或類型II干擾素受體催動劑，係被投予歷經約1天至約7 天’或約1週至約2週’或約2週至約3週’或約3週至約4 週’或約1個月至約2個月，或約3個月至約4個月，或約4 139547 •162- 200948376 Π至Γ:,月一，或約6個月至約8個月’或約8個月至約12 … 一年之期間’且可被投予歷經較長期時間。 =服用法可包括―，一，一，二I， 、、月二次或每月投藥。一些具體實施例係提供任何上述方 法，其中所要之跡α劑4係以皮下方式藉由大
_’_，tiW，blW，qW，qGWmM_H 〇
W ’或以皮下方式每天藉由實質上連續或連續傳輸對病 患投予，歷經所要之治療延續時間。在其他具體實施例中， 可實施任何上述方法，其中所要劑量之經pEG化之 (peg-ifn-叻係以皮下方式藉由大丸劑傳輸，以qw，每 月一人或母月對病患投予，歷經所要之治療延續時間。 在其他具體實施例中，NS3抑制劑化合物與類型π干擾素 文體催動劑’係在具體實施例之治療方法中共同投予。適 用於此處之類型II干擾素受體催動劑包括任何干擾素 (IFN- γ) 〇 IFN- 7之有效劑量範圍可為約〇 5微克/平方米至約500微 克/平方米，經常為約1.5微克/平方米至200微克/平方米， 依病患之大小而定。此活性係以每50微克蛋白質1〇6個國際 單位（U)為基準。IFN- r可每天，每隔一天，一週三次或實 質上連續地或連續地投予。 在吾人感興趣之特殊具體實施例中，IFN-r係以約25微克 至約500微克，約50微克至約400微克，或約100微克至約300 微克之單位劑型投予個體。在吾人感興趣之特定具體實施 例中，劑量為約200微克IFN-r。在吾人感興趣之許多具體實 139547 •163- 200948376 施例中，係投予IFN-ylb。 在劑量為每劑量200微克IFN- r之情況中，根據體重之ifn-γ量（假設體重範圍為約45公斤至約135公斤）係在每公斤 體重約4.4微克IFN- r至每公斤體重約1.48微克IFN- r之範圍 内。 病患個體之身體表面積一般範圍為約1.33平方米至約 2.50平方米。因此，在許多具體實施例中，IFN— r劑量範圍 為約150微克/平方米至約2〇微克/平方米。例如，IpN_r劑 量範圍為約20微克/平方米至約30微克/平方米，約3〇微克/ 平方米至約40微克/平方米’約4〇微克/平方米至約5〇微克/ 平方米，約50微克/平方米至約6〇微克/平方米，約6〇微克/ 平方米至約70微克/平方米’約70微克/平方米至約微克/ 平方米’約80微克/平方米至約90微克/平方米，約9〇微克/ 平方米至約100微克/平方米’約1〇〇微克/平方米至約11〇微 克/平方米’約110微克/平方米至約120微克/平方米，約12〇 微克/平方米至約130微克/平方米，約13〇微克/平方米至約 140微克/平方米或約140微克/平方米至約150微克至/平方 米。在一些具體實施例中，劑量組群範圍為約25微克/平方 米至約100微克/平方米。在其他具體實施例中，劑量組群 範圍為約25微克/平方米至約50微克/平方米。
在一些具體實施例中，類型I或類型III干擾素受體催動劑 係以第一個服藥使用法’接著為第二個服藥使用法投予。 類型I或類型III干擾素受體催動劑之第一個服藥使用法（亦 被稱為"誘發服用法"）’ 一般係涉及投予較高劑量之類型I 200948376 或類型III干擾素受體催動劑。例如，在Mergen@同感ϊρΝ_α (CIFN)之情況中，第一個服藥使用法包括在約9微克，約ΐ5 微克，約18微克或約27微克下投予CIFN。第一個服藥使用 法可涵蓋單一服藥事件或至少兩個或更多個服藥事件。類 型I或類型III干擾素受體催動劑之第一個服藥使用法可每 天，每隔一天，一週三次，每隔一週，每月三次，每月一 次’貫質上連續地或連續地投予。 類型I或類型III干擾素受體催動劑之第一個服藥使用 〇 法，係被投予歷經第一個時期，此時期可為至少約4週，至 少約8週或至少約12週。 類型I或類型III干擾素受體催動劑之第二個服藥使用法 (亦被稱為"維持劑量，’），一般係涉及投予較低量之類型【或 類型III干擾素受體催動劑。例如，在CIFN之情況中，第二 個服藥使用法包括在至少約3微克，至少約9微克，至少約 15微克或至少約18微克之劑量下投予CIFN。第二個服藥使 φ 用法可涵蓋單一服藥事件或至少兩個或更多個服藥事件。 類型I或類型III干擾素受體催動劑之第二個服藥使用法 可每天，每隔一天，一週三次，每隔一週，每月三次，每 月一次，實質上連續地或連續地投予。 在些具體實施例中，在投予類型I或類型III干擾素受體 催動劑之"誘發7”維持”服藥使用法之情況下，係包括類型 11干擾素受體催動劑（例如IFN_ r)之"引動"劑量。在此等具 體貫例申，IFN- γ係在以類型I或類型m干擾素受體催動 劑治療開始之前，被投予歷經一段時間，約i天至約14天， 139547 -165- 200948376 約2天至約10天或約3天至約7天。此段時間係被稱為”引動" 期。 在一些此等具體實施例中’類型II干擾素受體催動劑治 療係在整個以類型I或類型III干擾素受體催動劑之治療期 間持續。在其他具體實施例中’類型Π干擾素受體催動劑 治療係在以類型I或類型ΠΙ干擾素受體催動劑治療結束之 前中止。在此等具體實施例中’以類型Π干擾素受體催動 劑治療之全部時間（包括"引動，，期）係為約2天至約3〇天，約 4天至約25天，約8天至約20天’約10天至約18天或約12天〇 至約16天。於又其他具體實施例中，一旦類型I或類型瓜 干擾素受體催動劑治療開始’類型Π干擾素受體催動劑治 療即被中止。 在其他具體實施例中’類型I或類型III干擾素受體催動劑 係以單一服藥使用法投予。例如，在CIFN之情況中，CIFn 之劑量一般係在約3微克至約15微克或約9微克至約15微 克之範圍内。類型I或類型III干擾素受體催動劑之劑量，_ 般係每天，每隔一天，一週三次，每隔一週，每月二文 Q 每月一次或實質上連續地投予。類型I或類型m干擾素受體 催動劑之劑量，係被投予歷經一段時間，其時期可為例如 至少約24週到至少約48週或較久。 在一些具體實施例中，於投予類型I或類型m干擾素受體 催動劑之單一服藥使用法之情況下，係包括類型Π干擾素 受體催動劑（例如IFN-τ)之，'引動"劑量。在此等具體實施例 中’ IFN-T係在以類型I或類型m干擾素受體催動劑治療開 139547 -166 > 200948376 始之前’被投予歷經-段時間，從約丨天至約14天，約2天 至約10天或約3天至約7天。此段時間係被稱為"引動”期。 在-些此等具體實施例中，類型π干擾素受體催動劑治療， 係在整個以類型！或類型ΠΙ干擾素受體催動劑之治療期間 持續。在其他具體實施例中’類削干擾素受體催動劑治 療係在以類型I或類型ΙΠ干擾素受體催動劑治療結束之前 中止。在此等具體實施例中，以類型立干擾素受體催動劑 '冶療之全部時間（包括，，引動”期）係為約2天至約30天，約4 天至約25天，約8天至約2〇天’約1〇天至約18天或約12天至 約16天。於又其他具體實施例中，一旦類型ι或類型m干擾 素受體催動劑治療開始，類型π干擾素受體催動劑治療即 被中止。 在其他具體實施例中，NS3抑制劑化合物、類別或正干 擾素丈體催動劑及類型Π干擾素受體催動劑係共同投予， 2經在本文所述方法中治療所要之延續時間。在一些具體 ❿實施例中，NS3抑制劑化合物、干擾素_α及干擾素彳係共 同投予，歷經在本文所述方法中治療所要之延續時間/、 在一些具體實施例中，本發明係提供使用一數量之類型工 或類型ΙΠ干擾素受體催動劑、類型H干擾素受體催動劑及 NS3抑制劑化合物以在病患中有效治療感染之方法。一 _、體貝施例係提供使用有效量之IFN_ IFN_ γ及Ν§3抑制 劑化合物以在病患中治療HCV感染之方法。一項具體實施 1係提供種使用有效量之同感IFN- a、IFN- γ及NS3抑制劑 化合物以在病患中治療HCV感染之方法。 139547 •167· 200948376 一般而言，適用於具體實施例方法中之同感干擾素（CIFN) 與IFN- r之有效量，係藉由1微克CIFN : 10微克IFN- r之劑量 比例提供，其中CIFN與IFN- 7"兩者係為未經PEG化且未經糖 基化之物種。 於一項具體實施例中，本發明係提供任何上述方法，經 修改以利用有效量之INFERGEN®同感IFN-α與IFN- τ，以在病 患中治療HCV感染，其包括對該病患投予一劑量之INFERGEN® ，每劑量INFERGEN®含有約1微克至約30微克量之藥物，以 皮下方式qd，qod，tiw，biw，qw，qow，每月三次，每月 一次或每天實質上連續地或連續地，且併用一劑量之IFN-τ， 每劑量IFN- r含有約10微克至約300微克量之藥物，以皮下 方式qd，qod，tiw，biw，qw，qow，每月三次，每月一次 或每天實質上連續地或連續地，歷經以NS3抑制劑化合物 治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用
有效量之INFERGEN®同感IFN-α與IFN-T*，以在病患中治療病 毒感染，其包括對該病患投予一劑量之INFERGEN®，每劑量 INFERGEN®含有約1微克至約9微克量之藥物，以皮下方式 qd ’ qod > tiw ’ biw ’ qw ’ qow ’每月三次’每月一次或每 天實質上連續地或連續地，且併用一劑量之IFN- r，每劑量 IFN- 了含有約10微克至約100微克量之藥物，以皮下方式 qd，qod，tiw，biw，qw，qow，每月三次，每月一次或每 天實質上連續地或連續地，歷經以NS3抑制劑化合物治療 所要之延續時間。 139547 -168- 200948376 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之INFERGEN®同感IFN-α與IFN-丫，以在病患中治療病 毒感染，其包括對該病患投予一劑量之INFERGEN®，每劑量 INFERGEN®含有約1微克量之藥物，以皮下方式qd，qod， tiw，biw，qw，qow，每月三次，每月一次或每天實質上連 續地或連續地，且併用一劑量之IFN- 7，每劑量IFN- τ含有 約10微克至約50微克量之藥物，以皮下方式qd，qod，tiw， biw，qw，qow，每月三次，每月一次或每天實質上連續地 〇 或連續地，歷經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之INFERGEN®同感IFN-α與IFN-r，以在病患中治療病 毒感染，其包括對該病患投予一劑量之INFERGEN®，每劑量 INFERGEN®含有約9微克量之藥物，以皮下方式qd，qod， tiw，biw，qw，qow，每月三次，每月一次或每天實質上連 續地或連續地，且併用一劑量之IFN- r，每劑量IFN- 7含有 __ 約90微克至約100微克量之藥物，以皮下方式qd，qod，tiw， ❹ biw，qw，qow，每月三次，每月一次或每天實質上連續地 或連續地，歷經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之INFERGEN®同感IFN-α與IFN-7,以在病患中治療病 毒感染，其包括對該病患投予一劑量之INFERGEN®，每劑量 INFERGEN®含有約30微克量之藥物，以皮下方式qd，qod， tiw，biw，qw，qow，每月三次，每月一次或每天實質上連 續地或連續地，且併用一劑量之IFN- 7，每劑量IFN- 7含有 139547 -169- 200948376 約200微克至約300微克量之藥物，以皮下方式qd，qod，tiw， biw，qw，qow，每月三次，每月一次或每天實質上連續地 或連續地，歷經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之經PEG化同感IFN-α與IFN- 7,以在病患中治療病毒 感染，其包括對該病患投予一劑量之經PEG化同感IFN- α (PEG-CIFN)，每劑量PEG-CIFN含有約4微克至約60微克量之 CIFN胺基酸重量，以皮下方式qw，qow，每月三次或每月， 且併用總每週劑量之IFN- τ，每週在分離劑量中含有約30微 β 克至約1,000微克量之藥物，以皮下方式投予qd，qod，tiw， biw，或實質上連續地或連續地投予，歷經以NS3抑制劑化 合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之經PEG化同感IFN-α與IFN- 7,以在病患中治療病毒 感染，其包括對該病患投予一劑量之經PEG化同感IFN- α (PEG-CIFN)，每劑量PEG-CIFN含有約18微克至約24微克量之爽
Q CIFN胺基酸重量，以皮下方式qw，qow，每月三次或每月， 且併用總每週劑量之IFN- r，每週在分離劑量中含有約1〇〇 微克至約300微克量之藥物，以皮下方式投予qd，qod，tiw， biw，或實質上連續地或連續地，歷經以NS3抑制劑化合物 治療所要之延續時間。 一般而言，適用於具體實施例方法中之IFN-cx2a或2b或2c 與IFN- τ之有效量，係藉由1百萬單位（MU) IFN- a2a或2b或 2c : 30微克IFN- τ之劑量比例提供，其中IFN- o2a或2b或2c與 139547 -170· 200948376 IFN- 7兩者係為未經PEG化且未經糖基化之物種。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之IFN- o2a或2b或2c與IFN- γ，以在病患中治療病毒感 染，其包括對該病患投予一劑量之IFN- o2a、2b或2c，每劑 量IFN-a2a、2b或2c含有約1 MU至約20 MU量之藥物，以皮 下方式qd，qod，tiw，biw或每天實質上連續地或連續地， 且併用一劑量之IFN- 7，每劑量IFN- r含有約30微克至約600 微克量之藥物，以皮下方式qd，qod，tiw，biw或每天實質 上連續地或連續地，歷經以NS3抑制劑化合物治療所要之 延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之IFN-o2a或2b或2c與IFN-r，以在病患中治療病毒感 染，其包括對該病患投予一劑量之IFN-a2a、2b或2c，每劑 量IFN- o2a、2b或2c含有約3 MU量之藥物，以皮下方式qd， qod，tiw，biw或每天實質上連續地或連續地，且併用一劑 量之IFN- τ，每劑量IFN- 含有約100微克量之藥物，以皮下 方式qd，qod，tiw，biw或每天實質上連續地或連續地，歷 經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之IFN-o2a或2b或2c與IFN-7,以在病患中治療病毒感 染，其包括對該病患投予一劑量之IFN-o2a、2b或2c，每劑 量IFN- o2a、2b或2c含有約10 MU量之藥物，以皮下方式qd， qod，tiw，biw或每天實質上連續地或連續地，且併用一劑 量之IFN-r，每劑量IFN-τ含有約300微克量之藥物，以皮下 139547 200948376 方式qd，qod，tiw，biw或每天實質上連續地或連續地，歷 經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之PEGASYS®經PEG化之IFN- o2a與IFN- τ，以在病患中 治療病毒感染，其包括對該病患投予一劑量之PEGASYS®， 每劑量PEGASYS®含有約90微克至約360微克量之藥物，以皮 下方式qw，qow，每月三次或每月，且併用總每週劑量之IFN- 7,每週以分離劑量投予含有約30微克至約1,000微克量之藥 物，以皮下方式qd，qod，tiw或biw或實質上連續地或連續 ® 地投予，歷經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之PEGASYS®經PEG化之IFN- a2a與IFN- 7*，以在病患中 治療病毒感染，其包括對該病患投予一劑量之PEGASYS®， 每劑量PEGASYS®含有約180微克量之藥物，以皮下方式 qw，qow，每月三次或每月，且併用總每週劑量之IFN- τ， 每週以分離劑量投予含有約100微克至約300微克量之藥 & 〇 物，以皮下方式qd，qod，tiw或biw或實質上連續地或連續 地投予，歷經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之PEG-INTRON®經PEG化之IFN- a2b與IFN- 7，以在病患 中治療病毒感染，其包括對該病患投予一劑量之PEG-INTRON® ，每劑量PEG-INTRON®每千克體重含有約0.75微克至約3.0微 克量之藥物，以皮下方式qw，qow，每月三次或每月，且 併用總每週劑量之IFN- r，每週以分離劑量投予含有約30微 139547 -172- 200948376 克至約1，000微克量之藥物，以皮下方式qd，qod，tiw或biw 或實質上連續地或連續地投予，歷經以NS3抑制劑化合物 治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之PEG-INTRON®經PEG化之IFN- o2b與IFN- r，以在病患 中治療病毒感染，其包括對該病患投予一劑量之 PEG-INTRON®，每千克體重每劑量PEG-INTRON®含有約1.5微 克量之藥物，以皮下方式qw，qow，每月三次或每月，且 Ο 併用總每週劑量之IFN- r，每週以分離劑量投予含有約100 微克至約300微克量之藥物，以皮下方式qd，qod，tiw或biw 或實質上連續地或連續地投予，歷經以NS3抑制劑化合物 治療所要之延續時間。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式qd或tiw投予之9微克INFERGEN®同感IFN-α與以經口方式 qd投予之三唑核甞之服用法，其中治療延續時間為48週。 _ 在此項具體實施例中，係投予三唑核甞，其量對體重低於 75公斤之個體為1000毫克，而對體重75公斤或較重之個體 為1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式qd或tiw投予之9微克INFERGEN®同感IFN-α ;以皮下方式 tiw投予之5〇微克Actimmune®人類IFN- ylb ;及以經口方式qd 投予之三唑核甞之服用法，其中治療延續時間為48週。在 139547 -173- 200948376 此項具體實施例中，係投予三唑核甞，其量對體重低於75 公斤之個體為1000毫克，而對體重75公斤或較重之個體為 1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式qd或tiw投予之9微克INFERGEN®同感IFN- α ;以皮下方式 tiw投予之100微克Actimimme®人類IFN- T^lb ;及以經口方式qd 投予之三唑核苷之服用法，其中治療延續時間為48週。在 此項具體實施例中，係投予三唑核苷，其量對體重低於75 〇 公斤之個體為1000毫克，而對體重75公斤或較重之個體為 1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式qd或tiw投予之9微克INFERGEN®同感IFN-ck;與以皮下方式 tiw投予之50微克Actimmune®人類IFN- T^lb之服用法，其中治 療延續時間為48週。 _ ❹ 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式qd或tiw投予之9微克INFERGEN®同感IFN-α;與以皮下方式 tiw投予之100微克Actimmune®人類IFN- Tib之服用法，其中治 療延續時間為48週。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式qd或tiw投予之9微克INFERGEN®同感IFN- α ;以皮下方式 139547 -174- 200948376 tiw投予之25微克Actimmune®人類IFN- alb ;及以經口方式qd 投予之三唑核甞之服用法，其中治療延續時間為48週。在 此項具體實施例中，係投予三唑核苷，其量對體重低於75 公斤之個體為1000毫克，而對體重75公斤或較重之個體為 1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式qd或tiw投予之9微克INFERGEN®同感IFN- a ;以皮下方式 tiw投予之200微克Actimmune®人類IFN- ylb ;及以經口方式qd 投予之三唑核苷之服用法，其中治療延續時間為48週。在 此項具體實施例中，係投予三唑核苷，其量對體重低於75 公斤之個體為1000毫克，而對體重75公斤或較重之個體為 1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式qd或tiw投予之9微克INFERGEN®同感IFN-a;與以皮下方式 tiw投予之25微克Actimmune®人類IFN- T^lb之服用法，其中治 療延續時間為48週。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式qd或tiw投予之9微克INFERGEN®同感IFN-a;與以皮下方式 tiw投予之200微克Actimmune®人類IFN- ylb之服用法，其中治 療延續時間為48週。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 139547 -175- 200948376 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之100微克單PEG(30 kD,線性）-化之同感 IFN- α，與每天以經口方式qd投予之三唑核苷之服用法，其 中治療延續時間為48週。在此項具體實施例中，係投予三 唑核苷，其量對體重低於75公斤之個體為1000毫克，而對 體重75公斤或較重之個體為1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之100微克單PEG(30 kD,線性）-化之同感 ® IFN- α ;以皮下方式tiw投予之50微克Actimmune®人類IFN- 7 lb ;及以經口方式qd投予之三唑核苷之服用法，其中治療 延續時間為48週。在此項具體實施例中，係投予三唑核苷， 其量對體重低於75公斤之個體為1000毫克，而對體重75公 斤或較重之個體為1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 _ ◎ 式每10天或qw投予之100微克單PEG(30 kD,線性）-化之同感 IFN- α ;以皮下方式tiw投予之100微克Actimmune®人類IFN- 7 lb ;及以經口方式qd投予之三唑核苷之服用法，其中治療 延續時間為48週。在此項具體實施例中，係投予三唑核苷， 其量對體重低於75公斤之個體為1000毫克，而對體重75公 斤或較重之個體為1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 139547 -176- 200948376 式每10天或qw投予之100微克單PEG(30 kD，線性）-化之同感 IFN- α ;與以皮下方式tiw投予之50微克Actimmune®人類IFN- γ lb之服用法，其中治療延續時間為48週。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之100微克單PEG(30 kD，線性）-化之同感 IFN- α ;與以皮下方式tiw投予之100微克Actimmune®人類IFN-ylb之服用法，其中治療延續時間為48週。 〇 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之150微克單PEG(30 kD，線性）-化之同感 IFN- α，與每天以經口方式qd投予之三唾核嘗之服用法，其 中治療延續時間為48週。在此項具體實施例中，係投予三 唑核苷，其量對體重低於75公斤之個體為1000毫克，而對 體重75公斤或較重之個體為1200毫克。 ^ 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之150微克單PEG(30 kD，線性）-化之同感 IFN- α ;以皮下方式tiw投予之50微克Actimmune®人類IFN- 7 lb ;及以經口方式qd投予之三唑核苷之服用法，其中治療 延續時間為48週。在此項具體實施例中，係投予三唑核苷， 其量對體重低於75公斤之個體為1000毫克，而對體重75公 斤或較重之個體為1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 139547 -177- 200948376 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之150微克單PEG(30 kD，線性）-化之同感 IFN- ;以皮下方式tiw投予之100微克Actimmune®人類IFN- γ lb ;及以經口方式qd投予之三唑核甞之服用法，其中治療 延續時間為48週。在此項具體實施例中，係投予三唑核甞， 其量對體重低於75公斤之個體為1000毫克，而對體重75公 斤或較重之個體為1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 〇 式每10天或qw投予之150微克單PEG(30 kD，線性）-化之同感 IFN- α ;與以皮下方式tiw投予之50微克Actimmune®人類IFN- 7 lb之服用法，其中治療延續時間為48週。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之150微克單PEG(30 kD，線性）-化之同感 IFN- ;與以皮下方式tiw投予之100微克Actimmune®人類IFN- 我 ❹ 7*lb之服用法，其中治療延續時間為48週。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之200微克單PEG(30 kD，線性）-化之同感 IFN-α，與每天以經口方式qd投予之三唑核牮之服用法，其 中治療延續時間為48週。在此項具體實施例中，係投予三 唑核：y：，其量對體重低於75公斤之個體為1000毫克，而對 體重75公斤或較重之個體為1200毫克。 139547 -178- 200948376 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之200微克單PEG(30 kD，線性）-化之同感 IFN- α ;以皮下方式tiw投予之50微克Actimmune®人類IFN- 7 lb ;及以經口方式qd投予之三唑核苷之服用法，其中治療 延續時間為48週。在此項具體實施例中，係投予三唑核苷， 其量對體重低於75公斤之個體為1000毫克，而對體重75公 斤或較重之個體為1200毫克。 〇 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之200微克單PEG(30 kD，線性）-化之同感 IFN- α ;以皮下方式tiw投予之100微克Actimmune®人類IFN- 7" lb ;及以經口方式qd投予之三唑核甞之服用法，其中治療 延續時間為48週。在此項具體實施例中，係投予三唑核苷， 其量對體重低於75公斤之個體為1000毫克，而對體重75公 _ 斤或較重之個體為1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之200微克單PEG(30 kD,線性）-化之同感 IFN- α ;與以皮下方式tiw投予之50微克Actimmune®人類IFN- 7 lb之服用法，其中治療延續時間為48週。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之200微克單PEG(30 kD,線性）-化之同感 139547 -179- 200948376 IFN- α ;與以皮下方式tiw投予之100微克Actimmune®人類IFN-Tlb之服用法，其中治療延續時間為48週。 涉及投予NS3抑制劑、類型I干擾素受體催動劑（例如IFN-α)及類型II干擾素受體催動劑（例如IFN- 7)之任何上述方 法，可藉由投予有效量之TNF- α拮抗劑（例如伯吩尼酮 (pirfenidone)或伯吩尼酮類似物以外之TNF- α拮抗劑）而被增 大。適用於此種組合療法中之舉例非限制性TNF- α拮抗劑 包括 ENBREL®、REMICADE® 及 HUMIRAtm。 一項具體實施例係提供一種使用有效量之ENBREL® ;有 ® 效量之IFN- α ;有效量之IFN- r ;及有效量之NS3抑制劑，以 在病患中治療HCV感染之方法，其包括對該病患投予一劑 量ENBREL®，每劑量含有約0.1微克至約23毫克，約0.1微克 至約1微克，約1微克至約1〇微克，約1〇微克至約微克’ 約100微克至約1毫克，約1毫克至約5毫克，約5毫克至約 10毫克，約10毫克至約15毫克，約15毫克至約20毫克，或 約20毫克至約23毫克量之ENBREL®，以皮下方式qd ’ qod， ^ tiw，biw，qw，qow，每月三次’每月一次或每隔一個月一 次或每天實質上連續地或連續地，歷經所要之治療延續時 間。 一項具體實施例係提供一種使用有效量之REMKADE®， 有效量之IFN- α ;有效量之IFN- r ;及有效量之NS3抑制劑’ 以在病患中治療HCV感染之方法，其包括對該病患投予一 劑量之REMICADE®，每劑量REMICADE®含有約0.1毫克/公斤 至約4.5毫克/公斤，約〇.1毫克/公斤至約0.5毫克/公斤，約 139547 -180- 200948376 0.5毫克/公斤至約1.0毫克/公斤，約l.o毫克/公斤至約1.5毫 克/公斤，約1.5毫克/公斤至約2.0毫克/公斤，約2.0毫克/公 斤至約2.5毫克/公斤，約2.5毫克/公斤至約3.0毫克/公斤， 約3.0毫克/公斤至約3.5毫克/公斤，約3.5毫克/公斤至約4.0 毫克/公斤或約4.0毫克/公斤至約4.5毫克/公斤之量，以靜 脈内方式qd，qod，tiw，biw，qw，q〇w，每月三次，每月 一次或每隔一個月一次或每天實質上連續地或連續地，歷 經所要之治療延續時間。 ® 一項具體實施例係提供一種使用有效量之HUMIRAtm，有 效量之IFN-α ;有效量之IFN-r ;及有效量之Ns3抑制劑，以 在病患中治療HCV感染之方法，其包括對該病患投予一劑 置之HUMIRAtm，每劑量HUMIRAtm含有約〇.1微克至約35毫 克，約0.1微克至約1微克，約1微克至約1〇微克，約1〇微克 至約100微克，約100微克至約i毫克，約i毫克至約5毫克’ 約5毫克至約10毫克，約1〇毫克至約15毫克，約15毫克至約 Θ 2〇毫克，約20毫克至約25毫克，約25毫克至約30毫克或約 3〇毫克至約35毫克之量，以皮下方式糾，_，tiw，biw， :，q〇w ’每月三次，#月一次或每隔一個月一次或每天 實質上連續地或連續地，歷經所要之治療延續時間。 與伯吩尼酮（pirfenidone)之組合療法 在許多具體實施财’此等方法係提供組合療法，其包 =投予如上述之NS3抑制劑化合物與有效量之伯吩尼綱或 ^ SR類似物。在—些具體實施例中，抑制劑化合 、—或多種干擾素受體催動劑及伯吩尼酮或伯吩尼_類 139547 -181 . 200948376 似物，係在具體實施例之治療方法中共同投予。在某些且 體實施例中’腦抑制劑化合物、類型！干擾素受體催動劑 :伯吩尼嗣(或伯吩尼嗣類似物)係共同投予。在其他具體 實施例中，抑制劑化合物、類型!干擾素受體催動劑、 類型Π干擾素受體催動劑及伯吩尼嗣(或伯吩尼鋼類似物) 係共同投予。適用於此處之類型!干擾素受體催動劑係包括 任何祕α，譬如干擾素a_2a、干擾素_、干擾素恤咖·卜 及經PEG化之丽-α，譬如PEG干擾素心、舰干擾素祕， 及經PEG化之同感干擾素，譬如單咖（觀_化之同 感干擾素。適用於此處之類型n干擾 任何干擾素·r。· 丨擾素觉體催動劑係包括 ❹ 伯吩尼酮或伯吩尼酮類似物可經投予每月一次，每月兩 ’每月三次，每週一次’每週兩次，每週三次，每週四 二每，次：每週六次，每天或以分離曰服劑量，範圍 二母天-次至每天5次，歷經_段時間，範圍從約—天至約 二，約兩週至約四週，約一個月至約兩個月，約兩個月 至、力四個月，約四個月至約六個月，約六個月至約八個月， H月至約1年’約1年至約2年或約2年至約4年，或更 久0 為：：尼特定伯吩尼酮類似物之有效劑量，包括重量 為基礎之劑量，在約5毫券/、 ^ r ^ 克A斤/天至約125毫克/公斤/天 範圍内，或固㈣量為每天約·毫克至約細毫克，或 =約::毫克至約_毫克，或每天_。毫克至約勵。 或每天約1200毫克至約聊毫克，每天以-至五份分 Ϊ39547 * 182- 200948376 離劑量，以經口方式投予。適 、D 週用於治療纖維變性疾病之伯 呍尼酮與特定伯吩尼綱類似物 mo 物之其他劑量與配方，係描述 於美國專利5 310,562; 5 18 )，/16,632，及 6,090,822 中。 一項具體實施例係提供任何上+ j上迷方法，經修改以包括對 病患共同投予治療上有效量之伯 〜叫力先酮或伯吩尼酿|類似 物，歷經NS3抑制劑化合物治療所要過程之延續時間。 與TNF-q：拮抗劑之組合療法 ❹
在許多具體實施例中，此等方法係提供組合療法，其包 括投予有效量之如上述之NS3抑制劑化合物，與有效量之 TNF- α括抗劑’在治療HCV感染之組合療法中。 TNF-α拮抗劑之有效劑量範圍為每劑量〇1微克至4〇毫 克，例如每劑量約0.1微克至約0.5微克，每劑量約〇 5微克至 約1.0微克’每劑量約1.0微克至每劑量約5.0微克，每劑量約 5.0微克至約10微克，每劑量約10微克至約20微克，每劑量 約20微克至每劑量約30微克，每劑量約30微克至每劑量約 40微克，每劑量約40微克至每劑量約50微克，每劑量約50 微克至每劑量約60微克’每劑量約60微克至每劑量約70微 克，每劑量約70微克至约80微克，每劑量約80微克至每劑 量約100微克，每劑量約100微克至約150微克’每劑量約15〇 微克至約200微克’每劑量約200微克至每劑量約250微克’ 每劑量約250微克至約微克’每劑量約300微克至約4㈤ 微克，每劑量約4〇〇微克至約500微克’每劑量約500微克至 約600微克，每劑量約600微克至約700微克’每劑量約700 微克至約800微克’每劑量’約800微克至約900微克母劑量 -183· 139547 200948376 約900微克至約1000微克’每劑量約1毫克至約ι〇毫克，每 劑量約10毫克至約15毫克，每劑量約15毫克至約2〇毫克， 每劑量約20毫克至約25毫克，每劑量約25毫克至約30毫克， 每劑量約30毫克至約35毫克或每劑量約35毫克至約40毫 克。 在一些具體實施例中，TNF-α拮抗劑之有效劑量係以毫 克/公斤體重表示。在此等具體實施例中，TNF- α拮抗劑之 有效劑量為約0.1毫克/公斤體重至約1〇毫克/公斤體重，例 如約0.1毫克/公斤體重至約0.5毫克/公斤體重，約〇.5毫克/ 〇 公斤體重至約1.0毫克/公斤體重，約1.0毫克/公斤體重至約 2.5毫克/公斤體重’約2.5毫克/公斤體重至約5 〇毫克/公斤 體重，約5.0毫克/公斤體重至約7.5毫克/公斤體重或約7 5 毫克/公斤體重至約10毫克/公斤體重。 在許多具體實施例中，TNF- α拮抗劑係被投予歷經約1天 至約7天，或約1週至約2週，或約2週至約3週，或約3週至 約4週，或約1個月至約2個月，或約3個月至約4個月，或 約4個月至約6個月，或約6個月至約8個月，或約8個月至◎ 約12個月，或至少一年之期間，且可被投予歷經較長期時 門 了投予α 拮抗劑 tid ’ bid，qd，q〇d，biw，tiw，qw， qow，每月三次，每月一次，實質上連續地或連續地。 在許多具體實施例中’係投予多劑量之TNF_ α拮抗劑。 例如’ TNF- α拮抗劑係被投予每月一次，每月兩次，每月 一人，母隔一週（q〇w)，每週—次（qW)，每週兩次⑼以），每 週二次（tiw) ’每週四次，每週五次，每週六次，每隔—天 139547 •184· 200948376 (qod)，每天（qd)，一天兩次（bid)或一天三次（tid)，實質上連 續地或連續地，歷經一段時間，範圍從約一天至約一週， 約兩週至約四週，約-個月至約兩個月，肖兩個月至約四 個月，約四個月至約六個月，約六個月至約/Μ 個月至約丨年，約i年至約2年或約2年至約4年，或更久。 TNF-α拮抗劑與抑軸一般係以個別西己方投予。τΝρ α拮抗劑與NS3抑制劑可實質上同時，或在彼此之約阳分
鐘，約！小時’約2小時’約4小時’約8小時，約16小時， 約24小時’約36小時’約72小時，約4天，約7天或約2週 内投予。 項具體實施例係提供一種使用有效量之mF- α拮抗劑 與有效量之NS3抑制劑以在病患中治療HCV感染之方法，其 包括對該病患投予一劑量TNF_a拮抗劑，每劑量含有約0 i 微克至約40毫克量之TNF_a拮抗劑，以皮下方式qd，q〇d ’ tiw或biw或每天貫質上連續地或連續地，歷經以NS3抑制劑 Q 化合物治療所要之延續時間。 項具體貫施例係提供一種使用有效量之ENBREL®與有 效置之NS3抑制劑以在病患中治療HCV感染之方法，其包括 對该病患投予一劑量ENBREL®，每劑量含有約〇丨微克至約 23毫克’約αι微克至約1微克，約1微克至約10微克，約10 微克至約100微克，約1〇〇微克至約1毫克，約1毫克至約5 毫克’約5毫克至約1〇毫克，約1〇毫克至約15毫克，約15 毫克至約20毫克或約20毫克至約23毫克量之ENBREL®，以 下方式qd，q〇d，tiw，biw，qw，q〇w，每月三次，每月 139547 -185- 200948376 y欠或每隔一個月一次或每天實質上連續地或連續地，歷 經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 員/、體貫施例係提供一種使用有效量之肪隨CADE@與 有效量之NS3抑制劑以在病患中治療Hcv感染之方法，其包 括對該病患投予—劑量之麵⑽⑧，每劑量含有約〇]毫 克/公斤至約4.5毫克/公斤，約〇1毫克/公斤至約〇5毫克/公 斤約0.5毫克/公斤至約i 〇毫克/公斤，約i 〇毫克/公斤至 ，1·5毫克/公斤，約1>5毫克/公斤至約2〇毫克/公斤約 毫克/公斤至約2.5毫克/公斤，約25毫克/公斤至約3〇毫克/⑬ 公斤’約3.0毫克/公斤至約35毫克/公斤，約35毫克/公斤 至約4.0毫克/公斤或約4·〇毫克/公斤至約屯5毫克/公斤量之 R_cade® ’ 以靜脈内方式qd，q〇d，tiw，biw，qw，样， 每月二次，每月一次或每隔一個月一次或每天實質上連續 地或連續地，歷經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時 間。 項具體實施例係槔供一種使用有效量之humiraTM與 有效量之NS3抑制劑以在病患中治療HCV感染之方法，其包〇 括對該病患投予一劑量之HUMIRAT μ，每劑量含有約〇^微克 至約35毫克，約〇.1微克至約1微克，約i微克至約1〇微克， 約1〇微克至約100微克，約1〇〇微克至約1毫克，約i毫克至 約5耄克，約5毫克至約1〇毫克，約1〇毫克至約15毫克，約 15毫克至約20毫克’約20毫克至約25毫克，約25毫克至約 30毫克或約30毫克至約35毫克量之HUMIRATM，以皮下方式 qd，qod，tiw，biw，qw，qow，每月三次，每月一次或每 139547 •186- 200948376 隔—個月—次或每天f質上連續地或連續地，歷經以NS3 抑制劑化合物治療所要之延續時間。 與胸腺素-α之組合療法 ^許多具體實施例中，此等方法係提供組合療法，其包 括投予有效量之如上述之NS3抑制劑化合物與有效量之胸 腺素α，在治療HCV感染之組合療法中。 胸腺素Μ之有效劑量範圍從約〇5毫克至約5毫克，例如 約0.5毫克至約L0毫克，約1〇毫克至㈣毫克約15毫克 至、勺2.0毫克，約2.0毫克至約2.5毫克，約2.5毫克至約3.0毫 克、力3.〇毫克至約3.5毫克，約3·5毫克至約4 〇毫克，約4 〇 毫克至約4.5毫克或約4.5毫克至約5〇毫克。在肖定具體實施 例中，胸腺素-α係以含扣毫克或16毫克量之劑量投予。 一項具體實施例係提供一種使用有效量之zadaxinT Μ胸 腺素α與有效里之NS3抑制劑以在病患中治療感染之 方法其包括對該病患投予一劑量之zadaxinTM，每劑量 含有約1.0毫克至約L6毫克之量’以皮下方式每週兩次，歷 經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 與TNF- α括抗劑及干擾素之組合療法 -些具體實施例係提供一種在具有HCV感染之個體中治 療HCV感染之方法，此方法包括投予有效量之NS3抑制劑與 有效量之TNF-α拮抗劑及有效量之一或多種干擾素。、 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用有 效量之IFN-r與有效量之TNF_a拮抗劑，以在病患中治療 HCV感染，其包括對該病患投予一劑量之IFN 丫，每劑量正 139547 -187- 200948376 r含有約ίο微克至約300微克量之藥物，以皮下方式qd , qod，tiw，biw，qW，qOW，每月三次，每月一次或每天實 質上連續地或連續地，且併用一劑量之ΤΝρ_ α拮抗劑，每 劑量含有約0.1微克至約40毫克量之TNF_a拮抗劑，以皮下 方式qd ’ qod ’ tiw或biw或每天實質上連續地或連續地，歷 經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用有 效量之IFN-T與有效量之TNF_a拮抗劑，以在病患中治療 HCV感染，其包括對該病患投予一劑量之IFN_^，每劑量__ r含有約ίο微克至約1〇〇微克量之藥物，以皮下方式， qod，tiw，biw，qw，qOW，每月三次，每月一次或每天實 質上連續地或連續地，且併用一劑量TNF_a拮抗劑，每劑 量含有約0.1微克至約40毫克量之TNF_a拮抗劑，以皮下方 式qd ’ qod ’ tiw或biw或每天實質上連續地或連續地，歷經 以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之IFN-r與有效量之TNF_a拮抗劑，以在病患中治療 病毒感染，其包括對該病患投予總每週劑量之ΙρΝ_ 7，每週 在分離劑量中含有約3〇微克至約L000微克量之藥物，以皮 下方式qd，q〇d，tiw，biw投予，或實質上連續地或連續地 投予，且併用一劑量之ΤΝΡα拮抗劑，每劑量含有約〇丨微 克至約40毫克量之TNF_a拮抗劑，以皮下方式如，职d，行你 或biW或每天實質上連續地或連續地，歷經以恥3抑制劑化 合物治療所要之延續時間。 139547 200948376 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之IFN- 7"與有效量之TNF- α拮抗劑，以在病患中治療 病毒感染，其包括對該病患投予總每週劑量之IFN- 7，每週 在分離劑量中含有約100微克至約300微克量之藥物，以皮 下方式qd，qod，tiw，biw投予，或實質上連續地或連續地 投予，且併用一劑量之TNF-α拮抗劑，每劑量含有約0.1微 克至約40毫克量之TNF- α拮抗劑，以皮下方式qd，qod，tiw 或biw或每天實質上連續地或連續地，歷經以NS3抑制劑化 〇 合物治療所要之延續時間。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用有 效量之INFERGEN®同感IFN-α與TNF-α拮抗劑，以在病患中 治療HCV感染，其包括對該病患投予一劑量之INFERGEN®， 每劑量INFERGEN®含有約1微克至約30微克量之藥物，以皮 下方式qd，qod，tiw，biw，qw，qow，每月三次，每月一 次或每天實質上連續地或連續地，且併用一劑量之TNF-α 拮抗劑，每劑量含有約0.1微克至約40毫克量之TNF-α拮抗 劑，以皮下方式qd，qod，tiw或biw或每天實質上連續地或 連續地，歷經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用有 效量之INFERGEN®同感IFN-α與TNF-α拮抗劑，以在病患中 治療HCV感染，其包括對該病患投予一劑量之INFERGEN®， 每劑量INFERGEN®含有約1微克至約9微克量之藥物，以皮 下方式qd，qod，tiw，biw，qw，qow，每月三次，每月一 次或每天實質上連續地或連續地，且併用一劑量之TNF- α 139547 -189- 200948376 拮抗劑，每劑量含有約0.1微克至約40毫克量之TNF- α拮抗 劑’以皮下方式qd，q〇d，tiw或biw或每天實質上連續地或 連續地，歷經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之經PEG化之同感IFN- α與有效量之TNF- α拮抗劑， 以在病患中治療病毒感染，其包括對該病患投予一劑量之 經PEG化之同感IFN- a (PEG-CIFN)，每劑量peg-CIFN含有約4 微克至約60微克量之CIFN胺基酸重量，以皮下方式qW， qow，每月三次或每月，且併用一劑量之TNF_a拮抗劑，每© 劑量含有約〇，1微克至約40毫克量之XNF_a拮抗劑，以皮下 方式qd，qod，tiw或biw或每天實質上連續地或連續地，歷 經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之經PEG化之同感IFN- a與有效量之TNF- a拮抗劑， 以在病患中治療病毒感染，其包括對該病患投予一劑量之 經PEG化之同感IFN- a (PEG-CIFN)，每劑量PEG_CIFN含有約18 微克至約24微克量之CIFN胺基酸重量，以皮下方式qw , 〇 qow，每月三次或每月，且併用一劑量之ΤΝ]ρ_α拮抗劑，每 劑量含有約0.1微克至約40毫克量之a拮抗劑，以皮下 方式qd，qod，tiw或biw或每天實質上連續地或連續地，歷 經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之祕必或此或乂與有效量之TNFa括抗劑，以在 病患中治療病毒感染包括對該病患投予一劑量之—a 139547 -190· 200948376
2a、2b或2c，每劑量IFN- 〇2a、2b或2c含有約1 MU至約20 MU 量之藥物’以皮下方式qd，q〇d，tiw，biw或每天實質上連 續地或連續地’且併用一劑量之TNF_ α拮抗劑，每劑量含 有約0.1微克至約40毫克量之xnf— α拮抗劑，以皮下方式 qd ’ qod ’ tiw或biw或每天實質上連續地或連續地，歷經以 NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之IFN- a2a或2b或2c與有效量之tnf_ α拮抗劑，以在 ® 病患中治療病毒感染’其包括對該病患投予一劑量之IFN- α 2a、2b或2c ’每劑量IFN- 〇2a、2b或2c含有約3 MU量之藥物， 以皮下方式qd ’ qod，tiw ’ biw或每天實質上連續地或連續 地’且併用一劑量之TNF-α拮抗劑’每劑量含有約αι微克 至約40毫克量之TNF- α拮抗劑，以皮下方式qd，q〇d，tiw或 biw或每天實質上連續地或連續地，歷經以NS3抑制劑化合 物治療所要之延續時間。 ❹ 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之IFN-a2a或2b或2c與有效量之TNF-α拮抗劑，以在 病患中治療病毒感染，其包括對該病患投予一劑量之IFN-a 2a、2b或2c，每劑量iFN-o2a、2b或2c含有約1〇 MU量之藥物， 以皮下方式qd，q〇d ’ tiw，biw或每天實質上連續地或連續 地，且併用一劑量之™17·“拮抗劑，每劑量含有約0.1微克 至約40毫克量iTNF_a拮抗劑，以皮下方式屻，q〇d ,加或 blW或每天實質上連續地或連續地，歷經以NS3抑制劑化合 物治療所要之延續時間。 139547 -191 - 200948376 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之PEGASYS®經PEG化之IFN- a2a與有效量之TNF- α拮 抗劑，以在病患中治療病毒感染，其包括對該病患投予一 劑量之PEGASYS®，每劑量PEGASYS®含有約90微克至約360 微克量之藥物，以皮下方式qw，qow，每月三次或每月， 且併用一劑量之TNF-α拮抗劑，每劑量含有約0.1微克至約 40毫克量之TNF- α括抗劑，以皮下方式qd，qod，tiw或biw 或每天實質上連續地或連續地，歷經以NS3抑制劑化合物 治療所要之延續時間。 β 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之PEGASYS®經PEG化之IFN- a2a與有效量之TNF- α拮 抗劑，以在病患中治療病毒感染，其包括對該病患投予一 劑量之PEGASYS®，每劑量PEGASYS®含有約180微克量之藥 物，以皮下方式qw，qow，每月三次或每月，且併用一劑 量之TNF-α拮抗劑，每劑量含有約0.1微克至約40毫克量之 TNF- α结抗劑，以皮下方式qd，qod，tiw或biw或每天實質 〇 上連續地或連續地，歷經以NS3抑制劑化合物治療所要之 延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之PEG-INTRON®經PEG化之IFN- o:2b與有效量之TNF- α 拮抗劑，以在病患中治療病毒感染，其包括對該病患投予 一劑量之PEG-INTRON®，每千克體重每劑量PEG-INTRON®含 有約0.75微克至約3.0微克量之藥物，以皮下方式qw，qow， 每月三次或每月，且併用一劑量之TNF-α拮抗劑，每劑量 139547 -192- 200948376 含有約0.1微克至約40毫克量之TNF-α拮抗劑，以皮下方式 qd，qod，tiw或biw或每天實質上連續地或連續地，歷經以 NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之PEG-INTRON®經PEG化之IFN- o2b與有效量之TNF- α 拮抗劑，以在病患中治療病毒感染，其包括對該病患投予 一劑量之PEG-INTRON®，每千克體重每劑量PEG-INTRON®含 有約1.5微克量之藥物，以皮下方式qw，qow，每月三次或 〇 每月，且併用一劑量之TNF-α-拮抗劑，每劑量含有約0.1微 克至約40毫克量之TNF- α抬抗劑，以皮下方式qd，qod，tiw 或biw或每天實質上連續地或連續地，歷經以NS3抑制劑化 合物治療所要之延續時間。 與其他抗病毒劑之組合療法 其他藥劑，譬如HCV NS3解螺旋酶之抑制劑，亦為供組 合療法用之吸引人之藥物，且係意欲使用於本文所述之組 ^ 合療法中。核糖酵素，譬如HeptazymeTM，與偶攝基硫代酸 ❿ 酯募核苷酸，其係互補至HCV蛋白質順序，且其會抑制病 毒核心蛋白質之表現，亦適合使用於本文所述之組合療法 中 〇 在一些具體實施例中，其他抗病毒劑係在以本文中所述 NS3抑制劑化合物治療之整個過程期間投予，且治療期之 開始與結束係一致。在其他具體實施例中，其他抗病毒劑 係被投予歷經一段時間，其係與NS3抑制劑化合物治療重 疊，例如以其他抗病毒劑之治療係在NS3抑制劑化合物治 139547 -193- 200948376 療開始之前開始，且在NS3抑制劑化合物治療結束之前結 束；以其他抗病#劑之治療係在聰㈣劑化合物治= 始之後開始，且在NS3抑制劑化合物治療結束之後結束； 以其他抗病毒劑之治療係在NS3抑制劑化合物治療始之 後開始，且在NS3抑制劑化合物治療結束之前結束；或以 其他抗病毒劑之治療係在NS3抑制劑化合物治療開始之前 開始，且在NS3抑制劑化合物治療結束之後纟士束。 NS3抑制劑化合物可伴隨著（意即在個別配方中同時；在 相同配方中同時；在個別配方中，且在約招小時内，在約〇 36小時内’在約24小時内，在約16小時内，在約時内， 在約8小時内，在約4小時内，在約2小時内，在約h、時内， 在約30分鐘内或在約15分鐘内或較少時間内投予）一或多 種其他抗病毒劑投予。 作為非限制性實例’任何上述以服用法為特徵之方 法可被修改^單^⑼忉…線性卜化之同感正^之服用 置換主喊IFN- α服用法，其包括投予一劑量之單pEG (3〇 肋，線性）·化之同感正义^，每劑量含有ι〇〇微克量之藥物，〇 以皮下方式每週一次，每8天一次或每1〇天一次，歷經與 NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 、作為非限制性實例，任何上述以ΙΡΝ α服用法為特徵之方 法可被修改，以單^(^邓尬’線性^匕之同感正队^之服用 法置換主題IFN-a服用法，其包括投予—劑量之單pEG (3〇 也，線性）-化之同感！ΡΝ_α，每劑量含有15〇微克量之藥物， χ皮下方式每週一次，每8天一次或每1〇天一次歷經與 139547 -194- 200948376 NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α服用法為特徵之方 法可被修改，以單PEG (30 kD，線性）-化之同感IFN- α之服用 法置換主題IFN- 〇:服用法，其包括投予一劑量之單PEG (30 kD，線性）-化之同感IFN-α，每劑量含有200微克量之藥物， 以皮下方式每週一次，每8天一次或每10天一次，歷經與 NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α服用法為特徵之方 〇 法可被修改，以INFERGEN®干擾素alfacon-Ι之服用法置換主 題IFN- α服用法，其包括投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，每劑量含有9微克量之藥彳勿，以皮下方式每天一 次或每週三次，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續 時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- α服用法為特徵之方 法可被修改，以INFERGEN®干擾素alfacon-Ι之服用法置換主 題IFN- α服用法，其包括投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，每劑量含有15微克量之藥物，以皮下方式每天一 次或每週三次，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續 時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- r服用法為特徵之方 法可被修改，以IFN- 7之服用法置換主題IFN- 7服用法，其 包括投予一劑量之IFN-r，每劑量含有25微克量之藥物，以 皮下方式每週三次，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療 延續時間。 139547 -195- 200948376 作為非限制性實例，任何上述以IFN_r服用法為特徵之方 法可被修改，以IFN-7·之服用法置換主題IFN_r服用法，其 包括投予一劑量之IFN_r，每劑量含有5〇微克量之藥物，以 皮下方式每週三次，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療 延續時間。 ” 作為非限制性實例，任何上述以ΪΡΝ—γ服用法為特徵之方 法可被修改，以IFN-γ之服用法置換主題！ρν_τ服用法其 包括投予一劑量之IFN_r’每劑量含有1〇〇微克量之藥物，以 皮下方式每週三次，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療❹ 延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN_a與正^^了組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-α與IFN-r組合服用法置 換主題IFN-α與IFN- γ組合服用法，其包括：⑷投予一劑量 之單PEG (30 kD，線性）·化之同感IFN_a，每劑量含有1〇〇微克 里之藥物，以皮下方式每週一次，每8天一次或每1〇天一次； 與（b)投予一劑量之IFN_ τ，每劑量含有5〇微克量之藥物，以 皮下方式每週三次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療❹ 延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以TNF拮抗劑服用法為特 徵之方法可被修改’以拮抗劑服用法置換主題TNF拮抗 劑服用法’其包括投予一劑量之TNF拮抗劑，選自以下組 群：⑻恩塔臬西伯（etanercept)，其量為每劑量25毫克藥物， 以皮下方式每週兩次，⑼因弗利西馬（infliximab)，其量為每 千克體重每劑量3毫克藥物，以靜脈内方式，在第0、2及6 139547 -196· 200948376 週下，及接著每8週，或（c)阿達利母馬（adalimumab)，其量為 每劑量40毫克藥物，以皮下方式每週一次或每2週一次；歷 經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- α與IFN- r組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-α與IFN-7組合服用法置 換主題IFN- α與IFN- r組合服用法，其包括：⑻投予一劑量 之單PEG (30 kD，線性）-化之同感IFN-α，每劑量含有100微克 量之藥物，以皮下方式每週一次，每8天一次或每10天一次； 〇 與（b)投予一劑量之IFN- r，每劑量含有100微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治 療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α與IFN-τ組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-α與IFN-r組合服用法置 換主題IFN-α與IFN-r組合服用法，其包括：⑻投予一劑量 之單PEG(30kD，線性）-化之同感IFN-6l：，每劑量含有150微克 ^ 量之藥物，以皮下方式每週一次，每8天一次或每10天一次； ❹ 與⑻投予一劑量之IFN- r，每劑量含有50微克量之藥物，以 皮下方式每週三次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療 延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- α與IFN- γ組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-α與IFN-r組合服用法置 換主題IFN-α與IFN- τ組合服用法，其包括：⑻投予一劑量 之單PEG (30 kD，線性）-化之同感IFN- α，每劑量含有150微克 量之藥物，以皮下方式每週一次，每8天一次或每10天一次； 139547 -197- 200948376 與⑼投予一劑量之IFN- γ，每劑量含有100微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治 療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- α與IFN- 組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-α與IFN-γ組合服用法置 換主題IFN-α與IFN- r組合服用法，其包括：⑻投予一劑量 之單PEG (30 kD，線性）-化之同感IFN-α，每劑量含有200微克 量之藥物，以皮下方式每週一次，每8天一次或每10天一次； 與（b)投予一劑量之IFN-T，每劑量含有50微克量之藥物，以 ® 皮下方式每週三次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療 延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- α與IFN- r組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-α與IFN-r組合服用法置 換主題IFN-α與IFN-γ組合服用法，其包括：⑻投予一劑量 之單PEG (30 kD，線性）-化之同感IFN- α，每劑量含有200微克 量之藥物，以皮下方式每週一次，每8天一次或每10天一次；義 與⑼投予一劑量之IFN- r，每劑量含有1〇〇微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治 療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-a與IFN-γ組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-α與IFN-γ組合服用法置 換主題IFN-α與IFN- τ組合服用法，其包括：（a)投予一劑量 之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，每劑量含有9微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；與（b)投予一劑量之IFN- τ，每劑量含 139547 -198- 200948376 有25微克量之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α與IFN-T*組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-α與IFN- r組合服用法置 換主題IFN-α與IFN-τ組合服用法，其包括：⑻投予一劑量 之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，每劑量含有9微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；與（b)投予一劑量之IFN-7-每劑量含 有50微克量之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑 〇 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α與IFN-γ組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-α與IFN-r組合服用法置 換主題IFN- α與IFN- 7*組合服用法，其包括：⑻投予一劑量 之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，每劑量含有9微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；與（b)投予一劑量之IFN-7，每劑量含 有100微克量之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α與IFN-r組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-α與IFN-r組合服用法置 換主題IFN-α與IFN- r組合服用法，其包括：⑻投予一劑量 之INFERGEN®干擾素alfacon-1，每劑量含有9微克量之藥物， 以皮下方式每天一次；與（b)投予一劑量之IFN- 7-每劑量含 有25微克量之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-a與IFN-γ組合服用 139547 -199- 200948376 法為特徵之方法可被修改，以IFN-α與IFN- τ*組合服用法置 換主題IFN- α與IFN- τ*組合服用法，其包括：⑻投予一劑量 之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，每劑量含有9微克量之藥物， 以皮下方式每天一次；與（b)投予一劑量之IFN- r，每劑量含 有50微克量之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- α與IFN- τ組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-α與IFN-τ組合服用法置 換主題IFN-α與IFN- 7•組合服用法，其包括：⑻投予一劑量 © 之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，每劑量含有9微克量之藥物， 以皮下方式每天一次；與⑼投予一劑量之IFN- 7"，每劑量含 有100微克量之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- α與IFN- 組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-α與IFN-τ組合服用法置 換主題IFN-o:與IFN- τ組合服用法，其包括：⑻投予一劑量 ❹ 之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，每劑量含有15微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；與⑼投予一劑量之IFN- τ，每劑量含 有25微克量之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α與IFN-τ組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-α與IFN-T*組合服用法置 換主題IFN-α與IFN- τ組合服用法，其包括：⑻投予一劑量 之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，每劑量含有15微克量之藥 139547 -200- 200948376 物，以皮下方式每週三次；與⑻投予一劑量之IFN- Τ，每劑 量含有50微克量之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與NS3 抑制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α與IFN-T*組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-α與IFN-γ組合服用法置 換主題IFN-a與IFN-τ組合服用法，其包括：⑻投予一劑量 之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，每劑量含有15微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；與（b)投予一劑量之IFN-τ，每劑量含 有100微克量之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α與IFN-T·組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-a與IFN-7組合服用法置 換主題IFN-α與IFN-τ組合服用法，其包括：⑻投予一劑量 之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，每劑量含有15微克量之藥物， 以皮下方式每天一次；與（b)投予一劑量之IFN- r，每劑量含 有25微克量之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α與IFN-T*組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-α與IFN- γ組合服用法置 換主題IFN-α與IFN-γ組合服用法，其包括：⑻投予一劑量 之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，每劑量含有15微克量之藥物， 以皮下方式每天一次；與（b)投予一劑量之IFN- 7，每劑量含 有50微克量之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 139547 -201 - 200948376 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α與IFN-τ組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-α與IFN-τ組合服用法置 換主題IFN-α與IFN-r組合服用法，其包括：⑻投予一劑量 之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，每劑量含有15微克量之藥物， 以皮下方式每天一次；與（b)投予一劑量之IFN- r，每劑量含 有100微克量之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α、IFN-T及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- 7及 ® TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN-a、IFN-τ及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之單PEG (30 kD，線性）-化之同感IFN-o:，每劑量含有100微克量之藥物，以皮下方式 每週一次，每8天一次或每10天一次；（b)投予一劑量之IFN-T，每劑量含有100微克量之藥物，以皮下方式每週三次； 及（c)投予一劑量之TNF拮抗劑，選自⑴恩塔臬西伯（etanercept)， 其量為25毫克，以皮下方式每週兩次，⑻因弗利西馬 q (infliximab)，其量為每千克體重3毫克藥物，以靜脈内方式 在第0、2及6週下，及接著每8週，或（iii)阿達利母馬 (adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式每週一次或每隔 一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-a、IFN-r及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- 7*及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN-a、IFN-τ及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之單PEG (30 kD，線性）- 139547 -202· 200948376 化之同感IFN-α，每劑量含有100微克量之藥物，以皮下方式 每週一次，每8天一次或每10天一次；⑻投予一劑量之IFN-T’每劑量含有50微克量之藥物，以皮下方式每週三次；及 ⑹投予一劑量之TNF拮抗劑，選自（i)恩塔臬西伯（etanercept)， 其量為25毫克，以皮下方式每週兩次，⑻因弗利西馬 (infliximab)，其量為每千克體重3毫克藥物，以靜脈内方式 在第0、2及6週下，及接著每8週，或（iii)阿達利母馬 (adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式每週一次或每隔 一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-a、IFN-τ及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- y及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN-α、IFN-7及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：（a)投予一劑量之單PEG (30 kD，線性）-化之同感IFN-α，每劑量含有150微克量之藥物，以皮下方式 每週一次，每8天一次或每10天一次；（b)投予一劑量之IFN-7，每劑量含有50微克量之藥物，以皮下方式每週三次；及 ⑹投予一劑量之TNF拮抗劑，選自（i)恩塔臬西伯（etanercept)， 其量為25毫克，以皮下方式每週兩次，⑻因弗利西馬 (infliximab)，其量為每千克體重3毫克藥物，以靜脈内方式 在第0、2及6週下，及接著每8週，或（iii)阿達利母馬 (adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式每週一次或每隔 一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α、IFN-7及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- γ及 139547 -203- 200948376 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN- α、IFN- 7及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之單PEG (30 kD,線性）-化之同感IFN- α，每劑量含有150微克量之藥物，以皮下方式 每週一次，每8天一次或每10天一次；（b)投予一劑量之IFN-T，每劑量含有100微克量之藥物，以皮下方式每週三次； 及（c)投予一劑量之TNF拮抗劑，選自⑴恩塔臬西伯 (etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每週兩次，（ii)因弗 利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫克藥物，以靜脈 内方式在第0、2及6週下，及接著每8週，或（iii)阿達利母 ® 馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式每週一次或每 隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時 間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α、IFN-7及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- τ及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN-α、IFN-r及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之單PEG (30 kD，線性）-a Ο 化之同感IFN-α，每劑量含有200微克量之藥物，以皮下方式 每週一次，每8天一次或每10天一次；（b)投予一劑量之IFN-7，每劑量含有50微克量之藥物，以皮下方式每週三次；及 ⑹投予一劑量之TNF拮抗劑，選自⑴恩塔臬西伯（etanercept)， 其量為25毫克，以皮下方式每週兩次，（ii)因弗利西馬 (infliximab),其量為每千克體重3毫克藥物，以靜脈内方式 在第0、2及6週下，及接著每8週，或（iii)阿達利母馬 (adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式每週一次或每隔 139547 -204- 200948376 一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- a、IFN- 7及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- τ及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN- a、IFN- r及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之單PEG (30 kD，線性）-化之同感IFN- α，每劑量含有200微克量之藥物，以皮下方式 每週一次，每8天一次或每10天一次；（b)投予一劑量之IFN-r，每劑量含有100微克量之藥物，以皮下方式每週三次； 及（c)投予一劑量之TNF拮抗劑，選自⑴恩塔臬西伯 (etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每週兩次，（ii)因弗 利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫克藥物，以靜脈 内方式在第0、2及6週下，及接著每8週，或（iii)阿達利母 馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式每週一次或每 隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時 間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α、IFN-7及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- 〇:、IFN- γ及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，每劑量含有9微克量之藥物，以皮下方式每週三 次；（b)投予一劑量之IFN- ，每劑量含有25微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及（c)投予一劑量之TNF拮抗劑，選 自⑴恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次，⑻因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 139547 -205 - 200948376 克藥物，以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週， 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-a、IFN-τ及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- 7及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN- a、IFN- τ及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，每劑量含有9微克量之藥物，以皮下方式每週三 〇 次；⑻投予一劑量之IFN-r，每劑量含有50微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及（c)投予一劑量之TNF拮抗劑，選 自⑴恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次，（ii)因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物，以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週， 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 _ ❹ 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α、IFN-7及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- 7及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN-a、IFN-τ及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，每劑量含有9微克量之藥物，以皮下方式每週三 次；（b)投予一劑量之IFN- 7，每劑量含有100微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及（c)投予一劑量之TNF拮抗劑，選 139547 -206- 200948376 自（i)恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次，（ii)因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物，以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週， 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α、IFN-T及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- α、IFN- r及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN-α、IFN-T及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，每劑量含有9微克量之藥物，以皮下方式每天—1 次；⑼投予一劑量之IFN- τ，每劑量含有25微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及⑻投予一劑量之TNF拮抗劑，選 自⑴恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次，⑻因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物，以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週， 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- 7及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-1，每劑量含有9微克量之藥物，以皮下方式每天一 139547 -207- 200948376 次；（b)投予一劑量之IFN- 7，每劑量含有50微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及（c)投予一劑量之TNF拮抗劑，選 自（i)恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次，⑻因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物，以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週， 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α、IFN-r及TNF拮抗 © 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- y及 « €^NF拮抗劑組合服用法置換主題IFN- a、IFN- τ及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，每劑量含有9微克量之藥物，以皮下方式每天一 次；⑼投予一劑量之IFN- r，每劑量含有1〇〇微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及（c)投予一劑量之TNF拮抗劑，選 自（i)恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每^ 週兩次，（ii)因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物，以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週， 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- a、IFN- τ及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- τ·及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN-a、IFN-τ及TNF拮抗劑 139547 -208- 200948376 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，每劑量含有15微克量之藥物，以皮下方式每週三 次；（b)投予一劑量之IFN-r，每劑量含有25微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及（c)投予一劑量之TNF拮抗劑，選 自（i)恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次，⑼因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物，以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週， 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- a、IFN- 7及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- 7及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN-α:、IFN-y及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，每劑量含有15微克量之藥物，以皮下方式每週三 次；⑻投予一劑量之IFN-T，每劑量含有50微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及⑻投予一劑量之TNF拮抗劑，選 自（i)恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次，（ii)因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物，以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週， 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α、IFN-r及TNF拮抗 139547 -209- 200948376 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- α、IFN- 7及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN- α:、IFN- τ及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，每劑量含有15微克量之藥物，以皮下方式每週三 次；（b)投予一劑量之IFN- r，每劑量含有100微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及（c)投予一劑量之TNF拮抗劑，選 自⑴恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次，（ii)因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物，以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週，® 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α、IFN-7及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- τ及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN-a、IFN-τ及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，每劑量含有15微克量之藥物，以皮下方式每天一 次；⑻投予一劑量之IFN- τ，每劑量含有25微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及⑹投予一劑量之TNF拮抗劑，選 自⑴恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次，⑻因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物，以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週， 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 139547 -210- 200948376 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- a、IFN- τ及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- r及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN-α、IFN-7及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，每劑量含有15微克量之藥物，以皮下方式每天一 次；⑻投予一劑量之IFN-r，每劑量含有50微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及⑹投予一劑量之TNF拮抗劑，選 ® 自（i)恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次，⑼因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物，以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週， 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α、IFN-7 &TNF拮抗 ^ 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- 7及 ❹ TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN-α、IFN-7及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，每劑量含有15微克量之藥物，以皮下方式每天一 次；⑼投予一劑量之IFN- r，每劑量含有100微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及（c)投予一劑量之TNF拮抗劑，選 自（i)恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次，⑻因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物，以靜脈内方式在第.0、2及6週下，及接著每8週， 139547 •211 - 200948376 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- α與TNF拮抗劑組合 服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- α與TNF拮抗劑組合 服用法置換主題IFN-α與TNF拮抗劑組合服用法，其包括： ⑻投予一劑量之單PEG (30 kD，線性）-化之同感IFN-α，每劑 量含有100微克量之藥物，以皮下方式每週一次，每8天一 次或每10天一次；與（b)投予一劑量之TNF拮抗劑，選自（i) © 恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每週兩 次，⑻因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫克藥 物，以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週，或（iii) 阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式每週 一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治 療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- α與TNF拮抗劑組合0 服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- α與TNF拮抗劑組合 服用法置換主題IFN-α與TNF拮抗劑組合服用法，其包括： ⑻投予一劑量之單PEG (30 kD，線性）-化之同感IFN-a，每劑 量含有150微克量之藥物，以皮下方式每週一次，每8天一 次或每10天一次；與（b)投予一劑量之TNF拮抗劑，選自（i) 恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每週兩 次，（ii)因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫克藥 物，以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週，或（iii) 139547 •212- 200948376 阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式每週 一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治 療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- α與TNF拮抗劑組合 服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- α與TNF拮抗劑組合 服用法置換主題IFN-α與TNF拮抗劑組合服用法，其包括： ⑻投予一劑量之單PEG (30 kD，線性）-化之同感IFN-α，每劑 量含有200微克量之藥物，以皮下方式每週一次，每8天一 次或每10天一次；與（b)投予一劑量之TNF拮抗劑，選自（i) 恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每週兩 次，（ii)因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫克藥 物，以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週，或（iii) 阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式每週 一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治 療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- α與TNF拮抗劑組合 服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- α與TNF拮抗劑組合 服用法置換主題IFN-α與TNF拮抗劑組合服用法，其包括： ⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，每劑量含有9 微克量之藥物，以皮下方式每天一次或每週三次；與（b)投 予一劑量之TNF拮抗劑，選自（i)恩塔臬西伯（etanercept)，其 量為25毫克，以皮下方式每週兩次，（ii)因弗利西馬（infliximab)， 其量為每千克體重3毫克藥物，以靜脈内方式在第0、2及6 週下，及接著每8週，或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量 139547 -213- 200948376 為40毫克，以皮下方式每週一次或每隔一週一次；歷經與 NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- α與TNF拮抗劑組合 服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- α與TNF拮抗劑組合 服用法置換主題IFN-α與TNF拮抗劑組合服用法，其包括： ⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，每劑量含有15 微克量之藥物，以皮下方式每天一次或每週三次；與（b)投 予一劑量之TNF拮抗劑，選自（i)恩塔臬西伯（etanercept)，其 量為25毫克，以皮下方式每週兩次，⑻因弗利西馬（infliximab)， ® 其量為每千克體重3毫克藥物，以靜脈内方式在第0、2及6 週下，及接著每8週，或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量 為40毫克，以皮下方式每週一次或每隔一週一次；歷經與 NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- 7與TNF拮抗劑組合 服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- τ與TNF拮抗劑組合 服用法置換主題IFN-τ與TNF拮抗劑組合服用法，其包括：& ⑻投予一劑量之IFN- 7-每劑量含有25微克量之藥物，以皮 下方式每週三次；與⑼投予一劑量之TNF拮抗劑，選自⑴ 恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每週兩 次，⑻因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫克藥 物，以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週，或（iii) 阿達利母馬（adalimumab)，其量為4Ό毫克，以皮下方式每週 一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治 療延續時間。 139547 -214- 200948376 作為非限制性實例’任何上述以IFN- r與TNF拮抗劑組合 服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- r與TNF拮抗劑組合 服用法置換主題1FN~T與TNF拮抗劑組合服用法，其包括： (a)投予一劑量之IFN_T，每劑量含有％微克量之藥物，以皮 下方式每週三次；與（b)投予一劑量之TNF拮抗劑，選自① 恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每週兩 -人’（11)因弗利西馬（infliximab) ’其量為每千克體重3毫克藥 0 物，以靜脈内方式在第〇、2及ό週下，及接著每8週，或（出) 阿達利母馬（adalimumab)，其量為4〇毫克，以皮下方式每週 一次或每隔—週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治 療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以正\_7與TNF拮抗劑組合 服用法為特徵之方法可被修改，以IFN_ 7與tnf拮抗劑組合 服用法置換主題IFN_ r與ΤΝρ拮抗劑組合服用法，其包括： ⑷投予一劑量之IFN_r，每劑量含有1〇〇微克量之藥物，以 〇 皮下方式每週三次；與⑼投予一劑量之TNF拮抗劑，選自 ω恩塔臬西伯(etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每週 兩次，⑻因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫克 藥物，以靜脈内方式在第〇、2及6週下，及接著每8週，或 (叫阿達利母馬（adalimumab)，其量為4〇毫克，以皮下方式每 週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之 治療延續時間。 作為非限制性實命卜任何上述包括單舰（3〇尬，線性）_ 化之同感IFN-α服用法之方法可被修改，以ρΕ〇干擾素仏％ 139547 -215- 200948376 之服用法置換單PEG (30 kD，線性）_化之同感„^义之服用 法，其包括投予一劑量之PEG干擾素a_2a，每劑量含有18〇 微克ΐ之藥物，以皮下方式每週一次，歷經與NS3抑制劑 化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述包括單pEG (3〇也，線性）_ 化之同感IFN- α服用法之方法可被修改，以pEG干擾素a_2b 之服用法置換單PEG (30 kD，線性）_化之同感正队^^之服用 法，其包括投予一劑量之PEG干擾素仏沘，每千克體重每劑 里含有1.0微克至1.5微克量之藥物，以皮下方式每週一次或❹ 兩-人，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述方法可被修改，以包括投 予一劑量之三唑核苷，含有4〇〇毫克，8〇〇毫克，1〇〇〇毫克或 1200毫克量之藥物，以經口方式每天，視情況以兩個或多 個分離劑量每天，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延 續時間。 作為非限制性實例，任何上述方法可被修改，以包括投 予一劑1之三唑核苷，含有⑴1000毫克量之藥物，以經口❹ 方式每天，對具有體重低於75公斤之病患、，或⑼1200毫克 藥物以I 口方式母天，對具有體重大於或等於75公 斤之病患’視情況以兩個或多個分離劑量每天，歷經與膽 抑制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述方法可被修改，以聰抑 制劑服用法置換主題NS3抑制劑服用法’其包括投予每千 克體重0.01毫克至αι毫克劑量之藥物，以經口方式每天， 139547 •216- 200948376 視情況以兩個或多個分離劑量每天，歷經與NS3抑制劑化 合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實 <列，任何上述方法可被修&，以卿抑 J月J服用法置換主題NS3抑制齊!服用法，其包括投予每千 克體重0.1毫克至i毫克劑量之藥物’以經口方式每天，視 清况以兩個或多個分離劑量每天，歷經與抑制劑化合 物所要之治療延續時間。 為非限制性實例’任何上述方法可被修改，以购抑 制劑服用法置換主題NS3抑制劑服用法，其包括投予每千 克體重1毫克至1G毫克劑量之藥物，以經口方式每天，視情 况以兩個或多個分離劑量每天，歷經與奶3抑制劑化合物 所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述方法可被修改，以Ns3抑 制劑服用法置換主題NS3抑制劑服用法，其包括投予每千 克體重10毫克至100毫克劑量之藥物，以經口方式每天，視 〇 情況以兩個或多個分離劑量每天，歷經與NS3抑制劑化合 物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以NS5B抑制劑服用法為特 徵之方法可被修改，以NS5B抑制劑服用法置換主題NS5B抑 制劑服用法，其包括投予每千克體重〇〇1毫克至〇1毫克劑 ϊ之藥物，以經口方式每天，視情況以兩個或多個分離劑 里母天，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性貫例’任何上述以NS5B抑制劑服用法為特 徵之方法可被修改，以NS5B抑制劑服用法置換主題NS5B抑 139547 -217- 200948376 制劑服用法，盆& k t + 1 — 其包括投予母千克體重0.1毫克至1毫克劑量 之藥物，以經口方式每天，視情況以兩個或多個分離劑量 每天，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 々作為非限制性實例，任何上述以⑽沾抑制劑服用法為特 徵之方法可被修改’以難抑制劑服用法置換主題NS5B抑 ，劑服用法，其包括投予每千克體重i毫克至W毫克劑量之 樂物，以經口方式每天，視情況以兩個或多個分離劑量每 天，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例’任何上述謂5B抑·服用法為特❹ 徵之方法可被修改’以麵抑制劑服用法置換主題趣抑 制劑服用法’其包括投予每千克體重1〇毫克至1〇〇毫克劑量 ^藥物’以經口方式每天’視情況以兩個或多個分離劑量 每天，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 本發明具體實施例係提供—種治療c型肝炎病毒感染之 方法’其包括對人類投予數劑量之PEG干擾素仏23與三唑核 荅，在護理擬案標準（SOC)下’且併用ITMN191或其藥學上 可接受之鹽。ITMN指之化學結構係示於下文。在一些具〇 體實施例中’ PEG干擾素a-2a與三唾核替，且併用ITMN191 f其藥學上可接受之鹽’係合併投藥，且在治療i4天之後 提供HCV RNA含量低於約43 IU/毫升、低☆約25抓毫升或低 於約9.3 Π；/毫升。在-些具體實施例中，醜干擾素❿之 劑量可為每劑量約180微克PEG干擾素a2a，以皮下方式每 週投予一次，歷經所要之治療延續時間。在一些具體實施 例中’ PEG干擾素a-2a之劑量可為在每千克體重每劑量約 139547 -218- 200948376 1.0微克至約1.5微克藥物範圍内之量，以皮下方式每週一次 或兩次，歷經所要之治療延續時間，伴隨著ITMN-191與利 巴法林（ribavarin)。在一些具體實施例中，三唾核：y：之劑量 可為約400毫克、約800毫克、約1000毫克或約1200毫克藥 物，以經口方式每天，視情況以兩個或多個分離劑量每天， 歷經所要之治療延續時間，伴隨著PEG干擾素a-2a與 ITMN-191。在一些具體實施例中，三唑核苷之劑量可為約 1000毫克量之藥物，以經口方式每天，對具有體重低於75 公斤之病患，或約1200毫克量之藥物，以經口方式每天， 對具有體重大於或等於75公斤之病患，視情況以兩個或多 個分離劑量每天，歷經所要之治療延續時間，伴隨著PEG 干擾素 a-2a 與 ITMN-191。 在一些具體實施例中，於SOC擬案中所投予PEG干擾素α -2a與三唑核甞之量可被降低，此係由於與ITMN-191併用所 致。例如，在組合治療期間，PEG干擾素cc-2a與三嗅核嘗之 量可被降低，低於SOC達約10%至約75%。 病患確認 在某些具體實施例中，用於治療HCV病患之藥物治療之 特定服用法，係根據由病患所顯示之某些疾病參數作選擇， 譬如最初病毒負載、病患中HCV感染之基因型、肝臟組織 學及/或病患中肝纖維變性之病期。 因此，一些具體實施例係提供任何上述方法，用於治療 HCV感染，其中主題方法係被修改以治療治療失敗之病 患，歷經48週之延續時間。 139547 -219- 200948376 其他具體實施例係提供任何上述關於HCV之方法，其中 主題方法係被修改以治療無回應者病患，纟中病患係接受 48週治療過程。 其他具體貫施例係提供任何上述方法，用於治療HCV感 染，其中主題方法係被修改，以治療復發者病患，其中病 患係接受48週治療過程。
