CN101679484A - 作为丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的硫化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开具有HCV蛋白酶抑制活性的新的化合物以及用于制备此类化合物的方法。在另一实施方案中，本发明公开包含此类化合物的药用组合物及所有它们治疗与HCV蛋白酶相关的病症的方法。

Description

作为丙型肝炎病毒NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的硫化合物
发明领域
本发明涉及新的丙型肝炎病毒(″HCV″)蛋白酶抑制剂，含有一或多种此类抑制剂的药用组合物，制备此类抑制剂的方法及使用此类抑制剂来治疗丙型肝炎及相关病症的方法。本发明另外公开作为HCVNS3/NS4a丝氨酸蛋白酶的抑制剂的新化合物。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)为正义((+)-sense)单股RNA病毒，已暗示其为非甲非乙型肝炎(NANBH)，尤其是与血液相关的NANBH(BB-NANBH)中的主要病原体(参见，国际专利申请公布号WO89/04669及欧洲专利申请公布号EP 381216)。NANBH与其它类型的病毒诱发的肝病，诸如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、δ型肝炎病毒(HDV)、巨细胞病毒(CMV)及厄泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus；EBV)不同，也与诸如酒精中毒及原发性胆汁性肝硬化的其它形式肝病不同。
近来，多肽加工及病毒复制所必需的HCV蛋白酶已被鉴别、克隆及表达(例如，参见美国专利第5,712,145号)。这种约3000个氨基酸多蛋白自氨基末端至羧基末端含有核壳蛋白(C)、包膜蛋白(E1和E2)和若干非结构性蛋白(NS1、2、3、4a、5a和5b)。NS3为由HCV基因组的约1893个核苷酸编码的约68kda蛋白，且具有两个不同域：(a)由约200个N末端氨基酸组成的丝氨酸蛋白酶域；和(b)在蛋白质的C末端的RNA依赖性ATP酶域。由于蛋白质序列、总体三维结构和催化机制的相似性，认为NS3蛋白酶为胰凝乳蛋白酶家族的一成员。其它类胰凝乳蛋白酶为弹性蛋白酶、Xa因子、凝血酶、胰蛋白酶、纤溶酶、尿激酶、tPA和PSA。HCV NS3丝氨酸蛋白酶负责多肽(多蛋白)于NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接合点的蛋白水解，且因此负责在病毒复制期间产生四种病毒蛋白。这使得HCV NS3丝氨酸蛋白酶成为抗病毒化学疗法的有吸引力的目标。本发明化合物可抑制这样的蛋白酶。其也可调节丙型肝炎病毒(HCV)多肽的加工。
已确定NS4a蛋白(约6kda多肽)为NS3丝氨酸蛋白酶活性的辅因子。NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶在NS3/NS4a接合点的自动裂解发生于分子内(即，顺式)，而其它裂解位点在分子间进行(即，反式)。
HCV蛋白酶的天然裂解位点的分析揭示在P1处存在半胱氨酸且在P1′处存在丝氨酸，且这些残基于NS4a/NS4b、NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接合处极其保守。NS3/NS4a接合点在P1处含有苏氨酸且在P1′处含有丝氨酸。推测NS3/NS4a处的Cys→Thr取代解释在此接合点需要顺式而非反式加工。例如参见Pizzi等，(1994)Proc.Natl.Acad.Sci (USA)91：888-892；Failla等，(1996)Folding&Design 1：35-42。NS3/NS4a裂解位点也比其它位点更耐受突变。例如参见Kollykhalov等，(1994)J.Virol.68：7525-7533。也已发现有效裂解需要在裂解位点上游区域中的酸性残基。例如参见Komoda等，(1994)J.Virol.68：7351-7357。
已报导的HCV蛋白酶抑制剂包括抗氧化剂(参见国际专利申请公布号WO 98/14181)、某些肽和肽类似物(参见国际专利申请公布号WO98/17679；Landro等，(1997)Biochem.36：9340-9348；Ingallinella等，(1998)Biochem.37：8906-8914；Llinàs-Brunet等，(1998)Bioorg.Med. Chem.Lett.8：1713-1718)、基于70个氨基酸多肽水蛭蛋白抑制剂c(eglin c)的抑制剂(Martin等，(1998)Biochem.37：11459-11468)、选自人胰腺分泌胰蛋白酶抑制剂(hPSTI-C3)和微型抗体谱(MBip)的抑制剂亲和性(Dimasi等，(1997)J.Virol.71：7461-7469)、cVHE2(″骆驼化(camelized)″可变域抗体片段)(Martin等(1997)Protein Eng.10：607-614)和α1-抗胰凝乳蛋白酶(ACT)(Elzouki等，(1997)J.Hepat.27：42-28)。近来已公开经设计来选择性破坏丙型肝炎病毒RNA的核酶(参见BioWorld Today9(217)：4(1998年11月10日))。
也参考1998年4月30日公布的PCT公布号WO 98/17679(VertexPharmaceuticals Incorporated)；1998年5月28日公布的WO 98/22496(F.Hoffmann-La Roche AG)；和1999年2月18日公布的WO 99/07734(Boehringer Ingelheim Canada Ltd.)。
HCV涉及肝硬化和肝细胞癌的诱发中。患有HCV感染的患者的预后目前仍较差。HCV感染因缺乏与HCV感染相关的免疫性或症状缓解而比其它形式的肝炎更难以治疗。目前资料表明肝硬化诊断后四年存活率小于50％。经诊断患有可局部切除的肝细胞癌的患者具有10％-30％的五年存活率，而患有不可局部切除的肝细胞癌的患者具有小于1％的五年存活率。
参考WO 00/59929(US 6,608,027，受让人：Boehringer Ingelheim(Canada)Ltd.；2000年10月12日公布)，其公开下式的肽衍生物：
Figure G2008800192273D00031
参考A.Marchetti等，Synlett，S1，1000-1002(1999)，其描述HCVNS3蛋白酶抑制剂的双环类似物的合成。其中所公开的化合物具有下式：
Figure G2008800192273D00032
也参考W.Han等，Bioorganic&Medicinal Chem.上ett，(2000)10，711-713，其描述含有烯丙基和乙基官能团的某些α-酮酰胺、α-酮酯和α-二酮的制备。
也参考WO 00/09558(受让人：Boehringer Ingelheim Limited；2000年2月24日公开)，其公开下式的肽衍生物：
Figure G2008800192273D00041
其中各种要素在本文中定义。该系列的示例性化合物为：
Figure G2008800192273D00042
也参考WO 00/09543(受让人：Boehringer Ingelheim Limited；2000年2月24日公布)，其公开下式的肽衍生物：
Figure G2008800192273D00051
其中各种要素在本文中定义。该系列的示例性化合物为：