其他具體實施例係提供任何上述方法，用於治療hcv感 木其中主題方法係被修改，以治療被HCV基因型1感染之 純真病患，其中病患係接受48週治療過程。 九八他具體貫鉍例係提供任何上述方法，用於治療感 木其中主題方法係被修改，以治療被HCV基因型4感染之 純真病患’其巾m接受48週治療過程。
$八他具體Λ施例係提供任何上述方法，用於治療感 么染其中主題方法係被修改，以治療被HCV基因型上感染之 病患其中病患具有高病毒負載（HVL)，其中"HVL”痛 毫升血，月之HCV病毒負載大於2 X 1〇6個HCV基因組禎 製物’且其中病患係接受48週治療過程。 汰項八體實她例係提供任何上述方法，用於治療沉V感 其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病患 ::已進展或嚴重肝纖維變性病期，當藉由―評分度 料拄^、或4然後⑵對病患投予主題方法之藥物治療，歷 :二月為約24週至約6〇週，或約30週至約-年，或約36週 ㈣週，或約4G週至約48週，或至少約24週’或至少約 週，或至少約36週，或至少約4〇週，或至少約48週，或 139547 -220- 200948376 至少約60週。 另一項具體實施㈣提供任何上述方法m療hcv 感染’其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 患具有已進展或嚴重肝纖維變性病期，當藉由^触評分 度量時為3或4 1後⑵對病患投予主題方法之藥物治療， 歷經時期為約40週至約50週或約48週。
另一項具體實施例係提供任何上述方法，用於治療HCV 感染’其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 患具有HCV基因型i感染，且每毫升病患血清之最初病毒負 載大於2百萬個病毒基因組複製物，然後⑵對病患投予主 題方法之藥物治療，歷經時期為約24週至⑽週，或約％ 週至約―彳’或約36週至約料，或約40週至約48週，或 至少約24週，3戈至少約30週’或至少約兄週，或至少約恥 週，或至少約48週，或至少約6〇週。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，用於治療hcv 感染，其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 患具有❹基因型1感染’且每毫升病患血清之最初病毒負 載大於2百，個病毒基因組複製物，然後⑵對病患投予主 題方法之藥物治療’歷經時期為約4Q週至約％週或約你週。 另項具體實施例係提供任何上述方法，用於冶療 感染’其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 …、有HCV基因型丄感染，且每毫升病患血清之最初病毒負 載大於2百萬個病毒基隨複製物，及無或早期階段肝纖維 變性’當藉由KnQdelm分度量時為〇 '⑷，然後(2)對病 139547 •221 - 200948376 Ά予主題方去之藥物治療，歷經時期為約Μ週至約 週’或約3〇週至約一年，或約36週至約5〇週，或約40週至 約48週，4至少約24週，或至少約3〇週，或至少約36週， 或至少約40週，或至少約牝週，或至少約6〇週。
另一項具體實施例係提供任何上述方法，用於治療HCV 感染，其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 患具有HCV基因型!感染’且每毫升病患血清之最初病毒負 載大於2百萬個病毒基因組複製物，及無或早期階段肝纖維 ❹ 變性’當藉由Kn〇dell評分度量時為〇、i或2，然後⑺對病 患投予主題方法之藥物治療，歷經時期為約4g週至約 或約48週。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，用於冶療HCV 感染，其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴ 患具有黯基因型1感染，且每毫升病患血清之最初病毒負 餘於或等於2百萬個病毒基因組複襲物，然後⑵對病患 投予主通方法之樂物治療’歷經時期為約2g週至約％週， 或約24週至約48週’或、㈣週至約㈣，或達到⑽週， 或達到約24週，或達到約3G週’或達到約36週，或達到約 48週0 體實施例係提供任何上述方法，用於治療職 tL 題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 一有HCV基因型!感染，且每毫升病患血清之最初病毒負 載低於或等於2百萬個病毒基因組複製物 杈予主喊方法之樂物治療，歷經時期為⑽週至約24週。 239547 •222· 200948376 另九-：广施例係提供任何上述方法，用於治療hcv =二Γ方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 —有基因型1感染，且每毫升病患血清之最初病毒負 載低於或等於2百萬個病毒基因組複製物1後⑵對病患 投予主題方法之藥物治療，歷經時期為㈣週至約48週。
❹ 另一項具體實施㈣提餘何上W法，用於治療腦 感染，其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 患具有HCV基因型2或3感染，然後⑵對病患投予主題方法 之藥物治療，歷料期為約24週至⑽週，或㈣週至約 -年’或約36週至約50週’或約4〇週至約招週，或至少約 24週’或至少約30週，或至少約36週，或至少約如週，或 至少約48週，或至少約6〇週。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，用於治療鮮 感染’其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 患具有HCV基因型2或3感染，然後(2)對病患投予主題方法 之藥物治療，歷經時期為約2G週至約5()週，或約24週至約 48週，或約30週至約4〇週，或達到約汾週，或達到約μ週， 或達到約30週’或達到約36週或達到約牝週。 另-項具體實施例係提供任何上述方》去，用⑨治療hcv 感染’其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 患具有HCV基因型2或3感染，’然後（2)對病患投予主題方法 之藥物治療，歷經時期為約2〇週至約24週。 另項八體實施例係提供任何上述方法，用於治療jjcv 感染’其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴綠認病 139547 -223- 200948376 患具有HCV基因型2或3感染，然後⑵對病患投予主題方法 之樂物治療，歷經時期為至少約24週。 另一項具體實施例係提供任何上述H，用於治療HCV 感染，其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 患具有HCV基因型1或4感染，然後（2)對病患投予主題方法 之藥物治療’歷經時期為約24週至約6()週，或約3〇週至約 一年’或約36週至約5G週，&約4()週至約你週，或至少約 24週’或至少約3〇週，或至少約㈣，或至少約4〇週，或 至少約48週，或至少約6〇週。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，用於治療hcv 感染，其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 患具有HCV《$，其特徵為任何HCV基因型$、6、78及 9 ’然後（2)對病患投予主題方法之藥物治療，歷經時期為 約20週至約5〇週。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，用於治療Hcv 感染，、中主喊方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 患具有HCV感染’其特徵為任何HCV基因型5、6、7、8及 9…：後⑵對病患投予主題方法之藥物治療，歷經時期為 至少約24週且達到約48週。 適合治療之病患 任何上述治療服用法可被投予已被診斷患有HCV感染之 個體。任何上述治療服用法可被投予已在關於HCV感染之 先前治療中失敗之個體（"治療失敗病患，，包括無回應者與 復發者）。 139547 -224- 200948376 已於臨床上被診斷為被HCV感染之個體，為在許多具體 實施例中特別令人感興趣者。被HCV感染之個體係被確認 為具有HCV RNA在其血液中，及/或具有抗-HCV抗體在其血 清中。此種個體包括抗-HCV ELISA-陽性個體，及具有陽性 重組免疫沾吸檢測（RIBA)之個體。此種個體亦可但未必具 有高血清ALT含量。 於臨床上經診斷為被HCV感染之個體，包括純真個體（例 如未在先前對HCV治療之個體，特別是未曾在先前接受IFN- ® 為基礎及/或三唑核苷為基礎之療法者），及已在先前對 HCV治療失敗之個體（’'治療失敗”病患）。治療失敗病患包 括無回應者（意即，其中HCV滴定度並未顯著地或充分地被 先前對HCV之治療降低之個體，例如先前之IFN- α單一療 法，先前之IFN-α與三唑核甞組合療法，或先前之經PEG化
IFN-α與三唑核苷組合療法）；與復發者（意即，先前經HCV 治療之個體，例如其係接受先前之IFN-CK單一療法，先前之 ^ IFN- α與三唑核苷組合療法，或先前之經PEG化IFN- α與三 ❹ 唑核甞組合療法，其HCV滴定度係降低，而隨後增加）。 在吾人感興趣之特定具體實施例中，個體具有HCV滴定 度為每毫升血清至少約1〇5，至少約5 X 105，或至少約106， 或至少約2 X 106個HCV基因組複製物。病患可被任何HCV基 因型（基因型1，包括la與lb、2、3、4、6等，及亞型（例 如2a、2b、3a等））感染，特別是難以治療之基因型，譬如 HCV基因型1，及特定HCV亞型與準物種。 亦令人感興趣者為HCV-陽性個體（如上文所述），其顯示 139547 -225- 200948376 嚴重纖維變性或早期肝硬化（非代償失調，Child,s_pugh種類A 或較低）或更進展之肝硬化（代償失調，Child，s_pugh種類B或 C)，此係由於慢性HCV感染所致，且其係為病毒血症，而 不官先前以IFN-α-為基礎療法之抗病毒治療，或其不能夠容 忍1為基礎之療法，或其具有對此種療法之禁忌徵。在 吾人感興趣之特定具體實施例中，具有根據METAVIR記分 系統之病期3或4肝纖維變性之hcv—陽性個體，係適合以本 文中所述之方法治療。在其他具體實施例中，適合以具體 實施例之方法治療之個體，係為具有臨床表象之代償失調❹ 肝硬化之病患，包括具有深遠進展肝硬化之病患，包括等 待肝臟移植者。於又其他具體實施例中，適合以本文中所 述方法治療之個體，包括患有較溫和程度纖維變性之病患， 包括具有早期纖維變性（在METAVIR、Ludwig及Scheuer記分 系統中之病期1與2;或在Ishak記分系統中之病期i、2或3)。 NS3抑制劑之製備 操作法 在下文段落中之HCV蛋白酶抑制劑可根據各段落中所示〇 之程序與圖式製成。各下文製備NS3抑制劑段落中之編號， 包括一般方法或一般程序名稱，係僅意謂該特定段落，而 不應被解釋為相同編號或與其混淆（若在其他段落中具有 時）。 【實施方式】 NS3抑制劑之製備：段落I 實例1 139547 -226- 200948376
一般合成A 圖式ι
般結構Ι-D與I-E之大環物 Ο
將異吲哚啉胺基曱酸酯1在鹼性條件下處理，以使異 π可 胺基曱酸酯水解，於是提供醇2。可將醇2，以雜芳式2枨 物，譬如2-氯基苯并噻唑、2_氯基各曱基苯并噻唑、2，心虱= 苯并嘧唑、6-溴基-2-氯基苯并噻唑、氯基異喳啉等，在鹼 性條件下處理，而得一般結構Ι-A之化合物。可將_般結構 Ι-A之化合物以酸，在甲醇中處理，以移除b〇c保護基，並 形成曱酯，於是提供一般結構Ι·Β之化合物。可將一般結構 Ι_Β之化合物以視情況經取代之芳基二羥基硼烷，於Cu2 + -催化之條件下處理，於是提供一般結構Ι-C之N-芳基化合 139547 •227- 200948376 物。可將一般結構i-c之化合物在鹼性條件下處理，以使甲 酯水解，於是提供一般結構Ι-D之羧酸類。最後，可使一般 結構Ι-D之酸類與磺醯胺類（或磺胺醯胺類，未示出）偶合， 於是提供一般結構1-E之化合物。 實例1·1 :
一般程序A 使化合物1 (10克，15.9毫莫耳）溶於甲醇（100毫升）中，添 加5M NaOH溶液（95毫升），將所形成之混合物加熱至5〇。匚， 並於反應完成後，攪拌過夜。使混合物藉由冰水冷卻，添© 加2M HC1 ’以使混合物酸化至pH=3-4，然後，將混合物藉 由EtO Ac萃取，合併有機層’藉由鹽水洗滌，脫水乾燥，於 減壓下移除溶劑，將粗製化合物2 (7.5克）直接使用於下一 步驟。 實例1-2 :
一般程序B 將化合物2 (5克，1毫升/100毫克）在DMF中之溶液，慢慢 添加至已溶於DMF中之NaH (1.5毫升/1〇〇毫克NaH)，經冷卻^ 至0-5°C之混合物内。將混合物在〇_5它下攪拌2小時，然後 添加雜芳基鹵化物（2C)，使所形成之混合物溫熱至室溫，並 攪拌12小時。使混合物冷卻至〇°c (冰水浴），接著小心添加 2M HC1，以降低PH (pH=3-4)。藉由EtOAc萃取酸性混合物。 將合併之有機層藉由鹽水洗滌，且脫水乾燥。於減壓下移 除溶劑’及使粗產物藉管柱層析純化，而得一般化合物 (3.0 克，60-70% 產率）。 139547 -228- 200948376 實例1-3 :
一般程序C 使一般化合物I_A (3.0克）溶於MeOH中之HC1 (25毫升/克， 化合物Ι·Α)内’將所形成之混合物於室溫下攪拌12小時。 移除溶劑’然後，添加NaHC〇3水溶液，以使任何殘留酸中 和。將鹼性混合物藉由Et0Ac萃取。使Et〇Ac層脫水乾燥， 接著移除溶劑，而得粗製殘留物。將粗製一般化合物(2 8 克）使用於下一步驟’無需進一步純化。 ®實例1-4 :
一般程序D 於容器中，將一般化合物I-B (4〇〇毫克，〇.8〇毫莫耳）、苯 基二羥基硼烷（146.8毫克，1.2毫莫耳）、Cu(OAc)2(188毫克， 1，0毫莫耳）、吡啶（316毫克，4毫莫耳）、吡啶N氧化物Μ 毫克’ 0.8宅莫耳）及分子篩4入在二氯甲烷（1〇毫升）中之混合 物，於室溫下攪拌12小時，開放至空氣。在此段期間内， Q 反應係藉LC_MS監測。接著，添加另外1.5當量之二羥基硼 烷，亚持續攪拌。於反應完成後，移除溶劑，且使粗製混 &物藉製備型HPLC純化，而得純一般化合物(8〇毫克， 經單離之產率15%)。若使用過量二羥基硼烷，則獲得N，N二 苯基產物。 實例1-5 :
一般程序E 使一般化合物Ι-C溶於甲醇（1〇毫升71克化合物中，將 2MNaOH水溶液（8毫升η克化合物I.C)添加至甲醇溶液中， 139547 -229- 200948376 並將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。使混合物冷卻至〇 °c (冰水浴），接著小心添加2M HC1，以降低ρΗ (ρΗ=3 4)。藉 由EtOAc萃取酸性混合物。將合併之有機層藉由鹽水洗滌， 且脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，及使粗產物藉製備型TLC 純化（EtOAc/甲醇=1〇:1)，而得一般化合物j_D (產率， 90-100%)= 實例1-6 :
一般程序F 將一般化合物I-D (60毫克，0.14毫莫耳，在2毫升二氯甲 烷中）添加至已溶於二氣甲烷（1毫升）中iCDI (45 6毫克， 0.28毫莫耳）内’然後攪拌丨小時。接著，添加環丙基磺醯 胺（25.4毫克’ 0.21毫莫耳）與DBU (0.2毫升，5.0當量），將所 形成之混合物於室溫下再攪拌12小時，藉LCMS監測。然後 移除溶劑，並使粗產物藉製備型HPLC純化，而得純一般化 合物Ι-E，為白色固體（〜50%產率）。 實例1-7 :
化合物324係以類似一般程序E之方式製成，且產率為 85%。MS (ESI) m/e (M+H+) 610.7。 139547 - 230- 200948376 實例1-8 :
化合物325係以類似一般程序E之方式製成，且產率為
85%。MS (ESI) m/e (M+H+) 650.8。 實例1-9 :
化合物326係以類似一般程序F之方式製成，且產率為 50%。MS (ESI) m/e (M+H+) 767.9。 實例1-10 :
化合物327係以類似一 139547 -231- 200948376 85%。MS (ESI) m/e (M+H+) 624.7。 實例1-11 :
化合物328係以類似一般程序F之方式製成，且產率為 50%。MS (ESI) m/e (M+H+) 727.8。 . 實例1-12 :
50%。MS (ESI) m/e (M+H+) 709.8。 Ο 實例1-13 :
139547 232- 200948376 50% ° MS (ESI) m/e (M+H+) 759.8 ° 實例1-14 :
化合物244係以類似一般程序F之方式制 50%。MS (ESI) m/e (Μ+Η+) 721.9。 场 實例1-15 :
八I成，且產率為 ❹ 化合物329係以類似一般程序E之方式制士 85% ° MS (ESI) m/e (M+H+) 642.7 ° 實例1-16 :
化合物330係以類似一般程序F之方式製成，且產率為 139547 -233 - 200948376 50%。MS (ESI) m/e (M+H+) 759.8。 實例1-17 :
Ίϋ柳 85%。MS (ESI) m/e (M+H+) 609.1
實例1·18 :
實例1-19 :
Cl
般程序E之大a 化合物333係以類似一 式製成，且產率為 139547 -234- 200948376 85%。MS (ESI) m/e (M+H+) 643.6。 實例1·20 :
❹ 且產率為 化合物334係以類似一般程序F之方式製 50%。MS (ESI) m/e (M+H+) 760.8。 實例1-21 :
實例1-22 :
製成 化合物336係以類似一般程序F之方式 且產率為 139547 •235- 200948376 50%。MS (ESI) m/e (M+H+) 827.8。 實例1-23 :
且產率為
化合物337係以類似一般程序F之方式製成 50%。MS (ESI) m/e (M+H+) 726.3。
實例1-24 I
85%。MS (ESI) m/e (M+H+) 710.7 實例1-2S : ❹
化合物339係以類似一般程序f之方—、制 心乃式製成，且產率為 85%。MS (ESI) m/e (M+H+) 709.9。 139547 -236- 200948376
實例1-26 :
實例1_27 :
化合物341係以類似一般程序F之方 式製成，且產率糸 50%。MS (ESI) m/e (M+H+) 727.8。 庄干两
實例1-28 :
化合物342係以類似一般程序f之士』 式製成，且產率為 50%。MS (ESI) m/e (M+H+) 741.9。 度平两 139547 -237- 200948376 實例1-29 :
化合物343係以類似一般程序E之方式製成 且產率為 85%。MS (ESI) m/e (M+H+) 610.7。 實例1-30 :
實例1-31 :
且產率為 139547 - 238- 200948376 50%。MS (ESI) m/e (Μ+Η+) 705.9。 實例1-32 :
式製成 Ο 且產率為 化合物217係以類似一般程序p之方 50%。MS (ESI) m/e (M+H+) 726_3。 實例1-33 : ❹
式製成 且產率為 化合物227係以類似一般程序f之方 50% ° MS (ESI) m/e (M+H+) 773.9 ° 實例1-34 :
139547 -239- 200948376 化合物226係以類似一般程序F之方式製成，且產率為 50%。MS (ESI) m/e (M+H+) 794.3。 實例1·35 :
化合物223係以類似一般程序F之方式製成，且產率為 50%。MS (ESI) m/e (Μ+Η+) 838.8。 實例1·36 :
化合物345係以類似一般程序F之方式製成，且產率為 50%。MS (ESI) m/e (M+H+) 777.8。 實例1-37 : 139547 -240- 200948376
化合物214係以類似一般程序F之方式製成’且產率為
50%。MS (ESI) m/e (M+H+) 770.8。 實例1-38 :
化合物346係以類似一般程序F之方式製成，且產率為 ~45%。MS (ESI) m/e (M+H+) 772.2。
實例1-39 :
化合物347係以類似一般程序f之方式製成，且產率為 -45% ° MS (ESI) m/e (M+H+) 772.2 〇 139547 -241 - 200948376 實例1-40 :
化合物220係以類似一般程序F之方 50%。MS (ESI) m/e (M+H+) 791.9。 式製成 且產率為 實例1-41 : 0
實例1-42 :
139547 -242- 200948376
NS3抑制劑之製備：段落π 實例2 圖式II
R = 0-芳基或S〇2環烧基，R’ = 〇_芳基或s〇2環烷基；R，，-(CH2 )n 芳基或（CH2 ^雜芳基；且 η = 〇，ι 或2。rii、Rl2、γ及 〇 w均如上文定義。 ，以 —般結構ΙΙ-D之大環物質可如圖式π中所示合成。可將醇 2，以式II-A之雜芳基氯化物，譬如2_氣基苯并噻唑、：氯美 -6-甲基苯并嘧唑、2,6-二氣苯并嘧唑、卜溴基_2_氣基笨并嘍 唑等，在鹼性條件下處理，而得—般結構Π_Β之化合物。 可使一般結構Π-Β之化合物與磺醯胺類（或磺胺醯胺類，未 示出）或視情況經取代之〇-炫基或方基經基胺類偶合，於是 提供一般結構ii-c之化合物。可將一般結構n_c之B〇c保護 之化合物以酸，在適當溶劑中處理，以移除B〇c保護基 139547 -243 - 200948376 提供自由態胺。然後，可使自由態胺在適當條件下偶人 提供一般結構Ι-D之N-取代之化合物。 實例2-1 :
一般方法A
在〇°C下，於化合物2(1克，2.2毫莫耳）在1〇毫升無水DMF 中之溶液内’添加氫化鈉（0.53克，13.2毫莫耳）。將所形成 之混合物在此溫度下攪拌1小時，然後添加2_氣_苯并噻唑， 接著’使混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。藉由小心 添加甲醇（10毫升）與水（30毫升）使反應淬滅。將所形成之溶 液攪拌15分鐘，以醋酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以s〇4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而得殘留物。使殘留物藉製 備型HPLC純化，而得化合物3·Β，為白色固體0.78克（產率 60.5%) 〇 !H NMR (400 MHz, DMSO-c^) d 12.22 (bra, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.46 (q, J = 8 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = l〇 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.29-2.30 (m, 1H), 2.14-2.16 (m, 1H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.29-1.14 (m, 16H). MS (ESI) m/e (M+H+) 598.7。 139547 -244- 200948376 實例3
在室溫下，於化合物3-B (100毫克，0.17毫莫耳）在5毫升 無水DMF中之溶液内，添加PyBOP (177毫克，0.34毫莫耳） 與HOBT (46毫克，0.34毫莫耳），將所形成之混合物於相同 溫度下攪拌2小時。接著，將正在攪拌之混合物以Ο-苯基羥 胺鹽酸鹽（26.9毫克，0.19毫莫耳）與DIEA (88毫克，0.68毫莫 耳）處理，將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加 水（20毫升）使反應淬滅，並以醋酸乙酯（3 X 15毫升）萃取。 將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮， 以獲得殘留物，使其藉製備型HPLC純化，而得化合物3-E， 為白色固體 50 毫克（產率 32.5%)。MS (ESI) m/e (M+H+) 690.3。 實例4
139547 -245- 200948376 在25°C下，於化合物4·Β(100毫克，0_17毫莫耳）在無aDCM (3毫升）中之溶液内，添加CDI (55毫克，〇·34毫莫耳），將混 合物於相同溫度下攪拌1小時。接著，將正在攪拌之混合物 以甲基環丙基續醯胺（46毫克，0.34毫莫耳）與DBU (0.1毫升， 0.85毫莫耳）處理，將所形成之混合物於25。〇下攪拌過夜。 移除溶劑’而得殘留物’使其藉製備型HPLC純化，而得4-C， 為白色固體 50 毫克（產率 43%)。MS (ESI) m/e (Μ+Η+) 700.3。
實例5· N-取代之芳基醚類之合成 圖式III
R’’ = (CH2)n 芳基或（CH2 ^雜芳基；n = 0，l 或 2;且 R，= 〇_芳 基或S02環烷基。R11、R12、V及w均如上文定義。 一般結構ΙΠ-C之大環物質可如圖式in中所示合成。可將 一般結構III-A之Boc保護之羧酸類以酸，在適當溶劑中處 139547 -246- 200948376 理’以移除B0C保護基，以提供自由態胺。然後，可使自由 態胺在適當條件下偶合，提供一般結構ΠΙ-Β之N-取代之化 合物。可使—般結構ΠΙ-Β之化合物與項醯胺類（或續胺醢胺 類，未示出）或視情況經取代之0-烧基或芳基經基胺類偶 合，於是提供一般結構m_c之化合物。 實例5·1 一般方法Ε
中之溶液，以TFA (5毫升）處理。在攪拌2小時後，移除溶 劑，而得5之殘留物（1.〇克，1〇0%)，將其使用於下一步驟， 無需進一步純化。MS (ESI) m/e (Μ+Η+) 499.2。 實例5·2
一般方法F
在25°C下’於化合物5 (100毫克，0.2毫莫耳）在DCM (5毫 139547 -247- 200948376 升）中之溶液内，添加笨曱醛（13毫克，0 24毫莫耳）、 NaHB(OAc)3 (81毫克’ 0.38毫莫耳）及Ac〇H (〇 〇2毫升卜將所邢 成之混合物於25 C下授拌過夜。移除溶劑，而得殘留物 使其藉製備型HPLC純化，而得14ι，為白色固體5〇毫克（產 率 43.2%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 12.43 (br，1H)，9.29 (br, 1H), 9.16 (br, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 6H), 5.83 (s, 1H), 5.49 (q, J = 1〇 4 Rz 1H), 5.33 (t, J = 10 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.〇〇 2H)，3.87 (m，1H)，2.34-2.30 (m，4H), 2.04-1.97 (m, 3H), 1.77 扣 3H) 1.47-1.23 (m, 9H). MS (ESI) m/e (M+H+) 589.4 實例5-3
醯基磺醯胺253係按照一般方法D製成，產物係以白色固 體單離。產率=45.3%。MS (ESI) m/e (M+H+) 706.3。 實例5-4
139547 -248- 200948376 酿基磺臨胺197係按照一般方法；D製成，產物係以白色固 體早離。產率=43%。MS (ESI) m/e (M+H+) 792 3
〇r。、2 PyBOP.HOBT -» DIEA
❹ 異羥肟酸酯309係按照一般方法c製成。 實例5-5
使化合物253 (100毫克，0.14毫莫耳）在DCM (5毫升）中之 溶液冷卻至(re，然後添加段# (85毫克，〇84毫莫耳），接 著緩慢添加氣化乙醯（55毫克，〇.7毫莫耳）。在添加完成後， 使混合物達到室温，並攪拌過夜。將混合物以Et〇Ac (2〇亳 升）稀釋，然後以5% NaHC〇3、水及鹽水洗滌。使有機溶劑 混合物以NkSO4脫水乾燥，接著藉過濾移除固體。移除有 機4劑，而得粗產物混合物，將其施加至製備型HpLc，獲 得化σ物315，為白色固體19毫克（經單離之產率2〇%)。 (ESI) m/e (M+H+) 748.3。 139547 •249· 200948376 實例5-6
醯胺316係按照一般方法G製成。經單離之產率=16%。MS (ESI) m/e (M+H+) 734.3。 實例5-7
磺醯胺317係按照一般方法G，使用氯化甲烷磺醯取代氣 化乙醯而製成。經單離之產率=15%。MS (ESI) m/e (M+H+) 770.2。 實例6 一般方法Η
Cu(OAc)2, Py, PyO ho、d,oh
139547 -250- 200948376 將化合物5 (400毫克，0.80毫莫耳）、苯基二羥基硼烷（147 毫克，1.2毫莫耳）、Cu(OAc)2(188毫克，1.0毫莫耳）、吡啶（316 毫克，4毫莫耳）、吡啶N-氧化物（76毫克，0.8毫莫耳）及分 子篩4人在二氯曱烷（10毫升）中之混合物，於室溫下攪拌12 小時，開放至空氣。反應係藉LC-MS監測。添加另外1.5當 量之二羥基硼烷，並攪拌。於反應完成後，移除溶劑，且 使粗製混合物藉製備型HPLC純化，而得化合物101 (80毫克， 經單離之產率 15%)。iH-NMR (400 MHz, CDC13) : <5 8.60 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.52 (d, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.54-5.47 (q, 1H), 5.32-5.27 (t, 1H), 4.48-4.41 (t, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.01-3.82 (m, 2H), 2.53-2.11 (m, 2H), 2.26-2.11 (t, 1H), 2.08-1.18 (br, 11H). MS-ESI ： m/z=575[M+l]+ ° 實例6-1
酸132係按照一般方法H製成。經單離之產率=18%。 MS-ESI ： m/z=605 [M+l]+ 139547 -251 200948376
酸123係按照一般方法Η製成。經單離之產率12%。 MS-ESI : m/z=593[M+l]+ 〇 實例6-3
酸110係按照一般方法Η製成。經單離之產率16%。MS-ESI: m/z=643[M+l]+。 實例7
一般方法I
將二氯曱烷（2毫升）中之化合物101 (60毫克，0.14毫莫耳） 139547 - 252 - 200948376 添加至二氯曱烷（1毫升）中之CDI (46毫克，0.28毫莫耳）内， 將所形成之混合物於室温下攪拌1小時。接著，將混合物以 環丙基磺醯胺（25毫克，0.21毫莫耳）與DBU (0.2毫升，5.0當 量）處理，將所形成之混合物於室溫下再攪拌12小時，且反 應係藉LCMS監測。於反應完成後，移除溶劑，並使粗製物 藉製備型HPLC純化，而得純化合物157，為白色固體。產 率=20%。MS-ESI : m/z=678.2[M+l]+。
化合物213係以類似一般方法I之方式製成，且產率為 〜45%。MS (ESI) m/e (M+H+) 692.0。 實例7-2
異羥肟酸酯269係按照一般方法C製成。 139547 - 253 - 200948376
實例8:芳基醚類之替代合成法 圖式IV
BocHN
IV«B fthn
NHR1 IV-C = 〇-芳基或8〇2環烷基；r” = (CH ) 2Λ1方基或（CH2)n雜芳 基；且!1 = 〇, 1或2。Rii、R12、V&w均如上文定義。 一般結構IV-D之大環物質可如圖式Iv中所示合成。可將 一般結構IV-A之Boc保護之羧酸以酸，在甲醇中處理，以移 除Boc保護基，並使羧酸進行酯化，以提供自由態胺與甲 醋。然後，可使胺基酯在適當條件下偶合，提供一般結構 IV_B之N-經取代之化合物。可將一般結構ΐγ_Β之甲基酯類在 驗性條件下處理，以使甲酯水解，於是提供一般結構IV_C 之羧酸類。最後，可使一般結構rv_c之酸類與磺醯胺類（或 績胺醯胺類；未示出）或視情況經取代之Ο-烧基或芳基羥基 139547 •254- 200948376 胺類偶合，於是提供一般結構IV-D之化合物。 實例8-1
使化合物3-B溶於MeOH中之HC1 (25毫升/克，化合物14) 内，將所形成之混合物於室溫下攪拌12小時，然後移除溶 劑，添加NaHC03水溶液，以使酸中和，接著添加EtOAc，以 萃取混合物，使有機層脫水乾燥，移除溶劑，將粗製化合 物6-A使用於下一步驟，無需進一步純化。 實例8-2
一般方法K
將粗製化合物6-A (500毫克，0.98毫莫耳）、苯基二羥基硼 烷（371毫克，1.95毫莫耳）、Cu(OAc)2(249毫克，1.37毫莫耳）、 吡啶（387毫克，5毫莫耳）、吡啶N-氧化物（93毫克，0.98毫莫 耳）及分子篩4人在二氣甲烷（10毫升）中之混合物，於室溫下 139547 -255 - 200948376 攪拌12小時，開放至空氣。反應係藉LC-MS監測。於反應 完成後，移除溶劑，且使粗製混合物藉製備型HPLC純化， 而得純化合物7-A。（400毫克，經單離之產率60%)。MS-ESI : m/z=657 [M+l]+。若使用過量二羥基硼烷，則可獲得Ν,Ν二苯 基產物。
實例8-3 一般方法L
使化合物7-Α (400毫克，0.61毫莫耳）溶於甲醇（5毫升）中， 然後添加NaOH (488毫克，12.2毫莫耳）與水（1毫升），將所形 成之混合物在室溫下攪拌12小時，於反應完成後，添加2M HC1，以使混合物酸化至pH=4-5，添加EtOAc，以萃取混合 物，使有機層脫水乾燥，並移除溶劑，而得酸110。 NS3抑制劑之製備：段落III 實例9 139547 - 256- 200948376 Ο
圊式ν:關於芳基胺先質合成之一般途徑 -F
V
V
8 化合物9可如圏式V中所示人士 ❹ Υ所不σ成。可將異吲哚啉胺基曱酸 醋6 ’於驗性條件下，例如氫氧化鈉，在乙醇中處理，以使 異朴《基他旨水解，於是提供醇7。可將醇 異丙基噻唑-2-基）-4-氯基-7-曱氧美 ^ Α 土…奎嘛，於驗性條科 下，例如虱化鈉，在DMF中處理， 余科 而侍化合物8。可眩儿 物8於酸性條件下，例如HC1，声_ & 化5 隹二軋陸圜中虛押
Boc保護基，於是形成化合物9。 爽理，以移1¾ 實例9-1 一般方法Μ -257- 139547 200948376 Β〇〇ΗΝ^^Λ 7 使胺基甲酸酯6(8.4克，11.3毫莫耳）、乙醇（6〇毫升）及观 氫氧化鈉水溶液(57毫升）之混合物回流4小時。藉由蒸發移 除乙醇，並使殘留物溶於水中。添加鹽酸(別）至阳23，且 將已沉澱之化合物以醋酸乙酯萃取。使有機相以硫酸鎂脫 水乾燥，及蒸發。使殘留物自甲醇（3〇毫升）結晶，而得標 的&基化口物7’為白色固體。產量512克(77 7%)。ι私刪r (DMS〇_d6)，5 : 1〇·87 (S，1Η)，8.98 (s，1Η)，6.99 (d，1Η)，5.61 (dt，1Η)， 5.14 (d, 1H), 4.95 (dd, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.05-4.18 (m, 2H) 3.74-3.77 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.31 (dd, 1H), 1.94-2.08 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 2H), L6〇 (ddj 1Ηχ 52 (m> 21Ηχ 0.84-0.92 (m, 2H) 〇
實例9-2 一般方法MA
使化合物7 (292毫克，0.5亳莫耳）與DMF共蒸發，然後溶 139547 200948376 於無水DMF (5毫升）中。於冷卻至〇。(：後，添加氫化鈉（8〇毫 克’ 60%礦油分散液’ 2毫莫耳）’並將反應混合物在室溫 下授拌，直到氫形成消退為止（15-20分鐘）。添加2-(4-異丙基 >»塞唾-2-基）-4-氯基-7-甲氧基-8-曱基-p奎琳（2〇〇毫克，〇.6毫莫 耳），且將反應物在室溫下攪拌過夜。以水稀釋反應混合物， 以2N鹽酸酸化至pH 2-3，並以醋酸乙醋萃取。將有機相以 水洗蘇，以硫酸錢脫水乾燥，及蒸發。將化合物8在25%丙 酮-己烷中藉管柱層析單離。產量220毫克（50.1%)。淡黃色泡 ® 沫物。lH_NMR (DMS〇-d6)，（5 : 10.85 (s，1H)，9.00 (s, 1H)，8.08 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.60 (dt, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.30-2.46 (m, 2H), 1.62-1.80 (m, 2H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.25-1.46 (m, 16H), 1.10-1.22 (m，11H)，0.80-0.92 (m, 2H)。 實例9-3
_ 一般方法MB
使化合物8 (220毫克’ 0.25宅莫耳）溶於dcm (5毫升）中， 並以4N HC1-—.氧陸園（1¾升，4毫莫耳）處理。在室溫下授 139547 -259- 200948376 拌2小時後，濾出固體，以醋酸乙酯洗滌，及在真空中乾燥， 以提供所要之產物化合物9。產量：170毫克（83.4% ; HC1鹽）。 黃色固體。1 H-NMR (DMSO-d6)，δ : 10.86 (s，1H)，9.26 (s，1H)，8.29 (m, 3H), 8.09 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.62 (dt, 1H), 5.11 (dd, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40-2.59 (m, 2H), 2.21 (dt, 1H), 1.82-1.94 (m, 1H), 1.64-1.82 (m, 2H), 1.61 (dd, 1H), 1.53 (dd, 1H), 1.16-1.50 (m, 17H)，0.88 (m，2H)。 實例10 ◎
圖式VI:醯基磺醯胺醇先質之合成 一般方法N
實例10-1 於胺基曱酸酯10 (1.00克，1.37毫莫耳）在曱醇（10毫升）中 之溶液内，添加NaOH水溶液（5M，8.6毫升）。將混合物加熱 至50°C，添加另外之曱醇（10.0毫升），以使殘留固體完全溶 解。將所形成之透明溶液在50°C下攪拌17小時，HPLC顯示 完全反應：Shimadzu MS 17 3分鐘方法ELSD 0.23分鐘（50%) MH+ 138 ; 1.90 分鐘（44%) MH+ 569。 139547 -260- 200948376 實例10-2
HO
使溶液冷卻至低於10°C，並慢慢添加2M鹽酸水溶液，直 到pH 4為止，顯著產物已在此階段下沉澱。將所形成之膠 質和水溶液與醋酸乙酯（30毫升）一起攪拌，直到全部溶解 為止。將水層以醋酸乙酯（3 X 30毫升）進一步萃取。以鹽水 洗滌合併之有機層兩次，以Na2S04脫水乾燥，及在減壓下 蒸發，而得粗產物11，為米黃色固體-0.88克。HPLC-ELSD 1.90 分鐘（99.1%)MH+ 569。 實例10-3
13
使粗製固體11溶於二氯甲烷中，並於25克矽膠上裝管柱。 將溶劑更換成TBME，其係迅速地溶離非極性不純物，82 毫克，淡褐色固體，發現為異㈤哚啉之曱基胺基曱酸酯衍 生物 W - 31% 產率。HPLC-ELSD 無信號，UV 1.76 分鐘（96%) MH+ 196. 1 H NMR (250 MHz, CDC13) (5 ppm 7.19-7.33 (m, 1H), 6.88-7.10 (m, 2H), 4.74 (dd, J = 9.9, 3.8 Hz, 4H), 3.79 (s, 3H) 〇 139547 -261 - 200948376 實例10-4
進一步溶離係獲得產物11，為極淡米黃色固體。產量480 毫克（62%)。另外之產物仍然慢慢地溶離。1H NMR (250 MHz, CDC13) 5 ppm 10.60 (寬廣 s，0.2H)，10.46 (s，0·8Η)，8.48 (寬廣 s， 0.2H)，7.74 (s，0.8H)，6.60 (寬廣 s，0.2H)，5.56-5.81 (m，1H), 5.34 (m， 0.8H), 4.85-5.03 (m，1H)，4.41-4.73 (m，2H), 4.28 (寬廣 s, 1H)，3.39-4.10 (m, 3H), 2.73-2.98 (m, 1H), 2.06-2.63 (m, 4H), 1.68-2.05 (m, 3H), 1.20-1.67 (m，17H)，0.65-1.13 (m, 4H)。
實例11 圖式VII
Vll-B 139547 -262- 200948376 一般結構VII-A與VII-Β之大環物質可如圖式vjj中所示合 成。可將異Θ丨哚啉胺基曱酸酯1以酸，在曱醇中處理，以移 除Boc保護基’且形成甲酯’於是提供化合物12 ^可將化合 物12，以視情況經取代之芳基二羥基硼烷，例如苯基二幾 基硼烷，於Cu2 + -催化之條件下處理，於是提供队芳基化合 物，譬如化合物13。可將化合物13在鹼性條件下處理，以 使曱酯與異⑼哚啉胺基甲酸酯水解，於是提供經酸14。可 將羥酸14，以雜芳基氯化物’譬如2-氯基苯并噻唑、2氯基 -6-曱基苯并噻唑、6-溴基-2-氣基苯并嘍唑、2,6_二氯苯并違 唑、2-氯基苯并哼唑、2-氣基-1-乙基-1H-苯并咪唑及2_氯基4_ 異丙基-1H-苯并味〇坐等’在驗性條件下處理，而得一般结構 VII-A之化合物。最後，可使一般結構¥11^之酸類與磺醯胺 類（或磺胺醯胺類’未示出）偶合，於是提供化合物一般結 構 VII.B。 實例11-1 :
一般程序G 使化合物1(3.0克）溶於MeOH中之HC1 (25毫升/克，化合物 1)内’將所形成之混合物於室溫下攪拌12小時。移除溶劑， 然後，添加NaHC〇3水溶液，以使任何殘留酸中和。將鹼性 混合物藉由EtOAc萃取。使Et〇Ac層脫水乾燥，接著移除溶 劑，而得粗製殘留物。將粗製化合物12(28克）使用於下— 步驟’無需進一步純化。 實例11-2 : 一般程序〇 139547 -263 - 200948376 將化合物12 (400毫克，0.80毫莫耳）、苯基二羥基硼烷（146.8 毫克，1.2毫莫耳）、Cu(OAc)2(188毫克，1.0毫莫耳）、吡啶（316 毫克，4毫莫耳）、吡啶N-氧化物（76毫克，0.8毫莫耳）及分 子篩4人在二氣甲烷（10毫升）中之混合物，於室溫下攪拌12 小時，開放至空氣。添加另外1.5當量之二羥基硼烷，並將 反應物攪拌，直到反應完成為止。反應係藉LC-MS監測。 於反應完成後，移除溶劑，且使粗製混合物藉製備型HPLC 純化，而得純化合物13 (400毫克，經單離之產率75%)。 實例11-3 : ❹
一般程序P 於化合物13 (400毫克，0.56毫莫耳）在甲醇（10毫升）中之正 在攪拌溶液内，添加5M NaOH溶液（2毫升），將所形成之混 合物加熱至50°C，並持續攪拌過夜。接著，使混合物冷卻 至〇°C (冰水浴），然後小心添加2M HC1，以降低pH (pH=3-4)。 藉由EtO Ac萃取酸性混合物。將合併之有機層藉由鹽水洗 滌，且脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，及將粗製化合物14 (380毫克）使用於下一步驟，無需進一步純化。 實例11-4 :
一般程序Q 將化合物14 (380克，1毫升/100毫克化合物14)在DMF中之 溶液，慢慢添加至已溶於DMF中之NaH (1.5毫升/100毫克 NaH)，經冷卻至0-5°C之混合物内。將混合物在〇-5°C下攪拌 2小時，然後，添加雜芳基函化物（R-C1)，使所形成之混合 物溫熱至室溫，並攪拌12小時。使混合物冷卻至0°C (冰水 139547 -264- 200948376 浴），接著小心添加2M HC1，以降低pH (pH=3-4)。藉由EtOAc 萃取酸性混合物。將合併之有機層藉由鹽水洗滌，且脫水 乾燥。於減壓下移除溶劑，及使粗產物藉管柱層析純化， 而得一般化合物VII_A (150毫克，40-70%產率）。 實例11-5 :
一般程序R 將一般化合物VII_A (1當量’在2毫升二氯甲烷中）添加至 已溶於二氯甲烷（1毫升）中之CDI (2-6當量）内，然後攪拌1 小時。接著’添加1-甲基環丙烧_1_續醯胺（2_6當量）與DBu (〇1 毫升）’將所形成之混合物於室溫下再撥拌12小時，藉LCMS 監測。於反應完成後，接著移除溶劑，及使粗產物藉製備 型TLC純化，而得一般化合物νπ_Β，為白色固體（〜2〇 5〇%產 率）。 實例11-6 :
般程序R之方式製成，且產率為 化合物350係以類似一般程；: 50%。MS (ESI) m/e (Μ+Η+) 792.2。 139547 -265- 200948376 實例11-7 :
化合物351係以類似一般程序R之方 50%。MS (ESI) m/e (M+H+) 812.2。 實例11-8 : 式製成 且產率為
且產率為 化合物352係以類似一般程序R之方式製成 50%。MS (ESI) m/e (M+H+) 856。 實例11-9 : Ο
9 f3c
Qx 50%。MS (ESI) m/e (M+H+) 761 139547 -266· 200948376 實例11-10 :
〇 化合物318係以類似一般程序Q之方式製成，且產率為 60%。MS (ESI) m/e (M+H+) 671,3。 實例11-11 :
化合物319係以類似一般程序R之方式製成，且產率為
45%。MS (ESI) m/e (M+H+) 788.3。 實例11-12 :
化合物388係以類似一般程序R之方式製成，而得22毫克 (22.7%)。MS (ESI) m/z (M+H)+775.3。 139547 -267- 200948376 實例11-13 :
化合物320係以類似一般程序Q之方式製成，且產率為 61%。MS (ESI) m/e (M+H+) 685.3。 實例11-14 :
化合物376係以類似一般程序R之方式製成，且產率為 〜45%。MS (ESI) m/e (M+H+) 803.3。 實例11-15 :
化合物393係以類似一般程序F之方式製成，而得39.2毫 克（49%)。MS (ESI) m/z (M+H)+789.1。 139547 268- 200948376 實例11-16 :
化合物321係以類似一般程序Q之方式製成，且產率為 45%。MS (ESI) m/e (M+H+) 661.3。 實例11-17 :
化合物322係以類似一般程序Q之方式製成，且產率為 52%。MS (ESI) m/e (M+H+) 694.2。 實例11-18 :
139547 •269- 200948376 化合物323係以類似一般程序Q之方式製成，且產率為 53%。MS (ESI) m/e (M+H+) 674.2。 實例11-19 :
一般程序RH2 於化合物376 (47毫克，0.059毫莫耳）在3毫升EtOAc中之溶 液内，添加觸媒（Pd/C，10毫克，20重量％)，使混合物以氫 脫氣3次，然後，將所形成之混合物於室溫及氫大氣下攪拌 1.5小時，反應係藉LCMS監測。於反應完成後，藉過濾移除 固體，蒸發溶劑，及使粗產物藉製備型HPLC純化，而得化 合物 465 (2.5 毫克，5.3%)。MS (ESI) m/z (M+H)+805.5。 實例11-20 :
化合物466係以類似一般程序RH2之方式製成，而得90.6 毫克（48%)，MS (ESI) m/z (M+H)+791.3。
NS3抑制劑之製備：段落IV 139547 -270- 200948376
實例12 圖式VIII
N-芳基胺類，譬如化合物15，可如圖式VIII中所示合成。 可將異啕哚啉胺基曱酸酯16，以酸，例如TFA，在DCM中 處理，以移除Boc保護基，於是提供化合物17。可將化合物 17，以視情況經取代之芳基二羥基硼烷，例如3-氟基-5-(三 氟甲基）苯基二羥基硼烷，於Cu2 + -催化之條件下處理，於是 提供N-芳基化合物，譬如化合物18。最後，可將化合物18 在鹼性條件下處理，以使乙酯與異吲哚啉胺基甲酸酯水解， 於是提供羥酸15。可使用羥酸15，以藉由本文中所揭示之 其他方法合成大環。 實例12-1 :
一般程序S 於化合物16 (100毫克，0.15毫莫耳）在3毫升DCM中之溶液 内，添加3毫升TFA，在室溫下持續攪拌2小時。移除溶劑， 139547 -271 - 200948376 獲得殘留物。將殘留物以水（3〇毫升）處理，然後，添加飽 和NaHC〇3水溶液以調整pH(pH~1〇)。將鹼性水溶液以醋酸乙 酯（3x20毫升）萃取。以鹽水洗滌合併之有機層，以 脫水乾燥，過遽，及濃縮，而得化合物17，為白色固體（84/7 毫克，產率 100%)。MS (ESI) m/e 。 實例12-2 :
一般程序T 在25°C下，於化合物17 (1克’ 1.8毫莫耳）在15毫升DCM中 之溶液内’連續添加4A分子篩Cu(OAc)2(0.9克，4.5毫莫耳）、® 3-氟基-5-(三氟甲基）苯基二羥基硼烷(〇 75克，3 6毫莫耳）、 吡啶（2·8克’ 36毫莫耳）及吡啶N-氧化物（0.4克，4.5毫莫耳）。 將所形成之混合物在相同溫度下攪拌48小時。使混合物濃 縮，以獲得殘留物’使其藉製備型TLC純化，而得18，為 白色固體（760 毫克，產率 58.9%)。MS (ESI) m/e (Μ+Η+) 718.3。 實例12-3 :
一般程序U
Q 在50°C下，於化合物18 (100毫克，0.14毫莫耳）在5毫升乙 醇中之溶液内，添加5毫升NaOH水溶液（20%)。將所形成之 混合物在相同溫度下攪拌過夜。在減壓下移除乙醇，而得 殘留物。將殘留物以水（30毫升）處理，接著，添加稀HC1水 溶液以調整pH (pH~3)。將酸性水層以醋酸乙酯（3x30毫升） 萃取。以鹽水洗滌合併之有機層，以Na2S04脫水乾燥，過 濾，及濃縮，而得化合物15，為白色固體（73毫克，產率 100%)。MS (ESI) m/e (M+H+) 527。 139547 -272· 200948376 實例12-4 :
化合物354係以類似一般程序B之方式製成’且產率為 20%。MS (ESI) m/e (M+H+) 760.7。
實例12·5 :
30%。MS (ESI) m/e (Μ+Η+) 877.9。 NS3抑制劑之製備：段落V 實例13 139547 •273 * 200948376 圖式IX : Ο-苯并P塞嗤N-p塞嗤酿基確酿胺類之合成
231 N-嘧唑胺類，譬如化合物231，可如圖式IX中所示合成。 "T將化合物19以異硫亂酸9-苐基甲氧幾醋（pmoCNCS)處理，◎ 而得硫脲20。可將硫脲20，以〇：-溴基酮類，例如溴基_3,3-二曱基丁 -2-酮，在鹼性條件下處理，於是提供Ν_嘧唑酯類， 言如化合物21。可將化合物21在驗性條件下處理，以使乙 酯水解，於是提供羧酸類，譬如化合物119。最後，可使羧 酸類，例如化合物119與續醢胺類（或橫胺醢胺類，未示出） 偶合，於是提供酿基續醯胺類，譬如化合物231。 139547 -274- 200948376 實例m: 一般程序η
FmocNCS, DCM, Et3N^
於化合物19 (512毫克，1毫莫耳）與Fm〇cNCS (281毫克，ι 毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液内，在ye下，以一份添加 &3Ν(5毫升，3毫莫耳）。使反應混合物至室溫，並攪拌“ 小時。接著，使反應物藉製備型TLC純化，而得4〇〇毫克所 要之產物20 ’為白色固體（7〇%產率）。 實例13-2 :
一般程序I
NaHC03l EtOH*T 回流
Ο
使化合物20 (400毫克，0.7毫莫耳）、NaHC〇3(12〇毫克， 毫莫耳）及1-溴基-3,3-二甲基丁 _2_酮（2 5毫升，丨4毫莫耳）在6 毫升EtOH中之混合物回流丨小時。使反應混合物冷卻，並 藉製備型TLC純化，而得35〇毫克所要之產物以，為白色固 體(77%產率）。 139547 -275- 200948376 實例13-3 :
一般程序J
將化合物21 (350毫克，0.5毫莫耳）、NaOH (1〇〇毫克，2.5 毫莫耳）、H20 (1毫升）及甲醇（5毫升）之混合物在室溫下攪 拌24小時。移除揮發性物質，並在下，使殘留水溶液酸 化。接著，將酸性溶液以醋酸乙酷萃取。使合併之有機物 質以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得258毫 克化合物119，為白色固體。MS (ESI) m/e (M+H+) 638.2。 實例13-4 :
一般程序K
在室溫下，於化合物119 (360毫克）在DCM (5毫升）中之溶 液内，以一份添加CDI (324毫克，2毫莫耳）。將所形成之混 合物在室溫下攪拌2小時。接著，連續添加曱基環丙烷小 磺醯胺（270毫克，2毫莫耳）與DBU(1毫升）。再持續攪拌2〇 小時。於純化後，獲得80毫克化合物231，為白色固體（產 139547 -276- 200948376 率 21%)。MS (ESI) m/e (M+H+) 755.2。 NS3抑制劑之製備：段落γ! 實例14 圖式X . 2-苯基-4-氣基-7-甲氧基-Ρ奎咐_之製備
❹ 視情況經取代之2-苯基-4-氣基-7-烷氣基_喳啉類，譬如2_ 苯基-4-氯基-7-甲氧基奎啉，可如圖式χ中所示合成。可使沒 -酮酯，譬如苯甲醯醋酸乙酯，與視情況經取代之苯胺反應， 以知:供視情況經取代之2-苯基-4-經基-7-烧氧基_ρ奎啦類，嬖 如2-苯基-4-羥基-7-甲氧基-喳啉。可將視情況經取代之厶苯基 冰經基-7-烷氧基啉類，譬如2_苯基斗羥基_7_曱氧基^奎淋， 以氯化劑例如氣化草醯、二氣化亞硫醯、氯化磷醯等處理， 於是提供視情況經取代之2-苯基-4-氣基_7_烷氧基奎淋類， 譬如2-苯基-4-氣基-7-曱氡基啉。 實例14-1 :
一般程序V
2-苯基-4-羧基-7-甲氧基·ρ奎淋之製備： 於本曱癒醋酸乙醋（10.00克’ 52.0毫莫耳，1當量）與間甲 氧基苯胺（7.05克’ 57.2毫莫耳’ 1.1當量）在曱苯(85毫升）中 139547 -277- 200948376 之/合液内，逐滴添加二氧陸圜中之4M HCl (0.520毫升，2.08 毫莫耳’ 0.04當量）。 Dean-Stark裝置中收集水 度’並在真空下移险沒 使反應混合物回流15小時，同時在 ^。使反應混合物留置冷卻至環境溫 X ’、’在具工下移除溶劑。使殘留物懸浮於二苯基醚（28毫 升）中，且將混合物在24(rc下加熱2小時。然後，使反應混 合物留置冷卻至環境溫度，及添加二氯甲烷（55毫升），導 致黃色固體之沉澱作用。於環境溫度下再持續攪拌3〇分鐘， 並藉過濾收集固體，以少量二氣甲烷沖洗濾餅。將固體轉 移至100耄升圓底燒瓶，且於環境溫度下與二氣甲烷（50毫 升）一起檀拌另外45分鐘。於過濾及在高真空下乾燥後，2 85 克（22%)標題化合物係以淡黃色固體單離。i H醒尺（25〇 MHz， DMSO-d6) δ ppm 11.54 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 7.73-7.90 (m, 2H), 7.48-7.64 (m, 3H), 7.20 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.34, 8.97 Hz，1H)，6.26 (s，1H), 3.86 (s, 3H). LC-MS :純度 98% (UV), tR 1.52 分 鐘，m/z [M+l]+252.10。 實例14·2 :
一般程序WA
2-苯基·4·氣基-7-甲氧基—奩淋之製備： 使2-本基-4-經基-7-曱氧基-u奎p林（2.73克，10.9毫莫耳，1當 量）懸浮於不含溶劑之氣化磷醯（30毫升）中。將反應混合物 於回流下加熱。2小時後，LCMS分析顯示起始物質之完全 消耗。使反應混合物留置冷卻至環境溫度，並在真空下移 139547 -278- 200948376 除溶劑。使殘留物於醋酸乙酯（100毫升）與2M氫氧化納水溶 液（80毫升）之間作分液處理。將混合物於環境溫度丁再挽 拌10分鐘，然後分離兩液層。將有機相以水（2 X 50毫升）與 飽和氯化鈉水溶液（50毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，及在真空下移除溶劑。使所獲得之米黃色固體進—步 在高真空下乾燥2小時，而得2.66克（91%)標題化合物。ιΗ NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25-8.35 (m, 2H), 8.21 (s, 1H) 8 09 (d, J = 9.14 Hz, 1H), 7.47-7.61 (m, 4H), 7.38 (dd, J = 2.55, 9.18 Hz, 1H), © 3 97 (s，3H). LC-MS :純度 100% (UV), tR2.58 分鐘，— [M+l]+270.00。 實例15 2-(4’-異丙基峙嗤_2.基)_4·氣基_7甲氧基各甲基_峻啉之製備 圖式XI : 1_溴基-3-甲基-丁 ·2·酮之製備：
Br
Br2 EtOH^ 實例15-1 :
一般程序WB
1-演基-3-甲基-丁 _2·明之製備： 於3-甲基-丁-2_酮（2〇克，232毫莫耳，1〇當量）在無水甲醇 (2〇〇毫升)中，先前已冷卻至叱之溶液内，以迅速方式添加 漠（37.11克’ 232毫莫耳，；^當量），並激烈㈣，保持溫度 低於HTC。於1(rc下持_拌2小時。添加水⑼毫升），且 將反應混合物於環境溫度下留置· 15小時。添加第二份 139547 -279- 200948376 水（8〇毫升）’並將所形成之混合物以乙醚（3 x 400毫升）萃 取。合併有機萃液’以1〇%碳酸鉀水溶液（15〇毫升）洗滌， 以硫酸納脫水乾燥，過濾，及在真空下移除溶劑，而得27.5 克（72%)標題化合物，為黃色油，將其使用於下一步驟，未 進行任何進—步純化。1 H NMR (250 MHz，CDC13) 5 ppm 3.99 (s， 2H) 2"(七重峰，J = 6.93 Hz, 1H) 1.17 (d，J = 6.85 Hz，6H)。 實例16 圖式ΧΠ : 4-異丙基嘧唑_2_氣化碳醯之製備：
視情況經取代之嘍唑_2_羧酸氣化物，譬如4_異丙基嘧唑_2_ 氯化碳醞’可如圖式ΧΠ中所示合成。可使硫代醯胺醋酸乙 酿與視情況經取代之α_溴基酮譬如丨_溴基_3•甲基_丁 _2_酮反 應，於是提供視情況經取代之遠唾_2_叛乙酯，譬如4_異丙基◎ -4唑-2-羧酸乙酯。然後，可將視情況經取代之嚓唑_2_羧乙 酯，譬如4-異丙基塞唑-2·羧酸乙酯，於鹼性條件下，例如 氫氧化鋰，在甲醇/THF中處理，以提供視情況經取代之嘍 。坐-2-叛酸類，譬如4-異丙基-ρ塞唑_2·羧酸。最後，可使視情 況經取代之嘍唾-2-羧酸類’譬如4_異丙基_嘍唑_2_羧酸，與 氯化劑例如氯化草醯、二氣化亞硫醯等反應，以提供視情 況經取代之ρ塞β坐-2-叛酸氣化物，譬如‘異丙基ρ塞唾_2_氣化碳 139547 •280- 200948376 實例16-1 :
一般程序X 4-異丙基違唑_2·綾酸乙酯之製備：
將1->臭基-3-甲基-丁 -2__ (17 5克，1〇6 2毫莫耳，12當量） 0 逐滴添加至硫代醯胺醋酸乙酯（11.8克，88.7毫莫耳，！.〇當 量）在乙醇（100毫升）中之煮沸溶液内。將反應混合物於回流 下再攪拌4小時，在此段時間内，LCMS分析顯示反應已完 成。使反應混合物留置冷卻至環境溫度，並藉由添加數滴 濃氨水使其呈鹼性。然後，使反應混合物於水（1〇〇毫升）與 醋酸乙酯（100毫升）之間作分液處理。收集有機層，且進一 步以醋酸乙酯（2 X 300毫升）萃取水相。合併有機萃液，以鹽 水（100毫升）洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，過渡，及在真空下 Ο 移除溶劑。將殘留物藉急驟式管柱層析純化，使用庚燒： 醋酸乙酯之梯度液（9:1至85:15)。在合併有關聯之溶離份及 /谷劑移除後，11.1克（74%)標題化合物係以黃色固體單離。
NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 7.19 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.17 Hz 2H)，3.25 (七重峰，J = 6.89 Hz，1H)，1.43 (t，J = 7.10 Hz，3H)，} 35 (d， J = 7.02 Hz，6H). LC-MS : 90% (UV)，tR 1.87 分鐘，m/z [M+1]+2〇〇 〇5 實例16-2 : —般程序Y
139547 -281 _ 200948376 4_異丙基-屢唑_2·羧酸之製備： 將氫氧化鋰單水合物（0.947克，22,6毫莫耳，U當量）添加 至4_異丙基-噻唑-2-羧酸乙酯（4.08克，20.5毫莫耳，1.〇當量） 在四氫吱喃（45毫升）與曱醇（15毫升）中之溶液内。將反應混 5物在環境溫度下授拌15小時。反應混合物之分析顯 不少里甲醋殘留（發生從乙酯至甲酯之酯交換）’故添加氫 氧化鋰單水合物（86毫克，2.0毫莫耳，0.1當量），並將反應 屍合物再攪拌3小時。以水（15毫升）稀釋反應混合物，且以 乙醚（40毫升）洗滌。使水相冷卻至〇〇c，及藉由緩慢添加參 鹽酸酸化至pH 3。將水層以乙醚（3 X 50毫升）萃取。合併有 機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下移除溶劑， 而得標題產物2.5克（71%)與0.6克脫羧基化副產物之混合物。 將混合物使用於下一步驟，無需進一步純化。1H NMR (25〇 MHz，CDC13) 5 ppm 7.29 (s，1H) 3.15-3.30 (七重峰，j = 6.85 Hz，1H)， 1.35 (d，J = 6.85 Hz，6H)_ LC-MS : 72% (UV)，tR1.21 分鐘，m/z [M+l]+171.95。 關於脫羧基化副產物之分析： ❹ H NMR (250 MHz，CDC13) 5 ppm 8.91 (d，J = 1.98 Hz，1H)，6.97 (dd，J = 1.98, 0.76 Hz, 1H)，3.15-3.30 (七重峰，j = 6 85 Hz，m)，j 35 (d， J = 6.85 Hz，6H). LC-MS : 25% (UV)，tR L37 分鐘，—[M+1_c〇2r 128.05。 實例16-3 :
一般程序YA 139547 -282· 200948376
Cl 4·異丙基噻唑-2_氣化碳醯之製備 於環境溫度下，將氣化草醯（5·71克，45毫莫耳，3.0當量） 逐滴添加至4-異丙基-碟唑_2-羧酸（3.85克，22.5毫莫耳，1.5 虽量）在甲苯（4〇毫升）中之溶液内。於環境溫度下持續攪 拌直到起泡停止。然後，將反應混合物於回流下再加熱1 小時。經甲醇淬滅之液份之LCMS分析顯示酸之完全轉化成 氯化醯。使反應混合物留置冷卻至環境溫度，並在真空下 移除溶劑。將粗製物質直接使用於下一步驟，無需進一步 純化。 實例17 圖式XIII ·· 2-(4-異丙基嘍唑-2-基)-4·氣基·7·甲氧基·8_甲基奎啉 之製備：
視情況經取代之2_(嘧唑_2_基）冬氯基_7_烷氧基_8_烷基_喹 淋2-苯基-4-氣基_7_烧氧基奎淋類，譬如2-(4-異丙基Ρ塞唑_2_ 基）-4-氯基-7-甲氧基各甲基_ρ奎啉，可如圖式中所示合成。 139547 • 283 - 200948376 可使3-烧氧基-2-烧基-苯胺，譬如3-曱氧基-2-甲基_苯胺，與 乙腈（CH3 CN) ’於路易士酸例如三氯化硼與三氯化鋁存在下 反應，以提供2-烷基-3-烷氧基-6-乙醯基-苯胺，譬如2_曱基_3_ 甲氧基-6-乙醯基-苯胺。可使2-烷基各烷氧基j乙醯基_苯胺， 譬如2-曱基-3-曱乳基-6-乙酿基-苯胺，偶合至視情況經取代 之喳唑-2-羧酸氯化物，譬如4-異丙基嘍唑_2_氯化碳醯，以提 供視情況經取代之1-乙醯基_2-[〇塞唑-2-基）-羰基胺基]_3_烧基 -4-烧氧基-笨，譬如1-乙酿基_2_[(4_異丙基塞唑_2_基）幾基胺 基]-3-甲基-4-甲氧基-苯。可使視情況經取代之i乙醯基_2 [(喧◎ 唑-2-基）-幾基胺基]-3-院基-4-烷氧基-苯，譬如l乙醯基_2_[(4_ 異丙基-違唑-2-基）-羰基胺基]各曱基冬曱氧基_苯，於鹼性條 件下，例如第二-丁醇鈉，在第三_丁醇中環化，以提供視情 況經取代之2十塞唑-2-基）-4-羥基-7-烷氧基各烷基-喳啉，譬如 2-(4-異丙基嘧唑-2·基）-4-羥基_7_曱氧基_8_曱基_喹啉。最後， 可使視情況經取代之2-(噻唑-2-基）-4-羥基-7-烷氧基-8-烷基_ 喹啉，譬如2-(4-異丙基噻唑_2_基）_4_羥基_7_甲氧基_8甲基喹 啉，與氯化劑例如氣化磷醯、氣化草醯、二氣化亞硫醯等〇 反應，以提供視情況經取代之2十塞唑_2基氯基·7_烷氧基 -8-烷基啉2-苯基-4-氣基_7_烷氧基_喳啉類，譬如2_(4_異丙基 p塞嗤-2-基）-4-氯基-7-甲氧基_8_甲基査啉。 實例17-1 :
一般程序Z
139547 -284- 200948376 2-曱基-3-甲氧基-6-乙醯基-苯胺之製備： 將三氯化硼（在二氯甲烷中之1M溶液，314毫升，314毫 莫耳，1.05當量），在〇°C下，逐滴添加至3_曱氧基_2甲基_ 苯胺（4.10克，29.9毫莫耳’ 1.0當量）在二曱苯(48毫升）中之 溶液内，歷經20分鐘。將反應混合物在〇〇c下攪拌3〇分鐘， 然後逐滴添加乙腈（4.06毫升’ 77.71毫莫耳，2.6當量），保持 反應混合物在0-10°C之範圍内。再持續授拌3〇分鐘，保持溫 度低於10°C。將反應混合物轉移至滴液漏斗，使用二氣甲 © 烧（20毫升）’以沖洗最初反應燒瓶。於o°c下，將此溶液逐 滴添加至三氣化鋁（4.18克，31.38毫莫耳，1.05當量）在二氣 曱烷（10毫升）中之經攪拌懸浮液内。接著，將所形成之反 應混合物於回流下加熱15小時。使反應混合物冷卻至〇。〇， 並慢慢添加冰冷2M鹽酸（120毫升），獲得淡黃色懸浮液。然 後’將此懸浮液在80°C下攪拌約90分鐘，直到獲得透明黃 色溶液為止。使反應混合物留置冷卻至環境溫度，且以二 ❹ 氣曱烷(3 X 100毫升）萃取。合併有機萃液，以硫酸鈉脫水乾 燥’過濾’及在真空下移除溶劑。將所獲得之固體以乙醚 (2 X 5毫升）洗滌，及藉過濾收集，而得2.31克（43%)標題化合 物’為米黃色固體。4 NMR (250 MHz，CDC13) 5 ppm 7.66 (d，J = 8.98 Hz，1H)，6.45 (寬廣 s，2H)，6.31 (d，J = 9.14 Hz, 1H)，3.88 (s，3H)， 2.55 (s，3H)，2.02 (s，3H). LC-MS : 97% (UV)，tR1.16 分鐘，m/z [M+l]+180.10 實例17·2 :
一般程序AA 139547 •285- 200948376
1-乙醯基-2-[(4·異丙基·喧唑_2_基）·羰基胺基]_3曱基·4 基·苯之製備 於環境溫度下，將氣化草醯（5·71克，45毫莫耳，3 〇當量） 逐滴添加至4-異丙基塞唑_2_羧酸（3 85克，22 5毫莫耳，1 $ 虽置）在曱苯（40毫升）中之溶液内。於環境溫度下持續攪 拌直到起泡停止。然後，將反應混合物於回流下再加熱1 0 小時。經甲醇淬滅之液份之LCMS分析顯示酸之完全轉化成 氣化醯。使反應混合物留置冷卻至環境溫度，並在真空下 移除溶劑。將殘留物以無水二氧陸園（4〇毫升）稀釋。逐滴 添加二異丙基乙胺（3.9克，3〇毫莫耳，2當量），接著為2甲 基-3-曱氧基_6_乙酿基-苯胺（2 7克，n〇毫莫耳，ί ο當量）。 將反應混合物在環境溫度下攪拌15小時。LCMS分析顯示起 始物質之完全轉化成產物。在真空下移除溶劑，並使殘留 物以醋酸乙酯（75毫升）溶解。將有機層以飽和碳酸氫鈉水❹ 浴液（50毫升）、水（50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥，過濾，及在真空下移除溶劑。將殘留物藉急驟 式管柱層析純化，使用庚烧：醋酸乙酯之梯度液（4:1至6:4)。 合併有關聯之溶離份，及在真空下移除溶劑，而得4 55克 (91%)標題化合物，為淡黃色固體。iHNMR(5〇〇MHz，CDCl3) 5 ppm 11.28 (寬廣 s，1H)，7.76 (d，J = 8.70 Hz, 1H)，7.17 (s, 1H)，6.79 (d，J == 8.70 Hz，1H)，3.94 (s，3H)，3.23 (七重峰，J = 6·89 Hz，1H)，2.59 139547 -286- 200948376 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.87 Hz, 6H). LC-MS： 99% (UV), tR2.24 分鐘，m/z [M+l]+333.05。
實例17_3 : —般程序BB
2-(4-異丙基p塞唑_2-基)-4-經基-7-甲氧基-8-甲基^啉之製備 於環境溫度下，將第三-丁醇鈉（3.20克，28.6毫莫耳，2.1 ❹當量）分次添加至1-乙醯基-2-[(4-異丙基^塞唑-2-基）-羰基胺 基]-3-甲基-4-甲氧基-苯(4.52克，13.6毫莫耳，1.〇當量）在無水 第三-丁醇（45毫升）中之溶液内。將反應混合物在9〇°c下攪 拌4小時。LCMS分析顯示反應已完成。使反應混合物留置 冷卻至環境溫度，然後以醋酸乙酯（100毫升）稀釋。將有機 層以1M氫硫酸鉀水溶液（75毫升）、水（50毫升）、鹽水(50毫 升）洗務’以硫酸納脫水乾燥’過濾、，及在真空下移除溶劑， 而得4.63克（99%)標題化合物，為灰白色固體。iH NMR poo ❹ MHz，CDC13) (5 ppm 9.59 (寬廣 s，_，8.26 (d，J = 9.16 Hz，1H)，7.10 (s，1H)，7.03 (d，J = 9.16 Hz，1H)，6.77 (s，1H)，3.98 (s，3H)，3.20 (七重 峰，J = 6.87 Hz，1H)，2.43 (s，3H)，1·39 (d, J = 7.02 Hz，6H). LC-MS : 95% (UV)，tR 2.24 分鐘，m/z [M+l]+315.15。 實例17-4 :
一般程序CC
139547 -287 - 200948376 2-(4-異丙基嘧唑-2-基）斗氣基·7·甲氧基_8·甲基喊啉之製備 將2-(4-異丙基嘍唑-2_基）_4_羥基_7_甲氧基各甲基喳啉（4记 克，13.6晕莫耳，1.0當量）加入丨〇〇毫升圓底燒槪中。添加 氯化填醯（45毫升），並將反應混合物在9〇〇c下攪拌3小時。 藉1 H NMR監測反應混合物顯示起始物質之完全消耗。使反 應混合物留置冷卻至環境溫度，並在真空下移除溶劑。將 殘留物以醋酸乙酯（80毫升）稀釋，且使反應混合物冷卻至〇 C。分次添加2Μ風氧化鈉水溶液，直到水相之pH值為μ 止（在每次NaOH添加之間，將反應混合物攪拌1分鐘）。分n 離兩液層，並將有機層進一步以水(5〇毫升）與鹽水(5〇毫升） 洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下移 除溶劑’而得4.11克（91%)標題化合物，為淡褐色固體。 NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.28 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.16 Hz, 1H) 7.38 (d，J = 9·16 Hz，1H)，7.06 (s，1H), 4.02 (s，3H)，3.20 (七重峰，j = 6.87 Hz, 1H)，2.73 (s，3H)，1.40 (d，J = 6.87 Hz，6H)。 實例18 RCM先質（1Rj2R)-1-胺基-2-乙稀基環丙燒小数基(；[，_甲基）_環◎ 丙烷-績醯胺鹽酸鹽之合成 圖式XIV :關於（1R，2R)-1-胺基-2-乙稀基-環丙烧·ι·叛基.(1，_甲 基）-環丙烷-績醢胺鹽酸鹽合成之一般途徑
139547 • 288 · 200948376
2MHCI 在二氡陸園中
Cl' +HaN
(1R，2R)-1-胺基_2-乙烯基-環丙烷-1-羰基_(1L曱基 >環丙烷-續 酸胺鹽酸鹽可如圖式XIV中所示合成。可將（1R，2R)小(第三 丁氡幾基胺基）-2-乙稀基-環丙烧-1-竣酸乙酯，於驗性條件 下，例如氫氧化鋰，在水-THF混合物中處理，以使乙酯水 解’於疋提供（lR，2R)-l-(第三-丁氧幾基胺基）_2_乙烯基_環丙烧 © +羧酸。可使（lR，2R)-l-(第三-丁氧羰基胺基）_2_乙烯基_環丙烷 -1-緩酸’與1-甲基-環丙烧石黃醢胺，例如使用戴基二咪 °坐’於DBU存在下偶合，以提供（1R,2R)-1_(第三_丁氧幾基胺 基）-2-乙烯基-環丙烷-1-羰基_(ι，_甲基 >環丙烷磺醯胺。可將 (1R，2R)-1-(第三-丁氧羰基胺基）_2_乙烯基_環丙烷小羰基_(1，_甲 基）-環丙烧績醯胺，在酸性條件下，例如使用鹽酸與二氧陸 圜之混合物處理，以移除Boc保護基，於是提供（1R，2R)-1-胺 基-2-乙烯基-環丙炫-1-羰基-(Γ-曱基）_環丙烧-確醯胺鹽酸鹽。 ◎實例18-1 :
一般程序DD
(1R，2R)-1·(第三-丁氧羰基胺基）_2_乙烯基·環丙烷-1·羧酸之 製備： 將（lR，2R)-l-(第三-丁氧羰基胺基）_2_乙烯基-環丙烷小羧酸 乙酯（2.0克’ 7.84毫莫耳，ι·〇當量）、水（6〇毫升）及四氫呋喃 139547 -289- 200948376 (50毫升）加入已置於冰/水浴中之250毫升圓底燒瓶内。分次 添加氫氧化鋰單水合物（0.523克，12.94毫莫耳，1.65當量）， 並將反應混合物在80°C下加熱15小時。反應混合物（庚烷： 醋酸乙酯，1:1)之TLC分析顯示起始物質之完全消耗。使反 應混合物留置冷卻下來至環境溫度，且以醋酸乙酯（5〇毫 升）稀釋。拋棄有機相，並將水相進一步以醋酸乙醋（5〇毫 升）洗滌。藉由緩慢添加1M鹽酸使水相酸化至pH 3，接著 以醋酸乙酯（2 X 80毫升）萃取。匯集有機萃液，以鹽水（5〇毫 升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸，而得® 1·72克（96%)標題化合物，為淡黃色固體。1H NMR (500 MHz， CDC13) δ ppm 5.67-5.86 (m, 1H), 5.31 (d, J = 17.10 Hz, 1H), 5.18-5.28 (m, 1H), 5.15 (d, J = 10.32 Hz, 1H), 2.20 (q, J = 8.86 Hz, 1H), 1.70-1.92 (m，1H)，1.50-1.65 (m，1H)，1.46 (s，9H). LC-MS :純度 100% (ELS), tR 1.56 分鐘，m/z [M-H]_226.10。 實例18-2 :
一般程序DDLS 將（1R，2S)-1-(第三-丁氧羰基胺基）_2-乙烯基-環丙烷小緩酸® 乙酯（61克’ 0.239莫耳，1.0當量）與四氫呋喃（700毫升）加入 已置於冰/水浴中之2升圓底燒瓶中内。使氫氧化鋰單水合 物（30克，0.714莫耳’ 3.0當量）溶於水（8〇〇毫升）中，並慢慢 地添加至混合物中。將反應混合物在5〇°C下加熱18小時。 藉LCMS監測反應轉化’顯示一部份殘留起始物質，故添加 氫氧化鋰（20克’ 0.476莫耳’ 2當量）。將反應物再攪拌5小 時，然後於室溫下攪拌2天。藉LCMS監測反應轉化，顯示 139547 •290- 200948376
元全轉化。藉由緩慢添加1M鹽酸使反應混合物酸化至pH 3 ’接著以醋酸乙酯萃取(4 x 9〇〇毫升）。匯集有機萃液，以 鹽水（600毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮至 乾燥。將環己烷（100毫升）添加至已乾燥之粗製物質中，及 濃縮’而得71.44克（54.0克，100%，對殘留溶劑作校正） (lR,2R)-l-(第二-丁氧幾基胺基）_2_乙稀基_環丙烧小叛酸，為淡 黃色固體’其含有殘留環己烷（24.5% w/w，如自1H NMR計 算）。將化合物使用於下一步驟，無需進一步純化。iH NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 5.79 (dt，J = 17.01，9.65 Hz, 1H)，5.27 (寬廣 s, 1H), 5.30 (d, J = 17.09 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.38 Hz, 1H), 2.20 (q, J = 8.85 Hz, 1H), 1.70-1.90 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). LC-MS :純度 100% (UV)，tR 1.60 分鐘，m/z [M+Na]+250.00。 實例18·3 :
一般程序EE
(1R，2R)_1.(第三-丁氡叛基胺基)·2·乙稀基·環丙院小幾基-(ι，_ 曱基）環丙烷磺醯胺之製備： 將（lR，2R)-l-(第三-丁氧徵基胺基）-2-乙稀基-環丙燒小叛酸 (3.80克’ 16.72毫莫耳，1.0當量）與二氣乙烷(60毫升）加入1〇〇 毫升圓底燒瓶中。分次添加1，Γ-徵基二咪唾（3.80克，23.40毫 莫耳，1.4當量），並將反應混合物在5(TC下攪拌15小時。分 次添加1-曱基-環丙烷磺醯胺（6.10克，45.14毫莫耳，2.7當量）， 139547 -291- 200948376 接著逐滴添加DBU (6.834克，45.14毫莫耳，2.7當量）。於50 C下再持續攪拌15小時，在此段時間内，反應混合物之 LCMS分析顯示起始物質之完全消耗。在真空下移除溶劑。 使殘留物於二氣甲烷（100毫升）與〇.5M鹽酸（6〇毫升）之間作 分液處理。將有機相以鹽水（60毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥’過滤’及在真空下移除溶劑。將殘留物藉急驟式管 柱層析純化，使用庚烷：醋酸乙酯梯度液（9:1至6:4)作為溶 離劑。於合併有關聯之溶離份，及在真空下移除溶劑後， 4.0克（70%)標題化合物係以灰白色固體單離。lH nmr (25〇 MHz，CDC13) 5 ppm 9.56 (寬廣 s，1H)，5.46_5.78 (m，1H)，5 u_5 41 (m， 3H), 2.16 (q, J = 8.53 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 5.94, 8.07 Hz, 1H), 1.59-1.79 (m’ 3H), 1.54 (s, 3H)’ 1.50 (s，9H)，1.20-1.39 (m，2H). LC-MS:純度 100% (ELS)，tR 1.81 分鐘，m/z [M+Na]+367,05。 實例18-4 :
一般程序EELS 將（lR，2S)-l-(第二-丁氧羰基胺基）_2乙烯基環丙烷小羧酸 (54.0克，0.239莫耳，1Ό當量）、二氯乙烧(7〇〇毫升）及分子 篩加入2.50升圓底燒瓶中。將混合物於室溫下攪拌μ分鐘。 濾出分子筛，並以二氣曱烷（2χ4〇毫升）洗滌。分次添加u,_ 羰基二咪唑（54·3克’·〇·334莫耳，14當量），且將應混合物在 50°C下激烈视拌3小時，直到注意到不再有氣體釋出為止。 分次添加1-曱基-環丙烷磺醯胺（48 5克，〇 358莫耳，丨5當 量），接著逐滴添加DBU (91 〇克，〇 598莫耳，2 5當量）。於 5〇°C下再持續授拌2(3小時，在此段時間内，反應混合物之 139547 200948376 LCMS分析顯示起始物質之完全消耗。將反應混合物以 0.05M檸檬酸（2 X 540毫升）與鹽水（5〇〇毫升）洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥’及過濾。在真空下移除溶劑後，75.6克（92%) (lR，2R)-l-(第三-丁氧羰基胺基）_2•乙烯基_環丙烷小羰基_(1，-甲 基）-環丙烷磺醯胺係以淡黃色固體單離。將化合物使用於下 一步驟，無需進一步純化。iH NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm 9,57 (寬廣 s，1H)，5.51-5.69 (m，1H)，5.41 (寬廣 s，1H)，5.31 (d，J = 17.09 Hz， 1H), 5.16 (d, J = 10.38 Hz, 1H), 2.16 (q, J = 8.54 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 7.78, 5.95 Hz, 1H), 1.71 (dd, J = 10.53, 5.04 Hz, 1H), 1.60-1.67 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.46-1.51 (m, 9H), 1.27-1.37 (m, 1H), 0.80-0.92 (m, 2H). LC-MS :純度 95% (UV), tR 1.96 分鐘，m/z [M+Na]+367.35。 實例18-5 :
一般程序FF
(1R，2R)-1·胺基-2·乙烯基-環丙烧-1-羰基_(ι，·甲基）環丙烷·續 醯胺鹽酸鹽之製備： 將（1R，2R)-1-(第三_丁氧羰基胺基）_2-乙烯基_環丙烷小醯基 -(Γ-甲基）-環丙烷磺醯胺（4.00克，11.6毫莫耳，i.o當量）與二 氧陸圜（20毫升）加入50毫升圓底燒瓶中。逐滴添加二氧吟 圜中之4M HC1 (10毫升），歷經5分鐘，並將反應混合物於環 境溫度下授拌15小時。LCMS分析顯示起始物質之完全、肖 耗。在真空下移除溶劑’且使殘留物進—步在高真空下^ 139547 •293· 200948376 燥4小時，獲得2.80克（86%，對溶劑含量作校正）標題化合 物，為白色泡沫狀固體，其含有殘留二氧陸園（25% w/w， 如自NMR計算）。將化合物使用於下一步驟，無需進一步純 化。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm 9.06 (寬廣 s，3H)，5.50-5.63 (m, 1H), 5.35 (d, J = 16.51 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 11.37 Hz, 1H), 2.35 (q, 1H)，2.02 (t，J = 6.97 Hz，1H), 1.67 (dd，J = 6.79, 9.72 Hz, 1H)，1.45-1.48 (m，1H)，1.43 (s，3H)，1.30-1.38 (m，1H)，0.84-0.98 (m，2H). LC-MS :純 度 100% (UV)，tR 0.80 分鐘，m/z [M+H]+245.00。 實例18-6 : ❹
一般程序FFLS 將（lR，2S)-l-(第三-丁氧羰基胺基）-2-乙烯基-環丙烷小幾基 _(1'-甲基）-環丙烷磺醯胺（18.0克，52.3毫莫耳，1.〇當量）加入 已置於冰/水浴上方之500毫升圓底燒瓶中，並逐滴添加二 氧陸圜中之4Μ HC1 (180毫升），歷經5分鐘，且迅速搜拌。 然後’將反應混合物於環境溫度下攪拌15小時。LCMS分析 顯示起始物質之完全消耗。在真空下移除溶劑，及使殘留 〇 物進一步自二氣曱烷（2x100毫升）蒸發。使粗產物進一步在w 高真空下乾燥4小時’獲得13.98克（95%) (1R，2R)-1-胺基-2-乙烯 基-環丙烧-1-碳基-(Γ-甲基）-環丙炫-項醯胺鹽酸鹽，為米黃色 固體。將化合物使用於下一步驟’無需進一步純化。iHnmr (500 MHz, DMSO-d6)占 ppm 9.06 (寬廣 s，3H)，5.50-5.63 (m，1H)，5.35 (d, J = 16.51 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 11.37 Hz, 1H), 2.35 (q, 1H), 2.02 (t, J = 6.97 Hz, 1H), 1.67 (dd, J = 6.79, 9.72 Hz, 1H), 1.45-1.48 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.30-1.38 (m, 1H), 0.84-0.98 (m, 2H). LC-MS :純度 99% (UV) 139547 -294- 200948376 tR0.85 分鐘，m/z [M+H]+245.10。 實例18-7 :
一般程序GG
(lR，2R)-l-(第三·丁氧羰基胺基)_2·乙烯基環丙烷小羰基-環 丙烷磺醯胺之製備： 〇 將（iR，2R)-l-(第三-丁氧羰基胺基）-2-乙烯基-環丙烷-1-羧酸 (1.72克，7.57毫莫耳，1.0當量）與二氣乙烷(38毫升）加入1〇〇 毫升圓底燒瓶中。分次添加1，Γ-羰基二咪唑（1.72克，10.61毫 莫耳，1.4當量）’並將反應混合物在5〇°C下攪拌15小時。分 次添加環丙烧績醯胺（2.47克，20.4毫莫耳，2.7當量），接著 逐滴添加DBU (3.11克，20.4毫莫耳，2.7當量）。於50°C下再 持續攪拌15小時’在此段時間内，反應混合物之LCMS分析 顯示起始物質之完全消耗。在真空下移除溶劑。使殘留物 〇 於一氣曱院(50毫升）與0.5M鹽酸(20毫升）之間作分液處理。 將有機相以鹽水(20毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在真空下移除溶劑。將殘留物藉急驟式管柱層析純化， 使用庚烷：醋酸乙酯梯度液（60:50至50:50)作為溶離劑。於合 併有關聯之溶離份，及在真空下移除溶劑後，U2克（45%) 標題化合物係以黃色半固體單離。1H NMR (500 MHz，CDC13) <5 ppm 9.71 (寬廣 s，1H)，5.61 (寬廣 s，1H)，5.32 (d，J = 16.87 Hz，1H)，
5-20-5.28 (m, 1H), 5.18 (d, J = 10.27 Hz, 1H), 2.88-3.00 (m, 1H), 2.16 (q, J 139547 -295 - 200948376 =8.44 Hz, 1H), 1.87-1.96 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.40-1.47 (m, 1H), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.07-1.16 (m, 1H)，0.99-1.07 (m, 1H). LC-MS :純度 100% (ELS), tR 1.74 分鐘，m/z [M-H]_ 329.10。 實例18-8 :
一般程序HH