Figure G2008800192273D00052
也参考U.S.6,608,027(Boehringer Ingelheim，Canada)，其公开以下类型的NS3蛋白酶抑制剂：
其中各种部分在本文中定义。
丙型肝炎的目前疗法包括干扰素-α(INF α )和利巴韦林(ribavirin)与干扰素的组合疗法。例如参见Beremguer等，(1998)Proc.Assoc.Am. Physicians 110(2)：98-112。这些疗法具有持续性低反应率和频繁可见的副作用。例如参见Hoofnagle等，(1997)N.Engl.J.Med.336：347。目前，尚无可用于HCV感染的疫苗。
此外参考2001年10月11日公布的WO 01/74768(受让人：VertexPharmaceuticals Inc)，其公开作为丙型肝炎病毒的NS3-丝氨酸蛋白酶抑制剂的具有以下通式的某些化合物(R在本文中定义)：
Figure G2008800192273D00061
前述WO 01/74768中公开的特定化合物具有下式：
Figure G2008800192273D00062
PCT公布号WO 01/77113；WO 01/081325；WO 02/08198；WO02/08256；WO 02/08187；WO 02/08244；WO 02/48172；WO 02/08251；和2002年1月18日提交的待审的美国专利申请序号10/052,386号公开作为丙型肝炎病毒的NS-3丝氨酸蛋白酶抑制剂的各种类型的肽和/或其它化合物。这些申请的公开内容通过引用结合到本文中。
需要HCV感染的新的治疗和疗法。需要适用于治疗或预防或改善丙型肝炎的一或多种症状的化合物。
需要治疗或预防或改善丙型肝炎的一或多种症状的方法。
需要使用本文中提供的化合物来调节丝氨酸蛋白酶、尤其是HCVNS3/NS4a丝氨酸蛋白酶的活性的方法。
需要使用本文中提供的化合物来调节HCV多肽的加工的方法。
发明概述
2005年2月24日提交的美国专利申请序号11/064,673(其于2007年2月22日公开为US 2007/0042968)，其全部公开内容通过引用结合到本文中。
在其许多实施方案中，本发明提供作为HCV蛋白酶抑制剂的新的化合物，含有一或多种所述化合物的药用组合物，制备包含一或多种此类化合物的药物制剂的方法，使用一或多种此类化合物或一或多种此类制剂来治疗或预防HCV或改善丙型肝炎的一或多种症状的方法，和使用一或多种此类化合物或一或多种此类制剂来调节HCV多肽与HCV蛋白酶的相互作用的方法。本发明公开化合物，以及这些化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，所述化合物选自下列结构的化合物：
Figure G2008800192273D00091
Figure G2008800192273D00101
Figure G2008800192273D00111
Figure G2008800192273D00121
Figure G2008800192273D00131
Figure G2008800192273D00141
Figure G2008800192273D00151
Figure G2008800192273D00161
Figure G2008800192273D00181
Figure G2008800192273D00201
Figure G2008800192273D00211
Figure G2008800192273D00221
Figure G2008800192273D00231
Figure G2008800192273D00241
Figure G2008800192273D00251
Figure G2008800192273D00261
发明详述
本发明的一实施方案公开上文列出且稍后在表1中示出的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或酯。
如上文所用，且在整个本发明中，除非另外说明，否则以下术语应理解为具有以下含义：
″患者″包括人和动物两者。
″哺乳动物″意谓人和其它哺乳动物。
关于化合物的术语″分离的″或″呈分离形式″指该化合物在自合成过程或天然来源或其组合中分离后的物理状态。关于化合物的术语″纯化的″或″呈纯化形式″指该化合物在自本文中所述或本领域技术人员熟知的纯化过程获得后的物理状态，其纯度足以通过本文中所述或本领域技术人员熟知的标准分析技术来表征。
也应注意到，假定本文中的正文、流程、实例和表格中具有不饱和原子价的任何杂原子具有满足原子价的氢原子。
当指出取代基、化合物、组合剂等的数目时，术语″一或多个″或″至少一个″指根据上下文存在或添加的至少一个和最多至化学和物理学上可允许的最大数目的取代基、化合物、组合剂等。此类技术和知识是相关技术人员熟知的。
如本文中所用的，术语″组合物″意欲涵盖包含特定量的特定成分的产物，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接产生的任何产物。
本发明化合物的前药和溶剂合物也包括于本文中。如本文中所用的，术语″前药″表示在给予个体后经历代谢或化学过程的化学转化而产生式I化合物或其盐和/或溶剂合物的化合物，也即药物前体。关于前药的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)，A.C.S.Symposium Series的14和Bioreversible Carriersin Drug Design，(1987)Edward B.Roche编，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press中，两者均通过引用结合到本文中。
″溶剂合物″意谓本发明的化合物与一或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况中，例如当将一或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，将能够分离溶剂合物。″溶剂合物″涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。适合的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。″水合物″为溶剂分子为H2O的溶剂合物。
″有效量″或″治疗有效量″意欲描述有效抑制HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶且因此产生所需的治疗、改善、抑制或预防作用的本发明化合物或组合物的量。
本发明化合物可形成也在本发明范围内的盐。除非另外指出，否则本文中提及本发明化合物应理解为包括其盐。如本文中所用的，术语″盐″表示与无机酸和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱性盐。另外，当本发明化合物含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(″内盐″)且其包括于如本文中所用的术语″盐″中。尽管其它盐也适用，但优选药学上可接受(也即无毒、生理学上可接受)的盐。例如，可通过在例如盐所沉淀的介质中或在水性介质中使本发明化合物与一定量(例如等当量)的酸或碱反应，接着冻干来形成本发明化合物的盐。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯基磺酸盐)等。另外，通常认为适于由碱性药用化合物形成药学上有用的盐的酸论述于例如以下文献中：P.Stahl等，Camille G.(编)药用盐手册，特性、选择和用途(Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use).(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.，在其网站上)。这些公开内容通过引用结合到本文中。
示例性碱性盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；与有机碱(例如有机胺，例如二环己胺、叔丁胺)形成的盐；和与例如精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐。碱性含氮基团可经例如以下试剂季铵化：低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬酯酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)等。
预期所有此类酸盐和碱盐均为处于本发明范围内的药学上可接受的盐，且认为所有酸盐和碱盐与游离形式的本发明的相应化合物等效。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下组别：(1)通过酯化羟基获得的羧酸酯，其中所述酯类的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯和(5)单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可经例如C1-20醇或其反应性衍生物进一步酯化或经2，3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。
本发明化合物和其盐、溶剂合物、酯和前药可以其互变异构形式(例如作为酰胺或亚氨基醚)存在。所有此类互变异构形式均作为本发明的部分涵盖于本文中。
本发明化合物(包括这些化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及这些前药的盐和溶剂合物)的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，例如可因各种取代基上的不对称碳而存在的那些立体异构体，包括对映异构形式(其甚至可在不存在不对称碳的情况下存在)、几何异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，其均被包括于本发明的范围内，位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)也包括于本发明的范围内。本发明化合物的各立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或可例如以外消旋体形式混合，或与所有其它立体异构体或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974推荐的标准(Recommendations)所定义的S或R构型。预期术语″盐″、″溶剂合物″、″前药″等的使用同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物和前药。
本发明化合物和其盐、溶剂合物、酯和前药的多晶型意欲包括于本发明中。
应了解本文中所讨论的本发明化合物对于治疗应用的效用可应用于各化合物自身或例如紧接下一段落中所述的一或多种化合物的组合。相同的理解也适用于包含此种或这些化合物的药用组合物和涉及此种或这些化合物的治疗方法。
本发明的化合物可具有药理学性质；特别是，本发明化合物可为HCV蛋白酶抑制剂，各化合物自身或与一或多种选自上文列出的本发明化合物的化合物组合。所述化合物可适用于治疗例如HCV、HIV、(AIDS，获得性免疫缺陷综合征)的疾病和相关病症，以及用于调节丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶的活性，预防HCV或改善丙型肝炎的一或多种症状。
本发明化合物可用于制备用于治疗与HCV蛋白酶相关的病症的药物，例如，该方法包含使本发明化合物与药学上可接受的载体紧密接触。
在另一实施方案中，本发明提供包含作为活性成分的一或多种本发明化合物的药用组合物。这些药用组合物通常另外包含至少一种药学上可接受的载体稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为载体物质)。此类药用组合物因其HCV抑制活性而具有治疗丙型肝炎和相关病症的效用。
在另一实施方案中，本发明公开用于制备包含作为活性成分的本发明化合物的药用组合物的方法。在本发明的药用组合物和方法中，活性成分通常与根据预期的给药形式(即口服片剂、胶囊(固体填充、半固体填充或液体填充)、用于重新构成的粉末、口服凝胶、酏剂、可分散颗粒、糖浆、悬浮液等)且与常规医药实践一致的、适当选择的合适载体物质混合给予。例如，对于以片剂或胶囊形式经口给予而言，可将活性药物组分与任何口服无毒的药学上可接受的惰性载体(例如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露糖醇、乙醇(液体形式)等)组合。此外，当需要时或必要时，也可将适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。散剂和片剂可包含约5％至约95％的本发明组合物。
适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶)、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。此类剂型可使用的润滑剂中可提及的有硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。
适当时也可包括甜味剂和调味剂和防腐剂。上文所述的一些术语(即崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂等)更详细地论述于下文中。
另外，本发明的组合物可配制为持续释放形式，以便以控制的速率提供任一或多种组分或活性成分的释放，以使治疗效果(即HCV抑制活性等)最佳化。用于持续释放的适合剂型包括含有不同崩解速率的层的层状片剂；或浸渍有活性组分且呈片剂形状的控制释放聚合物基质；或含有此类浸渍或包囊的多孔聚合物基质的胶囊。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液。作为一实例可提及用于非经肠注射的水或水-丙二醇溶液，或添加甜味剂和调和剂(pacifiers)的口服溶液、悬浮液和乳液。液体形式制剂也可包括用于鼻内给予的溶液。
适于吸入的气溶胶制剂可包括溶液和粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体，例如氮气)组合。
就制备栓剂而言，首先将例如脂肪酸甘油酯混合物(例如可可油)的低熔点蜡熔融，且通过搅拌或类似的混合将活性成分均匀地分散于其中。随后将熔融的均质混合物倾入适宜尺寸的模具中，使其冷却且进而固化。
也包括意欲在即将使用前转化为经口或非经肠给予的液体形式制剂的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
本发明化合物也可经皮传递。经皮组合物可采用乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳液的形式，且就此目的而言可包括于本领域常用的基质或贮库型经皮贴片中。
本发明化合物也可经口、静脉内、鼻内或皮下给予。