cr (1R，2R)-1-胺基-2_乙稀基環丙烧-1-幾基-環丙烧_項酿胺盥❹ 酸鹽之製備： 將（lR，2R)-l-(第三-丁氧羰基胺基）-2-乙烯基-環丙烷-1·醯基_ 環丙烧-績酿胺（1.12克’ 3.4毫莫耳，1.0當量）與二氧陸圜（8.5 毫升）加入25毫升圓底燒瓶中。逐滴添加二氧陸園中之4M HC1 (8.5毫升）’歷經5分鐘’並將反應混合物於環境溫度下 攪拌15小時。LCMS分析顯示起始物質之完全消耗。在真空 下移除溶劑，且使殘留物進一步在高真空下乾燥4小時，獲 得1.25克（99%，對溶劑含量作校正）標題化合物，為白色泡〇 沫狀固體，其含有殘留二氧陸圜（25% w/w，如自NMR計算）。 將化合物使用於下一步驟，無需進一步純化。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 5.73 (ddd, J = 7.34, 10.13, 17.19 Hz, 1H), 5.44 (d, J =17.06 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.27 Hz, 1H), 2.95-3.13 (m, 1H), 2.28-2.46 (m, 1H), 2.20 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 7.89, 10.09 Hz, 1H), 1.26-1.34 (m, 1H), 1.20-1.27 (m, 1H), 1.12 (d, J = 8.07 Hz, 2H). LC-MS ： 純度 100% (ELS), tR 0.55 分鐘，m/z [M+H]+231.00。 139547 -296- 200948376 實例18-9 : (1R,2S)-1-(H - -η μ· , ^ —-丁氧羰基胺基）·2-乙烯基-環丙烷小羰基 Ν,Ν-一甲基續胺酿胺之製備： 將（1R，2SM_(第三叮氧m基胺基）_2乙烯基環丙烧]遍酸 (1.3克’5.72毫莫耳’ 1〇當量）、二氯乙烧⑼毫升）及分子筛 ❹加入100毫升圓底燒瓶中。將混合物於室溫下擾掉^分鐘。 滤出分子歸’並以二氯乙烧(2x5毫升）洗務。分次添加u,_ 羰基二味唾（1.29克，8.01毫莫耳，14當量），且將反應混合 物於50C下激烈擾拌i小時，直到注意到不再有氣體釋出為 止。分次添加二甲基磺胺醯胺（17〇克，13 62毫莫耳，17當 量），接著逐滴添加DBU (3.2毫升，21.63毫莫耳，2.7當量）。 於50°C下再持續攪拌15小時，在此段時間内，反應混合物 之LCMS分析顯示起始物質之完全消耗。將反應混合物以 Q 0·5Μ鹽酸（3 X 5〇毫升）與鹽水（50毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥’及過濾。將殘留物藉急驟式管柱層析純化，使用曱 醇.二氣甲院梯度液（從純二氣曱烧至二氣甲烧中之2%甲 醇）。在合併有關聯之溶離份及溶劑移除後，1.5克（78%) (lR，2S)-l-(第三-丁氧羰基胺基）-2-乙烯基-環丙烧-1-徵基_ν，Ν-二甲基磺胺醯胺係以白色固體單離。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.90-9.88 (m, 1H) 5.46-5.73 (m, 2H) 5.14 (d, J = 10.38 Hz, 1H) 2.90 (s, 6H) 2.12 (q, J = 8.70 Hz, 1H) 1.87 (dd, J = 7.93, 5.80 Hz, 1H) 1.45 (寬廣 s, 9H) 1.23-1.38 (m, 1H). LC-MS:純度99% (UV), m/z 139547 -297- 200948376 [M+Na]+356.35。 實例19 圖式XV :關於2-(3-三氟甲基！氟苯基胺基）·壬各烯酸合成之 一般途徑
ArB(OH)2/Cu(OAc)2 ~B3N,DCM~^ 分子篩/空氣
HzO/THF P3C Ν-芳胺基酸類’譬如2-(3-三氟甲基_5·氟苯基胺基）_壬各烯 酸，可如圖式XV中所示合成。可將2_胺基_壬各烯酸甲酯， 以視情況經取代之芳基二羥基硼烷，例如3氟基_5 (三氟甲 基）苯基二羥基硼烷，於Cu2 + _催化之條件下處理，以提供ν_ 芳胺基酯類，譬如2-(3-三氟甲基_5_氟苯基胺基)_壬_8烯酸曱 醋。最後，可將Ν-芳胺基醋類，譬如2分三氣甲基_5·敗苯基 胺基壬-8-烯酸甲酉旨，在驗性條件下處理，以使甲醋水解， 於是提供Ν·芳胺基酸類’譬如2似氟f基錢苯基胺基)_ 壬-8-烯酸。可使祕芳胺基酸類，以藉由本文巾所揭示之 其他方法合成大環。 y 實例19-1 :
一般程序II
2-(3-二氟曱基氟苯基胺基).壬_8_稀酸甲於 反應係在8 X 50毫升反應燒瓶中，以羊〜 製備’ 十仃方式進行。將醋 139547 -298- 200948376 酸銅（11)(270毫克，L48毫莫耳，U當量）與从分子篩（7〇〇毫 克）添加在50毫升圓底燒瓶中。以一份添加二氯甲烷（川毫 升，先前以空氣飽和）。添加2_胺基_壬_8烯酸甲酯（25〇毫克， 1.35毫莫耳，1.〇當量），並將反應混合物再攪拌$分鐘，在 此段時間内，最初淡藍色溶液已轉變成暗藍色。添加3_氟 基_5_二氟甲基苯二羥基硼烷(560毫克，2.70毫莫耳，2當量）， 接著為三乙胺（218毫克，2.70毫莫耳，2當量）。將反應混合 物於空氣層下攪拌過夜。將8份反應混合物合併在一起，真 添加1M鹽酸（150毫升）。將混合物再攪拌5分鐘，直到水層 轉變成淡藍色，且有機層轉變成淡黃色為止。收集有機層， 以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空下移除溶劑。將殘留物藉急 驟式管柱層析純化，使用二氯曱烷：庚烷梯度液（從純庚烷 至庚烷中之50%二氯曱烷）。在合併有關聯之溶離份及溶劑 移除後，970毫克（26%)標題化合物係以黃色油單離。H NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm 6.66 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.42 (d, q J = 10.83 Hz, 1H), 5.72-5.87 (m, J = 6.71, 6.71, 10.26, 17.05 Hz, 1H), 5.00 (dd，J = 1.83, 17.09 Hz，1H), 4.95 (dt，J = 0.95, 10.15 Hz，m), 4 48 (d，j = 8.54 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 6.45, 8.32 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.05 (q, J = 6.92 Hz, 2H), 1.82-1.93 (m, 1H), 1.7M.82 (m, 1H), 1.30-1.45 (m, 6H). LC-MS :純度 94% (UV), tR2.63 分鐘，m/z [M+H]+348.00。 根據前述一般方法合成之中間物 實例19-2 :
139547 -299- 200948376 2-苯基胺基·壬-8-烯酸甲酯係以類似一般程序Π之方式製 成，而得 817 毫克（58%)，黃色油。1H NMR (250 MHz, CDC13) δ ppm 7.21-7.34 (m, 2H), 6.84 (t, J = 7.31 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 5.91 (m, J = 16.98, 10.20, 6.66, 6.66 Hz, 1H), 4.94-5.22 (m, 2H), 4.24 (寬廣 s, 1H)，4.09-4.22 (m，1H), 3.80 (s, 3H), 2.06-2.28 (m, 2H)，1.67-2.06 (m，2H)，1.29-1.66 (m，6H). LC-MS :純度 92% (UV), tR 2.41 分鐘，m/z [M+H]+262.20。 實例19-3 :
(S)-2-(3-氟苯基胺基)-壬-8-烯酸甲酯之製備 一般程序IILS 2-(3-氟苯基胺基)-壬_8_烯酸曱酯亦以下述方式製成。 反應係在45 X 50毫升反應燒瓶中，以平行方式進行。將 無水醋酸銅（11)(381毫克，2.07毫莫耳，1.1當量）、4A分子筛 (350毫克）及一乳甲烧（20毫升，先前以空氣飽和）添加在5〇 〇 毫升圓底燒瓶中。添加2-胺基-壬-8-烯酸曱酯（350毫克，188 毫莫耳，1.0當量）’並將反應混合物再攪拌5分鐘。添加3_ 氟基笨二羥基硼烷（545毫克，3.77毫莫耳，2當量），接著為 三乙胺（386毫克，3.77毫莫耳，2當量）。將反應混合物於空 氣層下攪拌18小時。將45份反應混合物合併在一起。濾出 分子篩，且以二氣曱烷（3〇毫升X 2)洗滌兩次。添加2M鹽酸 (800毫升）。將混合物再攪拌5分鐘。收集有機層，以硫酸 139547 -300· 200948376 鈉脫水乾燥，及在真空下移除溶劑。將殘留物藉無水急驟 式層析純化，使用醋酸乙酯：庚烷梯度液（從純庚烷至庚烷 中之10%醋酸乙酯）。在合併有關聯之溶離份及溶劑移除 後’ 10.27克（43% ’並未作校正）標題化合物係以黃色油單離。 H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 7.06-7.14 (m, 1H) 6.40-6.46 (m, 1H) 6.35-6.40 (m，1H) 6.30 (dt，J = 11.44, 2.21 Hz, 1H) 5.80 (m, J = 16.99, 10.24, 6.68, 6.68 Hz, 1H) 5.00 (dd, J = 17.17, 1.60 Hz, 1H) 4.95 (d, J = 10.07 Hz, 1H) 4.15-4.29 (m, 1H) 3.98-4.07 (m, 1H) 3.74 (s, 3H) 2.05 (q, J =6.87 Hz, 2H) 1.80-1.91 (m, 1H) 1.75 (dq, J = 14.21, 7.17 Hz, 1H) 1.30- 1.47 (m, 6H). LC-MS :純度 94% (UV), tR5.14 分鐘，m/z [Μ+ΗΓ280.40 實例19-4 :
2·(3·三氟曱基-苯基胺基）-壬-8-烯酸甲酯係以類似一般程 序II之方式製成，而得931毫克（52%)，為透明油。1 H NMR (250 MHz, CDC13) δ ppm 7.14-7.40 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.61 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 7.92, 2.44 Hz, 1H), 5.80 (m, J = 17.06, 10.36, 6.70, 6.70 Hz, 1H), 4.86-5.09 (m, 2H), 4.33 (寬廣 s，1H)，4.09 (t, J = 6.24 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.05 (d, J = 7.01 Hz, 2H), 1.69-1.97 (m, 2H), 1.23-1.52 (m, 6H). LC-MS :純度 99% (UV), tR2.57 分鐘，m/z [M+H]+330.50。 實例19-5 :
139547 -301 · 200948376 2-(4-氟苯基）-胺基-壬各烯酸曱酯係以類似一般程序II之方 式製成，而得 1.47 克（49%)，黃色油。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 6.88 (t, J = 8.70 Hz, 2H), 6.49-6.63 (m, 2H), 5.80 (m, J = 17.03, 10.28, 6.71, 6.71 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 17.09, 1.53 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 10.22 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 4.27 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.05 (q, J = 6.82 Hz, 2H), 1.79-1.87 (m, 1H), 1.71-1.78 (m, 1H), 1.38-1.45 (m, 4H), 1.34-1.38 (m，2H). LC-MS : 94% (UV), tR2.44 分鐘，m/z [M+H]+280.20。 實例19-6 :
2-(3,5-二氟苯基-胺基)-壬-8-烯酸曱酯係以類似一般程序II 之方式製成，而得630毫克（19%)，黃色油。1H NMR (500 ΜΗζ， CDC13) δ ppm 6.17 (tt, J = 9.16, 2.14 Hz, 1H), 6.06-6.13 (m, 2H), 5.75-5.85 (m, 1H), 5.00 (dd, J = 17.09, 1.83 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 10.38 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 3.96-4.02 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 2.02-2.08 (m, 3H), 1.79-1.90 (m, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H), 〇 1.60-1.69 (m, 1H), 1.38-1.43 (m, 2H), 1.36 (dd, J = 7.02, 3.05 Hz, 1H). LC-MS :純度 86% (UV)，tR2.52 分鐘，m/z [M+H]+298.10。 實例19-7 :
2-(2-苯并嘮唑基-胺基）·壬-8-烯酸甲酯係以類似一般程序Π 之方式製成’而得2.28克（7〇%)，黃色油。1H NMR (5〇0 MHz, 139547 -302- 200948376 CDC13) δ ppm 7.39 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.18 (t, J = 7.55 Hz, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 5.78 (m, J = 17.03, 10.24, 6.66, 6.66 Hz, 1H)，5.64 (寬廣 s，1H), 4.98 (dd, J = 17.09, 1_53 Hz，1H)，4.93 (d, J = 10.07 Hz, 1H), 4.61-4.66 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.99-2.06 (m, 3H), 1.79-1·87 (m，1H), 1.43-1.51 (m, 1H)，1.32-1.43 (m，5H). LC-MS :純度87% (UV)，tR 4.67 分鐘，m/z [M+H]+303.45。 實例19·8 :
2-(3,4·二氟-苯基-胺奉)-壬-8-烯酸曱酯係以類似一般程序Π 之方式製成，而得522毫克（16%)，黃色油。1 H NMR (250 ΜΗζ， CDC13) (5 ppm 6.95 (dt, J = 10.13, 8.87 Hz, 1H), 6.40 (ddd, J = 12.49, 6.62, 2.82 Hz, 1H), 6.28 (m, J = 8.85, 3.11, 3.11, 1.68 Hz, 1H), 5.80 (m, J =Π.02, 10.24, 6.70, 6.70 Hz, 1H), 4.86-5.10 (m, 2H), 3.87-4.19 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.96-2.13 (m, 2H), 1.64-1.94 (m, 2H), 1.30-1.42 (m, 6H). © LC-MS :純度 98% (UV), tR 2.47 分鐘，m/z [M+H]+298.45。 實例19_9 :
2-(3，S-二氣苯基-胺基)-壬·8-烯酸甲酯係以類似一般程序Π 之方式製成，而得1.70克(42%)，黃色油。1H NMR (250 ΜΗζ， CDC13) δ ppm 6.71 (t, J = 1.75 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 5.80 139547 -303- 200948376 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 4.94-4.99 (m, 1H), 4.21-4.38 (m, 1H), 3.93-4.10 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.04-2.13 (m, 2H)，1.71-1.93 (m，2H)，1.32-1.41 (m, 6H). LC-MS:純度 97% (UV), tR2_74 分鐘，m/z [M+H]+330.10。 實例19-10 :
2-(3-三氟甲基-4_氟苯基胺基）-壬-8-烯酸甲酯係以類似一般 q 程序II之方式製成，而得550毫克（14%)，淡黃色固體。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 7.00 (t, J = 9.38 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 5.34, 3.05 Hz, 1H), 6.66-6.74 (m, 1H), 5.72-5.87 (m, 1H), 5.00 (dd, J = 17.17, 1.30 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 10.07 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 6.71 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.41 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.05 (q, J = 6.92 Hz, 2H), 1.80-1.92 (m, 1H)，1.69-1.80 (m，1H), 1.25-1.52 (m, 6H). LC-MS :純度 100% (UV)， tR 2.36 分鐘，m/z [M+H]+348.50。 實例 19-11 : 〇
139547 -304- 200948376 1.83-1.93 (m, 1H), 1.77 (dq, J = 14.13, 7.19 Hz, 1H), 1.32-1.48 (m, 6H) LC-MS ·純度 100% (UV), tR2.71 分鐘，m/z [M+H]+330.20。 實例19-12 :
一般程序J J
2·(3·三氟甲基-5-氟苯基胺基)-壬-8-烯酸之製備： © 使2-(3-三氟曱基-5-氟苯基胺基）_壬各稀酸曱酯（1.643克， 4.73毫莫耳’ 1當量）溶於四氫嗅喃（4〇毫升）中。逐滴添加氫 氧化鋰單水合物（0.596克’ 14.19毫莫耳，3當量）在水(4〇毫升） 中之溶液’並將反應混合物於環境溫度下再攪拌3小時，在 此段時間内，液份之LCMS分析顯示反應已完成。使反應混 合物體積在真空中減半，以移除大部份四氫呋喃，且將所 獲得之溶液以1.5Μ鹽酸(40毫升）稀釋。以二氯甲烷（2χ6〇毫 升）萃取溶液》合併有機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真 ® 空中移除溶劑，而得1.41克（90%)標題化合物，為黃色油。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm 6.68 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 1.98, 10.68 Hz, 1H), 5.72-5.85 (m, J = 6.64, 6.64, 10.28, 17.03 Hz, 1H), 5.00 (dq, J = 1.66, 17.15 Hz, 1H), 4.95 (dt, J = 0.97, i〇.n Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 5.80, 6.87 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.05 (q, J = 6.87 Hz, 2H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 1H), 1.43-1.51 (m, 2H), 1.32-1.43 (m, 3H). LC-MS :純度 98% (UV)，tR2.33 分鐘，m/z [m+H]+334.10 139547 •305- 200948376 實例19-13 :
〇- 2-苯基胺基-壬-8-烯酸係以類似一般程序JJ之方式製成， 而得 630 毫克（89%)，黃色固體。1 H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm 7.21 (dd, J = 8.54, 7.32 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 5.80 (m, J = 17.01, 10.22, 6.68, 6.68 Hz, 1H), 5.00 (dq, J = 17.13, 1.72 Hz, 1H), 4.92-4.96 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 7.48, 5.65 Hz, 1H), 2.05 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.74-1.83 (m, 1H), 1.48 (td, J = 6.87, 2_75 Hz, 2H), 1.38-1.43 (m, 2H), 1.32-1.38 (m，2H). LC-MS :純度 92% (UV)，tR 2.09 分鐘，m/z [M+H]+248.20。 實例19-14 :
2-(3-氟苯基胺基）-壬-8-烯酸係以類似一般程序JJ之方式製
(5 ppm 7.09-7.15 (m, 1H), 6.46 (td, J = 8.35, 2.21 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.16, 2.06 Hz, 1H), 6.33 (dt, J = 11.29, 2.29 Hz, 1H), 5.79 (m, J = 17.03, 10.24, 6.66, 6.66 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 17.09, 1.83 Hz, 1H), 4.92-4.97 (m, 1H) 4.03 (dd, J = 7.02, 5.80 Hz, 1H), 2.05 (q, J = 6.97 Hz, 2H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 1H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.34-1.43 (m, 4H). LC-MS :純度 97% (UV)，tR 2.14 分鐘，m/z [M+H]+266.15。
一般程序JJLS 139547 -306- 200948376 前述化合物亦以下述方式製成。使（3·氟苯基胺基）壬_8_ 稀酸曱S曰（9.9克，35毫莫耳，1當量）溶於四氫吱喃（3〇〇毫升） 中。逐滴添加虱氧化裡單水合物（4.47克，1〇6毫莫耳，3當 量）在水（300耄升）中之溶液，並將反應混合物於環境溫度下 攪拌18小時，在此段時間内，液份之LCMS分析顯示反應已 完成。使反應混合物體積在真空下減半，以移除大部份四 氫呋喃’且將所獲得之溶液以i.OM鹽酸稀釋。以二氣甲烧 (2 X 150毫升）萃取溶液。合併有機萃液’以硫酸納脫水乾燥， ❹ 及在真空下移除溶劑’而得9克（95%)標題化合物，為黃色 固體，其含有未知不純物。1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 7.12 (q, 1H) 6.45 (td, J = 8.35, 2.06 Hz, 1H) 6.40 (dd, J = 8.16, 1.60 Hz, 1H) 6.32 (dt, J = 11.29, 2.14 Hz, 1H) 5.80 (m, J = 17.01, 10.26, 6.66, 6.66 Hz, 1H) 4.93-5.02 (m, 2H) 4.03 (t, J = 6.41 Hz, 1H) 2.05 (q, J = 6.82 Hz, 2H) 1.89-1.96 (m，1H) 1.74-1.83 (m，1H) 1.33-1.51 (m, 6H). LC-MS :純度 100% (UV), tR 4.74 分鐘，m/z [M+H]+266.05。
之方式製成’而得820毫克（92%)，米黃色固體。1H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm 7.28 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.63 Hz, 1H), ^ 實例 19-15 : 2-(3-三氟甲基-苯基胺基）壬_8-烯酸係以類似一般程序jj 6.84 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.24, 2.14 Hz, 1H), 5.73-5.85 (m, 1H), 5.00 (dq, J = 17.09, 1.73 Hz, 1H), 4.95 (m, J = 10.19, 2.10, 1.18, 1.18 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 7.02, 5.80 Hz, 1H), 2.05 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 1.89-1.98 (m, 1H), 139547 • 307- 200948376 1.80 (dq, J = 14.61, 7.24 Hz, 1H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.31-1.44 (m, 4H). LC-MS :純度 97% (UV), tR2.30 分鐘，m/z [M+H]+316.10。 實例19-16 :
2-(4-氟苯基）-胺基-壬-8-烯酸係以類似一般程序JJ之方式 製成，而得 1.11 克（74%)，黃色固體。1 H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 6.91 (t, J = 8.59 Hz, 2H), 6.59 (dd, J = 8.83, 4.26 Hz, 2H), 5.80 (m, J = 17.04, 10.31, 6.66, 6.66 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 17.10, 1.50 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 9.93 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6.31 Hz, 1H), 2.05 (q, J = 6.94 Hz, 2H), 1.85-1.96 (m, 2H), 1.69-1.85 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 2H), 1.34-1.43 (m, 4H). LC-MS : 93% (UV), tR 2.15 分鐘，m/z [M+H]+266.10 實例19-17 :
式製成，而得667毫克（92%，對殘留溶劑作校正），黃色固 體。1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 6.03-6.28 (m，2H)，5.70-5.90 (m， 1H), 4.82-5.08 (m, 2H), 4.01 (t, J = 6.26 Hz, 1H), 2.05 (q, J = 6.92 Hz, 2H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.72-1.84 (m, 1H), 1.58-1.72 (m, 1H), 1.15-1.55 (m，6H). LC-MS : 96% (UV)，tR2.24 分鐘，m/z [M+H]+284.15。 139547 - 308 - 200948376 實例19-18 :
(S)-2_(3-(三氟曱氧基）苯基胺基）壬_8·烯酸係以類似一般程 序JJ之方式製成，而得1.21克（95%)，淡黃色固體。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 7.17 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.93 Hz, 1H),
6.53 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.72-5.88 (m, 1H), 4.89-5.07 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 7.02, 5.80 Hz, 1H), 2.00-2.14 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 1H)，1.72-1.85 (m, 1H)，1.31-1.58 (m, 6H). LC-MS :純度 95% (UV), tR 2.35 分鐘，m/z [M+H]+332.50。 實例19-19 :
2-(2-苯并崎唑基-胺基）·壬-8-烯酸係以類似一般程序JJ之方 式製成，而得2.05克（96%)，淡黃色油。1H NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm 8.96 (寬廣 s，1H)，7.32 (t，J = 7.25 Hz，2H)，7.22 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 5.81 (m, J = 17.05, 10.26, 6.71, 6.71 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.99 (dd, J = 17.17, 1.45 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 10.22 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 5.19 Hz, 1H), 2.11-2.22 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 3H), 1.62 (dd, J = 11.67, 6.48 Hz, 1H), 1.51 (dd, J = 11.44, 6.10 Hz, 1H), 1.35-1.48 (m，4H). LC-MS :純度 83% (UV), tR4.30 分鐘，m/z [M+H]+289.50。 139547 -309- 200948376 實例19-20 =
2-(3,4-二氣苯基-胺基）-壬-8-稀酸係以類似一般程序JJ之方 式製成，而得618毫克（92%)，黃色固體。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 6.89-7.06 (m, 1H), 6.43 (ddd, J = 12.37, 6.54, 2.84 Hz, 1H), 6.25-6.36 (m, 1H), 5.80 (m, J = 17.00, 10.27, 6.70, 6.70 Hz, 1H), 4.87-5.07 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 6.94, 5.83 Hz, 1H), 1.98-2.10 (m, 2H), 1.83-1.95 (m, 1H)，1.77 (d，J = 7.41 Hz, 1H), 1.23-1.56 (m，8H). LC-MS :純 度 89% (UV), tR 2.21 分鐘，m/z [M+H]+284.10。 實例19-21 :
2-(3,5-二氣·苯基-胺基）·壬-8-烯酸係以類似一般程序JJ之方 式製成，而得561毫克（34%)，黃色固體。1 H NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm 6.73 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.74-5.86 (m, 1H), 5.00 (d, J = 18.76 Hz, 1H)，4.95 (d，J = 10.09 Hz，1H)，4.03 (寬廣 s，1H)，2.37 (t，J = 7.57 Hz, 1H), 2.02-2.08 (m, 2H), 1.85-1.98 (m, 1H), 1.71-1.84 (m, 1H), 1.59-1.71 (m, 1H), 1.28-1.52 (m，7H). LC-MS :純度 97% (UV), tR 2.44 分鐘，m/z [M+H]+316.00。 139547 -310- 200948376 實例19-22 :
2-(3-三氟甲基-4-氟苯基胺基）-壬-8-烯酸係以類似一般程序 JJ之方式製成，而得520毫克（98%)，淡黃色固體。1 H NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm 7.02 (t, J = 9.31 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 5.34, 2.90
Hz, 1H), 6.70-6.75 (m, 1H), 5.79 (m, J = 17.05, 10.26, 6.71, 6.71 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 17.17, 1.60 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 10.22 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.41 Hz, 1H), 2.05 (q, J = 6.97 Hz, 2H), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.44-1.52 (m, 2H)，1.33-1.43 (m，4H). LC-MS :純度 96% (UV), tR 5.00 分鐘，m/z [M+H]+334.45。 實例19-23 :
2-(4-三氟曱基-苯基胺基）壬-8-烯酸係以類似一般程序JJ 之方式製成，而得1.16克（97%)，淡黃色油性固體。1 H NMR (250 MHz, CDCI3) δ ppm 7.42 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 5.79 (m, J = 17.04, 10.26, 6.68, 6.68 Hz, 2H), 4.87-5.08 (m, 3H), 4.11 (dd, J = 6.85, 5.79 Hz, 1H), 3.71-3.85 (m, 2H), 1.97-2.14 (m, 3H), 1.83-1.92 (m, 3H). LC-MS :純度 100% (UV), tR2.43 分鐘，m/z [M+H]+316.50。 139547 -311 - 200948376 實例19-24 : 圖式XVI:關於大環合成之一般途徑
大環類，譬如化合物346，可如圖式XVI中所示合成。可 將（2S，4R)-l-(第三-丁氧羰基胺基）-4-羥基-脯胺酸，以雜芳基氣 化物，譬如2-苯基-4-氯基-7-曱氧基-喹啉、1-氯基-異喳啉等， 於鹼性條件下，例如第三-丁醇鉀，在DMSO中處理，以提 供雜芳基醚類，譬如（2S，4R)-l-(第三-丁氧羰基胺基）-4-(1-異喹 啉-1-氧基）-脯胺酸。可使雜芳基醚類，譬如（2S,4R)-l-(第三-丁氧羰基胺基）-4-(1-異喹啉-1-氧基）-脯胺酸，與胺醯基磺醯胺 類，譬如（1R，2R)-1-胺基-2-乙烯基-環丙烷-1-醯基-(Γ-甲基）環丙 ® 烷磺醯胺，使用偶合劑，例如使用HATU，在DMF中，於DIPEA 存在下偶合，以提供二肽，譬如化合物22。可將化合物22， 於酸性條件下，例如HC1，在二氧陸圜中處理，以移除Boc 保護基，於是形成自由態胺，譬如化合物23。可使自由態 胺，譬如化合物23，與N-芳胺基酸類，譬如2-(3-三氟甲基-5-氟苯基胺基）-壬-8-烯酸，使用偶合劑，例如使用HATU，在 DMF中，於DIPEA存在下偶合，以提供大環化作用先質，譬 139547 -312- 200948376 如化合物24。最後，可伟女提& m ^ 』使大裱化作用先質，譬如化合物24， 於觸媒例如Zhan觸媒為》力_ 丨甚& 物346 蜩琛存在下％化’以提供大環，譬如化合 實例19-25 :
一般程序KK
(2S，4R) 1(第一·丁氧擬基胺基異峻嘛小氧基）_捕胺酸 之製備： 將（2S，4RH'(第三-丁氧幾基胺基M-經基-脯胺酸_克， 4.64笔莫耳1.〇 §量）與二甲亞砜(4〇毫升）加入毫升圓底 燒瓶中於環i兄溫度下，分次添加第三丁醇卸（1〇4克，9 3 毫莫耳，2.0當量），歷經1〇分鐘，接著為丨-氯異喹啉(〇836 克，5.11毫莫耳，u當量）。於環境溫度下再持續攪拌15小 Ο 時，在此段時間内，反應混合物之LCMS分析顯示反應已完 成。使反應混合物於醋酸乙酯（8〇毫升）與水(4〇毫升）之間作 为液處理。分離液相，並進一步以醋酸乙酯（4〇毫升）萃取 相 &併有機相’獲得"有機相1"。以1M鹽酸使水相酸 化至pH 3 ’且以醋酸乙酯（2 X 50毫升）萃取。合併有機萃液， 獲得有機相2"。有機相1係被微量氣基異喹啉污染，以1M 碳酸氫納水溶液(5〇毫升）萃取。將水相（pH 8)以醋酸乙酯（2 χ 40毫升）洗滌’並以1Μ鹽酸酸化至pH 3。然後，將水相以 醋酸乙_ (2 X 80毫升）萃取。匯集有機萃液，且與"有機相2·， 139547 -313- 200948376 合併。使所形成之溶液以硫酸鈉脫水乾燥，過渡，及在真 空下移除溶劑，而得1.86克（92% ’對溶劑作校正）標題化合 物’其含有殘留二甲亞碱（18% w/w)。4 NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 8.19 (dd, J = 8.44, 13.39 Hz, 1H), 7.91-8.04 (m, 1H), 7.71-7.82 (m, 1H), 7.68 (t, J = 7.24 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.43 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 5.82 (寬廣 s，1H)，4.42-4.75 (m, 1H), 3.77-4.00 (m, 2H), 2.67-2.80 (m, 1H), 2.41-2.65 (m, 1H)，1.46 (s, 9H). LC-MS :純度 100% (ELS) 92% (UV)，tR 1.97 分鐘，m/z [m+H]+359.05。 實例 19-26 : 〇
一般程序LL
Boc保護之雜芳基醚中間物之製備 於氮氣下，將（2S，4R)-l-(第三-丁氧羰基胺基)_4_(ι_異喳啉+ 氧基）-脯胺酸(2.17克’ 6.0毫莫耳，1.〇當量）與n，N-二甲基甲〇 醯胺（25毫升）加入50毫升圓底燒瓶中。添加HATU (2.76克， 7.3毫莫耳，1.2當量）與二異丙基乙胺（2.34克，18.1毫莫耳， 3.0當量），並將反應混合物於環境溫度下再攪拌2〇分鐘。 以一份添加（1R，2R)-1-胺基-2-乙烯基-環丙烷小醯基_(ι’_甲基） 環丙烧續醯胺鹽酸鹽（1.78克，6.35毫莫耳，1.05當量），且於 環境溫度下再持續攪拌15小時。藉LCMS監測反應程度顯示 起始物質完全消失。在真空下移除溶劑，並使殘留物於醋 139547 -314· 200948376 酸乙酯（30毫升）與水（2〇毫升）之間作分液處理。將有機相進 一步以水（10毫升）、鹽水（1〇毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾’及在真空下移除溶劑。將殘留物藉急驟式管柱層析 純化’使用庚烷：醋酸乙酯梯度液（從7··3至4:6)。在合併有 關聯之溶離份及溶劑移除後，3.48克（98%)化合物22係以淡 黃色泡沫狀固體單離。iH NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 9.88 (寬廣 s，1H)，8.14 (d，J = 8.44 Hz，1H)，7.98 (d，J = 5.87 Hz, 1H)， 7.72-7.82 (m, 1H), 7.68 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.70 Hz, 1H), 7.26 (d，J = 5.50 Hz，1H)，7.22 (寬廣 s，1H)，5.81-5.94 (m，1H)，5.67-5.82 (m， 1H), 5.30 (d, J = 17.24 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 10.27 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 3.67-3.96 (m, 2H), 2.39-2.65 (m, 2H), 2.13 (q, J = 8.56 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 8.07, 5.50 Hz, 1H), 1.58-1.71 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.38-1.44 (m, 1H), 0.86-0.92 (m, 1H), 0.79-0.86 (m, 1H). LC-MS :純度 100% (UV), tR 2.29 分鐘，m/z [M+H]+585.25。 實例19-27 :
一般程序MM
去除保護之雜芳基醚中間物鹽酸鹽之製備 將Boc保護之雜芳基醚中間化合物22 (3.48克，5.95毫莫耳， 1.0當量）與二氧陸圜（2.5毫升）加入25毫升圓底燒瓶中。逐滴 139547 *315- 200948376 添加二氧陸圜中之4MHC1 (12.5毫升），歷經5分鐘，並將反 應混合物於環境溫度下攪拌2小時。LCMS分析顯示起始物 質之完全消耗。在真空下移除溶劑，且使殘留物進一步在 高真空下乾燥4小時，獲得2.70克（94%)化合物23，將其使用 於下一步驟，無需進一步純化。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.57-10.86 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.87-9.01 (m, 1H), 8.36 (d, J =
7.70 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 7.61, 1.28 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.70, 1.10 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 5.82 (t, J = 3.85 Hz, 1H), 5.46-5.55 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 17.24, 1.47 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 10.27, 1.83 Hz, 1H), 4.54-4.67 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 1H), 3.59-3.67 (m, 1H), 3.52-3.55 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 14.31, 7.34 Hz, 1H), 2.29 (q, J = 8.93 Hz, 1H), 2.22 (ddd, J = 14.12, 11.19, 4.40 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 7.89, 4.95 Hz, 1H), 1.33-1.43 (m, 5H), 1.27 (dd, J = 9.35, 4.95 Hz, 1H)，0.85-0.94 (m，2H). LC-MS :純度 92% (UV)，tR 1.43 分鐘，m/z [M+H]+485.25。
實例19-28 :
一般程序NN
大環化作用先質之製備： 於氮氣下，將去除保護之雜芳基醚中間化合物23 (HC1鹽， 139547 -316- 200948376 湖宅克，1.03毫莫耳，1〇當量）與取_二曱基曱醯胺毫升） 加入25毫升圓底繞瓶中。添加刪（5〇5毫克，133毫莫耳， 1.3當量)與二異丙基乙胺⑽冑克，515毫莫耳，5〇當量）， 並將反應混合物於環境溫度下再㈣15分鐘。以-份添加 2-(3-三氟甲基-5-氟苯基胺基）_壬各烯酸（376毫克，〗13毫莫 耳ι·ι田量）’且於環境溫度下再持續攪拌15小時。藉 監測反應程度顯示起始物質之完全消耗。在真空下移除溶 劑，並使殘留物於二氣甲烷（2〇毫升）與水（2〇毫升）之間作分 液處理。將有機相以水（10毫升）、鹽水（1〇毫升）洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾燥。將殘留物藉急驟式 管柱層析純化，使用庚烷：醋酸乙酯梯度液（從95:5至 50:50)。在合併有關聯之溶離份及溶劑移除後，531毫克（65%) 化合物24係以黃色玻璃態固體單離。iH nmR (5〇〇 MHz， CDC13) 5 ppm 10.21 (寬廣 s，1H)，8.06 (d，J = 8.24 Hz, 1H), 7.99 (d, J =
5.95 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.55 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.80 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.39 Hz, 1H), 6.58 (s，1H)，6.38 (d，J = 10.83 Hz，1H)，6.04 (寬廣 s，1H)，5.73-5.85 (m， 2H), 5.24 (dd, J = 17.17, 0.99 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.38, 1.22 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 17.17, 1.75 Hz, 1H), 4.94 (dt, J = 10.19, 0.93 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 8.39 Hz, 1H), 4.05-4.17 (m, 3H), 2.53-2.65 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 4H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.44-1.49 (m, 2H), 1.32-1.43 (m, 4H), 0.82-0.96 (m, 3H). LC-MS ： 純度 92% (UV)，tR 2.79 分鐘，m/z [M+H]+800.35。 實例 19-29 ·· 139547 •317- 200948376 一般程序oo
化合物346之製備： 將大環化作用先質化合物24 (200毫克，0.250毫莫耳，1.0 ‘篁）與甲本（10毫升，預先藉由使氮起泡經過溶劑，歷經◎ 30分鐘而脫氣）添加在先前經氮氣沖洗之25毫升圓底燒瓶 中（重要的是，儘可能保持反應混合物於保護性氮大氣下）。 添加Zhan觸媒（1.6毫克，2莫耳％)，並將反應混合物在65。〇 下加熱1小時，且使恒定氮氣起泡經過反應混合物（經由針 頭）。LCMS分析顯示80%轉化率，故添加另外1莫耳％觸媒， 及在65 C下持續攪拌。1小時後，所有起始物質已消耗，故 V止加熱，並使反應混合物留置冷卻下來至環境溫度。添◎ 加N-甲基-乙二胺（24毫克，1〇倍觸媒重量），且將反應混合 物再搜摔15分鐘。在真空下移除溶劑，及使殘留物於酷酸 乙酯（20毫升）與水（10毫升）之間作分液處理。收集有機層， 並以0.5M鹽酸調整水相之阳值至6 7。將水相進一步以醋酸 乙S曰(2 X 20毫升)萃取。使合併有機相以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，及在真空下濃縮。將殘留物藉急驟式管柱層析純化， 使用甲醇·一氯甲烧梯度液（從〇·5%至1%甲酵，在二氣甲烷 中）在σ併有關聯之溶離份及溶劑移除後，恥.7毫克（21%) 139547 -318- 200948376 化合物346係以玻璃態固體單離。1 H NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 10.09 (寬廣 s，1H)，8.05 (d，J = 8.24 Hz，1H)，7.98 (d，J = 5.80
Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.63 Hz, 1H)，7.26 (s，2H)，7.00 (寬廣 s，1H)，6.55 (s，1H)，6.52 (d，J = 8.39 Hz， 1H)，6.30 (d，J = 10.68 Hz, 1H)，5.98 (寬廣 s，1H)，5.65-5.74 (m，1H)， 4.98 (t, J = 9.69 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 7.86 Hz, 1H), 4.23 (td, J = 3.43, 8.66 Hz, 1H), 4.13-4.20 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 3.43, 7.71 Hz, 2H), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.27 (q, J = 8.80 Hz, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.48-1.52 (m, 4H), 1.39-1.48 (m, 4H), 1.28-1.35 (m, 2H)，0.80-0.85 (m, 2H). LC-MS :純度 93% (UV)， tR 5.53 分鐘，m/z [M+H]+772.40。 實例19-30 :
化合物375係以類似一般程序00之方式製成，且產率為 27%。WNMUSOOMHaCDCIO 5 10.16 (寬廣 s，1H) 8〇〇(dd 2H)，
7.79 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.43 Hz, 1H) 7 T TT 7，’ W (t，J = 7·61 Hz， 1H)，7.31 (d，J = 5.87 Hz，1H)，6.76 (s，1H)，6.71 (dd, j = 257 5 14 Hz 1H)，6.35-6.41 (m，1H)，6.29 (t，1H)，5.97 (寬廣 s，m)，5 75 & ih) 5 〇j (t，J = 9.45 Hz, 1H)，4.66-4.73 (m，1H)，4.31 (d，J = 9 54 出 m) 4 24 ⑷
J = 11.55 Hz，1H)，4.09-4.18 (m，2H)，2.93 (宽庵 e 1TT J 、見贋 s，1H)，2.62-2.76 (m， 139547 -319- 200948376 2H), 2.46-2.56 (m, 1H), 2.25 (d, J = 8.99 Hz, 1H), 1.93-2.04 (m, 2H), 1.73-1.88 (m, 2H), 1.42-1.55 (m, 6H), 1.28-1.38 (m, 3H), 1.08-1.21 (m, 2H). LC-MS :純度 99% (ELS) 96% (UV), tR5.29 分鐘，m/z [M+H]+758.30。 實例19-31 :
(2S，4R)-l-(第三· 丁氧羰基胺基)-4-(2-苯基-7-曱氧基-喳# -4- 氧基）-脯胺酸係以類似一般程序KK之方式製成，而得17.39 克（70%)，米黃色固體。1HNMR(250 MHz，CD3OD)(5ppm7.94-8.16 (m, 3H) 7.50-7.65 (m, 3H) 7.36-7.48 (m, 1H) 7.25-7.32 (m, 1H) 7.14-7.25 (m, 1H) 5.36-5.61 (m, 1H) 4.37-4.61 (m, 1H) 3.97 (s, 3H) 3.85-3.94 (m, 2H) 2.70-2.88 (m, 1H) 2.35-2.54 (m, 1H) 1.34-1.53 (m, 9H). LC-MS ： 純度 96% (UV), tR 1.53 分鐘，m/z [M+H]+465.60。 實例19-32 :
(2S，4R)-l-(第三-丁氧羰基胺基）-4-[2·(3’-異丙基嘧唑-2基）-7- 甲氧基-8-曱基-喳啉-4-氧基]-脯胺酸係以類似一般程序ΚΚ之 方式製成，而得6.40克（99%)，黃色固體。1 H NMR (500 MHz, 139547 -320- 200948376 CDC13) δ ppm 7.89-8.03 (m, 1H) 7.44-7.56 (m, 1H) 7.24 (d, J = 9.16 Hz, 1H) 7.04 (寬廣 s, 1H) 5.39 (寬廣 s, 1H) 4.69 (s, 1H) 4.47-4.60 (m, 1H) 4.00 (s, 3H) 3.98 (寬廣 s，1H) 3.78-3.88 (m, 1H) 3.18-3.25 (m, 1H) 2.71 (s, 3H) 1.47 (s, 9H) 1.42-1.45 (m, 1H) 1.40 (d, J = 6.71 Hz, 6H) 1.36-1.38
(m，1H). LC-MS :純度 100% (UV)，tR 2.65 分鐘，m/z [M+H]+528.30。 一般程序KKLS (2S，4R)-l-(第三-丁氧羰基胺基）_4_[2·(3，_異丙基-屢唑_2基）_7_ 曱氡基-8-甲基-u奎啉-4-氧基]-脯胺酸之製備亦使用下述程序 完成：於環境溫度下，將（2S，4R)-l-(第三-丁氧羰基胺基）_4_經 基-脯胺酸(24.25克’ 105毫莫耳’ 1.0當量）與二甲亞颯（350毫 升）加入2升圓底燒瓶中。分次添加第三-丁醇鉀（23.56克，210 毫莫耳，2.0當量），歷經1〇分鐘。將反應混合物於環境溫 度下授拌1小時’同時顏色從淡黃色改變成暗橘色。分次添 加2-(4-異丙基嘧唑_2_基）斗氣基-7-甲氧基-8-曱基-喳啉（35.00 克’ 105毫莫耳，1.0當量），導致褐色膠黏性殘留物之形成。 添加另外之二甲亞颯（150毫升），以幫助溶解試劑，並於35 °C下再持續攪拌20分鐘。當反應混合物仍然保持極濃稠時， 添加更多二甲亞砜（300毫升）。將所形成之混合物在28°c下 攪拌15小時，在此段時間内，反應混合物之LCMS分析顯示 反應已完成。將反應混合物以曱醇（300毫升）稀釋，且挽拌 30分鐘。使反應混合物留置冷卻至環境溫度，及分成兩份， 以便於處理。兩份離份係按下述以相同方式處理。將混合 物以醋酸乙酯（500毫升）與水（300毫升）稀釋。以1M鹽酸（〜80 毫升）使水相酸化至pH 3，並以醋酸乙酯（3 X 200毫升）萃取。 139547 -321 - 200948376 合併有機萃液，以水（5 x 35〇毫升）與鹽水(3⑻毫升）洗滌， 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下移除溶劑，個別獲 待24克與25克粗產物。使各固體於5〇〇克矽膠上藉由無水急 驟式層析個別純化，並以二氯曱烷：甲醇梯度液（從純二氣 甲烧至二氣甲烷中之5%甲醇）溶離。在合併有關聯之溶離 份及溶劑移除後，20.6克（37%)與21.7克（39%)所要之產物係以 黃色固體單離。合併之產量為42.3克(76%)。1H NMR (500 MHz， CDC13) (5 ppm 7.89-8.03 (m, 1H) 7.44-7.56 (m, 1H) 7.24 (d, J = 9.16 Hz, 1H) 7.04 (寬廣 s” 1H) 5.39 (寬廣 s” 1H) 4.69 (s, m) 4 47 4 6〇 (m, 1H) © 4.00 (s，3H) 3.98 (寬廣 s” 1H) 3.78-3.88 (m，1H) 3.18-3.25 (m，1H) 2.71 (s, 3H) 1.47 (s, 9H) 1.42-1.45 (m, 1H) 1.40 (d, J = 6.71 Hz, 6H) 1.36-1.38 (m，1H)· LC-MS :純度 98% (UV)，m/z [M+Na]+550.15。
前述化合物係以類似一般程序LL之方式製成，而得4.27 克（％)，乳黃色固體。1H NMR (250 MHz, CDC13) <5 ppm 10.03 (寬 廣 s，1H) 8.05 (dd, J = 7.99, 1·45 Hz，2H)，7.97 (d，J = 9.14 Hz，1H)， 7.39-7.62 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 9.14, 2.28 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.63-5.92 (m, 1H), 5.22-5.39 (m, 2H), 5.16 (d, J = 10.36 Hz, 1H), 4.37 139547 -322- 200948376 (t, J = 7.84 Hz，1H)，3.97 (s, 3H)，3.88 (寬廣 s，2H)，2.90-3.01 (m，1H)， 2.42-2.75 (m, 2H), 2.13 (q, J = 8.58 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 7.99, 5.56 Hz, 1H), 1.56-1.88 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.27-1.39 (m, 2H), 1.05 (d, J = 8.07 Hz，2H). LC-MS :純度 loo% (uv)，tR3 7〇 分鐘，m/z [Μ+Η]+677·4〇。 實例19-34 :
前述化合物係以類似一般程序LL之方式製成，而得2.32 克（86%)，黃色固體。1 η NMR (500 MHz, CD3OD) <5 ppm 8.65 (dd， J = 4.40, 1.28 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.44, 1.28 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.17 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.89 Hz, 2H), 7.57-7.60 (m, 3H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.36 (s，1H)，7.27 (dd，J = 9.17, 2.38 Hz, 1H)，5.69-5.80 (m, 1H), 5.61 (寬 廣 s，1H)，5.31 (d, J = 17.06 Hz, 1H)，5.13 (d，J = 10.64 Hz, 1H)，4.37-4.46 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92-3.96 (m, 1H) 2.65 (dd, J = 13.85, 6.69 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 13.98, 9.86, 4.22 Hz, 1H), 2.25 (q, J = 8.68 Hz, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.44-1.46 (m, 1H)，1.37-1.44 (m，2H)· LC-MS :純度 95% (UV)，tR 1.79 分鐘，m/z [M+H]+691.80 〇 實例19-35 :化合物27之製備： 139547 -323- 200948376
於氮氣下，將（2S，4R)-l-(第三-丁氧羰基胺基）_4_[2 (3,異丙基 -遠唑-2基）-7-曱氧基_8_甲基奎啉_4_氧基]_脯胺酸（25 〇〇克， 47.38毫莫耳，1.〇當量）與N N_二甲基曱醯胺（2〇〇毫升）加入工 升圓底燒瓶中。在〇。〇下添加HATU (21.62克，56.86毫莫耳， 1.2當量）與二異丙基乙胺（5〇毫升，284 3毫莫耳，6 〇當量）， 並將反應混合物於環境溫度下再攪拌3〇分鐘。在〇<t下，逐 滴添加先前已溶於N，N-二曱基曱醯胺（5〇毫升）中之（1R，2S)1_ 胺基-2-乙烯基-環丙烷—μ羰基_(1，甲基）環丙烷項醯胺鹽酸鹽 (13.98克，49.75毫莫耳，1.05當量），歷經15分鐘，且於環境 溫度下持續攪拌2小時。藉LCMS監測反應轉化，顯示起始◎ 物質之完全消耗。在真空下移除溶劑，及使殘留物於水(〇 5 升）與醋酸乙酯（0.5升）之間作分液處理，導致固體之沉澱作 用。分離液相’並使固體於醋酸乙酯（L5升）與水（3升）之間 作分液處理。合併有機相，以水（2 x 1升）洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥，過濾’及在真空下移除溶劑。將殘留物藉無水 急驟式層析純化’使用庚烷：醋酸乙酯梯度液（從4:1至純 Et〇Ac) °在合併有關聯之溶離份及溶劑移除後，21.0克（59%) 139547 • 324- 200948376 化合物27係以黃色固體單離。iH NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm 9.79 (寬廣 s·，1H) 7.93 (d，J = 9.00 Hz, 1H) 7.51 (寬廣 s，1H) 7.24 (d, J =9.16 Hz，1H) 7.16 (寬廣 s，1H) 7.05 (s，1H) 5.65-5.88 (m，1H) 5.37-5.48 (m, 1H) 5.30 (d, J = 17.09 Hz, 1H) 5.17 (d, J = 10.38 Hz, 1H) 4.40 (t, J = 7.78 Hz，1H) 4.00 (s，3H) 3.92 (寬廣 s，2H) 3.12-3.30 (m，1H) 2.71 (s， 3H) 2.54-2.68 (m, 2H) 2.12 (q, J = 8.70 Hz, 1H) 1.99 (dd, J = 8.09, 5.80 Hz, 1H) 1.61-1.78 (m, 3H) 1.52 (s, 2H) 1.44-1.50 (m, 9H) 1.33-1.43 (m, 7H) 0.76-0.95 (m, 2H). LC-MS :純度 98% (UV)，m/z [M+H]+754.45。 ❹ 實例19-36 :
前述化合物係以類似一般程序MM之方式製成，而得571 Ο 毫克（99%)，黃色固體。1H NMR (500 MHz，CD3OD) 5 ppm 8.56 (d, J = 9.31 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.17 Hz, 2H), 7.71-7.81 (m, 3H), 7.66 (s, 1H)，7.61 (d, J = 2.29 Hz，1H)，7.51 (dd, J = 9.31，2.29 Hz, 1H)，6.01 (寬 廣 s，1H)，5.64 (ddd，J = 17.13, 10.19, 8.70 Hz, 1H)，5.34 (dd，J = 17.17, 0.99 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 10.38, 1.22 Hz, 1H), 4.81-4.84 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.11 (dd, J = 14.65, 7.48 Hz, 1H), 2.91-2.99 (m, 1H), 2.57 (ddd, J = 14.57, 10.68, 4.20 Hz, 1H), 2.40 (q, J = 8.65 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 7.93, 5.65 Hz, 1H), 1.39 (dd, J = 9.46, 5.49 Hz, 1H), 1.24-1.31 (m, 139547 - 325 - 200948376 1H)，0.99-1.19 (m，3H). LC-MS:純度99% (UV)，tR 1.24 分鐘，m/z [M+H]+577.30。 實例19-37 :
前述化合物係以類似一般程序MM之方式製成，而得2.24 克（99%)，米黃色固體。1H NMR (500 MHz, CD3 OD) 5 ppm 8.61 (dd， J = 4.43, 1.37 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.39, 1.37 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 5.86 (t, J = 3.81 Hz, 1H), 5.44-5.53 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 17.24, 1.37 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 10.38, 1.53 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 10.68, 7.32 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83-3.88 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 15.11, 7.48 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J = 14.80, 10.53, 4.27 Hz, 1H), 2.25 (q, J = 8.65 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 8.09, 5.65 Hz, 1H), 1.44-1.49 (m, 1H), 1.37-1.41 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.24 (dd, J = 9.61, 5.65 Hz, 1H), 0.70-0.82 (m，2H). LC-MS :純度 78% (UV), tR 1.27 分鐘，m/z [M+H]+591.30。 實例19-38 : 139547 - 326 - 200948376
前述化合物係以類似一般程序ΜΜ之方式製成，而得3.16 克（96%)，褐色固體。1 η NMR (500 MHz，CD3 OD) J ppm 8.41 (d，J 〇
=9.31 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 5.88 (寬廣 s，1H)，5.57-5.67 (m，1H)，5.33 (d，J = 16.94 Hz, 1H)，5· 16 (d，J = 11.14 Hz，1H)，4.81 (dd，J = 10.60, 7.55 Hz, 1H)，4.08 (s，3H)，3.97 (寬 廣 s，2H)，3.25-3.30 (m，1H)，3.06 (dd，J = 14.42, 7.40 Hz，1H)，2.64 (s， 3H), 2.55 (ddd, J = 14.65, 10.60, 4.35 Hz, 1H), 2.37 (q, J = 8.70 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 7.93, 5.65 Hz, 1H), 1.56-1.62 (m, 1H), 1.51-1.54 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.02 Hz, 6H), 1.38 (dd, J = 9.46, 5.65 Hz, 1H), 0.85-0.94 (m，2H). LC-MS :純度 99% (UV)，tR 1.94 分鐘，m/z [M+H]+ 654.10。 實例19-39 :
前述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得55·0 139547 • 327- 200948376 毫克（26%)，米黃色泡沫狀固體。iH NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm 10.19 (寬廣 s，1H), 8.01-8.07 (m, 1H)，7.96-8.01 (m, 1H), 7.74-7.83 (m, 1H), 7.71 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.46-7.60 (m, 2H), 7.30 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 6.98-7.09 (m, 1H), 6.89 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 5.73-5.85 (m, 3H), 5.24 (d, J = 16.87 Hz, 1H), 5.08-5.18 (m, 1H), 4.99 (d, J = 15.77 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 10.64 Hz, 1H), 4.83 (寬廣 s, 1H), 4.44-4.57 (m, 1H), 4.12-4.22 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 1H), 2.59 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 1.96-2.11 (m, 3H), 1.67-1.87 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.44-1.49 (m, 2H), 1.31-1.43 (m, ® 5H), 1.17-1.29 (m, 2H), 0.83-0.98 (m, 2H). LC-MS :純度 75% (UV)， tR 2.77 分鐘，m/z [M+H]+782.45。 實例19-40 :
32 前述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得57·4 毫克（44%)，淡黃色固體。1H NMR (500 MHz，CDC13) (5 ppm 10.17 (寬廣 s，1H)，8.06 (d，J = 8.44 Hz, 1H)，8.00 (d，J = 5.87 Hz，1H)， 7.75-7.80 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.29 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.94 (t, J = 7.89 Hz, 2H), 6.61 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.89 Hz, 2H), 5.99 (d, J = 2.93 Hz, 1H), 5.71-5.84 (m, 2H) 5.25 139547 -328- 200948376 (d, J = 17.06 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.27 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 17.06, 1.65 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 10.18, 0.83 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 8.34 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 11.92 Hz, 1H), 4.09-4.14 (m, 1H) 4.06 (dd, J = 11.74, 3.67 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 8.34, 2.66 Hz, 2H), 1.98-2.09 (m, 4H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.72 (dd, J = 10.73, 5.04 Hz, 1H), 1.65-1.70 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.41-1.47 (m，2H), 1.28-1.41 (m, 5H)，0.79-0.95 (m, 3H). LC-MS :純度 100% (UV), tR 2.64 分鐘，m/z [M+H]+714.40。 實例19-41 :
前述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得432 毫克（61%)，淡黃色固體。4 NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm 10.14 G (寬廣 s，1H)，8.07 (d，J = 8.24 Hz，1H)，7.99 (d，J = 5.80 Hz, 1H)， 7.75-7.82 (m, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 1H), 7.30 (d, J = 5.80 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H) 6.84-6.94 (m, 1H), 6.18-6.38 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 5.70-5.87 (m, 2H), 5.24 (dd, J = 17.09, 1.22 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.38, 1.37 Hz，1H)，4.90-5.04 (m, 2H), 4.70 (寬廣 s，1H)，4.51 (t, J = 8.39 Hz, 1H), 4.01-4.21 (m, 3H), 2.58 (dd, J = 8.39, 2.59 Hz, 2H), 1.98-2.10 (m, 4H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 4H), 1.56 (d, J = 6.41 Hz, 1H), 1.51 (s, 2H) 1.43-1.48 (m, 1H), 1.29-1.42 (m, 4H), 0.80-0.97 (m, 2H). LC-MS ： 139547 -329· 200948376 純度 97% (UV), tR 2.65 分鐘，m/z [M+H]+732.50。 實例19-42 :
前述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得528 毫克（42%)，黃色固體。1H NMR (500 MHz，CDC13) (5 ppm 10.21 (寬廣 s，1H)，8.06 (d，J = 8.39 Hz, 1Η)，7.99 (d，J = 5.80 Hz，1H)，7_78 (d， 1H), 7.70 (t, J = 7.55 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.95 Hz, 1H), 7.09 (寬廣 s，1H)，6.92 (t，J = 8.16 Hz, 1H), 6.48 (d，J = 8.09 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.01 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.22, 6.71 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 17.09 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.53 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 17.09, 1.68 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 10.22 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 8.32 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.12 Hz, 3H), 4.09 (d, J = 3.36 Hz, 1H), 2.55-2.60 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 7H), 1.65-1.84 (m, 5H), 1.44-1.48 (m, 2H), 1.31-1.42 (m, 5H), 0.88-0.95 (m, 1H), 0.79-0.87 (m, 1Ή). LC-MS ： 純度 100% (UV), tR 5.72 分鐘，m/z [M+H]+798.50。 實例19-43 : 139547 • 330· 200948376
前述化合物係以類似一般程序nn之方式製成，而得209 毫克（42%) ’ 黃色固體。lH NMR (5〇〇 MHz，CDci3)占 ι〇 19 ❹ (寬廣 s，1H)，8.07 (d，J = 8.24 Hz, 1H)，8.00 (d，J = 5.80 Hz，1H)，7.76 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.55 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.71 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.80 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 3H), 6.99 (d, J = 7.32 Hz, 1H)，6,14 (寬廣 s, 1H)，6.01 (寬廣 s, 1H)，5.73-5.86 (m， 3H), 5.25 (d, J = 17.09 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.38 Hz, 1H), 4.87-5.03 (m, 4H), 4.72 (寬廣 s，m)，4.55 (t，J = 8.16 Hz，1H)，4.34 (d，J = 11.75 Hz， 1H), 4.09-4.14 (m, 1H), 2.55-2.64 (m, 2H), 2.07-2.13 (m, 1H), 2.03 (d, J = 5.80 Hz, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 2H), 1.65-1.71 (m, 1H), 1.55 (s, 1H), 1.47 (dd, J = 9.08, 5.57 Hz, 2H), 1.30-1.39 (m, 4H), 0.88-0.95 (m, 1H)，0.81-0.88 (m, 1H). LC-MS :純度 98% (UV), tR 2.16 分鐘，m/z [M+H]+755.40。 實例19-44 : 139547 -331 · 200948376 Ο
前述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得ι〇3 毫克（48%)，淡黃色油。lH NMR (5〇〇 MHz，CDa3)占 ι〇2〇 (寬廣 s，1Η)，8.02 (d，J = 8.24 Hz, 1H)，7.97 (d，J = 5·80 Hz，1H)， 7.74-7.78 (m, 1H), 7.68 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.50 (t, J =： 7.63 Hz, 1H), ^ 7.24-7.30 (m, 1H), 6.60-6.70 (m, OH), 6.32 (ddd, J = 12.44, 6.49, 2 75 Hz 0H)，6.13 (d，J = 8,85 Hz, OH), 5.98 (寬廣 s, OH), 5.69-5.83 (m, 2H)，5.23 (d, J = 17.39 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.99 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 17.09, 1.53 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 10.38 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 9.61, 7.17 Hz, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.03-4.08 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 8.54, 3.97 Hz, 1H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 1H), 1.95-2.11 (m, 4H), 1.59-1.83 (m, 4H), 1.50-1.58 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.17-1.47 (m, 8H), 0.95-1.18 (m, 1H), 0.85- Q 0.93 (m，1H), 0.76-0.84 (m，1H). LC-MS :純度 100% (UV)，tR 2.23 分鐘， m/z [M+H]+750.40 ° 實例19-45 : 139547 -332- 200948376
前述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得1425 毫克（60%)，黃色固體。1H nmr (250 MHz，CDa3)占鹏 1〇 % (s， 1H), 8.00-8.14 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.98 Hz, 1H), 7.42-7.62 (m, 4H), 7.11 (dd, J = 2.44, 9.14 Hz, 1H)S 7.04 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.78-6.92 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 2.66, 5.41 Hz, 1H), 6.52-6.68 (m, 1H), 5.67-5.93 (m, 2H), 5.41-5.62 (m, 1H), 5.23 (dd, J = 1.29, 17.28 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 1.45, 10.28 Hz, 1H), 4.87-5.05 (m, 2H), 4.69 (d, J = 10.05 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 8.30 Hz, 1H), 4.03-4.22 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.55-2.67 (m, 2H), 1.95-2.13 (m, 4H), 1.65-1.87 (m, 2H), 1.29-1.49 (m, 8H), 1.01-1.17 (m, 2H), 0.79-0.95 (m，1H). LC-MS :純度 93% (UV), tR 4.58 分鐘，m/z [M+H]+892.10。 實例19-46 :
38 139547 •333· 200948376 前述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得297 毫克（50%)，淡黃色固體。1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 i>pm 10.28 (寬廣 s，1H) 8.07 (d，J = 7·17 Hz，2H) 7.85 (d，J = 9.16 Hz, 1H) 7.52-7.58 (m, 2H) 7.50 (d, J = 7.02 Hz, 1H) 7.48 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.11 (dd, J = 9.16, 2.44 Hz, 1H) 7.07 (t, J = 7.86 Hz, 2H) 7.05 (s, 1H) 6.94 (s, 1H) 6.72 (t，J = 7.32 Hz, 1H) 6.55 (d，J = 7.93 Hz, 2H) 5.69-5.85 (m，2H) 5.50 (寬 廣 s，1H) 5.23 (d，J = 16.94 Hz，1H) 5.13 (d，J = 11.14 Hz，1H) 4.99 (dd，J =17.17, 1.60 Hz, 1H) 4.93 (d, J = 10.07 Hz, 1H) 4.36-4.50 (m, 2H) 4.23 (d, J = 11.75 Hz, 1H) 4.14-4.21 (m, 1H) 4.06 (dd, J = 11.67, 3.43 Hz, 1H) 3.99 ® (s, 3H) 2.90-2.99 (m, 1H) 2.55-2.67 (m, 2H) 1.97-2.08 (m, 4H) 1.73-1.83 (m, 2H) 1.44-1.54 (m，2H) 1.32-1.43 (m, 7H) 1.06 (s, 2H). LC-MS :純度 100% (UV)，tR2.64 分鐘，m/z [M+H]+714.40。 實例19-47 :
前述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得240 毫克（32%) ’ 米黃色固體。1H NMR (500 MHz，CD3 OD) d ppm 8.06 (d, J = 6.71 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.48-7.60 (m, 3H), 7.43 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 9.16, 2.44 Hz, 1H), 6.93-7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.24, 1.83 139547 -334- 200948376 ❹ ❹
Hz, 1H), 5.70-5.86 (m, 2H), 5.61-5.68 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 17.24, 1.37 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 10.53, 1.37 Hz, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 4.87-4.91 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 10.22, 6.87 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.51 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 8.09, 5.04 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 12.36, 3.20 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 13.73, 6.41 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 13.96, 10.45, 3.97 Hz, 1H), 2.22 (q, J = 8.85 Hz, 1H), 1.98-2.04 (m, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.54-1.64 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.42-1.51 (m, 3H), 1.35-1.41 (m，3H)，1.26-1.35 (m，3H)，0.86-0.95 (m, 2H). LC-MS :純度 92% (UV), tR 2.27 分鐘，m/z [M+H]+888.45。 實例19-48 :
前述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得220 毫克（31%) ’ 黃色蠟狀固體。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.02 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.43-7.55 (m, 3H), 7.35 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 9.16, 2.14 Hz, 1H), 6.76-6.87 (m, 1H), 6.18-6.31 (m, 3H)，5.65-5.82 (m, 2H)，5.50 (寬廣 s, 1H), 5.26 (d, J = 17.70 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.29 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 17.24, 1.68 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 10.38 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.92, 7.17 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.21 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 7.78, 5.34 Hz, 1H), 4.00 139547 •335- 200948376 (dd, J = 12.21, 3.05 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.56 (dd, J = 12.36, 7.17 Hz, 1H), 2.27-2.38 (m, 1H), 2.17 (q, J = 8.85 Hz, 1H), 1.99 (q, J = 7.22 Hz, 2H), 1.83 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.38-1.47 (m, 2H), 1.31-1.37 (m, 3H), 1.24-1.28 (m, 2H), 0.76-0.94 (m，3H). LC-MS :純度 98% (UV)，tR 2.13 分鐘，m/z [M+H]+ 838.45。 實例19-49 :
前述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得191 毫克（25%)，黃色蠟狀固體。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) 5 ppm 8.03 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.38 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 9.16, 2.44 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 11.44 Hz, 1H), 5.67-5.82 (m, 2H), 5.57 (寬廣 s，1H), 5_28 (dd, J = 17.17, 0.84 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 11.75 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 17.17, 1.75 Hz, 1H), 4.88-4.90 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 10.07, 7.02 Hz, 1H), 4.27-4.38 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 12.05, 3.20 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.59 (dd, J = 14.04, 7.02 Hz, 1H), 2.34 (ddd, J =13.92, 10.26, 3.89 Hz, 1H), 2.19 (q, J = 8.95 Hz, 1H), 2.01 (q, J = 6.87 Hz, 2H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.50 (s, •336· 139547 200948376 3H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.34-1.39 (m, 3H), 1.28-1.34 (m, 3H), 0.82-0.94 (m，2H). LC-MS :純度 95% (UV)，tR2.29 分鐘，m/z [M+H]+ 906.45。 實例19-50 :
267 毫克（62%)，白色固體。1 η NMR (500 MHz，CDC13) (5 ppm 10.09 (寬廣 s，1H)，8.05 (d，J = 7.48 Hz, 2H), 7.85 (d，J = 9.16 Hz，1H)， 7.51-7.56 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 6.55 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.40-6.45 (m，2H)，5.69-5.83 (m, 2H), 5.49 (寬廣 s, 1H), 5.22 (d，J = 17.09 Hz，1H)， 5· 11 (d，J = 10.38 Hz, 1H), 4.90-5.00 (m，2H)，4.75 (寬廣 s，1H)，4.47 (t，J =8.09 Hz, 1H), 4.11-4.19 (m, 2H), 4.05-4.11 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.59 (d, J = 7.48 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 13.12, 5.65 Hz, 4H), 1.83-1.97 (m, 2H), 1.78 (d, J = 5.49 Hz, 2H), 1.49 (s, 4H), 1.29-1.43 (m, 6H), 0.86-0.93 (m, 1H), 0.81-0.87 (m，1H). LC-MS:純度99% (UV), tR 1.88 分鐘，m/z [M+H]+904.90。 實例19-51 :