本发明化合物也可包含呈单位剂型的制剂。在此剂型中，将制剂再分成含有适当量(例如达成所需目的的有效量)活性组分的适宜大小的单位剂量。
根据特定应用，单位剂量制剂中本发明活性组合物的量通常可在约1.0毫克至约1,000毫克、优选约1.0毫克至约950毫克、更优选约1.0毫克至约500毫克且通常约1毫克至约250毫克内变化或调节。所用实际剂量可视患者的年龄、性别、体重和所治疗病状的严重性而变化。此类技术已为本领域技术人员所熟知。
一般而言，含有活性成分的人口服剂型可每天给药1次或2次。给药量和频率将根据主治临床医师的判断进行调节。口服的一般推荐每日剂量方案可在每天约1.0毫克至约1,000毫克的范围内，以单一或多个分剂量给药。
以下描述一些有用的术语：
胶囊-指由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉所制成的特殊容器或封闭物(enclosure)，用于保持或容纳包含活性成分的组合物。硬壳胶囊通常由具有相对较高凝胶强度的骨架和猪皮明胶的掺合物制成。胶囊本身可含有少量染料、遮光剂、增塑剂和防腐剂。
片剂-指含有活性成分和适合稀释剂的压缩或模制固体剂型。可通过压缩由湿法造粒、干法造粒或通过压实所获得的混合物或颗粒来制备片剂。
口服凝胶剂-指分散或溶解于亲水性半固体基质中的活性成分。
供重新构成的粉末指含有活性成分和适合稀释剂的粉末掺合物，其可悬浮于水或汁液中。
稀释剂-指通常组成组合物或剂型的主要部分的物质。适合的稀释剂包括糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；源自小麦、玉米、稻米和马铃薯的淀粉；和纤维素例如微晶纤维素。组合物中稀释剂的量可在占总组合物的约10％重量至约90％重量、优选约25％重量至约75％重量、更优选约30％重量至约60％重量、甚至更优选约12％重量至约60％重量的范围内。
崩解剂-指添加至组合物中以帮助其分解(崩解)且释放药物的材料。适合的崩解剂包括淀粉；″冷水可溶性″改性淀粉，例如羧甲基淀粉钠；天然和合成树胶，例如刺槐豆胶、刺梧桐树胶、瓜尔胶、黄蓍胶和琼脂；纤维素衍生物，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；微晶纤维素和交联微晶纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠；海藻酸盐，例如海藻酸和海藻酸钠；粘土，例如膨润土；和起泡混合物。组合物中崩解剂的量可在占组合物约2％重量至约15％重量、更优选约4％重量至约10％重量的范围内。
粘合剂-指将粉末粘合或″胶着″在一起且通过形成颗粒而使其粘着的物质，这些物质因此在制剂中充当″粘着剂″。粘合剂使稀释剂或膨化剂中已获得的粘结强度增加。适合的粘合剂包括糖，例如蔗糖；源自小麦、玉米、稻米和马铃薯的淀粉；天然树胶，例如阿拉伯胶、明胶和黄蓍胶；海藻衍生物，例如海藻酸、海藻酸钠和海藻酸铵钙；纤维素材料，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；和无机物，例如硅酸铝镁。组合物中粘合剂的量可在占组合物的约2％重量至约20％重量、更优选约3％重量至约10％重量、甚至更优选约3％重量至约6％重量的范围内。
润滑剂-指添加至剂型中以使片剂、颗粒等在压缩后能够通过减小摩擦或磨损而自模具或冲模中释出的物质。适合的润滑剂包括金属硬脂酸盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；和水溶性润滑剂，例如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇和d′l-亮氨酸。因为润滑剂必须存在于颗粒表面上和颗粒与压片机的零件之间，所以通常在压缩前最后一个步骤添加润滑剂。组合物中润滑剂的量可在占组合物的约0.2％重量至约5％重量、优选约0.5％重量至约2％重量、更优选约0.3％重量至约1.5％重量的范围内。
助流剂-防止结块且改良颗粒的流动特征以使得流动流畅且均一的材料。适合的助流剂包括二氧化硅和滑石。组合物中助流剂的量可在占总组合物的约0.1％重量至约5％重量、优选约0.5％重量至约2％重量的范围内。
着色剂-向组合物或剂型提供着色的赋形剂。此类赋形剂可包括食品级染料和吸附于适合的吸附剂(例如粘土或氧化铝)上的食品级染料。着色剂的量可在占组合物的约0.1％重量至约5％重量、优选约0.1％重量至约1％重量的范围内变化。
生物利用度-指当与标准物或对照物相比时将活性药物成分或治疗部分自所给予的剂型吸收至全身循环中的速率和程度。
已知用于制备片剂的常规方法。此类方法包括干法，例如直接压缩和压缩经压实所产生的颗粒；或湿法或其它特殊程序。制备其它给药形式例如胶囊、栓剂等的常规方法也是熟知的。
本发明的另一实施方案公开上文中所公开的本发明化合物或药用组合物治疗例如丙型肝炎等疾病的用途。该方法包括将治疗有效量的本发明化合物或药用组合物给予患有所述疾病且需要此治疗的患者。
在另一实施方案中，本发明化合物可以采用单一疗法模式或组合疗法(例如双重组合、三重组合等)模式(例如抗病毒剂和/或免疫调节剂的组合)治疗人类HCV。此类抗病毒剂和/或免疫调节剂的实例包括利巴韦林(来自Schering-Plough Corporation，Madison，New Jersey)和LevovirinTM(来自ICN Pharmaceuticals，Costa Mesa，California)、VP50406TM(来自Viropharma，Incorporated，Exton，Pennsylvania)、ISIS14803TM(来自ISIS Pharmaceuticals，Carlsbad，California)、HeptazymeTM(来自Ribozyme Pharmaceuticals，Boulder，Colorado)、VX 497TM(来自Vertex Pharmaceuticals，Cambridge，Massachusetts)、ThymosinTM(来自SciClone Pharmaceuticals，San Mateo，California)、MaxamineTM(来自Maxim Pharmaceuticals，San Diego，California)、麦考酚酸吗乙酯(来自Hoffman-LaRoche，Nutley，New Jersey)、干扰素(例如干扰素-α、PEG-干扰素α轭合物)等。″PEG-干扰素α轭合物″为共价连接PEG分子的干扰素α分子。示例性PEG-干扰素α轭合物包括：呈聚乙二醇化干扰素α-2a形式(例如，以商标名PegasysTM销售)的干扰素α-2a(RoferonTM，来自Hoffman La-Roche，Nutley，New Jersey)、呈聚乙二醇化干扰素α-2b形式(例如，以商标名PEG-IntronTM销售)的干扰素α-2b(IntronTM，来自Schering-Plough Corporation)、干扰素α-2c(Berofor AlphaTM，来自Boehringer Ingelheim，Ingelheim，Germany)或如通过测定天然存在干扰素α的一致序列所界定的复合干扰素(InfergenTM，来自Amgen，Thousand Oaks，California)。
如先前所述，本发明也包括本发明化合物的互变异构体、旋转异构体、对映异构体和其它立体异构体。因此，如本领域技术人员所了解的，一些本发明化合物可以适合的异构形式存在。此类变体包括在本发明的范围内。
本发明的另一实施方案公开一种制备本文中所公开的化合物的方法。可通过本领域已知的几项技术来制备这些化合物。示例性程序概述于以下反应流程中。不应将这些示例性说明理解为对所附权利要求所界定的本发明范畴的限制。替代的机制路径和类似结构对本领域技术人员而言将是显而易见的。
应了解尽管下列示例性流程描述一些代表性的本发明化合物的制备，但任何天然氨基酸与非天然氨基酸的适合的取代作用将导致基于此取代作用形成所需化合物。此类变体包括于本发明的范围内。
对于下述程序，使用以下缩写：
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc：乙酸乙酯
DCM：二氯甲烷
HATU：六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓
MeOH：甲醇
TLC：薄层层析
pH：氢百分比
Sat.：饱和
n-BuLi：正丁基锂
RT：室温
DPPA：二苯基磷酰基叠氮化物
制备目标化合物的通用流程
使用进行如下所述的制备实施例1200和1261的制备的所述通用流程来合成本发明化合物。
制备实施例1200：
步骤1：
Figure G2008800192273D00362
2-甲基-丙烷-2-亚磺酸亚环己基酰胺(1200-B)：在氮气气氛下，将四乙醇钛(2当量，3.56mL，d 1.088)加入到环己酮(1.2当量，1.0g，1.05mL，d 0.947)于20mL无水THF中的溶液中。5分钟后，逐滴加入于10mLTHF中的(S)-叔丁烷亚磺酰胺(1200-A，1.028g)。将混合物加热至60℃隔夜。在迅速搅拌下将反应混合物倾入等体积的饱和碳酸氢钠水溶液中且立即经由硅藻土过滤。用乙酸乙酯(50mL)洗涤滤饼。分离滤液中的各层且用乙酸乙酯(30mL)萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物经硅胶层析(梯度：乙醚/己烷；1∶9至1∶1)，得到无色油状的产物1200-B(1.3g；76％)。将产物保持在-20℃惰性气氛下。
步骤2：
Figure G2008800192273D00363
N，N-二甲基-C-[1-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-环己基]-甲烷磺酰胺(1200-C)：在无水气氛下，将正丁基锂(1.3当量，8.07mL的于己烷中的1.6M溶液)逐滴加入到N，N-二甲基甲烷磺酰胺(1.35当量，1.65g)于100mL无水THF中的冷却(-78℃)溶液中。将混合物在该温度下搅拌30分钟，随后经由套管转移至在-78℃下的亚磺酰基亚胺1200-B(2.0g)于100mL无水THF中的溶液中。在加入完成后，将反应混合物搅拌1小时。通过在-78℃下加入20mL饱和氯化铵水溶液来中止反应。使混合物达到室温且随后在二氯甲烷(300mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)之间分配。用二氯甲烷(2×200mL)反萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶层析(梯度：二氯甲烷/己烷1∶1至于二氯甲烷/己烷1∶1中的30％丙酮)，得到无色油状的产物1200-C(1.36g；42％)。
步骤3：
Figure G2008800192273D00371
C-(1-氨基-环己基)-N，N-二甲基-甲烷磺酰胺盐酸盐(1200-D)：将亚磺酰胺(sulfinamide)1200-C(1.3g)溶解于40mL甲醇中并用10mL于二氧六环中的4M HCl溶液处理。将混合物搅拌约30分钟，直至如通过TLC(于二氯甲烷/己烷1∶1中的20％丙酮)所测定，所有起始原料已消耗。将混合物蒸发至干。加入二氯甲烷(15mL)，得到混浊溶液。在加入100mL乙醚后，形成白色沉淀物。通过使用滤纸Whatman#1过滤来回收产物1200-D(1.02g；98％)。
步骤4：
Figure G2008800192273D00372
C-(1-异氰酸根合(isocyanato)-环己基)-N，N-二甲基-甲烷磺酰胺(1200-E)：将胺盐酸盐1200-D(520mg)于40mL二氯甲烷中的溶液用20mL饱和碳酸氢钠水溶液处理且在0℃下剧烈搅拌10分钟。停止搅拌且使各层分离。向有机层(下层)中一次性加入碳酰氯(10mL于甲苯中的20％溶液)。在加入后立即在0℃下将混合物剧烈搅拌10分钟且在室温下进一步搅拌3小时。用100mL二氯甲烷稀释混合物且分离各层。将有机层用50mL冷饱和碳酸氢钠水溶液洗涤且经硫酸镁干燥。将有机层过滤并用15mL甲苯稀释。将所得溶液在减压下浓缩且产物1200-E保持为0.2M溶液。
步骤5：
Figure G2008800192273D00381
3-{2-[3-(1-二甲基氨磺酰基甲基-环己基)-脲基]-3，3-二甲基-丁酰基}-6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯(1200-F)：将先前所述的P2-P3胺盐酸盐20.07(美国专利申请序号11/064,673，中间体20.07)(1.2当量，1.0g)于30mL二氯甲烷中的溶液冷却至0℃并用N-甲基吗啉(2.5当量，0.72mL，d 0.920)处理。5分钟后，也加入异氰酸酯1200-E的溶液(13.0mL的于甲苯中的0.2M溶液)。将反应混合物再搅拌3小时(温度为0℃至25℃)。用1M HCl水溶液(50mL)处理混合物且将产物溶于乙酸乙酯(300mL)中。将有机层用盐水(50mL)洗涤且经硫酸镁干燥。将混合物过滤且在减压下浓缩。将残余物经硅胶层析(梯度：丙酮/己烷；1∶9至4∶6)，得到白色固体状的产物1200-F(850mg；62％)。
步骤6：
3-{2-[3-(1-二甲基氨磺酰基甲基-环己基)-脲基]-3，3-二甲基-丁酰基}-6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(1200-G)：将甲酯1200-F(840mg)于30mL的THF/水的2∶1混合物中的溶液冷却至0℃并用单水合氢氧化锂(2.5当量，166mg)处理。将混合物搅拌10分钟且移除冷却浴。在室温下搅拌反应物，直至如根据TLC(丙酮/己烷；3∶7)所测定，所有起始原料已消耗。2小时后，用1M HCl水溶液(约50mL)处理混合物，使混合物变为酸性(pH 2)。用二氯甲烷(3×50mL)萃取混合物。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩，得到白色固体状的产物1200-G(815mg；98％)。
步骤7：
Figure G2008800192273D00391
3-{2-[3-(1-二甲基氨磺酰基甲基-环己基)-脲基]-3，3-二甲基-丁酰基}-6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-甲酸[1-(环丙基氨基甲酰基-羟基-甲基)-戊基]-酰胺(1200-H)：在0℃下搅拌酸1200-G(250mg)于5mL无水二氯甲烷和5mL无水DMF中的溶液并用HATU(1.4当量，259mg)处理。加入胺盐酸盐837l(先前描述于美国专利申请序号11/064,673，实施例837，步骤H中)(1.3当量，149mg)，接着加入N-甲基吗啉(4当量，0.21mL，d 0.920)。将反应混合物搅拌过夜(温度0℃至25℃)。于旋转蒸发仪中移除所有挥发物且将残余物溶解于80mL乙酸乙酯中。将有机层用水(15mL)、1M HCl水溶液(15mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤且在旋转蒸发仪中浓缩。产物1200-H不经进一步纯化而使用。
步骤8：