139547 - 337· 200948376 (S)-2-(3-甲基-5-三氟曱基-苯基胺基）-壬各烯酸甲酯係以類 似一般程序II之方式製成，而得271毫克（64%)。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 6.80 (s, 1H) 6.63 (s, 1H) 6.57 (s, 1H) 5.75-5.85 (m, 1H) 4.93-5.03 (m, 2H) 4.08 (t, J = 6.41 Hz, 1H) 3.74 (s, 3H) 2.31 (s, 3H) 2.02-2.08 (m, 2H) 1.85 (s, 1H) 1.76 (s, 1H) 1.33-1.46 (m, 7H). LC-MS ： 純度 98% (UV)，tR 5.65 分鐘，m/z [M+H]+344.20。 實例19-52 :
⑸-2-(3-氟基-5-三氟甲氧基-苯基胺基）-壬-8-烯酸甲酯係以 類似一般程序Π之方式製成，而得225毫克（41%)。旧NMR (500 MHz, CDCI3) (5 ppm 6.31 (d, J = 9.16 Hz, 1H) 6.19-6.25 (m, 2H) 5.74-5.85 (m, 1H) 4.91-5.05 (m, 2H) 4.41 (d, J = 8.39 Hz, 1H) 3.96-4.04 (m, 1H) 3.76 (s, 3H) 2.00-2.10 (m, 2H) 1.81-1.90 (m, 1H) 1.75 (dq, J = 14.13, 7.14 Hz, 1H) 1.29-1.46 (m，6H). LC-MS :純度 98% (UV)，tR 2.69 分鐘，m/z [M+H]+364.10。 實例19-53 :
(S)-2-(3-氯基-5-三氟曱基-苯基胺基）_壬-8-烯酸甲酯係以類 似一般程序II之方式製成，而得346毫克（20%)。4 NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm 6.94 (s, 1H) 6.70 (d, J = 8.70 Hz, 2H) 5.80 (m, J = 139547 - 338 - 200948376 16.98, 10.22, 6.69, 6.69 Hz, 1H) 4.91-5.04 (m, 2H) 4.44 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 4.02-4.10 (m, 1H) 3.76 (s, 3H) 2.00-2.11 (m, 2H) 1.82-1.92 (m, 1H) 1.72-1.81 (m, 1H) 1.30-1.46 (m, 6ϊί). LC-MS :純度 98% (UV), tR 2.78 分鐘，m/z [M+H]+363.95。 實例19-54 :
F3q ❹ （S)-2-(3-氣基-5-三氟甲基-苯基胺基）-壬-8-烯酸係以類似一 般程序JJ之方式製成，而得312毫克（94%)。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 6.97 (s, 1H) 6.73 (s, 1H) 6.71 (s, 1H) 5.73-5.85 (m, 1H) 4.91-5.04 (m，2H) 4.51 (寬廣 s.，1H) 4.09 (t，J = 6.26 Hz，1H) 3.73-3.81 (m, 1H) 2.05 (q, J = 6.71 Hz, 2H) 1.90-1.98 (m, 1H) 1.88 (dt, J = 6.48, 3.32 Hz, 1H) 1.80 (dq，J = 14.34, 7.32 Hz, 1H) 1.32-1.51 (m, 5H). LC-MS ··純 度 100% (UV)，tR 2.51 分鐘，m/z [M+H]+349.90。 實例19-55 :
❹ ⑸-2-(3-曱基-5-三氟曱基-苯基胺基）-壬-8-烯酸係以類似一 般程序JJ之方式製成，而得236毫克（91%)。1H NMR (500 MHz， CDCI3) δ ppm 6.83 (s, 1H) 6.65 (s, 1H) 6.59 (s, 1H) 5.80 (m, J = 17.03, 10.28, 6.71, 6.71 Hz, 1H) 4.97-5.03 (m, 1H) 4.95 (dd, J = 10.22, 0.92 Hz, 1H) 4.03-4.14 (m, 1H) 2.32 (s, 3H) 2.05 (q, J = 6.82 Hz, 2H) 1.92 (d, J = 139547 - 339- 200948376 5.65 Hz, 1H) 1.73-1.85 (m, 1H) 1.43-1.52 (m, 2H) 1.32-1.43 (m, 4H). LC-MS :純度 97% (UV)，tR2.43 分鐘，m/z [M+H]+330.45。 實例19-56 :
(S)-2-(3-(三氟曱氧基）苯基胺基）壬-8-烯酸係以類似一般程 序JJ之方式製成，而得257毫克（92%)。1H NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm 6.34 (d, J = 9.16 Hz, 1H) 6.20-6.26 (m, 2H) 5.73-5.85 (m,❹ 1H) 4.90-5.05 (m, 2H) 4.02 (t, J = 6.33 Hz, 1H) 3.75-3.84 (m, 1H) 2.94 (t, J = 7.25 Hz, OH) 1.99-2.10 (m, 2H) 1.85-1.98 (m, 1H) 1.79 (dq, J = 14.50, 7.27 Hz, 1H) 1.62-1.73 (m，1H) 1.31-1.51 (m, 6H) LC-MS :純度 93% (UV), tR5.14 分鐘，m/z [M+H]+350.05。 實例19-57 :
(S)-2-(3-(三氟甲氧基）苯基胺基）壬-8-烯酸甲酯係以類似一 般程序II之方式製成，而得160毫克（39%)。iH NMR (500 MHz， CDCI3) δ ppm 7.15 (t, J = 8.16 Hz, 1H) 6.58 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 6.52 (dd，J = 8.16, 1.91 Hz, 1H) 6.43 (寬廣 s，1H) 5.80 (m，J = 16.98, 10.22, 6.69, 6.69 Hz, 1H) 5.00 (dd, J = 17.17, 1.75 Hz, 1H) 4.95 (d, J = 10.22 Hz, 1H) 4.27 (寬廣 s, 1H) 4.01-4.07 (m，1H) 3.74 (s, 3H) 2.01-2.09 (m, 2H) 1.81-1.90 (m, 1H) 1.76 (dq, J = 14.17, 7.18 Hz, 1H) 1.30-1.46 (m, 6H). LC-MS :純度 100% (UV), tR 2.73 分鐘，m/z [M+H]+743.30。 139547 -340- 200948376 實例19-58 :
冲V、 78 將（lR，2S)-l-(第三_丁氧羰基胺基）_2_乙烯基_環丙烷小羰基 -(Γ-曱基二甲基磺醯胺（1·5克，4 5〇毫莫耳，i 〇當量）與二 © 氧陸圜（3毫升）加入50毫升圓底燒瓶中，並使反應混合物在 冰浴上方冷卻。添加二氧陸圜中之4M HC1 (15毫升），且將 反應混合物於環境溫度下攪拌1小時。在此段時間後，液份 之LCMS分析顯示反應已完成。在真空下移除溶劑，及使殘 留物與二氯曱烷(2 χ 3〇毫升）一起共沸兩次。將殘留物使用 於下一步驟’無需進一步純化。 將（2S，4R)-l-(第三_丁氧羰基）_4_(2_(4異丙基嘧唑_2基）_7甲 氧基各甲基喳啉斗基氧基）四氫吡咯-2-羧酸(2.05克，4.05毫莫 耳〇_9富量）與N，N-二甲基甲酿胺（2〇毫升）加入5〇毫升圓底 燒瓶中，並使反應混合物冷卻至。分次添加克， 5·85毫莫耳，U當量），接著為二異丙基乙胺（4毫升，225 毫莫耳，5·0當量）。於(TC下再持續攪拌15分鐘。然後，將 胺基酸殘留物在Ν,Ν—二甲基甲醯胺中之溶液毫升）添加至 反應混合物中。將反應混合物於環境溫度下再攪拌2小時， 在此段時間内，液份2LCMS分析顯示反應已完成。在真空 下移除溶劑，且使殘留物溶於醋酸乙酯（1〇〇毫升 T。將有 139547 -341 · 200948376 機相以水（2 x 100毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在真空下移除溶劑。將殘留物藉急驟式管柱層析純化， 使用醋酸乙酯：庚烷梯度液（從1:9至7:3醋酸乙酯/庚烷）。 在合併有關聯之溶離份及溶劑移除後，2.40克（83%)化合物 79 係以淡黃色固體單離。1H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm 9.82 (s, 1H) 7.92 (d, J = 9.16 Hz, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.24 (d, J = 9.16 Hz, 1H) 7.07 (寬廣 s，1H) 7.05 (s，1H) 5.71-5.85 (m，1H) 5.43 (寬廣 s，1H) 5.30 (d, J = 17.09 Hz, 1H) 5.17 (d, J = 10.38 Hz, 1H) 4.38 (t, J = 7.93 Hz, 1H) 4.00 (s，3H) 3.82-3·% (m，2H) 3.20 (七重峰，J = 6.82 Hz，1H) 2.93 (s，〇 6H) 2.70 (s, 3H) 2.60 (d, J = 6.10 Hz, 2H) 2.11 (q, J = 8.65 Hz, 1H) 1.97 (dd, J = 8.01, 5.87 Hz, 1H) 1.47 (s, 9H) 1.40-1.44 (m, 1H) 1.39 (d, J = 7.78 Hz, 6H). LC-MS :純度 100% (UV)，tR2.48 分鐘，m/z [M+H]+743.30。 實例19-59 :
將化合物78 (1.4克，1.884毫莫耳，1當量）與二氧陸圜（3 毫升）加入50毫升圓底燒瓶中，並使反應混合物在冰浴上方 冷卻。添加二氧陸圜中之4M HC1 (15毫升），並將反應混合 物於環境溫度下攪拌1.5小時。在此段時間後，液份之LCMS 分析顯示反應已完成。在真空下移除溶劑，及使殘留物與 二氯曱烷（2 X 30毫升）一起共沸兩次，獲得1.41克（99%)化合 139547 -342· 200948376 物79，為米黃色固體，將其使用於下一步驟，無需進一步 純化。1H NMR (250 MHz，MeOD) d ppm 9·19 (s，1H) 8.41 (d，J = 9.44 Hz，1H) 7.77 (s，1H) 7.67 (s，1H) 7.58 (d，J = 9.44 Hz，1H) 5·86 (寬廣 s.， 1H) 5.49-5.71 (m, 1H) 5.22-5.37 (m, 1H) 5.14 (dd, J = 10.36, 1.22 Hz, 1H) 4.70-4.83 (m，1H) 4.05 (s, 3H) 3.% (s, 2H) 3.03 (寬廣 s.，1H) 2,78-2.93 (m, 6H) 2.60 (s, 4H) 2.31 (s, 1H) 1.84-1.98 (m, 1H) 1.42 (d, J = 6.85 Hz, 6H) 1.34 (dd，J = 9.44, 5.63 Hz，1H). LC-MS :純度 100% (UV)，tR1.55 分鐘，m/z [M+H]+643.25 〇 ❹ 實例20 圓式ΧΥΠ:烯烴複分解途徑至N-芳基醯基磺醢胺類
大環類，譬如化合物358，可如圓式χνπ中所示合成。可 將（2S，4R)-l-(第三-丁氧羰基胺基)_4_羥基脯胺酸，以雜芳基氯 化物，譬如2-(4-異丙基噻唑_2_基）_4_氣基_7_甲氧基_8甲基_喹 啉等，於鹼性條件下，例如第三_丁醇鉀，在DMS〇中處理， 以提供雜芳基醚類，譬如（2S，4R)小(第三丁氧羰基胺基）4[2_ (3’-異丙基-遠唑-2基）-7-甲氧基_8_甲基奎啉斗氧基]_脯胺酸。 139547 -343- 200948376 可使雜方基鱗類， 醚類，譬如（2S，4R>H第三_丁氧羰基胺基）_4_[2_(3，_
基-σ’-甲基）環丙烷磺醯胺，使用偶合劑，例如使用hatu， 在DMF中，於DIPEA存在下偶合，以提供二肽，譬如化合物 43。可將化合物43，於酸性條件下，例如Ηα，在二氧陸園 中處理，以移除Boc保護基，於是形成胺類，譬如化合物私。 可使胺類，譬如化合物44，與Ν-芳胺基酸類，譬如2_(3_三氟 甲基-5-氟苯基胺基）_壬冬烯酸，使用偶合劑，例如使用❹ HATU，在DMF中，於DIPEA存在下偶合，以提供大環化作 用先質，譬如化合物45。最後，可使大環化作用先質，譬 如化合物45，於觸媒例如Zhan觸媒存在下環化，以提供大 環，譬如化合物358。 實例20-1 :
一般程序PP
(2S，4R)-l-(第三·丁氧羰基胺基）·4·[2·(3’_異丙基塞唑_2基 曱氧基-8-甲基·ρ奎琳·4-氧基]-膽胺酸： 於環境溫度下’將（2S，4R)-l-(第三-丁氧羰基胺基）_4_羥基_ 脯胺酸（24.25克’ 105毫莫耳，1.0當量）與二甲亞砜（35〇毫升） 139547 -344· 200948376
加入2升圓底燒瓶中。分次添加第三-丁醇鉀（23 56克，21〇 毫莫耳’ 2.0當量），歷經1〇分鐘。將反應混合物於環境溫 度下攪拌1小時’同時顏色從淡黃色改變成暗橘色。分次添 加2-(4-異丙基嘧唑-2-基）-4-氣基-7-甲氧基-8-甲基-喹啉（35 〇〇 克’ 105毫莫耳，1.0當量）’導致褐色膠黏性殘留物之形成。 添加另外之二曱亞戚（150毫升），以幫助溶解試劑，並於％ C下再持續授拌20分鐘。當反應混合物仍然保持極濃稠 時，添加更多二甲亞砜（300毫升）。將所形成之混合物在28 C下授拌15小時’在此段時間内，反應混合物之Lcms分析 顯示反應已完成。將反應混合物以甲醇（3〇〇毫升）稀釋，並 攪拌30分鐘。使反應混合物留置冷卻至環境溫度，及分成 兩份，以便於處理。兩份離份係按下述以相同方式處理。 將混合物以醋酸乙酯（5〇〇毫升）與水（3〇〇毫升）稀釋。以ιΜ 鹽酸（~80毫升）使水相酸化至pH 3，並以醋酸乙酯（3 χ 2〇〇毫 升）萃取。合併有機萃液，以水(5 X 350毫升）與鹽水（3〇〇毫 升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過滤，及在真空下移除溶劑， 個別獲得24克與25克粗產物。使各固體於5〇〇克矽膠上藉由 無水急驟式層析個別純化，並以二氣曱烷：曱醇梯度液（從 純二氯曱烧至二氣甲烷中之5%甲醇）溶離。在合併有關聯 之溶離份及溶劑移除後，20.6克（37%)與21.7克（39%)所要之產 物係以黃色固體單離。合併之產量為42.3克（76%)。NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7.89-8.03 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 1H), 7.24 (d, J =9.16 Hz’ 1H)，7‘04 (寬廣 s，1H)，5.39 (寬廣 s，1H)，4.69 (s，1H)， 4.47-4.60 (m，1H)，4.00 (s，3H)，3.98 (寬廣 s，1H)，3.78-3.88 (m，1H)， 139547 200948376 3.18-3.25 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.42-1.45 (m, 1H), 1.4〇 (d, J =6.71 Hz，6H)，1.36-1.38 (m, 1H). LC-MS :純度 100% (UV)，tR 2.65 分 鐘，m/z [M+Na]+ 550.20。 實例20-2 :
一般程序QQ
化合物43之合成 於氮氣下，將（2S，4R)-l-(第三-丁氧羰基胺基）-4-[2-(3，-異丙基 唑-2基）-7-甲氧基-8-甲基-峻啉-4-氧基]-脯胺酸（25.00克， 47.38毫莫耳，1.0當量）與n，N-二曱基曱醯胺（200毫升）加入χ 升圓底燒瓶中。在0°C下添加HATU (21.62克，56.86毫莫耳， 1.2當量）與二異丙基乙胺（5〇毫升，284.3毫莫耳，6.0當量）， 並將反應混合物於環境溫度下再攪拌30分鐘。在〇〇c下，逐 滴添加先前已溶於N，N-二甲基甲醯胺（5〇毫升）中之（1R，2S)小 胺基-2-乙烯基-環丙烷小羰基—QL曱基）環丙烷_績醯胺鹽酸鹽 (13.98克’ 49_75毫莫耳，1.05當量），歷經15分鐘，且在環境 溫度下持續攪拌2小時。藉LCMS監測反應轉化，顯示起始 物質之完全消耗。在真空下移除溶劑，及使殘留物於水(〇 5 升）與醋酸乙酯（0.5升）之間作分液處理，導致固體之沉殿作 139547 •346- 200948376 用。分離液相’並使固體於醋酸乙酯（15升）與水（3升）之間 作分液處理。合併有機相’以水（2 X 1升）洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥’過遽，及在真空下移除溶劑。將殘留物藉無水 急驟式層析純化’使用庚烷：醋酸乙酯梯度液（從4:1至純 Et〇Ac) °在合併有關聯之溶離份及溶劑移除後，21.0克（59%) 化合物43係以黃色固體單離。4 NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 9.79 (寬廣 s，1H)，7.93 (d，J = 9.00 Hz, 1H)，7·51 (寬廣 s，1H)，7.24 (d， J = 9.16 Hz，1H)，7.16 (寬廣 s，ih)，7.05 (s，1H)，5.65-5.88 (m, 1H)， 5.37-5.48 (m, 1H), 5.30 (d, J = 17.09 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 10.38 Hz, 1H), 4.40 (t，J = 7.78 Hz，1H)，4.00 (s, 3H)，3.92 (寬廣 s，2H)，3.12-3.30 (m， 1H), 2.71 (s, 3H), 2.54-2.68 (m, 2H), 2.12 (q, J = 8.70 Hz, 1H), 1.99 (dd, J =8.09, 5.80 Hz, 1H), 1.61-1.78 (m, 3H), 1.52 (s, 2H), 1.44-1.50 (m, 9H), 1.33-1.43 (m, 7H)，0.76-0.95 (m，2H). LC-MS :純度 98% (UV), tR 2.50 分鐘，m/z [M+H]+ 754.45。 實例20-3 :
一般程序RR
化合物44之合成 將化合物43 (3.61克，4.78毫莫耳，1·〇當量）與二氣曱烷(45 139547 -347- 200948376 毫升）加入100毫升圓底燒瓶中。逐滴添加二氧陸圜中之4M HC1 (30毫升），歷經5分鐘，並將暗橘色反應混合物於環境 溫度下攪拌2小時。LCMS分析顯示起始物質之完全消耗。 在真空下移除溶劑，且使殘留物進一步在高真空下乾燥4 小時，獲得3.70克（96%，3.16克，對溶劑含量作校正）化合物 44 ’為褐色固體，其含有殘留二氧陸園（15% w/w)。將產物 使用於下一步驟’無需進一步純化。1H nmr (500 MHz， CD3OD) δ ppm 8.41 (d, J = 9.31 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d，J = 9.46 Hz，1H)，5.88 (寬廣 s，1H)，5.57-5.67 (m，1H)，5.33 (d，J = © 16.94 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 11.14 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 10.60, 7.55 Hz, 1H)，4.08 (s, 3H), 3.97 (寬廣 s，2H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 14.42, 7.40 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.55 (ddd, J = 14.65, 10.60, 4.35 Hz, 1H), 2.37 (q, J = 8.70 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 7.93, 5.65 Hz, 1H), 1.56-1.62 (m, 1H), 1.51-1.54 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.02 Hz, 6H), 1.38 (dd, J = 9.46, 5.65 Hz，1H), 0.85-0.94 (m, 2H). LC-MS :純度 99% (UV), tR 1.95 分鐘，m/z [M+H]+654.10。 办 Ο 實例20-4 :
一般程序SS 139547 -348· 200948376
化合物45之合成 Ο ❹ 於氮氣下’將化合物44 (HC1鹽，670毫克，0.97毫莫耳， 1.0當量）與Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1〇毫升）加入25毫升圓底燒瓶 中。在〇°C下添加HATU (443毫克，u6毫莫耳，ι.2當量）與 二異丙基乙胺（1.01毫升，5.82毫莫耳，6.0當量），並將反應 混合物於環境溫度下再授拌15分鐘。以一份添加（2S)_2_(3_ 氟基-5-三氟甲基-苯基胺基)-壬-8-烯酸(376毫克，1.13毫莫耳， 1.1當量），且於環境溫度下再持續攪拌15小時。藉LCMS監 測反應轉化’顯示起始物質之完全消耗。在真空下移除溶 劑，並使殘留物於醋酸乙酯（50毫升）與水（3〇毫升）之間作分 液處理。將有機相進一步以水（3〇毫升）洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥，過濾’及濃縮至乾燥。將殘留物藉急驟式管柱層 析純化’使用庚烷：醋酸乙酯梯度液（從9:1至1:1)。在合併 有關聯之溶離份及溶劑移除後，688毫克（73%)化合物45係以 淡黃色固體單離。1H NMR (250 MHz, CDC13) (5 ppm 10.13 (s，1H), 7.82 (d, J = 9.14 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.20 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 0.91 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.58-6.72 (m, 2H), 6.40 (dt, J = 10.89, 1.94 139547 -349· 200948376
Hz, 1H), 5.68-5.89 (m, 2H), 5.55-5.66 (m, 1H), 5.22 (dd, J = 17.21, 1.37 Hz, 1H), 5.05-5.16 (m, 2H), 4.88-5.05 (m, 2H), 4.38-4.51 (m, 1H), 4.09-4.25 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.10-3.29 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.59-2.69 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 4H), 1.76-1.89 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.45 ( ^ s, 1H), 1.36-1.45 (m, 10H), 1.30- 1.36 (m, 1H), 0.82-0.97 (m, 2H). LC-MS :純度 100% (UV)，tR 2.55 分鐘， m/z [M+H]+969.40。
化合物46之合成 化合物46係以類似一般程序NN之方式製成，而得346毫 克（54%)，淡黃色固體。4 NMR (500 MHz, CDC13) <5 ppm 10.38 ❹ (寬廣 s，1H)，7.82 (d，J = 9.00 Hz，1H)，7.55 (s，1H)，7.20 (d，J = 9.16 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.39 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.38 (d，J = 10.68 Hz，1H)，5.80 (ddd，J = 17.09, 10.15, 6.94 Hz，2H)，5.61 (寬 廣 s，1H)，5.23 (d，J = 17.09 Hz，1H)，5.12 (d，J = 10.53 Hz, 1H)，5.06 (d， J = 9.61 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 17.01, 1.30 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 10.22 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.38, 7.25 Hz, 1H), 4.14-4.23 (m, 2H), 4.08-4.13 (m, 1H), 3.99 (s，3H), 3.20 (七重峰，J = 6.76 Hz, 1H), 2.88-3.01 (m，1H), 139547 -350- 200948376 2.71 (s, 3H), 2.56-2.69 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 4H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.58-1.72 (m, 1H), 1.43-1.58 (m, 3H), 1.39-1.41 (m, 7H)，1.26-1.38 (m, 4H)，1.08 (t, J = 7.86 Hz，2H). LC-MS :純度 100% (UV)，tR 2.74 分鐘，m/z [M+H]+955.30。 實例20_6 :
化合物47之合成 前述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得1.26 克（67%)，淡黃色固體。1 η NMR (500 MHz，CDC13) (5 ppm 10.08 (s， 1H), 7.81 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.06 〇 (S, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 6.68 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 5.70-5.84 (m, 2H), 5.58 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 17.09 Hz, 1H), 5.09-5.15 (m, 1H), 4.98 (dd, J = 17.09, 1.83 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 10.07 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 8.24 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 11.90 Hz, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.60, 3.36 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.21 (七重峰，J = 6.92 Hz, 1H), 2.72 (s，3H)，2.57-2.65 (m, 2H), 1.96-2.06 (m， 4H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.58 (tt, J = 13.96, 7.25 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.43-1.49 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.71 Hz, 6H), 139547 -351 · 200948376 1.23-1.38 (m，5H)，0.87-0.95 (m，1H)，0.81-0.87 (m，1H). LC-MS :純度 100% (UV)，tR 2.43 分鐘，m/z [M+H]+883.35。 實例20·7 :
化合物48之合成 化合物48係以類似一般程序ΝΝ之方式製成，而得2.07克 (60%)，白色固體。1 η NMR (250 MHz, CDC13) <5 ppm 10.33 (寬廣 s, 1H), 7.81 (d, J = 9.14 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 6.95-7.09 (m, 4H), 6.60-6.74 (m, 1H), 6.52 (d, J = 7.61 Hz, 2H), 5.68-5.88 (m, 2H), 5.58 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 17.06, 1.37 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.36, 1.52 Hz, 1H), 4.84-5.07 (m, 2H), 4.47 (t, J = 8.22 Hz, 2H), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.21 (七重峰，J = 6.73 Hz, 1H), 2.87-3.02 (m，1H), 2.71 (s, 3H)，2.55-2.65 (m， 2H), 1.94-2.10 (m, 5H), 1.68-1.84 (m, 3H), 1.44-1.61 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.85 Hz, 6H)，1.34 (d, J = 6.40 Hz, 5H)，1.00-1.10 (m，2H). LC-MS :純 度 84% (UV)，tR 2.71 分鐘，m/z [M+H]+869.00。 實例20-8 :化合物49之合成： 139547 • 352- 200948376
49
一般程序SSLS Q 於氮氣下，將化合物44 (HC1鹽，4克，5.3毫莫耳，l.o當 量）與N，N-二甲基曱醯胺（80毫升）加入25〇毫升圓底燒瓶中。 在〇°C下添加HATU (2.65克，6.4毫莫耳，1.2當量）與二異丙基 乙胺（6毫升，32毫莫耳，6.0當量），並將反應混合物於環境 溫度下再攪拌15分鐘。以一份添加（2S)-2-(3-三氟甲基-苯基胺 基）-壬-8-烯酸（2.01克’ 6.4毫莫耳，1.2當量），且於環境溫度 下再持續攪拌2小時。藉LCMS監測反應轉化，顯示起始物 貝之元全消耗。在真空下移除溶劑，並使殘留物於醋酸乙 ® 酯（80毫升）與水（8〇毫升）之間作分液處理。將有機相進一步 以水（80毫升X 4)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮 至乾燥。將殘留物藉急驟式管柱層析純化，使用二氯甲烧： 醋酸乙酯梯度液（從純二氣曱烷至二氯曱烧中之醋酸 乙酯）。於合併有關聯之溶離份後，在真空下移除溶劑，獲 得3.08克（61%)化合物49，為黃色固體。 使殘留物溶於曱苯（300毫升）中，並添加脫色炭（924毫 克，~30重量％殘留物質將漿液在65它下加熱3〇分鐘，及 139547 - 353 - 200948376 趁仍然熱時’藉過濾移除炭。將混合物使用於下一步驟。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 10.12 (s, 1H) 7.80 (d, J = 9.14 Hz, 1H) 7.56 (寬廣 s” 1H) 7.17 (d, J = 9.30 Hz，1H) 7.07-7.12 (m, 1H) 7.06 (s, 1H) 6.88-6.95 (m, 2H) 6.80 (s, 1H) 6.67 (d, J = 8.04 Hz, 1H) 5.71-5.83 (m，2H) 5.60 (寬廣 s.，1H) 5.23 (d，J = 17.18 Hz, 1H) 5.12 (d，J = 10.40 Hz, 1H) 4.98 (d, J = 17.18 Hz, 1H) 4.93 (d, J = 10.09 Hz, 1H) 4.86 (d, J = 9.14 Hz, 1H) 4.46 (t, J = 8.28 Hz, 1H) 4.19 (d, J = 11.35 Hz, 2H) 4.06-4.15 (m，1H) 3.99 (s，3H) 3.21 (七重峰，J = 6.78 Hz，1H) 2.71 (s，3H) 2.64 (d， J = 7.25 Hz，2H) 1.97-2,08 (m，4H) 1.75-1.88 (m，2H) 1J1 (寬廣 s” 2H) ◎ 1.62-1.70 (m, 1H) 1.54-1.62 (m, 1H) 1.51 (s, 3H) 1.29-1.45 (m, 10H) 1.23-1.29 (m，1H) 0.89-0.95 (m，1H) 0.82-0.87 (m，1H). LC-MS :純度 100% (UV)，tR5.60 分鐘，m/z [M+H]+951.31。 實例20_9 :
化合物50之合成 前述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得385 毫克（61%)，淡黃色固體。〖Η NMR (500 MHz, CDC13) 6 ppm 10.38 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (s, 139547 -354- 200948376 1H)，6.66 (d，J = 8.24 Hz, 1H)，5.74-5.84 (m，2H)，5.61 (寬廣 s，1H)，5.23 (d, J = 17.09 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.53 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.72 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 10.22 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H)，4.20 (d，J = 11.60 Hz, 2H)，4.07-4.11 (m，1H)，3.99 (s，3H)，3,20 (七 重峰，J = 6.82 Hz，1H)，2.91-2.99 (m，1H)，2.71 (s，3H)，2.60-2.67 (m， 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.47-1.60 (m, 2H), 1.45 (dd, J = 8.39, 4.58 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.87 Hz, 8H), 1.32-1.38 (m, 4H), 1.30 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 1.03-1.11 (m, 2H), 0.79-0.87 © (m, 1H). LC-MS :純度 100% (UV)，tR 2.72 分鐘，m/z [M+H]+937.35。 實例20-10 :
化合物51之合成 前述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得344 毫克（50%) ’ 淡黃色固體。咜 NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm 10.09 (寬廣 s，1H) 7.83 (d，J = 9.16 Ηζ，1Η)，7.56 (s，1H)，7.20 (d，J = 9.16 Hz， 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (q, J = 7.83 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.4〇 (td, J = 8.39, 1.68 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.16, 1.30 Hz, 1H), 6.27 (d, j = 1L29 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 17.09, 7.02 Hz, 2H), 5.60 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 139547 •355 - 200948376 17.09 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.68 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 17.09, 1.37 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 9.92 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 8.32 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 11.75 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 6.87 Hz, 1H), 4.07 (dd, J =11.75, 3.20 Hz，1H)，4.00 (s，3H) 3.21 (七重峰，J = 6.71 Hz, 1H)，2.71 (s, 3H), 2.65 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 1.95-2.08 (m, 4H), 1.79 (d, J = 6.87 Hz, 2H), 1.71 (s, 2H) 1.53-1.58 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.45-1.49 (m, 1H), 1.42-1.46 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.87 Hz, 6H), 1.28-1.37 (m, 4H), 0.91-0.95 (m, 1H)，0.81-0.87 (m，1H). LC-MS:純度99% (UV)，tR2.48 分鐘，m/z [M+H]+901.45。 ❿
化合物52之合成 前述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得754 毫克（58%)，黃色固體。1H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm 10.10 (寬廣 s，1H)，7.80 (d, J = 9,00 Hz，1H)，7.54 (s，1H)，7.19 (d，J = 9.31 Hz， 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.62-6.68 (m, 2H), 6.39-6.44 (m, 2H), 6.03 (寬廣 s，1H)，5.72-5.83 (m，2H), 5.58 (d, J = 3.81 Hz, 1H), 5.26 (d，J = 16.94 Hz, 1H), 5.09-5.14 (m, 1H), 4.97 (dd, J = 17.09, 1.68 Hz, 1H), 4.92 139547 -356- 200948376 (dd, J = 10.07, 0.76 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 9.92, 6.87 Hz, 1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 4.07 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 4.01-4.05 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.89-3.98 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 4H), 3.19-3.24 (m, 1H), 3.17 (q, J = 7.48 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.61-2.69 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.11 (q, J = 8.85 Hz, 1H), 2.00-2.05 (m, 3H), 1.61-1.68 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.48 Hz, 6H), 1.25-1.29 (m, 1H), 0.93 (dt, J = 8.96, 6.12 Hz，1H), 0.80-0.89 (m, 1H)· LC-MS :純度 91% (UV), tR 2.66 分鐘，m/z [M+H]+901.45。 O 實例 20_12 :
化合物53之合成 前述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得685 毫克（52%)，淡黃色固體。1H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm 10.34 (寬廣 s，1H)，7.74 (d，J = 8.99 Hz，1H)，7.56 (s，1H)，7.07 (s，1H)，6.86 (s， 1H), 6.69 (t, J = 8.67 Hz, 2H), 6.44 (dd, J = 8.91, 4.33 Hz, 2H), 5.71-5.86 (m，2H), 5.60 (寬廣 s，ih)，5.24 (d，J = 17.18 Hz，1H)，5.13 (d, J = 10.40 Hz，1H)，4.99 (dd，J = 17.18, 1.89 Hz, 1H)，4.93 (dd，J = 10.09, 0.95 Hz， 1H), 4.45 (t, J = 8.35 Hz, 1H), 4.30-4.41 (m, 1H), 4.19 (d, J = 11.82 Hz, 1H)，4.02-4.10 (m，2H)，4.01 (s，3H)，3.21 (七重峰，J = 6.88 Hz, 1H)， 139547 -357- 200948376 2.90-2.99 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.62 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 1.99-2.09 (m, 4H), 1.74 (d, J = 4.89 Hz, 2H), 1.53-1.59 (m, 1H), 1.48-1.53 (m, 1H), 1.45 (dt, J = 8.63, 4.28 Hz, 2H), 1.40 (m, J = 6.94 Hz, 8H), 1.30-1.37 (m, 4H), 1.07 (d，J = 8.04 Hz, 2H). LC-MS :純度 100% (UV)，tR2.63 分鐘，m/z [M+H]+887.40。 實例20-13 :
前述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得272 毫克（51%) ’ 米黃色固體。in NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm 10.09 (寬廣 s，1H)，7.84 (d，J = 9.14 Hz, 1H)，7.56 (s，1H)，7.21 (d，J = 9.14 Hz，Ο 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.17 (tt, J = 9.08, 2.03 Hz, 1H), 6.05-6.13 化合物54之合成 (m, 2H)，5.70-5.85 (m，2H)，5.60 (寬廣 s，1H), 5.22 (dd, J = 17.02, 0.79
Hz, 1H), 5.09-5.15 (m, 1H), 4.99 (dd, J = 17.10, 1.81 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 10.01 Hz, 2H), 4.43-4.49 (m, 1H), 4.16-4.21 (m, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H), 4.00 (s，3H)，3.20 (七重峰，j = 6·86 Hz，1H)，2.71 (s，3H)，2 59_2 69 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 3H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.46-1.49 (m, 1H), 1.42-1.46 (m, 2H), 1.38-1.42 (m, 139547 - 358· 200948376 8H)，1.34-1.38 (m，2H)，1.29-1.34 (m，2H). LC-MS : 100% (UV)，tR 2.49 分鐘，m/z [M+H]+919.35。 實例20-14 :
55 化合物55之合成 前述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得359 毫克（64%)，橘色油。1 H NMR (500 MHz, CDC13) <5 ppm 10.10 (寬 廣 s，1H)，7.81 (d，J = 9·00 Hz, 1H)，7.56 (s，1H)，7.19 (d，J = 9.31 Hz, 1H)， 7.06 (s，1H)，7.00 (t，J = 8.09 Hz，1H)，6.93 (寬廣 s，1H), 6.54 (d，J = 8.24 Hz, 1H)，6.38-6.47 (m，2H)，5.69-5.85 (m，2H)，5.60 (寬廣 s, 1H)，5.23 (d，
J = 17.09 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.68 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 17.09 Hz, 1H), 4.93 (d，J = 10.07 Hz，1H)，4.80 (寬廣 s，1H)，4.47 (t，J = 8.32 Hz, 1H)， 4.05-4.22 (m，3H)，3.99 (s，3H)，3.21 (七重峰，J = 6.82 Hz，1H)，2.71 (s， 3H), 2.64 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 1.98-2.07 (m, 4H), 1.75-1.88 (m, 3H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.53-1.61 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.42-1.45 (m, 1H), 1.40 (d, J =6.87 Hz, 6H), 1.37-1.39 (m, 1H), 1.30-1.36 (m, 2H), 0.82-0.95 (m, 2H). LC-MS :純度 98% (UY)，tR 2.56 分鐘，m/z [M+H]+967.40。 139547 -359- 200948376 實例20-15 :
化合物56之合成 月’J述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得266 毫克（42%) ’ 淡黃色固體。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 10.38 (寬廣 s，1Η), 7.81 (d，J = 9.16 Ηζ，1Η)，7.56 (s，1Η)，7.19 (d，J = 9.16 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.16 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.72-5.86 (m, 2H), 5.61 (寬廣 s, 1H)，5.23 (d，J = 17.24 Hz, 1H)，5.13 (d，J = 10.38 Hz，1H)，4.99 (dd, J = 17.09, 1.53 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 10.22 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 9.61 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 8.32 Hz, 1H), 4.17-4.20 (m, 1H), 4.12-4.17 (m, 1H), 4.06-4.12 (m, 1H)，3.99 (s, 3H), 3.21 (七 t，，J = 6.74Hz，lH)，2.89- 3.01 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 4H), 1.78-1.86 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.39-1.41 (m, 7H), 1.29-1.38 (m，4H)，1.02-1.12 (m, 2H). LC-MS :純度 100% (UV)，tR 2.73 分鐘，m/z [M+H]+953.25。 實例20-16 : 139547 -360- 200948376
化合物57之合成
G
前述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得996 毫克（73%)，黃色固體。1 η NMR (500 MHz，CDa3)占卯瓜 i〇u & 1H), 7.81 (d, J = 9.14 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 1H), 6.94-7.03 (m, 3H), 6.02 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 5.68-5.90 (m, 2H), 5.54-5.64 (m, 1H), 5.23 (d, J = 16.87 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 11.35 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 17.02, 1.58 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 10.17, 1.02 Hz, 1H), 4.76 (td, J = 8.28, 5.36 Hz, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.43-4.48 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 11.66, 3.47 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.17- 3.22 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.53-2.68 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, 4H), 1.81-1.96 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.52 (s, 5H), 1.43-1.47 (m, 1H), 1.35-1.43 (m, 10H)，0.89-0.97 (m，1H), 0.81-0.89 (m, 1H). LC-MS :純度 99% (UV), tR 2.49 分鐘，m/z [M+H]+924.55。 實例20-17 : 139547 -361- 200948376
化合物58之合成 前述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得96毫 克（23%) ’ 黃色固體。1 η NMR (500 MHz，CDCl3)占 ppm 1〇 15 (寬 廣 s，1H)，7.84 (d，J = 9.16 Hz，1H)，7.56 (s，1H)，7.19 (d, J = 9.16 Hz，1H)， 7.06 (s，1H) 6.99 (寬廣 s，1H)，6.67 (s，1H)，6.47-6.51 (m，1H)，6.45 (d，J =1.68 Hz, 2H), 5.72-5.84 (m, 2H), 5.56-5.62 (m, 1H), 5.22 (d, J = 17.24 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.38 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 17.17, 1.60 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 10.22, 1.07 Hz, 1H), 4.81-4.92 (m, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.05-4.20 (m, 4H)，3.98 (s，4H)，3.20 (七重峰，J = 6.87 Hz，1H), 2.70 (s, 3H)，2.59-2.67 (m, 2H), 2.01-2.06 (m, 5H), 1.82-1.97 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 2H), 1.71 (寬廣 s，2H), 1.52-1.61 (m, 1H)，1.50 (s，3H), 1,42-1.48 (m, 1H), 1.28-1.38 (m，3H)，0.77-0.96 (m，2H). LC-MS :純度 90% (UV)，tR 2.63 分鐘，m/z [M+H]+951.30。 實例20-18 : 139547 • 362- 200948376
前述化合物係以類似一般程序SS之方式製成，而得92〇 化合物59之合成
Ο 毫克（66%)，淡黃色固體。iH NMR (500 MHz，CDC13)占 ppm 10.12 (s，1H)，7.75 (d，J = 9.16 Hz，1H)，7.56 (s’ 1H)，7.19 (d，J = 9.16 Hz，1H), 7.07 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.74-6.80 (m, 2H), 6.57-6.62 (m, 1H), 5.73-5.83 (m，2H)，5.62 (寬廣 s，ih)，5.22 (d，J = 17.09 Hz，1H)，5.13 (d，J = 10.38
Hz, 1H), 4.99 (d, J = 17.09 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 10.22 Hz, 1H), 4.72 (d, J =10.38 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 8.32 Hz, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.08 (d, J = 6.56 Hz，1H)，4.00 (s，3H)，3.20 (五重峰，J = 6.90 Hz, 1H)，2.72 (s，3H)， 2.61-2.65 (m，2H)，1.98-2.08 (m，4H)，1.75-1.82 (m, 2H)，1.72 (寬廣 s， 2H), 1.50 (s, 3H), 1.43 (d, J = 5.34 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.87 Hz, 6H), 1.30-1.38 (m，3H), 1.24-1.30 (m，3H), 0.86-0.91 (m，2H). LC-MS :純度 89% (UV)，tR 5.57 分鐘，m/z [M+H]+969.39。 實例20-19 : 139547 -363- 200948376
F3C
N^V 化合物60之合成 前述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得31〇 毫克（48%) ’ 淡黃色固體。1 η NMR (5〇〇 MHz, CDa3)占 ppm 1〇% ❹ (寬廣 s，1H), 7.75 (d，J = 9.16 Hz, 1H)，7.56 (s，1H), 7.19 (d，J = 9.31 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.74-6.80 (m, 3H), 6.56-6.60 (m, 1H), 5.75-5.84 (m, 2H), 5.62 (寬廣 s，1H)，5.23 (d，J = 17.09 Hz，1H)，5.13 (d, J = 10.68 Hz, 1H)， 4.99 (dd, J = 17.17, 1.45 Hz, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 4.68 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 8.39 Hz, 1H), 4.16-4.19 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.17-3.25 (m, 1H), 2.93-2.99 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.59-2.69 (m, o 2H), 1.99-2.09 (m, 4H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.42-1.54 (m, 4H), 1.39-1.41 (m, 7H), 1.28-1.38 (m, 4H), 1.09 (dd, J = 8.62, 3.89 Hz, 2H). LC-MS :純度 96% (UV)，tR5.45 分鐘，m/z [Μ+ΗΓ955.11。 實例20_20 : -364- 139547 200948376
61 化合物61之合成 ❹
前述化合物係以類似一般程序NN之方式製成，而得499 毫克（60%)，淡黃色固體。iH NlviR (500 MHZ，CDC13) J ι〇·〇4 (見廣 s，1H)，7.81 (d，J = 9.16 Hz，1H)，7.58 (s，1H), 7.16-7.20 (m，2H)， 7.07 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.39 Hz, 2H), 5.77 (dd, J = 10.15, 7.10 Hz, 2H)，5.63 (寬廣 s，1H)，5.23 (d, J = 17.09 Hz, 1H), 5.12 (d，J = 10.38 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 17.09 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 10.07 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 9.61 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 8.39 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.75 Hz, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 11.75, 2.59 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.21 (七重峰，】=6.84抱，111)，2.72(8,311),2.64((1，】=7.93出，211)，1.99- 2.08 (m, 4H), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.39-1.42 (m, 8H), 1.34-1.37 (m, 2H), 0.82-0.95 (m, 4H). LC-MS ··純度 94% (UV), tR 2.72 分鐘，m/z [M+H]+951.40。 實例20-21 = 139547 -365- 200948376
化合物62之合成 前述化合物係以類似一般程序nn之方式製成，而得245 毫克（67%)，淡黃色固體。1 η NMR (500 MHz，CDCl3)占 ppm 1〇 29 ❹ (寬廣 s，1H)，7.80 (d，J = 9·16 Hz，1H)，7.57 (s，1H)，7.16-7.24 (m, 3H)， 7.07 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.47 (d, J = 8.39 Hz, 2H), 5.70-5.85 (m, 2H), 5.62 (寬廣 s，1H)，5.23 (d, J = 17.09 Hz，1H)，5.12 (d, J = 10.38 Hz, 1H)， 4.99 (d, J = 17.09 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 10.22 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 9.31 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 8.39 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.75 Hz, 1H), 4.12-4.20 (m，1H)，4.06 (dd，J = 11.75, 2.59 Hz，1H), 3.99 (s，3H)，3.21 (七重峰，J =6.79 Hz, 1H), 2.89-2.99 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.57-2.67 (m, 2H), 1.99- 〇 2.08 (m, 4H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.43-1.50 (m, 2H), 1.39-1.42 (m, 7H), 1.28-1.38 (m, 5H), 1.06 (dd, J = 8.24, 2.90 Hz, 2H). LC-MS :純度 100% (UV)，tR 2.71 分鐘，m/z [M+H]+937.30。 實例20-22 : 139547 -366- 200948376
〇 化合物230係以類似一般程序00之方式製成，而得13.4毫 克（38%)，褐色固體。1H NMR (500 MHz，CDC13) <5 ppm 10.10 (s， 1H), 8.02 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.95 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.09
Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.29 (d, J = 5.95 Hz, 1H), 6.97 (寬廣 s, 1H)，6.66-6.79 (m，2H)，6.49 (d，J = 7.48 Hz, 1H)，5.97 (寬 廣 s，1H)，5.68-5.77 (m，1H)，5.01 (t, J = 9.61 Hz，1H)，4.69 (t，J = 7.86 Hz， 1H), 4.52 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 4.24-4.28 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.42-2.55 (m, 1H), 2.27 (q, J = 8.65 Hz, 1H), 1.94-2.08 (m, 2H), 1.74-1.94 (m, 4H), 1.41-1.57 (m，7H), 1.22-1.38 (m，4H)，0.80-0.86 (m, 2H). LC-MS :純度 85% (UV)， tR5.41 分鐘，m/z [M+H]+754.40。 實例20-23 :
化合物221係以類似一般程序OO之方式製成，而得15.1毫 139547 200948376 克（33%)，褐色固體。1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 10.19 (s， 1H), 8.05 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.07 Hz，1H)，7_65 (t，J = 7.98 Hz，1H)，7.47 (t，J = 7.52 Hz，1H)，7.39 (寬廣 s, 1H), 7.29 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 7.89 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 7.34 Hz, 1H)，6.38 (d，J = 7.70 Hz, 2H), 5.95 (寬廣 s，1H), 5.70-5.79 (m，1H), 5.03 (t, J = 9.54 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 7.70 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.74 Hz, 1H)，4.19 (寬廣 s，1H)，4.11-4.17 (m，2H)，2.52-2.62 (m，2H)，2.42-2.50 (m, 1H), 2.19 (q, J = 8.56 Hz, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 5.87, 7.89 Hz, 1H), 1.74-1.86 (m, 3H), 1.40-1.61 (m, 8H), 1.22-1.40 (m, 3H), ® 0.82-0.86 (m, 2H). LC-MS :純度 93% (UV), tR 5.16 分鐘，m/z [M+H]+ 686.40。 實例20-24 :
化合物243係以類似一般程序OO之方式製成，而得97毫 克（53%)，灰色固體。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 10.17 (s， 1Η), 8.04 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.80 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.55 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (s，1H)，6.63-6.71 (m，1H)，6.12-6.23 (m，3H)，5.94 (寬廣 s，1H)， 5.65-5.74 (m, 1H), 4.98 (t, J = 9.61 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 7.71 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 4.19-4.24 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 139547 -368 - 200948376 2H), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.21 (q, J = 8.70 Hz, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.72-1.88 (m, 5H), 1.41-1.50 (m, 7H), 1.22-1.41 (m, 3H), 0.77-0.85 (m, 2H). LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5.28 分鐘，m/z [M+H]+704.45。 實例20-25 :
❹ 356 化合物356係以類似一般程序00之方式製成，而得24.2毫 克（21%)，黃色固體。1H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm 10.46 (寬 廣 s，1H)，7.91 (d，J = 9.17 Hz, 1H)，7·80 (d，J = 7.34 Hz, 2H)，7.65 (寬 廣 s，2H)，7,28-7.37 (m，2H), 7.22-7.27 (m，1H)，7.11 (s，1H)，6.90 (t，J = 8.71 Hz，1H)，6.75-6.81 (m，1H)，6.69-6.75 (m，1H)，5.78 (寬廣 s，1H)， 5.63-5.74 (m, 1H), 4.98 (t, J = 9.63 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 〇 4.18-4.35 (m, 2H), 4.06-4.19 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.79-2.95 (m, 1H), 2.57-2.76 (m, 2H), 2.32-2.45 (m, 1H), 2.28 (q, J = 9.11 Hz, 1H), 1.97-2.06 (m, 1H), 1.68-1.97 (m, 2H), 1.27-1.58 (m, 9H), 1.02-1.14 (m, 2H), 0.80-1.00 (m，2H). LC-MS :純度 100% (UV)，tR 4.40 分鐘，m/z [M+H]+864.20。 實例20-26 : 139547 -369- 200948376
化合物164係以類似一般程序〇〇之方式製成，而得45毫 克（31%) ’ 米黃色固體。4 NMR (500 MHz，CDC13) (5 ppm 8.09 (d， J = 7.32 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H)，7.45 (d, J = 1.83 Hz，1H)，7.29 (寬廣 s，1H), 7.04 (dd，J = 2.44, 9.16 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 6.59 (t, J = 7.32 Hz, 1H)，6.50 (d，J = 7.93 Hz，2H), 5.68-5.79 (m，1H), 5.46 (寬廣 s, 1H)，5.01 (t, J = 9.31 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 4.10-4.29 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 2.86-2.96 (m, 1H), 2.43-2.65 (m, 3H), 2.14-2.23 (m, 1H), 1.93-2.01 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 6.26, 7.78 Hz, 1H), 1.80-1.87 (m, 2H), 1.54 (dd, J = 5.95, 9.31 Hz, 2H), 1.41-1.52 (m, 4H), 1.24-1.39 (m, 2H), 1.05-1.19 (m, 2H)，0.89-0.99 (m, 1H). LC-MS:純度 100% (UV)，tR4.03 分鐘，m/z [M+H]+778.50。 實例20-27 :
139547 -370- 200948376 化合物229係以類似一般程序OO之方式製成，而得23毫
克（14%)，黃色固體。1 H NMR (500 MHz，CDC13) (5 ppm 10.36 (寬 廣 s，1H)，7.81-7.98 (m，3H)，7.76 (寬廣 s，2H)，7.36 (寬廣 s, 3H)， 7.14-7.24 (m，2H)，7.11 (寬廣 s，1H)，6.92 (d，J = 7.63 Hz，1H)，6.80 (寬 廣 s，1H)，6.75 (d，J = 7.63 Hz, 1H)，5.75 (寬廣 s, 1H)，5.63-5.72 (m，1H)， 4.97 (t，J = 9.69 Hz, 1H)，4.75 (寬廣 s，1H)，4.23-4.39 (m，2H)，4_ 17 (d，J =10.83 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.53-2.73 (m, 2H), 2.19-2.42 (m, 2H), 2.04-2.11 (m, 1H), 1.99-2.01 (m, 4H), 1.87-1.98 (m, 1H), 1.76-1.85 (m, © 2H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.43-1.49 (m, 4H), 1.28-1.41 (m, 4H), 0.74-0.85 (m，2H). LC-MS :純度 100% (UV), tR4.41 分鐘，m/z [M+H]+86〇 45。 實例20-28 :
化合物242係以類似一般程序00之方式製成，而得54毫 克（31%)，灰色固體。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 10.11 (寬 M s, 1H), 8.08 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J = 2.29 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 2.44, 9.16 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87-6.95 (m, 1H), 6.34 (td, J = 2.06’ 8.35 Hz，1H), 6.21-6.31 (m, 2H), 5.67-5.77 (m，1H)，5.46 (寬廣 s， 1H), 4.99 (t, J = 9.61 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 7.55 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.〇〇 139547 -371 - 200948376
Hz, 1H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.59-2.70 (m, 2H), 2.40-2.53 (m, 1H), 2.22 (q, J = 8.85 Hz, 1H), 1.93-2.02 (m, 1H), 1.76-1.91 (m, 4H), 1.39-1.51 (m, 9H), 1.25-1.37 (m, 3H), 0.78-0.86 (m, 2H). LC-MS :純度 100% (UV), tR 4.18 分鐘，m/z [M+H]+810.40。 實例20-29 :
化合物357係以類似一般程序OO之方式製成，而得72毫 克（49%)，褐色固體。1 H NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 10.10 (寬 廣 s，1H)，8.06 (d，J = 7.48 Hz，2H)，7.83 (d，J = 9.16 Hz, 1H)，7.51-7.57 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.44 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 2.29, 9.00 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.58-6.68 (m, 2H), 6.38 (d, J = 10.83 Hz, 1H)，5.64-5.74 (m, 1H), 5.47 (寬廣 s, 1H), 4.96 (t，J = 9.69 Hz, 〇 1H), 4.81 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 7.55 Hz, 1H), 4.26 (td, J = 2.44, 8.16 Hz, 1H), 4.13-4.20 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.59-2.73 (m, 2H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.25 (q, J = 8.90 Hz, 1H), 1.99-2.09 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.49-1.57 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.37-1.46 (m, 4H)，1.25-1.34 (m，2H), 0.81 (s，2H) LC-MS :純度 97% (UV)，tR 3.48 分鐘，m/z [M+H]+878.57 ° 139547 •372- 200948376 實例20-30 :
化合物392係以類似一般程序ΝΝ之方式製成，而得仍毫 Ο
克(48%) ’ 淡黃色玻璃態固體。4 NMR (500 CDa3> (5 ppm 9.93 (寬廣 s, 1H)，8.06 (d，J = 7.63 Hz，2H)，7.81 (d，J = 9.00 Hz 1H) 7.50-7.58 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.17 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.14 Hz 1H) 7.05 (dd, J = 9.08, 2.37 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.39 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.68 (q, J = 8.70 Hz，1H)，5.45 (寬廣 s, 1H), 4.95 (t, J = 9.77 Hz，1H), 4.63 (t，J = 7.55 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 4.19-4.26 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.55-2.70 (m, 2H), 2.35-2.47 (m, 1H), 2.23 (q, J = 8.80 Hz, 1H), 1.92-2.03 (m, 1H), 1.79-1.92 (m, 3H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.47-1.52 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.39-1.45 (m, 5H), 1.22-1.35 (m, 2H), 0.73-0.84 (m，2H). LC-MS :純度 96% (UV), tR4.62 分鐘，m/z [Μ+ΗΓ876.30。 實例20-31 :
一般程序TT 139547 •373- 200948376
將化合物45 (552毫克，0.541毫莫耳，i.o當量）與甲笨（83 毫升’預先藉由使氮起泡經過溶劑，歷經3〇分鐘而脫氣） 添加在先前經氮氣沖洗之250毫升圓底燒瓶中，並將反應混® 合物加熱至65°C (重要的是，保持反應混合物於保護性氮大 氣下）。添加Zhan觸媒（1.8毫克，α5莫耳％)，並將反應混合 物於65°C下再加熱20分鐘，且使恒定氮氣起泡經過反應混 合物（經由針頭）。在此段期間内，反應混合物顏色從淡黃 色轉變成/炎橘色。LCMS分析顯示起始物質之35%轉化成產 物，故添加另外之觸媒（1.8毫克’ 〇5莫耳％)，及持續再攪 拌25分鐘。LCMS分析顯示起始物質之8〇%轉化成產物，故 添加另外之觸媒（1.8毫克，〇.5莫耳％)，並持續再攪拌乃分 鐘。LCMS分析顯示起始物質之鄉轉化成產物，故使反應 物加熱彳τ止，且使反應混合物留置冷卻下來至環境溫度。 在真空下移除溶劑。將殘留物藉急驟式管柱層析純化，使 用甲醇.二氣甲院梯度液（從純二氯甲院至二氯甲烧中之 〇.5%甲醇）。在合併有關聯之溶離份及溶劑移除後，308毫 克綱標題化合物係^黃色賴單離。lHNMR(5〇_z， CDC13) ^ ppm 10.14 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 139547 -374- 200948376 7.24-7.35 (m, 1H), 7.11 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.58 (d} J = 8.24 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 10.99 Hz, 1H), 5.57-5.67 (m, 1H), 5.52 (寬廣 s，1H)，4.83-4.93 (m, 2H), 4.66 (t，J = 7.78 Hz，1H)，4.18-4.25 (m，1H)，4.12-4.17 (m，2H)，3.94 (s，3H)，3.21 (七重峰，J = 6.92 Hz, 1H)， 2.70-2.78 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.57-2.65 (m, 1H), 2.29-2.41 (m, 1H), 2.21 (q, J = 8.95 Hz，1H)，2.16 (寬廣 s，1H)，1.92-2.03 (m，1H)，1.79-1.90 (m， 1H), 1.65-1.79 (m, 3H), 1.43-1.51 (m, 3H), 1.37-1.42 (m, 6H), 1.33-1.51 (m, 4H)，1.17-1.33 (m，3H), 0.70-0.81 (m，2H). LC-MS :純度 100% (UV), O tR 5.45 分鐘，m/z [M+H]+941.08。 實例20_32 :
化合物359係以類似一般程序TT之方式製成，而得644毫 克（73%)，淡黃色固體。4 NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm 10.14 (寬廣 s，1H)，7.72 (d，J = 9_14 Hz，1H)，7.52 (s，1H)，7.21 (寬廣 s，1H)， 7.08 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (t, 2H), 6.61 (t, J = 7.25 Hz, 1H)，6.46 (d，J = 7.72 Hz, 2H)，5.76 (q, 1H)，5.55 (寬廣 s，1H)，5.04 (t, 1H), 4.55 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.51 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 12.45, 5.83 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.66, 3.63 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.23 (七重峰，1H)，2.69 (s，3H), 2.66 (dd，J = 8.20, 5.52 Hz, 1H)，2.51-2.60 139547 -375- 200948376 (m, 2H), 2.19 (q, J = 8.62 Hz, 1H), 1.94-2.00 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 8.04, 5.99 Hz, 1H), 1.86 (dt, J = 6.66, 3.21 Hz, 1H), 1.78-1.85 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.53-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.49 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 6.94Hz6H), 0.82-0.87 (m，2H). LC-MS :純度 100% (uv)，tR5.i5 分鐘， m/z [M+H]+855.29。 實例20_33 :
化合物407係以類似一般程序ΤΓ之方式製成，而得342毫 克（42%)，淡黃色固體。4 NMR (500 MHz, CDC13) <5 ppm 10.19 (寬廣 s，1H)，7.76 (d，J = 9.31 Hz, 1H)，7.54 (s，1H), 7.13 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.83-6.90 (m, 1H), 6.55-6.61 (m, 1H), 6.48 (d, J = 8.09 Hz, 1H)，5.72-5.83 (m，1H)，5.58 (寬廣 s，1H)，5,02 (t，J = 9.61 Hz，1H)， 4.64 (t，J = 8.24 Hz, 1H)，4.29 (s，1H)，4.21 (寬廣 s，1H)，4.14 (dd，J = 11.75, 3.97 Hz，1H)，3.97 (s，3H)，3.23 (五重峰，】=6.79出，1取2.89-2.97 (m, 1H), 2.73-2.82 (m, 1H), 2.69-2.73 (m, 3H), 2.62-2.69 (m, 1H), 2.50-2.63 (m, 1H), 2.22 (q, J = 8.49 Hz, 1H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.83 (d, J =9.31 Hz, 2H), 1.58 (s, 46H), 1.46-1.54 (m, 7H), 1.41 (d, J = 6.87 Hz, 6H), 1.29-1.38 (m, 3H), 1.26 (s, 4H), 1.06-1.21 (m, 3H), 0.91-1.01 (m, 2H), 0.89 (t，J = 6.87 Hz, 1H). LC-MS:純度99% (UV), tR 5.04 分鐘，m/z 139547 - 376- 200948376 [Μ+ΗΓ 841.30。 實例20-34:化合物360之合成：
一般程序TTLS
將在甲苯中作成溶液之化合物49 (3.08克，3.24毫莫耳，1.0 當量）與甲苯（162毫升，預先藉由使氮起泡經過溶劑，歷經 分鐘而脫氣）添加在先前經氮氣沖洗之5〇〇毫升圓底燒瓶 中’並將反應混合物加熱至65。(：，獲得透明黃色溶液（重要 的是’保持反應混合物於保護性氮大氣下）。添加Zhan觸媒 (10·7毫克，0.5莫耳％) ’且將反應混合物於65°C下再加熱2〇 刀鐘並使恒疋氮氣起泡經過反應混合物（經由針頭）。在 此段期間内，反應混合物顏色從淡黃色轉變成淡橘色（56% 轉化率，藉LCMS-UV)。添加另一份觸媒液份（1〇.7毫克，〇 5 莫耳％)，及將反應混合物再攪拌2〇分鐘。當LCMS分析顯示 邠伤殘留起始物質（97%轉化率，藉時，添加第 三份觸媒液份（1〇.7毫克，〇.5莫耳％),並將反應混合物再攪 :2〇分鐘。廳則分析顯示起始物質之完全消耗。在真 工下移除溶劑。將殘留物藉急驟式管柱層析純化，使用甲 139547 •377· 200948376 醇：二氯甲烷梯度液（從純二氣曱烷至二氣曱烷中之0.65% 曱醇）。在合併有關聯之溶離份及溶劑移除後，1.44毫克 (48%)化合物360係以米黃色固體單離〇 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 10.08 (s, 1H) 7.73 (d, J = 9.16 Hz, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.11 (d, J = 9.31 Hz, 1H) 7.01-7.07 (m, 2H) 6.76-6.87 (m, 3H) 6.53 (d, J = 7.48 Hz, 1H) 5.72 (q，1H) 5.58 (寬廣 s，1H) 5.00 (t, J = 9.61 Hz, 1H) 4.67 (t，J =7.78 Hz, 1H) 4.54 (d, J = 9.16 Hz, 1H) 4.25-4.29 (m, 1H) 4.13-4.25 (m, 2H) 3.96 (s，3H) 3.22 (七重峰，J = 6.87 Hz，1H) 2.71-2.77 (m，2H) 2.70 (s, 3H) 2.42-2.53 (m, 1H) 2.24 (q, J = 8.70 Hz, 1H) 1.93-2.04 (m, 1H) © 1.83-1.92 (m, 2H) 1.73-1.83 (m, 2H) 1.50 (s, 3H) 1.43-1.54 (m, 6H) 1.41 (d, J = 6.87 Hz, 6H) 1.31 (dd, J = 13.12, 6.71 Hz, 2H) 0.78-0.87 (m, 2H). LC-MS :純度 100% (UV), tR 5.38 分鐘，m/z [M+H]+923.28。 實例20-35 :
化合物361係以類似一般程序TT之方式製成，而得136毫 克（44%)，米黃色固體。4 NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 10.18 (寬廣 s, 1H)，7.70 (d，J = 9.00 Hz，1H)，7.50 (s，1H)，7.45 (s，1H)， 7.01-7.08 (m, 2H), 6.79-6.89 (m, 1H), 6.33 (td, J = 1.83, 8.32 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 1.45, 8.16 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 11.14 Hz, 1H), 5.64-5.78 (m, 1H), 139547 -378- 200948376 5.52 (寬廣 s, 1H)，4.99 (t，J = 9.61 Hz, 1H), 4.55 (t，J = 7.78 Hz, 1H)， 4.39 (d，J = 8.70 Hz, 1H), 4.07-4.22 (m，3H)，3.88 (s, 3H)，3.23 (七重峰， J = 6.82 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 2H), 2.41-2.52 (m, 1H), 2.17 (q, J = 8.75 Hz, 1H), 1.91-2.03 (m, 1H), 1.85 (dd, J = 6.10, 7.63 Hz, 3H), 1.79 (dd, J = 6.79, 10.76 Hz, 2H), 1.50-1.55 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.02 Hz, 6H), 1.37-1.40 (m, 1H), 1.25-1.37 (m, 2H), 0.82 (寬廣 s，2H). LC-MS :純度 100% (UV), tR5.19 分鐘，m/z [M+H]+873.71。 ❹ 實例20-36 :
化合物362係以類似一般程序TT之方式製成，而得413毫 克（59%)，淡褐色玻璃態固體。4 NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 10.15 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.54 (t, J = 8.62 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 8.85,
4.27 Hz, 2H), 5.68-5.78 (m, 1H), 5.55 (寬廣 s，1H), 5.30 (s, 1H), 5.02 (t，J =9.54 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 4.02-4.18 (m，3H)，3.92 (s，3H)，3.23 (七重峰，】=6.87他，1扣，2.70-
2.73 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.17 (q, J =8.70 Hz，1H), 1.97-2.09 (m, 1H), 1.93 (寬廣 s, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H), 139547 •379· 200948376 1.73-1.82 (m, 5H), 1.51-1.56 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.87 Hz, 6H), 1.27-1.36 (m, 2H), 0.78-0.86 (m, 2H). LC-MS :純度 98% (UV), tR 5.12 分鐘，m/z [M+H]+873.29。 實例20-37 :
Ο 化合物409係以類似一般程序TT之方式製成，而得320毫 克（58%)，白色固體。1H NMR (500 MHz，CDC13)占 ppm 10.24 (s， 1H), 7.67 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J = 0.76 Hz, 1H), 6.49-6.56 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 8.85, 4.27 Hz, 2H), 5.70-5.79 (m, 1H), 5.59 (dd，J = 6.03, 1.91 Hz，1H)，5.56 (寬廣 s, ih), 4.96-5.03 (m， 1H), 4.61 (t, J = 7.86 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.02 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 11.60, 3.36 Hz, 1H), 3.96-4.02 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90-3.94 (m, 1H), 3.17-3.28 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.70-2.75 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.47-2.52 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 7.93, 6.10 Hz, 2H), 1.50-1.55 (m, 3H), 1.45-1.48 (m, 1H), 1.38-1.43 (m, 7H), 1.30-L34 (m, 2H), 1.12-1.19 (m，1H), 1.05-1.12 (m，1H). LC-MS :純度 95% (UV)，tR 2.51 分鐘，m/z [M+H]+859.40。 實例20-38 : 139547 - 380- 200948376