3-{2-[3-(1-二甲基氨磺酰基甲基-环己基)-脲基]-3，3-二甲基-丁酰基}-6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(1-环丙基氨基乙二酰基-戊基)-酰胺(1200)：用Dess-Martin过碘烷(Dess-Martin periodinane)(1.3当量，267mg)处理羟基酰胺1200-H(0.485mmol)于5mL二氯甲烷中的溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。通过加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)来中止反应。将混合物搅拌10分钟，接着加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)。将混合物再搅拌10分钟。用二氯甲烷(3×20mL)萃取混合物。将经合并有机层经硫酸镁干燥，过滤且在旋转蒸发仪中浓缩。将残余物经硅胶层析(Biotage 25-S柱；梯度：于己烷中的10％至50％丙酮)纯化，得到白色固体状的产物1200(330mg；98％)。
制备实施例1261：
3-[2-(3-{1-[(环丙基-甲基-氨磺酰基)-甲基]-环己基}-脲基)-3，3-二甲基-丁酰基]-6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(1-环丙基氨基乙二酰基-戊基)-酰胺(1261)
步骤1：
Figure G2008800192273D00402
1-碘代甲基-环己烷甲酸甲酯(1261-B)：
向-78℃的于THF(100mL)中的二异丙胺(132mmol，18.65mL)中加入n-BuLi(120mmol，75mL)。移除冷浴且在30分钟后移回。逐滴加入于THF(50mL)中的环己烷甲酸甲酯1261-A(15.57g，109mmol)。1小时后，加入二碘甲烷(109mmol，8.78mL)，同时保持温度低于10℃。在加入后，将反应物升温至室温且搅拌过夜。18小时后，将反应用NH4Cl猝灭并用EtOAc萃取。将其用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到35g产物1261-B。
步骤2：
Figure G2008800192273D00411
1-乙酰基硫基甲基-环己烷甲酸甲酯(1261-C)：向粗物质1261-B(109mmol)于DMF(90mL)中的冷溶液中加入硫代乙酸钾(1.2当量，131mmol，15g)，保持温度低于30℃。将反应物搅拌18小时，随后冷却至10℃且加入水(160mL)。将反应物用EtOAc萃取且依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将深色有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩为深色油。纯化-HPFC(高压快速层析)75+M预填充的二氧化硅柱(1％至5％EtOAc)，UV收集。浓缩后，获得20.43g产物1261-C。
步骤3：
Figure G2008800192273D00412
1-氯磺酰基甲基-环己烷甲酸甲酯(1261-D)：向硫代酸酯1261-C(53mmol，12.23g)于乙酸(55mL)中的搅拌溶液中加入水(212mmol，3.8g)。随后，用氯气(11.3g，于通风橱中平衡，159mmol)轻微鼓泡约15-20分钟。当停止鼓泡时，平衡指示约11.5g。内部温度升高至55℃。冷却反应。TLC指示转化为极性稍微更强的光点。也可见极少量极性更强的第二光点。稀释于DCM中，依次用水(两次)、NaOH(0.5N)和盐水洗涤。将DCM层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到12g浅黄色油状的1261-D。
步骤4：
Figure G2008800192273D00413
1-[(环丙基-甲基-氨磺酰基)-甲基]-环己烷甲酸甲酯(1261-E)：向含有磺酰氯1261-D(4mmol，1g)的DCM(10mL)的室温溶液中加入环丙胺(1.5当量，6mmol，0.36g)，接着加入Et3N(2mL)。5小时后，将反应物倾入EtOAc中并用NaHCO3、HCl 1.0N和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1.28g(99％)环丙基磺酰胺中间体。向磺酰胺(4mmol)于DMF(10mL)中的0℃溶液中加入Cs2CO3(1.5当量，6mmol，2g)，接着加入MeI(1.8当量，7.2mmol，0.45mL)。将反应搅拌过夜。用EtOAc稀释并用水(2×50mL)、NH4Cl和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色油状物1261-E(1.15g)。
步骤5：
Figure G2008800192273D00421
1-[(环丙基-甲基-氨磺酰基)-甲基]-环己烷甲酸(1261-F)：向含有酯1261-E(4mmol，1.1g)的MeOH(30mL)的室温溶液中加入KOH水溶液(17.6mL，61.7mmol)且使反应达到55℃经18小时。在真空下移除挥发物并用HCl 1.0N将残余物酸化至pH 4。用EtOAc稀释并用水(2×20mL)和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到酸1261-F(1.09g，96％)。
步骤6：
Figure G2008800192273D00422
N-环丙基-C-(1-异氰酸根合-环己基)-N-甲基-甲烷磺酰胺(1261-G)：向含有酸1261-F(3.96mmol，1.09g)的甲苯(15mL)的室温溶液中加入DPPA(0.85mL，3.96mmol)，接着加入Et3N(0.56mL，3.96mmol)。将反应物在室温下搅拌10分钟，随后回流2小时。将反应物冷却至室温并用DCM(50mL)稀释。用NaHCO3、盐水洗涤且将有机层经MgSO4干燥。移除挥发物并用DCM(15mL)稀释残余物，得到1261-G的0.26M溶液。
步骤7：
Figure G2008800192273D00431
3-[2-(3-{1-[(环丙基-甲基-氨磺酰基)-甲基]-环己基}-脲基)-3，3-二甲基-丁酰基]-6，6-二甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(1-环丙基氨基乙二酰基-戊基)-酰胺(1261)：
使用上述程序(与制备实施例1200类似)，自异氰酸酯1261-G获得所需产物1261。
表1中所示的所有化合物(制备实施例)基本上使用上述程序(制备实施例1200和1261)，使用适当的修饰来制备。
表1列出本发明化合物和如由后文描述的测定法所测定的其HCV丝氨酸蛋白酶抑制活性范围。该活性显示为Ki*范围(纳摩尔)，其为(Ki*范围：A＜75nM，B＝75nM-250nM；C＞250nM)。
表1
Figure G2008800192273D00432
Figure G2008800192273D00441
Figure G2008800192273D00451
Figure G2008800192273D00461
Figure G2008800192273D00471
Figure G2008800192273D00481
Figure G2008800192273D00491
Figure G2008800192273D00501
Figure G2008800192273D00511