化合物363係以類似一般程序TT之方式製成，而得1〇〇毫 ❹ 克（40%)，米黃色固體。4 NMR (500 MHz，CDC13)占 ppm 10.09 (s， 1H), 7.79 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.14 (d, J = 9.ι6 Hz, 1H), 7.06 (寬廣 s, 1H), 7.04 (s, 1H)，6.07-6.13 (m, 1H)，6.04 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 5.64-5.75 (m，1H), 5.55 (寬廣 s, 1H) 4.97 (t，J = 9.6i Hz, 1H), 4.60_4.69 (m, 2H), 4.12-4.22 (m，3H)，3,95 (s，3H)，3.22 (七重峰，j = 6.87 Hz, 1H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.23 (q, J = 8.90 Hz, 1H), 1.95-2.07 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.44 (dd, J = 9.38, 6.03 Hz, 4H), 1.40 (d, J = 6.87 Hz, 6H), 1.23-1.36 (m, 3H)，0.76-0.85 (m, 2H). LC-MS :純度 100% (UV), tR5.28 分鐘，m/z [M+H]+891.60。 實例20-39 :
139547 -381 - 200948376 化合物378係以類似一般程序TT之方式製成，而得103毫 克（40%)，米黃色固體。iH NMR (500 MHz，CDC13) δ 10.09 (s，1H)， 7.76 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.12 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.76 (t, J = 8.16 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.39 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.31 (dd, J = 1.83, 8.24 Hz, 1H), 5.67-5.76 (m, 1H), 5.57 (d, J = 2.90 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 9.61 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 7.86 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 4.13-4.26 (m，3H)，3.95 (s，3H)，3.22 (七重峰，ih)，2.71-2.74 (m， 1H), 2.70 (s, 3H), 2.66-2.69 (m, 1H), 2.41-2.53 (m, 1H), 2.23 (q, J = 8.75 Hz, 1H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 6.26, 7.93 Hz, 1H), 1.70-1.87 (m, 〇 4H), 1.51-1.56 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.46 (dd, J = 5.65, 9.46 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 7.02 Hz, 6H)，1.23-1.36 (m, 3H), 0.77-0.86 (m, 2H)· LC-MS :純 度 100% (UV), tR5.39 分鐘，m/z [M+H]+939.33。 實例20-40 :
379 化合物379係以類似一般程序TT之方式製成，而得670毫 克（72%)，米黃色玻璃態固體。1H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm 10.38 (寬廣 s，1H), 7.58 (d，J = 9.00 Hz，1H)，7.54 (s，1H)，7.08 (d，J = 7.93 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 0.46 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 6.91-6.97 (m, 1H), 6.69 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 5.69-5.79 (m, • 382- 139547 200948376 1H)，5.59 (寬廣 s，1H)，4.99-5.05 (m，1H)，4.88-4.99 (m，1H)，4.75 (td，J = 8.93, 2.90 Hz, 1H), 4.45-4.64 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 11.37, 3.43 Hz, 1H), 3.72-3.79 (m，5H)，3.24 (七重峰，1H)，2.71-2.85 (m, 2H), 2.62 (s，3H)， 2.53-2.61 (m, 1H), 2.34 (q, J = 8.75 Hz, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 1.92-2.01 (m，1H)，1.86 (dt，J = 6.75, 3.26 Hz, 3H)，1.77-1.83 (m, 2H)，1.75 (寬廣 s, 1H), 1.55-1.64 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.46 (dd, J = 9.54, 5.87 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.87 Hz, 6H), 1.31-1.39 (m, 2H), 0.83 (dd, J = 3.74, 2.52 Hz, 2H). LC-MS :純度 100% (UV)，tR5.09 分鐘，m/z [M+H]+896.31。 e 實例20-41 :
化合物380係以類似一般程序00之方式製成，而得30.8毫 克（16%)，米黃色固體。4 NMR (500 MHz，CDC13) (5 10.36 (寬 廣 s, 1H)，8.00 (d，J = 6.10 Hz，1H)，7.93 (d，J = 8.54 Hz, 1H)，7.69 (d，J = 7.93 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H), 6.98-7.12 (m, 3H), 6.90-6.97 (m, 1H), 6.00 (寬廣 s, 1H)，5.67-5.77 (m, 1H), 5·01 (t, J = 9.61 Hz, 1H), 4.90-4.98 (m, 1H), 4.68-4.78 (m, 1H), 4.39-4.51 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 4.42, 11.44 Hz, 1H), 2.71-2.81 (m, 1H), 2.63-2.71 (m, 1H), 2.47-2.62 (m, 1H), 2.36 (q, J = 8.75 Hz, 1H), 1.93-2.14 (m, 2H), 1.76-1.89 (m，3H), 1.71 (寬廣8,211)，1.41-1.62(111，阳)，1.28-1.41(111，犯)，0.77-0.94 (m，1H). LC-MS:純度 100% (UV)，tR2.05 分鐘，m/z [M+H]+ 139547 • 383 - 200948376 727.25。 實例20-42 :
化合物381係以類似一般程序00之方式製成，而得1〇3毫 克（48%)，白色固體。1 H NMR (500 MHz，CDC13) 6 ppm 10.05 (s， 1H), 8.00-8.01 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.80 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6,28-6.37 (m，2H)，6.01 (d，J = 9.31 Hz, 1H)，5.96 (寬廣 s，1H)，5.75 (q, 1H), 5.03 (t, J = 9.61 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 11.52, 3.74 Hz, 2H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.48-2.57 (m, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 3H), 1.52-1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.47-1.50 (m, 3H), 1.32 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 1.26 (s, 1H), 0.83-0.85 (m, 2H). LC-MS :純度 98% (UV), tR5.31 分鐘，m/z [M+H]+722.0。 實例20-43 :
139547 - 384· 200948376 化合物444係以類似一般程序OO之方式製成，而得216毫 克（44%)，米黃色固體。4 NMR (500 MHz，CDC13) <5 ppm 10.18 (寬廣 s，1H), 8.05 (d，J = 7_93 Hz, 1H)，8.00 (d，J = 4.43 Hz，1H), 7.78 (d， J = 8.09 Hz, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.52 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.81 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.30-6.36 (m, 2H), 6.03 (寬廣 s，1H)，5.71 (q，J = 8.75 Hz，1H), 5.00 (t，J = 9.61 Hz, 1H), 4.71 (t， J = 7.17 Hz, 1H)，4.21 (寬廣 s，3H)，2.65-2.70 (m，2H)，2.42-2.52 (m，1H)， 2.26 (q, J = 8.80 Hz, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 1.81-1.91 (m, 3H), 1.78 (d, J © = 10.68 Hz, 1H), 1.52-1.56 (m, 1H), 1.38-1.57 (m, 10H), 1.28-1.35 (m, 3H), 0.77-0.93 (m, 1H). LC-MS :純度 99% (UV)，tR 5.55 分鐘，m/z [M+H]+ 770.3。 實例20_44 :
化合物382係以類似一般程序TT之方式製成，而得34毫克 (40%) ’ 灰白色固體。iH NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm 10.01 (寬 廣 s，1H)，7.77 (d，J = 9.16 Hz，1H)，7.53 (s，1H)，7.16 (d，J = 9.16 Hz，1H)， 7.05 (s, 1H), 6.74 (d, J = 5.49 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.41 (d, J = 1.53 Hz, 2H)，5.75 (q，1H)，5.60 (寬廣 s，1H)，5.01 (t，J = 9.69 Hz，1H)，4.67 (t，J = 7.86 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 8.54, 3.20 Hz, 1H), 139547 - 385 - 200948376 4·18 (寬廣 s，2H)，3.97 (s, 3H)，3.22 (五重峰，J = 6.75 Hz, 1H)，2.75 (dd, J = 7.78, 2.14 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.26 (q, J = 8.95 Hz, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.93 (t, J = 6.94 Hz, 1H), 1.83-1.91 (m, 1H), 1.80 (d, J = 10.99 Hz, 2H), 1.54 (寬廣 s，1H), 1.51 (s, 4H)，1.48 (dd, J = 9.69, 6.03 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.41 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 6.87 Hz, 6H), 1.28-1.37 (m，2H)，0.84 (t, J = 2.82 Hz, 2H). LC-MS :純度 100% (UV)， tR 5.60 分鐘，m/z [M+H]+923.31。 實例20-45 :
Η Ν Ο ο
374 化合物374係以類似一般程序ΤΤ之方式製成，而得276毫 克（33%) ’ 淡黃色固體。4 NMR (500 MHz，CDC13)占 ppm 10.03 (寬廣 s，1H)，7.69 (d，J = 9.16 Hz，1H)，7.53 (s，1H)，7.15 (d，J = 9.16 Hz, 1H)，7.06 (s, 1H)，6.81-6.85 (m，1H)，6.76 (dd，J = 5.49，2.59 Hz, 1H)， 6.35-6.43 (m，2H)，5.74 (q，1H)，5.59 (寬廣 s，1H), 5.02 (t，J = 9.54 Hz， 1H), 4.67 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.12-4.20 (m，2H)，3.98 (s，3H)，3.22 (七重峰，】=6.84也，111)，2.73-2.81 (m，2H) 2.71 (s，3H)，2.50 (寬廣 s，ih)，2.21 (五重峰，1H)，1.90- 2.02 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 3H), 1.63 (s, 2H), 1.52-1.56 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.44-1.49 (m, 3H), 1.41 (d, J = 6.87 Hz, 6H), 1.26-1.36 (m, 2H), 0.80- 139547 •386- 200948376 0.87 (m，2H). LC-MS:純度 100% (UV)，tR 5.38 分鐘，m/z [μ+ΗΓ 941.30。 實例20·46 :
化合物445係以類似一般程序ΤΤ之方式製成，而得253毫 克（57%)，乳黃色固體。1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 10.12 (s， 1H), 7.77 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 5.71-5.80 (m, 1H), 5.56-5.62 (m, 1H), 5.03 (t, J = 9.61 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 11.90 Hz, 1H), 4.16-4.24 (m，1H)，4.12 (dd，J = 11.60, 3.05 Hz, 1H)，3.90 (s，3H)，3.23 (七重
G , J = 7.02 Hz, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.48-2.59 (m, 1H), 2.15 (q, J = 8.75 Hz, 1H), 1.93-2.02 (m, 1H), 1.90 (dd, J =7.93, 6.10 Hz, 1H), 1.76-1.87 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.44-1.60 (m, 6H), 1.41 (d, J = 7.02 Hz, 6H), 1.21-1.38 (m, 2H), 0.74-0.87 (m, 2H). LC-MS ： 純度 100% (UV)，tR5.34 分鐘，m/z [M+H]+923.30。 實例20-47 : 139547 -387- 200948376
化合物369係以類似一般程序TT之方式製成，而得297毫 克（84%) ’ 灰白色玻璃態固體。iH NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm 10.16 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.12 (d, J = 9.31 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77-6.82 (m, 3H), 6.48-6.56 (m, 1H), 5.74 (q，1H), 5.59 (寬廣 s，1H), 5.00 (t，J = 9.54 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 4.50 (寬廣 s，m), 4.20-4.29 (m, 2H)，4.10-4.20 (m, 1H)，3.96 (s, 3H)， 3.22 (七重峰，ih)，2.87-2.96 (m，1H)，2.72-2.78 (m，1H)，2.71 (s，3H)， 2.44-2.56 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.93 (t, 1H), 1.74-1.91 (m, 2H), 1.43-1.57 (m, 6H), 1.41 (d, J = 6.87 Hz, 6H), 1.28-1.37 (m, 2H), 1.06-1.20 (m, 2H), 0.92-0.99 (m, 1H), 0.80-0.92 (m, 1H). LC-MS ： 純度 100% (UV)，tR 5.37 分鐘，m/z [M+H]+909.24。 實例20-48 :
139547 388- 200948376 化合物439係以類似一般程序ττ之方式製成，而得151毫 克（47%) ’ 灰白色玻璃態固體。lH NMR (5〇〇 MHz，eDQ3) $ ppm 10.12 (寬廣 s，1Η)，7.78 (d，J = 9.16 Ηζ，1Η)，7.54 (s，1Η)，7_15 (d，J = 9.31 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.56-6.63 (m, 2H), 6.35 (d, J = 10.68 Hz, 1H), 5.70-5.79 (m, 1H)，5.60 (寬廣 s, 1H), 4.98 (t，J = 9.54 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 7.71 Hz, 1H), 4.26 (td, J = 8.43, 2.37 Hz，1H)，4.19 (s, 1H), 3.96 (s，2H)，3.22 (七重峰，j = 6.87 Hz, 1H), Ο 2.87-2.95 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 7.55, 2.37 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.25 (q, J = 8.85 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 15.03, 6.18 Hz, 1H), 1.84-1.96 (m, 2H), 1.80 (寬廣 s，1H)，1.52-1.59 (m, 1H)，1.23-1.52 (m，16H)， 1.06-1.21 (m，2H)，0.91-1.00 (m，1H). LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5.37 分鐘，m/z [M+H]+927.23。 實例 20-48A : ο
439 化合物439亦係以類似一般程序D之方式製成’而得112 毫克，21%。MS (ESI) m/z (M+H)+927.6。 139547 - 389 - 200948376 實例20-49 :
化合物446係以類似一般程序TT之方式製成，而得148毫 克（67%)，米黃色固體。1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 10.24 (s， 1H)，7.77 (d，J = 9.16 Hz，1H)，7.54 (s，1H)，7.15 (寬廣 s，1H)，7.09 (d，J =9.16 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 8.54 Hz, 2H)，5.69-5.82 (m, 1H)，5‘59 (寬廣 s, 1H) 5.00 (t, J = 9.46 Hz, 1H)， 4.61 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.90 Hz, 1H), 4.15-4.22 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 11.60, 3.05 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.16-3.28 (m, 1H), 2.86-2.95 (m, 1H), 2.69-2.75 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.49-2.60 (m, 1H), 2.14 (q, J = 8.65 Hz, 1H), 1.93-2.01 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.44-1.60 (m, 6H), 1.41 (d, J = 6.71 Hz, 6H), 1.24-1.38 (m, 2H), 1.12-1.19 (m, 1H), 1.05-1.12 (m, 1H), 0.88-0.99 (m, 1H). LC-MS :純度 100% (UV), tR 5.21 分鐘，m/z [M+H]+ 909.25。 實例20-50 : 139547 •390· 200948376
化合物377係以類似一般程序TT之方式製成，而得137毫 克（58%)，米黃色固體。咜 NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm 10·15 • (寬廣 s，1H)，7.76 (d，J = 9.16 Hz，1H)，7.53 (s, 1H)，7.14 (d，J = 9.16 Hz， 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.75 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.24
Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.30 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1H), 5.70-5.79 (m, 1H), 5.59 (寬廣 s, 1H), 5.00 (t, J = 9.46 Hz，1H), 4.66 (t，J = 7.63 Hz，1H), 4.43 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 4.18-4.26 (m, 2H), 4.12-4.18 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.16-3.27 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.70 (s, 3H),
2.45-2.56 (m, 1H), 2.24 (q, J = 8.54 Hz, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 1.94 (dd, J =7.93, 6.10 Hz, 1H), 1.75-1.89 (m, 2H), 1.43-1.57 (m, 6H), 1.41 (d, J =
Q ^ 7.02 Hz, 6H), 1.24-1.37 (m, 3H), 1.04-1.21 (m, 2H), 0.90-1.00 (m, 1H). LC-MS :純度 100% (UV), tR 5.31 分鐘，m/z [Μ+ΗΓ 925.32。 實例20-51 : 139547 391 - 200948376
447 化合物447係以類似一般程序ΓΓ之方式製成，而得M5毫 克（52%) ’ 米黃色固體。1H NMR (5〇〇 MHz，CDCl3)占 ppm i〇 22 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.13 (d, J = 9.31 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.77 (d, J = 4.12 Hz, 1H), 6.36-6.42 (m, 2H), 5.69 (q, J = 8,75 Hz, 1H), 5.55 (寬廣 s, 1H), 4.95 (t, J = 9.46 Hz, 1H)，4.66 (t, J = 7.86 Hz, 1H), 4.41-4.46 (m, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.10-4.17 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.22 (七重峰，1H)，2.85-2.91 (m，1H)，2.71-2.76 (m, 1H)，2.70 (s, 3H), 2.44-2.53 (m, 1H), 2.20 (q, J = 8.65 Hz, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.85 (t, 1H), 1.74-1.82 (m, 3H), 1.42-1.53 (m, 6H), 1.40 (d, J = 6.87 Hz, 6H), 1.25-1.32 (m, 2H), 1.09-1.15 (m, 1H), 1.03-1.08 (m, 1H), 0.88-0.95 (m, 1H). LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5.29 分鐘，m/z [M+H]+927.25。 實例20-52 :
139547 392- 200948376 化合物75係以類似一般程序SS之方式製成，而得370毫克 (52%)。4 NMR (500 MHz, CDC13) d ppm 10.14 (s, 1H) 7.82 (d，J = 9.00 Hz，1H) 7.57 (宽廣 s” 1H) 7.15-7.22 (m，2H) 7.06 (s，1H) 6.93 (s， 1H) 6.79-6.86 (m, 1H) 6.70 (d, J = 15.87 Hz, 2H) 5.73-5.85 (m, 2H) 5.63 (寬廣 s.，1H) 5.22 (d，J = 17.24 Hz，1H) 5.06-5.15 (m，2H) 4.91-5.03 (m， 2H) 4.45 (t, J = 8.24 Hz, 1H) 4.15-4.23 (m, 2H) 4.09-4.16 (m, 1H) 3.99 (s, 3H) 3.21 (七重峰，J = 7.02 Hz，1H) 2.68-2.73 (m，3H) 2.60-2.68 (m，2H) 1.97-2.04 (m, 2H) 1.77-1.89 (m, 2H) 1.66-1.77 (m, 2H) 1.53 ( ^ s., 2H) 1.51 (s, 3H) 1.44 (dd, J = 9.00, 5.19 Hz, 2H) 1.40 (d, J = 6.87 Hz, 6H) 1.31-1.38 (m, 2H) 1.26 (s, 2H) 0.90-0.96 (m, 1H) 0.83-0.90 (m, 1H). LC-MS :純度 96% (UV), tR5.73 分鐘，m/z [M+H]+965.00。 實例20-53 :
化合物76係以類似一般程序SS之方式製成，而得300毫 克。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 10.16 (寬廣 s” 1H) 7.80 (d，J =9.16 Hz，1H) 7.57 (寬廣 s.，1H) 7.17 (d，J = 9.31 Hz, 1H) 7.07 (s，1H) 6.89 (寬廣 s.，1H) 6.77 (s，1H) 6.60 (s，1H) 6.55 (s，1H) 5.73-5.84 (m，2H) 5.61 (寬廣 s.，1H) 5.22 (dd, J = 17.09, 0.92 Hz，1H) 5.12 (dd，J = 10.38, 1.22 Hz, 1H) 4.99 (dq, J = 17.09, 1.63 Hz, 1H) 4.93 (dt, J = 10.15, 0.95 Hz, 139547 -393- 200948376 1H) 4.77-4.83 (m, 1H) 4.45 (t, J = 8.32 Hz, 1H) 4.18-4.23 (m, 2H) 4.14 (寬廣 s·，1H) 3.99 (s，3H) 3.17-3.25 (m，1H) 2.80 (s, 3H) 2.70 (s, 3H) 2.64 (dd, J = 8.16, 1.91 Hz, 2H) 2.20 (s, 3H) 1.97-2.07 (m, 4H) 1.77-1.87 (m, 2H) 1.71-1.73 (m, 2H) 1.51 (s, 3H) 1.41-1.45 (m, 2H) 1.40 (d, J = 6.87 Hz, 6H) 1.35-1.39 (m，2H) 0.82-0.95 (m，2H). LC-MS :純度 97% (UV)， tR 5.66 分鐘，m/z [M+H]+965.34。 實例20-54 :
化合物77係以類似一般程序SS之方式製成，而得252毫克 (39%)。4 NMR (500 MHz, CDC13) <5 ppm 10.13 (s，1H) 7.83 (d，J = 9.16 Hz, 1H) 7.55 (s, 1H) 7.21 (d, J = 9.16 Hz, 1H) 7.06 (s, 1H) 6.91 (s, 1H) 6.22-6.28 (m，1H) 6.16-6.34 (m，2H) 5.72-5.84 (m，2H) 5_60 (寬廣 s·， 1H) 5.23 (d, J = 17.09 Hz, 1H) 5.12 (d, J = 10.53 Hz, 1H) 4.89-5.06 (m, 3H) 4.41-4.51 (m，1H) 4.05-4.20 (m，3H) 3.99 (s，3H) 3.20 (七重峰，J = 6.79 Hz, 1H) 2.71 (s, 3H) 2.58-2.69 (m, 2H) 1.98-2.08 (m, 5H) 1.75-1.87 (m, 3H) 1.66-1.74 (m, 2H) 1.56 (dd, J = 14.34, 8.85 Hz, 1H) 1.42-1.48 (m, 2H) 1.40 (d, J = 6.87 Hz, 6H) 1.31-1.34 (m, 1H) 1.29-1.38 (m, 3H) 0.80-0.94 (m, 3H). LC-MS:純度 100% (UV), tR 2.74 分鐘，m/z [M+H]+ 985.15。 139547 -394- 200948376 實例20-55 :
487 ❹
化合物487係以類似一般程序TT之方式製成，而得185毫 克（54%)。1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 10.00 (s，1H) 7.76 (d，J = 9.00 Hz, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.15 (d, J = 9.31 Hz, 1H) 7.05 (s, 1H) 6.87 (s, 1H) 6.77 (s，1H) 6.66 (d，J = 19.53 Hz，2H) 5.70-5.80 (m，1H) 5.61 (寬 廣 s.，1H) 5.01 (t，J = 9.61 Hz, 1H) 4.75 (d，J = 8.70 Hz, 1H) 4.68 (t，J = 7.86 Hz，1H) 4.24-4.32 (m，1H) 4.14-4.24 (m，2H) 3.96 (s，3H) 3.22 (七 重峰，】=6.71取111)2.75((1(1，； = 7.71，2.37取211)2.69(8,311)2.36- 2.49 (m, 1H) 2.26 (q, J = 8.65 Hz, 1H) 1.98-2.11 (m, 1H) 1.85-1.97 (m, 2H) 1.74-1.85 (m, 2H) 1.50-1.53 (m, 3H) 1.40 (d, 6H) 1.37-1.58 (m, 6H) 1.28-1.37 (m，2H) 0.84 (寬廣 s.，2H). LC-MS :純度 i00% (UV)，tR5.60 分鐘，m/z [M+H]+957.25。 實例20-56 :
488 化合物488係以類似一般程序TT之方式製成，而得185毫 139547 -395- 200948376 克（67%)。4 NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm 10.05 (寬廣 s·，1H) 7.69 (d，J = 9.16 Hz，1H) 7.54 (寬廣 s，1H) 7.11 (d，J = 9.16 Hz，1H) 7.05 (s， 1H) 6.85 (寬廣 s，1H) 6.70 (s，1H) 6.62 (s，1H) 6.49 (s，1H) 5.70-5.77 (m， 1H) 5.60 (寬廣 s, 1H) 5.01 (t，1H) 4.66 (t，J = 7.78 Hz，1H) 4.51 (d，J = 6.26 Hz, 1H) 4.30 (寬廣 s，1H) 4.20 (寬廣 s, 2H) 3.95 (s，3H) 3.18-3.27 (m, 1H) 2.70-2.77 (m, 2H) 2.69 (s, 3H) 2.41-2.51 (m, 1H) 2.27 (q, J = 8.80 Hz, 1H) 2.10 (s, 3H) 1.97-2.06 (m, 1H) 1.74-1.95 (m, 4H) 1.51-1.58 (m, 2H) 1.50 (s, 3H) 1.43-1.49 (m, 3H) 1.41 (d, J = 6.87 Hz, 6H) 1.24-1.38 (m, 3H) 0.80-0.86 (m，2H). LC-MS:純度 100% (UV)，tR 5.50 分鐘，m/z 〇 [M+H]+937.31。 實例20-57 :
化合物489係以類似一般程序TT之方式製成，而得53毫克 (23%)。4 NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 10.02 (s，1Η) 7.80 (d，J = 9.16 Hz, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.16 (d, J = 9.31 Hz, 1H) 7.05 (s, 1H) 6.81 (s, 1H) 6.25 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 6.21 (s, 1H) 6.15 (d, J = 10.53 Hz, 1H) 5.69-5.80 (m, 1H) 5.60 (寬廣 s” 1H) 5.01 (t，J = 9.61 Hz，1H) 4.62-4.74 (m，2H) 4.22 (td，J = 8.47, 2.90 Hz, 1H) 4.19 (s，2H) 3.97 (s，3H) 3.22 (七 重峰，J = 6.94 Hz，1H) 2.75 (dd，J = 7.86, 2.37 Hz，2H) 2.69 (s，3H) 139547 -396- 200948376 2.38-2.51 (m, 1H) 2.25 (q, J = 8.90 Hz, 1H) 1.97-2.08 (m, 1H) 1.93 (dd, J = 7.93, 6.10 Hz, 1H) 1.84-1.91 (m, 1H) 1.74-1.84 (m, 2H) 1.53-1.59 (m, 2H) 1.51 (s, 3H) 1.42-1.50 (m, 4H) 1.40 (d, J = 6.87 Hz, 6H) 1.28-1.37 (m, 2H) 0.84 (dd，J = 3.59, 2.52 Hz, 2H). LC-MS :純度 100% (UV)，tR5.60 分鐘， m/z [Μ+ΗΓ951.31。 實例20-58
80 化合物80係以類似一般程序SS之方式製成，而得340毫克 (49%)。4 NMR (500 MHz，CDC13) 6 ppm 10.15 (s，1H) 7.81 (d，J = 9.16 Hz, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.18 (d, J = 9.16 Hz, 1H) 7.06 (s, 1H) 6.99 (t, J =8.09 Hz, 1H) 6.87 (寬廣 s，1H) 6.54 (d，J = 8.09 Hz, 1H) 6.40-6.44 (m， 〇 2H) 5.70-5.83 (m, 5H) 5.60 (d, J = 2.14 Hz, 1H) 5.23 (dd, J = 17.09, 0.92 Hz, 1H) 5.12-5.15 (m, 1H) 4.99 (dd, J = 17.09, 1.68 Hz, 1H) 4.93 (dd, J = 10.15, 0.84 Hz, 1H) 4.79 (d, J = 9.46 Hz, 1H) 4.46 (t, J = 8.32 Hz, 1H) 3.99 (寬廣 s, 3H) 3.20 (七重峰，J = 6.87 Hz, 1H) 2.93 (s，6H) 2.71 (s， 3H) 2.62-2.65 (m, 2H) 1.96-2.06 (m, 5H) 1.73-1.86 (m, 2H) 1.51-1.60 (m, 1H) 1.44-1.51 (m, 1H) 1.41-1.44 (m, 1H) 1.40 (d, J = 6.87 Hz, 6H) 1.29-1.38 (m，3H). LC-MS:純度 100% (UV)，tR 2.72 分鐘，m/z [M+H]+ 956.35。 139547 •397· 200948376 實例20-59
化合物490係以類似一般程序ττ之方式製成，而得82毫克 (28%)。屮 NMR (500 MHz，CDC13) (5 ppm 10.15 (s，1Η) 7.81 (d, j = 9.16 Hz, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.18 (d, J = 9.16 Hz, 1H) 7.06 (s, 1H) 6.99 (t, J =8.09 Hz’ 1H) 6_87 (寬廣 s，1H) 6.54 (d，J = 8.09 Hz，1H) 6.40-6.44 (m， 2H) 5.70-5.83 (m, 5H) 5.60 (d, J = 2.14 Hz, 1H) 5.23 (dd, J = 17.09, 0.92 Hz, 1H) 5.12-5.15 (m, 1H) 4.99 (dd, J = 17.09, 1.68 Hz, 1H) 4.93 (dd, J = 10.15, 0.84 Hz, 1H) 4.79 (d, J = 9.46 Hz, 1H) 4.46 (t, J = 8.32 Hz, 1H) 3.99 (寬廣 s，3H) 3.20 (七重峰，J = 6_87 Hz，1H) 2.93 (s, 6H) 2.71 (s, 3H) 2.62-2.65 (m, 2H) 1.96-2.06 (m, 5H) 1.73-1.86 (m, 2H) 1.51-1.60 (m, 1H) 1.44-1.51 (m, 1H) 1.41-1.44 (m, 1H) 1.40 (d, J = 6.87 Hz, 6H) 1.29- 1.38 (m, 3H). LC-MS:純度 100% (UV)，tR2.72分鐘，m/z [M+H]+ 956.35。 139547 398 - 200948376 實例21 圖式XVIII:關於大環狀醯基磺醯胺類與醯基磺胺醯胺製備 之一般途徑
XVIII-D XVIII-C XVIII-B 一般結構XXVIII-C與XXVIII-D之大環狀蛋白酶抑制劑係 按圖式XVIII上所示，自合成先質16 ("RCM酯）合成。將化合 物16，在酸性條件下，例如使用HC1-二氧陸園處理，以產生 自由態胺基衍生物17。接著，使此化合物以視情況經取代 之二羥基硼烷，於Cu2 + -催化之條件下芳基化，而產生一般 結構XXVIII-A之N-芳基中間物。胺基曱酸酯與酯官能基，例 如氫氧化鈉水溶液，在乙醇中之同時驗水解，獲得一般結 構XXVIII-B之羥基羧酸，然後，使其與雜芳基氣化物，譬 如2-(4-異丙基嘧唑-2-基）-4-氣基-7-曱氧基-8-曱基-喹啉等，於 鹼性條件下，例如氫化鈉，在DMF中反應，以提供一般結 構XXVIII-C之酸類。最後，使此等酸類，與磺醯胺類或磺 胺醯胺類，例如使用CDI，於DBU存在下偶合，獲得一般結 139547 • 399- 200948376 構XXVIII-D之標的化合物。 實例21-1 :
一般程序UU
於N-Boc化合物16 (13.2克，20毫莫耳）在DCM (80毫升）中之 溶液内，添加4N HC1-二氧陸圜溶液（50毫升，200毫莫耳）， 並使反應在室溫下進行過夜。在真空中蒸發後，使殘留物 再溶於DCM中，且將溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以 硫酸鈉脫水乾燥，蒸發，及在高真空下乾燥，而得胺基中 間物17，為灰白色泡沫物，將其使用於下一步驟，無需進 一步純化。產量 12.42 克（〜100%)，~90% 純度。iH-NMR (CDC13), δ ： 7.22-7.32 (m, 1H), 6.95-7.08 (m, 3H), 5.46-5.54 (m, 1H), 5.30-5.36 (m, 1H), 5.23 (dd, 1H), 4.87-4.90 (m, 1H), 4.71-4.78 (m, 2H), 4.70 (d, 2H), 4.07-4.20 (m, 2H), 3.90-3.97 (m, 1H), 3.69-3.80 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.00-2.30 (m, 4H), 1.60 (dd, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H), 1.45-1.68 (m, 5H), 1.35-1.42 (m，5H), 1.24 (t，3H)。 實例21-2 :
一般程序W 139547 -400- 200948376
於胺基化合物17 (3.8克’ ~6.1毫莫耳’以〜90%純度為基準） 在DCM (60毫升）中之溶液内，添加3-氟苯基二經基删烧（j 29 克，9.2毫莫耳）、吡啶（1.7毫升’ 21毫莫耳）、醋酸銅（π)(〇 4 克’ 2.2毫莫耳）及分子篩4Α (~8克）。將混合物攪拌2天，開 放至空氣，然後，藉由添加10%氫氧化銨（150毫升）使反應 淬滅。濾出固體，並以DCM洗滌。分離有機層，另外以10% 氫氧化銨水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘 留物在40至70%醋酸乙酯-己烷中藉急驟式層析純化，獲得 標的化合物63，為白色泡沫物。產量2.18克（55%)。1H-NMR (DMSO-d6), δ ： 8.75 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.88-6.69 (m, 1H), 6.41-6.49 (m, 2H), 6.05-6.18 (dt, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.53 (dd, 1H), 5.40 (寬廣8，1印，5.31((1£!，111)，4.31-4.70(111，611)，4.07(111，411)，3.81-3.87 (m, 1H), 2.12-2.40 (m, 4H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.69-1.82 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H)，1.18-1.53 (m，9H)，1.13 (t，2H)。 實例21-3 : 139547 -401 · 200948376
化合物64係以類似一 49.7% ;白色泡沐物。 般程序W之方式製成 且產率為 實例21-4 :
化合物65係以類似一般程序w之方式製成且產率為 62%;白色 7.08 (m, 3H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.53-6.58 (m, 2H), 5.52 (dt, 1H), 5 35 (m 1H), 5.25 (dd, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.52-4.68 (m, 2H) 4 32 4.41 (m, 2H), 4.10-4.21 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H). 2.07-2.26 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 1.88 (dd, 1H), 1.73 (dd, 1H)，1.57 (m 2H)，1.42 (m, 3H)，1.22-1.28 (m, 6H)。 實例21-5 : 139547 -402- 200948376 ?：
化合物66係以類似一般程序W之方式製成且產率為 65%。白色泡_JH_NMR(CDCl3)，d:723 728 (m，iH) 693_ ❹ 7.09 (m，邱，6.87_6.92 (m，邱，6·80 (寬廣 s，1H)，6 73 (山 ih)，$ η 浊 1H), 5.39 (m, 1H), 5.26 (dd, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.75.4>8〇 3H)j 4 63 2H), 4.42 (m, 1H), 4.13-4.20 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.84 ^ ^ (m 1H)，LW (m，5H)，L88 (dd，1H)，η5 啉 ih)，丨 m i 6〇 細，輒 1.38-1.47 (m，3H)，1.22-1.36 (m，6H)。 實例21-6 : ❹
化合物67係以類似一般程序w之方 万式製成，且產率為 70%。白色泡沫物。1 H_NMR (CDC1 )占 34 W, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.96-7.06 (m，2H)，6.90 (d, 1H), 6.60 (d, 2H) 5 π u Λ D*52 (dt, 1H), 5.38 (m, 1H), 5.26 (dd，1H)，4.87-4.93 (m，2H)，4.73-4.77 (m，2H、」a 切)’ 4.68 (m，2H)，4.43 (m， 1H), 4.11-4.20 (m, 2H), 4.15 (dd, 1H), 3.87 (dd . ' 1H)> 2.88 (m, 1H), 1.95- 2.27 (m，5H)，1‘88 (dd，1H)，1.75 (dd，1H)，1 56 w ^ 1H), 1.35-1.47 (m, 139547 -403- 200948376 3H), 1.20-1.35 (m, 6H) 實例21-7 :
N g
化合物68係以類似一般程序vv之方弋， 67%。白色泡沫物。1 H_NMR (CDCl3)，占·Χ製成，且產率為 (Λτχ,(·Ία( 1TT * 7·28 (m, 1H), 6.87-7.08 (m, 4H), 6.75 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.52 (dt, iH) λ ^ ^ ’ 5·38 (m，1H)，5.26 (dd， 1H)，4.86 (m，1H)，《76 (m，2H)，4.61-4.71 (m，3h 4.20 (m，2H)，4.05 ⑽，1H)，3.81 (dd，1H)，2.85 i nc 〇 m ^ !H), 2.05-2.26 (m, 4H)，1.95-2.03 (m，ih), 1.88 (dd, 1H), 1.75 (dd， 1.50 (m，3H)，1.18-1.28 (m，6H)。 ’ (dd, 1H)，1.35- 實例21-8 :
N
化合物69係以類似一般程序vv之方 八裂成，且產率為 69.6%。白色泡沫物。1 H_NMR (CDC1 ) δ 37 υ * 7·28 (m, 1Η), 6.92-7.06 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.56-6.61 (m, 2H), 6.39 (dd, iH), 5.52 (dt, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.27 (dd, lH), 4.87 (m, 1H), 4.76 (d, 2H), 4.60-4.71 (m, 2H), 4.36 139547 200948376 (dd, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.01-4.07 (m, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 2.84-2.88 (m, 1H), 2.06-2.30 (m, 4H), 1.95-2.00 (m, 1H), 1.87 (dd, 1H), \ jx_ 1.80 (m, 1H)，1.57 (dd, 1H), 1.35-1.50 (m，3H)，1.20-1.31 (m，6H)。 實例22 : 圖式XIX :關於411合成之一般途徑
可將化合物63，於鹼性條件下，例如氫氧化鈉水溶液， 在乙醇中處理，可同時使胺基甲酸酯與乙酯官能基水解， 於是提供羥基羧酸，例如化合物7〇。然後，可使羥基羧酸， 例如化合物70，與雜芳基氯化物，譬如2 (4異丙基嘍唑 基M-氯基_7_甲氧基·8_甲基婷啉等，於鹼性條件下，例如氫 化鈉’在DMF中反應’以提供酸類，譬如化合物4你。最後， 可使此等酸類’例如使用CDI，於丽存在下，與伽胺類 139547 -405- 200948376 (例如環丙基確醯胺）或績胺醯胺類偶合，以提供大環，嬖 如化合物411。 實例22-1
一般程序WW
於化合物63 (2.18克，3.35毫莫耳）與乙醇（20毫升）之混合 物中，添加氫氧化鈉水溶液（2N，1〇毫升，20毫莫耳），並 將反應混合物在70°C下攪拌過夜。於真空中移除溶劑，且 使殘留物溶於水中。以2N鹽酸使水溶液酸化至pH〜3，接著 以醋酸乙酯萃取。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發， 而得粗製中間物70，為米黃色泡沫物（qj克），使用於下—〇 步驟’未進行任何進一步純化。 使得自前一步驟之粗製化合物7〇 (1 7克）與DMF共蒸發兩 次，然後，溶於無水DMF(10毫升）中。使此溶液冷卻至叱， 並以一份添加氫化鈉（在礦油中之6〇%分散液，536毫克， 13.4毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌，直到氫釋出消退為 止（30-40分鐘）’接著，將4_氣基·2 (4異丙基嘧唑么基）·7_甲氣 基8甲基ρ奎淋（1丨2克’ 3 35毫莫耳）添加至正在授拌之混人 139547 -406- 200948376 物中。使反應在40°C下進行過夜。於添加水與2N鹽酸後， 將反應混合物以醋酸乙醋萃取。以水洗務有機相，以琉酸 鎂脫水乾燥，及蒸發。將所要之酸（448)在DCM中之2-4%甲 醇内藉急驟式層析單離，而得1.88克（74%，歷經兩個步驟）， 淡黃色泡沫物。1 H-NMR (DMSO-d6)，5 ·· 12.3 (寬廣 s，1H)，8.68 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.34-4.40 (m, 2H), 3.98-4.05 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.15 (dd, 1H), 1.99 (m，1H), 1.75 (m, 1H)，1.65 (m, 1H)，1.15-1.49 (m，13H)。 實例22-2 :
化合物449係以類似一般程序WW之方式製成，且產率為 58.5% (兩個步驟）。米黃色泡沫物。1H-NMR (CDC13 )，5 : 7.80 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 6,85-7.16 (m, 5H), 6.69 (dd, 1H), 6.59 (d, 2H), 5.50-5.60 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.35 (dd, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.65 (dd，1H), 1.26-1.53 (m，13H)。 139547 -407- 200948376 實例22-3 :
❹ Q„ . u身又程序WW之方式製成，且產率為 61.9% (兩個步驟）。黃 褐色泡沫物。W-NMR (CDC13)，δ : 7.71 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7 15 m 1m • (d’ 1H)，7.08 (寬廣 s，m)，7.03 (s，1H)，6.75 (m，2H)，6.52 (m，2H、s a / ^ 1H), 5.45 (m, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.29 (d, 1H), 4 22 Tm iu\ (’ 1H)，4.l〇 (d，1H)，3.97 (s，3H)，3.23 (m，1H), 2.87 (m，1H)，2.67 mm 〇 , (m 1H) ’），249 (dd，1H)，2.28 (m，2H), 2.13 (m，1H)，1.93 (m, 1H), 1.80 (m 2H) 1 虚— 2 ⑽，1H)，1.25-1.55 (13 H)。 實例22-4 : 化合物451係 71% (兩個步驟）
◎ 以類似 般程序WW之方式製成，且產率為 汽色泡沫物。1H-NMR (CDC13)，（5 : 7.79 (d， 139547 *408 , 200948376 1H), 7.51 (s, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 5.45-5.60 (m, 2H), 5.38 (dd, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.80-1.93 (m，2H), 1.65 (dd，1H), 1.26-1.59 (m，13H)。 實例22-5 :
化合物452係以類似一般程序WW之方式製成，且產率為 38% (兩個步驟）。褐色泡珠物。1H-NMR (CDC13 )，δ · 7 83 (d 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97-7.07 (m, 2H), 6.56 (d, Q 2H), 5.34 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.34 (dd, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.71 (dd, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.52 (dd, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m，1H)，1.79 (dd，1H)，1.61 (dd，1H)，1.48 (m，3H)，1.25-1.39 (m, 10H)。 實例22-6 : 139547 200948376
化合物453係以類似一般程序WW之方式製成，且產率為 51.1% (兩個步驟）。黃褐色泡沫物。1H-NMR (CDC13)，5 : 7.73 (d，1H)，7.49 (s，1H), 7.15 (d，1H)，7.04 (s，1H), 6.88 (寬廣 s，1H), 6.81 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.37 (dd, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 4.28-4.34 (m, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 2H), 1.64 (dd, 1H), 1.25-1.55 (m, 13H)。 實例22-7 :
化合物454係以類似一般程序WW之方式製成，且產率為 37.8% (兩個步驟）。淡黃色泡沫物。1 H-NMR (CDC13), δ : 7.84 (d, 1Η), 7.50 (s, 1Η)，7·18 (d，1Η)，7.04 (s, 1Η)，6.72 (寬廣 s，1Η)，6.66 (s， 139547 •410- 200948376 1H)，6.65 (d，1H)，6.42 (d，1H) s „ λ 5.54 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.99 (d，1H)，4.68 (dd，1H)，4 39 k ， Λ (m, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.67 (s 〇 cn / ,,,, 、，班)，2.5〇 (m, 1H), 2.32 (dd，1H)，2.20 (m, 2H), 2.05 (m，1H)，1.87 (m 1H、1 qi m k，m)，⑽（dd，1H), 1.65 (dd, 1H), 1.25-1.55 (m，13H)。 實例22-8 :
一般程序XX
V Λζ 411 於叛酸448 (151毫克，0.2毫莫耳）在無水二氣乙烧（5毫升） 中之溶液内’添加羰基二咪唑(49毫克，〇 3毫莫耳）。在室 G /m下攪拌3小時後，添加環丙基磺醯胺（39毫克，0.32毫莫 耳）’接著為DBU (48微升，〇.32毫莫耳）。將反應物在4(rc下 搜拌過夜。添加水與2N鹽酸(〇.5毫升），並將混合物以醋酸 乙酯萃取。以水洗滌有機相，以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發。 將化合物411在40-50%醋酸乙酯-己烷中藉管柱層析單離，而 得 120 毫克（70%)。淡黃色泡沫物。m/z [M+l]+ 859.2. 1H-NMR (CDC13)，δ : 10.31 (寬廣 s，1H)，7.70 (d, 1H)，7.57 (寬廣 s，1H)，7.48 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.14-6.22 139547 •411 · 200948376 (m，2H)，5.64-5/71 (m，1H)，548 (寬廣 d，1H)，4.90-4.96 (m，2H)，4.55 (dd, 1H), 4.06-4.15-(m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56-2.58 (m, 2H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.15 (dd, 1H), 1.90-2.02 (m, 1H), 1.68-1.84 (m, 3H), 1.36-1.55 (m, 11H), 1.20-1.35 (m, 2H), 1.00-1.18 (m, 2H), 0.85-1.00 (m, 2H)。 實例22_9 :
化合物417係以類似一般程序xx之方式製成，且產率為 79%。淡黃色泡沫物。m/z [M+1]+862.6.】H_NMR (DMS()_d6)，占： 10.76 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.59 (s, lH), 7.48 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.47 (ddd, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.35-4.45 (m, 3H), 4.02 (dd, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.741 (s, 6H), 2.55-2.70 (m, 5H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.28 (dd, 1H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 7H), 1.36 (d，3H), 1.34 (d, 3H)，1.20-1.30 (m，2H)。 實例22-10 : 139547 -412- 200948376
化合物412係以類似一般程序χχ之方式製成，且產率為
79%。黃色泡沫物。m/z [M+1；|+844.3」H-NMR (DMSOO，δ ： 10.76 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.71 (dd, 2H), 6.52 (d, 2H), 6.42 (dd, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.59-5.70 (m, 2H), 5.09 (dd, 1H), 4.41-4.60 (m, 2H), 4.31 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.52-2.68 (m, 5H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.27 (dd, 1H), 1.72-1.85 (m, 2H), 1.39-1.65 (m, 7H), 1.36 (d, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.15_1.30 (m, 2H)。 實例22-11 :
化合物455係以類似一般程序XX之方式製成，且產率為 54%。黃色泡洙物。m/z [M+l]+870.1. W-NMR (CDC13)，5 : 9.97 *413- 139547 200948376 (寬廣 s，1H)，7.72 (d，1H)，7.50 (s，1H)，7.48 (寬廣 s，1H)，7.06 (d，1H)， 7.04 (s, 1H), 6.88 (dd, 2H), 6.56 (t, 1H), 6.43 (d, 2H), 5.71 (dt, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.02 (dd, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.10-4.22 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.60-3.65 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.44-2.64 (m, 2H), 2.13 (dd，1H)，1.72-1.92 (m, 11H), 1.20-1.60 (m，12H)。 實例22-12 :
化合物456係以類似一般程序XX之方式製成，且產率為 35%。黃色泡沫物。m/z [M+l]+884.2. iH-NMR (CDC13)，δ ： 9.95 (寬廣 s，1H)，7.70 (d，1H)，7.50 (s，1H)，7.32 (寬廣 s，1H)，7.06 (d，1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (dd, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.44 (d, 2H), 5.76 (dt, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.06 (dd, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.09-4.25 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.20-3.35 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.40-2.65 (m, 2H), 2.12 (dd, 1H), 1.75-1.95 (m, 4H), 1.25-1.68 (22 H)。 實例22-13 : 139547 -414- 200948376
化合物415係以類似一般程序χχ之方式製成，且產率為 74.8%。淡黃色泡床物。m/z [M+1]+862.3. lH_NMR (DMS〇d6)， 5 ： 10.78 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (s, lH), 7.48 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.48-6.55 (m, 2H), 6.38-6.43 (m, 2H), 5.74 (m, 1H), 5.65 (dt, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.09 (dd, 1H), 4.38-4.49 (m, 2H), 4.30 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.18 (m, iH), 2.74 (s, 6H), 2.65 (m> 2H), 2.61 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.27 (dd, 1H), 1.65-1.82 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 7H), 1.36 (d, 3H)，1.34 (d, 3H)，1.15-1.30 (m，2H)。 實例22-14 :
化合物457係以類似一般程序XX之方式製成，且產率為 79%。淡黃色泡沫物。^ [M+1]+912 3 ! H NMR (DMS〇 d6)，$ : 139547 •415- 200948376 10.76 (s，1H)，8.92 (s，1Η)，7.74 (d，1H)，7.60 (s，1H)，7.48 (s’ 1H) 7 32 (d 1H)，7.04 (s, 1H)，6.67-6.75 (m，3H)，6.16 (d，1H)，5.75 (s 1H) 5 63 (也 1H)，5.10 (dd, 1H)，4.40-4.50 (m，3H)，4.04 (dd, 1H)，3.96 (s 3H) 3 17 細 1H)，2.74 (s，6H)，2.63 (m，2H)，2.60 (s，3H)，2.44 (m，1H)，2 27 (dd 1H) 1.75-1.85 (m，2H)，1.37-1.60 (m，7H)，1.36 (d，3H)，1.34 (d 3H) \ 18 i 27 (m，2H)。
化合物458係以類似一般程序XX之方式製成，且產率為
85%。淡黃色泡泳物。m/z [Μ+1]+912·3· iH-NMR (DMSO-de)，<5 : 10.78 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (d, 〇 1H), 6.72 (d, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.42 (d, 2H), 5.78 (m, 1H), 5.64 (dt, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.52-5.70 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.63 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.38 (dd, 1H) 1.72-1.84 (m，2H)，1.39-1.62 (m，7H)，1.36 (d，3H)，1.34 (d，3H)，1.23 (m，2H〇。 實例22-16 : 139547 -416- 200948376
Ο 化合物459係以類似一般程序χχ之方式製成，且產率為 83%。淡黃色泡沫物。m/z [M+l]+930.3. iH-NMR (DMSO-d6)，5 : 10.78 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.64 (dt, 1H), 5.09 (dd, 1H), 4.37-4.49 (m, 3H), 4.03 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.25 (dd, 1H), 1.70-1.86 (m, 2H), 1.38-1.60 (m, 7H), 1.36 (d, 3H), 1.34 (d，3H)，1.18-1.28 (m, 2H)。 實例22-17 z
❹ 化合物460係以類似 &程序XX之方式製成，且產率為 83.8%。淡黃色泡洙物。111/2 [M+1]+93〇.3. kNMR (DMSadd 139547 -417- 200948376 δ 10.77 (s, 1Η), 8.97 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.64 (dt, 1H), 5.11 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.38-4.46 (m, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.28 (dd, 1H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.40-1.63 (m, 7H)，1.35 (d, 3H)，1.34 (d, 3H), 1.16-1.30 (m, 2H)。 實例 22-18 ··
式製成，而得39.7毫 化合物391係以類似一般程序R之方 克（23.9%)。MS (ESI) m/z (M+H)+792.3。 實例23
Cu(OAc)2 Py, PyO, 4A MS, CH2CI2, 〇2
rO b(oh)2
139547 -41E- 200948376
具有一般結構ΧΧ-C之N-芳基胺類，可如圖式χχ中所示合 成。可將異·琳胺基甲酸醋6，_，例如皿，在_ 中處理，以移除Boc保護基，於是提供化合物71。可將化合 物71以視情況經取代之芳基二羥基硼烷，於Cu2+催化之條 件下處理，於是提供具有一般結構χχ_Α之異吲哚啉胺基曱 酸酯類。可將具有一般結構ΧΧ-Α之異吲哚啉胺基曱酸酯， 於鹼性條件下，例如氫氧化鈉水溶液，在f醇中處理，以 使異吲哚啉胺基曱酸酯水解，於是提供具有一般結構XX_b 之醇類。可將具有一般結構XX-B之醇，以雜芳基氣化物， 言如2-氯基-1-乙基-苯并σ米唑、2-氣基-1-異丁基_苯并p米唑、 2-氯基-i_異丙基_6_甲基_苯并咪唑、2_氣基小異丙基_6曱基_ 苯并咪唑等，在鹼性條件下處理，而得一般結構xx_c之化 合物。 139547 -419- 200948376 實例23-1
化合物71可以類似一般程序S之方式製成。 實例23-2 :
一般結構XX-A之化合物可以類似一般程序Ο之方式製成 實例23-2 :
一般結構XX_B之化合物可以類似一般程序P之方式製成 實例23-3 :
139547 -420- 200948376 一般結構XX-C之化合物可以類似一般程序F之方式製成 實例23-4 :
而得5.1毫克 化合物402係以類似一般程序F之方式製成 ❹ (9.8%) ° MS (ESI) m/z (M+H)+817.4 ° 實例23-5 :
化合物401係以類似一般程序F之方式製成，而得51毫克 (3.6%) ° MS (ESI) m/z (M+Na)+853.3 〇 實例23-6 :
化合物365係以類似一般程序F之方式製成’而得5〇7毫 139547 •421 - 200948376 克，28.3%。MS (ESI) m/z (M+H)+717.3。 實例23-7 :
461 而得40毫 化合物461係以類似一般程序F之方式製成 克，28%。MS (ESI) m/z (M+H)+735.4。 實例23-8 :
而得32.6毫 化合物462係以類似一般程序F之方式製成 克，15%。MS (ESI) m/z (M+H)+731.4。 實例23-9 : 經取代之2-氣-苯并咪唑之合成：
於2-氯-苯并咪唑（1.0當量）在DMF中之溶液内，添加K2C03 (2.0當量）與碘化異丁烷（1.5當量）。將反應混合物在室溫下 攪拌3天。將反應混合物倒入冰水中。以醋酸乙酯（3 X 100 139547 -422- 200948376 毫升）萃取混合物，以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，濃縮， 以獲得殘留物，使其藉管柱層析純化，而得4克（96%) 2-氯基 -1-異丁基-苯并咪唑。 實例23-10 : rk
OH 2-氯基-1-新戊基-苯并咪唑係以類似實例23_9之方式製 成，而得1.1克，75.3%。
Ο 實例23-11 : 圖式XXI:經取代之2-氣·Ν-(2·丙基)苯并咪唑之合成： ,CIY°-
XXI-C HN人。〆
HN…CT 順式-4-羥基-D-脯胺酸.HCI Br Cul,K3P〇4； j DMSO,70oC;130°C Λ〇-
XXI-D -0rBr
XXI-B 在0 C下於具有一般結構XXI-A之化合物（i.o當量）在15 毫升被咬中之溶液内，添加氯曱酸曱醋（1.5當量）。將反應 混合物在(TC下搜拌2小時。過濾所形成之溶液，並濃縮。 使殘留物溶於醋酸乙醋中’以Ηα⑽與鹽水洗滌。使有機 物質以邮〇4脫水乾燥’濃縮’及在石夕膠上藉管柱層析純 化，使用石油瞇7醋酸乙_) ’而得具有-般結構ΧΧΙ·Β 139547 -423- 200948376 之化合物。 實例23-12 :
於schlenk管件中，添加具有一般結構XXI-B之化合物（1當 量）、Cul (0.2當量）、反式-4-羥基-L-脯胺酸（0.4當量）及Κ3Ρ04 (2.0當量），抽氣，並以氬回填。連續添加異丙胺（2.0當量） 與DMSO。將反應混合物在70°C下攪拌12小時，然後於130 °C下6小時。將反應混合物倒入飽和NH4 C1溶液中。以醋酸 乙酯萃取混合物。使有機物質以Na2S04脫水乾燥，濃縮， 及在矽膠上藉管柱層析純化，使用DCM/MeOH (80:1)，而得 具有一般結構XXI-C之化合物。 實例23-13 :
使具有一般結構xxi-c之化合物在ρ〇α3中之混合物回流 6小時。於真空中移除大部份ρ〇α3，並以冰水使殘留物淬 滅，且以NaOH水溶液（5Μ)處理，直到ρΗ=7-8為止。將混合 物以醋酸乙酯萃取。使有機層以Na2S04脫水乾燥，及蒸發， 而得粗產物。將粗產物於矽膠上藉管柱層析純化，使用 DCM/MeOH (40:1)，而得具有一般結構XXI-D之化合物。 實例23-14 :
139547 -424- 200948376 2-氯基-6-氟基-1-異丙基-苯并咪唑係以類似實例23-13之方 式製成，而得 0.76 克（63%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 7.79 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ° 實例23-15 :
2-氣基-1-異丙基-6-曱基-苯并咪唑係以類似實例23-13之方 〇 式製成，而得0.87克（53%)。 實例23-16 :
2-氯基-1-異丙基-7-曱基-笨并咪唑係以類似實例23-13之方 式製成。 實例23-17 :
2-氯基-1-異丙基-5-甲基-笨并π米唑係以類似實例23-13之方 式製成。 實例23-18 :
2-氣基-1-異丙基-4-甲基-笨并咪η坐係以類似實例23-13之方 式製成。 139547 -425- 200948376 實例23-18 :
2-氯基-1-異丙基-7-氟-苯并咪唑係以類似實例23_13之方式 製成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.5 (d，J = 8.〇 Hz，1H)， 7.15-7.27 (m，2H)，5.0 (m，1H)，1.52 (d，J = 13.6 Hz，6H)。 實例23-19 :
Cl 2-氯基-1-異丙基-5-氟-苯并咪唑係以類似實例23_13之方式 製成。 實例23-20 =
F
2-氯基-1-異丙基-4-氟-苯并。米嗤係以類似實例之方式 製成。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.71 (m, 1H)，7 16 (Π1，1H) 7.08 (m，1H)，4.90 (m，1H)，1.57 (d，J = 8.0 Hz，6H)。 實例23-20 =
化合物467係以類似一般程序F之方式製成，而得6〇9毫 139547 •426· 200948376 克（30.9%)。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+735·3。 實例23-21 :
化合物468係以類似一般程序F之方式製成，獲得45毫克 (22.8%)。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+735.3。
實例23-22 :
化合物469係以類似一般程序F之方式製成，獲得25.5毫 克（12.9%)。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+735.3。
實例23-23 :
一般程序DDD 於一般化合物ΧΧ-Β (1當量）在3毫升DMSO中之溶液内， 添加t-BuOK (6當量），伴隨著冰水浴。將所形成之混合物在 此溫度下攪拌0.5小時，然後添加化合物5 (1.1當量），且使 其慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。藉由水（10毫升）使反應 淬滅，以醋酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥， 濃縮，獲得殘留物，使其藉製備型HPLC純化，而得標的一 般化合物XX-C。 139547 -427- 200948376 實例23-24 :
化合物470係以類似一般程序DDD之方式製成，獲得5.9 毫克（3.0%)。MS (ESI) m/z (M+H)+731.4。 實例23-25 :
化合物471係以類似一般程序DDD之方式製成，獲得25.2 毫克（10%)。MS (ESI) m/z (M+H)+MS : 731.3。 實例23-26 :
化合物364係以類似一般程序DDD之方式製成，獲得25.2 毫克（10%)。MS (ESI) m/z (M+H)+MS : 731.3。 實例23-26 : 139547 -428- 200948376
於化合物78 (150毫克，〇·27毫莫耳）在3毫升DMS〇中之溶 液内，添加t-BuOK (182毫克，1.62毫莫耳），伴隨著冰水浴。 © 將所形成之混合物在此溫度下授拌0.5小時，然後添加2-氣 基-3-異丙基-3H-咪〇坐并[4,5-c>比咬（59毫克，0.30毫莫耳），且 使其丨艾慢溫熱至室溫’並攪拌過夜。藉由水（1〇毫升）使反 應淬滅’以醋酸乙酯萃取’以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾 燥’濃縮，獲得殘留物，使其藉製備型HPLC純化，獲得化 合物 491 (56.5 毫克，29%)。MS (ESI) m/z (M+H)+718.2。 實例24: 圏式XXII :化合物396之合成
139547 >429- 200948376 可將化合物17以雜芳基氯化物，譬如2-氯基-4-苯基噻唑 等，在鹼性條件下，例如氳化鈉，在DMF中處理，獲得化 合物463。可使化合物463與磺醯胺類（或磺胺醯胺類，未示 出）偶合，以提供大環，譬如化合物396。 實例24-1 :
化合物463係以類似一般程序B之方式製成，獲得所要之 產物，13.9%產率。 實例24-2 :
化合物396係以類似一般程序F之方式製成，獲得5.6毫克 (12.6%)。MS (ESI) m/z (M+H)+804.3。 實例25 圖式XXIII:關於醯基磺醯胺類合成之一般途徑 139547 -430- 200948376
一般結構XXIII-B與ΧΧΙΙΙ-C之大環物質可如圖式ΧΧΠΙ中 所示合成。可將異啕哚啉胺基甲酸酯10在鹼性條件下處 理，以使異β哚啉胺基曱酸酯水解，於是提供醇11。可將 醇11，以雜芳基氯化物，譬如4-氯基-7-甲氧基-2-苯基喹啉等， 在鹼性條件下，例如第三-丁醇鈉，在DMSO中處理，獲得 雜芳基醚，譬如化合物72。可將雜芳基醚，譬如化合物72， 139547 431 - 200948376 以酸，在曱醇中處理，以移除Boc保護基，並形成甲酯，於 是提供胺基S旨，譬如化合物73。可將胺基醋，譬如化合物 73，以視情況經取代之芳基二羥基硼烷，在Cu2 + -催化之條 件下處理，於是提供一般結構XXIII-A之N-芳基化合物。可 將一般結構XXIII-A之化合物在驗性條件下，例如氫氧化 鋰，在曱醇與水中處理，以使曱酯水解，於是提供一般結 構XXIII-B之羧酸類。最後，可使一般結構XXIII-B之酸類與 磺醯胺類（或磺胺醯胺類，未示出）偶合，於是提供一般結 構XXIII-C之化合物。 β 實例25-1 : 一般程序ΥΥ
於化合物10 (10克，15.9毫莫耳）在100毫升曱醇中之溶液 内，添加NaOH水溶液（5Μ，95毫升），將所形成之混合物加 © 熱至50°C，並攪拌過夜。反應係藉LCMS監測。在反應完成 後，使混合物藉由冰水冷卻，經由HC1水溶液（2M)酸化至 pH=3-4，然後，藉由醋酸乙酯（3 X 200毫升）萃取混合物，將 有機層合併，經由鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，於 減壓下移除溶劑，將粗製化合物11 (7.5克，83%)直接使用於 下一步驟。 實例25-2 : 139547 -432- 200948376 一般程序zz
72 在環境溫度下，於化合物11 (4.0克，7毫莫耳）在4毫升 ❹ DMS〇中之溶液内，分次添加t-BuOK (6.0克，42毫莫耳），然 後’將混合物在環境溫度下攪拌2小時。接著，添加φ氯基 -7-曱氧基-2-笨基喳啉（2.8克，10,5毫莫耳）’並將所形成之混 合物於環境溫度下攪拌Π小時，反應係藉LCMS監測。在反 應完成後，使混合物經由冰水冷卻，藉由Ηα水溶液（2M) 酸化至pH=8，然後，經由醋酸乙酯（3 χ 1〇〇毫升）萃取混合 物’將有機層合併，藉由鹽水洗蘇，以無水硫酸納脫水乾 燥，於減壓下移除溶劑，使粗產物藉管柱層析純化，獲得 〇 4匕合物 72 (3.0 克，54%) 〇 實例2S-3 : 一般程序ΑΑΑ
139547 •433- 200948376 使化合物72(1_2克，L5毫莫耳）溶於Ηα(氣體）在1^〇1^中 之溶液（4莫耳/升，100毫升）内，將所形成之混合物於室溫 下攪拌12小時。然後，蒸發溶劑，藉由飽和NaHC03水溶液 使混合物鹼化，接著以醋酸乙酯（3 χ 5〇毫升）萃取，使有機 層以無水硫酸鈉脫水乾燥，在減壓下移除溶劑，將粗製化 合物73 (910毫克，99%)直接使用於下一步驟。 實例25-4 :
一般結構XXIII-A之芳基胺類可經由使視情況經取代之 芳基二羥基硼烷與化合物73偶合，使用銅觸媒製成，如圖 式ΧΧΠΙ中所描繪。 實例25-5 :
一般結構ΧΧΙΠ-Β之含碳環族酸類可藉由一般結構 XXIII-A之曱酯之鹼催化水解作用製成，如圖式中所插 139547 -434- 200948376 繪。 實例25-6 ··
一般結構ΧΧΙΙΙ-C之醯基磺醯胺類可經由使1-甲基環丙烷 -1-績醯胺與一般結構ΧΧΠΙ-Β之碳環族酸類偶合而製成，如 圖式XXIII中所描繪。 實例25-7 :
化合物229係以類似一般程序F之方式製成，獲得58毫克 (45%)所要之化合物。MS (ESI) m/z (M+H)+ 86〇 2。 實例2S-8 : 139547 -435- 200948376
化合物355係以類似一般程序F之方式製成，獲得127毫克 (45%)所要之化合物。MS (ESI) m/z (M+H)+878.2。 實例26
圖式XXIV :關於醯基磺醯胺類合成之一般途徑 BocHN
R-f- 〇/ Py, PyO, Cu(0Ac)2 4A MS, CH2CI2 NaH, DMF XXIV-A B(0H)2
N Cl
o
XXIV-B
o CDI，DBU ch2ci2
般結構XXIV-C與XXIV-D之大環物質可如圖式XXIV中 139547 •436- 200948376 所示合成。可將異啕哚啉胺基曱酸酯6，於酸性條件下，例 如鹽酸，在曱醇中處理，以移除Boc保護基，並形成曱酯， 於是提供化合物12。可將化合物12以視情況經取代之芳基 二羥基硼烷，在Cu2 + -催化之條件下處理，於是提供N-芳基 化合物，譬如具有一般結構XXIV-A之化合物。可將具有一 般結構XXIV-A之化合物於鹼性條件下，例如氳氧化鈉水溶 液，在曱醇中處理，以使甲酯與異吲哚啉胺基甲酸酯水解， 於是提供具有一般結構XXIV-B之羥酸。可將具有一般結構 〇 XXIV-B之羥酸，以雜芳基氯化物，譬如1-氣-異喹啉等，於 鹼性條件下，譬如氳化鈉，在DMF中處理，獲得具有一般 結構XXIV-C之羧酸類。最後，可使具有一般結構XXIV-C之 羧酸類與磺醯胺類（或磺胺醯胺類，未示出）偶合，於是提 供一般結構XXIV-D之化合物。 實例26-1 :
一般程序BBB
使化合物6 (3克）溶於MeOH中之HC1溶液（4M，100毫升） 内，將所形成之混合物在25°C下攪拌，反應係藉LCMS監測， 於反應完成後，移除溶劑，獲得胺基酯12之HC1鹽。 139547 -437- 200948376 實例26-2 :
一般結構XXIV-A之芳基胺類可經由使視情況經取代之芳 基二羥基硼烷與化合物12偶合，使用銅觸媒製成，如圖式 XXIV中所描繪。 實例26-3 :
一般結構XXIV-B之羧酸醇類可藉由一般結構XXIV-A之異 ，哚啉胺基曱酸酯與甲酯兩者之鹼催化水解作用製成，如 圖式XXIV中所描繪。 實例26-4 : 0
一般結構XXIV_C之羧酸類可經由一般結構XXIV-B之羧酸 醇類與1-氯基異喹啉之鹼催化偶合作用製成，如圖式XXIV 139547 438· 200948376 中所描繪。 實例26-5 :
一般結構XXIV-D之醯基磺醯胺類可經由使1-甲基環丙烷
-1-磺醯胺與一般結構XXIV-C之碳環族酸類偶合而製成，如 圖式XXIV中所描繪。
化合物346係以類似-般程序F之方式製成，獲得45毫克 (26%)所要之化合物。MS (ESI) _ (m+h)+772 2。 實例26·7 :
139547 •439- 200948376 化合物444係以類似一般程序F之方式製成，獲得28.1毫 克（16%)所要之化合物。MS (ESI) m/z (M+H)+770.1。 實例27 圖式XXV :關於醯基磺醯胺類合成之一般途徑
一般結構XXV-A之大環物質可如圖式XXV中所示合成。 可將醇11，以雜芳基氯化物，譬如4-氣基-2-(4-異丙基噻唑-2-基）-7-甲氧基-8-曱基喳啉等，於鹼性條件下，例如第三-丁醇 鈉，在DMSO中處理，獲得雜芳基醚，譬如化合物75。可將 雜芳基醚，譬如化合物75，於酸性條件下，例如TFA，在 DCM中處理，以移除Boc保護基，於是提供胺醯基磺醯胺， 譬如化合物76。可將胺醯基續酿胺，譬如化合物76，以視 情況經取代之芳基二羥基硼烷，在Cu2 + -催化之條件下處理， 於是提供一般結構XXV-A之大環。 實例27-1 : 139547 -440- 200948376 一般程序ccc
Ο
在環境溫度下，於化合物11 (570毫克，1毫莫耳）在4毫升 DMSO中之溶液内，分次添加t_BuOK (732毫克，6毫莫耳）， 然後，將混合物在環境溫度下攪拌2小時，接著，添加化合 物4-氣基-2-(4-異丙基噻唑-2-基）-7-曱氧基-8-曱基。奎啉（4〇〇毫 克’ 1.2宅莫耳）’將所形成之混合物於環境溫度下搜摔I? 小時。反應係藉LCMS監測，在反應完成後，使混合物藉由 冰水冷卻，經由HC1水溶液(2M)酸化至pH=8，然後，將混合 物藉由醋酸乙酯（3 X 50毫升）萃取，合併有機層，經由鹽水 洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，於減壓下移除溶劑，使粗 產物藉管柱層析純化，獲得430毫克（85%純度）化合物75 (產 率 42%)。 實例27-2 :
139547 -441 - 76 200948376 式製成。 化合物76係以類似一般程序s之方 實例27-3 :
(32=Γ4係以類似—般程序D之方式製成，獲得154毫克〇 (32%) ° MS (ESI) m/z (M+H)+ 866.4。 ❹ 實例28
圖式XXVI: N-芳基與P4喳啉類似物之合成 一般程序EEE
量）、峨咬（10當量）、吡啶N_氧化物（2當量）及分子篩4A在二 氯曱娱* (5毫升）中之混合物’於室溫及氧大氣下授拌u小 時。反應係藉LC-MS監測。在反應完成後，將反應混合物 以醋酸乙酯稀釋’並過渡。將滤液以鹽水洗滌，以無水硫 酸納脫水乾燥，於真空中濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純 139547 -442- 200948376 化，獲得一般化合物XXVI-A。 實例28-1
化合物472係以類似一般程序EEE之方式製成，獲得5.5毫 克（9.8%)。MS (ESI) m/z (M+H)+869.3。 實例28-2
化合物473係以類似一般程序EEE之方式製成，獲得8.0毫 克（14%)。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+891·3。 實例28-3
化合物474係以類似一般程序EEE之方式製成，獲得5.5毫 克（9.4%)。MS (ESI) m/z (M+H)+912.3 〇 139547 -443- 200948376 實例28-4
化合物475係以類似一般程序EEE之方式製成，獲得5.6毫 克（9.6%)。MS (ESI) m/z (M+H)+912.3。 實例28-5
化合物476係以類似一般程序EEE之方式製成，獲得5.6毫 克（6.4%)。MS (ESI) m/z (M+H)+880.1。 實例28-6
化合物477係以類似一般程序EEE之方式製成，獲得5.4毫 克（9.7%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 869.2。 139547 -444- 200948376 實例28-7
化合物478係以類似一般程序ΕΕΕ之方式製成，獲得5.5毫 克（9.7%)。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+885·3。 〇 實例28-8
化合物479係以類似一般程序ΕΕΕ之方式製成，獲得22毫 克（37%)。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+926·3。
實例28-9
化合物480係以類似一般程序ΕΕΕ之方式製成，獲得14.6 毫克（17%)。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+908.9。 139547 -445 - 200948376 實例28-10
化合物481係以類似一般程序EEE之方式製成，獲得19.7 毫克（23%)。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+879·9。 實例28-11
化合物482係以類似一般程序EEE之方式製成，獲得17.6 毫克（22%)。MS (ESI) m/z (M+H)+887。 實例28-12
化合物483係以類似一般程序EEE之方式製成，獲得9毫 克（15%)。MS (ESI) m/z (M+H)+898.4。 139547 -446- 200948376 實例28-13
化合物484係以類似一般程序EEE之方式製成，獲得29.1 毫克（48%)。MS (ESI) m/z (M+H)+947.9。
實例28-14
化合物485係以類似一般程序EEE之方式製成，獲得20.1 毫克（34%)。MS (ESI) m/z (M+H)+912。 實例28-15 :
492
化合物492係以類似一般程序EEE之方式製成，獲得12.9 毫克（15% 產率）。MS (ESI) m/z (M+H)+873.4。 139547 -447- 200948376 實例28·16
化合物493係以類似一般程序ΕΕΕ之方式製成，獲得5.8毫 克（6.4% 產率）。MS (ESI) m/z (M+ri)+939.3。 實例29 圖式XXVII :峻α号琳類似物之合成 實例29-1
將鄰-苯二胺（2.16克，20毫莫耳）與嘧吩-2-乙醛酸乙酯（3.68 克’ 20毫莫耳）在無水曱醇（6〇毫升）中之混合物，於室溫及 氮大氣下攪拌12小時。在此段期間内，收集所形成之沉澱 物’並以曱醇洗滌，獲得粗製黃色固體，使其自乙醇再結 晶’而得純3-(2-嘧吩基 >奎喏啉-2(1Η)-_ (3.2克，70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.7 (s, 1Η), 8.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.22 (t, J = 4.8 Hz, 1H) ° 實例29-2
139547 448- 200948376 將3-(2-嘧吩基）喹喏啉-2(1H)-酮（500毫克，2.19毫莫耳）與 P0C13 (6毫升）之混合物於120°C下加熱至回流。在此物質已 消耗後，使反應混合物以水與冰溶解。收集固體，並於真 空中乾燥，獲得2-氯基-3-(2-〇塞吩基 >奎喝· p林(400毫克，74%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = l〇.4
Hz, 1H), 7.91 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13 (t，J = 6.0 Hz, 1H)。 實例29-4