Figure G2008800192273D00531
Figure G2008800192273D00561
Figure G2008800192273D00581
Figure G2008800192273D00591
Figure G2008800192273D00601
Figure G2008800192273D00611
Figure G2008800192273D00631
Figure G2008800192273D00651
Figure G2008800192273D00671
Figure G2008800192273D00701
Figure G2008800192273D00711
Figure G2008800192273D00731
Figure G2008800192273D00741
Figure G2008800192273D00751
Figure G2008800192273D00761
Figure G2008800192273D00771
Figure G2008800192273D00781
Figure G2008800192273D00791
Figure G2008800192273D00801
Figure G2008800192273D00811
Figure G2008800192273D00821
Figure G2008800192273D00841
Figure G2008800192273D00851
Figure G2008800192273D00861
Figure G2008800192273D00871
Figure G2008800192273D00881
本发明涉和新的HCV蛋白酶抑制剂。此效用可以其抑制HCVNS2/NS4a丝氨酸蛋白酶的能力来证实。用于此证实的通用程序由以下活体外检测来说明。
HCV蛋白酶抑制活性的测定：
分光光度测定：可按照R.Zhang等，Analytical Biochemistry，270(1999)268-275所述的方法对本发明化合物进行HCV丝氨酸蛋白酶的分光光度测定，该文献的公开内容通过引用结合到本文中。该基于显色酯基质的蛋白水解的测定适用于连续监测HCV NS3蛋白酶活性。这些基质衍生自NS5A-NS5B接合序列(Ac-DTEDVVX(Nva)，其中X＝A或P)的P侧，该序列的C末端羧基被四种不同显色醇(3-硝基酚或4-硝基酚、7-羟基-4-甲基-香豆素或4-苯基偶氮酚)中之一酯化。下文说明这些新的分光光度酯基质的合成、表征和其在高通量筛检上的应用和HCV NS3蛋白酶抑制剂的详细动力学评估。
材料和方法：
材料：测定相关缓冲液的化学试剂系获自Sigma Chemical Company(St.Louis，Missouri)。用于肽合成的试剂来自Aldrich Chemicals、Novabiochem(San Diego，California)、Applied Biosystems(Foster City，California)和Perseptive Biosystems(Framingham，Massachusetts)。肽由人工合成或通过自动ABI 431A型合成仪(来自Applied Biosystems)来合成。UV/VIS分光计LAMBDA 12型来自Perkin Elmer(Norwalk，Connecticut)和96孔UV板获自Corning(Corning，New York)。预热块(block)可来自USA Scientific(Ocala，Florida)和96孔板涡流器(vortexer)来自Labline Instruments(Melrose Park，Illinois)。具有单色仪的Spectramax Plus微量滴定板读出仪获自Molecular Devices(Sunnyvale，California)。
酶制备：通过使用先前公开的方法(D.L.Sali等，Biochemistry，37(1998)3392-3401)来制备重组杂二聚HCV NS3/NS4A蛋白酶(品系1a)。通过使用先前由氨基酸分析所定量的重组HCV蛋白酶标准品的Biorad染色法来测定蛋白质浓度。在测定开始前，利用Biorad Bio-Spin P-6预填充柱将酶储存缓冲液(50mM磷酸钠pH 8.0、300mM NaCl、10％甘油、0.05％月桂基麦芽糖苷和10mM DTT)交换为测定缓冲液(25mM MOPS pH6.5、300mM NaCl、10％甘油、0.05％月桂基麦芽糖苷、5μM EDTA和5μM DTT)。
基质合成和纯化：如R.Zhang等(同上)所报导来进行基质的合成且使用标准方案(K.Barlos等，Int.J.Pept.Protein Res.，37(1991)，513-520)将Fmoc-Nva-OH锚定至2-氯三苯甲基氯树脂上，开始进行该合成法。随后人工地或通过自动ABI 431型肽合成仪，使用Fmoc化学反应来装配这些肽。由含10％乙酸(HOAc)和10％三氟乙醇(TFE)的二氯甲烷(DCM)经30分钟或由含2％三氟乙酸(TFA)的DCM经10分钟，自树脂上裂解N-乙酰化且完全保护的肽片段。合并滤液与DCM洗涤液，经共沸蒸发(或以Na2CO3水溶液重复萃取)以除去裂解中所用的酸。将DCM相经Na2SO4干燥且蒸发。
使用标准酸-醇偶合方法(K.Holmber等，Acta Chem.Scand.，B33(1979)410-412)将酯基质装配。将肽片段溶解于无水吡啶(30-60mg/ml)中，向其中加入10摩尔当量的发色团和催化量(0.1当量)的对甲苯磺酸(pTSA)。加入二环己基碳化二亚胺(DCC，3当量)以启动偶合反应。由HPLC监测产物形成且在室温下反应12-72小时后可发现反应完成。在真空下蒸发吡啶溶剂且通过与甲苯共沸蒸发将其进一步除去。用DCM中95％TFA将肽酯去保护两小时并用无水乙醚萃取三次来移除过量发色团。通过具有30％至60％乙腈梯度(使用6个柱体积)的C3或C8柱上的反相HPLC来纯化去保护的基质。HPLC纯化后的总产率可为约20％-30％。可通过电喷雾离子化质谱来确认分子质量。在干燥状态下将这些基质以干燥粉末形式储存。
基质和产物的光谱：于pH 6.5测定缓冲液中获得基质和相应发色团产物的光谱。使用多个稀释度于1-cm比色皿中在最佳非峰值(off-peak)波长下(对于3-Np和HMC为340nm，对于PAP为370nm和对于4-Np为400nm)测定消光系数。最佳非峰值波长被定义为基质与产物之间的吸光度产生最大分数差异(产物OD-基质OD)/基质OD)的波长。
蛋白酶测定：在30℃下在96孔微量滴定板中使用200μl反应混合物进行HCV蛋白酶测定。将测定缓冲液条件(25mM MOPS pH 6.5、300mMNaCl、10％甘油、0.05％月桂基麦芽糖苷、5μM EDTA和5μM DTT)对NS3/NS4A杂二聚体进行最优化(D.L.Sali等，同上)。通常将缓冲液、基质与抑制剂的150μl混合物置于孔中(DMSO的最终浓度≤4％v/v)且使其在30℃下预培育约3分钟。随后使用测定缓冲液中的50μl预热蛋白酶(12nM，30℃)来启动反应(最终体积为200μl)。使用配备有单色仪的Spectromax Plus微量滴定板读出仪来监测这些培养板在测定期间(60分钟)于适当波长(对于3-Np和HMC为340nm，对于PAP为370nm，且对于4-Np为400nm)下的吸光度的变化(可利用截止(cutoff)过滤器的培养板读出仪获得可接受的结果)。在适当波长下监测Nva与发色团之间的酯键的蛋白水解裂解，将无酶空白样品作为非酶促水解的对照物。于30倍基质浓度范围(约6μM-200μM)内进行基质动力学参数的评估。使用线性回归来测定起始速度且通过使用非线性回归分析(MacCurve Fit 1.1，K.Raner)使数据拟合为Michaelis-Menten方程式来获得动力学常数。假定酶具有充分活性来计算转换(Turnover)数(kcat)。
抑制剂和灭活剂的评估：通过根据关于竞争性抑制动力学的重排Michaelis-Menten方程式绘制vo/vi与抑制剂浓度([I]o)的曲线，在固定浓度的酶和基质下经实验测定竞争性抑制剂Ac-D-(D-Gla)-L-I-(Cha)-C-OH  (27)、Ac-DTEDVVA(Nva)-OH和Ac-DTEDVVP(Nva)-OH的抑制常数(Ki)：vo/vi＝1+[I]o/(Ki(1+[S]o/Km))，其中vo为未经抑制的起始速度，vi为在任何给定抑制剂浓度([I]o)的抑制剂存在下的起始速度和[S]o为所用基质浓度。使用线性回归来拟合所得数据且将所得斜率，1/(Ki(1+[S]o/Km)用于计算Ki值。本发明的几个化合物的活性一般示于表1中。下面表2列出一些特定本发明化合物的Ki*值(以微摩尔计)。
表2
  制备实施例   Ki＊(μM)
  1200   0.012
  1261   0.011
  1252   0.005
  1258   0.008
  1262   0.006
  1263   0.008
  1397   0.002
  1410   0.0012
尽管已结合上文所述的具体实施方案来描述本发明，但其许多替代、修饰和其它变化对本领域普通技术人员而言将是显而易见的。所有此类替代、修饰和变化均欲落在本发明的精神和范围内。

Claims (18)

1.一种显示HCV蛋白酶抑制活性的化合物，或所述化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体，或所述化合物或所述对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体的药学上可接受的盐或溶剂合物或酯，所述化合物选自具有以下列出的结构的化合物：
Figure A2008800192270002C1
Figure A2008800192270003C1
Figure A2008800192270004C1
Figure A2008800192270005C1
Figure A2008800192270006C1
Figure A2008800192270007C1
Figure A2008800192270008C1
Figure A2008800192270010C1
Figure A2008800192270012C1
Figure A2008800192270013C1
Figure A2008800192270014C1
Figure A2008800192270015C1
Figure A2008800192270016C1
Figure A2008800192270017C1
Figure A2008800192270018C1
2.一种药用组合物，其包含治疗有效量的作为活性成分的至少一种权利要求1的化合物。
3.权利要求2的药用组合物，其用于治疗与丙型肝炎病毒(″HCV″)相关的病症。
4.权利要求2的药用组合物，其还包含至少一种药学上可接受的载体。
5.权利要求4的药用组合物，其还包含至少一种抗病毒剂。
6.权利要求5的药用组合物，其还包含至少一种干扰素。
7.权利要求6的药用组合物，其中所述至少一种抗病毒剂为利巴韦林和所述至少一种干扰素为α-干扰素或聚乙二醇化干扰素。
8.包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物的药用组合物在制备用于治疗与HCV相关的病症的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述给药为口服或皮下给药。
10.一种显示HCV蛋白酶抑制活性的化合物，或所述化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体，或所述化合物或所述对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体的药学上可接受的盐或溶剂合物或酯，所述化合物具有以下结构：
Figure A2008800192270018C2
11.一种显示HCV蛋白酶抑制活性的化合物，或所述化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体，或所述化合物或所述对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体的药学上可接受的盐或溶剂合物或酯，所述化合物具有以下结构：
Figure A2008800192270019C1
12.一种显示HCV蛋白酶抑制活性的化合物，或所述化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体，或所述化合物或所述对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体的药学上可接受的盐或溶剂合物或酯，所述化合物具有以下结构：
Figure A2008800192270019C2
13.一种显示HCV蛋白酶抑制活性的化合物，或所述化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体，或所述化合物或所述对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体的药学上可接受的盐或溶剂合物或酯，所述化合物具有以下结构：
Figure A2008800192270020C1
14.一种显示HCV蛋白酶抑制活性的化合物，或所述化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体，或所述化合物或所述对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体的药学上可接受的盐或溶剂合物或酯，所述化合物具有以下结构：
Figure A2008800192270020C2
15.一种显示HCV蛋白酶抑制活性的化合物，或所述化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体，或所述化合物或所述对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体的药学上可接受的盐或溶剂合物或酯，所述化合物具有以下结构：
Figure A2008800192270020C3
16.一种显示HCV蛋白酶抑制活性的化合物，或所述化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体，或所述化合物或所述对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体的药学上可接受的盐或溶剂合物或酯，所述化合物具有以下结构：
Figure A2008800192270021C1
17.一种显示HCV蛋白酶抑制活性的化合物，或所述化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体，或所述化合物或所述对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体的药学上可接受的盐或溶剂合物或酯，所述化合物具有以下结构：
18.权利要求1的化合物，其为纯化的形式。
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