化合物74可以類似關於形成一般化合物χχ·Β之程序之 方式形成。 實例29-4
於中間物74 (140毫克，0.25毫莫耳）在3毫升無水DMF中之 溶液内’添加Cs2C〇3 (4〇7毫克，丨25毫莫耳）與2氯基_3♦嚓 吩基）峻号啉（74毫克，0.3毫莫耳）。將所形成之混合物在7〇 139547 »449- 200948376 °C下攪拌過夜。藉由水（ίο毫升）使反應淬滅，經由醋酸乙 酯萃取，以70°C鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，濃縮，獲 得殘留物，使其藉製備型HPLC純化，獲得化合物486 (56.4 毫克，27.4%)。4 NMR (400 MHz, CDC13+D20) 5 10.84 (d，J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.76 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 6.42 (m, 3H), 5.98 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.95 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.16 (m, 3H), 2.50 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.72-1.93 (m, 5H), U8-1.51 (m, 11H). MS (ESI) m/z (M+H)+768.9 ° 表1 :可根據實例.1-29製成之化合物之實例
139547 450· 200948376
102 * α翁。H 103 OMe 104 105 :冷 139547 -451 - 200948376 106 :办 107 〇^p 108 Χϊ7 σ9按 109 OpN σ会。Η 139547 452- 200948376
139547
•453- 200948376 139547 114 Q入Ν F3Cl^rRX^^〇H 115 O^N 116 χΡ O-^N 117 MeO、^?\^N^Ph XX^ 6 -454- 200948376
139547 -455- 200948376
122 CpN 0 123 e輕。H 124 Br 125 OMe :姿 ^輕。H
139547 456- 200948376
126 :古 127 :於 O^N ^輕。H 128 ς>入N Fx/NX^^°H 129 9^P 139547 -457 . 200948376
139547 458 - 200948376
134 〇Me O-^N 135 χ0 ς>入N 136 ¥ 137 Q入Ν 139547 459- 200948376
139547 -460- 200948376
139547
-461 - 200948376
146 * 147 148 Me°'Ni^sv^N^.Ph xxjj O 0-H 念 Ά 149 Op g 身爹。H 139547 -462- 200948376
150 α；τ° 6 151 6 152 ο aHx^f0H 153 HN—V Ν^=( XX^i O αΜχ^ΟΗ 139547 463- 200948376
154 6 155 Ν^) 156 OMe aMx§y〇H
139547 -464- 200948376 〇
157 158 χ0ΒΓ ς>入Ν 159 OMe 160 139547 •465- 200948376 161 162 163 164 Meo、^\^N<^ph Xa^ o 139547 466- 200948376
165 CX^ 6 166 /P 167 168 OMe O^N 139547 467 - 200948376 169 ς>人Ν 170 171 工Z 172 χΡ ς^Ν
139547 468- 200948376
139547 469- 200948376
177 MeO^^v^N^Ph o 178 〇ρΝ 0 179 O^N H PV^N^ FXyNr^〇〇 180 Br χ0 Q^N 139547 470· 200948376
139547
471 - 200948376
185 χΡ 186 MeO^v^N^Ph Q 187 OQ g 188 χΡ O^N 139547 472- 200948376
139547 473- 200948376 193 194 χΡ Ο-^Ν Η ί^Ν,, X Μθ〇γ^ΝγΛ〇Ι S^° 195 uy 6 196 OpN 6 139547 -474- 200948376
139547 475- 200948376 139547
476- 200948376
205 OQ g Co 息 206 α；τ° 0 207 op 6 208 Me〇X)p 6 139547 477- 200948376
139547 478- 200948376
139547
479- 200948376 139547 216 217 ζ)入N 218 219 -480- 200948376
139547 481 - 200948376
224 〇Me 225 226 X0C， O^N 227 〇^N 139547 -482- 200948376
139547 •483 - 200948376 232 233 XI/ 0 234 Op 0 H 博xST 235 χΡ Ο^Ν Η Ρ\^Λ^ F^yNr^〇〇
139547 -484· 200948376
139547 485 - 200948376 139547
240 O^N 241 242 Όψ ο 243 01 ^0^..0-8 Μ： 工ζ ^ 〇-α»^〇 Α~ I -486- 200948376
139547
487- 200948376 139547
•488 · 200948376
139547
-489- 200948376 256 Co急/1七 257 ς>人N 258 :公 'vU 259 〇^Ν 139547 490- 200948376
260 Όν ο Cu名㈣七 261 OpN 0 262 α；τ° ό 263 OQ g 139547 491 - 200948376 264 ΜΘ〇Όψ 6 265 ΗΝ—( Ν=( N<；vxWS ΧΧ^ι 0 266 (?/ 6 139547 -492- 200948376 ❹
139547 200948376
271 OMe :冷 272 χ0 O^N 273 274 ς>入N 139547 -494- 200948376
275 276 Me〇'S<ii：^N^ph xxjj 6 277 Cp 6 278 χΡ , g-^N f3c^K^^VO 139547 495- 200948376 279 Br 9入N 280 OMe 281 282 139547 -496- 200948376
283 284 285 Meo^r 6 286 Op o 139547 •497- 200948376 287 Ο^Ν 288 9χΡ 289 ΧΧ7 6 290 CpN ό 139547 -498 - 200948376
139547 -499- 200948376 139547
500- 200948376
139547 -501 - 200948376 303 〇^Ν 304 ¥ 305 ¥ 306 χΡ Ο^Ν 139547 -502- 200948376
139547 •503- 200948376 311 312 :会 313 :系 輕〆 314 139547 -504- 200948376
315 χΡ 9入Ν W 316 9入Ν ν!> 317 χΡ ς>入Ν W 318 τΡ ^Ηχ&^〇Η 139547 -505- 200948376 319 320 321 322 139547 506- 200948376
323 $ 々Μ輕。η 324 λΡ 325 gxP 〆蠢。Η 326 χΡ 9人S 139547 -507- 200948376 327 9χΡ ca 翁。η 328 329 /Ρ 330 x9 139547 508- 200948376
331 λΡ 332 ?xP 333 9χΡ 334 /P 139547 509- 200948376 335 336 /P 337 ?xP 338 ip 9人s 139547 -510- 200948376
339 χΡ 9人s 340 χΡ Q人S 341 xP 9人s 342 8 (1¾ 工z、 〇=CO=〇 <l· 139547 511 - 200948376 343 /P 344 345 Q δγΝ 346 ορΝ 0 139547 512- 200948376
139547 -513- 200948376
139547 •514- 200948376
355 0〆 356 6 F3:xy^j^v 357 0 139547 -515 - 200948376 139547
-516- 200948376
139547 -517· 200948376 364 TP 365 366 6 367 τΡ 139547 -518- 200948376
368 369 0 370 :公 371 χΡ ?’N 139547 -519- 200948376 372 τΡ 373 374 /0xy^ 0 375 Cp 0
139547 -520- 200948376
376 377 ο 378 ο 379 ο 139547 -521 200948376 380 0 381 Cp g 382 O 383 y 0 139547 522- 200948376
139547 523 - 200948376
387 0 388 〇χ H Pv«vAn¥ ^γ^Ν^〇Υ X Η V τ 389 V 390 %: Τ "W 139547 -524- 200948376
391 T 392 0 393 V "w 394 y w 139547 -525 - 200948376
395 396 \ s入9 ΆνΗ名\、爲 V "w 397 、〇人Q T 398 \ T 139547 -526- 200948376
399 % 400 Οχ 401 V 402 τ 139547 527· 200948376
403 〇XCF3 T 'W 404 〇/> Ν^〇 V 405 / \^y 406 O 139547 - 528 - 200948376
139547 •529- 200948376 410 0 pr 411 N> ο 412 0 139547 - 530- 200948376
139547 531 - 200948376 416 417 0 418 g 139547 - 532- 200948376
139547
- 533 - 200948376 139547
534- 200948376
139547 - 535 - 200948376 428 0 429 0 430 0 139547 - 536- 200948376
139547 •537· 200948376
139547 538 - 200948376
139547 437 Ο 438 0 439 V ο Cf=3 539 - 200948376
139547 540- 200948376
443 444 a? ο P"N^V/^7 f3co Ό 〇 卜 445 0 446 0 139547 541 - 200948376 139547
-542- 200948376
139547 -543 - 200948376 139547
-544- 200948376
139547 -545 - 200948376 459 460 ο 461 462 139547 546- 200948376
463 464 9 465 货 466 139547 •547- 200948376
139547 -548- 200948376
139547 549- 200948376
139547 -550- 200948376
479 (V-NH Η 9> Hrp% 480 0 481 Q 482 ο 139547 -551 · 200948376 483 η2ν-^ 0 484 /〇γ1γΝγζ)^( 485 486 〇Υ 139547 -552- 200948376
487 488 0 489 0 490 F(prK^^«f< 139547 • 553 - 200948376
NS3抑制劑之製備：段落VII 實例31·1 :化合物1〇〇1之合成 圖式XXIX
一般方法ΧΑ 在〇°C下，於化合物2(1克，2.2毫莫耳）在10毫升無*DMF 中之溶液内，添加氫化鈉（0.53克，13.2毫莫耳）。將所形成 之混合物在此溫度下攪拌1小時，然後添加2_氯苯并遠唾。 接著，使混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。藉由小心 添加甲醇（10毫升）與水（30毫升）使反應淬滅。將所形成之溶 139547 -554- 200948376 液攪拌15分鐘，以醋酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以Na2S04 脫水乾燥，且在減壓下濃縮，獲得殘留物。使殘留物藉製 備型HPLC純化，而得化合物1001，為白色固體0.78克（產率 60.5%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5 12.22 (bra, 1H)，8.61 (s，2H)，
7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), Ί.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.46 (q, J = 8 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.29-2.30 (m, 1H), 2.14-2.16 (m, 1H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.29-1.14 (m, 16H). MS (ESI) m/e (M+H+) 598.7 〇 實例31-2:化合物1002之合成：
酸1002係按照一般方法XA製成，且產率為65%。MS (ESI) m/e (M+H+) 617.2。 實例31-3:化合物1003之合成： 139547 -555- 200948376
酸1003係按照一般方法XA製成，且產率為65%。MS (ESI) m/e (M+H+) 677.6。 實例31-4 :化合物1004之合成：
HO
Ό：卜 NaH(60%) DMF 0°C '
酸1004係按照一般方法XA製成，且產率為50%。MS (ESI) m/e (M+H+) 613·3 〇 實例31-5 :化合物1005之合成：
酸1005係按照一般方法ΧΑ製成，且產率為51%，MS (ESI) 139547 -556 - 200948376 m/e (M+H.) 629.3。 實例31_6:化合物1006之合成：
HO
NaH(60%) DMF 0°C *
Cl
酸1006係按照一般方法XA製成，且產率為41%，MS (ESI) m/e (M+H+) 633。 實例32_1 :化合物1079之合成
圖式XXX
(Boc)2〇, NaHC〇3 -»
THF 139547 -557 200948376 化合物1079可藉由圖式XXX之方法合成。苯并咪唑可藉 由使用SEM保護之苯并咪唑，1((2-(三曱基矽烷基）乙氧基） 甲基）-2-氣基-1H-笨并[d]咪唑，而被引進。SEM保護基可藉由 2-氯-1H-苯并[d]咪唑，以鹼，譬如氫化鈉、氫化鉀等之處理， 接著為2-(三甲基矽烷基）乙氧基氯化甲烷（SEMC1)之添加而 被引進，於是提供1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）曱基）_2_氣基 -1H-苯并[d]咪唑（U3克，60.8%)。可將醇，化合物7，以鹼， 譬如氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、碳酸鉋、碳酸鈉、碳酸鉀、 第三-丁醇鉀等處理，然後，與三甲基矽烷基）乙氧基）〇 甲基）-2-氣基-1H-苯并[d]«米峻反應，獲得化合物701。sem與 B〇c基團可於酸性條件下移除’而得化合物7〇2。例如，酸 可為三氟醋酸、鹽酸等。接著，Boc基團可藉由化合物7〇2 以（Boc)2 O’於驗譬如碳酸铯、碳酸納、碳酸卸、碳酸氫鈉、 碳酸氫鉀等存在下之處理而被再引進，獲得化合物1〇79。 實例32-2:化合物701之合成：
一般方法XB 在0C下，於化合物7 (300毫克，0.515毫莫耳）在3毫升無 水DMF中之溶液内，添加氫化鈉（6〇%，2〇4毫克，51毫莫 耳）。將所形成之混合物在此溫度下攪拌1小時，然後添加 139547 -558- 200948376 1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）-2-氯基-1H-苯并[d]咪唑（175 毫克，0.618毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過 夜。以水使反應淬滅，且以醋酸乙酯（50毫升x3)萃取，以鹽 水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，濃縮，獲得殘留物，使其藉 製備型TLC純化，而得化合物701，為白色固體（150毫克， 產率 35.2%)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 829.4。 實例32-3 :化合物702之合成：
一般方法XC 於化合物701 (60毫克，0.072毫莫耳）在無水DCM (2毫升） 中之溶液内，添加TFA (1毫升）。將反應混合物在室溫下攪 拌3小時。LCMS分析顯示反應完成。使反應混合物濃縮， 獲得粗製化合物702 (40毫克，93%)，使用之而無需進一步 純化。 實例32-4:化合物1079之合成：
139547 -559- 200948376
一般方法XD 於化合物702 (40毫克，0.067毫莫耳）在無水THF (2毫升） 中之溶液内，添加NaHC〇3(16.9毫克，0.261毫莫耳），接著添 加二碳酸二-第三-丁酯（346毫克，〇2m毫莫耳）。將反應混 合物在室溫下攪拌過夜。LCMS分析顯示反應完成。以水使 反應混合物淬滅，且以醋酸乙酯（30毫升χ3)萃取。使有機層 以Na2S〇4脫水乾燥，濃縮，及藉製備型TLC純化，獲得化合 物 1079 (14.2 毫克，15%)。MS (ESI)疏（m+h)+699 3。 實例32-5: 1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）_2_氣基_1H苯并〇 [d]咪唑之合成：
一般方法XE 在室溫及氮大氣下，於2-氣基-1H-苯并[d]咪唑（1克，6.6毫 莫耳）在無水DMF (1〇毫升）中之溶液内，添加氫化鈉（6〇%， 0.26克，6.5毫莫耳）。將溶液攪拌小時後，逐滴添加2_(三〇 曱基矽烷基）乙氧基氯化甲烷（SEMC1，1.14克，6.8毫莫耳）。 將所形成之混合物攪拌過夜，然後，以水使反應淬滅，並 以醋酸乙酯（30毫升χ3)萃取。將合併之有機層以水洗滌，以 硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，獲得殘留物。使殘留物藉管柱 層析純化，而得1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基）-2-氣基-1Η-苯并[d]咪唑（1.13 克，60.8%)。 實例32_6 :化合物1077之合成： 139547 -560- 200948376
一般方法XF 在0°C下，於NaH (60%，62毫克，1.54毫莫耳）在2毫升DMF 中之懸浮液内，添加化合物7 (150毫克，0.257毫莫耳）。將 Ο 混合物在〇-5°C下攪拌2小時後，添加2-氯基-1-異丙基-苯并咪 唑（60毫克，0.31毫莫耳），使所形成之混合物溫熱至室溫， 並攪拌12小時。於反應完成後，使混合物藉由冰水冷卻， 經由HC1水溶液（1N)酸化至〜pH=5-6，然後，藉由醋酸乙酯（30 毫升x3)萃取混合物，將有機層合併，經由鹽水洗滌，以無 水硫酸鈉脫水乾燥，於減壓下移除溶劑，使殘留物藉製備 型HPLC純化，獲得化合物1077 (20毫克，10.5%)。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+741·4。 實例32-7:化合物1007之合成：
醯基磺醢胺1007係按照一般方法XF製成，且產率為 45%，MS (ESI) m/e (M+H+) 713。 139547 -561 - 200948376 實例33-1 :化合物1⑽8之合成：
一般方法B 在20°C下，於化合物1001 (100毫克，0.17毫莫耳）在5毫升 無水DMF中之溶液内，添加HATU (226毫克，0.6毫莫耳）與 DIEA (0.1毫升，0.6毫莫耳）。將所形成之混合物在相同溫度 下攪拌1小時，然後以甲基環丙基磺醯胺（45.9毫克，0.34毫 莫耳）、DMAP (104毫克，0.85毫莫耳）及DBU (0.1毫升，0.85 毫莫耳）處理。接著，將所形成之混合物於20°C下攪拌過 夜。藉由添加EtOAc (20毫升）使反應淬滅，並以含水NaOAc 緩衝劑（pH 4，2 x 15毫升）、5% NaHC03水溶液（15毫升）及鹽 水(20毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃 縮，獲得殘留物，使其藉製備型HPLC純化，而得化合物 1008，為白色固體 32 毫克（產率 27%)。MS (ESI) m/e (M+H+) 716.3。 實例33-2:化合物1009之合成： 139547 - 562- 200948376
醯基磺醯胺1009係按照一般方法B製成，純產物係以白色 固體單離。產率=45.3%。MS (ESI) m/e (M+H+) 702.3。 實例33-3:化合物1010之合成：
0
醯基磺醯胺1010係按照一般方法B製成，純產物係以白色 固體單離。產率=36%。MS (ESI) m/e (M+H+) 720.3。 實例33-4:化合物1011之合成：
1002
〇[-《nh2 -^ OH HATU, DIEA, DMF DMAP, DBU
F
醯基磺醯胺1011係按照一般方法B製成，純產物係以白色 139547 -563 - 200948376 固體單離。產率=43%。MS (ESI) m/e (M+H+) 734·3。 實例33-5:化合物1012之合成：
醯基磺醯胺1012係按照一般方法Β製成，純產物係以白色 固體單離。產率=40%。MS (ESI) m/e (Μ+Η+) 780.8。 實例33-6:化合物1013之合成：
固體單離。產率=36%。MS (ESI) m/e (M+H+) 794.8。 實例33-7 :化合物1014之合成·· 139547 -564- 200948376
醢基磺醯胺1014係按照一般方法B製成，純產物係以白色 固體單離。產率=37%。MS (ESI) m/e (M+H+) 730.3。
實例33·8 :化合物1015之合成：
醯基磺醯胺1015係按照一般方法Β製成，純產物係以白色 固體單離。產率=41%。MS (ESI) m/e (Μ+Η+) 716.3。 實例33-9 :化合物1016之合成：
醯基磺醯胺1016係按照一般方法B製成，純產物係以白色 139547 - 565 - 200948376 固體單離。產率=33%。MS (ESI) m/e (M+H+) 746.3。 實例33-10 :化合物1017之合成：
醯基磺醯胺1017係按照一般方法B製成，純產物係以白色 固體單離。產率=39%。MS (ESI) m/e (M+H+) 742.3。 實例33-11 :化合物1018之合成：
醯基磺醯胺1018係按照一般方法B製成，純產物係以白色 固體單離。產率=42%。MS (ESI) m/e (M+H+) 736。 實例33-12 :化合物1019之合成： 139547 - 566- 200948376
固體單離。產率=40%。MS (ESI) m/e (M+H+) 742.3。 〇 實例34-1 :化合物7-Ε之合成：
一般方法C 在室溫下，於化合物1001 (100毫克，0.17毫莫耳）在5毫升 無水DMF中之溶液内，添加PyBOP (177毫克，0.34毫莫耳） 與H0BT (46毫克，0.34毫莫耳），將所形成之混合物在相同 溫度下攪拌2小時。接著，將正在攪拌之混合物以0-苯基羥 胺鹽酸鹽（26.9毫克，0.19毫莫耳）與DIEA (88毫克，0.68毫莫 耳）處理，將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加 水（20毫升）使反應淬滅，並以醋酸乙酯（3 X 15毫升）萃取。 將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮， 獲得殘留物，使其藉製備型HPLC純化，而得化合物1020， 139547 -567. 200948376 為白色固體 50 毫克（產率 32.5%)。MS (ESI) m/e (M+H+) 690.3 實例34-2:化合物1021之合成：
異羥肟酸酯1021係按照一般方法C製成，純產物係以白色 固體單離。產率=45.3%。MS (ESI) m/e (M+H+) 708.3。 實例34-3:化合物1022之合成：
異羥肟酸酯1022係按照一般方法C製成，純產物係以白色 固體單離。產率=45.5%。MS (ESI) m/e (M+H+) 768.7。 實例34-4:化合物1023之合成： 139547 .568. 200948376
異羥肟酸酯1023係按照一般方法C製成，純產物係以白色 固體單離。產率=43.5%。MS (ESI) m/e (M+H+) 724。
實例34-5:化合物1024之合成：
異羥肟酸酯1024係按照一般方法C製成，純產物係以白色 固體單離。產率=43.5%。MS (ESI) m/e (M+H+) 704.3。 實例34-6:化合物1025之合成：
139547 -569- 200948376 固體單離。產率=45.3%。MS (ESI) m/e (M+H+) 720.3。 實例35-1 :化合物1026之合成：
酸1026係按照一般方法A，使用噚唑氯化物代替嘧唑氯化 物製成。酸1026之經單離產率為16%，MS (ESI) m/e (M+H+) 583.3。 實例35-2:化合物1027之合成：
異羥肟酸酯1027係按照一般方法C製成，純產物係以白色 固體單離。產率=44.3%。MS (ESI) m/e (M+H+) 674.3。 實例36-1 :化合物1028之合成： 139547 -570- 200948376
一般方法D 在25°C下，於化合物1026 (100毫克，0.17毫莫耳）在無水 DCM (3毫升）中之溶液内，添加CDI (55毫克，0.34毫莫耳）， 將混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將正在攪拌之混 合物以曱基環丙基磺醢胺（46毫克，0.34毫莫耳）與DBU (0.1 毫升，0.85毫莫耳）處理，將所形成之混合物於25°C下攪拌 過夜。移除溶劑，以獲得殘留物，使其藉製備型HPLC純化， 而得1028，為白色固體50毫克（產率43%)。MS (ESI) m/e (M+H+) 700.3。 實例36-2 :化合物1029之合成：
醯基磺醯胺1029係按照一般方法D製成，純產物係以白色 固體單離。產率為 17.3%。MS (ESI) m/e (M+H+) 686.3。 實例37-1 :化合物2之合成： 139547 -571 - 200948376
F
一般方法E 於化合物1 (10克’ 15.9毫莫耳）在甲醇（100毫升）中之溶液 内’添加100毫升NaOH水溶液（20%)。將所形成之混合物在〇 7〇°C下攪拌3小時。然後於5-l〇°C下慢慢添加濃鹽酸，直到 調整pH值至3-4為止。在真空下移除甲醇，且使所形成之殘 留物於水（100毫升）與醋酸乙酯（2〇〇毫升）之間作分液處 理。以醋酸乙醋（3 X 200毫升）萃取水層。將合併之有機層以 鹽水洗務，以Naz SO4脫水乾燥，及在減壓下濃縮，獲得化 合物2，為褐色固體6.5克（產率88%)，使用之而無需進一步 純化。 NS3抑制劑之製備：段落vm 〇 實例39-1 :關於2-氣基苯并嘮唑或2·氣基苯并嘧唑合成之程 序：
圖式XXXI
dcm 合成中間物2-氯基-5_节基苯并[d]呤唑可藉由圖式χχχι中 所示之方法製成。可將2_胺基斗甲基-酚以乙基磺原酸鉀， 139547 -572· 200948376 在溶劑譬*乙醇、甲醇等中處理，獲得5-甲基苯并[d]十坐_2_ 硫醇。可將5_甲基苯并[d]十坐切醇以氯化劑孽如 酬α3、具有Ρα5之聊Cl3等處理，獲得2氯基_5甲基苯并间 口号0坐。 關於製備2-硫醇苯并哼唑或苯并嘧唑中間物之一般程序·· 將乙基磺原酸鉀（4.4克，27·5毫莫耳）添加至2胺基斗甲基 -紛(2克’ 16.2毫莫耳）在乙醇(4〇毫升）中之溶液μ。將反應 〇
混合物於回流下加熱4小時，然後，使其冷卻至室溫。在冷 卻至室溫時，使混合物濃縮，並使所形成之殘留物溶於水 且白色固體係自溶液沉澱 中。添加醋酸’直到〜PH=5為止， 藉過濾收集固體，以水洗滌，及乾燥，獲得5_甲基苯并 呤唑-2-硫醇，為粉末（2.4克，923%)，使用之而無需進一步 純化。MS (ESI) m/e (M+H+) 166。 關於製備2-氣基本并崎嗤或苯并?塞唾中間物之一般程序： 在室溫下，於5-曱基苯并间噚唑_2_硫醇（1.〇克，61毫莫耳） 在P0C13(11.7克，76.4毫莫耳）中之懸浮液内，添加9 克，9.15毫莫耳）’伴隨著CH2C12(1〇毫升）。在室溫下攪拌4 小時後’使反應混合物濃縮，以移除過量p〇cl3，並將殘留 物以Na〗CO3溶液處理，直到抵達〜pH 8為止。以ch2 Cl2萃取 水相。使合併之有機萃液以Na2s〇4脫水乾燥，過濾，及濃 縮’獲得2-氯基-5-甲基苯并[d]噚唑（U克粗產物广使用之而 無需進一步純化。MS (ESI) m/e (M+H+) 168。 下述2-氯基笨并α号唑或2_氯基苯并P塞嗤中間物係按照關 於製造2-氣基-5-甲基苯并[d]哼唑之相同實驗程序製成。 139547 •573- 200948376 實例40-1 :化合物1030之合成：
HO
一般方法〇
1030
在〇 C下，於化合物11 (100毫克，0.176毫莫耳）在3毫升無 水DMF中之溶液内，添加氫化鈉（42毫克，10.3毫莫耳）。將 所形成之混合物在此溫度下攪拌1小時，然後添加2_氣基_5 甲基苯并哼唑’且使其慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。藉 由小心添加水（15毫升）使反應淬滅，經由醋酸乙酯萃取， 以水逆洗滌’以Nas SO4脫水乾燥，濃縮，獲得殘留物，使 其藉製備型HPLC純化，而得化合物1030，為白色固體5.3毫 克（產率 4.3%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 10.23 (bra，1H)，7.31 (s， 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.72 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 5.30 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.23 〇 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.90-2.95 (m, 1H), 2.43 (s, 1H)，1.70 (m，1H)，1.18-1.87 (m, 26H)，1.0 (m，1H)。MS (ESI) m/e (M+H+) 700。 實例40·2:化合物1031之合成： 139547 -574· 200948376
化合物1031係按照一般方法0製成，且產率為2%。MS (ESI) m/e (M+H+) 700 〇 實例40-3:化合物1032之合成：
化合物1032係按照一般方法0製成。使純產物藉TLC純 化，以獲得白色固體，且產率為18%。MS (ESI) m/e (Μ+Η+) 720。
實例40-4:化合物1033之合成：
化合物1033係按照一般方法Ο製成。純產物係以白色固體 單離，且產率為 14%。MS (ESI) m/e (M+H+) 700。 實例40-5:化合物1034之合成： 139547 - 575 - 200948376
化合物1034係按照一般方法〇製成。純產物係以白 單離’且產率為 6%。MS (ESI) m/e (Μ+Η+) 704。 實例40·6:化合物1035之合成： 色固體
固體 化合物1035係按照一般方法〇製成。純產物係以白色 單離，且產率為 22%。MS (ESI) m/e (Μ+Η+) 716。 實例40·7 :化合物1036之合成：
化合物1036係按照一般方法〇製成。純產物係以白色固體 單離，且產率為 4%。MS (ESI) m/e (Μ+Η+) 720。 實例4〇-8 :化合物1037之合成： 139547 -576- 200948376
化合物1037係按照一般方法Ο製成。純產物係以白色固體 單離，且產率為 15%。MS (ESI) m/e (Μ+Η+) 704。 實例40-9:化合物1038之合成：
Ο 化合物1038係按照一般方法0製成。純產物係以白色固體 單離，且產率為 7%。MS (ESI) m/e (M+H+) 704。
實例40-10 :化合物1039之合成：
化合物1039係按照一般方法0製成。純產物係以白色固體 單離，且產率為 7%。MS (ESI) m/e (M+H+) 716。 實例40-11 :化合物1040之合成： 139547 •577· 200948376
化合物1040係按照一般方法〇製成。純產物係以白色固 單離’且產率為 3%。MS (ESI) m/e (Μ+Η+) 716。 實例41·1 :化合物1041之合成：
在〇°C下，於化合物2 (200毫克，0.35毫莫耳）在3毫升無水 DMF中之溶液内，添加氬化鈉（84.5毫克，2_11毫莫耳）。將 戶斤形成之混合物在此溫度下攪拌1小時，然後添加2,6-二氯 笨并w号唾，且使其慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。藉由小 心添加水（20毫升）使反應淬滅。將水層藉由醋酸乙_萃 取，以水逆洗滌’以Naz SO#脫水乾燥’濃縮，以獲得殘留 物，使其藉製備型HPLC純化’而得化合物1〇41，為白色固 雜 12.8 毫克（產率 6.0%)，MS (ESI) m/e (M+H+) 617。 實例41-2:化合物1〇42之合成： 139547 -578 - 200948376
化合物1042係按照一般方法P製成。純產物係以白色固體 單離，且產率為 7%。MS (ESI) m/e (M+H+) 601。
實例41-3 :化合物1043之合成：
化合物1043係按照一般方法P製成，且產率為6%。MS (ESI) m/e (M+H+) 601。
實例41-4:化合物1044之合成：
化合物1044係按照一般方法P製成，且產率為8%。MS (ESI) m/e (M+H+) 597 〇 139547 -579- 200948376 實例41-5:化合物1045之合成：
NaH(60%) DMF 0°C
化合物1045係按照一般方法P製成。將此粗產物使用於下 一步驟，無需進一步純化。 實例42-1 :化合物1046之合成：
BocHN
一般方法Q 在25°C下，於所使用而無需進一步純化之化合物1045 (120 毫克，0.08毫莫耳）在無水DCM (3毫升）中之溶液内，添加CDI (20毫克，0.16毫莫耳）。將所形成之混合物在相同溫度下攪 拌1小時，然後添加甲基環丙基磺醯胺（21.6毫克，0.16毫莫 耳）與DBU (0.12毫升，0.8毫莫耳）。將所形成之混合物於25 °C下攪拌過夜，接著濃縮，以獲得殘留物，使其藉製備型 HPLC純化，獲得化合物1046，為白色固體7毫克（產率3%)。 MS (ESI) m/e (M+H+) 734.2 ° 實例43-1 :化合物1047之合成： 139547 -580- 200948376
一般方法R 在0°C下，於化合物2 (300毫克，0.65毫莫耳）在10毫升無 水DMF中之溶液内，添加氫化鈉（155毫克，3.87毫莫耳）。 將所形成之混合物在此溫度下攪拌1小時，然後添加2-氯-N-乙基苯并咪唑（234毫克，13毫莫耳），且使其以冰浴慢慢溫 熱至室溫，並攪拌過夜。藉由添加甲醇（10毫升）與水（30毫 升）使反應淬滅。將所形成之溶液攪拌15分鐘，藉由醋酸乙 酯萃取，以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，濃縮，以獲得 殘留物，使其藉製備型TLC純化，而得化合物1047，為白色 固體 130 毫克（產率 33%)。MS (ESI) m/e (M+H+) 609.3。 管你丨43-2 :化合物1048之厶点：
一般方法S 在25°C下，於化合物1047 (100毫克，0.16毫莫耳）在3毫升 無水DCM中之溶液内，添加CDI (54毫克，0.32毫莫耳）。將 139547 -581 - 200948376 所形成之混合物在相同溫度下攪拌1小時，然後添加甲基環 丙基磺醯胺（43毫克，0.32毫莫耳）與DBU (0.1毫升，0.85毫莫 耳）。將所形成之混合物於25°C下攪拌過夜。移除溶劑，以 獲得殘留物。使殘留物溶於醋酸乙酯（20毫升）中，以1N HC1，接著以飽和NaHC03水溶液與鹽水洗滌。使有機層以 Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮，以獲得殘留物。使粗製 殘留物藉製備型TLC純化，而得1048，為白色固體40毫克（產 率 35%)。MS (ESI) m/e (M+H+) 726.9。 實例43-3:化合物1049之合成：
化合物1049係按照一般方法R製成，且產率為53%。MS (ESI) m/e (M+H+) 671.3。 實例43·4 :化合物1050之合成：
化合物1050係按照一般方法S製成，且產率為53%。MS (ESI) m/e (M+H+) 789.0。 139547 -582- 200948376
實例43-5 :化合物1051之合成：
¥
實例43-6: 1080之合成：
化合物1051係按照一般方法S製成，且產率為53%。MS (ESI) m/e (M+H+) 774·3。
一般方法ΧΑΧ Q 於化合物1048在醋酸乙酯中之溶液内，添加5%
Rh/Al2O3(10莫耳％)。將反應混合物於室溫及1大氣壓Η2下攪 拌16小時。過濾反應混合物，濃縮，並藉製備型HPLC純化， 獲得化合物 1080 36 毫克（26% 產率）。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+729.3。 實例43-7 : 139547 -583 - 200948376
化合物1081係以類似一般方法XAX之方式製成，獲得170 毫克（33% 產率）。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+748.3。 NS3抑制劑之製備：段落IX 實例44-1 :
化合物1082係以類似一般方法S之方式製成，獲得43.9毫 克，42%。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+ 847。 實例44-2 :
化合物1083係以類似一般方法S之方式製成，獲得20毫 克，13%。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+841·1。 實例44-3 : 139547 -584- 200948376
化合物1084係以類似一般方法S之方式製成，獲得14.7毫 克，16%。MS (ESI) m/z (M+H)+855.2。
實例44-5 :
一般方法XBX
將化合物1 (200毫克，0.32毫莫耳）、HATU (182毫克，0.48 毫莫耳）及DIEA (0.22毫升，1.28毫莫耳）在無水DMF中之溶液 攪拌1小時，然後添加芊基磺醯胺（200毫克，1.28毫莫耳）、 DMAP (156毫克，1.28毫莫耳）及DBU (0.19毫升，1.28毫莫耳） 在無水DMF (1.5毫升）中之溶液。將混合物攪拌過夜。接著， 將混合物以鹽水與醋酸乙醋稀釋，分離有機層，以無水硫 酸鈉脫水乾燥，使殘留物藉製備型TLC純化，獲得化合物 1086 (35.1 毫克，14%)。MS (ESI) m/z (M+H)+782。 實例44-6 : 139547 - 585 - 200948376 圖式XXXII:苯并咪唑-二曱基磺醯胺化合物之合成
一般結構XVIII-A之大環可根據圖式XXXII之方法合成。 可使化合物1與二甲基磺胺醯胺偶合，獲得化合物75。例 如，偶合試劑可為 CDI、DCC、DIC、EDAC、HOSu、HOBt、 HOAt、PyBOP、PyBrOP ' HBTU、HATU、TBTU、其組合等。 接著，可將化合物75於驗性條件下處理，以使異Μ丨p朵η林胺 基甲酸酯水解，於是提供醇76。可使醇，化合物76，與視 情況經取代之苯并咪唑，在鹼性條件下反應，獲得一般結 構XVIII-A之化合物。例如，驗可為氫化納、氫化鉀、氫化 鋰、碳酸鉋、碳酸鈉、碳酸鉀、第三-丁醇鉀等。 實例44-7 139547 -586- 200948376
在氮氣保護下’於化合物1 (1.5克，2.38毫莫耳）在無水二 氣甲烷中之溶液内，添加CDI (1.56克，9.5毫莫耳）。將所形 成之混合物在35°C下攪拌2小時，然後添加二曱基磺胺醯胺
(0.44克，3.57毫莫耳）與DBIj (2.89克，19.04毫莫耳）。將所形 成之混合物於室溫下再擾拌12小時，且反應係藉LC-MS監 測。在反應完成後，於減壓下移除溶劑。接著，將殘留物 以鹽水與醋酸乙酯稀釋，分離有機層，以無水硫酸鈉脫水 乾燥，過濾，及濃縮，獲得化合物75 (0.94克，55%)。 實例44-8
NaOH
MeOH/ ΗεΟ
於化合物7S (1.4克’ 1.9毫莫耳）在100毫升曱醇中之溶液 内’添加NaOH水溶液（5M，11毫升），將所形成之混合物加 熱至5(TC，並攪拌過夜。反應係藉LCMS監測。在反應完成 後’使混合物藉由冰水冷卻，經由HC1水溶液酸化至 pH=4-5 ’然後，將混合物藉由醋酸乙酯（50毫升x3)萃取，合 併有機層，經由鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，於減 139547 -587- 200948376 壓下移除溶劑’將粗製化合物76直接使用於下一步驟（0.89 克 ’ 82%)。 實例44-9
一般程序FFF
在環境溫度下，於化合物76 (1.0當量）在2毫升DMSO中之 溶液内，分次添加t_Bu〇K (5當量），然後，將混合物在環境 溫度下攪拌2小時。接著，添加經取代之2_氣基苯并咪唑（12 當量），將所形成之混合物於環境溫度下攪拌12小時，反應 係藉LC-MS監測。在反應完成後，使混合物藉由冰水冷卻， 經由HC1水溶液（2M)酸化至pH =〜8，接著，將混合物藉由醋 酸乙酯萃取，合併有機層，經由鹽水洗滌’以無水硫酸鈉 脫水乾燥，於減壓下移除溶劑，使粗產物藉製備型純〇 化，獲得一般化合物XVIII-A。 實例44-10
化合物1129係以類似一 般程序FFF之方式製成，獲得5.2 139547 -588 - 200948376 毫克（8%)。MS (ESI) m/z (M+H)+744.4。 實例44-11
獲得57.1 化合物1130係以類似一般程序FFF之方式製成 毫克（23.3%)。MS (ESI) m/z (M+H)+701.9。
實例44-12
獲得52.8 化合物1131係以類似一般程序FFF之方式製成 毫克（20.7%)。MS (ESI) m/z (M+H)+730.5。
實例44-13
1132 ，獲得52.3 化合物1132係以類似一般程序FFF之方式製成 毫克（38.0%)。MS (ESI) m/z (M+H)+716.5。 實例44-14 139547 -589- 200948376
化合物1133係以類似一般程序FFF之方式_ + 、I成，且產率為 8%。MS (ESI) m/z (M+H)+748.4。 實例44-15
1134 且產率為 化合物1134係以類似一般程序FFF之方式製成 13.4%。iH NMR (400 MHz，DMSO-dg) (5 10.84 (s ltr、 〜 iH)，9.06 (s，1H)， 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.98 (t, j = 8 2 Hz 1H) 5.80 (s，1H)，5.69 (m，1H)，5.14 (t，J = 9 Hz，1H)，4.71 (m，1H) 4 % (d j =12 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 4 Hz, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.96 (d, j = 4 Hz 1H) 2.79 (s，6H)，2.73 (s，1H)，2.33-2.47 (m，2H)，1.78 (m，2H)，i 25 1 62 (m 26H). MS (ESI) m/z (M+H)+748.5 〇 實例44-16
139547 •590· 200948376 化合物1135係以類似一般程序FFF之方式製成，且產率為 8%。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 10.84 (s，1H)，9.06 (s，1H)，7.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.2 Hz* 1H), 5.80 (s, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.14 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.33 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 4 Hz, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.96 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.73 (s, 1H), 2.33-2.47 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.25-1.62 (m, 26H). MS (ESI) m/z (M+H)+748.5 ° 實例44-17
化合物1136係以類似一般程序FFF之方式製成，且產率為 10%。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+748·3。 實例44-18
化合物1137係以類似一般程序FFF之方式製成，且產率為 8.6%。MS (ESI) m/z (M+H)+744.3。 實例44-19 139547 -591 - 200948376
1138 化合物1138係以類似一般程序FFF之方式製成，且產率為 4.6%。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 10.80 (s，1H)，9.01 (s，1H), 7 24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.51 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.67 (s, 1H), 2.58 (s，1H)，1.00-1.72 (m，32H). MS (ESI) m/z (M+H)+744,3。 實例44-20
化合物1139係以類似一般程序FFF之方式製成，獲得2〇毫 克，26.8%。MS (ESI) m/z (M+H)+744.3。 實例44-21
139547 •592· 1140 200948376 化合物1140係以類似一般程序FFF之方式製成，獲得20毫 克，27.5%。MS (ESI) m/z (M+H)+744.3。 實例44-22 :
◎ 化合物1141係以類似一般程序FFF之方式製成，獲得64.8 毫克，21%。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+755·9。 實例44-23 :
OH
化合物1142係以類似一般程序FFF之方式製成，獲得60毫 克，21.8%。MS (ESI) m/z (M+H)+727.2。 實例44-24 : 139547 -593 - 200948376 圖式
XXXIII
化合物1144可藉由圖式XXXIII之方法合成。可將醇，化 合物76，以驗譬如氫化鈉、氫化舒、氫化链、碳酸铯、碳 酸鈉、碳酸鉀、第三-丁醇鉀等處理，然後，與1-((2-(三曱基 矽烷基）乙氧基）甲基）-2-氣基-1H-苯并[d]咪唑反應，獲得化合 物1143。SEM與Boc基團可於酸性條件下移除，獲得化合物 720。例如，酸可為三I醋酸、鹽酸等。接著，Boc基團可 藉由化合物720以（Boc)2 Ο，於驗譬如碳_酸絶、碳酸納、碳酸 鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等存在下之處理而被再引進，獲 得化合物1144。 實例44-25 :化合物1143之合成： 139547 -594- 200948376
一般方法xcx 在0°C下，於化合物76 (300毫克，0.515毫莫耳）在3毫升無 水DMF中之溶液内，添加氫化鈉（60%，204毫克，5.1毫莫 Ο 耳）。將所形成之混合物在此溫度下攪拌1小時。然後添加 化合物7 (175毫克，0.618毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室 溫，並攪拌過夜。以水使反應淬滅，且以醋酸乙酯（50毫升 x3)萃取，以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，濃縮，以獲得 殘留物，使其藉製備型TLC純化，而得化合物1143，為白色 固體（150 毫克，產率 35.2%)。MS (ESI) m/z (M+H)+818。 實例44-26:化合物720之合成：
於化合物1143 (60毫克，0.072毫莫耳）在無水DCM (2毫升） 中之溶液内，添加TFA (1毫升）。將反應混合物於室溫下攪 拌3小時。LCMS分析顯示反應完成。使反應混合物濃縮， 獲得粗製化合物720 (40毫克，93%)，直接使用之而無需進 139547 • 595 - 200948376 一步純化。 實例44-27 :化合物1144之合成：
於化合物720 (40毫克，0.067毫莫耳）在無水THF (2毫升） 中之溶液内，添加NaHC03 (16.9毫克，0.261毫莫耳），接著添 加二碳酸二-第三-丁酯（34.6毫克，0.201毫莫耳）。將反應混 合物在室溫下攪拌過夜。LCMS分析顯示反應完成。以水使 反應混合物淬滅，且以醋酸乙酯（30毫升x3)萃取。使有機層 以Na2S04脫水乾燥，濃縮，及藉製備型TLC純化，獲得化合 物 1144 (14.2 毫克，15%)。MS (ESI) m/z (M+H)+688.4。 實例44-28 :化合物1145之合成：
於化合物76 (120毫克，0.21毫莫耳）在2毫升DMSO中之溶 液内，添加t-BuOK (118毫克，1.05毫莫耳）。將所形成之混合 物在室溫下攪拌1.5小時，然後添加2-氣基-3-異丙基-3H-咪唑 并[4,5-c]吡啶（82毫克，0.42毫莫耳），並將其攪拌過夜。以水 139547 -596- 200948376 (ίο毫升）使反應淬滅，以醋酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以 Na2 S〇4脫水乾燥，濃縮，以獲得殘留物，使其藉製備型 純化，而得化合物 1145 (55.1 毫克，36.0%)。MS (ESI) m/z (M+H)+73U 〇 實例44-29 : 2-氣基小環戊基_1Η.苯并[d]咪唾之合成
K2C03, DMF Ο 於2-氯基-1H-苯并[d]咪。坐（152毫克，ΐ·〇毫莫耳）在DMF中之 溶液内，添加K：2C〇3 (277毫克，2_0毫莫耳）與碘基環戊烷(295 毫克，1.5毫莫耳）。將反應混合物在室溫下擾拌24小時。 將反應混合物倒入冰水中。以醋酸乙酯（3〇毫升χ3)萃取混合 物，以鹽水洗滌，以NazSO4脫水乾燥，濃縮，以獲得殘留 物，使其藉管柱層析純化，而得2_氣基小環戊基_1H_苯并[d] 咪唑（130 毫克，59%)。屮 NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.68~7.60 (m，
1H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 5.04-4.90 (m, 1H), 2.25-1.92 (m, 6H), 1.85-1.70 (m, 2H) ° 實例4400: 2-氣基-1-環戊基-扭·笨并[d]咪唑之合成··
在〇°C下，於化合物3-溴基吡啶_4_胺（3克，17.4毫莫耳）在 20毫升無水THF中之溶液内，添加LiHMDS溶液（1M，在THF 中’ 36.4毫升，36.4毫莫耳）。在攪拌3〇分鐘後，於〇°c下添 加氯曱酸甲酯（2克，20.8毫莫耳）。將反應混合物在〇〇c下攪 139547 -597- 200948376 拌2小時’然後於室溫下過夜。以飽和氯化銨水溶液使反應 淬滅。蒸發有機溶劑，並將水層以醋酸乙酯萃取。使有機 層以Na2S〇4脫水乾燥’濃縮。使粗產物藉矽膠管柱層析純 化（石油醚：EA = 1:2)，獲得3-溴基吡啶-4-基胺基曱酸甲酯 (2.34 克，59%)。 實例44-31 : 3-異丙基-1H-哺嗤并[4,5-c]i»比咬·2(3Η)_酮之合成： ,ν
CuI, K3PO4, DMSO,7〇°C, 15h 然後 130GC, 12h 於密封管中’添加3-溴基吡啶-4-基胺基甲酸甲酯（1.76克， 7.6毫莫耳）、CuI (290毫克，1.52毫莫耳）、反式-4-羥基-L-脯 胺酸(400毫克’ 3.04毫莫耳）及Κ3Ρ04(3.2克，15.2毫莫耳）， 抽氣，並以氬回填。連續添加異丙胺（674毫克，11.4毫莫耳） 與DMSO (15毫升）。將反應混合物在70°C下攪拌12小時，然 後於130°C下12小時。過濾反應混合物，且使濾液濃縮，及 藉製備型HPLC純化，獲得3-異丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 0 -2(3H)-酮(765 毫克，57%)。 實例44-32 : 2-氣基-3·異丙基-3H-咪唑并[4,5-c>比啶之合成： u
使3-異丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（0.5克，2.82毫莫 耳）在P0C13 (5毫升）中之混合物回流16小時。然後，將反應 混合物倒入冰水中，並以NH4OH鹼化至pH=7〜8。將混合物 139547 -598 - 200948376 以醋酸乙酯萃取。使有機層以Na2S04脫水乾燥，且蒸發， 獲得粗製2-氯基-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶，將其直接使 用於下一步驟（150毫克，27%)。 實例45-1:化合物1052之合成：
一般方法T 使化合物1 (100毫克，0.16毫莫耳）、3-胺基-N-苄基丙醯胺 鹽酸鹽（34毫克，0.16毫莫耳）及HATU (63毫克，0.16毫莫耳） 溶於DCM (5毫升）中。將正在攪拌之混合物以Et3N (145毫克， 1.4毫莫耳）處理，然後攪拌過夜。使有機溶液以水分配。 將有機層以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使粗產物在製備型TLC(DCM: MeOH20:l)上純化，獲得化合 〇 物1052，為白色固體（76毫克，產率61%)。 實例45-2 :
化合物1053係按照一般方法T製成，且產率為30%，MS 139547 - 599 - 200948376 (ESI) m/e (M+H+) 775。 實例45-3 :
化合物1054係按照一般方法T製成，且產率為10%。MS (ESI) m/e (M+H+) 815。 實例45-4 :
化合物1055係按照一般方法T製成，且產率為53.3%。MS (ESI) m/e (M+H+) 612。 實例45-5 :
化合物1056係按照一般方法T製成，且產率為50%。MS (ESI) m/e (M+H+) 652。 139547 -600- 200948376 實例45-6 :
且產率為30%。MS 化合物1057係按照一般方法T製成 (ESI) m/e (M+H+) 815.41。 ❹ 實例45-7 :關於3·胺基-N-爷基丙酿胺鹽酸鹽人成 圖式XXXIV BocHN /\^COOH · 之程序：
BocHN DCC.HOSu
HCI-H2N q NH HCI/MeOH
NH"o 3-胺基-N-苄基丙醯胺鹽酸鹽可藉由圖式XXXIV中所示之 方法製成。可使3-第三-丁氧羰基胺基丙酸與苄胺偶合，以 提供3-第三-丁氧羰基胺基-N-芊基丙醯胺。例如，偶合試劑
可為 CDI、DCC、DIC、EDAC、HOSu、HOBt、HOAt、PyBOP、 PyBrOP、HBTU、HATU、TBTU、其組合等。然後，可將 Boc 基團於酸性條件下移除，獲得3-胺基-N-爷基丙醯胺鹽酸鹽。 例如，酸可為三氟酸性酸、鹽酸等。 使3-第三-丁氧羰基胺基丙酸（2克，1〇·6毫莫耳）與HOSu (1.22克，10.6毫莫耳）在40毫升DCM/二氧陸圜（2:1)中之溶液， 於冰浴中冷卻。在此溶液中添加DCC (2.4克，11.6毫莫耳）， 並將混合物於室溫下攪拌1小時。於所形成之混合物中’添 139547 -601 - 200948376 加苄胺（1.7克，15.8毫莫耳），將混合物於室溫下攪拌4小時。 藉過濾移除在混合物中所形成之固體，且以EtO Ac洗滌。合 併濾液與洗液，並以IN HC1與飽和NaHC03水溶液洗滌。使 有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得3-第三-丁 氧羰基胺基-N-芊基丙醯胺（2.4克，82%)。使3-第三-丁氧羰基 胺基-N-苄基丙醯胺溶於經冷卻之HCl/MeOH (20毫升）中，並 將所形成之混合物在室溫下攪拌1.5小時。移除溶劑，獲得 3-胺基-N-苄基丙醯胺鹽酸鹽（1.8克，100%)。
類似N-芊基醯胺胺鹽酸鹽係按照製造3-胺基-N-苄基丙醯 胺鹽酸鹽之相同實驗程序製成。 實例46-1 :化合物1058之合成：
於化合物1052 (76毫克，0.1毫莫耳）在2毫升MeOH中之溶 液内，添加5N NaOH (1毫升）。將混合物在50°C下加熱過夜。 於冷卻至室溫後，以2N HC1調整pH值至〜4，然後以EtO Ac 萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥， 過濾，及在減壓下濃縮。使粗產物於製備型TLC (DCM: MeOH 20:1)上純化，獲得化合物1058，為白色固體（28毫克，產率 139547 -602- 47%)。 200948376 實例46-2 :化合物1059之合成： Λ
HQ
一般方法V
於化合物1058 (46毫克，0.07毫莫耳）在DCM (2毫升）中之 溶液内，添加Ac20 (15毫克，0.14毫莫耳）與Et3N (22毫克， 0.22毫莫耳），將混合物在室溫下攪拌過夜。使有機溶液以 水分配。將有機層以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使粗產物於製備型TLC上純化，獲得化合物1059， 為白色固體（27 毫克，56%)。MS (ESI) m/e (M+H+) 668.2。
實例46-3 :
化合物1060係按照一般方法V製成，且產率為40%。MS (ESI) m/e (M+H+) 654。 實例46-4 = 139547 -603- 200948376
化合物1061係按照一般方法V製成，且產率為37.7%。MS (ESI) m/e (M+H+) 694。 實例46-5 :
化合物1087係按照一般方法T製成，獲得46毫克（43%產 率）。MS (ESI) m/z (M+H)+ 652.3。 實例46-6 :
化合物1088係按照一般方法V製成，獲得30毫克（28%產 率）。MS (ESI) m/z (M+H)+694.1。 實例47-1 :化合物1062之合成： 139547 -604- 200948376 H§
一般方法w
使化合物1058溶於DMF (1毫升）中，將所形成之溶液以 CH3I (18.5毫克，0.13毫莫耳）處理，並使混合物冷卻至0°C。 接著，將混合物以NaH (4.3毫克，0.108毫莫耳）處理，且將 混合物於室溫下攪拌過夜。使有機溶液以水分配，並以 EtOAc萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 S04脫 水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗產物於製備型TLC (DCM : MeOH 20:1)上純化，獲得化合物1062，為白色固體（20 毫克，28%)。MS (ESI) m/e (M+H+) 640.4。
實例47-2 :
化合物1063係按照一般方法W製成，且產率為30%。MS (ESI) m/e (M+H+) 626。 實例47-3 : 139547 -605- 200948376
化合物1064係按照一般方法W製成，且產率為15%。MS (ESI) m/e (M+H+) 666。 實例47-4 :
化合物1089係以類似一般方法W之方式製成，獲得8毫克 (8% 產率）。MS (ESI) m/z (M+H)+666.3。 實例48-1 :化合物1065之合成：
一般方法X 在-10°C下，於化合物7 (50毫克，0.08毫莫耳）在THF (1毫 升）中之溶液内，添加NaH (6.4毫克，0.16毫莫耳）。接著， 將正在攪拌之混合物以二曱基胺基曱酸氣（9毫克，0.08毫莫 耳）處理。將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。使有機溶 液以水分配，並以EtOAc萃取水層，將合併之有機層以鹽水 139547 -606- 200948376 洗蘇，以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗 產物於製備型TLC (DCM : MeOH 20:1)上純化，獲得化合物 1065，為白色固體（21 毫克，37%)。MS (ESI) m/e (M+H+) 654.3。
化合物1072係按照一般方法X製成，且產率為60%。MS (ESI) m/e (M+H+) 680.3。 實例48-3:化合物1066之合成：
化合物1066係按照一般方法X製成，且產率為70%。MS (ESI) m/e (M+H+) 683。 實例48-4:化合物1067之合成：
139547 -607. 200948376 化合物1067係按照一般方法X製成，且產率為60%。MS (ESI) m/e (M+H+) 697.4。 實例48-5:化合物1068之合成：
MS 化合物1068係按照一般方法X製成，且產率為60%。 (ESI) m/e (M+H+) 723。 實例48-6 :
化合物1090係按照一般方法X製成，獲得35毫克（32%)。 MS (ESI) m/z (M+H)+723.2。 實例49·1 :關於化合物1069合成之程序： 139547 608- 200948376
圖式XXXV
化合物1069可根據圖式XXXV之方法製成。可將化合物6 以鹼譬如氫氧化鈉處理，獲得化合物7。可將化合物7以醯 化劑譬如氯化乙醯、醋酸酐等處理，獲得化合物1069。 實例49-2:化合物7之合成：
一般方法Y 於化合物6 (1.0克，1.37毫莫耳）在20毫升曱醇中之溶液 内，添加8.6毫升5M NaOH。將所形成之混合物在50°C下攪 拌20小時。使溶液冷卻下來低於5°C，並使用稀HC1酸化， 及萃取。使粗製物質藉管柱層析純化，獲得0.58克7，且產 139547 -609- 200948376 率為73%。
化合物1069係按照一般方法V製成，且產率為77%。MS (ESI) m/e (M+H+) 583.2。 實例49-4 :
化合物11係按照一般方法Y製成，且產率為70%。MS (ESI) m/e (M+H+) 569.2。 實例49-5 :
化合物1071係按照一般方法V製成，且產率為93%。MS (ESI) m/e (M+H+) 611.2 〇 139547 -610- 200948376 實例49-6:化合物1081之合成：
一般方法VW
於化合物705 (2克，2.6毫莫耳）在100毫升曱醇中之溶液 内，添加15毫升NaOH水溶液（5M)，將所形成之混合物加熱 至50°C，並攪拌過夜。反應係藉LCMS監測。在反應完成後， 使混合物藉由冰水冷卻，經由2M HC1酸化至pH = ~3-4，然 後，將混合物藉由醋酸乙酯（100毫升x3)萃取，合併有機層， 經由鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，於減壓下移除溶 劑，將粗產物化合物7 (1.5克，99%)直接使用於下一步驟。 MS (ESI) m/z (M+H)+583.1。
實例49-7:化合物1091之合成：
一般方法VX 在〇°C下，於化合物7 (100毫克，0.17毫莫耳）與DIEA (0.1 毫升）在1毫升CH2C12中之溶液内，添加（三曱基矽烷基）重氮 曱烷溶液（2.0M，在己烷中，0.17毫升，0.34毫莫耳）。在0°C 下攪拌3小時後，使混合物於真空中濃縮。使殘留物藉製備 139547 200948376 型 HPLC 純化，獲得 1091 (4.2 毫克，4.1%)。MS (ESI) m/z (M+Na)+ 619.2。 實例49-8 :
化合物1092係以類似一般方法D之方式製成，獲得33.7毫 克，14%。MS (ESI) m/z (M+H)+662.1。 實例49-9 :
OH
化合物1093係以類似一般方法D之方式製成，獲得91.7毫 克，19.1%。MS (ESI) m/z (M+H)+678.3。 實例49-10 :
OH
化合物1094係以類似一般方法D之方式製成，獲得86.5毫 克，19.6%。MS (ESI) m/z (M+H)+692.1。 139547 -612- 200948376 實例49-11 :關於胺基甲酸酯類製備之一般程序：
於具有一般結構ΙΙ_Α之化合物（1.0當量）在無水THF中之 溶液内’添加NaH (10當量）。將反應混合物攪拌10分鐘。在 〇-5°C下’將二甲基胺基曱酸氯（η當量）注入燒瓶中。將所 形成之溶液於室溫下攪拌過夜。TLC分析顯示反應完成。 將反應混合物倒入冰水中，並以醋酸乙酯萃取（*3)。使合併 之有機層以Na2S04脫水乾燥’濃縮。使殘留物藉製備型HPLC 純化’獲得具有一般結構ΙΙ·Β之化合物。 實例49-12 :
1095 化合物1095係以類似一般程序VA之方式製成，獲得2〇9 毫克 ’ 31%。MS (ESI) m/z (M+Na)+755.2。 實例49-13 : 139547 -613- 200948376 Q \
化合物1096係以類似一般程序VA之方式製成，獲得41毫 克，46%。MS (ESI) m/z (M+H)+ 749.2。 實例49-14 :
化合物1097係以類似一般程序VA之方式製成，獲得42毫 克，50%。MS (ESI) m/z (M+H)+763.2。 實例49-15 :關於酯類製備之一般程序：
一般程序VB 於化合物II-A (1當量）在CH2C12中之經攪拌溶液内，添加 三乙胺（6當量）與Ac20 (4當量）。將混合物於室溫下攪拌過 夜。TLC分析顯示反應完成。藉由添加水使混合物淬滅， 並以EtOAc萃取（*3)。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥， 139547 -614- 200948376 濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化，獲得化合物ΙΙ-C。 實例49-16 : λ
化合物1098係以類似一般程序VB之方式製成，獲得26.2 毫克，41%。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+704.1。
實例49-17 :化合物1099之製備： 圖式XXXVI :
ΟΗ 〇/
化合物1099可根據圖式XXXVI製成。可將化合物2，以曱 基化劑，譬如碘化曱烷、三氟曱烷磺酸甲酯、硫酸二曱酯 等，於鹼性條件下處理，獲得化合物721。例如，鹼可為氮 化鈉、氫化鉀、氫化鋰、碳酸铯、碳酸鈉、碳酸鉀等。可 使化合物721與2-(胺磺醯基）-Ν-苯基乙醯胺偶合，獲得化合 物 1099。例如，偶合試劑可為 CDI、DCC、DIC、EDAC、HOSu、 139547 -615- 200948376 其 HOBt、HOAt、PyBOP、PyBrOP、HBTU、HATU、TBTU、 組合等。 實例49-18 : °Η
一般方法VY 在-20°C下，於化合物2 (200毫克，0.21毫莫耳）與Mel (28 微升，0.5毫莫耳）在2毫升DMF中之溶液内，添加NaH (60%， 34毫克，0.84毫莫耳）。將反應混合物在-20°C下攪拌30分鐘。 使所形成之溶液溫熱至室溫過夜。以HC1水溶液（1N)使混合 物中和。將混合物以EtOAc (20毫升x3)萃取，並以Na2S04脫 水乾燥，濃縮。使殘留物以製備型HPLC純化，獲得化合物 721 (33 毫克，32%)。 實例49-19 :
化合物1099係以類似一般方法VY之方式製成，獲得14.6 毫克（29% 產率），為白色固體。MS (ESI) m/z (M+Na)+698.3。 實例50_1: (N-苯基胺基羰基）甲烷磺醯胺之合成： 139547 -616 - 200948376
圖式XXXVII
2-(胺磺醯基）-Ν-苯基乙醢胺可根據圖式XXXVII之方法製 〇 成。可將2-氯基醋酸乙酯以Na2S03處理，獲得（乙氧羰基）甲 烷磺酸。此酸可藉由將（乙氧羰基）甲烷磺酸，以氯化作用 劑，譬如氯化磷醯等處理而被轉化成氯化醯，於是提供（乙 氧羰基）氣化曱烷磺醯。氯化醯可藉由將（乙氧羰基）氣化甲 烷磺醯以第三-丁基胺處理而被轉化成磺醯胺，於是提供 2-(N-第三-丁基胺磺醯基）醋酸乙酯。可使該酯於鹼性條件 下，譬如氫氧化鈉，在乙醇與水等中水解，獲得2-(N-第三-丁基胺磺醯基）醋酸。可使2-(N-第三-丁基胺磺醢基）醋酸與苯 胺偶合，獲得2-(N-第三-丁基胺磺醯基）-N-苯基乙醯胺。例 如，偶合試劑可為 CDI、DCC、DIC、EDAC、EDCI、HOSu、 HOBt、HOAt、PyBOP、PyBrOP、HBTU、HATU、TBTU、其 組合等。第三-丁基可在酸性條件下移除，獲得2-(胺磺醢 基）-N-苯基乙醯胺。例如，酸可為三氟醋酸、鹽酸等。 實例50-2:(乙氧羰基）甲烷磺酸之製備：
於Na2SO3(10克，79毫莫耳）在50毫升H20中之溶液内，添 139547 -617- 200948376 加2-氯基醋酸乙酯（12 7毫升，119毫莫耳）在55毫升Et〇H中之 溶液。將混合物在回流下加熱6小時，於此段時間後，在減 壓下藉蒸發移除所有揮發性物質。使經濃縮之物質乾燥， 獲得粗製（乙氧羰基）曱烷磺酸（13.3克，100%)，直接使用無 需純化。 實例50-2:(乙氧羰基）氣化甲烷磺醢之製備：
H0^0J 將（乙氧羰基）曱烷磺酸（1〇克，60毫莫耳）與p〇ci3(45毫升） 之混合物於125°C下加熱5小時。使混合物冷卻，及過濾， 且移除過量P0C13 ’獲得粗製（乙氧羰基）氯化甲烷磺醯（8.1 克’ 80%) ’直接使用無需純化。 實例50_3:乙基·2·(Ν-第三-丁基胺磺醯基）醋酸鹽之製備：
使第三-丁基胺（7.9毫升，75毫莫耳）溶於50毫升THF中。 使溶液冷卻至_2〇。〇 ’且慢慢添加已溶於1〇毫升thf中之（乙 氧羰基）氣化曱烧續醢。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌❹ 24小時。將混合物過濾，且使濾液在真空中濃縮。使殘留 物藉管柱層析純化（PE/EtOAc ; 2:1)，獲得乙基_2-(N-第三-丁基 胺磺醯基）醋酸鹽（4.1克，43%)。 實例50-4 : 2-(N-第三-丁基胺確酿基）醋酸之製備
EtOH/H2〇
NaOH 在〇 C下’於乙基-2-(N-第三-丁基胺磺醯基）醋酸鹽（4克， 17.9毫莫耳）在65毫升EtOH與13毫升Η2 Ο中之溶液内，慢慢 139547 -618- 200948376 添加NaOH (3.6克，89.5毫莫耳）。使反應物至室溫，並攪拌 過夜。TLC分析顯示反應完成。以HC1水溶液（1M)使混合物 酸化至pH=5。將所形成之混合物以EtOAc (30毫升x3)萃取。 使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，濃縮，獲得粗製2-(N-第三-丁基胺磺醯基）醋酸（2.4克，69%)，直接使用之而無需 純化。
實例50-5 : 2-(N-第三·丁基胺磺醯基）-N-苯基乙醢胺之製備
於化合物2-(N-第三-丁基胺磺醢基）醋酸(5克，25.6毫莫耳） 在無水THF (20毫升）中之溶液内，添加HOBt (13.8克，102.4 毫莫耳）與EDCI (18.3克，102.4毫莫耳）。然後，連續添加苯 胺（3.6克，38.4毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。 TLC分析顯示反應完成。藉由添加水使混合物淬滅，並以 EtOAc (30毫升x3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾 燥，濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（PE: EA=2:1)，獲得2-(N-第三-丁基胺磺醯基）-N-苯基乙醯胺（3.5克，51%)。 實例50-5: 2-(胺磺醯基)-N-苯基乙醯胺之製備：
將化合物2-(N-第三-丁基胺磺醯基）-N-苯基乙醯胺（2.5克， 9.2毫莫耳）在40毫升TFA中之溶液，於室温下攪拌過夜。TLC 分析顯示反應完成。在真空中移除過量TFA。以NaHC03調 139547 -619- 200948376 整pH值至7-8。將混合物以EtOAc (30毫升x3)萃取。使合併之 有機層以Na2 S〇4脫水乾餘’》辰縮’獲得化合物2-(胺續酿 基）-N-苯基乙醯胺（1.9克，96%) ’直接使用之而無需純化。 實例50-6 : 2-(2-胺磺醯基苯氧基）乙醢胺之合成：
圖式 XXXVIII
2-(2-胺績醯基苯氧基）乙醢胺可根據囷式χχχνπι之方法 製成。可使2-胺續醢基氟基苯與芊醇於驗性條件下反應， 獲得1-(苯氧基甲基）-2-胺績醯基苯。例如，鹼可為氫化鈉、 氫化鉀、氫化鋰、碳酸鉋、碳酸鈉、碳酸鉀等。可使丨(苯 氧基甲基）-2-胺績醢基笨之辛基藉由氫解作用分裂，獲得 1 (羥基）-2-胺續醯基苯。例如，氫解作用可使用觸媒，譬如 pd/C，於氫或氫來源存在下催化。氫來源可為甲酸、肼等。❹ 可使1 (羥基）-2-胺磺醯基苯之苯氧基以厶溴乙醯胺，於鹼譬 炭馱铯、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氳鈉、碳酸氫鉀等存在 下烷基化，獲得2_(2_胺磺醯基苯氧基）乙醯胺。 實例50-7 · 1-(苯氧基甲基)_2_胺磺醯基苯之製備： ..κ. Ο ^ η Η2卜，“ a Ω
在o°c下， 於卞醇（1克，8.6毫莫耳）在10毫升無水DMF中 139547 •620- 200948376 之溶液内’添加NaH (0.7克，17.1毫莫耳）。將反應混合物於 0°C及N2下攪拌30分鐘。在所形成之混合物中，添加2〇毫升 無水DMF中之2-胺確醢基I基笨（1克，5.7毫莫耳）^將反應 混合物於80-90°C下授拌3小時。在冷卻至室溫後，將反應混 合物倒入冰水中，並以HC1水溶液（2M)中和至pH 7。將混合 物以醋酸乙酯（3x50毫升）萃取。使合併之有機層以Na2S〇4 脫水乾燥’過滤’及濃縮，獲得粗製1-(笨氡基曱基)_2_胺確 醯基苯（1克，66.7%) ’直接使用之而無需進一步純化。 ® 實例50-8: 1·(羥基)-2-胺磺醯基苯之製備：
於粗製1-(本氧基甲基）-2-胺續醯基苯（ι·6克，6毫莫耳）在 200毫升曱醇中之溶液内，添加pd/C (〇 64克）。將反應混合 物在室溫下，於具有30 psi壓力之&下攪拌5小時。於此物 質已消耗後’將反應混合物過濾《蒸發溶劑，獲得粗製L(經 Q 基胺磺酿基苯（800毫克，80%) ’直接使用之而無需純化。 實例50-9: 2-(2-胺磺醯基苯氧基）乙醢胺之製備：
於粗製1-(羥基）-2-胺磺醯基苯(4〇〇毫克，2.4毫莫耳）在6〇 毫升乙如中之溶液内’添加2->臭乙酿胺（332毫克，2.4毫莫耳） 、K2C03(662毫克，4.8毫莫耳）及KI (400毫克，2.4毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌4小時。過濾反應混合物，濃 縮’並藉製備型TLC純化，獲得2-(2-胺磺醯基笨氧基）乙醯胺 139547 -621 - 200948376 (260 毫克，47%)。 實例50-10: 2-(2-胺磺醯基苯氧基）-N-甲基乙醯胺之合成：
圖式XXXIX
ch3nh2.hci ----^ NaOH
K2C03 -► ch3cn
2-(2-胺磺醯基苯氧基）-N-曱基乙醯胺可根據圖式XXXIX之 方法製成。可使溴乙醯溴與曱胺鹽酸鹽於鹼譬如氫氧化鈉 存在下反應’獲得2-溴-N-曱基乙酿胺。可使苯氧基μ(經基）_2_ 胺績酿基苯以2-溴-N-曱基乙醢胺’於驗譬如碳酸绝、碳酸© 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫卸等存在下烧基化，獲得 2-(2-胺磺醯基苯氧基）-Ν-曱基乙醯胺。 實例50-11 : 2-溴-Ν-甲基乙醯胺之合成：
BrJ Br J
ΒΓ NaOH H 於NaOH (0.64克，16毫莫耳）在3毫升水與3毫升DCM中之 溶液内，添加曱胺鹽酸鹽（0.51克，7.5毫莫耳）。在-i〇°c下， 於混合物中’添加3毫升DCM中之溴乙醯溴（1克，5毫莫耳）0 。將反應混合物在-10 C下授拌30分鐘’然後於室溫下2小 時。分離有機層，以鹽水洗滌，並以Na2 S04脫水乾燥。蒸 發溶劑’獲得粗製2-溴-N-曱基乙醯胺(400毫克，54%)，直接 使用之而無需純化。 實例50-12: 2-(2-胺磺醯基苯氧基)-N-曱基乙醯胺之合成 so2nh
ch3cn
H2N 各0 K2C〇3 139547 -622- 200948376 於粗製1-(經基）-2-胺績酿基苯(400毫克，2.4毫莫耳）在60 毫升乙腈中之溶液内，添加2-溴-N-甲基乙醯胺（332毫克，2.4 毫莫耳）、K：2C〇3 (662毫克’ 4.8毫莫耳）及KJ (400毫克，2.4毫 莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。過濾反應混合 物’濃縮’並藉製備型TLC純化，獲得2-(2-胺磺醯基苯氡 基）-N-甲基乙醯胺（260毫克，47%)。 NS3抑制劑之製備：段落X 實例51·1 :化合物707之合成··
一般方法Ζ 於氮氣下’將經去除保護之雜芳基醚中間物706 (HC1鹽， 500毫克’ 1.03毫莫耳，L0當量）與n，N-二曱基曱醯胺(9毫升） 〇 加入25毫升圓底燒瓶中。添加HATU (505毫克，1.33毫莫耳， 1‘3當量）與二異丙基乙胺（665毫克，5.15毫莫耳，5.0當量）， 並將反應混合物於環境溫度下再攪拌丨5分鐘。以一份添加 ⑸-2-(3-氟基-5-(三氟曱基）苯基胺基）壬各烯酸（376毫克，U3 毫莫耳，1.1當量），且於環境溫度下再持續攪拌15小時。 藉LCMS監測反應程度，顯示起始物質之充分消耗。在真空 下移除溶劑’並使殘留物於二氣甲烷（20毫升）與水（20毫升） 之間作分液處理。將有機相以水（10毫升）、鹽水（10毫升） 139547 -623- 200948376 洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。將殘留 物藉急驟式管柱層析純化，使用庚烷：醋酸乙酯梯度液（從 95:5至50:50)。在合併有關聯之溶離份及溶劑移除後，531毫 克（65%)化合物707係以黃色玻璃態固體單離。1 η NMR (500 MHz，CDC13) (5 ppm 10.21 (寬廣 s，1Η) 8.06 (d，J = 8·24 Hz, 1Η) 7.99 (d, J = 5.95 Hz, 1H) 7.78 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.66-7.73 (m, 1H) 7.54 (t, J =7.55 Hz, 1H) 7.30 (d, J = 5.80 Hz, 1H) 6.87 (s, 1H) 6.61 (d, J = 8.39 Hz, 1H) 6.58 (s，1H) 6.38 (d，J = 10.83 Hz, 1H) 6.04 (寬廣 s，1H) 5/73-5.85 (m, 2H) 5.24 (dd, J = 17.17, 0.99 Hz, 1H) 5.13 (dd, J = 10.38, 1.22 Hz, 1H) ® 5.08 (d, J = 9.77 Hz, 1H) 4.99 (dd, J = 17.17, 1.75 Hz, 1H) 4.94 (dt, J = 10.19, 0.93 Hz, 1H) 4.50 (t, J = 8.39 Hz, 1H) 4.05-4.17 (m, 3H) 2.53-2.65 (m, 2H) 2.02-2.09 (m, 4H) 1.77-1.87 (m, 2H) 1.68-1.75 (m, 2H) 1.51 (s, 3H) 1.44-1.49 (m, 2H) 1.32-1.43 (m，4H) 0.82-0.96 (m, 3H), LC-MS :純 度 92% (UV), tR 2.79 分鐘，m/z [M+H]+800.35。 實例51-1 :關於化合物1074合成之程序： 139547 -624-
200948376 圖式xxxx
化合物1074可根據圖式XXXX之方法製成。可使化合物 708與（S)-2-(第三-丁氧羰基）胺基壬-8-烯酸偶合，以獲得化合 物709。例如，偶合試劑可為CDI、DCC、DIC、EDAC、HOSu、 HOBt、HOAt、PyBOP、PyBrOP、HBTU、HATU、TBTU、其 組合等。可將化合物709使用烯烴複分解觸媒譬如Schrock觸 媒、Grubb氏觸媒、Zhan觸媒、Hoveyda觸媒、Nolan觸媒等進 行環化。可使化合物709之酯，於鹼性條件下，譬如氫氧化 鈉，在乙醇與視情況選用之水等中進行水解，獲得化合物 710。可使化合物708與1-甲基環丙烷-1-磺醯胺偶合，獲得化 合物1074。例如，偶合試劑可為CDI、DCC、DIC、EDAC、 HOSu、HOBt、HOAt、PyBOP、PyBrOP、HBTU、HATU、TBTU、 其組合等。 139547 - 625 - 200948376 實例51-2:化合物709之合成：
化合物709係按照一般方法Z製成，且產率為78%。MS (ESI) m/e (M+H+) 693.3 〇 實例51-3:化合物1073之合成：
ci_<Q
一般方法AA 於化合物709 (200毫克，0.288毫莫耳）在2毫升無水曱苯中 之溶液内，添加Zhan觸媒（30毫克，0Ό44毫莫耳），將此溶液 在50°C下攪拌過夜。使反應混合物濃縮，以獲得殘留物， 使粗產物藉製備型TLC純化，而得化合物1073 (70毫克， 37%)，為白色固體。MS (ESI) m/e (M+H+) 665.3。 實例51-4:化合物1074之合成： 139547 -626- 200948376
Cl_^
化合物1074係按照一般方法S製成，且產率為18%。MS (ESI) m/e (M+H+) 754.3。 Ο 實例52-1: 2-苯基-4-氣基-7-甲氧基峙啉之合成：
圖式XXXXI
1.4MHCI/二氧陸園 甲苯,Θ流 X7 +
2.二苯基醚 240°C
2-苯基-4-氣基-7-甲氧基-喹啉可根據圖式XXXXI製成。可 使苯曱醯醋酸乙酯與間-曱氧基苯胺在熱條件下，於酸譬如 鹽酸等存在下一起反應，獲得2-苯基-4-羥基-7-甲氧基-喹啉。 使用氣化劑，可使2-苯基-4-羥基-7-曱氧基-喹啉轉化成2-苯基 -4-氯基-7-甲氧基-喳啉。例如，氯化劑可為P(0)C13、具有PC15 之 ρ(ο)α3 等。 實例52-2: 2-苯基-4·羥基-7-曱氧基·峻啉之合成：
139547 -627- 200948376 一般方法BB : 於苯曱醯醋酸乙酯⑼‘⑻克，52.0毫莫耳，1當量）與間_甲 氧基苯胺（7.05克，57.2毫莫耳，1Λ當量）在甲苯(85毫升）中 之溶液内，逐滴添加二氧陸圜中之4Μ Ηα (〇 52〇毫升，2.⑽ 毫莫耳，〇.04當量）。使反應混合物回流過夜，同時在Dean 與Stark氏裝置中收集乙醇與水。使反應混合物留置冷卻至 環境溫度’並在真空下移除溶劑。使殘留物懸浮於二笨基 醚（28毫升）中，且將混合物在24〇t：下加熱2小時。然後，使 反應混合物留置冷卻至環境溫度，並添加二氣甲烷（55毫❹ 升），導致黃色固體之沉澱作用。於環境溫度下再持續攪拌 30分鐘’且將固體藉過濾收集，以少量二氣曱烷沖洗濾餅。 將固體轉移至100毫升圓底燒瓶ι ’並與二氯曱烧(5〇毫升）在 環境溫度下一起攪拌另外45分鐘。於過濾及在高真空下乾 知後’標題化合物’ 2-苯基-4-經基-7-曱氧基-ϊ*奎I»林，係以淡 黃色固體單離。產率：2.85克（22%)。4 NMR (250 MHz, DMSO-d6) (5 11.54 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 7.73-7.90 (m, 2H),
Q 7.48-7.64 (m, 3H), 7.20 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.34, 8.97 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H)，3.86 (s，3H). LC-MS :純度 97% (ELS) 98% (UV)， tR 1.52 分鐘，m/z [M+l]+252.10。 實例52-2: 2-苯基·4_氣基-7·甲氧基々奎啉之合成：
一般方法CC : 使2-苯基-4-羥基-7-甲氧基-哇啉（2.73克，10.9毫莫耳，1當 139547 • 628- 200948376
量）懸浮於不含溶劑之氣化磷醯（30毫升）中。將反應混合物 在回流下加熱。2小時後，LCMS分析顯示起始物質之完全 轉化。使反應混合物留置冷卻至環境溫度，並在真空下移 除溶劑。使殘留物於醋酸乙酯（100毫升）與2M氫氧化鈉水溶 液（80毫升）之間作分液處理。將混合物在環境溫度下攪拌 另外10分鐘，然後分離兩液層。將有機相以水（2 X 50毫升） 與飽和氯化鈉水溶液（50毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，且於真空下移除溶劑。使所獲得之固體2-苯基-4-氣基 -7-甲氧基-喹啉進一步於高真空下乾燥2小時。產率：2.66克 (91%)。4 NMR (250 MHz，DMSO-d6) 5 8.25-8.35 (m，2H)，8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.14 Hz, 1H), 7.47-7.61 (m, 4H), 7.38 (dd, J = 2.55, 9.18 Hz，1H), 3.97 (s，3H). LC-MS :純度 100% (ELS) 100% (UV), tR2.58 分 鐘，m/z [M+l]+270.00。
實例53-1 :化合物1075之合成：
139547 •629- 200948376
圖式XXXXII 化合物1075可根據囷式χχχχπ製成。可將化合物10以驗 譬如氫氧化鈉處理，以使異啕哚啉胺基甲酸酯水解，於是 提供化合物11。可將醇’化合物U，以鹼譬如氫化鈉、氫 化釺、虱化鐘、碳酸絶、碳酸納、碳酸卸、第三_丁醇卸等 處理’然後與2-苯基-4-氣基-7-甲氧基奎啦反應，獲得化合 物 1075 。 實例53-2 :化合物11之合成：
一般方法DD : 於胺基甲酸酯10 (3.00克，4.10毫莫耳）在26毫升甲醇中之 溶液内，添加26毫升5M氫氧化鈉水溶液。已沉澱之物質並 未於50°C下再溶解，故再添加甲醇（1〇毫升）。當1^以3顯示 反應已完成時，將所形成之透明溶液在5〇<t下攪拌17小 時。使溶液冷卻低於1(TC，並慢慢添加2M鹽酸水溶液，直 到〜PH4為止，在此階段下，許多產物已沉澱。將所形成之 膠質和水溶液與醋酸乙酯（30毫升）一起攪拌，直到全部溶 解為止。以醋酸乙酯（3x30毫升）進一步萃取水層。將合併 之有機層以鹽水洗滌兩次，以NhSO4脫水乾燥，過濾，及 在真空下移除溶劑，以獲得米黃色固體(25〇克)，將：藉急 驟式管柱層析純化’使用甲醇L氣甲㈣度液（純觀^ 139547 -630- 200948376 DCM中之5% MeOH)。將有關聯之溶離份合併，且於真空下 移除溶劑，獲得化合物11，為米黃色固體。產率1.98克 (85%)。1 H NMR (250 MHz，CDC13) 5 10.60 (寬廣 s，0.2H)，10.46 (s， 0.8H)，8·48 (寬廣 s，0.2H)，7.74 (s，0.8H)，6.60 (寬廣 s，0·2Η)，5.56-5.81 (m，1H)，5.34 (m，0.8H)，4.85-5.03 (m，1H), 4.41-4.73 (m，2H), 4.28 (寬 廣 s，1H), 3.39-4.10 (m，3H)，2.73-2.98 (m, 1H), 2.06-2.63 (m，4H), 1.68-2.05 (m，3H)，1.20-1.67 (m，17H)，0.65-1.13 (m，4H). LC-MS :純度 100% (ELS) 99% (UV)，tR 1.89 分鐘 m/z [M+Na]+591。
實例53-3: 1075之合成··
一般方法EE : ❹ 於化合物11(1.〇〇克，1.76毫莫耳，1當量）與2_苯基_4_氣基 -7-曱氧基‘琳（0.520克，1.934毫莫耳，L1當量）在二甲亞戚 (20笔升）中之，合液内，分次添加第三-丁醇鉀（〇 7卯克，7.04 笔莫耳，4當量）。在環境溫度下持續攪拌17小時。反應係 藉LCMS監測’顯示起始物f之完全消失以及部份n丁氧 基幾基分裂。使反應混合物冷卻至叱，並以水⑼毫升）使 & ϋ# $ I 成之混合物於錯酸乙自旨⑼毫升）與水⑼ 笔升)之間作刀液處理。收集有機相，且以醋酸乙酯(2 X恥 139547 •631 · 200948376 毫升）進一步萃取水相。將有機萃液合併，以鹽水（5〇毫升） 洗蘇，以硫酸納脫水乾燥，過濾，及在真空下移除溶劑。 將殘留物藉急驟式管柱層析純化，使用甲醇/二氣甲院梯度 液（純DCM至DCM中之2% MeOH)。將有關聯之溶離份合併， 且於真空下移除溶劑，獲得化合物1075，為灰白色玻璃態 固體。產率 0.468 克（33%)。iH NMR (500 MHz，CDC13) 5 10.25 (寬 廣 s，1H)，7.98-8.10 (m，3H)，7.51-7.58 (m，2H)，7.45-7.50 (m，1H)，7.43 (d， J = 2.02 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.50, 9.10 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (s, 1H)，5.68 (q，J = 8.83 Hz, 1H)，5.37 (寬廣 s，1H)，5·13 (d，J = 7.66 Hz, 〇 1H), 4.96 (t, J = 9.38 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 11.37 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 4.52-4.64 (m, 1H), 4.32 (ddd, J = 3.07, 7.93, 10.73 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 3.30, 11.05 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.82-2.94 (m, 1H), 2.68-2.77 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.33 (q, J = 8.48 Hz, 1H), 1.77-1.94 (m, 3H), 1.54-1.70 (m, 2H), 1.42-1.49 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.26-1.32 (m, 2H), 1.01-1.16 (m, 2H)，0.84-0.96 (m, 1H). LC-MS :純度 96% (ELS) 99% (UV)，tR 1.88 分鐘，m/z [M+l]+802。 o 實例54·1 :化合物與1078之合成： 化合物1078可藉由前述方法之一合成：
139547 -632· 200948376
實例55-1 : N-芳基胺類之合成：
具有一般結構VII-C之化合物可如圖式XXXXIII中所示合 成。可將異Μ丨哚啉胺基曱酸酯16，以酸，例如TFA，在DCM 中處理，以移除Boc保護基，於是提供化合物17。可將化合 物17以視情況經取代之芳基二羥基硼烷，在Cu2 + -催化之條 件下處理，於是提供具有一般結構VII-A之化合物。可將具 有一般結構VII-A之化合物在鹼性條件下處理，以使乙酯與 異吲哚啉胺基曱酸酯水解，於是提供具有一般結構VII-B之 酸。可使具有一般結構VII-B之酸與1-甲基環丙烷-1-磺醯胺 偶合，以獲得具有一般結構VII-C之化合物。例如，偶合試 劑可為 CDI、DCC、Die、EDAC、HOSu、HOBt、HOAt、PyBOP、 139547 -633 200948376
PyBrOP、HBTU、HATU、TBTU、其組合等。 實例55-2:化合物17之製備
一般方法XCX 於化合物16 (2克，3.0毫莫耳）在二氣曱烷（20毫升）中之溶 液内，添加10毫升三氟醋酸。將所形成之混合物在室溫下 攪拌2小時，然後移除溶劑，藉由NaHC03水溶液使混合物 鹼化，經由醋酸乙酯（3 X 100毫升）萃取，將有機層合併，藉 由鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，於減壓下移除溶劑， 將粗製化合物17 (1.6克）直接使用於下一步驟。 實例55-3:關於一般結構VII-A之化合物製備之一般程序：
Cu(0Ac)2i CH2CI2 Py. Py〇. 4A ms
一般程序XA 將化合物17 (350毫克，0.50毫莫耳）、視情況經取代之苯 基二羥基硼烷（1.5毫莫耳）、Cu(OAc)2(188毫克，1.0毫莫耳）、 吡啶（316毫克，4毫莫耳）、吡啶N-氧化物（47.5毫克，0.5毫 莫耳）及分子篩4A在二氣甲烷（10毫升）中之混合物，於室溫 139547 -634- 200948376 下攪拌12小時，開放至空氣。反應係藉LC-MS監測。在反 應完成後，將反應混合物以醋酸乙酯（100毫升）稀釋，並過 濾。將濾液以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，於真空 中濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化（以PE/EtOAc = 1/1溶 離），獲得一般結構VII-A之化合物（產率40-60%)。
實例55-4:關於一般結構VII-B之化合物製備之一般程序：
一般程序XB
於一般結構VII-A之化合物（1當量）在甲醇（10毫升）中之 溶液内，添加LiOH (30當量）與若干水。將所形成之混合物 在室溫下攪拌過夜，於反應完成後，使混合物藉由冰水冷 卻，經由HC1水溶液（2M)酸化至pH=3-4，然後藉由醋酸乙酯 (50毫升x3)萃取混合物，將有機層合併，經由鹽水洗滌，以 無水硫酸鈉脫水乾燥，在減壓下移除溶劑，使粗製物藉製 備型TLC純化，以提供一般結構VII_B之化合物（EtOAc/曱醇 =10:1)(產率 80-90%)。 實例55_5:關於一般結構YII-C之化合物製備之一般程序： 139547 - 635 - 200948376
一般程序xc
在氮氣保護下，於一般結構VII.B之化合物（1當量）在無水 一氣甲烷中之溶液内，添加CDI (4當量）。將所形成之混合 物在35°C下攪拌2小時，然後添加丨_甲基環丙烷丨磺醯胺（4 备量）與DBU (8當量）。將所形成之混合物於室溫下再授拌 12小時’且反應係藉LCMS監測。在反應完成後，於減壓下 移除溶劑，且使殘留物藉製備型HPLC純化，獲得最後一般 結構VII-C之化合物（產率6-40%)。 實例55-6:化合物1100之合成：
化合物1100係以類似一般程序XC之方式製成，獲得14〇 毫克(40% 產率）。MS (ESI) m/z (M+H)+808。 實例55-7 :化合物hoi之合成： 139547 -636- 200948376
獲得5.4毫 化合物1101係以類似一般程序XC之方式製成， 克（9% 產率）。MS (ESI) m/z (Μ+ΗΓ765.2。 實例55-8:化合物1102之合成：
，獲得26Λ 化合物1102係以類似一般程序XC之方式製成 毫克（28% 產率）。MS (ESI) m/z (M+H)+722.1。 實例55-9:化合物1103之合成：
，獲得36.1 化合物1103係以類似一般程序XC之方式製成 毫克（38% 產率）。MS (ESI) m/z (M+H)+736.1。 實例55-10 :化合物1104之合成： 139547 -637- 200948376
，獲得22.7 化合物1104係以類似一般程序XC之方式製成 毫克（19% 產率）。MS (ESI) m/z (M+H)+752.2。 實例55-11 :化合物1105之合成：
❹ 化合物1105係以類似一般程序XC之方式製成 毫克（產率 19%)。MS (ESI) m/z (M+H)+754.2。 ，獲得22.5 實例55-12 :化合物1106藉由一般程序XC之合成：
1106 〇 獲得5.5毫 化合物1106係以類似一般程序XC之方式製成， 克（6% 產率）。MS (ESI) m/z (M+H)+793.4。 實例55-13 :化合物1107之合成： 139547 -638 - 200948376
獲得5.2毫 化合物1107係以類似一般程序XC之方式製成， 克（6% 產率）。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+758·2。 實例55-14 :化合物1108之合成：
獲得5.6毫 化合物1108係以類似一般程序XC之方式製成 克（6% 產率）。MS (ESI) m/z (M+Na)+798.2。 實例55-15 :化合物1109之合成：
，獲得20毫 化合物1109係以類似一般程序XC之方式製成 克（21% 產率）。MS (ESI) m/z (M+H)+747.4。 實例55-16 :化合物1110之合成： 139547 •639- 200948376
，獲得41.3 化合物1110係以類似一般程序XC之方式製成 毫克（35% 產率）。MS (ESI) m/z (M+Na)+801.5。 實例55-17 :化合物1111之合成：
〇 化合物1111係以類似一般程序XC之方式製成， 克（6% 產率）。MS (ESI) m/z (M+H)+740.3。 實例55_18 :化合物1112之合成： 獲得5.4毫
❹ 獲得5.4毫 化合物1112係以類似一般程序XC之方式製成， 克（7% 產率）。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+779·5。 實例55-19 :化合物1113之合成： 139547 -640- 200948376
獲得6.5毫 化合物1113係以類似一般程序XC之方式製成， 克（11% 產率）。MS (ESI) m/z (M+H)+747.3。 實例55_20 :化合物1114之合成：
，獲得30.1 化合物1114係以類似一般程序XC之方式製成 毫克（產率 36%)。MS (ESI) m/z (M+H)+736。 實例55-21 :化合物1115之合成：
獲得5.6毫 化合物1115係以類似一般程序XC之方式製成， 克（8% 產率）。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+806·1。 實例55-22:化合物1116之合成： 139547 -641 - 200948376
化合物1116係以類似一般程序XC之方式製成，獲得5毫 克（8.6% 產率）。MS (ESI) m/z (M+H)+790.1。 實例55-23 :化合物1117之合成：
化合物1117係以類似一般程序XC之方式製成，獲得5.1毫 克（6% 產率）。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+740·1。 實例56-1 :化合物1128之合成：
圖式XXXXIV
139547 -642- 200948376 化合物1128可如圖式XXXXIV中所示合成。可將化合物17 以3-氟基-5-(三氟甲基）苯基二羥基硼烷，在Cu2 + -催化之條件 下處理，於是提供化合物722。可將化合物722在鹼性條件 下處理，以使乙酯水解，於是提供化合物1070。例如，鹼 可為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。可使化合物1070 與環丙烷磺醯胺偶合，獲得化合物1128。例如，偶合試劑 可為 CDI、DCC、DIC、EDAC、HOSu、HOBt、HOAt、PyBOP、 PyBrOP、HBTU、HATU、TBTU、其組合等。 ❹實例56-2 :
將醋酸銅（11)(457毫克，2.5毫莫耳，1.4當量）、吡啶（0.726 毫升，9.0毫莫耳，5當量）、吡啶-N-氧化物（170毫克，1.8毫
先前以空氣飽和）加入反應燒瓶中。以一份添加化合物17 (1 克，1.8毫莫耳，1當量），並將反應混合物再攪拌5分鐘， 於此段時間内，最初淡藍色溶液已轉變成暗藍色。分次添 加3-氟基-5-(三氟曱基）苯基二羥基硼烷（370毫克，1.8毫莫耳， 1當量）。將反應混合物在空氣層及環境溫度下攪拌72小時。 將水添加至反應混合物中，且以1M鹽酸使水相酸化至pH 5。以二氯甲烷（100毫升）進一步萃取水相。將有機層合併， 139547 -643- 200948376 以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空下移除溶劑， 獲得882毫克（68%)所要之產物，為褐色泡沫狀固體，將其使 用於下一步驟，無需進一步純化。LC-MS : 73% (UV)，tR2.61 分鐘 m/z [M+l]+719.35 (MET/CR/1278). iH NMR (250 MHz, CDC13) (5 6.82-7.16 (m, 3H), 6.51-6.68 (m, 2H), 6.40 (d, J = 10.96 Hz, 1H), 5.46-5.70 (m, 1H), 5.34-5.47 (m, 1H), 5.15-5.34 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 4.26, 8.22 Hz, 1H), 4.81-4.91 (m, 1H), 4.76 (d, J = 4.87 Hz, 2H), 4.55-4.71 (m, 2H), 4.37 (t, J = 7.31 Hz, 1H), 3.96-4.27 (m, 4H), 3.86 (d, J = 10.66 Hz, 1H), 2.69-2.96 (m, 1H), 2.08-2.39 (m, 4H), 1.86 (dd, J = 5.48, 8.22 Hz, 3H), 1.56 (dd，J = 5.48, 9.75 Hz, 2H), 1.33-1.48 (m，3H), 1.10-1.33 (m, 5H)。 實例56·3 :
將化合物1070 (882毫克，1.2毫莫耳，1當量）與四氫呋喃 Ο (26毫升）加入反應燒瓶中，並使反應混合物在冰浴上方冷 卻5分鐘。使氫氧化鋰（128毫克，3.06毫莫耳，2.5當量）溶於 水（26毫升）與曱醇（13毫升）之混合物中，且將所形成之溶液 逐滴添加至反應混合物中。將反應混合物在環境溫度下攪 拌另外15小時。試樣之LCMS分析顯示酯之有限水解，故添 加額外氫氧化鋰（103毫克，2當量），並將反應混合物再攪 拌24小時。LCM分析顯示酯之良好轉化成酸（86%)，以及4- 139547 -644- 200948376 羥基-捕胺酸衍生物副產物之形成，故停止反應。使反應混 合物體積於真空中減半’且以1M鹽酸酸化至PH 1。然後以 醋酸乙醋萃取反應混合物。將有機萃液以鹽水洗滌，以硫 酸納脫水乾燥’過濾’及在真空下移除溶劑，獲得688毫克 (82%)所要之產物’為褐色固體。LC_MS : 46% _)，88% ELS, tR2.37 分鐘 ιη/ζ [M+l]+ 691.30。4 NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm 7.11-7.21 (m, 1H) 6.87-7.00 (m, 2H) 6.59-6.66 (m, 1H) 6.52-6.60 (m, 1H)
6.34-6.45 (m, 1H) 5.52-5.65 (m, 1H) 5.36-5.49 (m, 1H) 5.16-5.31 (m, 1H) 4.79-4.89 (m, 1H) 4.57-4.80 (m, 5H) 4.32-4.43 (m, 1H) 3.98-4.05 (m, 1H) 3.85-3.97 (m, 2H) 2.73-2.89 (m, 1H) 2.21-2.36 (m, 2H) 1.88-2.03 (m, 1H) 1.81-1.89 (m, 1H) 1.69-1.79 (m, 1H) 1.54-1.64 (m, 1H) 1.33-1.52 (m, 2H) 1.13-1.34 (m, 7H)。 實例56-4 :
將化合物1070 (276毫克，0.40毫莫耳，1當量）與二氣曱烷 (8耄升）加入反應燒瓶中。分次添加EDC (159毫克，0.83毫莫 耳’ 2.1當量），並將反應混合物於環境溫度下授拌^小時。 以一氣甲院（10毫升）稀釋反應混合物’以水（2 X 10毫升）洗 務’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下移除溶劑。使 殘留物溶於二氣甲烷(4毫升）中，且添加環丙基磺醯胺（111 139547 -645- 200948376 毫克’ 0.92毫莫耳，2.3當量）與DBU(152毫克，i.o毫莫耳， 2.5當量）。將反應混合物於環境溫度下再擾拌15小時。試 樣之LCMS分析顯示起始物質之充分消耗。將反應混合物以 一氣曱院（1〇毫升）稀釋’然後以10%擦樣酸水溶液(2 X 1〇毫 升）與鹽水（10毫升）洗滌。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾’及在真空下移除溶劑，獲得150毫克（48%粗製，68%純， 藉LCMS-UV)以褐色固體單離之產物。使固體藉製備型HpLC 純化’而得5毫克（1.6%總產率）所要之產物，為米黃色固體。 LC-MS :純度励％ (UV), tR5.21 分鐘 m/z [Μ-Η]-792·20· 1H NMR (500 ® MHz, CDC13) d 10.19-10.41 (m, 1H), 7.31-7.43 (m, 1H), 7.20-7.31 (m, 1H), 6.87-7.10 (m, 2H), 6.55-6.62 (m, 1H), 6.47-6.55 (m, 1H), 6.26-6.38 (m, 1H), 5.63-5.80 (m, 1H), 5.44-5.56 (m, 1H), 4.95 (t, J = 9.54 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 10.27 Hz, 2H), 4.51-4.70 (m, 3H), 4.16-4.26 (m, 1H), 3.95-4.09 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 1H), 2.35-2.58 (m, 3H), 2.21-2.33 (m, 1H), 1.94-2.08 (m, 1H), 1.79-1.93 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, 1H), 1.36-1.61 (m, 6H), 1.19-1.36 (m, 3H), 1.01-1.17 (m, 2H), 0.84-0.99 (m, 1H)。 實例57-l : N-芳基胺類之合成： 圖式xxxxv
139547 -646 - 200948376 B(OH)2 -►
Cu(OAc)2, CH2CI2
Py, Py〇, 4a ms, 〇2
具有一般結構VIII-A之化合物可如圖式XXXXV中所示合 成。可將化合物705，以酸，例如TFA，在DCM中處理，以 移除Boc保護基，於是提供化合物71。可將化合物71以視情 況經取代之芳基二羥基硼烷，在Cu2 + -催化之條件下處理， 於是提供具有一般結構VIII-A之化合物。 實例57-2 :
一般方法XDX
於化合物705 (1克，1.34毫莫耳）在二氯曱烷（2毫升）中之 溶液内，添加1毫升三氟醋酸，將所形成之混合物在室溫下 攪拌2小時，然後，移除溶劑，藉由NaHC03水溶液使混合 物鹼化，經由醋酸乙酯（50毫升x3)萃取，將有機層合併，藉 由鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，於減壓下移除溶劑， 將粗製化合物71 (0.86克，100%)直接使用於下一步驟。 實例57-3 : 139547 -647- 200948376
般程序XD
將化合物71 (1當量）、視情況經取代之苯基二經基棚烧（3 富ϊ )、Cu(OAc)2(2當量）、p比咬（1〇當量）、叶匕。定N-氧化物（1 ^ ΐ)及一亂甲院中之分子篩4人(4毫升）之混合物，於室溫 及氧大氣下攪拌。反應係藉LC-MS監測。在反應完成後， 藉過濾移除固體，移除溶劑，並使粗製混合物藉製備型TLC 或製備型HPLC純化，獲得最後化合物VIII-A。 實例57-4 :
化合物1118係以類似一般程序XD之方式製成，獲得227 亳克（18.6% 產率）。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+790·3。 實例57-5 :
139547 -648- 200948376 化合物1119係以類似一般程序XD之方式製成，獲得12毫 克（10% 產率）。MS (ESI) m/z (M+H)+806.2。 實例57-6 :
1120
化合物1120係以類似一般程序XD之方式製成，獲得12.5 毫克（10% 產率）。MS (ESI) m/z (M+H)+808.2。 實例57-7 :
化合物1121係以類似一般程序XD之方式製成，獲得21.2 毫克（17% 產率）。MS (ESI) m/z (M+H)+779.3。 實例57-8 :
化合物1122係以類似一般程序XD之方式製成，獲得11.1 毫克（9% 產率）。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+815·1。 139547 -649- 200948376 實例57-9 :
化合物1123係以類似一般程序xd之方式贺 、眾成，獲得112 耄克（10% 產率）。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+808·4。 實例57-10 :
化合物1124係以類似一般程序XD之方式製成 克(2.3% 產率）。MS (ESI) m/z (M+H)+739.9。 獲得 2.7 毫 實例57-11 :
化合物8S係以類似一般程序XD之方 (25%產率）。 成’獲得33毫克 實例57-11 : 139547 200948376
BocHN
86 化合物86係以類似一般程序XD之方式製成，獲得29毫克 (15%產率）。 實例57-12 : Ο
圖式XXXXVI
一般程序XXD
將具有一般結構XXXXVI-A之化合物在新的HCl/Et2 Ο中之 溶液（5毫升），於〇°C下攪拌1.5小時，藉由氮保護。使所形 成之混合物藉由真空乾燥，獲得具有一般結構XXXXVI-B之 化合物。 實例57-12:化合物1146之製備：
化合物1146係以類似一般程序XXD之方式製成’獲得7.9 139547 -651 * 200948376 毫克（45% 產率）。MS (ESI) m/z (M+H)+736.7。 實例57-13 :化合物1147之製備：
化合物1147係以類似一般程序XXD之方式製成，獲得5.1 毫克（49% 產率）。MS (ESI) m7z (Μ+Η)+736·8。 實例58-1 : Ν-芳基胺類之合成： 圖式 XXXXVII :
化合物1126可如圖式XXXXVII中所示合成。可將化合物17 以1-第三-丁基-3-碘苯，於銅催化之條件例如碘化銅與L-脯 胺酸下處理，於是提供化合物714。可將化合物714在鹼性 條件下處理，以使乙酯水解，於是提供酸1125。例如，鹼 139547 -652- 200948376 可為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。最後，可使酸1125 與1-曱基環丙烷-1-磺醢胺偶合，獲得化合物1126。例如，偶 合試劑可為 CDI、DCC、DIC、EDAC、HOSu、HOBt、HOAt、 PyBOP、PyBrOP、HBTU、HATU、TBTU、其組合等。 實例58·2 :
一般方法ΧΕΧ 於schlenk管件中，添加化合物17 (200毫克，0.36毫莫耳）、 Cul (13.7毫克，0.072毫莫耳）、L-脯胺酸（16.6毫克，0.144毫莫 耳）及K2C03(298.5毫克，2.16毫莫耳），抽氣，並以氬回填。 連續添加DMSO (2毫升）與1-第三-丁基-3-碘苯（94毫克，0.36 毫莫耳）。將所形成之混合物在50°C下加熱12小時。LCMS 監測反應，於此物質已消耗後，使反應混合物冷卻至室溫， 且以醋酸乙酯（100毫升）稀釋，過濾。將有機層以鹽水洗滌， 以Na2S04脫水乾燥，及在真空中濃縮。將殘留物使用製備 型TLC純化（石油醚：醋酸乙酯=1··1)，獲得化合物714 (30毫 克，12%產率）。 實例58-3 : 139547 -653 - 200948376
於化合物714 (30毫克，0.043毫莫耳）在甲醇（5毫 J T之溶 液内’添加LiOH (30毫克，L29毫莫耳）與水(〇 5毫井、 ,、、 七丨），將所 形成之混合物在室溫下攪拌過夜。於反應完成後，蒸發六 劑，藉由HC1水溶液（1N)使殘留物酸化至阳=56，然後，办❹ 混合物經由醋酸乙酯萃取，合併有機層，藉由鹽水洗條將 以無水硫酸鈉脫水乾燥，於減壓下濃縮，使殘留物藉製備 型TLC純化（醋酸乙酯/甲醇=1〇:1)，獲得化合物UK ^ 土 〇〇/w、 (25 ^ 實例58-3 :
1125 CDI, DBU 〇H ch2ci2
化合物1126係以類似一般程序XC之方式製 ，獲得7毫 克（24% 產率）。MS (ESI) m/z (M+H)+778.4。 實例58·4 : 139547 -654- 200948376
一般方法XGX
於化合物71 (86.5毫克，0.13毫莫耳）在乙醇（2亳升）中之容 液内，添加三乙胺（39毫克，0.39毫莫耳）與2-氣基苯并吟唑 (24毫克’ 0.15宅莫耳）’將所形成之混合物在環境溫度下挽 拌過夜’反應係藉LCMS監測。於反應完成後，移除溶劑， 並使殘留物藉製備型TLC純化，獲得化合物1127 (28.1毫克， 28%) 〇 MS (ESI) m/z (M+H)+763.3 ° 實例59-1:化合物1085之合成 圖式 χχχχνιπ ❹ |Ρ)-〇Η
Et3N, DCM
EtaZn，GHgL DCM
139547 -655- 200948376 Ο ί-ΐ^ο
1085 實例59·2:雙環并ρ·ι·〇]己烷_3_醇之製備： 〇^〇Η-^^<> 在〇°C下，於乾燥經氮滌氣過之Schlenk管件中，添加己烧 中之無水二氣甲烷與Ε^Ζη溶液（1.0M ’ 10.2毫升，10.2毫莫 耳）。逐滴添加環戊-3-烯醇（0.25毫升，2.97毫莫耳）。在添加 完成後，將反應混合物攪拌，直到氣體釋出已停止。然後， f又慢逐滴添加一換甲烧（0.48毫升，5.94毫莫耳）。使反應物 溫熱至室溫，並持續攪拌過夜。接著’將反應物以 稀釋，且以2M HC1使反應淬滅。將兩相混合物倒入分液漏 斗中，並收集有機層。於減壓下移除溶劑，直到留下1毫升 物質為止。將含有粗製雙環并[3^0]己烷各醇之溶液直接使 用於下一步驟。 實例59-3.破珀酿亞胺酿基碳酸雙環并[31〇]己院基酯之製 備： 139547
將無水二氣甲烷（1毫升）添加至得自前一步驟之粗製雙 環并[3.1.0]己烷-3-醇溶液（2.97毫莫耳）中，接著逐滴添加段^ (0.88毫升，6.11毫莫耳）。將反應物於室溫及氮氣下繼續攪 -656- 200948376 拌。將碳酸二琥珀醯亞胺醯酯（988毫克，3.86毫莫耳）分次 添加至燒瓶中。將反應物攪拌2天。以1M HC1使反應混合物 淬滅，並以水洗滌。以CHiCl2萃取所要之物質，且使合併 之有機層以Na】S〇4脫水乾餘。在減壓下移除溶劑，及將粗 製物質使用製備型TLC純化（PE: EA=3:1)，以提供粗製琥j白 實例59-4:化合物1085之製備：
醯亞胺醯基碳酸雙環并[3.1.0]己烷-3-基酯（21〇毫克，純度 50%)。
使粗製化合物77 (0.27毫莫耳）溶於Et0Ac (2毫升）與飽和 NaHC〇3水溶液（3毫升）中。將其激烈攪拌。1〇分鐘後，以一 份添加琥珀醯亞胺醯基碳酸雙環并[3〗〇]己烷_3基酯（78毫 ® 克，〇.33毫莫耳）。將所形成之混合物再攪拌30分鐘後，收 集有機層，並以鹽水（5毫升）洗滌，以NaS〇4脫水乾燥，及 濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化，獲得化合物1085: 51.3 毫克，產率 25%。MS (ESI) II1/Z (Μ+Η)+756·0。 NS3抑制劑之製備：段落χι 實例60-1 :次膦酸酯之製備 139547 -657- 200948376 圖式XXXXIX (階段1)
c,d CbzHN, P(〇)〇HMe
EtO 〇=p-〇Et
H2N, .PtOORMe
Hq ^n^co2h Boc EDC, HOBT, EtOAc
二肽中間物（階段1之產物）可根據圖式XXXXIX，使用下 列試劑與條件製成： ⑻ N2H4, EtOH，室溫； ⑻PhCHO，甲苯，回流； (c)反式-1，4-二溴-丁烯，CsOH,室溫，DCM ; ⑹HC1 (水溶液），室溫； (e) CbzCl, Na2C03, DCM,室溫； Ο (f) Nal, Py, 110°C ;以適當次膦酸酯保護基R (例如Me)保護 (g) (C0C1)2, DMF, 0°C ;然後 MeLi，-78°C，DCM ;
⑻以適當次膦酸酯保護基R保護 (h') TMSI, DCM, 0°C 139547 - 658 - 200948376 圖式L (階段2)
RCM羧酸 Ο ❿ 大環產物可根據圖式L製自階段1之二肽中間物。 實例60-2:膦酸酯之製備 膦酸酯可以類似圖式XXXXIX與L之方式製成，其中修正 是中間物A係被去除保護而得自由態胺，及偶合至脯胺酸 139547 -659- 200948376 而得Boc-二肽膦酸二乙酯。膦酸二乙酯可以經保護之膦酸二 乙酯經過其餘合成而進行，然後被去除保護，而得最後化 合物。 實例61 - NS3-NS4活性之實例 NS3-NS4抑制活性可使用已知檢測方法測定。例如，可形 成NS3/NS4複合物，且待測化合物之抑制濃度係按美國專利 申請案公報案號2007/0054842段落編號1497-1509中所述測定， 其係以全文併於本文供參考。同樣地，C型肝炎複製子EC50 可使用已知檢測方法測定，譬如在美國專利申請案公報案 號2007/0054842段落編號1510-1515中所述者。檢測可於環境溫 度（23°C )下，在含有 50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 15% 甘油，0.6 mM 月 桂基二甲胺氧化物（LDAO), 25 /zM NS4A肽及10 mM二硫基蘇 糖醇（DTT)之檢測缓衝液中進行。 NS3/NS4活性之抑制係針對本文所舉例之數種化合物測 定，且在表2與3中提出。 表2 :實例NS3-NS4活性
化合物 ECs〇nM IC50 nM 101 A B 110 A C 119 A C 123 ΝΑ B 132 ΝΑ B 157 C D 164 D D 197 C D 213 C D 214 B D 217 B D 218 B D 139547 -660- 200948376
220 D D 221 C D 222 B D 223 B D 226 B D 227 B D 229 D D 230 D D 231 C D 235 C D 242 D D 243 C D 244 C D 253 C D 309 A B 315 A C 316 A C 317 A B 318 A D 319 D D 320 D D 321 NA C 322 NA C 323 NA D 324 NA C 325 A B 326 A D 327 NA C 328 C D 329 NA B 330 B D 331 A B 332 B D 333 A B 334 B D 335 A C 336 B D 337 B D 338 A B 339 B D 139547 661 - 200948376
340 C D 341 C D 342 B D 343 NA B 344 NA B 345 C D 346 D D 347 D D 348 B D 349 C D 350 B D 351 B D 352 C D 353 B D 354 B D 355 D D 356 D D 357 NA C 358 C D 359 D D 360 D D 361 D D 362 D D 363 C D 364 D D 365 D D 369 D D 374 D D 375 D D 376 D D 377 D D 378 D D 379 D D 380 C D 381 C D 388 C D 391 C D 392 D D 393 C D 395 D D 139547 -662- 200948376
396 A D 401 B D 402 C D 407 D D 409 D D 411 D D 412 D D 415 D D 417 D D 439 D D 444 C D 445 D D 446 D D 447 D 0 448 NA D 449 C D 455 D D 456 C D 457 D D 458 C D 459 D D 460 D D 461 C D 462 C D 464 D D 465 B D 466 B D 467 C D 468 D D 469 D D 470 C D 471 C D 472 C D 473 D D 474 D D 475 D D 476 D D 477 D D 478 B D 479 D D 139547 663- 200948376
480 C D 481 D D 482 D D 483 D ΝΑ 484 C ΝΑ 485 C ΝΑ 486 C D 492 C D A 表示 EC5〇 或 IC5〇> 500 nM B表示EC50或IC50在75與500 nM之間 C表示EC5〇或IC5〇在10與75 nM之間 D表示EC5〇或IC5〇小於10 nM ΝΑ係意謂數據不可取得 表3 :實例NS3-NS4活性
化合物編號 IC5〇 EC5o 701 C B 1001 B A 1007 C C 1008 C C 1009 C C 1010 C B 1011 C B 1012 C C 1013 C C 1014 C C 1015 C C 1016 C B 1017 C B 1018 C B 1019 C C 1020 B NA 1021 B NA 1022 A NA 1023 A NA 1024 A NA 1025 A NA 1027 A A 1028 C B 1029 c B 139547 -664- 200948376
1030 c B 1031 c B 1032 c A 1033 c B 1034 c B 1035 c A 1036 c A 1037 c A 1038 c B 1039 c c 1040 c c 1041 A NA 1042 B NA 1043 B NA 1044 A NA 1046 C A 1048 C c 1050 C B 1051 C B 1052 A A 1053 B A 1054 A NA 1055 A NA 1056 A NA 1057 A A 1058 A A 1059 A NA 1060 A NA 1061 A A 1062 A A 1063 A NA 1064 A NA 1065 c A 1066 A NA 1067 A NA 1068 A NA 1069 C A 1071 C A 1072 C A 1075 C C 139547 665· 200948376
1077 c c 1078 c c 1079 c A 1080 c c 1081 c c 1082 c A 1083 c A 1084 c A 1085 c C 1086 c A 1087 A NA 1088 A NA 1089 A NA 1090 A NA 1091 A A 1092 A NA 1093 A A 1094 A A 1095 A NA 1097 C NA 1098 A NA 1099 C C 1100 C C 1101 C B 1102 C C 1103 C C 1104 C C 1105 C C 1106 C B 1107 C B 1108 C B 1109 C B 1110 C B 1111 C B 1112 C A 1113 C B 1114 C B 1115 C C 1116 c C 1117 c B 139547 666- 200948376
1118 C A 1119 C B 1120 C C 1121 C B 1122 C B 1123 C A 1124 C Β 1126 C C 1127 C Β 1128 C c 1129 C c 1130 C c 1131 C c 1132 C c 1133 C c 1134 C c 1135 C c 1136 C c 1137 C c 1138 C c 1139 C c 1140 C c 1141 C c 1142 C c 1143 C A 1144 C A 1145 C NA
A 表示 EC5 〇 或 IC5 〇 >100 nM
Β表示EC5〇或IC50在10與100 ηΜ之間 C表示EC5〇或IC5Q小於10 nM ΝΑ係意謂數據不可取得 實例62-1 對於HCV病毒負載之ΙΤΜΝ-191治療作用（比較例） 單一療法： 139547 667- 200948376
當藉由在c型肝炎病毒核糖核酸(HCv RNA)含量上距基線 之變化度I時，研究係經設計，以在病患中提供 單一療法之多種上升每日口服劑量之血漿藥物動力學（ρκ) ’及6平估ΙΤΜΝ-191單一療法之多種上升每日口服劑量之病 毒動力學（VK)。ΙΤΜΝ-191係以其鈉鹽之形式投予。 提出之劑量逐步修正： 在部份Α與部份Β中，各設計10位病患之至高六個團隊 (治療分組）。在部份A中’設計每團隊1〇位初次治療病患 之至尚五個團隊，以接受多種上升劑量之研究藥物。將五 個團隊之每一個内之病患隨機地指定8:2，以接受ITmn_i91 或女慰劑’歷經14天。在部份B中’係設計無回應者（nr) 病患之一個團隊（團隊6) ’以接受單一劑量程度之研究藥 物’歷經14天。將團隊6中之病患隨機地指定8:2，以接受 ITMN-191 (8位病患）或安慰劑（2位病患）。表心丨係提供所提 出之團隊與劑量。 139547 -668 - 200948376 表S-1 所提出之困隊與研究藥物劑量(活性劑/安慰劑） 團隊 劑量 時間表 總曰服劑量 病患數目 活性劑/ 安慰劑a 病患個體群 部份A (初次治療） 1 100毫克 ql2h 200毫克 8/2 初次 2 100毫克 q8h 300毫克 8/2 初次 3 200毫克 ql2h 400毫克 8/2 初次 4 200毫克 q8h 600毫克 8/2 初次 5b 300毫克 q8h 900毫克 8/2 初次 部份B (無回應者） 6b 300毫克 q8h 900毫克 8/2 NR •註：ql；2h=每12小時；q8h=每8小時。初次=先前未曾針對其症狀接， 單-療法或組合療法。NR=無回應者。 ㈣丹征狀按- •病患數目係排除可能替代病患。 b總曰服劑量(TDD)不超過9〇〇毫克。 UFN為基礎之 病患數目： 設計登記·· 60位病患（每團隊1〇位）^實際登記：5〇位病 患。 在邠伤A中，有32位男性與8位女性，年齡範圍從26至65 ❹ 歲。 符&所有下列標準之病患係具有資格參與研究： 於服藥時，在18與65歲之間（内含）； 慢性c型肝炎基因型1之病史，於篩檢探訪時記載具有 HCV基因型與可偵測HCV RNA含量； HCV治療病史： 部份A:初次治療（意即未曾針對其症狀接受IFN為基 礎之單一療法或組合療法） 139547 -669- 200948376 部份B: NR (無回應者），被定義為： 先前以PEG-IFNa加上RBV之組合治療；且 虽治療時，於第12週，未能達成在HCV RNA上之^ 2 l〇gi 〇降低，或於第24週或超過時，未能達成在可偵測 HCV RNA含量上$ 2 lQgi。降低； 於過去2年内之肝臟活體組織檢法或非侵入性（例如纖維 掃描）程序顯示肝硬化不存在；及 在篩檢探訪時，心臟血寧蛋白值低於第99百分位數以 使用兩種擬案_指定之心臟血寧蛋白免疫檢測之評估為基 礎。 治療期間係由14天盲目研究藥物所組成。在部份A中， 由PEG-IFNa加上三唑核甞（RBV)療法所組成之選用護理標 準（soc)係、在第14天’於最後劑量後24小時被提供至初次治 療病患。在部份B中，於第44天之前，NR病患係不被允許 開始任何其他HCV療法。 部份A (初次治療病患）： 整體年齡係涵蓋從25歲至65歲之範圍。大部份初次治療 病患為男性（80%)及歐洲人（9〇%)。平均BMI範圍為23 6公斤/ 平方米至26.9公斤/平方米，其中整個範圍為19公斤/平方米 至31公斤'/平方米。自HCV診斷起之平均延續時間，其範圍 為2年至7.5年，其中整個範圍為i年至弘年。平均hcvrna 〇含量範圍為5.73 1〇幻0IU/毫升至6.46 l〇gl 〇IU/毫升。平均 ALT含量範圍為56 u/升至74 u/升，其中整個範圍為沉w升 至241 U/升。 139547 •670- 200948376 部份B (NR病患）： 整體年齡係涵蓋從25歲至62歲之範圍❶在i〇位服病患 中，8位為男性（ITMN-191)，2位為女性（安慰劑），且1〇〇%為 歐洲人。平均BMI範圍為23.5公斤/平方米至25.1公斤/平方 米’其中整個範圍為19公斤/平方米至30公斤/平方米。自 HCV診斷起之平均延續時間，其範圍為1年至％年其中 整個範圍為1至16年。平均HCVRNA含量範圍為647 1〇gi〇iu/ 毫升至6.64 l〇gl0IU/毫升，其中整個範圍為5 98 1〇gi〇IU/毫升 〇 至7.63 1〇g! 〇IU/毫升。平均ALT含量範圍為62_5 U/升至75.5 U/ 升’其中整個範圍為26 U/升至152 U/升。 病患處置 所有病患均完成14天治療（40位服用itmN_191及1〇位服用 女慰劑）。於14-天服藥期間，在2〇〇毫克qi2h治療分組中之3 位初次治療病患係接受小於所指定日服劑量之盲目研究藥 物劑畺（2位病患係在整個14天期間接受1〇〇毫克quh之 ❹ ITMN-191，而1位病患係在服藥期間之第1天至第$天之第一 劑期間接受100毫克ql2h之；[TMN-191)。在50位登記病患中， 49位係完成至第44天（於第21天後，1位病患失去追蹤），且 48位病患係完成至第9〇天。在初次治療病患中，於第15天， 31/40位係起始選用之s〇c治療，而在m病患中，於第科天， 7八〇位係起始選用之SOC治療。 功效係藉由在HCV RNA含量上之i〇gl Q降低及在alt值上 之降低，使用功效-可評估個體群評估，該個體群係被定義 為接文所指定盲目研究藥物之至少9〇%所開立劑量之病 139547 -671 - 200948376 患。在初次治療200毫克ql2h團隊中之三位病患係接受小於 所指定之隨機劑量，且係自所有功效分析排除在外。HCV RNA 含量係藉由 Roche COBAS Taqman HCV/HPS 試驗，2.0 版測 定。此係為反轉錄酶PCR方法。 病毒動力學（VK) 部份A (初次治療病患） 於初次治療病患中，ITMN-191治療一般會造成在HCV RNA 含量上之快速、持續（歷經14天治療期間）、劑量依賴性降 低，其中在治療結束（EOT)時（第14天），於200毫克ql2h團隊 ® 中，平均降低為-3.12 log10IU/毫升，而對於200毫克q8h團隊 為-3.76 lc^ 〇IU/毫升。同樣地，於200毫克ql2h與200毫克q8h 團隊中，在HCV RNA含量上之平均最高降低係個別為-3.17 log1()IU/毫升與-3.90 log10IU/毫升。平均ALT值係在所有 ITMN-191團隊中，於研究治療期間自提高之基線含量下降， 其中在200毫克q8h團隊中發現-37.5 U/升之最大平均EOT降 低。 〇 部份B (NR病患） 於NR病患中，300毫克q8h之ITMN-191治療會在EOT時造成 -2.46 logi 〇IU/毫升之平均降低。在HCV RNA含量上之平均最 高降低為-2.93 logi 〇IU/毫升。平均ALT值係在EOT時自提高之 基線含量下降達-34.5 U/升。 病毒抗藥性 在部份A與B中，病毒學回應作用形態之反彈、平穩及連 續下降係以治療結束（EOT)時之HCV RNA含量相對於最低點 139547 -672· 200948376 HCV RNA含量為基礎而經定義。一般而言，經歷病毒學反 彈（14/40位病患）與平穩（12/40位病患）之病患係在較低劑量 治療分組中被發現，然而在HCV RNA含量上經歷連續下降 之大部份病患（14/40位病患）係在較高劑量治療分組中被發 現。關於初次治療病患（部份A)之反彈頻率在100毫克q2h治 療分組（4位病患）中係比在較高劑量治療分組（2至3位病 患）中較高。關於NR病患（部份B)之反彈頻率係與關於100 毫克q8h治療分組中之初次治療病患相同（2位病患）。但是， 於反彈、平穩及連續下降組群之間，在ITMN-191 AUC、Cmax 或Cr上沒有統計學上之顯著差異。於EOT時，被分類為經 歷病毒學反彈之每位病患係帶有NS3變種，其中在胺基酸 位置155處之精胺酸係至少部份被離胺酸置換。精胺酸取代 係在ITMN-191投藥斷絕後21與90天，於具有可放大NS3之大 部份病患中，在此等時間點下被發現，顯示帶有此取代之 NS3係以基因方式吻合。 ITMN-191治療係於初次治療病患中，提供在HCV RNA含量 上之劑量依賴性降低，其中200毫克q8h之曰服劑量，歷經 14天，係提供所有治療分組之HCV RNA含量之最高平均降 低。在初次治療團隊（部份A)中，於200毫克ql2h與200毫克 q8h團隊中，在HCVRNA上之平均最高基線後log1()降低，於 研究藥物治療期間係個別為-3.17 logl〇IU/毫升與-3.90 log10IU/毫升。在單一 NR團隊（部份B)中，300毫克ql2h劑量 會於研究藥物治療期間造成在HCV RNA上之較適度平均最 139547 -673 - 200948376 高基線後變化為-2.93 logl 0IU/毫升。病毒學反彈係發生在40 位經ITMN-191治療病患之14位（35%)中，且主要係與治療結 束時NS3蛋白質編碼順序中之r155k取代有關聯。ITMN_191 投藥會在所有團隊中，於14天治療期間，造成在提高之基 線ALT含量上之降低。 表4 :在14天治療後單一療法之病毒動力學評估 ·
组群 N 研究藥物 劑量 時間表 總計 (<43 IU/毫升)3 (%) 1 10 安慰劑 ΝΑ1 ΝΑ1 ΝΑ1 0/10 (0%) 2 8 ΓΓΜΝ-191 100毫克 q8h 300毫克 1/8 (13%) 3 8 ΓΓΜΝ-191 200毫克 q8h 600毫克 1/8 (13%) 4 8 ΓΓΜΝ-191 100毫克 12h 200毫克 0/8 (0%) 5 8 ΓΓΜΝ-191 200毫克 ql2h 400毫克 0/52(0%) 6 8 ΓΓΜΝ-191 300毫克 ql2h 600毫克 0/8 (0%) 1 NA=無數據：安慰劑係被給予各其他病患組群中之兩位病患 2由於不一致服藥，故將三位病患自分析移除 3 HCVRNA 在表4中之數據係於第2組（100毫克q8h)與第3組（2〇〇毫克 q8h)中証實各組中之13%病患具有降低至低於43 HJ/毫升含〇 量之 HCV RNA。 實例62-2-對於HCV病毒負載之ΓΓΜΝ-191治療作用.組合療法 研究設計： 此係為在患有慢性C型肝炎基因型1感染之初次治療病 患中之雙盲安慰劑控制之多中心研究。所有病患均接受護 理標準（SOC)治療，使用PEG-IFN a-2a與重量為基礎之三唾核 嘗’根據產物標籤。除了此護理標準治療之外，將病患隨 139547 • 674· 200948376 機分配，以接受ITMN-191或配對安慰劑，於進食狀態投予， 歷經14個全天，及在第15天接受單一劑量。PEG-IFN a-2a與 三唑核苷係自第0天起，及在第15天研究藥物治療完成之後 至第44天提供。在第44天之前，不允許其他HCV療法。所 有病患均接受SOC，然後被投予含有ITMN-191之藥丸或安慰 劑。ITMN-191係以其鈉鹽形式投予。 病患係被准許進入研究設備，並於第0天起始PEG-IFN α -2a與三唑核甞。研究藥物（ITMN-191或安慰劑）投藥係於第1 天開始，並持續至第15天之早晨，且病患係於第16天離開 研究設備。使三餐與活動程度標準化，橫越研究設備。病 患係於第21天經由電話連絡，並為了安全性追蹤探訪，於 第28天及於第44天研究探訪結束時返回研究設備。 在此項研究中所投予之最初ITMN-191劑量程度會造成一 般類似研究ITMN-191單一療法之完整多種上升劑量研究之 曝露（參閱上文比較實例21-1)。 在研究期間内，獲得血液試樣，以供臨床實驗室分析及 供PK (藥物動力學）與VK (病毒動力學）用。此外，獲得用 以評估VR (病毒反彈）之血液試樣。為監測潛在心臟毒性， 心臟血寧蛋白係在治療期間每天評估。 方法： 治療結束（EOT)與最低點HCV RNA含量係用以定義病毒 學反彈、連續下降及平穩回應型式。NS3蛋白酶功能部位 係經放大，且個體群係藉由集聚反轉錄聚合酶連鎖反應 (RT-PCR)定序。使放大區無性繁殖至新穎NS3形成表現型載 139547 -675- 200948376 體，且此質粒係用於無性繁殖系定序。HCV RNA含量係藉 由Roche COBAS Taqman HCV/HPS試驗，2.0版測定。此係為反轉 錄酶PCR方法。 結果： 於14天三重組合療法之後，在HCV RNA上距基線之平均 變化，於六個團隊之五個中係超過5 log，且於最良好進行 ql2h與q8h團隊中係個別為-5.5 log與-5.7 log。在僅14天治療 結束時，HCV RNA係於接近四分之三（71%，或45位中有32 位）接受以ITMN-191治療之病患中，在所有劑量與間隔下低 ® 於定量極限（<25 IU/毫升），如在表5中所摘錄。於ITMN-191 且併用SOC之所有ql2h與q8h團隊中，在HCV RNA上之降低 係快速地發生，且於ITMN-191單一療法治療期間未見及病 毒反彈之証據（參閱上文比較實例62-1)。 表5 :在14天治療後組合療法之病毒動力學評估 N 研究藥物 劑量 時間表 蟪計 平均變化3 LoglO (IU/毫升） (<2S IU/毫升)4 (%) (<9·3 IU/毫升)s (%) 12 sod SOC1 NA NR -2.0 1/12 (8.3%) 0/12 (0%) 8 ITMN-1912 100毫克 q8h 300毫克 -5.5 6/8 (75%) 1/8 (13%) 8 ITMN-1912 200毫克 q8h 600毫克 -5J 7/8 (88%) 4/8 (50%) 7 ITMN-1912 300毫克 q8h 900毫克 -5.6 5/7 (71%) 4/7 (57%) 7 ITMN-1912 400毫克 ql2h 800毫克 -4.7 4/7 (57%) 1/7 (14%) 8 ITMN-1912 600毫克 ql2h 1200毫克 -5.4 6/8 (75%) 1/8 (13%) 7 ITMN-1912 900毫克 ql2h 1800毫克 -5.5 4/7 (57%) 1/7 (14%) SOC為經PEG化之干擾素-α與三唑核钻之組合療法。劑量與時間表係根據關於個別病患之護理 標準
ITMN-191 且併用 SOC 在EOT(治療結束)時之HCVRNA，平均HCVRNA係在於或低於EOT時之定量下限 低於25 IU/毫升定量極限(LOQ)之數值係被指定1.236 loglO之數值 低於9.3 IU/毫升檢測極限(LOD)之數值係被指定0.667 loglO之數值 -676- 139547 200948376 當與單獨SOC比較時，ITMN-191與SOC之組合係提供在 HCV RNA含量上之遠為較大降低，如藉由表5中所示之HCV RNA含量之平均變化所証實。再者，組合擬案會在所有治 療組中防止病毒反彈，與其中發現病毒反彈之以單獨 ITMN-191治療之病患成對比。於HCV RNA上之此驚人且快速 降低並未在SOC安慰劑處理下之病患中見及。已發現至少 57%以組合療法治療之病患獲得HCV RNA含量低於25 IU/毫 升。再者，已發現至少13%以組合療法治療之病患獲得HCV O RNA含量低於9.3 IU/毫升（分析方法之偵測極限）。此外，關 於組合治療組群中之任何病患，未發現病毒反彈。 各種趨勢係經由將較早期ITMN-191單一療法研究（參閱 .實例62-1)與較為最近之組合研究作比較而發現，如在表5 中所摘錄。組合治療係於各研究組群中，在顯著百分比之 病患中（第4組與第6組，表6)提供低於43 IU/毫升之HCV RNA含量降低。此降低係被發現在其中100毫克ITMN-191係 每8小時投予，或200毫克ITMN-191係每8小時投予之組合研 究中。基線比較可在14天治療後未顯示具有HCV RNA含量 低於43 IU/毫升之任何病患之安慰劑組（單獨安慰劑）與S0C 治療組（安慰劑，伴隨著PEG干擾素a-2a與三唑核苷）中見 及。 組合療法之優越病毒學回應係經由將單一療法團隊與其 相應之組合療法團隊作比較而証實。於14天治療之後，單 一療法團隊（第3組），其中100毫克ITMN-191係每8小時投予， 係在13%病患中提供低於43 IU/毫升之HCV RNA含量降低。 139547 -677- 200948376 對照上而言，於14天治療之後，得自組合研究之相應團隊， 其中100毫克ITMN-191係每8小時與經PEG化之干擾素-α及 三唑核甞合併投予，係在75%病患（第4組）中提供低於43 IU/ 毫升之HCV RNA含量降低。於14天治療之後’得自單一療 法研究之團隊，其中ΙΤΜΝ-191之量係被增加至2〇〇毫克’再 一次每8小時投予，係在13%病患（第5組）中提供低於43 IU/ 毫升之類似HCV RNA含量降低。類似先前比較，於14天治 療之後，其相應之團隊（第6組），其中200毫克ΙΤΜΝ-191係 〇 每8小時與經PEG化之干擾素與三唑核甞合併投予，係在 88%病患中提供低於43 IU/毫升之HCV RNA含量降低。因 此，在與單一療法團隊比較下，組合團隊係提供於HCV RNA 含量上之優越降低，如藉由遠為較大百分比之具有血液中 HCV RNA含量降低之病患所証實。 表6 :在14天治療之後，於安慰劑、SOC、ΙΤΜΝ-191單一療 法與組合療法中之病毒動力學評估之比較
組群 Ν 研究藥物 劑量 時間表 總計 (<43 IU/毫升)3 • (%) 1 10 安慰劑 ΝΑ1 ΝΑ1 ΝΑ1 0/10 (0%) 2 12 SOC ΝΑ2 ΝΑ2 ΝΑ2 0/10 (0%) 3 8 ΓΓΜΝ-191 100毫克 q8h 3〇〇毫克 1/8 (13%) 4 8 ITMN-191 與SOC 100毫克 q8h 300毫克 6/8 (75%) 5 8 ΓΓΜΝ-191 200毫克 q8h 600毫克 1/8 (13%) 6 8 ΙΤΜΝ-191 與SOC 200毫克 q8h 600毫克 7/8 (88%) 之兩位病患 139547 •678· 200948376 欠S2C (經PEG化之干擾素«與三吐核楚)係在組合療法 研究_被扼供至各其他病患組群中之兩位病患
3 於14天治療後所度量之HCVRNA 結論 HCV NS3蛋白酶之小分子抑制劑已被發展出。ΙΤΜΝ-191與 SOC之組合’平均而言.，係在所有病患團隊中提供HCV RNA 之降低，其係大於單獨SOC。發現HCV RNA之降低，未具 有病毒反彈。 雖然本發明已參考其特殊具體實施例加以描述，但熟諳 此藝者應明瞭的是，可在未偏離本發明之真實精神與範圍 下施行各種改變，且可替代使用等效事物。此外，可對本 發明之目的、精神及範圍施行許多修正，以適應特定狀況、 物質、物質組合物、方法、一或多個處理步驟。所有此種 修正係意欲在隨文所附請求項之範圍内。 〇 139547 679-

Claims (1)

  1. 200948376 七、申請專利範圍： 1. 一種具有式I結構之化合物： R2
    (I) 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中： 〇 (a) R1 為-(CRsR6)nR4 ; (b) η 為 0, 1 或 2 ; (c) R2係選自下列組成之組群：芳基、雜芳基及多環狀 部份基團，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨 立選自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、氰基 胺基、-SH、CV6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3_7 環烷基、〇3_6雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基硫 基、C卜6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(0)2NRlaRlb、 O -NHC(0)NR1 a R1 b ' -NHC(S)NR1 a R1 b ' -C(0)NR1 a R1 b ' -NR1 a R1 b ^ -C(0)R2a、-C(0)0R2a、-NHC(0)R2a、-NHC(0)0R2a、-SOmR2a、 -NHS(0)2R2a、-NR2a[(CH2)p OH] 、-0[(CH2 )p NR3 a R3 b ]、 -S [(CH2 )p NR3 3 R3 b ]、-(CH2 )p NR3 3 R3 b、_(CH2 )p R4 3、-〇(CH2 )p R4 a 及視情況被至高5個氟基取代之烷基；該作為選用取 代基之芳基與雜芳基係各進一步視情況被一或多個取代 基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：鹵基、氰基、 硝基、羥基、烷基、C^6烷氧基、芳基、雜芳基、 139547 200948376 -NRhRh、視情況被至高5個氟基取代之Ci6烷基及視情況 被至高5個氟基取代之烷氧基； (d) R4係選自下列組成之組群：芳基與雜芳基，各視情 況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 組群：i基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、_SH、視情 況被至高5個氟基取代之(^_6烷基、視情況被至高5個氟基 取代之C卜6烷氧基、c2_6烯基、C2_6炔基、_(CH2)qC3_7環烷 基、C3_6雜環烧基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基硫基、 Cu 烧硫基、-N[(CH2)p0H][(CH2)r0H]、-S(0)2NRlaRlb、 ® -NHCXC^NR1 a R1 b、-NHC⑸NR1 a R1 b、-QC^NR1 a R1 b、-NR1 a R1 b、 -C(0)R2a、-C(0)0R2a、_NHC(0)R2a、_NHC(〇)〇R2a、sc^R2a、 -NHS(0)2R2a 、·ΝΚ2η(αΐ2)ρ〇Η] 、 〇[(CH2)pNR3aR3b] ' -S[(CH2)pNR3^R3b]._(ch2)pnr3 aR3b ._(ch2)pR4a A.〇(Ch2 )pR4a ； (e) R與R1 b係各個別為氫原子，或個別選自下列組成 之組群.C! ·6烧基、C3_7環院基及苯基，各視情況被一或 多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：鹵 基、氰基、硝基、經基、Cl.6烧基、_(CH2：)qC3 7環烧基、© C2·6烯基、羥基-Cm烷基、視情況被至高5個氟基取代之 Ck烷基及視情況被至高5個氟基取代之Ci6燒氧基；咬 和彼等所連接之氮一起採用，以形成二氫吲哚 基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡唯基或嗎福啉基； ⑺各R2 a係個別選自下列組成之組群：q 6烧基、匸 故烧基及匚6或1 〇务基’各視情況被一或多個取代基取代， 取代基各獨立選自下列組成之組群：鹵基、氰基、确基、 139547 200948376 羥基、Cu烷其 ^ 基、C2-6烯基、-(CH2)qC3_7環烷基、CV6烷氡 基、苯基及麵其P 土丞七I-6烷基；或R2a為經過四氫呋喃環之C 或c4位置連社夕 & 。〈四虱呋喃環；或R2a為經過四氩哌喃環之 C4位置連結之四氫哌喃環； (g) R3a*J^3b 在 係各個別選自氫與C1 6烧基所組成之級 群；或R3 a與R3 b # ^ — 、 係和彼等所連接之氮一起採用，以形成二 ^丨木基四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福 啉基； 〇 (h) 各R4a係個別為咪唑基或吡唑基； ⑴各m係個別為0, 1或2 ; ①各P係個別為選自1-6之整數； (k) 各q係個別為〇, 1或2; (l) 各r係個別為選自1-6之整數； (m) R3為-c(0)NHS(0)2R9，其中R9係選自下列組成之組 群：q_6烷基、_(CH2)qC3-7環烷基、_(CH2)qCMi〇芳基及雜 〇 芳族環，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立 選自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、_c〇〇H、 Ci-6燒基、-(CH2)tC3_7環烧基、c2_6浠基、Ci-6院氧基、經 基-ci -6烧基、視情況被至高5個氟基取代之Q - 6烧基及視 情況被至高5個氟基取代之烷氧基，或R9為-NR9aR9b ; 或R3為-CONHCXCHJmRiO，其中係選自下列組成之組 群：Ck烷基、-(CH2)qC3-7環烷基視情況經取代之芳基及 视情況經取代之雜芳基；或R3為羧酸； 其中妒3與R9b係各個別為氫原子，或個別選自下列 139547 〇 200948376 ，，且成之組群.C卜6烷基、_(CH2)qC3_7環烷基及C6幻〇芳基， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自 下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、Ch烷基、 仰2)而_7環烷基、烯基、Ci 6烧氧基、羥基（η 烷基、苯基、被至高5個氟基取代之q 1烷基及被至高5 個氟基取代之Cl_6烷氧基， 或W與R9b係各個別選自氫原子與雜環所組成之組 群，该雜環為五-，六-或七-員飽和或不飽和雜環族基 ❹ 團，含有一至四個雜原子，選自氮、氧及硫所組成之 組群， 或妒3與R9»>係各個別選自氫原子與雜芳基所組成之 組群； 或-NR9aR9b為三-至六-員烷基環狀二級胺，其視情況 具有一至三個併入此環中之其他雜原子，且其係視情 況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組 成之組群：鹵基、氰基、硝基、Ci 6烷基、Ci 6烷氧基 及苯基； 或R9a與R9b係和彼等所連接之氮一起採用，以形成 雜芳基，視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨 立選自下列組成之組群：鹵素、氰基、硝基、羥基、 q-6烷基、-(CH2)qC3_7環烷基、Ci 6烷氧基、C3 6環烷氧 基’ -NH(CO)ORle，其中^«為^^烷基或_(CH2)qC3 7環烷 基，N(Rld)2、-NH(CO)Rid&_NH(c〇)NHRid，其中各Rid係 個別選自氫原子、烷基及_(CH2)qC3 7環烷基所組成 139547 -4- 200948376 ❹ ❹ 之組群； (η)各t係個別為〇, 1或2 ; (〇) Rs與R6係各個別為氫，或個別選自下列組成之組 群：烷基與芳烷基，各視情況被一或多個取代基取代，取 代基各獨立選自下列組成之組群：ώ基、氰基、^肖基、經 基、Cl-6烧基、_(CH2)uC3-7環烷基、C2.6稀基、Cl_6院氧基、 羥基-Ch烷基、笨基、被至高5個氟基取代之Cl 烷基及 被至南5個氟基取代之（^6烷氧基；或妒與妒係和彼等所 連接之碳一起採用，以形成C3-7環烷基，視情況被一或多 個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：_ 基、氛基、石肖基、經基、Ch院基、-(CH2)UC3.7環院基、 Q·6烯基、q·6烷氧基、羥基_Ci ό烷基、苯基、被至高5 個亂基取代之Ci-6烷基及被至高5個氟基取代之Ci6烷氡 基； (P)各u係個別為〇, 1或2; (q)z係選自下列組成之組群： 9
    R19 I N. R19 及 1 ⑺R19為氫、視情況被至高5個氟基取代之& 6烧基或 -S〇mR2a ； ⑻R20係選自下列組成之組群：氫、-SC^Rh、_c(〇)〇R2a、 -C(〇)R2a、_C(〇)NRlaR14_QS)NRiaRlb ; 139547 200948376 (t)R2、R22係各為氫，或和彼等所連接之碳原子一起形 成視情況經取代之環丙基；且 ⑻虛線表示選用雙鍵； 其附帶條件是’式I化合物不為
    2·如請求項1之化合物，其具有以下結構： ® R2
    4 3. 如請求項1或2之化合物，其中R2〇係選自氫、_s〇mR2a及 -C(0)R2a所組成之組群。 4. 如請求項1或2之化合物，其中： R4係選自下列組成之組群：芳基與雜芳基，各被—戋 多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：_ 基、氰基、硝基、羥基 '氰基胺基、_SH、視情況被至高5 個ia基取代之Ci - 6烧基及視情況被至高5個I基取代之 Ci-6烷氧基； η為〇 ;且 R3為-QC^NHSW)2 R9，其中R9為視情況被q 6烷基取代之 139547 200948376 C3-7環烷基。 5. 如睛求項1或2之化合物’其中R4係選自下列組成之組群： 芳基與雜芳基’各被一或多個取代基取代，取代基各獨立 選自下列組成之組群：鹵基、視情況被至高5個氟基取代 之Q _6烷基及視情況被至高5個氟基取代之Ci _6烷氧基。 6. 如請求項1或2之化合物，其中R4為被一或多個取代基取 代之芳基，取代基各獨立選自_基、視情況被至高5個氟 ❹ 基取代之G _ 6炫基所組成之組群。 7. 如請求項1或2之化合物，其中R4為被一或多個取代基取 代之芳基，取代基各獨立選自氟與CF3所組成之組群。 8. 如請求項1或2之化合物，其中： η為〇或1 ; 1^與於各為氫； R4為苯基、違唾、，号嗤、苯并，号嗤、苯并喧β坐”比啤 或茶基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立 © 選自下列組成之組群：齒基、象基、苯基、視情況被至高 5個說基取代之Cl.6烧基及視情況被至高5個氣基取代之 Cl-6烷氧基；且 R20為氫、-c(0)ch3 或-so2ch3。 9.如請求項1或2之化合物，其中： η為0或1 ; 於與圮各為氫； ’取代基各 、視情況被 R為視情況被一或多個取代基取代之笨基 獨立選自下列組成之組群：函基、氰基、苯基 139547 200948376 至南5個氟基取代之q _6烷基及視情況被至高5個氟基取 代之C1-6烷氧基；且 R2D為氫。 10. 如請求項1或2之化合物，其中： η為0或1 ; Rs與R6各為氫； R4為被一或多個取代基取代之苯基，取代基各獨立選 自鹵基與視情況被至高5個氟基取代之C! 6烷基所組成之 組群；且 R2 ^為氫。 11. 如请求項1或2之化合物，其中： η為0或1 ; Rs與R6各為氫； R4為苯基’被一或多個氟基取代，且視情況被CF3取代；及 R2()為氫。 12. 如請求項χ或2之化合物，其中R2係選自下列組成之組群： "塞哇、噚唑、咪唑、苯并嘧唑、苯并噚唑、苯并咪唑、喹 琳、異峻淋、峻β坐淋、4p林、喃唾并说α定及味σ坐并p比呼， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列 組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、_SH、 Ci-6烧氧基、c2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7環烷基、C3_6 雜環烧基 '芳基、雜芳基、芳氧基、芳基硫基、Cl_6烷硫 基、-N[(CH2)p〇H][(CH2)rOH]、-S(0)2NRlaRlb、-NHC(0)NRlaRlb '-NHC^NRhRlb'-Q^NRlaRlb'-NRlaRlb'-Q^j^a、 139547 200948376 -C(0)0R2a、-NHC(0)R2a、_NHC(0)0R2a、-SOmR2a、-NHS(0)2R2a、 -NR2a[(CH2)pOH]、-〇[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、 -(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a、-〇(CH2)pR4aA 視情況被至高 5 個乱基取代之C〗_6烧基；該作為選用取代基之芳基與雜芳 基係各進一步視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨 立選自下列組成之組群：齒基、氰基、硝基、羥基、Ci 6 烷基、Ch烷氧基、芳基、雜芳基、_NR1 a R1 b、視情況被 至高5個說基取代之ci·6烷基及視情況被至高5個氟基取 〇 代之。卜6烷氧基。 13·如請求項1或2之化合物，其中R2係選自下列組成之組群： 塞坐 号。坐、°米°坐、本弁'»塞σ坐、苯并，号IT坐、苯并b米σ坐、峻 淋、異Ρ奎淋、ρ套唑淋、峻吟淋、咪唑并峨。定及咪。坐并峨畊， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列 組成之組群：鹵基、C1-6烷氧基、-(CH2)qC3-7環烷基、芳 基及雜芳基；其中該作為選用取代基之芳基與雜芳基係各 〇 進一步視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自 C!-6烷基與_NRlaRlb所組成之組群，其中q為〇，且Rla與 Rlb係各個別為氫原子或ci 6烷基。 -物’其中R2係選自下列組成之組群： 笨并鳴唑、苯并p号唑、苯并咪嗤、邊 14.如請求項i或2之化合物 噻°坐、吟唑、咪唑、笨 啉、異喳啉、喳唑啉、喹噚啉、咪唑并吡啶及咪唑并吡畊 ’取代基各獨立選自下列
    各視情況被一或多個取代基取代， 組成之組群：鹵基、抆备其 139547 200948376 嘧唑與呤唑係各進一步視情況被一或多個取代基取代，取 代基各獨立選自C^6烷基與_NRlaRlb所組成之組群，其中q 為0，且Rh與Rib係各個別為氫原子或Ci 6烷基。 15. 如請求項i或2之化合物，其中Z為丙基。 16. 如請求項1或2之化合物，其中R3為羧酸。 •如明求項1或2之化合物，其中R3為_c(〇)NHS(〇)2 R9，其中 R為視情況被C1 - 6烷基或Q - 6烧氧基取代之C3 _ 7環烧基。 18.如晴求項1或2之化合物，其中R3為_C〇NH〇(CH2 )mRi 〇，其 中R 〇為Cu烷基、-(CH2)qC：3_7環烷基或視情況被cf3取代之❹ 笨基； m為0或1 ;且 q為〇或1。 9‘如睛求項1或2之化合物，其中R3為_C(0)NHS(0)2R9，其中 R9為-NRhRM，且R9a與R9b係各獨立為氫原子或q 6烷 基’或-NR9 a R9 b為四氫p比洛或六氫tr比咬。 20· 一種具有式Π結構之化合物：
    r22 R21 Π 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中： 139547 -10- 200948376 ⑻ R1 為-(CRsR6)nR4 ; (b) η 為 〇, 1 或 2 ; (c) R3為-C(0)NHS(0)2R9，其中R9係選自下列組成之組群： C卜6烧基、-(CHJqC：3-7環烷基、Q或10芳基及雜芳族環，各 視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組 成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、_c〇〇H、c卜6院基、 -(CH2)tC3_7環烷基、c2_6烯基、Ck烷氡基、羥基_Ci 6烷基、 視情況被至高5個氟基取代之Q·6烷基及視情況被至高5 個氟基取代之Q—6烷氧基，或R9為_NR9aR9b ;或R3為 -CONHO(CH2)mRi〇，其中Ri〇係選自下列組成之組群〕q 6 烷基、-(CH2)qC3_7環烷基、視情況經取代之芳基及視情況 經取代之雜芳基；或R3為羧酸； 其中R9a與R9»>係各個別為氫原子，或個別選自下列 組成之組群：c卜6烷基、_(CH2)qC3 7環烷基及（^或⑺芳 基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立 〇 選自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、Cl_6 烷基、-(CH2)tC3_7環烷基、c2 6烯基' Ci 6烷氧基、羥基 -Q-6烷基、笨基、被至高5個氟基取代之Q 6烷基及被 至高5個氟基取代之Ci 6烷氧基， 或R9a與R9b係各個別選自氫原子與雜 環所組成之組 群該雜環為五-，六-或七-員飽和或不飽和雜環族基 團3有一至四個雜原子，選自氮、氧及硫所組成之 組群， 或R與R9b係各個別選自氫原子與雜芳基所組成之 139547 • 11 - 200948376 組群； 或-NR9a9b為三_至六員烧基環狀二級胺，其視情況 具有-至三個併入此環中之雜原+，且其係視情況被 -或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 硝基、Ck烷基、（^_6烷氧基及苯 組群：蟲基、氰基 基； 或R9a與R9b係和彼等所連接之氣一起採用以形成 雜芳基’視情況被-或多個取代基取代，取代基各獨 立選自下列組成之組群：^素、氰基、硝基、經基、 C!-6院基、-(CH2)qC3_7環烷基、Ci·^氧基、c3 6環烷氧 基’ -NH(CO)ORh ’其中Rle為q 6烧基或偶)^巧環烷 基，N(Rld)2、，其中各Rld係 個別選自氫原+、Cl.6烧基及_(CH2)q(：3 7環烧基所組成 之組群； (d) 各m係個別為〇, 1或2 ; (e) 各q係個別為〇, 1或2 ; (f) 各t係個別為〇, 1或2 ; (g) R4係選自下列組成之組群：芳基與雜芳基，各視情 況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、_SH、視情 況被至高5個氟基取代之Cl_6烷基、視情況被至高5個氟基 取代之CV6院氧基、c2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3_7環烷 基、匸3·6雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基硫基、 Ci-6 烧硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(0)2NRlaRlb、 139547 200948376 -NHC(0)NR1 a R1 b ' -NHC(S)NRX a R1 b ^ ^(Ο)ΝΚ1 a R1 b ' -NR1 a R1 b ' -C(0)R2a、-C(0)0R2a、-NHC(0)R2a、-NHC(0)0R2a、-SOmR2a、 -NHS(0)2R2a、-NR2a[(CH2)p〇H]、-〇[(CH2)pNR3aR3b]、 -S[(CH2 )p NR3 a R3 b ]、-(CH2 )p NR3 a R3 b、_(ch2 )p R4 a 及-〇((：吆)p R4 a; (h) 1113與Rlb係各個別為氫原子，或個別選自下列組成 之組群：烷基、（：3_7環烷基及苯基，各視情況被一或 多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：鹵 ❹
    基、氰基、硝基、經基、Cl_6貌基、偶)^"環烧基、 C2·6烯基、羥基-C〗·6烷基、視情況被至高5個氟基取代之 q-6烷基及視情況被至高5個氟基取代之烷氧基；或 R與R係、和彼等所連接之氮—起採用，以形成二氮帝朵 基、四氫吨洛基、六氫峨咬基、六氯峨呼基或嗎福淋基； ⑴各㈣系個別選自下列組成之組群：〔Η燒基、c37環 烧基及C6或！〇芳基，各視情況被—或多個取代基取代，取代 基各獨立選自下列組成之組群：齒基、氰基、石肖基、經基、 q-6烧基、c2.6烯基、_(CH2)qC3 7環烧基、Ci 6烧氧基、苯 基及I基基，或R2a為經過四氫吱D南環之Q或q位置 連結之四氫吱喃環；或R2a為經過四氫喊喃環之q位置連結 之四氫哌喃環； ①與R3b係各個別選自氮與貌基所組成之組 :二與W係和彼等所連接之氮-起採用，以形成二 ::…四氫咐„各基、六氫㈣、六氫心井基或嗎福 (k)各R係個別為咪唑基或吡唑基; 139547 -13- 200948376 ①各P係個別為選自1-6之整數； (m) 各r係個別為選自1_6之整數； (n) Rs與R6係各個別為氫，或個別選自下列組成之組 群.烷基與芳烷基，各視情況被一或多個取代基取代，取 代基各獨立選自下列組成之組群：_基、氰基、硝基、羥 基、CV6烧基、_(CH2)uC3 7環烷基、C2 6缚基、^ 6烷氧基、 羥基-C】_6烷基、笨基、被至高5個氟基取代之q 6烷基及 被至咼5個氟基取代之Ci 6烷氧基；或RS與r6係和彼等所 連接之碳一起採用，以形成A 7環烷基，視情況被一或多Q 個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：鹵 基、氰基、硝基、羥基、Cl_6烷基、_(CH2)uC3 7環烷基、 C2-6稀基、Ck烷氧基、羥基_Ci 6烷基、苯基、被至高$ 個I基取代之C卜6烧基及被至高5個氟基取代之（^_6烧氧 基； (〇) R11與R12係各個別選自下列組成之組群：氫、鹵基、 氛基、硝基、羥基、氰基胺基、-SH、（^_6烷氧基、c2_6烯 基、C2_6炔基、-(CH2)qC3_^烷基、C3_6雜環烷基、芳基、® 雜芳基、芳氧基、芳基硫基、Cu烷硫*、-N[(CH2)p〇H]- [(CH2)rOH]、-S(0)2NR7R8、-nhc(o)nr7r8、-NHC(S)NR7R8、 -C(0)NR7R8、-NR7R8、-C(0)R13、-CXCOORU、-nhc(〇)R13、 -NHC(0)OR13、-SOmR13、_NHS(0)2R13、-NRi3[(CH2)p〇H] ' -0[(CH2)pNR14Ris]、_s[(CH2)pNRi4RlS]、_(CH2)pNRl4Rls、 -(CH2 )p R16、-0(CH2 )p R16及視情況被至高5個i基取代之 (^_6烷基； 139547 -14- 200948376 (Ρ) R7與R8係各個別為氫，或個別選自下列組成之組 群：烷基、-(CH2)q(：3_7環烷基及苯基，各視情況被一 或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群： i基、氰基、硝基、經基、Ci 6烧基、c3 7環虎基、^, 烷基環烷基、c：2—6烯基、羥基_Ci 6烷基、視情況被至高$ 個氟基取代之C^6烷基及視情況被至高5個氟基取代之 CVW氧基；或R7與於係和彼等所連接之氮一起採用，以 〇
    形成二氫啕哚基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基 或嗎福1»林基； (q)Rl:係選自下列組成之組群：CH烧基、C”環烧基 及匸6或10芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基 各獨立選自下列組成之組群：幽基、氰基、硝基H Cl-6烧基、C2·6烯基、仰灿.7環烧基、Ch烧氧基Γ苯 基及經基基；或Rl3為經過四氫吱㉝環之Q或口位 置連結之四氫咬喃環；或R13為經過四氫哌喃環之C4位置 連結之四氫哌喃環； ⑺Rl4與Rls係各個別選自氫與一炫基：或…與Rls係 和彼等所連接之氮—起採用’以形成二氫十呆基、四氫吡 洛基、六氫心基、六氫w或嗎福琳基； ⑼各R16係個別為咪唑基或吡唑基； -所組成之組群 ⑴V係選自-〇-、_S-及_NRl 5 ⑻ W 為-N-或-CR1^ ; 其中1115為Η， (CH2)qC3-7環烷基 或選自下列組成之組群：Ci 6烷基、 、芳基及雜芳基，各視情況被一或多 139547 •15· 200948376 個取代基取代’取代基各獨立選自下列組成之組群 鹵基氰基、確基、C16院基、Ch炫氧基或苯基； (v) 各u係個別為〇, 1或2 ; (w) Z係選自下列組成之組群： > »
    R19 I ,N、 ， ’，〇h 及 ， (x) R錢、視’清況被至高5個氟基取代之C卜6烷基或 -SOmR2a ; (y) R20係選自下列組成之組群：氫、_s〇mR2a、_c(〇)〇R2a、 -QO^a'-CXCONRhl^^-Q^NRhR11»; ⑻R21與R22係各為氫，或和彼等所連接之礙原子一起 形成視情況經取代之環丙基；且 (aa)虛線表示選用雙鍵。 21.如請求項20之化合物’其具有以下結構：
    0 22.如請求項20或21之化合物，其中舻❶係選自氫、·s〇mR2a -c(o)R2am組成之組群。 139547 -16- 200948376 23. 如請求項20或21之化合物，其中： R係選自下列組成之組群：芳基與雜芳基，各被—戈 多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：1 基、氛基、確基、經基、氰基胺基、_SH、視情況被至高$ 個氟基取代之烷基及視情況被至高5個氟基取代之 C!-6烷氧基； η為0 ;且 妒為-C(〇)NHS(〇)2 R9，其中R9為視情況被q —烷基取代之 C3-7環烷基。 24. 如請求項23之化合物，其中R4係選自下列組成之組群：芳 基與雜芳基，各被一或多個取代基取代，取代基各獨立選 自下列組成之組群：鹵基、視情況被至高5個氟基取代之 Ci-6烷基及視情況被至高5個氟基取代之Ci 6烷氧基。 25. 如請求項24之化合物，其中R4為被一或多個取代基取代之 芳基’取代基各獨立選自鹵基、視情況被至高5個氟基取 代之A - 6燒基所組成之組群。 26‘如請求項25之化合物，其中R4為被一或多個取代基取代之 芳基，取代基各獨立選自氟與CF3所組成之組群。 27.如凊求項2〇或21之化合物，其中： η為0或1 ; 妒與妒各為氫； R4為苯基、噻唑、崎唑、苯并哼唑、苯并嘧唑、吡咬 或莕基’各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立 選自下列組成之組群：函基、氰基、苯基、視情況被至高 139547 -17- 200948376 5個氟基取代之Ck烷基及視情況被至高5個氟基取代之 Q - 6烧氧基；且 R20為氫、-c(o)ch3 或-S02CH3。 28. 如請求項20或21之化合物，其中： η為0或1 ; R5與R6各為氫； R4為視情況被一或多個取代基取代之苯基，取代基各 獨立選自下列組成之組群：幽基、氰基、苯基、視情況被 至高5個氟基取代之Q _6烷基及視情況被至高5個氟基取© 代之C〗-6烷氧基；且 R2G為氫。 29. 如請求項20或21之化合物，其中： η為0或1 ; 妒與妒各為氫； R4為被一或多個取代基取代之苯基，取代基各獨立選 自鹵基與視楕況被至尚5個氟基取代之q _ 6烧基所組成之 組群；且 © R20為氫。 30. 如請求項20或21之化合物，其中： η為0或1 ; 圮與妒各為氫； R4為苯基，被一或多個氟基取代，且視情況被CF3取代；及 R2G為氫。 31. 如請求項20或21之化合物，其中妒1與圯2係各個別選自下 139547 -18- 200948376 列組成之組群：氫、鹵基、視情況被至高5個氟基取代之 CV6烷基、C〗-6烷氧基及-(CH2)qC3_7環烷基，其中q為〇。 32. 如請求項20或21之化合物，其中Z為丙基。 33. 如請求項20或21之化合物’其中R3為羧酸。 34. 如請求項20或21之化合物，其中R3為_c(〇)NHS(0)2R9，其中 R9為視情況被G _6院基或C! _6烧氧基取代之c3 _ 7環烧基。 35. 如請求項20或21之化合物’其中R3為_c〇NH〇(CH2)mRi〇， 其中烧基、-(cH2)qc：3.7環烷基或視情況被Cp3取代 之苯基 m為0或1 ;且 q為0或1。 36.如請求項20或21之化合物’其中r3為_c(〇)仰s(〇)2r9，其中 R9為-NRhRW，且係各獨立為氫原子或q 6烷 基，或-NR9aR9b為四氫吡咯或六氫吡咬。 〇 37. —種具有式ΠΙ或式IV結構之化合物： R11
    或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 (a) R1 為-(CRsR6)nR4 ; 139547 -19- 200948376 (b) η 為 〇, 1 或 2 ; (0 R3為-C(〇)NHS(0)2R9，其中R9係選自下列組成之組 群：Ch烷基、-(CH2、^7環烷基、仏或1〇芳基及雜芳族環， 各視情況被一或多個取代基取代’取代基各獨立選自下列 組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、_c〇〇h、& 6烷 基、_(CH2)tC3_7環烷基、C2_6稀基、& 6貌氧基、經基^ 烧基、視情況被至高5個氟基取代之烧基及視情況被6 至高5個氟基取代之Ci_6烷氧基，或R9為NR9%% ;或妒 為-C〇NHO(CH2)mRl〇，其中Rl0係選自下列組成之組群：^ &❹ 烧基、-(CH2)qC3.4院基、視情況經取代之芳基及視情況 經取代之雜芳基；‘或妒為羧酸； 其中W與R9b係各個別為氫原？，或個別選自下列 組成之組群：C"燒基、(CH2)qC37社基及芳基， 各視情況被-或多個取代基取代，取代基各獨立選自 下列組成之組群：齒基、氰基、石肖基、經基、Cl-6貌基、 〇 偶)而.7環院基、C26烯基、& 6烧氧基、經基 烧基、苯基、被至高5個氣基取代之Ch烧基及被至高5 個氟基取代之(：卜6烷氧基， 、或^與^係各個別選自氫原子與雜環所組成之組 群〜雜衣為五、…或七員飽和或不飽和雜環族基 團’含有一至四個雜原子，選自I氧及硫所組成之 組群，
    或R9 a與R9 b係各個別選自 氫原子與雜芳基所組成之 339547 •20- 200948376 或-NR R 4二_至六_員院基環狀二級胺，其視情泥 具有-至三個併入此環中之雜原子，且其係視情況被 或多個取代基取代’取代基各獨立選自下列組成之 '组群.鹵基、氰基、確基、Ci 6燒基、^ 6院氧基及苯 基； 或R9a與R9b係和彼等所連接之氮一起採用，以形成 雜方基，視情況被—或多個取代基取代，取代基各獨 立選自下列組成之組群：函素、氰基、硝基、羥基、 Ci-6烷基、-(CH2)qC3_7環烷基、Ci 6烷氧基、Q 6環烷氡 基，-NH(CO)ORle，其中 Rie為 q 6烧基或 _(CH2)qC3 7環烷 基，-N(Rld)2、-NH(CO)Rld&_NH(CO)NHRld，其中各Rid 係個別選自氫原子、Ci·6烷基及（CH2)qC3_7環烷基所組成 之組群； (d)各m係個別為〇, 1或2 ; ㈦各q係個別為〇, 1或2 ; ⑺各t係個別為〇, 1或2 ; (g) R4係選自下列組成之組群：芳基與雜芳基，各視情 況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、_SH、視情 況被至高5個氟基取代之Ci_6烷基、視情況被至高5個氟基 取代之C卜6烧乳基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3_7環烧 基、Cs_6雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基硫基、 匸1-6烷硫基、-风(012)1)011][(012\0印、-3(0)一1^1^、 -NHC(0)NRlaRlb > -NHC(S)NRlaRlb ' -C(0)NRlaRlb ^ -NRlaRlb ' 139547 -21 · 200948376 -C(0)R2a、_C(〇)〇R2a、_NHC(〇)R2a、_NHC(〇)〇R2a、队圯纹 -NHS(0)2R2a . -NR2a[(CH2)pOH] 、-0[(CH2 )p NR3 a R3 b ]、 -S[(CH2 )p NRh R3 b ]、_(Ch2 )p nr3 a r3 b、_(Ch2 )p r4 a 及_〇(Ch2 )p R4 a ; (h) R1 a與R1 b係各個別為氫原子，或個別選自下列組成 之組群· C1·6烷基、C3·7環烷基及苯基，各視情況被一或 多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：豳 基、氰*、石肖*、經基、Cl-6烧基、_(CH2)qC3 7環烧基、 C2 — 6烯基、羥基_c〗_6烷基、視情況被至高5個氟基取代之 〇 q·6烷基及視情況被至高5個氟基取代之C14烷氧基；或 和彼等所連接之氮一起採用，以形成二氫吲哚 基、四氫峨口各基、六氫外匕咬基、六氫p比呼基或嗎福琳基； ⑴舻”系選自下列組成之組群：Cl_6烷基、C3 7環烷基及 €6或10芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各 獨立選自下列組成之組群：齒基、氰基、硝基、羥基、Ci 6 烧基、c2—6烯基、_(CH2)qC3 7環烧基' c“燒氧基广苯基及6 ❹ 红基心院基；或R2a為經過四氫吱脅環之&或q位置連 結之四氫吱喃環；或R2a為經過四氫^環之&位置連結 之四氫旅喃環； CD R3a與R3b係各個別選自氫I 游.> ^ 、曰匕卜6烷基所組成之組 群’或R3a與R3b係和 ^…伋4所連接之虱一起採用，以形成二 ,林基； 比洛基、/、風峨°定基、六氫t井基或嗎福 (k) 各R4a係個別為咪唑基或吡唑基； (l) 各P係個別為選自1-6之整數； 139547 -22- 200948376 (m)各r係個別為選自1_6之整數； ⑻Rs與舻係各個別為1，或個別選自下列組成之組 群：烷基與芳烷基’各視情況被一或多個取代基取代，取 代基各獨立選自下列纽成之組群：函基、氛基、硝基、經 基、Cu烧基' ·(αΐ2)|ΐ(：：3 7環烷基、Q 6烯基、^ 6烧氧基、 羥基七1-6烷基、苯基、被至高5個氟基取代之Ci6烷基及 被至高5個氟基取代之Ci 6烷氧基；或妒與圮係和彼等所 連接之碳一起採用，以形成A 7環烷基，視情況被一或多 個取代基取代’取代基各獨立選自下列組成之組群：鹵基、 氰基、确基、羥基、Cl_6炫基、·(％)& 7環烷基、& 6 烯基、C!_6烷氧基、羥基_Ci_6烷基、苯基、被至高$個氟 基取代之Ck烷基及被至高5個氟基取代之& 6烷氧基； (o) R11與R12係各個別選自下列組成之組群：氫、_基、 氰基、硝基、羥基、氰基胺基、_SH、Ci 1烷基、Q 6烷氧 基、c2_6烯基、c2_6炔基、_(CH2)qC3 7環烷基、C3 6雜環烷 Q 基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基硫基、烷硫基、 -N[(CH2)p0H][(CH2)r0H]、-S(0)2NR7R8、-NHC(0)NR7R8、 -NHC(S)NR7R8、-C(0)NR7R8、-NR7R8、-C(0)R13、-C(〇)〇Ri3、 -NHC(0)R13、-NHC(0)0R13、-SOmR”、_NHS(0)2r13、 -NR13[(CH2)p〇H]、-〇[(CH2)pNR14Rls]、-S[(CH2)pNR14Ris]、 _(CH2 )p NR14 R1 s、_(Ch2 )p ri 6 及 _〇(Ch2 )p Rl 6 · (p) R7與R8係各個別為氫，或個別選自下列組成之組 群.Cu炫•基、-(CH2)qC3-7環烧基及苯基，各視情況被一 或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群： 139547 -23· 200948376 鹵基、氰基、硝基、羥基、Gy烷基、〇3_7環烷基、C4_1〇 炫•基環烧基、C2 ·6稀基、羧基_ 6烧基、視情況被至高5 個氟基取代之C! _ g烧基及視情況被至高5個氟基取代之 Cj·6烧乳基’或R7與R8係和彼等所連接之氮一起採用，以 形成二氫吲哚基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基 或嗎福淋基； (q) R13係選自下列組成之組群：Ci 6烷基、Cl?環烷基 及c0或1 〇芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基 各獨立選自下列組成之組群：齒基、氰基、硝基、羥基、© Q-6烷基、C2-6烯基、_(CH2)qc3 7環烷基、Q 6烷氧基、苯 基及羥基-Ch烷基；或Rl3為經過四氫呋喃環之q或q位 置連結之四氫呋喃環；或圮3為經過四氫派喃環之c4位置 連結之四氫哌喃環； (i〇R14與Ris係各個別選自氫與Ch烧基；或Rl4與r1s係 和彼等所連接之氮-起採用，以形成二氫㈣基、四氫峨 咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉基；
    ⑻各R16係個別為咪唑基或吡唑基； ⑴R17為氫，或選自下列組成之組群：q 6烧基、 -(CH2)qC3.7環院基、芳基及雜芳基，各視情況被—或多個 紅代基取《取代基各獨立選自下列組成之組群：齒基、 亂基、硝基、C"烷基、。卜6烷氧基、苯基及NRiaRib ; (u)E與F係獨立為_N_或_cr18_; ’ 當E為-CR1、時， (v)各Ris係個別為氫 F 為-N-;當 F 為-CR18-時，E 為-N-; ’或選自下列組成之組群：Ci 6烷 139547 -24- 200948376 基、(CH2)qC3_7環烷基、芳基及雜芳基，各視情況被一或 多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：画 基、氰基、硝基、烷基、Cl —6烷氧基及苯基； (w)各u係獨立為〇, 1或2 ; ⑻Z係選自下列組成之組群： ❹ » · R19、八 A
    OH 及 (y) R19為氫、視情況被至高5個氟基取代之q 6烷基或 S〇mR2a ; " (z) R20係選自下列組成之組群：氫、_s〇mR2a、_c(〇)〇R2a、 -C(0)R2a、—c^NRlaRlt^ ; (aa)R2i與r22係各為氫，或和彼等所連接之碳原子一起 形成視情況經取代之環丙基；且 〇 (bb)虛線表示選用雙鍵。 38.如請求項37之化合物，其具有以下結構：
    39.如請求項幻之化合物，其具有以下結構： 139547 -25· 200948376
    40.如請求項37至39中任一項之化合物，其中R2〇係選自氳、 -SOmR2aA-C(0)R2aK 組成之組群。 〇 41，如晴求項37至39中任一項之化合物，其中： R4係選自下列組成之組群：芳基與雜芳基，各被—或 多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：鹵 基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、_SH、視情況被至高5 個氟基取代之q_6烷基及視情況被至高5個氟基取代之 Cj - 6烧乳基； η為〇 ;且 圮為-C(0)NHS(0)2 R9，其中R9為視情況被Ci 6烷基取代之 〇 C3-7環烷基。 42·如請求項41之化合物，其中r4係選自下列組成之組群：芳 基與雜芳基，各被一或多個取代基取代，取代基各獨立選 自下列組成之組群：鹵基、視情況被至高5個氟基取代之 C!-6烷基及視情況被至高5個氟基取代之q 6烷氧基。 43=請求項42之化合物’其+r4為被—或多個取代基取代之 芳基，取代基各獨立選自鹵基、視情況被至高5個說基取 代之Ci -6烧基所組成之組群。 139547 -26- 200948376 44. 如請求項43之化合物’其中r4為被一或多個取代基取代之 芳基，取代基各獨立選自氟與CPs所組成之組群。 45. 如請求項37至39中任一項之化合物，其中： η為0或1 ; 妒與炉各為氫； R4為苯基ϋ、十坐、苯并，号唾、苯并心坐”比交 或萘基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立 0 選自下列組成之組群：齒基、氰基、苯基、視情況被至高 5個氟基取代之Cl_6烷基及視情況被至高5個氟基取代之 Ci -6烧氧基；且 R20 為氫、-C(0)CH3 或-S02CH3。 46. 如請求項37至39中任一項之化合物，其中： η為0或1 ; 妒與妒各為氫； R4為視情況被一或多個取代基取代之苯基，取代基各 Q 獨立選自下列組成之組群：i基、氰基、苯基、視情況被 至高5個氟基取代之Ci 6烷基及視情況被至高5個氟基取 代之（:^烷氧基；且 R20為氫。 47. 如請求項37至39中任一項之化合物，其中： η為0或1 ; 圮與妒各為氫； R4為被一或多個取代基取代之苯基，取代基各獨立選 自齒基與視情況被至高5個氟基取代之Ci6烷基所組成之 139547 -27- 200948376 組群；且 r2G為氳。 48. 如請求項37至39中任一項之化合物，其中： η為0或1 ; 妒與妒各為氫； R為苯基，被一或多個氟基取代，且視情況被取代；及 R20為氫。 49. 如請求項37至39中任一項之化合物，其中记1與妒2係各個 別選自氫、C〗_6烧基及q _6烧氧基所組成之組群。 50·如請求項37至39中任一項之化合物，其中尺^與圯2係各個 別選自氫、曱基及甲氧基所組成之組群。 51. 如請求項37至39中任一項之化合物，其中Ri7為氫，或選 自下列組成之組群·笨基、U塞β坐、P塞吩、4 β坐及峨咬，各 視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自Ci 6烷 基與-NR^Rb所組成之組群，其中Rla與Rlb係各個別為氫 原子或cv6烷基。 52. 如請求項37至39中任一項之化合物，其中z為丙基。 53. 如請求項37至39中任一項之化合物，其中R3為竣酸。 54. 如請求項37至39中任一項之化合物，其中R3為 -C(0)NHS(0)2R9，其中R9為視情況被C卜6烷基或q 6烧氧基 取代之(：3_7環烷基。 55. 如請求項37至39中任一項之化合物，其中r3為 -CONHO(CH2)mR10，其中烷基、-(CH2)qc3_7環烷基 或視情況被CF3取代之苯基； 139547 •28· 200948376 m為0或1 ;且 q為0或1。 56. 如請求項37至39中任一項之化合物，其中r3為 _C(〇)NHS(〇)2R9，其中 R9 為-NR9aR9b，且 R9a 與 R?)b 係各獨立 為氫原子或q—6烷基，或-NR^RM為四氫吡咯或六氫吡啶。 57. —種具有式v或vi結構之化合物：
    ⑻ R1 為-(CRsR6)nR4 ; 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中： (b) η 為 〇, 1 或 2 ; (0 R4係選自下列組成之組群：芳基與雜芳基，各視情 況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 組群：函基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基、_SH、視情 況被至高5個氟基取代之Cl·6烷基、視情況被至高5個氟基 取代之C卜6烷氧基、C：2·6烯基、C2 6炔基、_(CH2)qC3 7環烷 基、C3 — 6雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基硫基、 Ci-6 烧硫基、-N[(CH2)p〇H][(CH2；)r〇H]、-S(〇)2mlaRlb、 -NHC(0)NRlaRlb、-NHC(S)NRlaRlb、-CCCONRhR1»»、_NRiaRib、 139547 -29- 200948376 -C(0)R2a、-C(0)0R2a、-NHC(0)R2a、-NHC(0)0R2a、_s〇mR2a、 -NHS(0)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、_0[(CH2 )p NR3 a R3 b ]、 -S[(CH2)pNR3aR3b]、_(CH2)pNR3aR3b、_(CH2)pR4a^〇(cH2)pR4a; ❹ (d) R與R1 b係各個別為氫原子，或個別選自下列組成 之組群.q — 6烷基、（：3_7環烷基及苯基，各視情況被一或 多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：函 基、氰基、确基、經基、（:Η烧基、環烧基、 C2-6烯基、羥基-Cl-6烧基、視情況被至高5個氟基取代之 q·6烷基及視情況被至高5個氟基取代之烷氧基·，或 圮3與妒》>係和彼等所連接之氮一起採用，以形成二氫吲哚 基、四虱峨洛基、六氫p比咬基、六氣吨呼基或嗎福淋基； ⑷各W係個別選自下列組成之組群：烷基、 環烧基及(：6或1〇芳基，各視情況被一或多個取代基取代， 取代基各獨立選自下列組成之組群：齒基、氛基、石肖基、 經基烧基、c“烯基、·(αί2)Λ·7環烧氧 〇 土苯土及性基。卜6烧基，或R2a為經過四氣咬咕環之& 或C：4位置連結之四氫呋.璜. 2 虱天兩環，或R為經過四氫哌喃環之 Ct位置連結之四氫哌喃環； (f) R3a與RM係各個別選自氫與 ^ 卜6况基所組成之組 群，或R 3與只係和彼等所連接之氮一 > 氫吲哚基、四氫吡咯A _ 木用’以形成二 琳基； …基、六虱㈣基、六氫t井基或嗎福 (g) 各R4a係個別為咪唑基或吡唑基； (h) 各m係個別為〇, 139547 -30- 200948376 (i)各P係個別為選自1-6之整數； ①各q係個別為0, 1或2 ; ⑻各r係個別為選自1_6之整數； ⑴R3為-C(0)NHS(0)2R9，其中R9係選自下列組成之祖 群：C卜6烷基、-(CH2)qC3_7環烷基、（：6或1〇芳基及雜芳族環， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列 組成之組群.画基、氰基、確基、經基、_c〇〇H、q 6炫 基、_(CH2)tC3-7環烷基、C2_6烯基、Ch貌氧基、羥基_Cl 6 烷基' 視情況被至高5個氟基取代之Cl_6烷基及視情況被 至咼5個氟基取代之q_6烷氧基，或R9為_NR9aR9b ;或R3 為-CONHO(CH2)mRi« ’其中Rl«係選自下列組成之組群：Q 6 烷基、-(CHJqC3·7環烷基、視情況經取代之芳基及視情況 經取代之雜芳基；或舻為羧酸； 其中舻8與R9b係各個別為氫原子，或個別選自下列 組成之組群：q _6烷基、_(CH2)qC3 7環烷基及C6或丨〇芳基， ❹ 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自 下列組成之組群：函基、氰基、硝基、羥基、Ci 6烷基、 -(012\(：3.7環烧基、c2 6稀基、6院氧基、經基c" 烷基、笨基、被至高5個氤基取代之q 6烷基及被至高5 個氟基取代之(：卜6烷氧基， '或R9a與R9b係各個別選自氫原子與雜環所組成之組 群，該雜裱為五-，六-或七_員飽和或不飽和雜環族基 團，含有一至四個雜原子，選自氮、氧及硫所組成之 139547 31- 200948376 或R9a與R9b係各個別選自氫原子與雜芳基所級成之 組群； 或-NR9aR9b為三_ 至，、-員烷基環狀二級胺，其視情況 具有-至三個併入此環中之雜原子，且其係視情況被 -或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 組群：鹵基、氰基、硝基、 月丞Μ·6烷基、C卜6烷氧基及苯 基， 或W與W係和彼等所連接之氮一起採用，以形成 雜芳基，視情況被-或多個取代基取代，取代基各獨〇 立選自下列組成之組群：齒素、氰基、硝基、經基、 Ch烧基、-(CH2)qC3_7環烧基、Ci 6烧氧基、& 6環烧氧 基NH(CO)〇R ’其中Rie為CH烧基或·(CHjqC〗7環烷 基，-N(Rld)2、·ΝΗ((：0)Ι^ 及 _NH(c〇)NHRld，其中各 Rid 係個別選自氫原子、Ci 6烧基及偶)^ 7環烧基所組 成之組群； (m)各t係個別為〇, }或2 ; ⑻R與R6係各個別為氫，或個別選自下列組成之組Ο 群·烷基與芳烷基，各視情況被一或多個取代基取代，取 代基各獨立選自下列組成之組群：齒基、氰基、硝基、羥 基、Cl·6烧基、_(CH2)uc3-7環烷基、c2_6烯基、Cl 6烷氧基、 羥基-C^6烷基、笨基、被至高5個氟基取代之& 6烷基及 被至高5個氟基取代之Ci_6烷氧基；或妒與矽係和彼等所 連接之碳一起採用，以形成q ·7環烷基，視情況被一或多 個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：鹵 139547 •32- 200948376 基'&基' @基、經基、Ci-6院基、-(CH2)UC3.7環燒基、 C2-6稀基、Cl —6貌氧基、經基A-6炫基、苯基、被至高5 個氟基取代之Cu燒基及被至高5個氟基取代之q ·6烧氧 基； ⑻各U係個別為0, i或2 ; (p) z #, it | -p ?1j ^ ^ ^ ^ ^ .
    (q) R19為氫、視情況被至高5個氟基取代之^烧基或 -SOraR2a ； (r) R20係選自下列組成之組群：氫、_s〇mR2a、_c(〇)〇R2a、 -C(0)R2a、-C(〇)NRlaRii^_c(s)NRiaRlb; ⑻R與R22係各為氫，或和彼等所連接之碳原子一起 形成視情況經取代之環丙基；且 ⑴虛線表示選用雙鍵。 58.如請求項57之化合物，其中： η為0或1 ; 妒與妒各為氫； R4為笨基、嘍唑、u号唑、苯并哼唑、苯并嘧唑、吡啶 或莕基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立 選自下列組成之組群：^基、氰基、苯基、視情況被至高 5個氣基取代之_6烧基及視情況被至高$個氟基取代之 139547 -33- 200948376 Q-6烷氧基；且 R2〇 為氫 ' -C(0)CH3 或-so2ch3。 59.如請求項57之化合物，其中： 11為0或1 ; Rs與R6各為氫； R4為視情況被一或多個取代基取代之苯基 獨立選自下列組成之組群：i基、氰基、苯基 至南5個氟基取代之烷基及視情況被至高 代之C1 - 6烷氧基；且 ，取代基各 、視情況被 5個氟基取 〇 R2❶為氣。 6〇·如請求項57之化合物，其中： n為0或1 ; RS與R6各為氫； R4為被一或多個取代基取代之苯基，取代基各獨立選 自齒基與視情況被至高5個氟基取代之Ci6烷基所組成之 組群；且
    R20為氫。 61.如請求項57之化合物，其中： η為0或1 ; 圮與妒各為氫； R4為苯基，被一或多個氟基取代，且視情況被cf3取代；及 R2 〇為氫。 62. 如請求項57至61中任一項之化合物，其中z為丙基。 63. 如請求項57至61中任一項之化合物，其中R3為缓酸。 139547 -34- 200948376 64. 如請求項57至61中任一項之化合物，其中R3為 -C(0)NHS(0)2R9，其中R9為視情況被（V6烷基或（V6烷氧基 取代之C3_7環烷基。 65. 如請求項57至61中任一項之化合物，其中R3為 -CONHO(CH2)mR10，其中尺⑺為心…烷基、-(CH2)qC3_7環烷基 或視情況被cf3取代之苯基； m為0或1 ;且 q為0或1。 〇 66.如請求項57至61中任一項之化合物，其中R3為 -C(0)NHS(0)2R9，其中 R9 為-NR9aR9b，且尺93與1^9|>係各獨立 為氫原子或Cu烷基，或-NR9aR9b為四氫吡咯或六氫吡啶。 67. —種化合物，其係選自下列組成之組群：本專利說明書中 之化合物101-492之化學式。 68. —種化合物，其係選自下列組成之組群：本專利說明書中 之化合物 101-156, 318, 320-325, 327, 329, 331，335, 338, 343-344, 354, 448-454及463之化學式。 69. —種化合物，其係選自下列組成之組群：本專利說明書中 之化合物269-314之化學式。 70. —種化合物，其係選自下列組成之組群：本專利說明書中 之化合物 390-391，415, 417, 440-443, 455-460 及 490 之化學式。 71. —種化合物，其係選自下列組成之組群：本專利說明書中 之化合物 157-163，166-172，175-176，179-185，188-194，197-203, 213-219, 222-228, 231-232, 235-241，244-250, 253-259, 315-317, 319, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 337, 339-342, 345, 348-353, 364-365, 139547 -35· 200948376 367-368, 370-373, 376, 387-389, 393-405, 461-462, 465-471 及 491 之化 學式。 72. —種化合物，其係選自下列組成之組群··本專利說明書中 之化合物 164-165，173-174，177-178，186-187，195-196, 204-212, 220-221, 229-230, 233-234, 242-243, 251-252, 260-268, 346-347, 355-363, 366, 369, 374-375, 377-386, 392, 406-411, 413-414, 416, 418-439, 444-447, 464, 472-489 及 492 之化學式。 73. —種化合物，其具有式V或VI結構：
    或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中： ⑻圮3與Rlb係各個別為氫原子，或個別選自下列組成 之組群：q-6烷基、C3_7環烷基及苯基，各視情況被一或 多個取代基取代，取代基各個別選自下列組成之組群：鹵 基、氮基、頌基、經基、^!1-6院基、_扣112)9〇3-7丨哀烧基、 C2_6烯基、羥基-Cm烷基、視情況被至高5個氟基取代之 Ck烷基及視情況被至高5個氟基取代之Ci-6烷氧基；或 Rla與Rlb係和彼等所連接之氮一起採用，以形成二氫吲哚 基、四氫P比η各基、六氫P比咬基、六氫P比 井基或嗎福啦基； 139547 -36- 200948376 ⑼選自下列組成之組群· & 4基、〔Η環炫基 6或1〇芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基 各個別選自下列組成之組群H氰基、絲、經基、 Cl_6烷基、C2-6稀基、仰2沾-7環烷基、Cl-6烷氧基、苯 基及輕基'Cl'6院基；或R2a為經過四氫㈣環之C3或(：4位 置連結之四氫吱〶環；或R2a為經過四氫❹環之^位置 連結之四氫哌喃環； ❹
    (c) 各m係個別為0, 1或2 ; (d) 各p係個別為選自16之整數； (e) 各q係個別為〇, 1或2 ; ⑦R3為-C(0)NHS(0)2R9，其中妒係選自下列組成之組 群· q_6烧基、_(CH2)qC3 7環烷基、仏或^芳基及雜芳基， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下列 組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、_c〇〇H、q 6烷 基、_(CH2)tC3_7環烷基、c2_6稀基、Ci 6烧氧基、羥基（Μ 烷基、視情況被至高5個氟基取代之Ci 6烷基及視情況被 至高5個氟基取代之Cl 6烷氧基，或妒為]^1193妒1); 其中R與R b係各個別為氫原子，或個別選自下列 組成之組群：Cm烷基、-(CH2)q(：3_7環烷基及（：6或1〇芳 基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別 選自下列組成之組群：函基、氰基、硝基、羥基、Ci 6 烧基、-(CH2)tC3_7環烷基、Cz_6烯基、Ci-6烷氧基、羥基 -C〗·6烷基、笨基、被至高5個氟基取代之(^_6烷基及被 至高5個氟基取代之(^_6烷氧基， 139547 -37- 200948376 或心與R9b係各個別選自氫原子與雜環所組成之組 群，該雜環為五-，六-或七_員飽和或不飽和雜環族基 團’含有一至四個雜原子，◎敗、氧及硫所組成之 組群， 或…與R9b係各個別選自氣原子與雜芳基所組成之 組群； 或R9a與R9b係和彼等所連接之氣一起採用，以形成 三-至六-員雜環，其視情況具有一至三個併入此環中之 雜原子，且其係視情況被一或多個取代基取代，取代 基各個別選自下列組成之組群：函基、氰基、硝基、 Cl·6烧基、C〗_6烧氧基及苯基， 或Rh與R9»係和彼等所連接之氮一起採用，以形成 雜芳基’視情況被一或多個取代基取代，取代基各個 別選自下列組成之組群：函素、氰基、確基、經基、 Ci-6烷基、-((^^(:^環烷基、Cu烷氧基、c3 6環烷氧 基，-NH(C〇)〇Rie，其中 RH6烧基或 _(CH2)qC3 7環烷 基 ’ N(Rld)2、-ΝΗ((：0)Ι^ 及 _νη(〇))ΝΗΙ^，其中各 Rld 係 個別選自氫原子、q—6烷基及-(CH2)qC3_7環烷基所組成 之組群； 或R3為-CONHO(CH2)mRi〇 ’其中Rio係選自下列組成之組 群：（^_6烷基、-(CHJqC：3·7環烷基、視情況經取代之芳基 及視情況經取代之雜芳基； 或 R3為-CONR100aR100b ; 或R3為羧酸； 139547 -38· 200948376 ❹ (g)各t係個別為0, 1或2 ; ⑻ Rl〇〇a 為-(CH2)vCONR200aR20〇*> ,且 Rl00b 為氯。 -(CH2)vCONR2”aR2eGb ;或以⑼刚b係視情況和彼 連接之鼠-起採用，以形成三_至六員雜環，其視情況具 有-至三個併入此環中之其他雜原子，且其係視情況被 -(CH2)vCONR30〇aR3〇〇b取代； ⑴各^系個別為〇, 1，2,3,4,5或6; ①^與㈣“係各個別為氫’或仰邮心芳基， 視情況被-或多個取代基取代，取代基各個別選自下列組 成之組群’、氰基、硝基、羥基、視情況被至高”固 氟基取代之。卜6烷基及視情況被至高5個氟基取代之c“ 烷氧基； (k) R編與R300b係各個別為氫’或陶^…〇芳基， 視情況被-或多個取代基取代’取代基各個別選自下列組 ^之組群n氰基、石肖基、隸、視情況被至高5個 齓基取代之。卜6烷基及視情況被至高5個氟基取代之 烷氧基； ⑴Z係選自下列組成之組群： * ,
    R19 R19 ' 1
    OH 及
    (m)R19為氯、-礼^或視.清況被至高5個氣基取代 之 Cl - 6烧基； 139547 •39- 200948376 (n) R2❶係選自下列組成之組群：_s〇mR2a、_c(〇)〇R2a、 -C(0)R2a、-C(〇)NRlaRlb&_C(S)NRlaRlb ; ⑹R2 1與R22係各為氫’或和彼等所連接之碳原子一起 形成視情況經取代之環丙基；且 (P)虛線表示選用雙鍵。 74.如請求項73之化合物’其具有以下結構：
    75.如請求項73或74之化合物，其中R2〇係選自_s〇mR2a與 _C(0)R2a所組成之組群。 76. 如凊求項73或74之化合物，其中r2〇為_c(〇)〇R2a。 77. 如請求項76之化合物，其中舻3為（：1 6烷基。 〇 78. 如請求項73或74之化合物，其中z為'。 79. 如凊求項73或74之化合物，其中R3為_c(〇)nhs(〇)2R9 ,其中 R9為視情況被C〗―6烷基取代之-(CH2)qC3_7環烷基。 80. 如請求項73或74之化合物，其中R3為羧酸。 81. 如5月求項73或74之化合物，其中R3為_c(〇)NH〇(CH2)mRio， 其中R1G為C! _6烷基、-(CH2)qC3-7環烷基或視情況被Cf3取代 之本基； 139547 -40- 200948376 m為0或1 ;且 q為0或1。 82. 如請求項73或74之化合物，其中R3為_c(〇)NHS(0)2R9，其中 R9為NR9aR9b ’且R9s^R9b係各獨立為氳原子或Ci 6烷基， 或NR9aR9b為四氫吡咯或六氫吡啶。 83. —種具有式I結構之化合物：
    或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中： (a) R1為氫； (b) R2為氫、-C(0)R4 ’或選自下列組成之組群：Ck烷基、 芳基、雜芳基及多環狀部份基團，各視情況被一或多個取 代基取代，取代基各個別選自下列組成之組群：_基、氰 基、硝基、羥基、氰基胺基、-SH、Ck烷基、（^_6烷氧基' C2_6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3_7環烷基、C3_6雜環烷基、 芳基、雜芳基、芳氡基、芳基硫基、Ci _ 6烧硫基、 -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(0)2NRlaRlb、-NHC(0)NRlaRlb、 -NHC(S)NRlaRlb ' -C(0)NRlaRlb > -NRlaRlb > -C(0)R2a ' -C(0)0R2a、-NHC(0)R2a、-NHC(0)0R2a、-SOmR2a、-NHS(0)2R2a、 -NR2a[(CH2)pOH]、-0[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、 -(CH2)pNR3aR3b、_(CH2)pR4a&_〇(CH2)pR4a ; 139547 -41 - 200948376 (c) R為Cu烧基或多環狀部份基團，視情況被一或多個 取代基取代，取代基各個別選自下列組成之組群：鹵基、 氰基硝基、羥基、Ch院基、_(CH2)qC3-7環烷基、Q 6 烯基、羥基-Cw烷基、視情況被至高5個氟基取代之Ci 6 烷基及視情況被至高5個氟基取代之Ci 6烷氧基； 或R4為-NR9“R9〇b或視情況被至高5個氣基取代之^ 6 烷基； 其中R9〇，R9〇b係各個別為氫原子或Cl.6烧基；或 R9〇W係和彼等所連接之氮一起採用，以形成三-❹ 至六-員雜環，其視情況具有一至三個併入此環中之其 他雜原子； (d) R與Rib係各個別為氫原子，或個別選自下列組成 之組群：Cl_6烷基、C”環烷基及苯基，各視情況被一或 多個取代基取代，取代基各㈣選自下列組成之組群：南
    基、氰基、靖基、經基、Cl.6mH2)qC3 7環烧基、 c2-6烯基、羥基-Cl_6烷基、視情況被至高5個氟基取代之 烧基及視情況被至高5個氟基取代之Ci 6烧氧基；或 ^與心係和彼等所連接之氮—起採用，以形成二氣啊 基四氫峨洛基、六氫峨咬基、六氣咐喷基或嗎福琳基； (e) R係選自下列組成之組群：& 6烧基、h環烧基 及匸6或10芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基 各個別選自下列、組成之組群：#基、氰基、確基、經基、 c"烧基、c2.6烯基、_(CH2)qC3 7環院基、& 6院氧基、笨 基及羥基-C〗_6烷基；或Rh為經過四氫呋喃環之&或&位 139547 •42- 200948376 置連結之四氫4環；或R2a為經過四氫喊喃環之c 連結之四氫tr底喃環； ⑺心與R3b係各個別選自氫與q 6烷基所 群；或1^與R3b传和 之、·且 係和彼4所連接之虱一起採用，以 氫p引嗓基、四氫p比&其 ^ .U ^ «· κ比③基六虱㈣基m井基或嗎福 啉基； ％ (g) R a為咪嗤基或峨唾基； ❹ ❹ (h) 各m係個別為0, 1或2 ; ①各P係個別為選自1-6之整數； ①各q係個別為〇, 1或2 ; ⑻各r係個別為選自1-6之整數； ⑴ R3 為-C(〇)NHS(〇)2R9，其中 R9係選自-(CH2)rC(0)NHR9C、 -(CH2 )r C(〇)〇R9 e及_(Ch2心r9 d所組成之組群； 其中R9 c為視情況被一或多個取代基取代之C6或1 〇芳 基’取代基各個別選自_〇(CH2、C(〇)NHR9e與 -NH(CH2 )q C(〇)NHR9 e 所組成之組群； 其中R9d為被一或多個取代基取代之（：6或10芳基，取 代基各個別選自-〇(CH2 )q C(0)NHR9 e 與 _nh(CH2 )q C(0)NHR9 e 所組成之組群； 其中R9e係選自下列組成之組群：氫、€6或1〇芳基及 視情況被至高5個氟基取代之<^-6烷基； 或 R3 為-CONR1 ❶0aR100b ; (m) Ri〇〇a 為 _(CH2、c〇NR2〇〇aR2〇0b，且 Rl00b 為氮或 -(CH2)vCONR20〇aR2〇〇b ;或係視情況和彼等所 139547 -43- 200948376 、接之氮起&用，以形成二至六員雜環，其視情況具 有一至三個併人此環中之其他雜原子’且其係視情況被 -(CH2 )v CONR3 ㈣ a R3 (M) b 取代； ⑻各v係個別為〇, i，2, 3, 4,5或6; ⑻^與^係各個別為氫，或仰从或1〇芳基’ 視情況被-或多個取代基取代，取代基各個別選自下列組 ，之組群：齒基、氰基、硝基、經基、視情況被至高5個 氟基取代之Cl.6燒基及視情況被至高5個氟基取代之Ch 烧氧基， (p) R304R300b係各個別為氫或佩a。。芳基， 視情況被-或多個取代基取代，取代基各個別選自下列組 成之組群：函基、氰基、石肖基、經基、視情況被至高5個 氟基取代之Cl.6烧基及視情況被至高5職基取代之〔Η 烷氧基； (q) z係選自下列組成之組群：
    R19 I N, 及 (r) R19為氫、-SOmR2a或視情況被至高5個說基取代之 Ci - 6院基； R19 % (s) R2G係選自下列組成之組群：_s〇mR2a、-c(〇)〇R2a、 -C(0)R2a、-C(0)NRlaRlb 及 _C⑶NRlaRlb ; ⑴R21與R22係各為氫，或和彼等所連接之碳原子一起形 139547 200948376 成視情況經取代之環丙基；且 ⑻虛線表示選用雙鍵。 84.如請求項83之化合物，其具有以下結構： R2 」
    85. 如请求項83或84之化合物，其中r2〇係選自_s〇mR2a與 _C(〇)R2a所組成之組群。 86. 如β青求項83或84之化合物’其中為_c(〇)〇R2a。 87. 如晴求項86之化合物，其中R2 a為q 6烧基。 88. 如請求項83或84之化合物，其中z為。 89. 如凊求項83或84之化合物，其中R3為_c(〇)nhs(〇)2r9，其中 R9為被甲基取代之_(CH2)qC3 7環烷基。 90. 如δ青求項83或84之化合物’其中R3為—conR1 0 0 a R10 0 b。 ❹91.如凊求項90之化合物，其中尺1〇〇8與尺^^係和彼等所連接 之氮一起採用，以形成被_(〇12、〇^1130031130011取代之三-至六-員雜環。 92. 如請求項91之化合物，其中： R3⑻a與R3〇0b係各個別為氫或或⑺芳基； v為〇 ;且 P為1。 93. 如凊求項91之化合物，其中5^1〇〇3為_(CH2)vC〇NR200aR200b， 且 Rlm 為氫或-(CH2)vCONR200aR2〇〇b。 139547 -45- 200948376 94. 如請求項83或84之化合物，其中R2為氯。 95. 如請求項83或84之化合物，其中，其中r4為二 氫異吲哚，視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別 選自下列組成之組群：_基、氰基、硝基、羥基、Ci 6烷 基、-(CH2)qC3-7環烷基、c2_6稀基、羥基_Ci 6烧基、視情 況被至高5個氟基取代之Cl·6烷基及視情況被至高5個氟 基取代之烷氧基。 96. 如請求項95之化合物，其中圮為二氫異峭哚，視情況被一 或多個取代基取代，取代基各個別選自下列組成之組群：© 鹵基、q·6烷基、視情況被至高5個氟基取代之烷基及 視情況被至高5個氟基取代之q _ 6烷氧基。 97·如請求項83或84之化合物，其中R2為_c(〇)R4，其中R4為& 烧基。 98.如請求項83或84之化合物，其中r2為& 6烷基。 "·如請求項83或84之化合物’其中R2為-C(0)R4，其中r4為 -NR9«aR9〇b ;其中R9〇%R9〇b係各個別為氫原子或^ 6炫 基；或與R9〇b係和彼等所連接之氮一起採用以形成〇 二·至六-員雜環’其視情況具有一至三個併入此環中之其 他雜原子。 100·如請求項99之化合物，其中R9 “與R9〇b係各個別為氫原子 或C! - 6院基。 101.—種具有式I結構之化合物： 139547 -46- 200948376
    Η NwR3 Λ R21 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中： (a) R1為氫； ⑼R2為-C(0)R4、氫或視情況被至高5個氟基 Ο 减； 代之Cl·6 (0 "-NR9“R9〇b或視情況被至高5個氟基取 烷基； 1_6 (d) R a與R9Gb係各個別為氫原子或烧基；或把“與 R90b係和彼等所連接之氮一起採用，以形成三至六員雜 環，其視情況具有一至三個併入此環中之其他雜原子； (e) R3為-C^NHSPhR9，其中；r9為被甲基取代之 -(CH2 )q C3 _ 7 環烧基； 或 R9 係選自 _(CH2)rC(0)NHR9c、_(CH2)rC(〇)〇R9c 及 -(CH2 )q R9 d所組成之組群； 其中R9c為視情況被一或多個取代基取代之c6或！ 〇芳 基’取代基各個別選自_〇(CH2)qC(〇)NHR9e與 -NH(CH2 )q C(0)NHR9 e 所組成之組群； 其中R9d為被一或多個取代基取代之C6或丨0芳基，取 代基各個別選自-〇(CH2 )q C(0)NHR9 e 與-NHCCH2 CXC〇NHR9 e 所組成之組群； 139547 -47- 200948376 其中R9e係選自下列組成之組群：氫、C6_芳基及 視情況被至高5個氟基取代之q _ 6烧基； 或R3為-CONHO(CH2)mR10，其中Ri〇係選自下列組成之組 群·· Q·6烷基、_(CH2)qC3 7環烷基、視情況經取代之芳基 及視情況經取代之雜芳基； 或 R3為-CONR100i»Rio〇b ; (f) 各m係個別為〇, 1或2 ; (g) 各q係個別為〇, 1或2 ; ⑻各t係個別為〇, i或2 ; 〇 ⑴各r係個別為選自ι_6之整數； (j) R10()a為氫，且Rioob為氳或_(CH2、c〇NR2()()aR2()()b ;或 R10 “與Rl〇〇b係視情況和彼等所連接之氮一起採用以形 成三-至六-員雜環，其視情況具有一至三個併入此環中之 雜原子，且其係視情況被-(CH2)vCONR300aR3⑼b取代； (k) 各v係個別為〇, l 2, 3, 4, 5或6 ; ⑴R20(^R200b係各個別為氯或仰aw或μ芳基，視 情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下列組成〇 之組群基、氰基、硝基、羥基、視情況被至高5個氟 基取代之（^-6烷基及視情況被至高5個氟基取代之& 烷 氧基； (m)各p係個別為選自ι_6之整數； 、⑻R⑽與R3〇〇b係各個別為氫，或仰从或〗。芳基， 視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下列組 成之組群.鹵基、氰基 '硝基、羥基、視情況被至高5個 139547 -48- 200948376 氟基取代之CV6烷基及視情況被至高5個氟基取代之CV6 烷氧基； (ο) Z係選自下列組成之組群： ， 7
    Fv F
    R19 V R19 I N、 及、〜\ (p) R19為氫、-SOmR2a或視情況被至高5個氟基取代之
    CV6烷基； · (q) R20係選自下列組成之組群：-SOmR2a、-C(0)0R2a、 -C(0)R2a ' -C(0)NRlaRlb^-C(S)NRlaRlb ； ⑺R21與R22係各為氫，或和彼等所連接之碳原子一起 形成視情況經取代之環丙基；且 ⑻虛線表示選用雙鍵。 102.如請求項101之化合物，其具有以下結構： R2 」
    103. 如請求項101或102之化合物，其中R2G為-C(0)0R2a。 104. 如請求項103之化合物，其中圮3為(：卜6烷基。 105. 如請求項101或102之化合物，其中Z為1。 106.如請求項101或102之化合物，其中R3為-C(0)NHS(0)2R9，其 中R9為被曱基取代之-(CH2)qC3_7環烷基。 139547 -49· 200948376 1〇7·如睛求項1〇1或1〇2之化合物其中R3為_c〇NRl00aRl00b。 108. 如清求項1〇7之化合物，其中妒0〇8與妒〇〇1)係和彼等所連接 之氮一起採用，以形成被_(CH2)vC〇NR3〇〇aR3〇Ob取代之三_ 至六-員雜環。 109. 如請求項108之化合物，其中： 妒(^與妒〇〇1>係各個別為氫或_(CH2)pC6或1〇芳基； V為0 ;且 p為1。 110. 如凊求項107之化合物，其中Rl00a為氫且為氫或 -(CH2)vCONR200aR20〇b。 111. 如請求項1〇1或102之化合物，其中R2為Ci 6烷基。 112. 如請求項101或102之化合物，其中： R2 為-C(0)R4 ; R4 為-NR9〇aR9〇i^Ci_6 烷基；且 R與R9Gb係各個別為氫原子或（^_6烷基；或R9〇a與 妒0|>係和彼等所連接之氮一起採用，以形成三至六員雜 環。 m.如請求項112之化合物，其中妒〇8與妒(^係各個別為氫原 子或Ci-6烧基。 ' II4·如請求項112之化合物，其中R9〇a與R9〇b係和彼等所連接 之氣一起採用’以形成三-至六_員雜環。 115. —種具有式II結構之化合物·· 139547 -50· 200948376 r22 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中： ❹ ⑻R1為氫； (b) 各m係個別為〇, 1或2 ; (c) 各P係個別為選自1-6之整數； (d) 各q係個別為〇, 1或2 ; (e) 各r係個別為選自ι_6之整數；
    R21 Π ⑺R3為-C^NHSCO)2^，其中妒係選自下列組成之組 群：q·6烷基、_(CH2)qC3 7環烷基、Cqi〇芳基及雜芳基， 各視情況被-或多個取代基取代，取代基各個別選自下列 、、且成之組群.齒基、氰基、硝基、羥基、、A · &烧 基、-(CH2)tC3-7環院基、C2-6烯基、Ch燒氧基、羥基_Ci-6 烷基、視情況被至高5個氟基取代之c16烷基及視情況被 至咼5個氟基取代之Ci 6烷氧基，或; 其中R與R9 b係各個別為氫原子，或個別選自下列 組成之組群：C卜6烷基、_(CH2)qC3 7環烷基及c^i〇芳 基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別 選自下列組成之組群：函基、氰基、硝基、羥基、C16 139547 •51 · 200948376 烧基、-(CH2)tC3_7環貌基、Q 6烯基、Ci 6烧氧基、經基 -c^6烧基、苯基、被至高5個氟基取代之6烧基及被 至面5個氟基取代之cl6烧氧基， 或R9a與R9b係各個別選自氮原子與雜環所組成之組 群，該雜％為五-，六_或七員飽和或不飽和雜環族基 團，含有一至四個雜原子，選自氮、氧及硫所組成之 組群， 或係各個別選自氫原子與雜芳基所組成之 組群； 0 或R9a與R9*»係和彼等所連接之氮一起採用以形成 三-至六-員雜環，其視情況具有一至三個併入此環中之 雜原子，且其係視情況被一或多個取代基取代，取代 基各個別選自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、 Q-6烷基、（^_6烷氧基及苯基，
    或R9a與R9b係和彼等所連接之氮一起採用，以形成 雜芳基，視情況被一或多個取代基取代，取代基各個 別選自下列組成之組群：鹵素、氰基、硝基、羥基、 Q — 6炫基、-(CH2)qC3_7環烷基、Ci_6烷氧基、c3_6環烷氧 基’ -ΝΗ((：0)〇Ι^ ’其中Rle為q 6烷基或_(αΪ2Ά·7環烷 基，N(Rld)2、_NH(c〇)Rid&_NH(c〇)NHRid，其中各Rld係 個別選自氫原子、CV6烷基及-(CH2)qC3_7環烷基所組成 之組群； 或 R9 係選自 _(CH2)rC(0)NHR9c、-(CH2)rC(0)OR9c 及 -(CH2)qR9d*組成之組群； 139547 -52- 200948376 其中r9c為視情況被一或多個取代基取代之c6或丨〇芳 基’取代基各個別選自-〇(CH2)qC(0)NHR9e與 -NH(CH2 )q C(0)NHR9 e 所組成之組群； 其中R9d為被一或多個取代基取代之(^或^芳基，取 代基各個別選自-〇(CH2 )q C(0)NHR9 « 與 _NH(CH2 )q C(0)NHR9 * 所組成之組群； 其中R9e係選自下列組成之組群：氫、C6*i〇芳基及 視情況被至高5個氟基取代之q·6烷基； ® 或R3為-CONHO(CH2)mR10，其中Ri〇係選自下列組成之組 群· Q _6烷基、-(CH2)qC3-7環烷基、視情況經取代之芳基 及視情況經取代之雜芳基； 或 R3 為-CONR1()0aRi〇〇b ; 或R3為缓酸； (g)各t係個別為〇, 1或2 ; ⑻ R100a 為 _(CH2)vC〇NR20〇aR2〇〇b，且 Rl00b 為氫戋 ❹ -(CH2)vCONR200aR200b ; ㈣b係視情況和彼等所 連接之氮一起採用，以形成三_至六_員雜環，其視情況具 有一至三個併入此環中之雜原子，且其係視情況被 -(CH2)vCONR30〇aR3〇〇b取代； ⑴各v係個別為〇, 1，2, 3, 4, 5或6 ; (j) R2〇❶，R2〇ob係各個別為氫，或_(cH2)pC6㈣芳基， 視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下列組 成、、'群鹵基、氰基、硝基、經基、視情況被至高5個 氟基取代之c】—6烷基及視情況被至高5個氟基取代之a^ 139547 -53· 200948376 烷氧基； (k) R3〇〇m3〇〇b係各個別為氫，或_(cH2)pC6或芳基， 視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下列組 成之組群.鹵基、氰基、硝基、羥基、視情況被至高5個 氟基取代之C〗 — 6烷基及視情況被至高5個氟基取代之Ci6 烷氧基； ⑴R11與R12係各個別選自下列組成之組群：氫、鹵基、 氰基、硝基、羥基、氰基胺基、_SH、Q 6烷基、Q 6烷氧 基、c2-6烯基、c2_6快基、_(CH2)qC3 7環烷基、〇3 6雜環烷❹ 基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基硫基、Ci6烷硫基、 -N[(CH2)pOH][(CH2)r〇H]、_s(0)2NR7R8、-NHC(0)NR7R8、 -NHC(S)NR7R8、-C(0)NR7R8、_nr7R8、_c(〇)r13、_c(〇)〇Rl3、 -NHC(0)R13 . -NHC(0)〇Ri3 . .s〇mRl3 . _NHS(0)2R13 . 2 )p s]、-S[(CH2)pNR14Ris]、 -(CH2)pNR14R15 - -(CH2)pR16^ _〇(CH2)pR16 ; (m) R7與R8係各個別為氫，或個別選自下列組成之組 群·· Q·6烧基、-(CH2)qC3 7環烷基及苯基，各視情況被一 ◎ 或多個取代基取代，取代基各個別選自下列組成之組群： 鹵基、氰基、硝基、經基、Ci 6炫基、q 7環燒基、ho 烷基環烷基、C2_6烯基、羥基必6烷基、視情況被至高5 個氟基取代之（:卜6烷基及視情況被至高5個氟基取代之 C!·6烷氧基，或R7與R8係和彼等所連接之氮一起採用以 形成二氫峭哚基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基 或嗎福淋基； 139547 -54- 200948376 (n) R13係選自下列組成之組群：Ci 6烷基、& 7環烷基 及C6或1 〇芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基 各個別選自下列組成之組群：鹵基、氰基 '頌基、經基、 C】-6烷基、C2-6烯基、_(CH2)qC3_^烷基、Cl_6烷氧基、苯 基及羥基-Ci -6烷基，或R13為經過四氫呋喃環之或q位 置連結之四氫呋喃環；或R13為經過四氫哌喃環之C4位置 連結之四氫喊喃環； ❹ ⑹Rl4與Rl5係各個別選自氫與Ck烷基；或ri4與Ris 係和彼等所連接之氮一起採用，以形成二氫4哚基、四氫 吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡唯基或嗎福啉基； (p) R16為味β坐基或p比唾基； (q) V係選自-0-、-S-及_陳23_所組成之組群； ⑺R23為Η，或選自下列組成之組群：Ci 6烷基、 _(CH2)qC3-7環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基及雜芳基， 各視情況被-或多個取代基取代，取代基各個別選自下列 〇 組成之組群：鹵基、氰基、硝基、C16烧基、Ci‘氧基 或本基’其中該作為選用取代基之苯基係進一步視情況被 -或多個取代基取代’取代基各個別選自下列組成之组 群：鹵基、氰基、視情況被至高5個敦基取代之C16烧基 及視情況被至高5個氟基取代之Ci6烷氧基； ⑻ W 為-N-或-CR3<L ; :W為η，或選自下列組成之組群：烷基、 陶。C”環炫基、芳烧基、雜芳燒基、芳基及雜芳基， 各視情況被-或多個取代基取代，取代基各個別選自;列 139547 -55- 200948376 組成之組群：鹵基、氰基、硝基、 月巷c卜6烷基、q_6烷氧基 或苯基；
    (U) Z係選自下列組成之組群： ， V
    X R19 I N, OH 及·^0\; (V) R19為氫、-SOmRh或視情況被至高5個氣基取代之 Cl - 6烧基； (w) W係選自下列組成之組群：_s〇mR2a、（(〇)〇R2a、 -C(0)R2a、-QC^NRhl^i^-Q^NRiaj^b ; (x) R21與R22係各為氫，或和彼等所連接之碳原子一起 形成視情況經取代之環丙基； 〇 (y) Rla與Rlb係各個別為氫原子，或個別選自下列組成 之組群：c^6烧基、A—7環烧基及苯基，各視情況被一或 夕個取代基取代，取代基各個別選自下列組成之組群：鹵 基、氰基、硝基、羥基、Cu烷基、_(CH2)qC3 7環烷基、❹ 匸2 -6烯基、羥基-C! -6烷基、視情況被至高5個i基取代之 Cl -6烧基及視情況被至南5個氟基取代之q _ 6烧氧基；或 R1 a與R1 b係和彼等所連接之氮一起採用，以形成二氫p引嗓 基、四氫峨σ各基、六氫被°定基、六氫p比畊基或嗎福p林基； (ζ)妒3係選自下列組成之組群：Ch烷基、c3_7環烷基 及匚6或10芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基 各個別選自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、 139547 -56- 200948376 CV6烷基、C2-6烯基、_(CH2)qC3 7環烷基' ^ 基及羥基-CV6烷基；或R2a為經 氫 疋 本 、 、風天喃環之C3或(：4位 置 置連結之四氫呋喃環；或Rh為經過四氩哌喃環之仏位 連結之四氫哌喃環；且 (aa)虛線表示選用雙鍵。 116.如請求項115之化合物，其具有以下結構：
    1Π•如請求項115或116之化合物，其中r2〇係選自_s〇mR2a與 -C(0)R2am組成之組群。 118. 如请求項115或116之化合物，其中R20為_c(〇)〇R2a。 119. 如請求項118之化合物，其中R2 a為C卜6烧基。 12〇.如請求項115或116之化合物，其中Z為。 m.如請求項115或116之化合物，其中R3為式_c(〇)nhs(〇)2R9 酿基磺醯胺’其中R9為視情況被C16烷基取代之 _(CH2 )q C3 _ 7 環烧基。 122. 如請求項115或116之化合物，其中R3為_c〇NHO(CH2)mR10， 其中R1»為視情況經取代之芳基，且m為〇。 123. 如請求項115或116之化合物，其中R3為_c(〇)NHS(〇)2R9，其 中R9為NRhRM，且與R9*>係各獨立為氫原子或〇 6烷 139547 -57· 200948376 基’或NR9aR9b為四氫吡咯或六氫吡啶。 124·如睛求項115或116之化合物，其中： V係選自與_s_所組成之組群；且 W 為-N-。 125·如請求項115或116之化合物，其中： V 為-NR21-; R21為Η、（：卜6烧基或芳烧基；且 W 為-Ν-。 126. 如請求項115或116之化合物，其中圯1與圯2係各個別選自 下列組成之組群：氫、_基、視情況被至高5個氟基取代 之Cl·6烷基、（V6烷氧基及_(CH2)qC37環烷基，其中q為0。 127. —種具有以下結構之化合物：
    128. —種具有式ΥΠ結構之化合物：
    139547 -58- 200948376 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中： ⑻R1為氫； (b) R2係選自下列組成之組群： /、 /，各視情況被—或多個取代基取 代’取代基各個別選自下列組成之組群：齒基、氰基、確 基、經基、氰基胺基、-SH、C卜6烧基、Ci 6烧氧基、C2 6 烯基、C2_6炔基、-(CH2)qC3_7環烷基、c：3·6雜環烷基、芳基、 〇 雜芳基、芳氧基、芳基硫基、c^6烷硫基、 -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH] > -S^NR^Ri» . -NHC(0)NRi«Ri b , -NHC(S)NRlaRlb ^ -C(0)NRlaRlb . -NR1 aRib , _C(〇)R2a -C(0)0R^ . -NHC(0)R2a . -NHC(0)0R2a. .s〇mR2a ^ _NHS(〇)2R2a ^ -NR2a[(CH2)p〇H] ^ -0[(CH2)pNR3aR3b] , -SKCH.^NR^aRSbj , -(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a 及-〇(CH ) R4a ; (c) 1113與Rlb係各個別為氫原子，或個別選自下列組成 之組群：q_6烷基、C3_7環烷基及苯基，各視情況被一或 © 多個取代基取代，取代基各個別選自下列組成之組群：幽 基、氰基、硝基、羥基、Ch烷基、(CWh環烷基、 C2_6烯基、羥基-Ch烷基、視情況被至高5個氟基取代之 C]_6烷基及視情況被至高5個氟基取代之。、烷氧基；或 Rla與妒*>係和彼等所連接之氮一起採用，以形成二氫吲哚 基、四氫吡咯基、六氳吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉基； (d) 各係個別選自下列組成之組群：烷基、& I 環烷基及（：6或10芳基，各視情況被一或多個取代基取代， 139547 -59- 200948376 取代基各獨立選自下列組成之組群：.其 图|、氰基、硝基、 經基、C]-6烧基、c2_6稀基、_(CH2)qC3 7^基、c 基、苯基及羥基-Ch烷基； 1 6 70 ⑻妒3與R3b係各個別選自氫與C 1-6况基所組成之組 群；或R «與R、和彼等所連接之氮—起採用，以形成二 氫十朵基、四氫料基、六氫心基、六氫㈣基或嗎福 p林基； (f) R a為味唾基或p比吐基； (g) 各m係個別為〇, 1或2 ; (h) 各p係個別為選自1_6之整數； ⑴各q係個別為〇, 1或2 ; ①各r係個別為選自之整數； (k) R20係選自下列組成之組群：芳基與雜芳基，各視情 況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 組群：鹵基、氰基 '硝基、羥基、氰基胺基、_SH、視情 况被至同5個氟基取代之q _6院基、視情況被至高5個氟基 取代之0丨-6烷氧基、c2_6烯基、C2-6炔基、_(CH2)qC3_7環烷 基、C3_6雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基硫基、 Ch 烧硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(0)2NRlaRlb、 -NHCCCONR1 a R1 b、_NHC⑸NR1 a R1 b、_c(〇)NRl a Rl b、NRl a Rl b、 -C(0)R2a、-C(0)0R2a、-NHC(0)R2a、-NHC(0)0R2a、-SOmR2a、 -NHS(0)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-0[(CH2)pNR3aR3b]、 -S[(CH2 )p NR3 a R3 b ]'-(CH2 )p NR3 a R3 b >-(CH2 )p R4 a A-0(CH2 )p R4 a ； (l) R3 為-C(0)NHS(0)2R9，其中 係選自-(CH2)rC(0)NHR9c、 139547 -60- 200948376 -(CH2 )r C(0)0R9 c 及-(CH2 )q R9 d 所組成之組群； 其中R9e為視情況被一或多個取代基取代之（^或⑺芳 基’取代基各個別選自-0(CH2)qC(0)NHR9e與 -NH(CH2 )q C(0)NHR9 e 所組成之組群； 其中R9d為被一或多個取代基取代之q或ι〇芳基，取 代基各個別選自-0(CH2 )q C(0)NHR9 * 與-NH(CH2 \ e 所組成之組群； 其中R9e係選自下列組成之組群：氫、c^i〇芳基及 ® 視情況被至高5個氟基取代之烷基； 或R3為-C(0)NHS(0)2R9，其中R9為被甲基取代之 -(CH2 )q C3 - 7 環烧基； 或R3為-CONHO(CH2)mRi〇，其中圯〇係選自下列組成之組 群· Cu烷基、_(CH2)qC3·7環烷基、視情況經取代之芳基 及視情況經取代之雜芳基； 或 R3為-CONR100aRi〇〇b ; 或R3為叛酸； Φ (m)各t係個別為0, 1或2 ; ⑻ R10()a 為 _(CH2)vC0NR2⑽aR2(M)b，且 Rl〇〇b 為氫或 -(CH2)vC〇NR_aR2(M>b ; |Rloo%Rl〇〇b係視情況和彼等所 連接之氮一起採用，以形成三-至六-員雜環，其視情況具 有一至三個併人此環中之其他雜原子，且其係視情況被 _(CH2)vC〇NR3〇〇aR3(M)b取代· (〇)各v係個別為〇, 1，2, 3, 4, 5或6 ; (P)R2〇<^R2〇〇b係各個別為氫，或仰2)pC6_芳基， 139547 -61 - 200948376 視情況被一或多個取代基取代，取代基各個別選自下列組 成之組群.南基、氰基、硝基、超基、視情況被至高5個 鼠基取代之Ck烷基及視情況被至高5個氟基取代之q 6 烷氧基； ⑻dR3〇〇b係各個別為氫，或仰仙㈣芳基， 視情況被-或多個取代基取代，取代基各個別選自下列組 成之、.且群.函基、氰基、石肖基、經基、視情況被至高$個 〇 氟基取代之Cl_6烷基及視情況被至高5個氟基取代之q 4 烷氧基； Ο) z係選自下列組成之級群：,
    > > R19 R19 %
    \^*V , OH 及 ， ⑻R為氫、_S〇mR2a或視情況被至高5個氟基取代之 Ci - 6烧基； (t) R21與R22係各為氯’或和彼等所連接之碳原子一起形〇 成視情況經取代之環丙基；且 ⑻虛線表示選用雙鍵。 I29·如晴求項128之化合物，盆中p2後、g ώ , ι_ ，、τ係選自下列組成之組群： 、 各視情況被一或多個取代基取 代，取代基各個別選自下列組成之組群：_基、經基、q 烷基及〇ν6烷氧基。 u 13〇.如請求項m或m之化合物，其中R3為_c(〇)爾⑼2纪，其 139547 -62- 200948376 中R9為被甲基取代_(CH2)qC3 7環烷基。 131. 如請求項128或129之化合物’其中於為_c〇NR1G()aR100b。 132. 如請求項131之化合物，其中Ri00a與Ri〇〇b係和彼等所連接 之氮一起採用，以形成被_(CH2)vC〇NR3〇〇aR3〇〇b取代之三_ 至六-員雜環。 133. 如請求項132之化合物，其中： R3 0 0 a與R3 0 0 b係各個別為氫或_(CH2 )p C6或丨〇芳基； v為〇 ;且 ❹ p為1。 134. 如請求項131之化合物，其中R100a為氫，且Rl()()b為氫或 -(CHz)vCONR200aR200b。 135·如請求項128或129之化合物，其中r2〇係選自下列組成之 組群：苯基、嘧唑、嘮唑、苯并崎唑、苯并p塞唑、吡啶或 莕基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選 自下列組成之組群：鹵基、氰基、視情況被至高5個氟基 0 取代之Ci·6烷基、視情況被至高5個氟基取代之Cl_6烷氧基 及苯基。 136. 如請求項128或129之化合物，其中r2〇為視情況被一或多 個取代基取代之苯基，取代基各獨立下列組成之組群：函 基、氰基、視情況被至高5個氟基取代之q ·6烷基、視情 況被至高5個氟基取代之烷氧基及苯基。 137. 如請求項128或129之化合物，其中r2〇為被一或多個取代 基取代之苯基’取代各獨立選自鹵基與視情況被至高5個 氟基取代之Cl_6烷基所組成之組群。 139547 -63- 200948376 138.如請求項128或129之化合物，其中R20為苯基，被一或多 個氟基取代，且視情況被cf3取代。 139.如請求項128或129之化合物， 其中z為1。 14〇·—種化合物，其係選自下列組成之組群：具有如本專利說 明書中所確認之化合物編號1001-1147之化合物。 Ml.—種具有式I結構之化合物：
    或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中： (a) R1 為-(CRsR6)nR4 ; (b) η 為 0, 1 或 2 ; (c) R2係選自下列組成之組群：芳基、雜芳基及多環狀 部份基團，各視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨 立選自下列組成之組群：鹵基、氰基、硝基、羥基、氰基 胺基、-SH、CV6 烷氧基、C2_6 烯基、C2_6炔基、-(CH2)qC3_7 環烷基、C3_6雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基硫 基、Cu烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(0)2NRlaRlb、 -NHC(0)NRlaRlb、_NHC(S)NRlaRlb、_C(0)NRlaRlb、_NRlaRlb、 -C(0)R2a、-C(0)0R2a、_NHC(0)R2a、_NHC(0)0R2a、-SOmR2a、 -NHS(0)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH] 、-0[(CH2 )p NR3 a R3 b ]、 -S[(CH2 )p NR3 a R3 b ]、-(CH2 )p NR3 a R3 b、-(CH2 )p R4 a、-0(CH2 )p R4 a 139547 -64- 200948376 及視情況被至高5個氟基取代之Cl 6烷基；該作為選用取 代基之芳基與雜芳基係各進一步視情況被一或多個取代 基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：齒基、氰基、 硝基、羥基、C〗 — 6烷基、（^_6烷氧基、芳基、雜芳基、 -NRW>、視情況被至高5個敗基取代之& 6烧基及視情況 被至咼5個氟基取代之q_6院氧基； ⑹R4係選自下列組成之組群：芳基與雜芳基，各視情 況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之 ® 組群.鹵基、氰基、硝基、羥基、氰基胺基' -SH、視情 況被至高5個氟基取代之Cl_6烷基、視情況被至高5個氟基 取代之C卜6烷氧基、（：2·6烯基、（：2_6炔基、-(CH2)qC3_7環烷 基、（：3_6雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳基硫基、 〇卜6 院硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)r〇H]、-S(0)2NRlaRlb、 -NHCXCONR1 a R1 b、_NHC⑸NR1 a R1 b、_c(〇)NRl a Rl b、NR1 a Rl b、 -C(0)R2a、_C(〇)〇R2a、_NHC(〇)R2a、NHQ〇)〇R2a、s〇mR2a ❹ -NHS(〇)2R2a、_NR2a[(CH2)p〇H]、_〇[(CH2)pNR3aR3b]、 -S[(CH2 )p NR3 a R3 b ]、_(CH2 )p NR3 a r3 b、_(CH2 )p r4 a 及_〇(CH2、R4 a ; (e)厌13與Rib係各個別為氫原子，或個別選自下列組成 之組群：Ci_6烷基、C3-7環烷基及苯基，各視情況被—或 多個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：_ 基、氰基、硝基、羥基、Ch烷基、-(CH2)qC3_7環烷基、 C2 — 6烯基、羥基—烷基、視情況被至高5個氟基取代之 Ci — 6烷基及視情況被至高5個氟基取代之(^_6烷氧基；或 只1&與Rib係和彼等所連接之氮一起採用，以形成二氫％嗓 139547 -65· 200948376 基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉基 ⑺各R2a係個別選自下列組成之組群：q 6烧基、c 環烧基及C6或！ 〇芳基，各視情況被一或多個取代基取代 取代基各獨立選自下列組成之組群：豳基、氰基、頌基 羥基、烧基、C2-6烯基、_(CH2)qc3_7環烷基、q 6烧氧 基、苯基及羥基-Ch烷基；或為經過四氫呋喃環之。 或A位置連結之四氫呋喃環；或妒8為經過四氫哌喃環之 C：4位置連結之四氫略喃環； (g) R3a與R3»係各個別選自氫與Ci δ烷基所組成之組〇 群；或^«與妒”系和彼等所連接之氮一起採用，以形成二 氫吲哚基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡啡基或嗎福 1(1林基； (h)各R4 a係個別為味。坐基或ρ比嗤基； ⑴各m係個別為〇, 1或2 ; Cj)各p係個別為選自1·6之整數； (k)各q係個別為〇, 1或2 ; ⑴各r係個別為選自μ6之整數； (m)R3為_P(0)Rl〇aRl〇b，其中Rl0a與圮^係各個別選自下 列組成之組群：羥基、_(〇vc卜6烷基、_(〇)v_(CH2、C3 7環烷 基、-(〇)v-芳基及-(〇)v_雜芳基，各視情況被一或多個取代基 取代’取代基各獨立選自下列組成之組群：鹵基氰基、 硝基、羥基、-COOH、Q 6烷基、_(CH2)tC3 7環烷基、& 6 稀基、ci _6院氧基、羥基-C〗_6烷基、視情況被至高5個氟 基取代之^ — 6烷基及視情況被至高5個氟基取代之Ci6烷 139547 •66- 200948376 氧基； (η)其中各v係個別為〇或1 ; (〇)各t係個別為〇, 1或2; (P) Rs與R”系各個別為£，或個別選自了歹，】組成之組 群烷基與芳烧基，各視情況被一或多個取代基取代，取 代基各獨立選自下列組成之組群：幽基、氰基、硝基、經 基、16院基、_(CH2)uC3 7環烧基、& 6烯基、k院氧基、
    羥基_Cl-6烷基、苯基、被至高5個氟基取代之Cl_6烷基及 被至高5個氟基取代之燒氧基；或Rs_係和彼等所 連接之碳一起採用，以形成Q 7環烷基，視情況被一或多 個取代基取代，取代基各獨立選自下列組成之組群：鹵 基、氰基、石肖基 '經基、Cb6烧基、_(CH2)UC3.7環院基、 Che烯基、q·6烷氧基、羥基_Ci 6烷基、苯基、被至高5 個氟基取代之C】—6烧基及被至高5個氟基取代之6烧氧 基； ❹ (q) 各u係個別為〇, 1或2 ; (r) Z係選自下列組成之組群
    \八〇，，\〜0、/
    OH 及
    (s) R19為氫、視情況被至高5個氟基取代之c16烷基或 -SOmR2a ； ⑴R20係選自下列組成之組群：氫、_S〇mR2a、_c(〇pR2a、 139547 -67* 200948376 _C(0)R2a、-C(0)NRlaRlb 及-C(S)NRlaRlb ; (u) R21與R22係各為氫’或和彼等所連接之碳原子一起 形成视情況經取代之環丙基；且 (v) 虛線表示選用雙鍵。 142·如叫求項141之化合物，其中R10 a為經基。 143. 如w求項141或142之化合物，其中Rl〇b為_〇c卜6烷基。 144. 如請求項143之化合物，其中Ri〇b為_〇_甲基或_〇_乙基。 145·如。月求項141或142之化合物，其中尺10|)為-C卜6院基。 146. 如請求項145之化合物，其中Rl0b為甲基或乙基。 147. 如請求項141之化合物，其中圮“為羥基或_〇Ci6烷基， 且烷基。 I48· —種式（X)化合物：
    (X) 或其藥學上可接受之鹽、前體藥物或酯，其中： ⑻Y為部份基團，具有一種大小與組態，以致在化合物 結合至NS3蛋白酶時，Y之至少一個原子係在至少一種選 自NS3蛋白酶His57咪唑部份基團與NS3蛋白酶Glyl37氮原 子之部份基團之4A或較小内； 339547 -68- 200948376 (b) Ριι為不同於Y之部份基團，具有一種大小與組態， 以致在化合物結合至NS3蛋白酶時，ρ]，之至少—個原子係 在至少一種NS3蛋白酶S1'口袋部份基團之6人或較小内，該 部份基團選自下列組成之組群：Lysl36、Glyl37、Ser139、 His57、Gly58、Gln41、Ser42 及 Phe43 ; ⑹L為由1至5個原子所組成之部份基團，該原子選自 碳、氧、氮、氫及硫所列組成之組群； (d) P2為選自下列組成之組群之部份基團：未經取代之 ® 芳基、經取代之芳基、未經取代之雜芳基、經取代之雜芳 基、未經取代之雜環族及經取代之雜環族； ⑹虛線表示選用雙鍵； (f) P2係籍由L定位，以致在化合物結合至旭3蛋白酶 時，P2之至少一個原子係在至少一種NS3蛋白酶殘基之任 何主鏈或側鏈原子之5人或較小内，該殘基選自下列組成之 組群：Tyr56、His57、Val78、AsP79、Gln80、Asp81、Argl55 為 及 Alal56 ; w (g) R5 0為H，且R6 0係選自下列組成之組群：未經取代之 芳基、經取代之芳基、未經取代之雜芳基、經取代之雜芳 基、未經取代之雜環族及經取代之雜環族；或於()與％〇和 彼等所連接之氮一起採用，形成選自下列組成之組群之部 份基團.未經取代之雜芳基、經取代之雜芳基、未經取代 之雜環族及經取代之雜環族；及 ⑻R與R60係經定位，以致在化合物結合至蛋白酶 時，R50或R60之至少一個原子係在至少一種NS3蛋白酶殘 139547 •69- 200948376 基之任何主鏈或側鏈原子之5人或較小内，該殘基選自下列 組成之組群：Argl23、Alal56、Alal57、Vall58、Cysl59 及 Aspl68。 149. 如請求項148之化合物，其中Y為-NH-S02-，且Pi ’係選自下 列組成之組群：C3_7環烷基、C4_1Q烷基環烷基及二（Ch烷 基）胺。 150. 如請求項149之化合物，其中'為-NH-S02-甲基環丙基。 151. 如請求項149之化合物，其中Y-Pi ’為-NH-S02-N(CH3)2。 152. 如請求項148之化合物，其中Y具有一種大小與組態，以 致在化合物結合至NS3蛋白酶時，Y之至少一個原子係與 選自NS3蛋白酶His57咪唑部份基團與NS3蛋白酶Glyl37氮 原子之至少一個部份基團形成氫鍵。 153. 如請求項148之化合物，其中Pi '具有一種大小與組態，以 致在化合物結合至NS3蛋白酶時，Pi '之至少一個原子係與 至少一個NS3蛋白酶S1' 口袋部份基團形成非極性交互作 用，該部份基團選自下列組成之組群：Lysl36、Glyl37、 Serl39、His57、Gly58、Gln41、Ser42 及 Phe43。 154. 如請求項148之化合物，其具有式（Xa): 139547 -70- 200948376 S·
    ❹ 155. 如請求項154之化合物，其中Y為-NH-S02-，且Pi '係選自下 列組成之組群· C3 - 7壞烧基、C4 -1Q烧基環炫基及二（Ci - 4炫 基）胺。 156. 如請求項155之化合物，其中Y-Pi '為-NH-S02-甲基環丙基。 157. 如請求項155之化合物，其中Y-Pi’為-NH-S〇2-N(CH3)2。 158. 如請求項154之化合物，其中Y具有一種大小與組態，以 致在化合物結合至NS3蛋白酶時，Y之至少一個原子係與 選自NS3蛋白酶His57咪唑部份基團與NS3蛋白酶Glyl37氮 原子之至少一個部份基團形成氫鍵。 159. 如請求項154之化合物，其中Pi1具有一種大小與組態，以 致在化合物結合至NS3蛋白酶時，P!'之至少一個原子係與 至少一個NS3蛋白酶S1' 口袋部份基團形成非極性交互作 用，該部份基團選自下列組成之組群：Lysl36、Glyl37、 Serl39、His57、Gly58、Gln41、Ser42 及 Phe43。 160. —種醫藥組合物，其包含藥學上可接受之賦形劑，及如請 139547 -71 - 200948376 求項1至159中任一項之化合物。 161. —種如請求項1至159中任一項之化合物或如請求項160之 組合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制NS3/NS4 蛋白酶活性。 162. 如請求項161之用途，其中藥劑係用以治療患有C型肝炎 感染之病患。 163. 如請求項162之用途，其中藥劑係與核菩類似物合併使用。 164. 如請求項163之用途，其中核苷類似物係選自三唑核苷、 列弗維林（levovirin)、維拉σ密咬（viramidine)、L-核答及愛沙利 賓（isatoribine)。 165. 如請求項162之用途，其中藥劑係與人類免疫不全病毒1 蛋白酶抑制劑合併使用。 166. 如請求項165之用途，其中蛋白酶抑制劑為利托那伯 (ritonavir)。 167. 如請求項162之用途，其中藥劑係與NS5B RNA依賴性RNA 聚合酶抑制劑合併使用。 168. 如請求項162之用途，其中藥劑係與干擾素(IFN-τΟ合併 使用。 169. 如請求項168之用途，其中IFN- 7係以皮下方式，以約10 微克至約300微克之量使用。 170. 如請求項162之用途，其中藥劑係與干擾素(IFN-α)合併 使用。 171. 如請求項170之用途，其中IFN-α為單PEG-化之同感IFN-α， 於每8天至每14天之服藥間隔下使用。 139547 -72- 200948376 172. 如請求項170之用途，其中IFN-α為單PEG-化之同感IFN-α， 於每7天一次之服藥間隔下使用。 173. 如請求項170之用途，其中IFN-α為干擾原（INFERGEN)同感 IFN- a ° 174·如請求項162之用途，其中藥劑係與一種選自3'-疊氮基胸 甞、2'，3’-二去氧肌苷、2’，3’-二去氧胞嘧啶核：y：、之,3’-二去氫 -2'，3'-二去氧胸嘗（史塔五定（stavudine))、莰比伯（combivir)、阿 巴卡伐（abacavir)、阿迪伐地普西（adefovir dipoxil)、西多發爾 ® (cidofovir)及肌嘗單峨酸鹽脫氳酶抑制劑之藥劑合併使用。 175. 如請求項162之用途，其中係達成持續病毒回應。 176. —種抑制NS3/NS4蛋白酶活性之活體外方法，其包括使 NS3/NS4蛋白酶與如請求項1-159中任一項之化合物或與如 請求項160之組合物接觸。 177. —種如請求項1至159中任一項之化合物或如請求項160之 組合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在個體中治療肝纖 維變性。 178. 如請求項177之用途，其中藥劑係與核苷類似物合併使用。 179. 如請求項178之用途，其中核甞類似物係選自三唑核：y：、 列弗維林（levovirin)、維拉0^ °定(viramidine)、L-核芬及愛沙利 賓（isatoribine)。 180. 如請求項177之用途，其中藥劑係與人類免疫不全病毒1 蛋白酶抑制劑合併使用。 181. 如請求項180之用途，其中蛋白酶抑制劑為利托那伯 (ritonavir)。 139547 -73- 200948376 182. 如請求項177之用途，其中藥劑係與NS5B RNA依賴性RNA 聚合酶抑制劑合併使用。 183. 如請求項177之用途，其中藥劑係與干擾素-7· (IFN-τΟ合併 使用。 184. 如請求項183之用途，其中IFN- r係以皮下方式，以約1〇 微克至約300微克之量使用。 185. 如請求項177之用途，其中藥劑係與干擾素-α (IFN-α)合併 使用。 186. 如請求項185之用途，其中IFN- α為單PEG-化之同感IFN- α， 於每8天至每14天之服藥間隔下使用。 187. 如請求項185之用途，其中IFN- α為單PEG-化之同感IFN- α 於每7天一次之服藥間隔下使用。 188. 如請求項185之用途，其中IFN- α為干擾原（INFERGEN)同感 IFN- ο:。 189. 如請求項177之用途，其中藥劑係與一種選自3’-疊氮基胸 苷、2'，3’-二去氧肌苷、2',3'-二去氧胞嘧啶核苷、2'，3|-二去氫 -2'，3'-二去氧胸替（史塔五定冰&¥11出1^))、|£比伯（(；〇1111^^:)、阿 巴卡伐（abacavir)、阿迪伐地普西（adefovir dipoxil)、西多發爾 (cidofovir)及肌嘗單構酸鹽脫氳酶抑制劑之藥劑合併使用。 190. —種如請求項1至159中任一項之化合物或如請求項160之 組合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在具有C型肝炎病 毒感染之個體中增加肝功能。 191. 如請求項190之用途，其中藥劑係與核苷類似物合併使用。 192. 如請求項191之用途，其中核甞類似物係選自三唑核甞、 139547 -74- 200948376 列弗維林（levovirin)、維拉°密η定(viramidine)、L-核嘗及愛沙利 賓（isatoribine)。 193. 如請求項190之用途，其中藥劑係與人類免疫不全病毒1 蛋白酶抑制劑合併使用。 194. 如請求項193之用途，其中蛋白酶抑制劑為利托那伯 (ritonavir)。 195. 如請求項190之用途，其中藥劑係與NS5B RNA依賴性RNA 聚合酶抑制劑合併使用。 〇 196.如請求項195之用途，其中藥劑係與干擾素(IFN-τΟ合併 使用。 197. 如請求項196之用途，其中IFN- γ係以皮下方式，以約10 微克至約300微克之量使用。 198. 如請求項190之用途，其中藥劑係與干擾素-α (IFN-α;)合併 使用。 199. 如請求項198之用途，其中IFN-α為單PEG-化之同感IFN-α， . 於每8天至每14天之服藥間隔下使用。 2〇0·如請求項198之用途，其中IFN-a為單PEG-化之同感IFN- α， 於每7天一次之服藥間隔下使用。 201. 如請求項198之用途，其中IFN-α為干擾原（INFERGEN)同感 IFN- a ° 202. 如請求項190之用途，其中藥劑係與一種選自3’-疊氮基胸 苷、2'J-二去氧肌:y：、2'，3'-二去氧胞嘧啶核：y：、2'，3’-二去氫 -2'，3’-二去氧胸菩（史塔五定（stavudine))、获比伯（combivir)、阿 巴卡伐（abacavir)、阿迪伐地普西（adefovir dipoxil)、西多發爾 139547 -75- 200948376 (Cidofovir)及肌:y：單磷酸鹽脫氫酶抑制劑之藥劑合併使用。 2〇3.—種PEG干擾素a_2a、三唑核甞及具有式XIX之化合物或 其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在人 類個體群中治療C型肝炎病毒感染：
    其中PEG干擾素a_2a、三唑核甞及具有式XIX之化合物 或其藥學上可接受之鹽係合併使用，歷經一段時間’且以 有效降低至少14%人類個體群之血液中HCV RNA含量至平 均含量低於約43 IU/毫升之量。 2〇4.如請求項203之用途，其中具有式XIX之化合物或其藥學 上可接受鹽之劑量為約50毫克，約每6小時，約每8小時， 約每12小時，約每24小時，約每36小時，或約每48小時。 2〇5.如請求項203之用途，其中具有式XIX之化合物或其藥學 上可接受鹽之劑量為約100毫克，約每6小時，約每8小時， 約每12小時，約每24小時，約每36小時，或約每48小時。 2〇6.如請求項203之用途，其中具有式XIX之化合物或其藥學 上可接受鹽之劑量為約150毫克，約每6小時，約每8小時， 約每12小時，約每24小時，約每36小時，或每約48小時。 2〇7·如請求項203之用途，其中具有式XIX之化合物或其藥學 上可接受鹽之劑量為約200毫克，約每6小時，約每8小時， 139547 .76- 200948376 約每12小時，約每24小時，約每36小時，或約每48小時。 208. 如請求項203至207中任一項之用途，其中期間為約14天或 較少。 209. 如請求項208之用途，其中期間係大於7天。 210. 如請求項203之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核苷及具 有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使用，歷 經一段時間，且以有效降低至少57%人類個體群之血液中 HCV RNA含量至平均含量低於約43 IU/毫升之量。 © 211.如請求項210之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核甞及具 有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使用，歷 經一段時間，且以有效降低至少57%人類個體群之血液中 HCV RNA含量至平均含量低於約25 IU/毫升之量。 212. 如請求項210或211之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核 甞及具有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使 用，歷經一段時間，且以有效降低至少75%人類個體群之 血液中HCV RNA含量至平均含量低於約25 IU/毫升之量。 213. 如請求項210或211之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核 苷及具有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使 用，歷經一段時間，且以有效降低至少88%人類個體群之 血液中HCV RNA含量至平均含量低於約25 IU/毫升之量。 214. 如請求項203之用途，其中PEG干擾素o:-2a、三唑核苷及具 有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使用，歷 經一段時間，且以有效降低至少14%個體血液中HCV RNA 含量至含量低於9.3 IU/毫升之量。 139547 •77- 200948376 215. 如請求項214之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核苷及具 有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使用，歷 經一段時間，且以有效降低至少20%個體血液中HCV RNA 含量至含量低於9.3 IU/毫升之量。 216. 如請求項214或215之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核 苷及具有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使 用，歷經一段時間，且以有效降低至少30%個體血液中HCV RNA含量至含量低於9.3 IU/毫升之量。 2Π.如請求項214或215之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核 苷及具有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使 用，歷經一段時間，且以有效降低至少40%個體血液中HCV RNA含量至含量低於9.3 IU/毫升之量。 218. 如請求項214或215之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核 苷及具有式XIX之化合物之量係在至少50%個體中有效降 低HCV RNA至含量低於9.3 IU/毫升。 219. 如請求項218之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核苷及具 有式XIX之化合物之量係在至少57%個體中有效降低HCV RNA至含量低於9.3 IU/毫升。 220. 如請求項203之用途，其中具有式XIX之化合物或其藥學 上可接受鹽之劑量係每天一次、每兩天一次、每三天一 次、每四天一次、每五天一次、每六天一次或每七天一次 使用。 221. —種I^EG干擾素a-2a、三唑核苷及具有式XIX之化合物或 其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在人 139547 -78- 200948376 類個體群中治療肝纖維變性：
    其中PEG干擾素a_2a、三唑核甞及具有式XIX之化合物 或其藥學上可接受之鹽係合併使用，歷經一段時間，且以 有效降低至少14%人類個體群之血液中HCV RNA含量至平 均含量低於約43 IU/毫升之量。 222·如請求項221之用途，其中具有式XIX之化合物或其藥學 上可接受鹽之劑量為約50毫克，約每6小時，約每8小時， 約每12小時，約每24小時，約每36小時，或約每48小時。 223. 如請求項221之用途，其中具有式XIX之化合物或其藥學 上可接受鹽之劑量為約100毫克，約每6小時，約每8小時， 約每12小時，約每24小時，約每36小時，或約每48小時。 224. 如請求項221之用途，其中具有式XIX之化合物或其藥學 上可接受鹽之劑量為約150毫克，約每6小時，約每8小時， 約每12小時，約每24小時，約每36小時，或每約48小時。 225. 如請求項221之用途，其中具有式XIX之化合物或其藥學 上可接受鹽之劑量為約200毫克，約每6小時，約每8小時， 約每12小時，約每24小時，約每36小時，或約每48小時。 226. 如請求項221至225中任一項之用途，其中期間為約14天或 較少。 139547 -79· 200948376 227. 如請求項226之用途，其中期間係大於7天。 228. 如請求項221之用途，其中PEG干擾素6}：-2a、三唑核苷及具 有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使用，歷 經一段時間，且以有效降低至少57%人類個體群之血液中 HCV RNA含量至平均含量低於約43 IU/毫升之量。 229. 如請求項228之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核苷及具 有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使用，歷 經一段時間，且以有效降低至少57%人類個體群之血液中 HCV RNA含量至平均含量低於約25 IU/毫升之量。 23〇·如請求項228或229之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核 铱及具有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使 用，歷經一段時間，且以有效降低至少75%人類個體群之 血液中HCV RNA含量至平均含量低於約25 IU/毫升之量。 231. 如請求項228或229之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核 苷及具有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使 用，歷經一段時間，且以有效降低至少88%人類個體群之 血液中HCV RNA含量至平均含量低於約25 IU/毫升之量。 232. 如請求項221之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核甞及具 有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使用，歷 經一段時間，且以有效降低至少14%個體之血液中HCV RNA含量至含量低於9.3 IU/毫升之量。 233. 如請求項232之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核苷及具 有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使用，歷 經一段時間，且以有效降低至少20%個體之血液中HCV 139547 -80- 200948376 RNA含量至含量低於9.3 IU/毫升之量。 234. 如請求項232或233之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核 甞及具有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使 用，歷經一段時間，且以有效降低至少30%個體之血液中 HCV RNA含量至含量低於9.3 IU/毫升之量。 235. 如請求項232或233之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核 甞及具有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使 用，歷經一段時間，且以有效降低至少40%個體之血液中 ® HCV RNA含量至含量低於9.3 IU/毫升之量。 236. 如請求項232或233之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核 苷及具有式XIX之化合物之量係在至少50%個體中有效降 低HCV RNA至含量低於9.3 IU/毫升。 2：37.如請求項232或233之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核 苷及具有式XIX之化合物之量係在至少57%個體中有效降 低HCV RNA至含量低於9.3 IU/毫升。 238. 如請求項221之用途，其中具有式XIX之化合物或其藥學 ❿ 上可接受鹽之劑量係每天一次、每兩天一次、每三天一 次、每四天一次、每五天一次、每六天一次或每七天一次 使用。 239. —種PEG干擾素a-2a、三唑核苷及具有式XIX之化合物或 其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在人 類個體群中增加肝功能： 139547 -81 - 200948376
    其中PEG干擾素a_2a、三。坐核芬及具有式XIX之化合物 或其藥學上可接受之鹽係合併使用，歷經一段時間’且以 有效降低至少14%人類個體群之血液中HCV RNA含量至平 均含量低於約43 IU/毫升之量。 24〇.如請求項239之用途，其中具有式XIX之化合物或其藥學 上可接受鹽之劑量為約50毫克，約每6小時，約每8小時， 約每12小時，約每24小時，約每36小時，或約每48小時。 241·如請求項239之用途，其中具有式XIX之化合物或其藥學 上可接受鹽之劑量為約1〇〇毫克，約每6小時，約每8小時， 約每12小時，約每24小時，約每36小時，或約每48小時。 242.如請求項239之用途，其中具有式χιχ之化合物或其藥學 上可接受鹽之劑量為約150亳克，約每6小時，約每8小時， 約每12小時，約每24小時，約每36小時，或每約48小時。 243·如請求項239之用途，其中具有式χιχ之化合物或其藥學 上可接受鹽之劑量為約200毫克，約每6小時，約每8小時， 約每12小時，約每24小時，約每36小時，或約每牝小時。 244·如請求項239至243中任一項之用途，其中期間為約14天或 較少。 245.如請求項244之用途，其中期間係大於7天。 139547 -82· 200948376 246·如請求項239之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核苷及具 有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使用，歷 經一段時間，且以有效降低至少57%人類個體群之血液中 HCV RNA含量至平均含量低於約43 IU/毫升之量。 247. 如請求項246之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核苷及具 有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使用，歷 經一段時間，且以有效降低至少57%人類個體群之血液中 HCV RNA含量至平均含量低於約25 IU/毫升之量。
    248. 如請求項246或247之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核 苷及具有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使 用，歷經一段時間，且以有效降低至少75%人類個體群之 血液中HCV RNA含量至平均含量低於約25 IU/毫升之量。 249. 如請求項246或247之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核 苷及具有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使 用，歷經一段時間，且以有效降低至少88%人類個體群之 血液中HCV RNA含量至平均含量低於約25 IU/毫升之量。 250·如請求項239之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核甞及具 有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使用，歷 經一段時間，且以有效降低至少14%個體之血液中HCV RNA含量至含量低於9.3 IU/毫升之量。 251.如請求項250之用途，其中PEG干擾素o:-2a、三唑核苷及具 有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使用，歷 經一段時間，且以有效降低至少20%個體之血液中HCV RNA含量至含量低於9.3 IU/毫升之量。 139547 -83- 200948376 252. 如請求項250或251之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核 苷及具有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使 用，歷經一段時間，且以有效降低至少30%個體之血液中 HCV RNA含量至含量低於9.3 IU/毫升之量。 253. 如請求項250或251之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核 苷及具有式XIX之化合物或其藥學上可接受之鹽係合併使 用，歷經一段時間，且以有效降低至少40%個體之血液中 HCV RNA含量至含量低於9.3 IU/毫升之量。 254. 如請求項250或251之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核 甞及具有式XIX之化合物之量係在至少50%個體中有效降 低HCV RNA至含量低於9·3 IU/毫升。 25i5.如請求項250或251之用途，其中PEG干擾素a-2a、三唑核 苷及具有式XIX之化合物之量係在至少57%個體中有效降 低HCV RNA至含量低於9.3 IU/毫升。 256.如請求項239之用途，其中具有式XIX之化合物或其藥學 上可接受鹽之劑量係每天一次、每兩天一次、每三天一 次、每四天一次、每五天一次、每六天一次或每七天一次 使用。 139547 84- 200948376 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    139547
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